PL150950B1 - Method of obtaining novel 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n/2-pyridyl/-2h-thiene(2,3-e)-(1,2)thiazincarbonamide-3 1,1-dioxide of enol variety - Google Patents
Method of obtaining novel 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n/2-pyridyl/-2h-thiene(2,3-e)-(1,2)thiazincarbonamide-3 1,1-dioxide of enol varietyInfo
- Publication number
- PL150950B1 PL150950B1 PL1988275523A PL27552388A PL150950B1 PL 150950 B1 PL150950 B1 PL 150950B1 PL 1988275523 A PL1988275523 A PL 1988275523A PL 27552388 A PL27552388 A PL 27552388A PL 150950 B1 PL150950 B1 PL 150950B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- enol
- methyl
- dioxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 14
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical group [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N lornoxicam Chemical compound OC=1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 10
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- -1 enol form ethers Chemical class 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 6
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019738 Limestone Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
150 950
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 10 27 /P. 275523/
Pierwszeństwo: 87 10 29 Austria
Zgłoszenie ogłoszono: 89 06 12
Opis patentowy opublikowano: 1990 11 30
CZY i £LNIA
Urzędu Poięntowego riSir «- Int. Cl.5 C07D 513/04
Twórcy wynalazku: Dieter Binder, Franz Rovenszky, Hubert Peter Ferber
Uprawniony z patentu: CL Pharma Aktiengesellschaft, Linz /Austria/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH ETERÓW ODMIANY ENOLOWEJ 1,1-DWUTLENKU 6-CHLORO-4-HYDROKSY-2-METYLO-N /2-PIRYDYLO/—2H—TIENO/ 2,3-e/-/l,2/
Tl AZYNOKARBONAMI DU—3
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterów odmiany enolowej 1,1dwutlenku 6-chloro-4-hydroksy-2-me tylo-N/2-pirydylo/-2H-tieno/· 2,3-e J £ 1,2 y-tiazynokarbonamidu-3, nadających się zwłaszcza do stosowania w lekach o działaniu przeciwzapalnym·
W opisie patentowym St«Zjedn«Ameryki US-PS nr 4 180 662 omawia się przeciwzapalnie czynne leki przeciwbólowe· Spośród substancji omówionych w tym opisie patentowym St«Zjedn· Ameryki szczególnie skutecznym okazał się 1,1-dwutlenek 6-chloro-4-hydroksy-2»metylo-N-/ 2-pirydylo/-2H-tieno/ 2,3-e J £ 1,2 J tlazynokarbonamldu-3 /o nazwie handlowej Chlortenoxicam/· Zwięzek ten Jednak może ze względu na ewę polarnę 1 kwasowę strukturę wywoływać w rzadkich przypadkach podrażnienia w przewodzie żołądkowo-jelitowym· Preparaty tej substancji do stosowania miejscowego wykazuję tę niedogodność, że skórę przenlkeję w stopniu tylko niezadowalającym, β swę intensywną żółty barwę zabarwiają założono części garderoby·
Z europejskiego opisu patentowego EP-PS nr 0147 177 znane eę etery odmiany enolowej Oxicam*u· Omówione w tym europejskim opi9ie patentowym etery odmiany enolowej maję jednak tę wadę, że farmakologiczne aktywności tych eterów odmiany enolowej eę mniejsze niż aktywność nie zetaryflkowanych Oxicam*ów· Nieoczekiwanie stwierdzono, ża nowe etery enolowe, wytwarzane sposobem według wynalazku, które eę bezbarwne 1 dzięki temu także nadaję się do stosowania miejscowego, wykazuję wyżezę aktywność farmakologiczną niż nie zeteryflkowany Chlotenoxlcem·
Sposób wytwarzanie nowych sterów odmiany enolowej 1,1-dwutlenku 6-chloro-4-hydroksy2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-tieno/’ 2,3-sJ £ 1,2 J tiazynokarbonamidu-3 /Chlotenoxicam*u/ o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik C^-C^-alkIłowy, Cg-Cycykloalkiłowy lub benzylowy.
