DK149024B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Download PDFInfo
- Publication number
- DK149024B DK149024B DK241682A DK241682A DK149024B DK 149024 B DK149024 B DK 149024B DK 241682 A DK241682 A DK 241682A DK 241682 A DK241682 A DK 241682A DK 149024 B DK149024 B DK 149024B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzothiazine
- carboxamide
- pyridyl
- hydroxy
- dioxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i 149024
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte krystallinske, ikke-hygroskopiske, vand-opløselige salte af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, hvilke salte 5 er af særlig værdi i betragtning af deres enestående kombination af kemoterapeutiske og fysiske egenskaber.
Der er tidligere gjort forskellige forsøg på at fremstille nye og bedre antiinflammatoriske midler. For størstedelen har disse anstrengelser involveret syntese og prøv-10 ning af forskellige steroidforbindelser, såsom corticoste-roider og ikke-steroidale stoffer af sur art, såsom phe-nylbutazon, indomethacin og lignende, herunder et middel kendt under det generiske navn piroxicam. Dette stof er medlem af en klasse af antiinflammatoriske 4-hydroxy-15 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxider, som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 591 584. Imidlertid er der i den fortsatte søgen efter forbedrede antiinflammatoriske midler et afgjort behov for antiarthritiske midler med høj vandopløselighed og andre ønskelige egen-20 skaber og særlig tilpasset til oral, topisk eller parenteral indgivning.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, at visse hidtil ukendte krystallinske, ikke-hygroskopiske, vandopløselige salte af N-(2-pyridyl)-2-methyl-25 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid med baser er nyttige som ikke-steroidale terapeutiske midler til lettelse af smertefulde inflammatoriske tilstande, f.eks. dem, der forårsages af rheumatoid arthritis.
30 Disse hidtil ukendte salte er ethylendiamin-, monoethanol- amin- og diethanolaminsalte af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, som er en sur forbindelse med formlen 2 149024 OH _ /-n_ch3 n S°2
Disse ethyiendiamin-, monoethanolamin- og diethanolamin-salte er krystallinske, ikke-hygroskopiske, hurtigt opløselige stoffer med høj opløselighed i vand, og de har desuden udmærkede kemiske og fysiske stabilitetsegenska-5 ber. Som følge heraf er de særligt værdifulde som ikke- steroidale terapeutiske midler til behandling af smertefulde inflammatoriske tilstande, især sådanne forårsaget af rheumatoid arthritis, og er særligt tilpasset til brug i forskellige farmaceutiske doseringsformer, herunder dem 10 der er beregnet til oral, topisk eller parenteral anven delse. Monoethanolaminsaltet er det foretrukne salt.
De omhandlede salte fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-15 dioxid omsættes med mindst et molært ækvivalent ethy iendiamin, monoethanolamin eller diethanolamin.
Reaktionen gennemføres normalt i et polært protisk opløsningsmiddel som vand eller en lavere- alkanol, såsom methanol, ethanol eller isopropylalkohol, eller i et ha-20 logeneret carbonhydridopløsningsmiddel, såsom methylen- chlorid, chloroform, carbontetrachlorid, ethylendichlo-rid og s-tetrachlorethan. I almindelighed gennemføres reaktionen ved en temperatur i området fra omkring 20 til omkring 100 °C i et tidsrum på fra omkring et halvt 25 minut til omkring 30 minutter. Efter fuldførelse af reak- 3 149024 tionen isoleres det ønskede saltprodukt let på konventionel måde, f.eks. ved først at afdampe opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen og derefter udrive den resulterende faste remanens eller det rå koncentratprodukt med et 3 egnet opløsningsmiddelsystem, såsom ethylacetat/chloro-form. Alternativt er det også muligt at undgå behovet for isolering ved anvendelse af vandige opløsninger af saltet som dannet in situ ved passende indstilling af opløsningens koncentration.
10 De udgangsmaterialer, som er nødvendige til fremstilling af de hidtil ukendte salte ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er alle kendte forbindelser. For eksempel er N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-car-boxamid-1,1-dioxid (piroxicam) beskrevet i US patentskrift 15 nr. 3 591 584 såvel som i en artikel af J. G. Lombardino et al. i Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16, side 493 (1973), der inkluderer dets samlede syntese udfra let tilgængelige organiske materialer. De aminbaser, der anvendes til fremstilling af de hidtil ukendte aminaddi-20 tionssalte ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er alle kommercielt tilgængelige materialer.
