CZ278281B6 - ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE - Google Patents
ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278281B6 CZ278281B6 CS886951A CS695188A CZ278281B6 CZ 278281 B6 CZ278281 B6 CZ 278281B6 CS 886951 A CS886951 A CS 886951A CS 695188 A CS695188 A CS 695188A CZ 278281 B6 CZ278281 B6 CZ 278281B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dioxide
- pyridyl
- methyl
- chloro
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- DKEHOJWNBMPUGH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-yl-1H-thieno[2,3-c]thiazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C=1C2=C(NSC1C(=O)N)SC=C2 DKEHOJWNBMPUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- TVJQINBJVMPOPX-UHFFFAOYSA-N C[S+](C(C([O-])=O)=C(C1=C2SC(Cl)=C1)O)N2C1=NC=CC=C1 Chemical compound C[S+](C(C([O-])=O)=C(C1=C2SC(Cl)=C1)O)N2C1=NC=CC=C1 TVJQINBJVMPOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N lornoxicam Chemical compound OC=1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 10
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 8
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 8
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 8
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 8
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 7
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 7
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNNRTHFDVJELR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CSN1 BNNNRTHFDVJELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MZGPTYYJKPASSF-UHFFFAOYSA-N ON1SC2=C(C=C1C(=O)O)C=CC=C2 Chemical compound ON1SC2=C(C=C1C(=O)O)C=CC=C2 MZGPTYYJKPASSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká enoletheru 1,1-dioxidu amidu kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-c)-1,2-thiazinkarbo- xylové vzorce I. Dále se týká způsobu výroby enoletheru 1,1-dioxidu amidu kyseliny 6-chlor-4hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3 -c)-l,2- -thiazinkarboxylové, přičemž se chlortenoxicam převede přidáním alespoň jednoho ekvivalentu baze s obsahem alkalického kovu, s výhodou 3- až 4-násobného přebytku této baze v polárním aprotickém rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, při teplotě místnosti až teplotě varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem na sůl chlortenoxicamu obecného vzorce II, kde M+ znamená kation alkalického kovu, a současně se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž se k usnadnění reakce do reakční směsi přidá jodid sodný v až trojnásobném přebytku, vztaženo na alkylační činidlo.
Enolether 1,1-dioxidu amidu kyseliny .6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-l,2-thiazinkarboxylové, způsob jeho výroby a jeho použití *
Oblast techniky
Vynález se týká enoletheru 1,1-dioxidu amidu kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-th.iazinkarboxylové, způsobu jeho výroby a jeho použití. Tuto látku je možno použít ve farmaceutických prostředcích jako léčivo s protizánětlivým účinkem.
Dosavadní stav techniky
V US patentovém spisu č. 4 180 662 se popisují protizánětlivě účinná analgetika. Jako zvláště účinná látka je v uvedeném patentovém spisu popsán 1,1-dioxid amidu kyseliny 6-chlcr-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-karboxylové (Chlortenoxicam).· Tato sloučenina však může vyvolávat v některých případech vzhledem ke své polární a kyselé struktuře podráždění žaludečního a střevního systému. Farmaceutické prostředky pro místní podání s obsahem této látky mají tu nevýhodu, že kůží procházejí pouze pomalu a mimo to zbarvují oděv intenzivně žlutě.
Z evropského patentového spisu č. 147 177 jsou známy enolethery Oxicamu. Tyto látky však mají tu nevýhodu, že jejich farmakologická účinnost je nižší než účinnost původní neetherifikované sloučeniny.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že svrchu uvedený nový enolether má větší farmakologickou účinnost než neetherifikovaný Chlortenoxicam a mimo to je bezbarvý, takže je možno jej použít pro místní podání.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je enolether 1,1-dioxidu amidu kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-c)-1,2-thiazinkarboxylové vzorce I
(I)
-1CZ 278281 B6
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby této látky, který spočívá v tom., že se chlortenoxicam převede přidáním alespoň jednoho ekvivalentu baze s obsahem alkalického kovu, s výhodou 3- až 4-násobného přebytku této baze v polárním aprotickém rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, při teplotě místnosti až teplotě varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem na sůl Chlortenoxicamu obecného vzorce II
(II) kde
M+ znamená kation alkalického kovu, a současně se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce III ch2 Cl
I
CH-O-C-O- C2H5 (III) přičemž se k usnadnění reakce do reakční směsi přidá jodid sodný v až trojnásobném přebytku, vztaženo na alkylační činidlo.