150 950
150 950 polega według wynalazku na tym, że sól Chlortenoxicam*u o wzorze 2, w którym M* oznacza kation litowca, wapniowca lub czteroalklloamonlowy, poddaje się reakcji ze zwlęzklem o wzorze 3, w którym R ne wyżej podane znaczenie» a X oznacza atom chlorowca» w środowisku obojętnego względem reakcji polarnego rozpuszczalnika aprotonowego·
Podane w opisie określeniet rodnik C^-Cg-alkiłowy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe o 1-6 atomach węgla» takie np· Jak rodnik metylowy» etylowy» izopropylowy III-rz.-butylowy lub heksylowy. Jako etom chlorowca należy rozumieć atom chloru» bromu lub Jodu·
Korzystnym zwlęzklem konkretnym jests 1»1-dwutlenek 6-chloro-4-/ l-/etokeykarbobylokey/-etoksy y-2-netylo-N-/2-pirydylo/-2H-tieno/‘ 2,3-e J f 1,2 _7-tiazynokarbonamldu-3.
Potrzebne sole Chlortenoxicam*u można stosować jako wyodrębnione, lepiej Jednak otrzymuje się je in altu, dodajęc co najmniej równoważnik mocnej zasady, takiej np· jak wodorki lltowców lub węglany lltowców, do roztworu reakcyjnego·
Reakcja zwięzku o wzorze 2 ze zwlęzklem o wzorze 3 zachodzi w środowisku obojętnego względem reakcji, polarnego bezwodnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak DMF /dwumetyloformamid/, DMSO /sulfotlenek dwumetyłowy/, aceton, butanon-2, itp· Temperatura reakcji nie stanowi ograniczenia i mieści się w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia danego, stosowanego rozpuszczalnika· Czas trwania reakcji zależy od temperatury reakcji 1 od odrywanej grupy X; na ogół mieści się on w przedziale 2-30 godzin· Reakcję tę można przyspieszyć dodatkiem Jodku sodowego /reakcje Flnckelsteln*e/, przy czym Na3 wprowadza elę w 1-3 krotnym nadmiarze względem środka alkiluJęcego·
Korzystne warunki reakcji to: prowadzenie reakcji Chlortenoxlcem*u ze zwlęzkaml o wzorze 3 w środowisku acetonu jako rozpuszczalnika 1 w obecności węglanu eodowego lub potasowego jako zasady w 3-4 krotnym nadmiarze w temperaturze wrzenia wobec powrotu ekroplln 1 w obecności NaJ Jako katalizatora, przy czym na 1 mol środka alkilujęcego wprowadza się 1,5-2 moll NaJ.
Chlortenoxlcam można wytwarzać według opisu patentowego St.ZJedn«Ameryki US-PS nr 4 180 662· Zwięzki o wzorze 3 sę albo dostępne w handlu, albo mogę być wytwarzane według H.Muller*a, □· Lleblgs Ann· Chem· 256, 50 /1690/ lub według europejskiego opisu patentowego EP-PS nr 0147 177.
Nowe zwięzki o wzorze 1 wykazuję w modelach In vltro wybltnę aktywność przeclwzapalnę. Na podstawie tej właściwości farmakologicznej te nowe zwięzki same lub zmieszane z innymi substancjami czynnymi można w postaci zwykłych preparatów galenowych stosować do hamowania zapaleń 1 zwalczania bólu w przypadku schorzeń, takich jak reumatyzm.
Właściwość przeclwzapalnę można określać ze pomocę ogólnie znanych metod wzorcowych, takich np. Jak test wywołanego karagenlnę obrzęku łap szczura. W teście tym /przykład IZ/, w którym pod względem aktywności przeciwzapalnej porównywano Chlortenoxicam, eter odmiany enolowej Chlortenoxicam*u, mianowicie 1,1-dwutlenek 6-bhloro-4-/ l-/etokeykarbonylokey/etoksy /-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-tieno/’2,3-e J £ 1,2 J tlezynokarbonamidu-3 Piroxicam /czyli 1,1-dwutlenek 2-metylo-N-/2-pirydylo/-4-hydrokey-2H-l,2-benzotiazynokerbonamidu-3/ i eter odmiany enolowej Piroxicam*u, a mianowicie 1,1-dwutlenek 4-/“ l-/etoksykerbonyloksy/etokey ./-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-l,2-benzot lezynokarbonamidu-3, okazało eię, że w podanych warunkach próby 80%-owe zahamowania zapalenia było do osięgnięcie tylko za pomocę eteru odmiany enolowej Chlortenoxicem*u· Z wartości dla 50%-owego zahamowania zapalania można wnosić, ża eter odmiany enolowej Chlortenoxicam*u jest niemal dwukrotnie skuteczniejszy od Chlortenoxicam*uf natomiast eter odmiany enolowej Piroxicara*u Jest znacznie mniej skuteczny od Plroxlcam*u. Wynika z tego następujęcy szereg malejęcej potencji przeciwzapalnej i ster odmiany enolowej Chlortenoxlcam*u /Chlortenoxlcam/Piroxlcam/ eter odmiany enolowej Piroxicam*u.