De ifølge opfindelsen fremstillede N-(2-pyridyl)-2-methyl- 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid-salte tilpasses let til terapeutisk brug som antiarhri-25 tiske midler. F.eks. udviser monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, et typisk og foretrukkent middel fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, an-tiinflammatorisk aktivitet ved standardprøvningen for 30 carrageenin-induceret rottefodsødem [beskrevet af C. A.
Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 111, side 544 (1962)], hvor det fandtes at forårsage en væsentlig inhibering i opsvulmningen ved dosisniveauet 33 mg/kg indgivet ad den orale vej.
4 149024
De her beskrevne benzothiazinsalte udviser yderligere fordele. Selvom N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (piroxicam) i sig selv er meget tungt opløseligt i vand, er f.eks. mono-5 ethanolaminsaltet deraf lynopløseligt (dvs. øjeblikkeligt opløseligt i vand), og absorberes derfor meget hurtigere i blodstrømmen efter oral indgivning end det tilsvarende mindre opløselige calciumsalt eller endog det vandfrie natriumsalt af dette bestemte middel (hvil-10 ke salte begge fremstilles ifølge den procedure, som tidligere. er angivet i US patentskrift nr. 3 591 584). Desuden giver monoethanolaminsaltet en vandklar, hensigtsmæssigt sammensat, stabil vandig opløsning, selv ved høje koncentrationsniveauer (>100 mg/ml). De andre ifølge op-15 findelsen fremstillede salte giver tilsvarende resultater. Dette er virkeligt overraskende, når man tager i betragtning, at tromethaminsaltet af N-(2-pyridyl)- 2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid og det tilsvarende triethanolaminsalt begge’ er 20 dårligt vandopløselige, og at det simple ammoniumsalt har vist sig at være stærkt ustabilt, når det udsættes for tørringsbetingelser under vacuum. Endvidere er de ifølge opfindelsen fremstillede salte krystallinske, ikke-hygroskopiske stoffer, som derfor let isoleres i 25 meget ren form. Disse bestemte egenskaber letter yderligere masseforarbejdningen af de nævnte salte til færdige farmaceutiske doseringsformer, som er særligt tilpasset til oral, topisk eller parenteral anvendelse.
De omhandlede salte kan indgives som antiarthritiske 30 midler ad enhver af de tidligere angivne veje. I almindelighed vil disse salte blive indgivet i doser på fra omkring 5,0 op til omkring 1000 mg pr. dag, selvom variationer nødvendigvis vil forekomme afhængigt af det behandlede individs vægt og tilstand og af den bestemte 35 valgte indgivningsvej. Et doseringsniveau i området fra 5 149024 omkring 0,08 til omkring 16 mg pr. kg legemsvægt pr. dag foretrækkes sædvanligvis selvom variationer kan forekomme afhængigt af den individuelle reaktion på det nævnte lægemiddel såvel som af typen af farmaceutisk sammensæt-5 ning, hvormed indgivningen udføres. I nogle tilfælde kan doseringsniveauer under den nedre grænse for det ovennævnte område være passende, medens der i andre tilfælde kan anvendes højere niveauer, opdelt i flere mindre doser til indgivning i dagens løb.
10 Den antiinflammatoriske aktivitet af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser påvises ved den førnævnte standardprøvning for carrageenin-induceretrottefodsødem. Ved denne prøvning bestemmes antiinflammatorisk aktivitet som inhiberingsprocenten for ødem-dannelsen i bagpoten hos 15 hanalbinorotter (med en vægt på 150 - 190 g) som reaktion på en sub-plantar injektion af carrageenin. Carra-geeninet injiceres som en 1% vandig opløsning (0,05 ml) en time efter oral indgivning af midlet, som normalt gives i form af en vandig opløsning. Ødem-dannelse be-20 dømmes derpå ved måling af den injicerede potes volumen fra starten såvel som tre timer efter carrageenin-injek- tionen. Forøgelsen i volu'men tre timer efter carragee-nin-injektionen udgør den individuelle reaktion. Forbindelser betragtes som aktive, hvis forskellen i reaktion 25 mellem de med midlet behandlede dyr (seks rotter pr.
gruppe) og en kontrolgruppe, som har fået mediet.alene er væsentlig i sammenligning med de resultater, der frembringes af standardforbindelser som acetylsalicylsyre ved 100 mg/kg eller phenylbutazon ved 33 mg/kg, begge ad 30 den orale indgivningsvej. Ved denne prøvning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser giver ethanolaminsaltet 61%, diethanolaminsaltet 60% og ethylendiaminsaltet 65% inhibering af ødemdannelsen, alle ved dosisniveauet 33 mg/kg.