Soli chlorternoxicamu, které jsou výchozími látkami je možno použít jako takové, avšak výhodnější je použít tyto látky v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu silné baze, například hydridu nebo uhličitanu alkalického kovu.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v polárním, aprotickém, bezvodém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonu, 2-butanonu a podobně. Reakční teplota není kritická, reakci je možno provádět mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla. Trvání reakce závisí na reakční teplotě a na povaze skupiny X, obvykle je v rozmezí 2 až 30 hodin. Reakci je možno příznivě ovlivnit přidáním jodidu sodného (Finckelsteinova reakce), přičemž tato látka se přidává ve stechiometrickém množství až trojnásobném přebytku, vztaženo na množství alkylačního činidla.
S výhodou se reakce provádí v acetonu jako rozpouštědla při použití uhličitanu sodného nebo draselného jako baze ve trojnásobném až čtyřnásobném přebytku při teplotě varu pod zpětným chladičem za přítomnosti 1,5 až 2 moly jodidu sodného na 1 mol alkylačního činidla.
-2CZ 278281 B6
Výchozí chlortenoxicam je možno získat způsobem, který byl popsán v US patentovém spisu č. 4 1S0 662. Sloučeniny obecného vzorce III se buď běžně dodávají nebo je možno snadno vyrobit způsobem podle publikace H. Múller, J. Liebigs Ann. Chem. 258, (1890) nebo podle evropského patentového spisu č. 147 177.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají při zkouškách na modelech in vitro vyjádřený protizánětlivý účinek.
Vzhledem k této farmakologické vlastnosti je možno získané nové sloučeniny použít jako takové nebo ve směsi s jinými účinnými látkami k výrobě galenických farmaceutických prostředků ke zmírnění zánětu a bolesti při onemocnění reumatického původu.
Protizánětlivé vlastnosti je možno prokázat obecně známými standardními metodami, například testem, při němž se vyvolává na tlapce, krysy otok podáním Carrageenanu. Při tomto testu, který je popsán v příkladu 2, byla srovnávána protizánětlivá účinnost Chlortenoxicamu, enoletheru Chlortenoxicamu, a to 1,1-dioxidu amidu kyseliny 6-chlor-4-(1-(ethoxykarbonyloxy)ethoxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-karboxylové, Piroxicamu (1,1-dioxid amidu kyseliny 2-methyl-N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové) a enoletheru Piroxicamu, a to 1,1-dioxidu amidu kyseliny 4-((1-ethoxykarbonyloxy)ethoxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové. Bylo prokázáno, že při uvedených podmínkách pokusu bylo možno dosáhnout 80% zmírnění zánětu pouze při použití enoletheru chlortenoxicamu. Z hodnot pro 50% zmírnění zánětu je možno odvodit, že enolether chlortenoxicamu je přibližně dvakrát tak účinný jako chlortenoxicam, kdežto enolether piroxicamu má podstatně slabší účinek než piroxicam. Je tedy možno srovnávané látky seřadit podle jejich protizánětlivého účinku v klesající řadě následujícím, způsobem: enolether chlortenoxicamu, chlortenoxicam, piroxicam a enolether piroxicamu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít u savců, zvláště u člověka, například perorálně nebo parenterálně běžným způsobem. Při perorálním podáním se pohybuje denní dávka účinných látek v rozmezí 0,5 až 100 mg, s výhodou 1,0 až 10 mg. Ošetřující lékař však může použít i nižší nebo vyšší dávky v závislosti na celkovém stavu a stáří nemocného, na použité sloučenině obecného vzorce I, na povaze onemocnění a na typu použitého farmaceutického prostředku. Při místním podáním se pohybuje koncentrace sloučeniny obecného vzorce I v rozmezí 0,01 až 3 %.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat jako takové nebo ve spojení s jinými, farmaceuticky účinnými látkami, přičemž obsah sloučenin obecného vzorce I se pohybuje v rozmezí 0,1 až 99 %. Obvykle se užívají účinné látky ve směsi s inertními nosiči nebo ředidly a/nebo pomocnými látkami, jako jsou farmaceuticky inertní rozpouštědla, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearan hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykol, vaselina a podobně.
Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, může tedy jít o tablety, dražé, čípky, kapsle a podobně, polotuhou formu, například masti nebo gely nebo kapalnou formu, jako roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou být sterilizovány a obsahovat pomocné
-3CZ 278281 B6 látky, jako konzervační, stabilizační nebo emulgační ředidla, soli ke změně osmotického tlaku a podobně.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat účinnou látku, získanou způsobem podle vynálezu také v kombinaci s dalšími účinnými látkami.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
2-dioxid amidu kyseliny 6-chlor-4-(l-(ethoxykarbonyloxy)ethoxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-karboxylové g, 26,9 mmol 1,1-dioxidu amidu kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-karboxylové, 9,29 g, 99,5 mmol uhličitanu draselného a 15,1 g, 99,5 mmol 1-chlorethylethylkarbonátu se zahřívá ve 150 ml acetonu 20 hodin na teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě 24,5 g,
163.3 mmolu jodidu sodného a směs se zahřívá ještě 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se vysrážený chlorid sodný oddělí filtrací za odsávání, filtrát se odpaří a dělí mezi 100 ml methylenchloridu a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Obě fáze se oddělí a organická fáze se promyje 100 ml vody a 20 ml 3% roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Pak se organická fáze vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpěří. Získaný olejovitý surový produkt v množství 17,5 g se zfiltruje přes 100 g silikagelu (Kieselgel 60) se střední velikostí částic 0,04 až 0,063 mm. Jako elučni činidlo se užije směs methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9:1. Získá se 10,1 g světle oranžových krystalů. Tyto krystaly se rozpustí za varu v 17 ml dioxanu, roztok se smísí s 0,6 g aktivního uhlí a pak se za horka zfiltruje. Pak se roztok zchladí a přidá se 40 ml diethyletheru. Vysrážené bezbarvé krystaly se odfiltrují za odsávání, promyjí se ehterem a pak se suší při teplotě 50 °C a při tlaku 0,1 kPa.
Tímto způsobem se ve výtěžku 48 % teoretického množství získá 6,3 g výsledného produktu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 148 °C za rozkladu.
1H-NMR (CDC13) : delta (ppm) : 8,9 (s, široký, ΙΗ, -NH-),
8.3 (m, 2H, Py-H), 7,8 (m, 1H, Py-H), 7,2 (s, 1H, Th-H), 7,1 (m,
1H, Py-H), 6,5 (q, 1H, O-CH-O), 4,1 (q, 2H, -CH2-), 3,2 (s, 3H,
N-CH3), 1,7 (d, 3H, -CH-CH3), 1,2 (t, 3H, -CH2-CH3).
13C-NMR (CDC13) : delta (ppm) : 157-.,9/ 153,1, 150,5, 147,9,
142.1, 137,9, 135,9, 135,5, 134,9, 126,6, 121,1, 120,1, 113,9,
100.1, 64,4, 36,7, 19,9, 13,7.
-4CZ 278281 B6
Příklad 2
Test na otok tlapky u krysy po podání Carrageenanu
Protizánětlivá účinnost zkoumaných látek byla zkoušena podle jejich schopnosti zmírňovat otok tlapky krysy, vyvolaných.podáním Carrageenanu.
Byly použity následující látky:
Chlortenoxican (1,1-dioxid amidu kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thíeno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-karboxylové, enolether Chlortenoxicamu (1,1-dioxid amidu kyseliny 6-chlor-4-(1- (ethoxykarbonyloxy) ethoxy) -2-methyl-N- ( 2-pyridyl) -2H-thieno(2,3-e)-l,2-thiazin-3-karboxylové,
Piroxicam (2-methyl-N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-2-karboxylové a enolether Piroxicamu (1,1-dioxid amidu kyseliny 4-(1-(ethoxykarbonyloxy )ethoxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylové.
Před počátkem pokusu byl plethysmometricky změřen objem pravé zadní tlapky krysy a byl vyjádřen v ml vody.
Zkoumaná látka byla podána perorálně polykací sondou ve formě suspenze v 0,5% karboxymethylcelulóze. Dávky byly 0,3, 1,0, 3,0 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Pro jednotlivé látky i pro kontrolní pokusy byly použity skupiny po osmi krysách. Po jedné hodině byl pak vyvolán zánět injekcí 0,05 ml 2% roztoku Lambda Carrageenanu v 0,9% chloridu sodném do pravé zadní tlapky pokusného zvířete. Po 3 a 4 hodinách po vyvolání zánětu bylo prováděno další plethysmometrické měření objemu pravé zadní tlapky krysy. Zmírnění zánětu bylo vyjádřeno v procentech. Ze získaných hodnot byla vypočítána 80% a 50% IHD (Inhibiční dávka). 80% inhibiční dávka je ta dávka účinné látky v mg/kg tělesné hmotnosti, při níž dochází ke zmírnění zánětu na 80 %.
Výsledky uvedených pokusů jsou shrnuty v následujících tabulkách :
80% IHD
| Látka | 3 h po podání Carrageenanu mg/kg | 4 h po podání Carrageenanu mg/kg | geometrická střední hodnota mg/kg |
| chlortenoxR am | |||
| enolether | 3,01 | 3,03 | 3,02 |
| chlortenoxicam | n.e | n.e | n.e |
| piroxicam | n.e | n.e | n.e |
| piroxicam- | |||
| enolether | n.e | n.e | n.e |
| n.e: nebylo možno | dosáhnout |
-5CZ 278281 B6
| 50% IHD | 4 h po podání Carrageenanu mg/kg | geometrická střední hodnota mg/kg | |
| Látka | 3 h po podání Carrageenanu mg/kg | ||
| chlortenoxicam-· | |||
| enolether | 0,23 | 0,36 | 0,29 |
| chlortenoxicam | 0,35 | 0,60 | 0,46 |
| piroxicam | 3,88 | 5,06 | 4,43 |
| piroxicam- | |||
| enolether | g.a. 10 | g.a. 10 | g.a. 10 |
g.a.: vyšší než
Příklad 3
Způsob výroby gelu s obsahem Chlortenoxicamenoletheru '‘djř,
V příslušném zařízení (FRYMA) se rozpustí 8 g 1,1-dioxidu amidu kyseliny 6-chlor-4-(1-(ethoxykarbonyloxy)-ethoxy-2-methyl-N“(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-karboxylové v 4,717 g ethanolu a 2,082 g vody. Do tohoto roztoku se přidá 167 g Carbopolu po částech za míchání. Pak se přidá 139 g Luvitolu EHO a směs se neutralizuje roztokem 83 g diisopropylaminu, 833 g ethanolu a 833 g vody a pak se upraví na pH 7,5 směsí 28 g diisopropylaminu, 555 g ethanolu a 555 g vody. Pak se gel plní do tub.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY i1... Enolether 1,1-dioxidu amidu kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-c)-1,2-thiazinkarboxylové vzorce ICH_.-C-0-C-0-CoHc 3 o 2 5
- 2. Způsob výroby enoletheru 1,1-dioxidu amidu kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazinkarboxylové vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se chlortenoxicem převede přidáním alespoň jednoho ekvivalentu baze s obsahem alkalického kovu, s výhodou 3- až 4-násobného přebytku této baze v polárním aprotickém rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, při teplotě místnosti až teplotě varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem na sůl chlortenoxicamu obecného vzorce II (II)M+ znamená kation alkalického kovu, a současně se III ch2 uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorceCl- CH - 0 - C - 0 - C2H5 (III)-7CZ 278281 B6 přičemž se k usnadnění reakce do reakční směsi přidá jodid sodný v až trojnásobném přebytku, vztaženo na alkylační činidlo.
- 3. ZpůsoJa podle· nároku 2, vyznačující se tím, že se jako silná baze užije uhličitan alkalického kovu.
- 4. Způsob podle nároku 2a 3, vyznačující se tím, že se jako silná baze užije uhličitan draselný.
- 5. Způsob podle nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že se jako polární rozpouštědlo, inertních za reakčních podmínek užije aceton.
- 6. Způsob podle nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se reakce soli chlortenoxicamu se sloučeninou obecného vzorce III provádí při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
- 7. Způsob podle nároků 2 až 6, vyznačující setím, že se přidá 1,5 až 2,0 molu jodidu sodného na 1 mol alkylačního činidla.
- 8. Farmaceutický prostředek s protizánětlivým účinkem, vyznačující se tím, že jako . svou účinnou složku obsahuje .enolether 1,1-dioxidu amidu kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-l,2-thiazinkarboxylové v kombinaci s běžnými pomocnými látkami a/nebo nosiči nebo ředidly.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT285587 | 1987-10-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ695188A3 CZ695188A3 (en) | 1993-07-14 |
| CZ278281B6 true CZ278281B6 (en) | 1993-11-17 |
Family
ID=3541372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886951A CZ278281B6 (en) | 1987-10-29 | 1988-10-20 | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927821A (cs) |
| EP (1) | EP0313935B1 (cs) |
| JP (1) | JP2588598B2 (cs) |
| KR (1) | KR970011395B1 (cs) |
| CN (1) | CN1019577B (cs) |
| AT (1) | ATE109152T1 (cs) |
| AU (1) | AU613416B2 (cs) |
| CA (1) | CA1314883C (cs) |
| CZ (1) | CZ278281B6 (cs) |
| DD (1) | DD275689A5 (cs) |
| DE (1) | DE3850845D1 (cs) |
| DK (1) | DK168384B1 (cs) |
| ES (1) | ES2056868T3 (cs) |
| FI (1) | FI86855C (cs) |
| HU (1) | HU201082B (cs) |
| IL (1) | IL87951A (cs) |
| MY (1) | MY103782A (cs) |
| NO (1) | NO174928C (cs) |
| NZ (1) | NZ226477A (cs) |
| PL (1) | PL150950B1 (cs) |
| SK (1) | SK695188A3 (cs) |
| SU (1) | SU1591813A3 (cs) |
| UA (1) | UA5916A1 (cs) |
| YU (1) | YU48037B (cs) |
| ZA (1) | ZA887731B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399880B (de) * | 1992-07-03 | 1995-08-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0658559A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. | Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren |
| DE4400867A1 (de) * | 1994-01-14 | 1995-07-20 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5538966A (en) * | 1994-01-21 | 1996-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitors |
| US6254057B1 (en) * | 1998-10-22 | 2001-07-03 | Integra Dynamics Inc. | Valve control system |
| AT413944B (de) | 2003-05-27 | 2006-07-15 | Binder Eva Dkfm | Verwendung von oxicam-verbindungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| EP0103142B1 (de) * | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
-
1988
- 1988-10-06 IL IL87951A patent/IL87951A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-06 NZ NZ226477A patent/NZ226477A/xx unknown
- 1988-10-12 MY MYPI88001131A patent/MY103782A/en unknown
- 1988-10-12 NO NO884543A patent/NO174928C/no unknown
- 1988-10-13 CA CA000580051A patent/CA1314883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-14 EP EP88117090A patent/EP0313935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 AT AT88117090T patent/ATE109152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-14 ES ES88117090T patent/ES2056868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 DE DE3850845T patent/DE3850845D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-17 ZA ZA887731A patent/ZA887731B/xx unknown
- 1988-10-18 US US07/262,499 patent/US4927821A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-20 CZ CS886951A patent/CZ278281B6/cs unknown
- 1988-10-20 SK SK6951-88A patent/SK695188A3/sk unknown
- 1988-10-25 YU YU199288A patent/YU48037B/sh unknown
- 1988-10-27 CN CN88107381A patent/CN1019577B/zh not_active Expired
- 1988-10-27 PL PL1988275523A patent/PL150950B1/pl unknown
- 1988-10-27 DD DD88321145A patent/DD275689A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 KR KR1019880014013A patent/KR970011395B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 AU AU24403/88A patent/AU613416B2/en not_active Ceased
- 1988-10-28 UA UA4356752A patent/UA5916A1/uk unknown
- 1988-10-28 HU HU885638A patent/HU201082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 DK DK600188A patent/DK168384B1/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 SU SU884356752A patent/SU1591813A3/ru active
- 1988-10-28 JP JP63271064A patent/JP2588598B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-28 FI FI884976A patent/FI86855C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4472409A (en) | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects | |
| SU1375127A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов | |
| DE2623567C2 (de) | Thienopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen | |
| DE69716904T2 (de) | Neue verbindungen | |
| DE3412885A1 (de) | Fuoro-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DK149024B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid | |
| JPS6330309B2 (cs) | ||
| DE69718968T2 (de) | 3-(bis-substituierte-phenylmethylen)oxindol-derivate | |
| EP0261478B1 (de) | Neue Derivate von 4,5-Dihydro-oxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| CZ278281B6 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| JPS58159489A (ja) | ２，３−ジアリ−ル−５−ハロチオフエン化合物 | |
| EP0201094A2 (de) | Neue Derivate von Thieno[2,3-d]-imidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| DE69909592T2 (de) | Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| DE3432985C2 (cs) | ||
| US4156009A (en) | Diazepine derivatives | |
| US4271156A (en) | Perhydro-1,3-thiazine derivatives | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| EP0158083A2 (de) | Arzneimittel | |
| DE2701511A1 (de) | Thieno(3,2-c)pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0111205B1 (de) | Acridanon-Derivate | |
| DE2753391A1 (de) | Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| JPS6125035B2 (cs) | ||
| SI8811992A (sl) | Postopek za pripravo enoletrov 1,1-dioksida amida 6-klor-4-hidroksi-2-metil-n-(2-piridil)-2h*tieno-(2,3-e)-1.2-tiazin-3- karboksilne kisline |