Zwięzki o wzorze i sę przeznaczone do stosowania u ssaków, zwłaszcza u ludzi 1 mogę być podawane w znany sposób, np. doustnie lub pozajelltowo. Korzystnie podaje elę je doustnie lub miejscowo, przy czym dawka dzienna w przypadku podawania doustnego wynosi około
150 950
0.5-100 mg. korzystnie 1.0-10 mg· Lekarz prowadzący może Jednak, w zależności od ogólnego stanu 1 wieku pacjenta, od odpowiedniej substancji o wzorze 1. od rodzaj u choroby 1 od rodzaju preparatu, przepisywać także dawki wyższe lub niższe· W przypadku aplikowania miejscowego stężenia zwięzku o wzorze 1 odpowiada 0.01-3%·
Zwięzki o wzorze 1 można aplikować same lub w połączeniu z innymi substancjami farmakologicznie czynnymi, przy czym zawartość zwięzków o wzorze 1 mieści się w zakresie 0.1-99%· Na ogół zwięzki farmakologicznie czynne występuję w mieszaninie z odpowiednimi obojęt nymi substancjami pomocniczymi 1 nośnikowymi lub rozcieńczalnikami, takimi Jak np· farmakologicznie dopuszczalne rozpuszczalniki, żelatyna, guma arabska, laktoza, ekrobla. stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikol poHalkiłanowy, wazelina itp·
Preparaty farmaceutyczne mogę występować w stałej postaci, przykładowo w postaci tabletek, drażetek, czopków, kapsułek itp·. albo w półstałej postaci, przykładowo w postaci maści lub żalu, albo w ciekłej postaci, przykładowo w postaci roztworów. zawiesin lub emulsji· Ewentualnie preparaty sę wyjałowione 1 zawieraję substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujęce lub emulgujęce. sole do zmiany ciśnienia osmotycznego itp·
W szczególności preparaty farmaceutyczne mogę zwięzki o wzorze i zawierać w połączeniu z Innymi substancjami cennymi terapeutycznie· Wraz z nimi nowe zwięzki można przetwarzać wspólnie z wyżej omówionymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikowymi lub rozcieńczalnikami do postaci preparatów złożonych·
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek·
Przykład X· 1,1-dwutlenek 6-chloro-4-/ i-/etoksykarbonyloksy/-etoksy /2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-tieno/B 2,3-e J £ 1.2 /-tiazynokarbonamidu-3· g /26.9 mmola/ 1,1-dwutlenku 6-chloro-4-hydrokay-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2Htieno £ 2,3-e J £ 1.2 /tiazynokarbonamidu-3. 9,29 g /99,5 mmola/ węglanu potasowego 1 15,1 g /99,5 mmola/ węglanu i-chloroetylowoetylowego ogrzewa się w 150 ml acetonu w cięgu 20 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin· Następnie dodaje się 24,5 g /163,3 mmola/
Jodku sodowego 1 nadal ogrzewa się w cięgu 5 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu ekrop lin· Następnie strącony chlorek sodowy odsęcza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przesęcz odparowuje się 1 rozprowadza między warstwy 100 ml chlorku metylenu 1 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego· Warstwy te oddziela się, a warstwę organiczną przemywa się za pomocę 100 ml wody i 20 ml 3%-go roztworu wodorosiarczynu sodowego· Warstwę tę suszy eię nad siarczanem sodowym, sęczy i odparowuje· Otrzymany oleisty produkt surowy /17,5 g/ sęczy i odparowuje· Otrzymany oleisty produkt surowy /17,5 g/ sęczy się na żelu krzemionkowym /100 g żelu krzemion kowego o nazwie Kieselgel 60, uziemienie 0,04-0,063 mm, eluents układ chlorek metylenu: octan etylu « 9:1/· Otrzymuje się 10,1 g Jasnopomarańczowo zabarwionych kryształów· Rozpuszcza się je w 17 ml dioksanu w temperaturze wrzenia, roztwór zadaje się za pomocę 0,6 g węgla aktywnego, po czym sęczy na gorąco· Przesącz chłodzi się 1 zadaje za pomocą 40 ml eteru etylowego· Strącone bezbarwne kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem etylowym 1 suszy w temperaturze 50°C pod ciśnieniem 1 hPa· Otrzymuje eię 6,3 g bezbarwnych kryształów /48% wydajności teoretycznej/ o temperaturze topnienia 148°C /z rozkładem/ 1 o następujących widmach MRO:
/CDCI3/t «Γ /ppm/j 0,9 /e szeroki, 1H, 8,3 /m, 2H, Py-H/| 7,8 /m,
1H, Py-H/j 7,2 /e, 1H, Th-H/, 7,1 /m, 1H, Py-H/| 6,5 /q, 1H, O-CH-O/| 4,1 /q, 2H, -CH2-/l 3,2 /e, 3H, N-CH3/1 1,7 /d, 3H, -CHCH3/j 1,2 /t, 3H, -CH2-CH3/| 0Γ82 13C-MR3 /CDC13/i cT/ppm/j 157,9j 153,1, 150,5, 147,9, 142,1, 137,9, 135,9» 135,5, 134,9, 125,6, 121,1, 120,1, 113,9, 100,1, 54,4, 36,7, 19,9, 13,7.
Przykład II· Test wywołanego karageninę obrzęku łap szczura·
Działanie przeciwzapalne substancji testowanych badano na drodze ich działania hamującego na wywołany karageninę obrzęk łap szczura· □ ako substancje testowane stosowano:
Chlortenoxicam - czyli 1.1-dwutlenek 6-chloro-4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydylo/2H-tieno/“ 2,3-e J £ i.2 iazynokerbonamidu-3>
eter odmiany enolowej Chlortenoxicam*u czyli 1.1-dwutlenek 6-chloro-4-/’ l-/etoksykarbonyloksy/-etoksy -/-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-tieno/ 2.3-e J /1.2 /tiazynokarbonamidu-3j
150 950
Piroxlcam - czyli 1,1-dwutlenek 2-metylo-N-/2-pirydylc/-4-hydrok9y-2H-lf2-benzot iazynokarbonatnidu-3 j eter odmiany enolowej Piroxicam*u-czyli 1,1-dwutlenek 4-/ 1-/gtokaykarbonyloksy/etoksy /-2-metylo-N-/2-pIrydylo/-2H-l,2-benzotlazynokerbonanidu-3.
Przed rozpoczęciem prób oznaczono pletyzmometrycznle objętość prawych tylnych łap szczurzych 1 wyrażano w ml wyporu wody·
Substancje testowane aplikowano doustnie za pomocę zgłębnika przełykowego Jako zawiesinę w 0,9%-owej kerboksymetylocelułozie· Dawki wynosiły 0,3/1,0/3,0 1 10 mg na 1 kg wagi ciała· Na substancję 1 dawkę lub próbę sprawdzlanowę testowano grupy po 8 zwlorzęt· Po upływie 1 godziny wywoływano zapalenie wskutek wstrzyknięcia 0,05 ol 2%-go roztworu A -kara· genlny w 0,9%-wytn NaCl w prawe tylne łepy zwlerzęt doświadczalnych· Po upływie 3 i 4 h od wywołania zapalenia przeprowadzono dalsze pletyzmometryczne oznaczenie objętości prawych tylnych łap szczurzych· Zahamowanie zapalenia podoje się w %· Z tych wartości oblicza się 80% i 50% IHO /dawki powstrzymujęcej/· 80% IHO oznacza dawkę w mg na 1 kg wagi ciała, które jest w stanie powstrzymać zapalenie w 80%· Wyniki zestawione w podanych niżej tablicach 112·
Tablice 1·
Wartości dla 80% IHO
| 1 | Substancja | i geometryczne , wartość średnia , /«9/kg/ | |||
| , 3 h po , karagenlnie /mg/kg/ , | 4 h po karagenlnie /mg/kg/ | ||||
| Eter odmiany enolowej Chlortenoxicam*u | 1 1 1 1 i 3,01 | | 3,03 | 1 i 3,02 | ||
| Chlortenoxlcam | 1 n.o· 1 1 1 | η·ο· | 1 η·ο· | ||
| Piroxlcem | i η·ο· i | n.o. | i n.o. | ||
| Eter odmiany smołowej Piroxicam*u | 1 i 1 i n.o. | n.o. | 1 1 n.o· |
Legenda i skrót η·ο· oznacza nleoelęgalne·
Tablica 2 Wartości dla 50% IHO
| — K — — — — — — « | . 4 - | - u | ||||
| i Substancja | i 3h po | 1 | 4 h po | 1 | geometryczna | |
| i karagenlnie | 1 | karagenlnie | 1 | wartość średnia | ||
| ' /mg/kg/ | 1 | /mg/kg/ | 1 | /mg/kg/ | ||
| 1 | • Ί - | - r | ||||
| Eter odmiany | 1 | 1 | 1 | |||
| enolowej | | | | | 1 | |||
| Chlortenoxlcam*u | , 0.23 | 1 | 0,36 | 1 | 0,29 | |
| i Chlortenoxlcan | • 0,35 | 1 | 0,60 | 1 | 0,46 | |
| Piroxlcan | J 3,88 | 1 1 | 5,06 | 1 1 | 4,43 | |
| i Eter odmiany enolowej | 1 | 1 | 1 | |||
| , Piroxicam*u | 1 w · n · 10 | 1 | w.n. 10 | 1 | w.n. 10 |
Legenda: skrót w.n· oznacza więcej niż
Claims (8)