6 149024
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ued de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 I en 250 ml Erlenmeyer-reaktionskolbe udstyret med magnet-5 omrører anbragtes 500 mg (0,0015 mol) N-(2-pyridyl)-2-me- thyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dio-xid og 75 ml vand. Omrøringen blev startet, og til den resulterende suspension sattes langsomt 180 mg (0,003 mol) ethylendiamin (0,2 ml). Reaktionsblandingen blev derpå 10 opvarmet på e.t dampbad i omkring 3 minutter til dannelse af en gul opløsning. Inddampning af opløsningen til nær ved tørhed under formindsket tryk gav en gul gummi, som derefter blev udrevet med 200 ml chloroform og 30 ml ethyl-acetat ved omrøring af blandingen i en time. Det resulte-15 rende bleggule faste stof blev derpå udvundet ved sugefil trering og vasket på filtertragten med frisk ethylacetat.
På denne måde blev der til sidst opnået det rene ethylen-diaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp. 151 - 154 °C.
20 Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af infrarødt absorptionsspektrum og elementanalyse.
Analyse: beregnet for c15H13N304S·C2HqN2: C 52,16; H 5,40; N 17,89; fundet : C 51,81; H 5,41; N 17,77.
25 EKSEMPEL 2
Til en suspension af 2,0 g (0,00604 mol) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid i 300 ml vand sattes 388 mg (0,00634 mol) 2-aminoetha-nol (0,383 ml), og den resulterende blanding blev opvar-30 met på et dampbad i omkring 3 minutter. Den opnåede.gule opløsning blev derpå filtreret for at fjerne en meget 7 149024 lille mængde i vand uopløseligt materiale efterfulgt af koncentrering af.filtratet i vacuum til en gul olie som den resterende væske. Udrivning af dette materiale med 200 ml ethylacetat/chloroform (volumenforhold 3:2) ef-5 terfulgt af omrøring ved stuetemperatur (25 °C) natten over (16 timer) under en tør nitrogenatmosfære gav et fast bundfald, som blev udvundet ved sugefiltrering. Efter grundig vaskning af det udvundne faste materiale med ethylacetat og tørring i vacuum til konstant vægt blev 10 der til sidst opnået 2,07 g (87% udbytte) af det rene monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smp. 174-177 DC. Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af infrarødt absorptionsspektrum og elementanalyse.
15 Analyse: beregnet for ^7^20^4^5^: ^ 52,03; H 5,14; N 14,28; fundet : C 51,72; H 5,14; N 13,93.
EKSEMPEL 3 I en to-liters trehaIset rundbundet reaktionskolbe ud-20 styret med magnetomrører, tildrypningstragt (250 ml) og termometer anbragtes en filtreret opløsning af 55,0 g (0,166 mol) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-ben-zothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid i 660 ml methylenchlo-· rid. Denne opløsning, som også indeholdt 0,1 g af monoetha-25 nolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2- benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid som podemateriale, blev fra starten fremstillet ved først at opløse det faste materiale i 610 ml methylenchlorid indeholdt i en Er-lenmeyer-kolbe ved 25 °C, ved hjælp af forsigtig magnet-30 omrøring. De resterende 50 ml methylenchlorid blev derpå tilsat som vaskeopløsning ved overførslen af opløsningen til den før nævnte reaktionskolbe. Ved dette tidspunkt blev den sidstnævnte kolbe med indhold opvarmet til 27 °C på et dampbad, og hele systemet blev underkastet konstant 8 149024 og kraftig omrøring, medens der langsomt tilsattes en opløsning af 10,7 g (0,175 mol) ethanolamin i 110 ml frisk methylenchlorid i løbet af 50 minutter. Efter fuldførelse af dette trin blev reaktionsblandingen omrørt (dvs.
5 granuleret) ved 27 °C i en time og derpå filtreret på en BQchner-tragt til opnåelse af det krystallinske salt.
Dette produkt blev tørret i en vacuum-ovn ved 35 °C til konstant vægt, og der blev på denne måde opnået 63,1 g af det rene monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-10 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp. 171-174 °C. Nettoudbyttet af rent produkt var derfor 63,0 g (96,8%). Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af magnetisk kerneresonansspektrum og elementanalyse og fandtes i enhver henseende at være iden-15 tisk med produktet fra eksempel 2.
Analyse beregnet for ^^Ι^βΝ^Ο,-Ξ: c 52,03; H 5,14; N 14,28; fundet : C 52,09; H 5,15; N 14,30.