- Zastrzeżenie patentowe1· Sposób wytwarzania nowych eterów odmiany enolowej 1,1-dwutlenku 6-chloro-4hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-tieno-/“ 2,3-a } £ 1,2 /tlazynokarbonamidu-3 o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik C^-Cg-elkiłowy, Cj-Cy-cykloalkIłowy lub benzylowy, znamienny t y m, że sól o wzorze 2, w którym M* oznacza kation lltowca, wapnlowca lub cztaroalkllo150 950 amoniowy, poddaje eię reakcji ze zwięzkism o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, w środowisku obojętnego względem reakcji, polarnego rozpuszczalnika aprotonowego·
- 2· Sposób według zastrz·!, znamienny tym, że sól o wzorze 2 wytwarza się ln situ w roztworze reakcyjnym, dodajęc co najmniej Jeden równoważnik mocnej zasady, korzystnie 3-4 krotny nadmiar mocnej zasady·
- 3· Sposób według zastrz.2, znamienny tym, że jako mocnę zasadę wprowa dza eię węglan lltowca·
- 4· Sposób według zastrz«3, znamienny tym, że jako mocną zasadę stosuj się węglan potasowy·
- 5« Sposób według zastrzel, znamienny tym, że jako obojętny względem reakcji rozpuszczalnik polarny stosuje eię aceton·
- 6· Sposób według zastrzel, znamienny tym, że reakcję soli o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika wobec powrotu skroplin.
- 7, Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że reakcję przyśpiesza się stosując jodek sodowy w 1-3 krotnym nadmiarze względem środka alkilującego·
- 8· Sposób według zaetrz.7, znamienny tym, że na 1 mol środka alkilującego stosuje się 1,5-2,0 moli Jodku sodowego·CHs-CH-O-C-O-RWzór 1XICHyCH-O-C-O-RÓWzór 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT285587 | 1987-10-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL275523A1 PL275523A1 (en) | 1989-06-12 |
| PL150950B1 true PL150950B1 (en) | 1990-07-31 |
Family
ID=3541372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988275523A PL150950B1 (en) | 1987-10-29 | 1988-10-27 | Method of obtaining novel 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n/2-pyridyl/-2h-thiene(2,3-e)-(1,2)thiazincarbonamide-3 1,1-dioxide of enol variety |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927821A (pl) |
| EP (1) | EP0313935B1 (pl) |
| JP (1) | JP2588598B2 (pl) |
| KR (1) | KR970011395B1 (pl) |
| CN (1) | CN1019577B (pl) |
| AT (1) | ATE109152T1 (pl) |
| AU (1) | AU613416B2 (pl) |
| CA (1) | CA1314883C (pl) |
| CZ (1) | CZ278281B6 (pl) |
| DD (1) | DD275689A5 (pl) |
| DE (1) | DE3850845D1 (pl) |
| DK (1) | DK168384B1 (pl) |
| ES (1) | ES2056868T3 (pl) |
| FI (1) | FI86855C (pl) |
| HU (1) | HU201082B (pl) |
| IL (1) | IL87951A (pl) |
| MY (1) | MY103782A (pl) |
| NO (1) | NO174928C (pl) |
| NZ (1) | NZ226477A (pl) |
| PL (1) | PL150950B1 (pl) |
| SK (1) | SK695188A3 (pl) |
| SU (1) | SU1591813A3 (pl) |
| UA (1) | UA5916A1 (pl) |
| YU (1) | YU48037B (pl) |
| ZA (1) | ZA887731B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399880B (de) * | 1992-07-03 | 1995-08-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0658559A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. | Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren |
| DE4400867A1 (de) * | 1994-01-14 | 1995-07-20 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5538966A (en) * | 1994-01-21 | 1996-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitors |
| US6254057B1 (en) * | 1998-10-22 | 2001-07-03 | Integra Dynamics Inc. | Valve control system |
| AT413944B (de) | 2003-05-27 | 2006-07-15 | Binder Eva Dkfm | Verwendung von oxicam-verbindungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| EP0103142B1 (de) * | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
-
1988
- 1988-10-06 IL IL87951A patent/IL87951A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-06 NZ NZ226477A patent/NZ226477A/xx unknown
- 1988-10-12 MY MYPI88001131A patent/MY103782A/en unknown
- 1988-10-12 NO NO884543A patent/NO174928C/no unknown
- 1988-10-13 CA CA000580051A patent/CA1314883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-14 EP EP88117090A patent/EP0313935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 AT AT88117090T patent/ATE109152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-14 ES ES88117090T patent/ES2056868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 DE DE3850845T patent/DE3850845D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-17 ZA ZA887731A patent/ZA887731B/xx unknown
- 1988-10-18 US US07/262,499 patent/US4927821A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-20 CZ CS886951A patent/CZ278281B6/cs unknown
- 1988-10-20 SK SK6951-88A patent/SK695188A3/sk unknown
- 1988-10-25 YU YU199288A patent/YU48037B/sh unknown
- 1988-10-27 CN CN88107381A patent/CN1019577B/zh not_active Expired
- 1988-10-27 PL PL1988275523A patent/PL150950B1/pl unknown
- 1988-10-27 DD DD88321145A patent/DD275689A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 KR KR1019880014013A patent/KR970011395B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 AU AU24403/88A patent/AU613416B2/en not_active Ceased
- 1988-10-28 UA UA4356752A patent/UA5916A1/uk unknown
- 1988-10-28 HU HU885638A patent/HU201082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 DK DK600188A patent/DK168384B1/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 SU SU884356752A patent/SU1591813A3/ru active
- 1988-10-28 JP JP63271064A patent/JP2588598B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-28 FI FI884976A patent/FI86855C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63587C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat | |
| DE69428142T2 (de) | Quinolin- oder Quinazolinderivate, deren Herstellung und Verwendung | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| EP0263352A1 (de) | Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0041215B1 (de) | Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| FI59253B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat | |
| PL150950B1 (en) | Method of obtaining novel 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n/2-pyridyl/-2h-thiene(2,3-e)-(1,2)thiazincarbonamide-3 1,1-dioxide of enol variety | |
| EP1265904B1 (de) | Neue positive allosterische ampa-rezeptor modulatoren (paarm), verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| DE4437406A1 (de) | Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE68924221T2 (de) | Imidazolderivate. | |
| WO1993021171A1 (fr) | Application de derives d'acide 2h-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique a la preparation de medicaments antagonistes des recepteurs nmda/ampa, ainsi que produits nouveaux, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| JPH0576946B2 (pl) | ||
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| EP0243982B1 (en) | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivative, process for the production thereof, pharmaceutical composition and intermediates | |
| DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande | |
| US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
| US4021554A (en) | 1,4-Oxathiino[2,3-c]pyrrole derivatives | |
| CS226901B1 (en) | Thiazoloisoquinoline derivatives | |
| US4588723A (en) | Aminoalkyl-imidazothiadiazole-alkenecarboxylic acid amides, intermediates for their preparation and their use in medicaments | |
| DE69523819T2 (de) | Quinolin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0072029A2 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3965111A (en) | Triazolothienodiazepine compounds | |
| DE2731647A1 (de) | 1,3-benzodithiolane und deren salze sowie diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 |