EKSEMPEL 4
Til en suspension af 2,0 g (0,00604 mol) N-(2-pyridyl)-2-20 methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dio xid i 300 ml vand sattes 687 mg (0,00634 mol) diethanol-amin, og den resulterende blanding blev opvarmet på et dampbad i 3 minutter. Den opnåede gule opløsning blev derpå filtreret for at fjerne en meget lille mængde hvidt 25 fast stof, efterfulgt af koncentrering af det resulterende filtrat i vacuum til opnåelse af en gul olie som den resterende væske. Behandling af dette materiale med 200 ml ethylacetat/chloroform (volumenforhold 3:2) efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur (ca. 25 °C) natten over 30 (18 timer) under en tør nitrogenatomosfære gav en gul gummi, som derefter blev udvundet ved dekantering af opløsningsmidlet. Gummien blev derpå udrevet med 100 ml chloroform og opvarmet på et dampbad i to minutter (lige netop til tilbagesvaling) efterfulgt af tilstrækkelig 9 149024 skrabning til at frembringe krystallisation . Blandingen fik derefter lov at afkøles til stuetemperatur og blev så omrørt i 2,5 timer under en tør nitrogenatmosfære. Efter udvinding af det faste krystallinske materiale 5 ved sugefiltrering og vaskning af dette med frisk chloroform efterfulgt af tørring i vacuum til konstant vægt blev der til sidst opnået 2,11 g (80% udbytte) af det rene diethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hy-droxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid, smp.
10 143-146 °C. Detrene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af infrarødt absorptionsspektrum og elementanalyse .
Analyse beregnet for Ci9H24N4°6S: C 52,28; H 5,54; N 12,84; fundet : C 52,04; H 5,40; N 12,55.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26898081A | 1981-06-01 | 1981-06-01 | |
| US26898081 | 1981-06-01 | ||
| US36706782 | 1982-04-13 | ||
| US06/367,067 US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1982-04-13 | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK241682A DK241682A (da) | 1982-12-02 |
| DK149024B true DK149024B (da) | 1985-12-23 |
| DK149024C DK149024C (da) | 1986-06-30 |
Family
ID=26953436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK241682A DK149024C (da) | 1981-06-01 | 1982-05-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4434164A (da) |
| EP (1) | EP0066459B1 (da) |
| KR (1) | KR850001883B1 (da) |
| AU (1) | AU529386B2 (da) |
| BG (1) | BG37377A3 (da) |
| CA (1) | CA1209571A (da) |
| DD (1) | DD211560A5 (da) |
| DE (1) | DE3260718D1 (da) |
| DK (1) | DK149024C (da) |
| EG (1) | EG15811A (da) |
| ES (1) | ES512723A0 (da) |
| FI (1) | FI74705C (da) |
| GB (1) | GB2101589A (da) |
| GR (1) | GR75476B (da) |
| HK (1) | HK65386A (da) |
| HU (1) | HU189586B (da) |
| IE (1) | IE53160B1 (da) |
| IL (1) | IL65917A (da) |
| MX (1) | MX6984E (da) |
| MY (1) | MY8700126A (da) |
| NO (1) | NO157979C (da) |
| NZ (1) | NZ200801A (da) |
| OA (1) | OA07114A (da) |
| PH (1) | PH17906A (da) |
| PT (1) | PT74977B (da) |
| RO (1) | RO84698B (da) |
| YU (1) | YU42767B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5913714A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-01-24 | Taito Pfizer Kk | 外用消炎鎮痛剤 |
| RO88420A (ro) * | 1983-04-25 | 1986-01-30 | Pfizer Inc,Us | Procedeu pentru prepararea unor saruri bazice de piroxican depuse pe suporturi farmaceutice |
| DE3431588A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-04-04 | Pfizer, Inc., New York, N.Y. | Kristalline benzothiazindioxid-salze und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4582831A (en) * | 1984-11-16 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor |
| US4559326A (en) * | 1985-01-31 | 1985-12-17 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| US4610982A (en) * | 1985-06-03 | 1986-09-09 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| KR890001236B1 (ko) * | 1985-10-02 | 1989-04-28 | 화이자 인코포레이티드 | 소염제 조성물의 제조방법 |
| HU200926B (en) * | 1988-10-28 | 1990-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules |
| IT1247492B (it) * | 1991-04-18 | 1994-12-17 | Francia Farma | Sali ad attivita' antiinfiammatoria, antisettica, detergente e composizioni farmaceutiche |
| IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
| GB0031107D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| FR2818641B1 (fr) * | 2000-12-21 | 2004-03-05 | Servier Lab | Nouveaux derives de 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazine 3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent |
| KR100446829B1 (ko) * | 2002-02-20 | 2004-09-04 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 가용화된 피록시캄을 함유한 확산형 정제의 조성물 및그의 제조방법 |
| WO2005007081A2 (en) | 2003-05-22 | 2005-01-27 | United Therapeutics Corporation | Compounds and methods for delivery of prostacyclin analogs |
| US20050176809A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-11 | Rodlen Laboratories, Inc. | Method and compositions for treatment of painful disorders |
| KR20080026090A (ko) * | 2005-04-28 | 2008-03-24 | 테라퀘스트 바이오사이언시즈 엘엘씨 | 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| US8747897B2 (en) | 2006-04-27 | 2014-06-10 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic drug delivery system |
| EP3287434A1 (en) | 2007-12-17 | 2018-02-28 | United Therapeutics Corporation | Process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin ® |
| ES2778274T3 (es) | 2014-10-20 | 2020-08-10 | United Therapeutics Corp | Síntesis de productos intermedios para producir derivados de prostaciclina |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4100347A (en) | 1976-06-10 | 1978-07-11 | Pfizer Inc. | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| DE2756113A1 (de) | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4289879A (en) | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-04-13 US US06/367,067 patent/US4434164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-26 BG BG8256786A patent/BG37377A3/xx unknown
- 1982-05-27 HU HU821721A patent/HU189586B/hu unknown
- 1982-05-27 EP EP82302729A patent/EP0066459B1/en not_active Expired
- 1982-05-27 NO NO821767A patent/NO157979C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-27 DE DE8282302729T patent/DE3260718D1/de not_active Expired
- 1982-05-27 RO RO107688A patent/RO84698B/ro unknown
- 1982-05-28 CA CA000403957A patent/CA1209571A/en not_active Expired
- 1982-05-28 IE IE1286/82A patent/IE53160B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 YU YU1137/82A patent/YU42767B/xx unknown
- 1982-05-28 DD DD82240299A patent/DD211560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 DK DK241682A patent/DK149024C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 OA OA57703A patent/OA07114A/xx unknown
- 1982-05-30 EG EG304/82A patent/EG15811A/xx active
- 1982-05-31 IL IL65917A patent/IL65917A/xx unknown
- 1982-05-31 AU AU84322/82A patent/AU529386B2/en not_active Expired
- 1982-05-31 PT PT74977A patent/PT74977B/pt unknown
- 1982-05-31 GR GR68300A patent/GR75476B/el unknown
- 1982-05-31 ES ES512723A patent/ES512723A0/es active Granted
- 1982-05-31 FI FI821918A patent/FI74705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-31 NZ NZ200801A patent/NZ200801A/en unknown
- 1982-05-31 MX MX8210098U patent/MX6984E/es unknown
- 1982-05-31 KR KR8202425A patent/KR850001883B1/ko active
- 1982-06-01 GB GB08215966A patent/GB2101589A/en not_active Withdrawn
- 1982-06-01 PH PH27387A patent/PH17906A/en unknown
-
1986
- 1986-09-04 HK HK653/86A patent/HK65386A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY126/87A patent/MY8700126A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149024B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid | |
| NL8201999A (nl) | Gesubstitueerde 1,2-diaminocyclobuteen-3,4-dionen, werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen; werkwijze voor het behandelen van door bemiddeling van histamine h2-receptoren tot stand gekomen toestanden. | |
| DK149025B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid | |
| EP0003383B1 (fr) | Dérivés de 4-amino-3-sulfonamido-pyridine | |
| DK164907B (da) | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| EP0008652B1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
| KR900006722B1 (ko) | 항불안제 | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0099122A2 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine H2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
| JPH0543576A (ja) | ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| FR2536072A1 (fr) | Nouveaux derives de la quinazoline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CS228930B2 (cs) | Způsob výroby krystalických, nehygroskopických, ve vodě rozpustných solí N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxidu | |
| DK158518B (da) | Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne | |
| CZ278281B6 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| EP0211157A1 (de) | Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate | |
| US4153702A (en) | Basically alkylated dithiosalicyclic acid amides and their use as medicaments | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| JPS6035344B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造方法 | |
| EP0445039B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pyridylsulfonylurée et de la pyridylsulfonylthiourée leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent | |
| EP0011854A1 (en) | 4-(2'-Pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use | |
| CA1197845A (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| US4000306A (en) | Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives | |
| DE2753391A1 (de) | Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| JPS6145625B2 (da) | ||
| JPS6125035B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |