KR20080026090A - 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20080026090A
KR20080026090A KR1020077027752A KR20077027752A KR20080026090A KR 20080026090 A KR20080026090 A KR 20080026090A KR 1020077027752 A KR1020077027752 A KR 1020077027752A KR 20077027752 A KR20077027752 A KR 20077027752A KR 20080026090 A KR20080026090 A KR 20080026090A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
ethylenediamine
nsaid
ketoprofen
piperazine
Prior art date
Application number
KR1020077027752A
Other languages
English (en)
Inventor
나지브 바벌
Original Assignee
테라퀘스트 바이오사이언시즈 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테라퀘스트 바이오사이언시즈 엘엘씨 filed Critical 테라퀘스트 바이오사이언시즈 엘엘씨
Publication of KR20080026090A publication Critical patent/KR20080026090A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 (a)케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;
(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며,
상기 NASID가 피록시캄 또는 테녹시캄인 경우, 상기 화합물은 에틸렌디아민이며, 상기 조성물을 비경구(parentally) 투여하는 것을 포함하는 통증, 염증 및 열을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것으로, 통증, 염증 및 열을 치료에 효과가 있다.
Figure P1020077027752
NSAID*케토프로펜* 피록시캄*테녹시캄

Description

통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PAIN}
본 출원은 미국 예비출원 No.60/675,442(2005, 4월28일 출원)을 선출원으로 한 우선권 주장 출원이다.
본 발명은 통증, 염증 및 열을 치료, 예방하기 위한 약학 조성물 및 약제학적 용도에 관한 발명이다.
통증의 의학적 조건은 수많은 감각기관 및 신경 기전이 관여하는 복잡한 생리과정이다. 통증은 급성 또는 잠재적인 조직 상처 또는 상처라는 용어로 설명되어 지는 것들과 관련한 불쾌한 감각 또는 감정적 경험으로서 정의되어질 수 있다.
급성통증, 염증유발(inflammatory) 통증, 내장(visceral) 통증, 갑작스런(breakthrough) 통증, nociceptive 통증, 신경병적(neuropathic) 통증, 만성통증, 암 관련 (cancer related)통증, 특발성(idiopathic) 통증과 같은 통증은 주로 시간 경과나 기전에 의해 분류된다. 급성통증은 화학적, 열적 또는 기계적인 자극에 대한 정상적이고, 예측가능한 생리학적인 반응이다. 급성통증은 보통 자기-제어 적(self-limiting)이다. 통증을 발생시키는 조건이 없어지면 고통도 없어진다. 만성통증은 보통 조직 치유에 기대되는 시간이상으로 더 길게 고통이 유지되는 통증으로 정의된다. 만성통증은
등하부(low back)통증, 근근막성(myofascial) 통증, 골관절염(osteoarthritis), 암통증, 신경병(neuropathic) 통증, 섬유근육통(fibromyalgia), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은 염증유발 통증을 포함한다.
급성 통증은 보통 외과적 수술 또는 다른 외상(trauma), 또는 신장 결석, 기계적인 등하부고통과 같은 질병의 결과등과 같은 인지가능한 손상의 결과이다. 공중보건 통계에 의하면, 수억명의 세계인들이 매년 입원환자(inpatient) 또는 외래환자(outpatient)가 되고 있는 실정이다. 덧붙여서, 수억명이 응급실을 매년 방문한다. 이들 응급실 방문객들 중에는 20% 이상이 진통처치가 요구된다는 여론조사 결과가 있다. 최근의 연구는 수술경험이 있는 60% 이상의 환자들이 진통처치에 의해 심각한 통증이 완화됨을 보여주고 있다. 현재, 의사들은 통증을 완화시키기 위해 몇몇의 잘 알려진 약제 그룹으로부터 약제를 선택한다. 급성통증은 다양한 약에 의해 처치되며, 자주 약제를 조합하여 사용되며, 약제들은 morphine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, tramadol, codein;acetaminophen; 예컨대 케토프로펜(ketoprofen), ibuprofen, naproxen, tiaprofenic acid, aceclofenac, diclofenac, 피록시캄(piroxicam), loxaprofen, fenoprofen, flubiprofen, 테녹시캄(tenoxicam), lornoxicam, acetylsalicylic acid, flufenamic acid, mefenamic acid, nifluic acid, tolfenamic acid, diflunisal, etodolac, fenbufen, isoxicam, pirprofen, sulindac, tolmetin, piketoprofen과 같은 non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs, 비스테로이드성 항염증제)및 보다 최근의 celecoxib, valdecoxib, piketoprofen, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib과 같은 cyclo-oxygenase isoform 2(COX-2) 선택성 NSAIDs을 포함한다.
급성 통증의 처치는 보통 경구투여에 의해 이루어진다. 그러나 비경구 제형은 유용한 약물 전달 체계 특히 진통제(analgesic), 항염증, 또는 해열효과를 가진 약물에 있어서 매우 중요한 요소가 되었다. 투여의 비경구적 경로는 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 척수액내(intrathecal), 경막외(epidural), 정맥내(intravenou) 주사를 포함하며, 다양한 형태의 약제의 특별한 상황하에서 경구 투여보다 많은 잇점이 있다. 예컨대, 전형적으로 비경구투여는 경구투여보다 혈액내에 약물이 치료에 유의적인 수준까지 도달하는 시간이 짧다. 이것은 특히 정맥내 주사의 경우 약물은 혈류에 직접적으로 투여되게 된다. 비경구적투여는 또한 위장관에 흡착, 분배, 대사, 음식물에 결합 및 다른 원인에 의한 제거 등 약물의 손실이 발생잉 없기 때문에 약물의 혈청 농도를 보다 쉽게 예측할 수 있다. 비경구적 투여는 보통 응급상황에서 보다 바람직한 약물전달 방법이며, 또한 비협조적이거나(uncooperative), 의식이 없는(unconscious) 또는 경구적 처치를 받아들일 수 없는 대상을 치료하는데 유용하다.
1) 상황이 상당히 심각할 때; 2) 빠른 효과가 필요할 때; 3) 통제하에서 상황을 유지하기위해 빠르거나 빈번한 약물의 titration이 필요할 때; 4) 환자가 구역(nausea), 구토(vomiting), 착란(confusion), obtundation, 의식 상실(loss of consciousness), 소장폐색 (bowel obstruction) 때문에 경구적 처치를 받을 수 없을 때와 같은 상황에서 특히 통증, 염증, 열 같은 상태를 치료하는 데 비경구적 투여는 특히 유용하다.
많은 과제중에서도 통증, 열, 감염을 포함하는 질병 또는 병리학적 상태를 약제학적으로 치료하고, 부작용없이 증상을 경감시키는 것이 무엇보다도 중요하다. 의사들이 약제를 통증, 열, 감염 치료를 위해 사용할 때 많은 과제들에 직면한다. 비록 이후에 언급될 약제들이 자주 어떤 형태의 통증, 열 및/또는 감염에 효과적이지만 진통제의 사용이 수많은 상당한 바람직하지 않은 부작용을 초래하는 실정이다.
오피오이드의 주요 기전은 진통제가 다양한 오피오이드 수용체 예컨대 뮤(mu), 델타(delta) 및/또는 카파(kappa)등에 작용함으로써 효과를 나타낸다. 오피오이드는 물리적인 의존성 및 중독성의 위험성이 크다는 것이 잘 알려져 있다. 오피오이드의 다른 부작용은, 급성 치료에 있어서, 특히 비오피오이드 내성자(tolerant) 또는 오피오이드 naive 환자들에게서 구역, 구토, 가려움증(pruitus), 변비(constipation), sedation 및 잠재적으로 치명적인 호흡 억제(potentially fatal respiratory depression)가 발생한다. 환자가 오피오이드에 내성이 있을때 증가된 도스가 만족스러운 진통효과를 얻기위해 요구된다. 이러한 이유 때문에 통증 치료를 관리하기 위한 대체요법에서도 널리 추구되는 것으로, 통증관리에 요구되는 오피오이드의 양을 최소화해야 한다. 오피오이드 대체물 또는 요구되는 오피오이드 도스(오피오이드 sparing)를 감소시키는 화합물이 통증처치에 이용된다.
NSAIDs는 하나의 분류(class)로서 진통에 매우 효과적이다. 이들은 급성 및 만성통증 처리에 이용되며, 보통 경구로 투여된다. NSAID의 주요기전은 프로스타글란딘(prostglandin) 또는 프로스타노이드(prostanoids) 합성을 저해함으로써 진통효과를 가져온다. 프로스타노이드 합성은 2개의 구별되는 COX 효소(COX-1 및 COX-1)를 이용한다. 전통적인 NSAID은 두 효소모두 억제한다. NSAID은 5-lipooxygenase와 같은 lipogenic 효소도 또한 억제한다. 비록 NSAID은 중독성은 없으나, 위장관 손상, 간 손상(hepatotoxicity) 및 혈액응고능력 감퇴와 같은 상당한 독성 효과가 없음이 밝혀지지 않았다.
Ketorolac은 현재 미국에서 비경구 제형으로서 이용되는 유일한 NSAID이다. 그러나 비경구적 Ketorolac은 약제의 부작용 프로파일 및 사용기간동안의 restriction 때문에 임상적 유용성은 제한된다. 프랑스, 독일, 네덜란드, 포르투갈, 그리스를 포함하는 많은 국가들에서 심각한 생명의 위협이 되는 높은 부작용 가능성 때문에 주사가능한 Ketorolac은 보건당국에 의해 시장에서 회수되고 있다. 주사가능한 Ketorolac은 통증완화를 위해 4 시간 내지 6시간 간격으로 주어져야 한다. 몇몇 국가에서, diclofenac 및 lornoxicam 같은 다른 비경구 NSAID이 사용되고는 있지만 대부분의 국가에서는 ketorolac이 여전이 주사가능한 NSAID로서 가장 많이 사용되고 있다.
Parecoxib는 COX-2 선택적 NSAID로서 사용에 일정제한(restriction)을 가진채 유럽에서 승인되었으며 미국 FDA에서는 급성 post-surgical 통증 관리때문에 두 번 거절되었다. 비록 parecoxib(현재 회수된 약제, valdecoxib의 주사가능한 프로드럭(prodrug))이 효과적인 진통제일지라도, postsurgical setting에서 단기사용시 안전에 심각한 답변되지 않은 의문점들이 존재한다. 중요한 초기 postsurgical setting에서 단기사용시 부작용은 원래 미국 NDA에 포함된 CABG연구에 의해 밝혀졌다. parecoxib 및 valdecoxib 그룹에서, 10.0% 대 위약 그룹(placebo group) 9.9%에서 심각한 부작용을 보였다. 심근경색(myocardial)(1.9% 대 0.7%) 및 뇌혈관질환발생(cerebrovascular) (2.6% 대 0.7%), 사망(4 대 0%)을 보여주는 데이터들에 의해 parecoxib은 2001년 FDA로부터 비승인 통지를 받게 되었다. FDA는 "parecoxib의 역효과 프로파일은 위약그룹보다 더 심하였다. 비록, 통계적으로 유의한 차이를 발견하지는 못했지만, 사망자수, 심근경색, 혈관질환 발생, 폐색전(pulmonary embolism), 신장 및 폐동맥(pulmonary) 합병증 역시 플라시보 보다 parecoxib 도스 기간(IV)에 더 빈번하게 발생하였다. 사실, 전 연구기간 동안, parencoxib/valdecoxib의 이러한 임상적으로 관련된 역효과 발생은 플라시보와는 통계적으로 상당히 다른 것이었다. 유사하게, 전 연구기간동안, parencoxib/valdecoxib 대 플라시보 그룹에서 더 많은 환자들이 역효과 때문에 연구에서 탈퇴하였다."(FDA Medical Officer Review;Parecoxib NDA 21-294). parecoxib의 팔로업 연구(follow-up)에서는 안전성 이슈를 더욱 제기하였다. 한 시험에서, 심혈관계 유해 사례(cardiovascular) (심근경색, 심정지(cardiac arrest), 뇌졸중(stroke) 및 폐색전 포함)가 parecoxib 및 valdecoxib 그룹에서 플라시보 그룹보다 (2.0% 대 0.5%; p=0.03) 높게 발생하였다. 또다른 시험에서, 플라시보보다 parecoxib에서 상당한 흉골(sternal) 상처 감염이 발생하였다(3.2% 대 0%; p=0.03).(Nussmeier etal., N. 뚜히. J. Med. 352:1081-91(2005); Ott et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 125:1481-92(2003) Babul et al, Anesthesia and Analgesia 2005;102;644-56; Babul et al., Anesthesiology 2006;104:375). 2002년에 유럽의약품평가청(European Medicines Evaluation Agency, EMEA)은 심각한 과민증(hypersensitivity) 및 스티븐스-존슨 신드롬(Stevens-Johnson syndrome), 독성 표피 괴사 붕괴증(epidermal necrolysis), 외부발한성다형홍반(erythema multiforme), 벗겨지는 피부염(exfoliative dermatitis), 아나필락시스(anaphylaxis), 유전성혈관부종(angioedema)을 포함하는 피부염에 대한 위험성을 발표하였다. EMEA는 허혈성(ischemic) 심장질환 및 뇌졸중을 가진 환자에게 parecoxib의 사용에 대해 현재까지 반대하고 있다. silent ischemia를 가진 개인들을 제외하고, 미국에서 약 2천만 환자들에게 위협이 된다. 이러한 이유 때문에 비선택적인 NSAID는 심혈관계 질환을 가진 환자에 있어서 COX-2 선택적 약물보다 "보다 좋은 선택(better choice)"이 될 수 있다고 추천되고 있다(Stiller & Hjemdahl, J. Hypertension 21:1615-18(2003)).
비경구 ketorolac 및 비경구 parencoxib의 안전성 제한 관점에서 보다 안전한 대체가능한 비경구 NSAID이 요구되어지고 있다.
IV 경로로 투여되었을 때, 많은 NSAID은 하나이상의 문제점을 가지고 있는 바, 낮은 용해도, 주사 고통, 정맥 자극(irritation), 정맥염 (phlebitis), 근육내 통증 및 자극이며, 국소 자극을 최소화하기위해 slow IV infusion(bolus 대신으 로)으로 많은 양의 생리적 유체 상태로 주사되는 것이 필요하다. 예컨대, Kostamovaara et al.(Br. J. Anaesth. 81:369-372(1998))은 엉덩이 replacement 수술후 diclofenac 75mg IV을 30분에 걸쳐서 투여받은 후 diclofenac 75mg/15.5 시간을 투여받은 환자의 14% 및 케토프로펜 100mg bolus 30분 투여후 케토프로펜 100mg/15.5시간을 투여받은 환자 중 10%에서 정맥염이 발생하였다.
Campbell 및 Watters, Br. J. Anaesth. 62:545-547(1989)는 용액으로서 25mg/mL 또는 5mg/mL를 10분에 걸쳐 diclofenac 1mg/kg을 투여받은 경미한 정형외과, 성형 및 일반 수술 후 환자를 평가하여, 5mg/mL에 비해 25mg/mL를 투여받은 환자에게서 높은 정맥염(손 85%, 팔 58%) 발생(p=0.02)을 발견하였다. 혈전증발생은 희석된 infusion(385 혼정맥, 8% 팔정맥)을 사용하며 diclofenac IV를 투여받은 환자에게서 크게 감소하였다.
혈전을 막기위한 시도로서 Gopinath, Br. J. Anaesth. 67:803(1991)는 100 내지 200mL의 생리적 유체 및 infusion로 희석된 diclofenac를 신선한 정맥을 이용하여 15분 내지 20분에 걸쳐서 투여하였다. 지연된 정맥 혈전(>72시간)만이 관찰되었으며, 이것은 IV diclofenac 의 정맥 후유증(sequelae)을 감소시키기 위한 방법으로서 오랜기간에 걸쳐서 희석된 diclofena infused를 사용하는 것이 가치있음을 암시하는 것이다. Morrow et al., Anaesth. 48:585-87 (1993)는 , reported diclofenac 75 mg 또는 ketorolac 30 mg JM 투여후에 주사부위 통증발생이 각각 31% and 3%였음을 보고하였다. Claeys et al., Acta Anaesth. Scand. 36:270-275 (1992)는 reported that 큰 정형외과적 수술후 diclofenac 0.35 mg/kg IV 후 diclofenac 0.90 mcg/min를 연속해서 투여받은 환자의 5%에서 처치시작 후 6시간에서 정맥염을 경험하였다고 보고하였다. Tarkkila, et al, Can. J. Anesth. 43:216-20 (1996)는 환자에게 100 mL 염상태의 diclofenac 1 mg/kg을 매 12시간 마다 2번 도스하면서, every 12 hours x 2 doses to patients undergoing 폐쇄성수면무호흡수술(maxillofacial)을 수행하였으며, 환자중 10%에서 정맥염이 발생함을 관찰하였다. Pillans and O'Connor, Ann. Pharmacother. 29:264-6 (1995)는 IM diclofenac과 관련한 심각한 국소반응의 6가지 경우를 보고하였다. 세 환자는 IM 주사부위에서 광범위한 조직괴사가 진행되었다. 다른 세 환자에서 괴사성 근막염(necrotizing fasciitis)은 성인 호흡곤란증후군(respiratory distress), 신부전(renal failure), 쇼크, 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation)과 같은 생명을 위협하는 합병증과 관련한 것이었다. 여섯 환자중 두명의 환자가 사망하였다. Rygnestad and Kvam, Acta Anaesthesiol. Scarid. 39:1128-30 (1995)는 한 환자에게 diclofenac IM 주사후 48시간에 광범위한 근육괴사 및 치명적인 streptococoal 근염(myositis)을 발견하였다.
몇몇 유럽국가에서, 주사가능한 diclofenac의 제형이 IM 투여제로서 75mg/3mL로서 승인되었다. 그 제형은 용해제로 벤질알콜을 포함한다. 벤질알콜은 미성숙 유아에게 있어 치명적인 독성증후군과 관련이 있어왔으며, 벤질알콜을 포함하는 비경구조제는 신생아(neonates)에게는 추천되지 않는다(British National Formulary, No. 49, March 2005). IM 투여의 3mL 부피는 2mL를 최대 부피로 추천되는 것보다 많으므로, 주사부위 통증의 발생빈도 및 강도를 증가시키는 것과 관련이 있을 것이다. 몇 몇의 보건당국은 IM diclofenac acid의 다음과 같은 도스를 요구한다(Voltarol Ampoules. U.K. Summary of Product Characteristics, March 2005):
"근육내 주사를 위한 다음과 같은 처방은 주사부위에서 신경 또는 다른 조직의 손상을 피하기 위해 고수되어야 한다. 1 앰플 매일 한번(심각한 경우 2번) 근육내로 깊은 intragluteal 주사로 바깥 quadrant의 위쪽으로 투여되어야 한다. 만일 매일 2번의 주사가 필요하다면, 두 번째 주사는 엉덩이 주사로 대체할 것을 권고한다. 택일적으로, 75mg의 1앰플은 diclofenac 의 매일 최대 15mg까지 다른 제형(정제 또는 좌약)과 조합해서까지 투여가능하다.
몇 개 국가에서는 다음과 같은 처방으로 diclofenac의 다른 75mg/3mL 제형은 정맥내 사용(IM 제형은 정맥내 사용이 금지됨)이 승인되었다(Voltaren Injection Data Sheet, New Zealand, Sept 7, 1999).
"Diclofenac은 정맥내 bolus 주사로 투여되어서는 안된다. diclofenac은 100~500mL의 sodium chloride 용액(0.9%) 또는 당 용액(5%)로 희석되어야 한다. 두 용액들은 sodium bicarbonate 완충용액(0.5 mL 8.4% 또는 1 mL 4.2%)으로 만들어진다. 단 하나의 투명한 용액이 사용되어져야 한다. 2개의 대체 처방(regimen)이 추천된다. 심각한 수술후(post-operative) 통증을 완화시키기 위한 처치에 75mg이 30분내지 2시간에 걸쳐 연속적으로 infused된다. 필요하다면, 처치는 4-6기간후에 반복될 수 있고, 24시간내에 150mg을 초과하지 않도록 한다. 수술후(post-operative) 통증을 예방하기 위해 25내지 50mg의 도스는 수술후 15분 내지 1시간에 걸쳐서 infused되고, 시간당 5mg을 연속해서 infusion 하되 하루에 최대 150mg을 넘지않게 하여야 한다.
남아프리카같은 또다른 국가에서 벤질알콜로 용해된 케토프로펜, diclofenac은 IV 용도에 대해 엄격히 규제되고 있다(ACU- Diclofenac Injection Package Insert, March 23, 1993 & Q-Med Diclofenac njection Package Insert, April 29, 1996).
1992년 내지 2003년 동안 뉴질랜드에서 주사와 관련한 합병증에 관한 보고가 주사관련합병증으로 인해 받아들여진 클레임의 22.6%가 diclofenac의 IM투여때문으로, 염증유발, 통증지연(protracted pain), 농양(abscesses) 및 신경 손상등이었다(Matthews R. Medical Misadventure Unit, January & February, 2003, New Zealand).
다른 통증을 완화시키는 의도로 약물을 투여한 결과로서, 통증이 발생하여 오히려 치료받기를 환자가 거부하게 할 수 있고, 주사부위에서 침입(infiltration), 분출(extravasation) 및 감염을 베제하기위한 정밀진단(diagnostic workup)이 필요하다. 약물 투여 결과에 의한 통증은 합병증, 통증경감을 위한 오피오이드 약물의 의존성 증대, 지연되는 병원으로부터 퇴원 및 치료비용증가를 초래할 수 있다. 환자들은 stinging, 화끈거림(burning), soreness, 민감(tenderness), 쑤시는(aching), 두근거리는(throbbing), 경련(cramping), gripping 및 발열(radiating)등의 통증감각을 보고한다. 주사부위에 국소적으로 일어나거나 예컨대 팔같이 근처 부근의 발열일 수 있다. 그것은 부위를 붉게 할수도 있고 그렇지 않을수도 있다.
정맥염증(irritation) 및 주사부위 통증에 기여하는 요소들은 약물의 근본적인 염증유발 성질, IV infusion 지속기간, 빈도, infusate의 pH, osmalarity, 카테터 꽂는(catheter placement) 기술, 환자의 정맥건강, 혈액과 접촉시 약물의 침전 양상등이 있다. 이러한 현상은 자주 말초정맥 infusion 혈전성 정맥염, 또는 정맥염과 관련있으며, IV 치료중에서 가장 일반적인 합병증의 하나이다. 정맥염은 기계적인 자극, 화학적 자극 또는 약물에 대한 정맥벽 세포에 의한 약리학적인 반응의 결과일 수 있다.
정맥염은 정맥 벽의 상피(endothelial) 세포가 자극되어, 셀이 거칠어져서 혈소판의 응집을 가져옴으로써 생긴 정맥의 염증이다. 부위는 매우 고통스러울 수 있다. 정맥염은 초기에 치료하지 않으면 입원을 지연시킬 수 있다. 정맥염 생성과정은 증가된 모세관 침투성(permeability)를 표함하여 단백질 및 유체가 격자공간(interstitial)으로 새는 현상을 초래한다. 외상 조직은 화학적으로 자극(irritation)이 지속된다. 이것은 결과적으로 면역체계를 작동시켜 감염 중개자(inflammatory mediator)의 백혈구(leukocytes) 방출의 이동을 초래한다[Phillips, LD, Manual of LV. Therapeutics, 3rd Edition (2001), p. 352-61, FA Davis Co., Philadelphia; Weinstein S. M., Plumer's Principles & Practice of Intravenous Therapy, 7th Edition (2001), p.149-77, Lippincott, Philadelphia; Josephson DL, Intravenous Infusion therapy for Nurses, 2nd Edition (2004), p. 92-119, Thomson Delmar Learning, New York].
케토프로펜(ketoprofen), ketoprofen, ibuprofen, naproxen, tiaprofenic acid, aceclofenac, diclofenac, piroxicam, loxaprofen, fenoprofen, flurbiprofen, tenoxicam, lornoxicam, acetylsalicylic acid, flufenamic acid, mefenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, diflunisal, etodolac, fenbufen, isoxicam, pirprofen, sulindac, tolmetin and piketoprofen의 라세믹 또는 이난시오머(enantiomer) 형태의 NSAID의 정맥내 주사는 정맥염을 발생시킬수 있다. 정맥이 자극이나 vesicant 용액 또는 약물에 의해 염증이 유발되었을 때 정맥염이 발생한다.
비록 0.5 내지 10 미크론 인라인 필터를 사용하여 눈에 보이지 않는 특정 물질을 제거할수 있을지라도 약물이 혈액에 접촉할 때 발생하는 침번물을 제거할 수는 없다. 침전은 주사부위 통증, 정맥 자극 및 정맥염의 주요 원인으로 간주되고 있다.
기계적인 자극의 경우, 침전된 분자는 불규칙적이거나 바늘 형상일수 있고, 혈류를 통해서 움직일대 사포(sandpaper)와 같이 정맥벽을 긁을 수 있다. infusate에 존재하는 상당히 적은 양의 특정물질이라도 정맥염을 유발할 수있다. 이러한 이유 때문에 많은 IV 유체가 주사전에 인라인 필터(inline)를 통과시킨다. 그러나, 주사전 여과(pre-injection filtraion)는특정물질이 혈류에서 제형의 희석에 의해 생성되는 경우에는 효과적이지 못하다.
화학적 자극은 정맥 벽세포와 자극물질(irritants)가 직접접촉한 결과이다. 용매, 산 및 염기, 약제는 살아잇는 조직을 손상시킬 수 있다. 추가로, 몇몇 용해된 약제는 정맥벽에서 특정 수용체와 반응하여 바람직하지 못한 약물학적인 효과를 발생시킬 수도 있다. 약물학적, 화학적으로 유발되는 바람직하지 못한 효과는 매우 농도높은 침전물이 직접 세포에 접촉하는 경우 악화된다. 결과적으로, 원인과 상관없이, 정맥에서 희석시 약제의 침전은 자극을 상당히 악화시키고, 자극의 지속기간 및 심각도를 결정하는 주요 요인이다.
일반적으로 사용되는 in vivo 정맥염 스크리닝 모델은 프로토타입(prototype)의 제형을 토끼의 marginal 귀 정맥으로 주사하는 것을 포함한다. 주사부위의 육안관찰이 정맥염증정도를 평가하는데 사용된다. 정맥염 징후는 중간정도의 홍반(mild erytherma) 및 부종(edema) 내지 심각한 괴사의 범위이다. 정맥염의 육안 징후는 서서히 진행하기 때문에 토끼는 24시간기간에 걸쳐서 관찰되어진다. in vivo 모델의 주요 단점은 동물연구에 비용 및 노력이 많이 든다는 점이다.
기계적인 정맥염을 평가할 수 있는 침전유발 정맥염(precipitation-induce phlebitis)의 비동물적 모델은 전에 이전부터 개발되어져서 통계적으로 검증이 되어왔다(Yalkowsky, SH et al, J. Pharm. Sci. 72:1014-19 (1983); Johnson et al, J. Pharm. Sd. 92:1574-81 (2003)). 동적인 실험에서 pH 7.4인 isotonic Sorensen 인산 버퍼와 비구강 제형을 비싱하는 과정동안 in vitro 과정은 정맥내 주사를 시뮬레이션하여 침전을 검출한다. 만일 발생한다면, 발생한 침전물은 혼합(주사) 부위로부터 다운스트림위치의 혼탁도에 의해 정량화할 수 있는 자외선 흡광도를 가지고 혼탁정도를 측정한다.
이러한 기술의 수정은 Davio et al, Pharm. Res. 8:80-83(1991)에 의해 원숭이(monkey) 데이터와의 좋은 상관관계 결과가 제공되었다. 연구자들은 그들이 약 물, ditekiren이 생리적인 온도 및 pH에서 평형상태의 용해도 측정에 기초하여 in vitro에서 침전을 예상하지 않았다. 그러나 in vivo 연구에서 상당한 약제 emboli가 원숭이의 폐 및 심장에서 관찰되었다. 앞서의 것과 유사하게 in vitro 모델에서 동적 주사(dynamic injection)가 수행되었을 때 in vivo 에서의 침전예측을 정확히 할 수 있었다. Greenfield et al, Pharm. Res. 8:475-79 (1991)는 또한 in vivo에서 침전의 예측을 위해 ditekiren을 평가하였다. 정적평가(static assessment) 방법으로 원숭이 및 사람으로부터 플라즈마를 산성화된 당(acidified glucose)으로 제형을 희석하는데 사용되었다. 이들 실험은 임상적 연구에서 예상한 양보다 25배 이상의 과량의 농도의 제형인 ditekiren의 희석에서 중요한 침전이 없음을 제안하였다. 따라서 정적 방법은 in vivo 침전을 예측하는데 실패한 반면, 동적장치는 성공하였다.
U.S. Patent No. 5,554,789 은 예컨대 덱스케토프로펜의 덱스트로이난시오머(dextroenantiomer)의 트로메탄아민염(tromethanamine salt)을 개시하고 있다. 이 염은 덱스케토프로펜의 유리 산보다 훨씬 용해도가 높다.
매우 작은 용해도를 갖는 NSAID ibuprofen ((±)-2-(4-isobutylphenyl)propionic acid) 과beta-hydroxypropylcyclodextrin의 complexation 후 동결건조는 콤플렉스의 용해도를 충분히 증가시켜 20 mL 병에 포장되어 있는 물 8.3 mL에 200mg 도스의 IV 투여를 가능하게 하는 것을 개시하고 있다. 이러한 기술은 ibuprofen의 용해도를 cyclodextrins과 inclusion complex를 형성시켜 증가시켜, IV 경로에 의해 투여가능하게 하며, 경구투여를 피하게 되어 위장관 독성을 예방하거나 감소시킬수 있 는 것이 개시되어 있다(Kagkadis, KA et al, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 5:317-23 (1996)).
U.S. Patent No. 5,679,660에는 diclofenac의 주사가능한 약제 또는 수의학적(veterinary) 조성물, 또는 diclofenac 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 또는 동일한 inclusion complex를 준비하는 방법을 개시하고 있다.
경구투여용으로 arylpropionic acid NSAID fenoprofen 이 calcium, potassium, sodium, magnesium 및 ammonium에 의해 용해도가 증가될 수 있고, 습도(humidity)에 대항하여 좋은 안정성은 calcium 염임을 개시하고 있다(Keri E, et ah, Pharmazie 1:30-32 (1987)).
말에 2.2 mg/kg의 동결건조된 ketoprofen lysinate 투여되었을 때, 흡수는 서서히 진행되었으나(평균 머무름 시간=129분), 매우 높은(93%) 생체이용성(bioavailability)을 보여줌을 개시하고 있다. (Anfossi, P., et al, Vet. Quart. 19:65-68 (1997)).
수용성 케토프로펜은 ethanol, polyethylene glycol (PEG)-600, PEG-400, PEG-200, propylene glycol 및 cosolvents 같은 glycerol 사용에 의해 증가시킬 수 있음을 개시하고 있다. (See Singhai, et al, Pharmazie 51 :737-740 (1996); Singhai, et al. , Pharmazie 52:149-51 (1997)).
flurbiprofen의 수용성 용해도가 hydrotropes, sodium benzoate, sodium hydroxybenzoate 및 methyl-p-hydroxybenzoate sodium 염에 의해 증가될수 있음을 보고하고 있다. 0.1% w/v sodium metabisulfite 및 0.01% ethylenediamine-tetraacetic acid (EDTA)은 각 제형에서 항산화제 및 킬레이트제로서 최종 부피가 4mL이상에서 100mg 도스로 각각 제공됨을 개시하고 있다(Gupta, et al, Pharmazie 52:709-12 (1997)). 이들제형은 앞으로 언급될 수많은 단점을 가지고 있다. 어떠한 경우이건 이러한 기술은 에틸렌디아민 또는 피페라진의 사용을 교시하고 있지 않으며(teaching), 침전-유발 정맥염의 위험을 감소시킬수 있는 암시나 특정한 참조를 제공하고 있지 못한다.
ibuproen 및 ketoproen의 수용성 용해도 및 용해율은 N-methylglucamine와 혼합함으로써 증가됨을 개시하고 있다(de Villiers, et al, DrugDev. bid. Pharm. 8:967-72 (1999)).
U.S. Patent No. 4,748,174는 , 비경구, 경구, 직장 및 국소 투여를 위해 NSAID에 N-methylglucamine의 산성염을 첨가함을 개시하고 있다.
U.S. Patent No. 5,028,625는 ibuprofen에 N-methylglucamine 산성염을 첨가하여 씹어먹는 정제의 용해도, 맛(taste) 및 palatability를 증가시킬 수 있음을 개시하고 있다.
U.S. Patent No. 4,279,926 는 phenylalkanoic acids, ibuprofen or (±)-2-(4- isobutylphenyl)propionic acid의 염을 arginine 및 lysine을 혼합함을 개시하고 있다. 조성물은 경구투여에 적당하게 제조되고, 멸균 수용성 용액 또는 비수용성 용액. 서스펜션 또는 에멀젼을 포함한다. 본 특허에 비경구투여에 적합한 유일한 수용성 조성물은 3 mL의 95% 수용성 ethanol 및 500 mg 의 ibuprofen이 수용성 염을 생산하여 쉽게 비경구 경로로 투여될수 있었고, 그로인해 위장관 독성을 감소 또는 예방할 수 있음을 개시하고 있다. 이들 염들이 비록 IM 경로에 의해 잘 tolerated될지라도, 대부분의 기관에서 IM 주사로서 추천하는 최대 용량 2mL를 넘어서며, 이들 ethanol 함량은 정맥내로 투여되기에 적합하지 않다.
U.S. Patent No. 5,895,789는 비경구투여용을 위해 alkylammonium 염 특히, lysine, tromethamine, dropopizine, 및 2-arylpropionic acids의 3-(4-phenyl-l- piperazinyl)-l,2-propanediols 및 1) ketoprofen, ibuprofen, naproxen 및 tiaprofenic acid으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 것 및 2) 270 및 310 mOsm/kg의 osmolarity를 갖을 것 및 3) pH 7.0 및 7.5 갖을 것 또는 4) 보존제등(preservatives and supporting sustances)가 없을 것 및 5) 비활성기체에 의해 준비되고 유지될 것 and 6) 어두운 유리 용기에서 빛이 차단되어 저장될 것을 개시하고 있다.
취지에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 산으로서 동일한 NSAID을 포함하는 시장에서 비경구 용도로서 사용되는 조성물보다 훨씬 tolerable하다.
U.S. Patent No. 6,342,530 Bl는 ibuprofen 의 lysine염이 비경구투여를 위해 실질적으로 어떠한 첨가제(expients), 유기용매, 완충용액, 산, 염기, 다른 염이 없는 상태에서 멸균수에 용해되어 용액을 형성하고, 비활성기체가 없는 상태에서 저장가능함을 개시하고 있다.
U.S. Patent No. 5,510,385은 정제, caplet, 파우더, 그래뉼과 같이 경구 투여에 적합한 고형제 형태의 ibuprofen의 lysine 염을 개시하고 있다. 그것은 경구 적으로 투여되었을 때 ibuprofen의 lysine 염이 ibuprofen 산보다 행동이 훨씬 빠를 것이라고 제안하였다.
U.S. Patent No. 6,069,172은 호중성 의존성(neutrophil-dependent) 감염 질병의 처리를 위해 어카이랄 및 카이랄 유기 염기를 가지고 (R)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid와 반응시켜 입체이성질체(enantiomerically)로서는 한가지 형태만을 갖도록 하고, 진통적으로는 불활성인 염을 만들었다. 염 생성을 위한 아미노알콜은 ethanolamine, 3-amino-l-propanol, (R)-l-amino-2-propanol, (S)-1-amino-2-propanol, 2-amino-l,3-propandiol, N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine, D-glucamine and L-prolinol, D-glucosamine, 및 N- methylgluco samine로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다. .
European Patent No. 0424028 Bl는 (S)-(+)-ibuprofen의 결정성 lysinatedua을 개시하고 있다. 취지에 따르면, 본 발명은 (S)-(+)-ibuprofen-L-lysine이 racemic ibuprofen lysinate 또는 산형태의 racemic ibuprofen 보다 더 빠른 진통효과, 증가된 진통반응, 더 긴 작용시간을 보여주며, (5)-(+)-ibuprofen에 대해서는 보다 더 빠른 진통효과, 증가된 진통반응을 보여줌을 개시하고 있다.
U.S. Patent No. 4,711,906은 비경구 투여용으로 diclofenac 용액을propylene glycol 및 polyethylene glycol의 혼합물 또는 바람직하게는 lidocaine과 같은 국소 마취제(anesthetic)와 함께 사용할 것을 개시하고 있다.
U.S. Patent Application No. 2003/019188 및 European Patent Application No. EPl 129710는 유효량의 ibuprofen, 바람직하게는 경구 ibuprofen, 그들의 약제 학적으로 허용되는 염, 그들의 이성질체 및 그들의 혼합물로 편두통과 관련된 광선공포증을 치료하는 방법에 관해서 개시한다. 적당한 약제학적으로 허용되는 염은 sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, cesium, ammonia, ferrous, zinc, manganous, aluminum, ferric, and manganic과 같은 무기양이온염; 1차, 2차, 3차, 4차
아민 또는 그들의 염을 가진 ibuprofen의 유기염을 포함한다. 상기 1차, 2차, 3차, 4차 아민은 치환된 amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, 및 그들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 보다 특별히는 triethylamine, tripropylamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, N-ethylpiperidine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, tris-(hydroxymethyl)aminomethane, methylglycamine, theobromine, piperazine, piperidine, polyamine resins 등과 그들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
U.S. Patent No. 4,593,044은 염증 및 류마티스성 질환 치료를 위한 주사용 용액형태로서 L-lysinate과 diclofenac의 염을 개시하고 있다.
비경구투여를 위해 NSAID의 사용, 특히 IV 투여가 상당한 부작용 및 단점을 가지고 있기 때문에 진통, 항염증, 해열작용을 가지는 새로운 약제학적 조성물 및 치료방법이 요구되고 있는 실정이다. 보다 상세하게는 새로운 약제학적 조성물 및 치료방법은 쉽게 용해되고 빠른 효과를 보이며, robust 피크 효과를 가지면서도 주 사부위 통증, 정맥 자극, 정맥염의 심각도 및 발생빈도를 감소시키는 것이 필요하다.
이상적인 비경구 NSAID 제형은 IV 및 IM 주사부위에서 좋은 tolerability 뿐만아니라 robust한 진통효과, 항염증, 해열작용(빠른 시작, 높은 효율)을 제공해야 한다. 나아가 이상적인 비경구 NSAID 제형은 두 IV 및 IM 경로에 의해 투여하여도 안전하여야 하며, 벤질알콜과 같은 잠재적으로 독성있는 물질의 대량사용을 피해야 하며, 주사후 침전의 위험을 피하거나 최소화하여야 한다.
만약 약제가 바람직한 주사 부피에서 불용성이라면, 하나이상의 물과 섞일 수 있는 보조제(adjuvants)를 첨가하여 용해도를 증가시킬수 있음을 당업계에 잘 알려진 사실이다. 가장 일반적인 보조제는 pH, osmolarity 및 안정성을 포함하는 요소들의 역할을 고려하면 완충용액, 계면활성제 및 공용매(cosolvent)이다. 불행이도, 이러한 수단에 의해 용해된 약제는 희석되거나 혈류안으로 주사될때 여전히 침전될수 있다. 만일 정맥내에서 치료를 위한 활성물질이 침전된다면, 기계적인 자극 때문에 정맥 자극의 잠재성 및 정맥 벽에서 국소적인 약물 노출 지연들이 훨씬 증가할 것이다. 이것은 IV 약제 투여후 정맥벽, 말초 정맥 infusion 혈전정맥증(정맥증)의 iatrogenic 염증의 중요한 원인이 된다.
NSAID의 용해도를 증가시키기 위한 다양한 전술이 본 기술분야에 적용되고 있다.1) 경구 흡수율을 증가시키는 방법, 2) 빠른 경구 흡수 또는 비경구 경로에 의해 위장관 tolerability를 증가시키는 방법, 3) 비경구 제형의 안정성을 증가시키는 방법등이다. 그러나 그러한 전략에는 어떠한 다음과 같은 언급은 되어있지 않 다. 1) NSAID의 IV 투여후 정맥염 위험을 최소화하는 것, 2) 현재 추천되는 지연된 NSAID의 IV infusion 과 적어도 동일한 정도이거나 바람직하게는 보다 tolerable한 bolus 주사를 만들어서 보다 빠른 IV 효과를 달성하는 것(빠른 피크 및 높은 피크 농도) 3) 부피조절장치를 통해 희석 및 투여전에 요구되는 15 내지 120 분 infusion 대신에 직접적이고 빠른 IV 주사로서 tolerable NSAID을 전달함으로써 IV 약제 투여비용을 감소시키는 것등이다. 더군다나, 현재의 기술들은 정맥 자극 in vivo 모델을 포함하는 연구를 통하거나 생리학적인 pH에서 정맥내로 주사하는 것을 시뮬레이션하는 검증된 동적 실험을 이용하여, NSAID의 침전-유발 정맥염에 대한 평가, 테스팅 및 후보염, complex, disalts, hydrotopes, 완충용액, 계면활성제, 공용매 등의 선택에 대해서는 전혀 교시하고 있지 못하다.
본 발명의 첫 번째 양상은 IV 또는 IV 주사후 빠른 진통, 항염증 및 해열 반응을 유발하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 선택된 NSAID의 에틸렌디아민 및/또는 피페라진 콤플렉스(complex)의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 두 번째 양상은 IV 또는 IV 주사후 큰 피크를 가진 진통, 항염증 및 해열 반응을 유발하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 선택된 NSAID의 에틸렌디아민 및/또는 피페라진 콤플렉스(complex)의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 세 번째 양상은 IV bolus 주사, 단기 infusion 및 연속 infusion 후 예컨대 감소된 정맥 자극, 주사 부위 통증, 정맥염의 진통, 항염증 및 해열 반응의 정맥내 tolerability를 향상시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 선택된 NSAID의 에틸렌디아민 및/또는 피페라진 콤플렉스(complex)의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 네번째 양상은 IM 주사, 예컨대, 둔근(gluteus), 삼각(deltoid), 외측광근(vastus lateralis) 후 감소된 정맥 자극, 근육 자극, 농양(abscesses), 신경자극 및 신경손상과 같은 근육내 tolerability를 향상시키는 새로운 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 선택된 NSAID의 에틸렌디아민 및/또는 피페라진 콤플렉스(complex)의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다섯번째 양상은 피하주사, 단기 피하 infusion 및 연속적인 infusion 후, 예컨대 감소된 주사 부위 통증, 피하 자극, 농양(abscesses) 의 tolerability를 향상시키는 새로운 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 선택된 NSAID의 에틸렌디아민 또는 피페라진 콤플렉스(complex)의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 여섯번째 양상은 희석전 및/또는 투여전에 요구되는 예컨대 volutrol, 미니백(minibag), 대용량의 비경구 백large volume parenteral bag), 시린지 드라이버(syringe driver)같은 중력으로 주입하는 부피 조절 장치 또는 자동적으로 조절되는 장치 필요없이 정맥내 경로에 의해 직접적으로 진통, 항염증, 해열 처리를 하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 선택된 NSAID의 에틸렌디아민 및/또는 피페라진 콤플렉스(complex)의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일곱번째 양상은 안전하게 진통, 항염증, 해열제를 통증 및 염증 지점 또는 가까운 부위에 부드러운 조직으로 투여하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 선택된 NSAID의 에틸렌디아민 및/또는 피페라진 콤플렉스(complex)의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 여덟번째 양상은 경막외 또는 척수액내 투여후 예컨대 감소된 주사부위 통증 및 자극, 감소된 경막외 혈종(epidural hematoma) 및 농양(abscess), sterile abscesses, 감염부위 손상(inflammatory mass lesions) 및 척수액 육아종(granulomas) 같은 진통, 항염증, 해열제의 경막외 및 척수액 투여에 대해 tolerability 및 안전성을 향상시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 선택된 NSAID의 에틸렌디아민 및/또는 피페라진 콤플렉스(complex)의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 아홉번째 양상은 예컨대 감소된 화끈거림, 향상된 흡수, 감소된 침전과 같은 진통, 항염증, 해열제의 눈에 투여에 대해 tolerability 및 안전성을 향상시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 선택된 NSAID의 에틸렌디아민 및/또는 피페라진 콤플렉스(complex)의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 열번째 양상은 선택된 NSAID 및 피페라진 및 에틸렌디아민으로부터 선택된 화합물을 포함한느 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양상은, NSAID이 ketoprofen, dexketoprofen, tenoxicam, 및 piroxicam으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다. 이러한 양상, 추가적인 양상, 본 발명의 구현예는 아래에서 보다 충실히 설명된다.
본 발명은 치료효과 적으로 유효적인 양의 racemic, enantiomeric excess, 또는 enantiomeric 형태의 하나이상의 선택된 NSAID을 에틸렌디아민 및/또는 피페라진과 조합하여 처치 및 예방이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 통증, 염증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 ketoprofen, ibuprofen, naproxen, tiaprofenic acid, aceclofenac, diclofenac, dexketoprofen, piroxicam, loxaprofen, fenoprofen, flurbiprofen, tenoxicam, lornoxicam, acetylsalicylic acid, flufenamic acid, mefenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, difiunisal, etodolac, fenbufen, isoxicam, pirprofen, sulindac, tolmetin and piketoprofen으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 선택된 NSAID을 에틸렌디아민 및/또는 피페라진과 조합하여 처치 및 예방이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 통증, 염증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 바람직하게는 NSAID은 ketoprofen, dexketoprofen, tenoxicam 및 piroxicam으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다. 비스테로이드성 약제는 전형적으로, 진통, 항염증 및 해열성질을 가진다. 그들의 작용 모델은 cyclooxygenases (COX- 1 and COX-2), leukotriene 생합성 및 antibradykinin 활성을 저해하는 것을 포함한다. NSAID은 비선택적(COX- 1 and COX-2 isozyme 저해)이거나 COX-2 선택적 (바람직하게는COX-2 isozyme 저해)일 수 있다. 비록 NSAID의 효율(efficacy)가 도스와 연관되더라도, 예컨대 더 많은 도스를 증가시켜도 진통효과가 비례해서 증가되지 않는 진통효과의 "ceiling"가 있다. NSAID은 보통 도스 및 처치기간동안과 관련하여 부작용을 발생시킬 수 있다. 비록 부작용의 정확한 기전이 분명히 확립되지는 않았을지라도 적어도 몇몇 COX-1 억제와 관련하여 나타난다. 그들의 위장관 부작용에 덧붙여서, NSAID은 혈소판 응집, bleeding 시간 지연, 신장손상, 간독성과 관련이 있다. 근육내 및 정맥내 투여는 주사부위 화끈거림이나 통증을 유발할 수 있다.
"하나이상의 선택된 NSAID"이란, 본 명세서에서는, 하나이상의 ketoprofen, ibuprofen, naproxen, tiaprofenic acid, aceclofenac, diclofenac, dexketoprofen, piroxicam, loxaprofen, fenoprofen, flurbiprofen, tenoxicam, lornoxicam, acetylsalicylic acid, flufenamic acid, mefenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, diflunisal, etodolac, fenbufen, isoxicam, pirprofen, sulindac, tolmetin and piketoprofen으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 의미한다. 바람직한 구현예에서,"하나이상의 선택된 NSAID"이란, ketoprofen, dexketoprofen, tenoxicam 및 piroxicam으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 의미한다. Ketoprofen ((±)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid) 또는 (R, S)-2-(3-benzoylphenyl) propionic acid)는 진통, 항염증, 해열 성질을 갖는 NSAID이다. ketoprofen의 이러한 성질은 전형적인 동물모델 및 in vitro 테스트 시스템에서 나타난다. 이들의 작용 모드는 다른 NSAID과 유사하게 나타나며, prostaglandin (COX-I and COX-2 억제) 및 leukotriene 생합성, antibradykinin 활성 및 lysosome membrane-stabilizing 활성을 저해하는 것을 포함한다. 화학적으로 ketoprofen은 치환된 2-phenylpropionic acid에 속한다.
racemate 또는 진통적으로 유효한 enatiomer ketoprofen (+)-(S)-2-(3-benzoylρhenyl)ρropionic acid (dexketoprofen)로서 케토프로펜은 많은 국가에서 경구 고형제, 좌약 및 외용 젤등 다양한 형태로 시장에 나와 있다. 케토프로펜은 benzene, ethanol, chloroform, acetone, ether 및 염기용액에 용해되고, 물에는 실제적으로 불용성이다.
많은 국가에서 케토프로펜의 근육내(IM) 제형은 또한 둔근(gluteus muscle) 내로 깊숙이 근육내 주사되도록 사용된다. 주사용으로 arginine, benzyl alcohol, citric acid 및 물을 포함하는 IM 용액이 상업적으로 유용한 나라에서, IV 경로에 의한 용도는 제형의 독성 때문에 금지되고 있다. IM 투여는 효과의 빠른 시작을 제공하지 못하며, 그것은 특히 반복되는 투여 또는 많은 양의 주사 부피 때문에 고통스럽다. 대부분의 임상 및 병원은 약제의 반복되는 IM 투여 및 1mL이상의 IM 주사 부피를 사용하는 것에 대해 실망한다. 2mL 넘는 IM 주사 부피는 일반적으로 강하게 경로 용도로서는 금지된다. 더군다나, IM 투여는 적절한 근육양이 없고 출혈가능성 및 특히 헤파린 또는 와르파린과 같은 약제로 만일 항응집되는 경우 혈종 형성 때문에 많은 환자에에게 부적절하다. NSAID의 산제형의 IM 투여는 또한 심각한 신경손상, 근육 조직 괴사 및 심지어 사망과도 역시 관련이 있다.
racemic 케토프로펜의 IV 제형 분리는 몇 개의 나라에서 sodium hydroxide, glycine, and citric acid을 포함하는 동결건조된 파우더로서 사용된다. IV 케토프로펜이 물 또는 0.9% 염에서, 100 내지 150 mL의 5% dextrose로 희석되어 20분에 걸쳐서 투여되는 것을 제조사는 추천한다. 이러한 투여방법은 환자에게 심각한 급성통증을 유발하는 많은 단점이 있다. 상당한 간호(nursing) 및 pharmacy 시간 및 예컨대 카테터, infusion 세트, IV 멸균 요액, swab, infusion 장치와 같은 추가적인 물질 및 약제의 투여시간지연등의 환자에게 심각한 통증을 준다. 더군다나 IV bolus 또는 IV push와 같은 빠른 IV 주사와 비교할 때 20분에 걸친 케토프로펜의 infusion은 최대 혈액 농도가 낮아지기 때문에 진통의 시작이 지연되고, 고통경감 피크가 낮음을 의미한다.
더군다나, 케토프로펜의 IV infusion은 정맥 자극을 포함하는 상당한 부작용을 유발시킬 수 있다(Castagnera, L., et al., Sem Hop Paris 64(32):2179- 2182 (1988); Semaine des hospitaux (Paris) 32:2179-88 (1988)).
ibuprofen ((2-(4-isobutylphenyi)ρropionic acid); naproxen (6- methoxy-α-methyl-2-naphthaleneacetic acid); tiaprofenic acid (5-benzoyl-α-methyl- 2-thiophenacetic acid); aceclofenac (2-(2,6-dichlorophenylamino) benzeneacetic acid carboxymethylester); diclofenac (2-(2,6-dichlorophenylamino)benzeneacetic acid); piroxicam (4-hydroxy-2-methyl-iV-2-pyridinyl-2H'- 1 ,2-benzothiazine-3 -carboxamide- 1,1- dioxide); loxaprofen (alpha-methyl-4-((2-oxocyclopentyl)methyl)benzeneacetic acid); fenoprofen (2-(3-phenoxyphenyl)propionic acid); flurbiprofen (2-fluoro-α-methyl- 4-biphenylacetic acid); tenoxicam (4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-thieno[2,3-e]- 1 ,2-thiazine-3-carboxamide- 1 , 1 -dioxide); lornoxicam (6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-./V-2- pyridyl-2H-thieno-[2,3-e]- 1 ,2-thiazine-3 -carboxamide- 1 , 1 -dioxide); acetylsalicylic acid (2-acetoxybenzoic acid); flufenamic acid (iV-3-(trifluoiOmetliylphenyl)anthranilic acid); mefenamic acid (2-(2,3-dimethylphenyl)aminobenzoic acid); niflumic acid (2-(3-trifluoromethylanilino)nicotinic acid); tolfenamic acid (2-(3-chloro- 2-methylphenylamino)benzoic acid); diflunisal (5-(2,4-difluorophenyl) salicylic acid); etodolac (l,8-diethyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-&]indole-l-acetic acid); fenbufen (g- oxo-(l, l'-biρhenyl)-4-butanoic acid); isoxicam (4-hydroxy-2-methyl-iV-(5-methyl- 3isoxolyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide); pirprofen (2-(3-chloro-4-[3- pyrrolinyl]phenyl) propionic acid); sulindac ((Z)-5-fluoro-2 -methyl- l-(p-(methylsulfmyl)- benzylidene)indene-3-acetic acid), tolmetin (l-methyl-5-(p-toluoyl)pyrrole-2-acetic acid); 및 piketoprofen을 포함하는 NSAID은 NSAID투여와 관련된 하나이상의 단점들과 관련이 있다.
상기에서 정의된 하나이상의 NSAID, 바림직하게는 racemic, enantiomeric excess, 또는 enantiomeric 형태의 ketoprofen, dexketoprofen, tenoxicam, piroxicam, 및 이들의 화합물은 에틸렌디아민 및/또는 피페라진과 조합하여 통증 치료 및 예방에 있어서 향상된 방법을 제공한다. 예컨대, 에틸렌디아민 및/또는 피페라진과 조합한 선택된 NSAID의 투여는 어떤 구현예에서 정맥 자극, 주사부위 통증 및/또는 정맥염 발생이 상당히 감소한 것으로 나타났다.
유사하게, 상기에서 정의된 하나이상의 선택된 NSAID의 산 첨가 complex로서 에틸렌디아민 및/또는 피페라진 및 바람직하게는 ketoprofen, dexketoprofen, tenoxicam, piroxicam은 어떤 구현예에서 그들의 수용액 용해도가 증가하고 비경구투여시 자극을 감소시키는 것으로 나타났다. 아래 상세히 설명될 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 IM 주사후 근육 통증 또는 신경 자극 발생을 상당히 감소시켰다.
또다른 구현예에서, 상기에서 정의된 것과 같이 선택된 NSAID 및 바람직하게는 racemic, enantiomeric excess, 또는 enantiomeric 형태의ketoprofen, dexketoprofen, tenoxicam, piroxicam은 에틸렌디아민 및/또는 피페라진과 함께 에틸렌디아민 및/또는 피페라진 complex, 바람직하게는 염으로 유리하게 주어지고, 동물에게 투여되어, 보다 강한 진통, 항염증 및/또는 해열 반응을 일으킬 뿐만아니라 그러한 반응이 보다 빠르면서도, 정맥자극, 주사부위통증, 정맥염 및 근육내 통증을 상당히 감소시키는 것을 hxkskskT다. 아래에서 더 상세하게 설명될 다양한 약제학적 조성물은 본 발명의 방법의 각각의 구현예에서 사용되어질 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 방법은 선택된 NSAID 및 에틸렌디아민 및피페라진으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 빠른 진통, 항염증 및/또는 해열 반응이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
정맥내 경로에 의해 주어진 약제학적인 조성물은 빠른 효과, 보다 robust한 피크 효과, 더 지속되는 infusion 기간을 위해 예컨대, IV bolus, IV push와 같은 빠른 주사 또는 slow 2분 IV 주사에 의해서, 투여될 수 있다. 더군다나, 어떤 구현예에서, 정맥내 경로에 의해 투여되는 경우, 약제학적 조성물은 대상 정맥에서 NSAID의 실질적으로 어떠한 침전도 발생하지 않았다.
택일적으로, 약제학적 조성물은 경막외, 척수액내 또는 내에 직접 투여될 수 있다. 예컨대, 이러한 구현예의 방법은 대상의 척수액 공간에 케토프로펜, 피페라진 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 주사하는 것를 포함하며, 상기 케토프로펜 및 피페라진 비율은 약 1:10 내지 약 10:1 바람직하게는, 약 1:2 내지 약 2:1 이다. 택일적으로, 대상의 공간에 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 주사하는 것을 포함하며, 상기 케토프로펜 및 에틸렌디아민 비율은 약 1:10 내지 약 10:1 바람직하게는, 약 1:2 내지 약 2:1 이다.
어떤 구현예에서 본 발명의 방법은 NSAID만 투여할 때보다 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, 또는 200% 더 빠른 진통, 항염증, 및/또는 해열작용을 유발할 것이다. 더 빠른 반응은 예컨대 투여후 0, 5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 또는 24시간에 측정될 수 있다.
실시예에 의하여, 본 발명의 바람직한 경우는 IV 주사시에 케토프로펜 및 에틸렌디아민을 포함하는 조성물을 투여하는 방법이며, 상기에서 투여는 케토프로펜만을 투여한 경우와 비교할 때 보다 빠른 효과를 일으킨다.
이러한 구현예에 따라 투여된 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 용량은 많은 요인들, 예컨대 대상의 종류(사람, 또는 동물), 나이, 체중, 병력등에 따라 다양할 것이며, 이들에 한정되지 않을 것이다. 이러한 구현예의 전형적인 IV 용량은 도스당 2.5mg 내지 약 600mg, 바람직하게는 도스당 5mg 내지 300mg이다. 예컨대, 본 발명에 따른 투여에서 상기 조성물은 피록시캄-에틸렌디아민, 케토프로펜-피페라진, 케토프로펜-에틸렌디아민을 포함하는 바, 성인 도스당 활성 NSAID 5 내지 100mg이 주어질 수 있다. 만일 특별히 언급되지 않는다면, 본 명세서에서 언급되는 용량 및 농도는 NSAID 유리산의 양에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 본 방법은 선택된 NSAID 및 피페라진, 에틸렌디아민 및 이들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 진통, 항염증, 및/또는 해열치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 IV 또는 IM 투여이며, 상기에서 보다 큰 피크로 진통, 항염증, 및/또는 해열 반응이 영향을 받는다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 방법은 NSAID만을 투여한 것에 비해 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180 또는 200%의 보다 큰 피크를 만든다. 보다 큰 피크 반응은 예컨대, 투여후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 또는 24시간에 측정될 수 있다.
실시예에 의하여, 본 발명의 바람직한 경우는 케토프로펜 및 피록시캄을 포함하는 조성물을 IV 주사로 투여하는 방법이며, 상기 투여는 증가된 피크 진통 반응을 일으킨다. 택일적으로, 본 방법은 (a) 케토프로펜; 및 (b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 이들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 수행될 수 있으며, 상기 조성물은 실질적으로 계면활성제가 없다.
예컨대, 본 구현예의 방법은 케토프로펜, 피페라진 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 IM 주사로 인간환자에게 투여하는 방법이며, 상기 케토프로펜 및 피페라진은 약 1:2 내지 약 2:1의 비율이다. 택일적으로, 본 방법은 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 IM 주사로 인간환자에게 투여하는 방법이며, 상기 케토프로펜 및 에틸렌디아민은 약 1:2 내지 약 2:1의 비율이다.
이러한 구현예에 따라 투여된 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 용량은 많은 요인들, 예컨대 대상의 종류(사람, 또는 동물), 나이, 체중, 병력등에 따라 다양할 것이며, 이들에 한정되지 않을 것이다. 이러한 구현예의 전형적인 IV 용량은 도스당 2mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 도스당 5mg 내지 250mg이다. 예컨대, 본 발명에 따른 투여에서 상기 조성물은 피록시캄-에틸렌디아민, 케토프로펜-피페라진, 케토프로펜-에틸렌디아민을 포함하는 바, 성인 도스당 활성 NSAID 5 내지 150mg, 바람직하게는 10 내지 100mg이 주어질 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 본 방법은 선택된 NSAID, 바람직하게는 ketoprofen, dexketoprofen, tenoxicam, piroxicam, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 피페라진, 에틸렌디아민 및 이들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 진통, 항염증, 및/또는 해열치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 IV bolus 주사, 단기 infusion 또는 연속 infusion에 의해 투여된다. 바람직한 구현예에서, 본 방법은 동일한 NSAID의 전통적인 조성물을 투여하는 유사한 수단과 비교할 때 투여후 감소된 정맥자극, 감소된 주사부위 통증 및 감소된 정맥염을 일으킨다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 방법은 NSAID만을 투여한 경우에 비해 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200 또는 300% 향상된 정맥자극, 주사부위 통증 및/또는 정맥염반응을 일으킨다. 다시말하면, NSAID만을 투여에 의한 정맥자극, 주사부위 통증 및/또는 정맥염반응이 본 발명의 방법과 비교할 때 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200 또는 300% 보다 클 것이다. 감소된 정맥자극, 주사부위 통증 및/또는 정맥염 반응은 예컨대, 투여후 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 또는 48시간에 측정될 수 있다.
어떤 경우에 있어서, 본 발명의 방법은 NSAID에 있어서, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 또는 피록시캄에 있어서, 피크 통증 강도차이(peak pain intensity difference, PPID) 또는 피크 통증 경감(peak pain relief, PPR)이 동일한 경로, 동일한 양으로, 또는 정맥자극, 주사부위 통증 및/정맥염을 억제하는NSAID만을 투여한 경우에 비해 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200 또는 300% 향상된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 동일한 경로, 동일한 양으로, 또는 정맥자극, 주사부위 통증 및/정맥염을 억제하는 NSAID만을 투여할 때보다, NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 또는 피록시캄에 대하여, 의미있는 진통 또는 해열효과의 시작이 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200, 300% 보다 빠르게 나타난다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 동일한 경로, 동일한 양으로, 또는 정맥자극, 주사부위 통증 및/정맥염을 억제하는 NSAID만을 투여할 때보다, NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 또는 피록시캄에 대하여, 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6시간에서 총 통증 경감(total pain relief, TOTPAR), 통증강도차이의 합(sum of pain intensity difference, SPID), 또는 통증경감강도차이의 합(sum of pain relief intensity difference, SPRID)이 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200, 300% 보다 크게 나타난다.
실시예를 통한, 본 발명의 바람직한 경우는 IV 투여로서 케토프로펜 및 에틸렌디아민을 포함하는 조성물을 투여하는 방법에 관한 것으로서 상기 투여는 향상된 진통 시작(onset), 피크 또는 총 진통반응을 일으킨다. 정맥 자극, 감소된 주사부위 통증 및/또는 감소된 정맥염의 양의 잘 알려진 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 감소된 정맥 자극, 감소된 주사부위 통증 및/또는 감소된 정맥염은 어떤 경우에 보다 큰 환자의 순응(compliance)을 유도할 수 있을 것이다.
이러한 구현예에 따라 투여된 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 용량은 많은 요인들, 예컨대 대상의 종류(사람, 또는 동물), 나이, 체중, 병력등에 따라 다양할 것이며, 이들에 한정되지 않을 것이다. 이러한 구현예의 전형적인 용량은 도스당 1mg 내지 약 600mg, 바람직하게는 도스당 5mg 내지 2500mg이다. 예컨대, 본 발명에 따른 투여에서 상기 조성물은 피록시캄-에틸렌디아민, 케토프로펜-피페라진, 테녹시캄-에틸렌디아민, 테녹시캄-피페라진 또는 케토프로펜-에틸렌디아민을 포함하는 바, 5 내지 100mg, 예컨대 성인 도스당 활성 NSAID 50mg이 주어질 수 있다. 만일 특별히 언급되지 않는다면, 본 명세서에서 언급되는 용량 및 농도는 NSAID 유리산의 양에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 선택된 NSAID의 tolerability 을 향상시키는 방법에 관한 것인바, 상기 방법은 선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 피페라진, 에틸렌디아민 및 이들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 피하 infusion, 단기 피하 infusion, 연속 피하 infusion를 통해 진통, 항염증 및/또는 해열치료가 필요한 대상에게 투여하는 방법을 포함하는 방법이다, 바람직한 예로서, 본 방법은 NSAID의 피하 주사후 예컨대,주사부위 통증, 피하자극 및/또는 농양을 감소시키는 tolerability를 향상시키는 방법을 제공한다.
어떤 구현예에서, 피하주사 방법은 NSAID의 피하주사 주사후 예컨대, 주사부위 통증, 피하 자극 및/또는 농양을 NSAID만을 투여한 경우보다 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200, 300% 보다 감소시킨다. 다시말하면, NSAID 만을 투여한 경우, 주사부위 통증, 피하 자극 및/또는 농양이 본 발명의 방법과 비교할 때 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200, 300% 더 크다. 주사부위 통증, 피하 자극 및/또는 농양은 예컨대 투여 후 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 168, 336시간에서 측정될 수 있다.
실시예를 통하여, 본 발명의 바람직한 경우는 피하주사로서 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 조성물을 투여하는 방법인데, 상기 투여는 40% 감소된 주사부위 통증을 일으킨다.
실시예를 통하여, 본 발명의 바람직한 경우는 피하주사로서 피록시캄 및 에틸렌디아민을 포함하는 조성물을 투여하는 방법인데, 상기 투여는 20% 감소된 주사부위 통증을 일으킨다.
이러한 구현예에 따라 투여되는 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 용량은 많은 요인들, 예컨대 대상의 종류(사람, 또는 동물), 나이, 체중, 병력등에 따라 다양할 것이며, 이들에 한정되지는 않을 것이다. 전형적인 피하주사 용량은 도스당 1mg 내지 약 500mg이다. 예컨대, 본 발명에 따른 투여에서 상기 조성물은 피록시캄-에틸렌디아민, 케토프로펜-피페라진, 또는 케토프로펜-에틸렌디아민을 포함하는 바, 5 내지 100mg, 예컨대 성인 도스당 활성 NSAID 5 내지 150mg이 주어질 수 있다. 택일적으로 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민, 예컨대 케토프로펜-피페라진, 또는 케토프로펜-에틸렌디아민을 포함하는 약제학적 조성물은 약 0.05mg/kg/day 내지 약 30mg/kg/day , 바람직하게는 약 0.1mg/kg/day 약 16mg/kg/day이다.
예컨대, 본 구현예의 방법은 피하주사를 통해 인간 환자에게 케토프로펜: 피록시캄 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 바 상기 케토프로펜 및 피록시캄의 비율은 약 1:3 내지 3:1이다. 택일적으로, 본 방법은 피하주사를 통해 인간 환자에게 케토프로펜: 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 바 상기 케토프로펜 및 에틸렌디아민의 비율은 약 1:3 내지 3:1이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 정맥내 경로를 통해 예컨대, volutrol, 미니백, 큰 용량의 비경구 백, 시린지 드라이버 같은 자동식 또는 중력 공급 부피 조절 장치를 통해 투여 및/또는 사전희석이 필요없이 진통, 항염증 및/또는 해열 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및 피록시캄, 에틸렌디아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다.
실시예를 통한 본 발명의 보다 바람직한 구현예는 케토프로펜 및 피록시캄을 포함하는 조성물을 진통, 항염증 및/또는 해열치료가 필요한 대상에게 투여하는 방법인바, 상기 조성물은 예컨대, volutrol, 미니백, 큰 용량의 비경구 백, 시린지 드라이버 같은 자동식 또는 중력 feed 부피 조절 장치를 통해 이루어진다.
실시예를 통한 본 발명의 보다 바람지간 구현예는 케토프로펜 및 에틸렌디아민을 포함하는 조성물을 진통, 항염증 및/또는 해열치료가 필요한 대상에게 투여하는 방법인바, 상기 조성물은 예컨대, volutrol, 미니백, 큰 용량의 비경구 백, 시린지 드라이버 같은 자동식 또는 중력 feed 부피 조절 장치를 통해 이루어진다.
이러한 구현예로, 진통치료는 효과적이고 신속한 방법으로 환자에게 투여될 수 있다. 보다 낮은 치료 비용은 volutrol, 미니백, 큰 용량의 비경구 백, 시린지 드라이버 같은 자동식 또는 중력 feed 부피 조절 장치를 통해 사전 희석 및/또는 투여의 필요가 없기 때문에 달성된다. 더군다나, 통증의 완화는 예컨대, 약제학적 조성물을 희석하고, 오랜기간에 걸쳐 큰 부피로 투여될 필요가 없기 때문에 보다 빠르게 달성될 수 있게된다. 다른 잇점은 본 구현예에서 NSAID을 사용하면, 의료 종사자에 의한 투여실수를 감소시킬 수 있다. 본 발명의 어떤 조성물은 volutrol, 미니백, 큰 용량의 비경구 백, 시린지 드라이버 같은 자동식 또는 중력 feed 부피 조절 장치를 통해 사전 희석 및/또는 투여의 필요가 없이 정맥내 경로에 투여될 수 있기 때문에 예컨대 부정확한 용량, 부정확한 infusion 시간등의 투여실수 위험을 낮출 수 있다.
이러한 구현예에 따라 투여된 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 용량은 많은 요인들, 예컨대 대상의 종류(사람, 또는 동물), 나이, 체중, 병력등에 따라 다양할 것이며, 이들에 한정되지 않을 것이다. 이러한 구현예의 전형적인 용량은 도스당 2.5mg 내지 500mg이다. 예컨대, 본 발명에 따른 투여에서 상기 조성물은 테녹시캄-에틸렌디아민, 테녹시캄-피페라진, 피록시캄-에틸렌디아민, 케토프로펜-피페라진, 또는 케토프로펜-에틸렌디아민을 포함하는 바, 성인 도스당 활성 NSAID이 5 내지 150mg, 주어질 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 통증 및 염증 부위 또는 근접 부위에 있는 부드러운 조직에 선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 피페라진, 에틸렌디아민 및 이들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 치료 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 진통, 항염증 및/또는 해열치료 방법에 관한 것인바, 상기 조성물은 통증 부위 또는 근처에 있는 부드러운 조직에 직접 투여된다.
선택된 NSAID 및 피페라진 또는 에틸렌디아민을 포함하는 약제학적 조성물은 통증 또는 염증 부위에 직접 투여될 수 있다. 택일적으로 주사는 예컨대 통증부의 2cm 이내에 투여될 수도 있다.
이러한 구현예에 따라 투여된 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 용량은 많은 요인들, 예컨대 대상의 종류(사람, 또는 동물), 나이, 체중, 병력등에 따라 다양할 것이며, 이들에 한정되지 않을 것이다.
본 구현예의 어떤 측면에서는, 선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 피페라진, 에틸렌디아민 및 이들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 동일한 시간에 걸쳐서 투여된 NSAID만을 투여한 경우에 비해, 약 25, 50, 75, 또는 90% 적게 상당히 감소된 불쾌감(discomfort)을 가지고 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 본 방법은 선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 피페라진, 에틸렌디아민 및 이들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 진통, 항염증 및/또는 해열치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 급성, 만성 통증, nociceptive 및 신경병적 통증, 수술 전후 통증, 암 통증, 신경전달물질 dysregulation 증후군 및 정형외과적 질환과 관련된 통증의 치료를 위해 수술부위 또는 외부 상처에 국소 도포 또는 국소 침윤(infiltraion)을 통해 투여된다.
이러한 구현예에 따라 투여된 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 용량은 많은 요인들, 예컨대 대상의 종류(사람, 또는 동물), 나이, 체중, 병력, 상처 및 수술부위 표면적등 등에 따라 다양할 것이며, 이들에 한정되지 않을 것이다. 이러한 구현예의 전형적인 용량은 도스당 0.01mg 내지 2000mg이다. 예컨대, 본 발명에 따른 투여에서 상기 조성물은 테녹시캄-에틸렌디아민, 테녹시캄-피페라진, 피록시캄-에틸렌디아민, 케토프로펜-피페라진, 또는 케토프로펜-에틸렌디아민을 포함하는 바, 성인 도스당 활성 NSAID이 1 내지 1000mg, 주어질 수 있다.
어떤 구현예에서, 수술부위는 흉골절제술(median sternotomy)이다. 다른 구현예에서, 투여부위는 긴 골절(long bone fracture)같은 상처이다. 수술 또는 상처부위는 통증 또는 염증이 국소적 경감이 바람직하게 요구되는 곳은 어느 부위이든 포함될 수 있다. 그러한 수술부위는 복강경검사(laparoscopy), 유방절제(mastectomy), 관절성형술(arthroplasty), 암수술, 건막류절제술(bunionectomy)),등이다. 수술부위는 anterior 십자 인대파열, posterior 십자 인대파열, medial collateral 인대파열, lateral collateral 인대파열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상처; meniscal 연골(cartilage) 파열; 무릎연골결손; 활액낭염(bursitis), 탈구(dislocation), 분리(separation), 충돌증후군(impingement) 및 회선건판(rotator cuff) 파열, 건염(tendonitis), 유착성 관절낭염(adhesive capsulitis), 어깨 골절로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어깨의 정형외과적 질환 또는 건염(tendonitis), 활액낭염(bursitis) 또는 활액낭염 상처(bursitis injury)등과 관될 수도 있다. 그러한 수술은 복강경 수술(laproscopy)을 통하거나 통하지 않고 수행될 수도 있다.
한 구현예에서, NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물은 Sodium Chloride 주사, Ringers 주사, Isotonic Dextrose 주사, 멸균수 주사, Dextrose, Lactated Ringers Injection 및 이들의 조합 또는 이들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 vehicle로서 투여될 수도 있다. 또다른 구현예에서, NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물은 항균성 물질, isotonic 물질, 완충용액, 항산환제, 국소 마취제, 서스펜션 및 분산제, 에멀젼화제, 격리(sequestering)제, 킬레이팅제 및 이들의 조합으로 구서오딘 그룹으로부터 선택된 물질을 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 도스는 마이크로 켑슐 및 마이크로스피어(microsphere)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 마이크로파티클 형태로 투여될수 있다. 어떤 구현예에서, 선택된 NSAID-피페라진 또는 선택된 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물은 멸균 밴디지(bandage), 테입, 패치, 또는 멸균젤, 크림 또는 연고형태로 투여될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 진통, 항염증 및/또는 해열치료를 위해 대상에게 경막외, 척수액내, 관절강(intraarticular) 공간내로 선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 피페라진, 에틸렌디아민로부터 선택된 염을 포함하는 치료에 유효한 양의 약제학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 경막외, 척수액내, 관절강(intraarticular) 공간내로 직접투여된다. 바람직하게는 상기 NSAID은 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다.
약제의 척수액내 도스는 보통 동일 약제의 정맥내 도스보다 낮다. 어떤 구현예에서 조성물의 척수액내 도스는 정맥내 도스와 동일하다. 어떤 구현예에서 조성물의 척수액내 도스는 정맥내 도스의 25%정도이다. 어떤 바람직한 구현예에서, 조성물의 척수액내 도스는 정맥내 도스의 0.0001 내지 20%정도이다. 어떤 바람직한 구현예에서, 조성물의 척수액내 도스는 정맥내 도스의 0.01 내지 10%정도이다.
약제의 경막외 도스는 보통 동일 약제의 정맥내 도스보다 낮다. 어떤 구현예에서 조성물의 경막외 도스는 정맥내 도스와 동일하다. 어떤 구현예에서 조성물의 경막외 도스는 정맥내 도스의 80%정도이다. 어떤 바람직한 구현예에서, 조성물의 경막외 도스는 정맥내 도스의 0.01 내지 70%정도이다. 어떤 바람직한 구현예에서, 조성물의 경막외 도스는 정맥내 도스의 0.1 내지 50%정도이다.
특히 위에서 설명된 구현예들의 각각에서, 본 발명의 방법의 대상은 포유동물이 바람직하며, 보다 바람직하게는 사람이다. 물론 대상은 다른 사람이 아닌 동물, 바람직하게는 말, 가축(livestock), 소, 집에서 기르는 (domesticated) 동물, 고양이, 개등이 가능하다.
어떤 구현예에서, 대상은 사람이다. 특히 인간 환자의 어떤 부분 모집단 (subpopulation)은 어떤 구현예의 바람직한 대상이다. 예컨대, 한 구현예에서, 본 발명의 조성물이 특히 정맥 자극, 정맥염 및/또는 주사통증을 일으키기 쉬운 환자에게 투여된다. 그러한 환자는 노인, 예컨대, 55세 또는 그 이상의 환자들이다. 택일적으로 그러한 환자는 65, 75 또는 85세의 환자들이다. 택일적으로, 다수의 또는 반복적인 정맥내 투여가 있었던 환자는 특히 본 발명에 따른 치료가 특히 적당할 수 있다. 택일적으로, 혈관 접근(vascular access)이 어렵거나 cachectic을 가진 환자는 특히 본 발명에 따른 치료가 특히 적당할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 방법은 수술후 통증의 단기관리를 위해 개 및 고양이에게 사용될 수도 있다. 택일적으로, 본 방법은 개 또는 고양이에게 골관절염(osteoarthritis) 때문에 생기는 만성통증의 장기 치료를 위해 여기에서 설명하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 방법은 피페라진 또는 에틸렌디아민과 함께 케토프로펜을 포함하는 여기에서 설명된 어떠한 특정한 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 방법은 soft tissue injury, synovitis, 및 osteoarthritis에 의한 근골골계(musculoskeleta)l 통증의 관리를 위해 말에게 사용될 수 있다. 보다 바람직한 구현예에서, 본 방법은 피페라진, 에틸렌디아민 또는 이들의 혼합물과 함께 케토프로펜을 포함하는 여기에서 설명된 어떠한 특정한 조성물을 말에게 IM 주사로서 n여하는 것을 포함하는 방법이다. 예컨대 이러한 구현예의 방법은 말에게 IM 주사를 통하여 케토프로펜, 피페라진 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 케토프로펜 및 피페라진의 비율은 1:4 내지 4:1, 바람직하게는 1:2 내지 2:1이다. 택일적으로, 말에게 IM 주사를 통하여 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 케토프로펜 및 에틸렌디아민의 비율은 1:2 내지 2:1이다.　
위에 언급된 구현예의 각각에서, 특별한 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 투여된 조성물은 선택된 NSAID 및 피페라진 또는 에틸렌디아민 비율을 약 10:1 내지 약 1:10; 약 5:1 내지 약 1:5; 약 2:1 내지 약 1:2; 약 1.1:1 내지 약 1:1.1; 또는 약 1:1 이다. 다른 구현에는 그 비율이 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 및 1:10이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 동맥관개종증(patent ductuc arteriosus) 또는 심실내 출혈(intraventricular hemorrhage)치료가 필요한 유아(infant)에게 그러한 치료를 제공하는 방법이며, 상기 방법은 상기 유아에게 (a) 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 (b) 피페라진, 에틸렌디아민로 및 이들의 혼합물부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 방법이다.
동맥관개종증은 출생후 동맥관개(ductuc arteriosus)가 닫히지 않을때 발생하는 심장 질환이다. 보통, 동맥관개는 닫힌다. 동맥관개는 혈액을 폐로 우회하도록하는 태아의 심장에 있는 개방채널이다. 혈액은 폐가 출생후까지 사용되지 않기 때문에 폐로 우회(bypass)할수 있다. 출생직후, 동맥관개는 정상상태에서는 영구히 닫혀야만 한다. 만약 그렇지 않다면 동맥관개종증이 발생하게 된다.
동맥관개종증은 유아에게 호흡곤란 및 성장을 저해시킬 수 있다. 다른 증상은 폐로 혈액이 유입될 수 있고, 급성 심장마비가 올 수도 있다.
유아의 동맥관개종증(patent ductuc arteriosus) 또는 심실내 출혈(intraventricular hemorrhage)치료에 있어서, 특히 미성숙(premaure) 유아에게, 여기에서 설명하는 약제학적 조성물이 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여를 동맥관개종증을 겪고 있는 유아게 투여하는 경우, 증상을 완화시키고, 동맥관개가 닫히도록 촉진할 수 있다.
유아의 동맥관개종증(patent ductuc arteriosus) 또는 심실내 출혈(intraventricular hemorrhage)치료의 한 구현예에서, 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 조성물이 유아에게 투여될 수 있다. 또다른 구현예에서, 케토프로펜 및 에틸렌디아민을 포함하는 조성물이 유아에게 투여될 수 있다. 또다른 구현예에서, 피록시캄 및 에틸렌디아민을 포함하는 조성물이 유아에게 투여될 수 있다.
여기에서 설명하는 방법 및 조성물은 넓은 범위의 특정한 타입의 통증 치료에 유용하다. 제한없는 실시예에 의하여, 또다른 구현예에서, 본 발명은 입원환자에게 수술후 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 방법은 입원환자에게 정형외과적(orthopedic), 신경(neurologic), 부인과적(gynecologic), 흉부의(thoracic), 비뇨기과적(urologic), 및 위장내(gastrointestinal) 수술동안 또는 수술후 통증치료를 위해 여기에서 설명하는 특정한 어떠한 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 예컨대 전체 힙교체(total hip replacement), 전체 무릎 교체total knee replacement), 자궁적출(hysterectomy), 결장절제(colectomy), 전립선절제(prostatectomy), 제왕절개(C-section), 개흉술(thoracotomy), 복강경등과 같이 주요한 참을 수 없는 수술과정 후의 입원환자에게 수술후 통증 치료 또는 예방을 위해 사용된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 예컨대 건막류절제술(bunionectomy), 관절경 수술(arthroscopic surgery), 피부 및 조직 생체검사(biopsy), 유방축소확대술, 유방절제(mastectomy), 코성형(rhinoplasty), 주름살절제(rhytidectomy), 복강형성술(abdominoplasty) 등과 같이 단기간 수술과정 후 외래환자 및 간단한 환자에게 수술후 통증 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화끈거림(burns), 편두통, 골절(fracture), 외상(trauma), 신장산통(renal colic), 등하부통증(low back pain), 무릎통증(joint pain)등과 같이 수술없는 급성통증을 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 연속적인 피하주사, 정맥내, 경막외 또는 척수액내 심을 수 있거나(implantable) 또는 외부(external) 펌프의 사용을 통하여, 만성암 및 non-cancer 통증 치료 또는 예방을 위해 사용된다.
택일적인 구현예에서, 여기에서 개시된 조성물 및 방법은 맹장수술(appendectomy)에 의해 생기는 수술후 통증을 치료하는 데 사용된다. 본 발명은 어른 뿐만아니라 유아들의 이러한 통증을 치료하는데도 사용된다. 예컨대, 유아들의 통증을 치료하는데, 케토프로펜-피페라진, 케토프로펜-에틸렌디아민, 또는 피록시캄-에틸렌디아민 조성물은 유아들의 체중을 기초로 하여, 약 0.05 내지 약 15.0mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.0mg/kg으로 투여될 수 있다.
소아과 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하는데, 의료진은 소아과 환자를 치료하는데 알려져 있는 도스 프로토콜에 기초하여 도스를 다양하게 할 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 안과수술후 눈의 가려움(ocular itching), 수술후 통증, 수술후 감염 및 수술후 광선공포증(photophobia)을 치료 및 예방하는데 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 다양한 양 및 부피로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 단일 치료도스의 안과적 부피는 약 10mL, 6mL, 4mL, 2mL, 1mL, 0.5mL, 0.1mL, 0.01mL, 0.001mL, 를 초과하지 않는다. 따라서, 예컨대 본발명의 방법은 진통, 항염증 치료가 필요한 대상에게, pH 조정, 추가적인 보조제, 완충용액, 계면활성제등과 함께 또는 없이 피록시캄, 에틸렌디아민 및 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
이러한 구현예에 따라 투여되는 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 용량은 많은 요인들, 예컨대 대상의 종류(사람, 또는 동물), 나이, 체중, 병력등에 따라 다양할 것이며, 이들에 한정되지 않을 것이다. 이러한 구현예의 전형적인 용량은 도스당 0.001mg 내지 약 100mg이다. 예컨대, 본 발명에 따른 투여에서 상기 조성물은 피록시캄-에틸렌디아민, 케토프로펜-피페라진, 또는 케토프로펜-에틸렌디아민을 포함하는 바, 0.1 및 5mg, 예컨대 성인 도스당 활성 NSAID 50mg이 주어질 수 있다.
본 발명의 방법의 다양한 구현예가 여기에서 설명되는 다양한 조성물의 구현예의 각각에 사용될 수 있다.
일반적인 비경구 투여 경로
본 발명의 투여는 어떠한 비경구 경로에 의해 되어질 수 있다. 투여에 적당한 비경구 경로의 제한없는 예가 아래에서 설명될 것이다. 투여의 다음 경로의 각각은 특히 특정한 구현예의 각각에서 본 발명에 사용될 수 있다.
IM 투여
예전에는 약제 투여의 일반적인 방법이었으며, 근육내(IM) 경로는 경구약제의 향상된 이용성(availability) 및 정맥내 투여의 용이함 때문에 오늘날에는 덜 빈번하게 이용되고 있다. 약제투여의 이 방법은 약제를 직접 근육(muscle mass)에, 약제가 서서히 시스템적으로 흡수될 수 있는 곳으로 주사되는 것을 포함한다. 유일하게 주사만 필요로 하는 경우, IM 경로에 의한 주사만이 자극을 주지 않는 약제에 있어서, IM경로는 특히 외래 환자에게 있어서, 여전히 투여 중요한 경로이다. 반복되는 투여가 요구되거나, 빠르고 믿을 만한 시작(onset)이 요구될 때, 반복되는 IM 투여가 고통스럽고, 불편한 경우, 정맥내 경로가 보다 바람직하다. 보통, 삼각근(deltoid), 대둔근(gluteus maximus) 및 외측광근(vastus lateralis)이 IM 주사부위이다.
피하 투여
피하투여는 피부밑의 피하 지방조직내로 주사하는 것을 포함한다. 인슐린 및 다른 약제의 간헐적인 투여나 자기 투여에 사용될 수 있다. 작은 수의 환자에 있어서, 특히 외래환자에 있어서 피하투여는 보통 프로그램화된 피하 infusion 장치를 통해 연속적이거나 간헐적인 약물의 투여에 사용될 수 있다.
경막외 및 척수액내 투여
이들 infusion은 효과적인 진통을 제공할 수는 있지만 주사하는데 숙련된 사람(보통 마취과 의사)을 필요로 한다. 비록 대부분이 이러한 기술은 몸의 아래부분에 통증에 사용되지만, 카테터는 척추의 어느 부분이라도 놓여질수 있다. 경막외 및 척수액내 투여경로는 다른 복부(abdominal) 또는 골반(pelvic) 통증에 유리하다. 단기간 사용에 있어, 경막외 카테터는 경피에 놓여질수 있고, 테이핑이나 피하 터널링에 의해 고정된다. 약물은 그다음 작은 펌프 또는 시린지 드라이버를 통해 전달될 수 있다. 투여대상은 이러한 시스템을 가지고 외래 및 집에서 관리될 수있다. 그러나 초기 치료팀은 필요한 트레이닝, 지식 및 서포트를 가지고 있어야 한다. 이들 투여는 계속적인 통증의 원천, 완전히 심을수 있는(implantable) 척수액 시스템을 지닌 장기예측 환자의 경우에 많은 잇점이 있다. 이들 투여는 몇 주간마다 반복되는 재보충(refilled)에 필요한 어떠한 외부 장비나 펌프가 없기 때문에 환자에게 커다란 자유를 줄 수 있다. 이들 몇몇 펌프는 프로그램화하거나 커다란 융통성을 제공할 수있다. 경막외 및 특히 NSAID의 척수액내 도스는 정맥내 도스보다 낮을 수 있다. NSAID의 경막외 및 척수액내 투여는 시스템적인 독성을 감소시키고, 더 낳은 효과를 제공하기 위해 정맥내 투여를 대신하여 사용될 수 있다. 경막외 및 척수액내 투여는 또한 추가적이거나 시너지적인 진통효과를 제공하기 위해 정맥내 NSAID과 병행하여 사용할 수도 있다.
관절강내 투여
이 투여방법은 보통 수술, 골관절염 또는 무릎외상 때문에 생긴 통증, 염증을 완화시키기 위해 직접 무릎에 진통 및 항염증 약물을 제공하는데 사용된다.
눈에 투여
이 투여방법은 보통 안과수술 때문에 생긴 통증, 염증, 광선공포증을 완화시키기 위해 직접 눈에 진통 및 항염증 약물을 제공하는데 사용된다.
수술부위 또는 외상 부위( open wound )
이 투여방법은 통증이나 감염의 국소적인 경감이 요구되는 경우 및 수술부위 또는 외상 부위에 도스의 외용(topical), 피부(dermal) 투여 또는 침윤에 의해 수행될 때 사용될 수 있다.
용어"침윤(infiltration)"은 사람 또는 동물에 있는 분리된(discrete) 수술부위 또는 외상 부위에 투여하는 것을 의미한다.
정맥내 투여의 일반적인 방법
IV 약제 투여
IV 약제 투여 모드는 사용되는 특정한 NSAID, 환자의 상태, 및 NSAID의 바람직한 임상효과에 달려있다. IV 약제 투여의 첫 네가지 모드는 연속적인 infusion, 간헐적인 infusion, 직접 주사 및 자가통증조절장치(patient-controlled analgesia)가 있다.
연속 infusion
연속 infusion은 전형적으로 몇 시간 내지 몇 일에 걸쳐서 연속적으로 infused 될 큰 부피의 용액상태의 약제의 혼합과 관련이 있다. 용액 용기는 투여세트에 연결되고, 용해된 약물은 정맥을 통해서 infused된다. infusion은 약제를 정확하게 전달하는 전자적 infusion 조절 펌프를 사용하거나 중력 공급방법에 의해 투여될 수 있다. 전형적으로 연속 infusion은 약제가 매우 희석되고 일정한 플라즈마 약제 농도가 유지되어야만 하는 경우에 사용될 수 있다. 택일적으로, 연속 infusion은 큰 부피의 유체 및 전해질(electrolytes)이 NSAID 투여와 함께 보충(replenished)되는 것이 필요할 때 사용된다. 연속 infusion의 단점은 유체의 과부하(overload)가 일어날 수 있고, 동일한 정맥 접근 장치(venous access device)를 통해 투여되는 infusion 및 다른 IV 약제사이에 공존(compatibilities)이 가능하지 않을 가능성이 존재한다는 점이다. 환자의 편안함이나 이동성이 제한받을 가능성이 있다.
간헐적인 infusion
간헐적인 infusion은 규칙적인 주기로 예컨대 15 내지 120분에 걸쳐서 infused되고 전형적으로 25 내지 250mL의 적은 부피의 유체를 가지고 약제를 투여하는 방법이다. 이들 투여의 장점은 규칙적인 간격에서 높은 피크 혈액 농도(연속적인 infusion과 비교할 때), 감소된 유체 과부하 위험 및 환자에게 보다 편안함을 제공할 수 있다는 것이다. 간헐적인 infusion은 1차 infusion 용액의 확립된 경로를 통해서 "piggyback" infusion을 포함하는 수많은 방법으로 투여될 수 있다. 비록 1차 infusion이 piggyback infusion 동안에 방해받지만, 간헐적인 infusion 용기로부터 약제는 piggyback 주사 레벨아래의 1차 용액과 함께 섞인다. 따라서 만일 이 방법이 사용된다면, 약제와 1차 용액은 공존가능해야 한다.
간헐적인 infusion의 두 번째 방법은 동시(simultaneous) infusion 으로서, 약제가 1차 infusion 과 동시에 2차 infusion 으로서 투여되는 것이다. piggyback 포트에 간헐적인 infusion을 연결하는 대신에 더 아래쪽(lower) 2차 포트에 연결된다. 이 방법의 하나의 잠재적인 단점은 2차 insufion이 완성되었을 때, 잠재적으로 정맥 접근 장치가 막힐 수 있게 혈액이 튜빙으로 백업(back up)하는 것이다. 일반적으로 간헐적인 infusion이 다 되었을 때, 유체정력학적(hydrostatic) 압력이 후면 체크벨브를 막기 때문에 이 방법은 piggy back 방법과 함께 사용하지는 않는다.
세 번째 방법은 부피조절 세트의 사용이다. 비록 원래는 그것이 환자에게 전달되는 유체의 부피를 조절하도록 고안된 것이지만, 약제는 부피조절세트에서 적은 부피의 용액에 첨가되어서 바람직한 비율로 infused 될수 있다. 이 방법은 유아들이 받을 수 있는 유체의 양이 제한되기 때문에 몇 몇 소아과 세팅(pediatric settings)에서 여전히 사용된다.
간헐적인 infusion을 투여하기위한 네 번째 방법은 직접 정맥 접근 장치내(venous access device)에 투여하는 것이다. 이러한 장치는 간헐적인 infusion을 위해 고안된 것으로 보통 말초 헤파린 락(peripheral heparin lock)과 같은 것이 있다. 약제는 미니맥 또는 미니병에 첨가되어 간헐적으로 infused된다. 도스들 사이에서, 약제 용기 및 튜빙은 버려진다.
기술적인 진전이 간헐적인 IV 도스를 제공하는데 1차 용액과 infusion set사이에 연결되는 약제 파우더를 포함하는 대체물(alternatives)들을 생산하였다. 일단 약제병(vial)이 연결된후, 용액이 약제병을 통해 1차 용기로부터 환자에게 흐른다. 또다른 혁신은 사용되는 시간에만 활성화되는 약제의 간헐적인 infusion도스를 포함한다. 투여전에 약제의 조제 및 냉장이 아니라, 조제(pharmacy)가 작은 용액용기에 부착된 약제병을 단순히 분배(dispense)한다. 약제 투여바로 전에 간호사가 약제 및 용액사이의 장벽을 제거함으로써 시스템을 활성화시키고 용해를 시키기 위해 용기를 흔들어 준다.
직접 주사
IV push, IV bolus 또는 slow IV주사로 알려진 직접 주사는 약제를 직접 정맥접근장치 또는 연속 infusion set의 근접 포트(proximal port)를 통해 주사하는 것이다. 목적은 infusion 장치 사용으로인한 비용 및 시간소비를 피하는 반면, 신속한 플라즈마 농도를 달성하는 것이다. infusion 비율에 의해 약제의 투여를 조절하는 대신에 직접 주사는 단지 시린지 플런저를 미는데 걸리는 시간만을 요구한다. 약제가 infusion 용액과 양립할수 없거나 헤파린이 간헐적인 장치에 존재할 수 있기 때문에, 혈관(vascular) 접근장치는 약제 주사 전후에 정상 염(normal saline)과 함깨 flushed 될 수 있다. 직접주사는 약제가 투여전에 시린지로 뽑아지거나(drawned), 약제가 미리채워진(prefilled) 시린지로 사용가능하게 되는 것이 필요하다. 1인치 또는 더 짧은 바늘(needle)이 투여에 사용되어야 하는바, 더 긴 바늘은 IV 튜빙이나 혈관접근장치를 구멍낼 수 있다. 다른 대체물은 바늘없는 시스템으로, 튜빙이나 장치의 의도하지 않은 구멍을 막을 수 있다.
자가통증조절장치( patient - controlled analgesia , PCA )
PCA는 진통제의 자기투여를 통해 한자에게 편안함을 증진시키는 약제투여의 네 번째 투여방법이다. 이 방법을 가진 자동 펌프(PCA 펌프)는 환자에 의해 활성화되었을 때 약제의 작은 bolus를 투여하도록 프로그램화된다. 도스간(lock-out 간격) bolus 양(요구량) 및 시간은 미리 정해져서 펌프에 프로그램화된다.
통증 감염 및/또는 열 치료는 빈번히 다양한 모드(multimodal)이며, 적절한 효능 및 안전성을 제공하는 다양한 약제의 사용을 포함한다. 본 발명은 약제만 또는 첨가물. 보완물질(complementary) 또는 시너지 치료 효과를 제공하는 다른 약제들과 조합하여 사용될 수 있는 바, 다른 NSAID, COX-2 선택적 저해제, acetaminophen, propacetamol, tramadol, mu, delta and kappa 수용체 opioid agonists 및 antagonists, peripheral opioid receptor agonists, peripherally acting opioid receptor antagonists, 국소마취, beta adrenergic agonists, alpha-2 agonists, selective prostanoid 수용체 antagonists, cannabinoid 수용체 agonists, NMDA receptor antagonists, neuronal nicotinic 수용체agonists, calcium channel antagonists, sodium channel blockers, superoxide dismutase mimetics, p38 MAP kinase 저해제, TRPl (VRl) agonists, gabapentin, pregabalin, alpha(2)delta subunit of voltage-dependent Ca channels ligands, potassium channel ligands, antihistamines, 및 본 기술분야의 숙련된 자에게 통증, 감염, 열을 치료하거나 예방할 수 있는 것으로 보이는 다른 약제들을 포함한다.
바람직한 조합치료는 본 발명의 조성물과 다음의 그룹으로부터 선택된 하나이상의 화합물의 조합을 사용하는 것을 포함하는 바, 다음의 그룹은 acemetacin, ε-acetamidocaproic acid, acetaminophen, acetaminosalol, acetanilide, S-adenosyhnethionine, alclofenac, alfentanil, allylprodine, alminoprofen, aloxiprin, alphaprodine, aluminum bis(acetylsalicylate), alvimopan, amfenac, amino chlorthenoxazin, 3-amino-4-hydroxybutyric acid, 2-amino-4-picoline, aminopropylon, aminopyrine, amixetrine, ammonium salicylate, anileridine, antrafenine, apazone, balsalazide, bendazac, benorylate, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamine, benzylmnorphine, berberine, bermoprofen, bezitramide, p-bromoacetanilide, bromosaligenin, bucetin, bucloxic acid, bucolome, bufexamac, bumadizon, bupivacaine, buprenorphine, butacetin, butibufen, butorphanol, carbamazepine, carbiphene, carsalam, chlorobutanol, chlorthenoxazin, choline salicylate, cinchophen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazene, clonixin, clopirac, codeine, cropropamide, crotethamide, desomorphine, dexoxadrol, dextromoramide, dezocine, diampromide, difenamizole, difenpiramide, dihydrocodeine, dihydrocodeinone dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, dioxaphetyl butyrate, dipipanone, dipyrocetyl, dipyrone, ditazol, droxicam, emorfazone, enfenamnic acid, epirizole, eptazocine, etanercept, etersalate, ethenzamide, ethoheptazine, ethoxazene, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etofenamate, etonitazene, eugenol, felbinac, fenclozic acid, fendosal, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazone, floctafenine, flunoxaprofen, fluoresone, flupirtine, fluproquazone, fosfosal, gentisic acid, glafenine, glucametacin, guaiazulene, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, ibufenac, ibuproxam, imidazole salicylate, indomethacin, indoprofen, infliximab, interleukin-10, isofezolac, isoladol, isomethadone, isonixin, isoxepac, ketobemidone, p-lactophenetide, lefetamine, levoφhanol, lidocaine, lexipafant, lofentanil, lonazolac, meperidine, meptazinol, mesalamine, metazocine, methadone, methotrimeprazine, methylnaltrexone, metiazinic acid, metofoline, metopon, mofebutazone, mofezolac, morazone, morphine, morpholine salicylate, myrophine, nabumetone, nalbuphine, nalorphine, nefopam, nicomorphine, nifenazone, nimesulide, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilide, norlevorphanol, normethadone, normorphine, norpipanone, olsalazine, opium, oxaceprol, oxametacine, oxaprozim, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, paranyline, parsalmide, pentazocine, perisoxal, phenacetin, phenadoxone, phenazocine, phenazopyridine hydrochloride, phenocoll, phenoperidine, phenopyrazone, phenylbutazone, phenyl salicylate, phenyramidol, piketoprofen, piminodine, pipebuzone, piperylone, pirazolac, piritramide, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazine, promedol, propacetamol, propiram, propoxyphene, propyphenazone, proquazone, protizinic acid, ramifenazone, remifentanil, rimazolium metilsulfate, salacetamnide, salicin, salicylamide, salicylamide o-acetic acid, salicylsulfuric acid, salsalate, salverine, simetride, sodium salicylate, sufentanil, sulfasalazine, superoxide dismutase, suprofen, suxibuzone, tapentadol, tenoxicam, talniflumate, terofenamate, tetrandrine, thiazolinobutazone, tiaramide, tilidine, tinoridine, tolfenamic acid, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen, 및 ziconotide등이다.
특히 바람직한 조합치료는 본 발명의 조성물과 acetaminophen, alvimopan, morphine, meperidine, methylnaltrexone, hydromorphone, levorphanol, gabapentin, pregabalin, oxycodone, oxymorphone, tramadol, clonidine, ziconotide, methadone, nalorphine, nalbuphine, fentanyl, sufenatnil, alfentanil, remifentanil, lidocaine, mepivacaine, bupivacaine, levobupivacaine, dipyrone, pentazocine, tapentadol, ketbemidone, naloxone, naltrexone, 또는 이들의 유도체등과 조합하여 사용하는 것을 포함한다.
조성물( compositions )
본 발명의 또다른 양상은 (a) racemic, enantiomeric excess, 또는 enantiomeric 형태로 있는, 하나이상의 선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 이들의 화합물; 및 (b) 에틸렌디아민, 피페라진 및 이들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
선택된 NSAID 및 피페라진 또는 에틸렌디아민을 포함하는 조성물을 고형물 형태일 수 있다. 어떤 구현예에서, 고형조성물은 예컨대 케토프로펜 및 피페라진의 결정화 형태 또는 케토프로펜 및 에틸렌디아민의 결정화 형태 같은 결정화형태가 될 수있다. 다른 구현예에서, 고형물은 케토프로펜 및 피페라진의 무정형(amorphos) 형태 또는 케토프로펜 및 에틸렌디아민의 무정형 같은 무정형이 될 수있다. 다른 구현예에서는 무정형 및 결정형의 혼합물이 될수 있으며, 여전히 다른 조성물은 유리형태의 고형물(glassy solid) 또는 준 고형물(semi-solid)일 수 있다.
고형조성물은 예컨대 케토프로펜 및 피페라진의 염 또는 케토프로펜 및 에틸렌디아민의 염과 같은 염형태가 될 수있다. 다른 구현예에서, 고형물은 케토프로펜 및 피페라진, ,에틸렌디아민 및 이들의 혼합물간에 상기에서 설명된 다양한 비율을 가진 비염 complex가될 수 있다.
또다른 구현예에서, 선택된 NSAID 및 에틸렌디아민 및/또는 피페라진은 complex, 바람직하게는 염이다. 전형적인 complex는 케토프로펜-피페라진 complex, 케토프로펜-피페라진 염, 케토프로펜-에틸렌디아민 complex, 케토프로펜-에틸렌디아민 염, 테녹시캄-에틸렌디아민 염, 테녹시캄-피페라진 염, 피록시캄-에틸렌디아민 염, 피록시캄-에틸렌디아민 complex를 포함한다.
또다른 구현예에서, 조성물은 (a) 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄 및 피록시캄로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID
(b) 피페라진; 및
(c) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
또다른 구현예에서, 조성물은 (a) 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄 및 피록시캄로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID
(b) 에틸렌디아민; 및
(c) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
또다른 구현예에서, 조성물은 (a) 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄 및 피록시캄로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID
(b) 피페라진; 및
(c) 에틸렌디아민; 및
(d) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
어떤 구현예에서, NSAID 및 피페라진을 포함하는 조성물은 NSAID 및 피페라진 비율이 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1.1 내지 약 1.1:1, 또는 약 1:1이다. 다른 구현예에서, 상기 비율이 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1;3, 1:4 또는 1:5를 포함하는 조성물을 포함한다.
어떤 구현예에서, NSAID 및 에틸렌디아민을 포함하는 조성물은 NSAID 및 에틸렌디아민 비율이 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1.1 내지 약 1.1:1, 또는 약 1:1이다. 다른 구현예에서, 상기 비율이 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1;3, 1:4 또는 1:5를 포함하는 조성물을 포함한다.
어떤 구현예에서, 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 조성물은 NSAID 및 피페라진 비율이 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1.1 내지 약 1.1:1, 또는 약 1:1이다. 다른 구현예에서, 상기 비율이 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1;3, 1:4 또는 1:5를 포함하는 조성물을 포함한다.
어떤 구현예에서, 케토프로펜 및 에틸렌디아민을 포함하는 조성물은 케토프로펜 및 에틸렌디아민 비율이 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1.1 내지 약 1.1:1, 또는 약 1:1이다. 다른 구현예에서, 상기 비율이 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1;3, 1:4 또는 1:5를 포함하는 조성물을 포함한다.
어떤 구현예에서, 피록시캄 및 에틸렌디아민을 포함하는 조성물은 피록시캄 및 에틸렌디아민 비율이 약 10:1 내지 약 1:10, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1.1 내지 약 1.1:1, 또는 약 1:1이다. 다른 구현예에서, 상기 비율이 약 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1;3, 1:4 또는 1:5를 포함하는 조성물을 포함한다.
선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄 및 피록시캄및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID의 농도는 본 발명의 비경구 제형에서, 예컨대 체중 또는 NSAID의 potency에 기초하여 약 0.1 내지 200mg/mL, 바람직하게는 약 1 내지 100mg/mL 다양하게 투여되는 것이 요구된다. 다른 적당한 값은 약 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, 60 또는 75mg/mL이다.
NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민는 예컨대 고형물, 리퀴드(liquid), 준고형 또는 에멀젼같은 비경구적 제형일수 있다. 가장 일반적인 형테는 예컨대, dry powder, 결정, 무정형, 동결건조형태 및 리퀴드(liquid) 제형일 수 있다. 고형제형은 투여직전에 리퀴드(liquid) vehicle로 재구성될 수 있다. 그러나 많은 경우에, 리퀴드(liquid) 제형, 보다 특별히는 ready-to use 또는 희석가능한 제형을 제공하는 것이 특히 유리하다. 제형은 선택적으로 예컨대, 완충용액, 안정화제, tonicity제, 항산화제, 마취제 또는 벌킹제(bulking agent)같은 하나이상의 첨가물을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄 및 피록시캄및 이들의 혼합물; 에틸렌디아민 및 피페라진으로부터 선택된 화합물; 약제학적으로 허용된 담체를 포함하는 안정한 비경구 제형에 관한 것이다. 그러한 제형은 dry powder, 결정, 동결건조형태 및 redy to use 용액일 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
예컨대, 본 발명의 한 구현예에서, 리퀴드 약제학적 조성물은 선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄 및 피록시캄및 이들의 혼합물; 에틸렌디아민 및 피페라진으로부터 선택된 화합물; 리퀴드 담체를 포함하는 안정한 비경구 제형에 관한 것이다. 리퀴드 담체 및 보조제는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, Remington's등이다. 적당한 리퀴드 담체 및 보조제는 물, 염(saline), 에탄올, 벤질알콜, 기타 및 이들의 혼합물등이 있지만 이에 한정되지는 않는다.
한 구현예에서, 바람직한 담체는 물이며, 특히 주사용 물(water for injection, WFI)이다.
약제학적 조성물은 완충용액을 포함할 수 있다. 용어"완충용액(buffer)"은 특정한 범위내에서 특정한 완충 시스템에 대하여 용액의 pH를 유지시키는 데 도움이 hel는 약제학적으로 허용되는 보조제를 말한다. 완충용액은 예컨대 약 0.03% 내지 약 5.0% w/v, 또는 약 0.1% 내지 약 2.0% w/v,의 범위의 농도로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 완충제의 제한없는 예는 phosphates, 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3- propanediol ("tris"), ascorbate, acetates, citrates, tartrates, lactates, succinates, amino acids 및maleates 등을 포함한다. 완충용액은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, Remington's등이다.
바람직한 구현예에서 본 발명의 리퀴드 제형의 pH는 일반적으로, 약 5 내지 9, 바람직하게는 약 6 내지 8이다. 다른 구현예에서 본 발명의 리퀴드 제형의 pH는 약 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 택일적으로 리퀴드 제형의 pH는 약 7.5이다. 택일적으로 리퀴드 제형의 pH는 6.0 내지 6.9; 6.5 내지 6.9; 7 내지 7.5; 7.6 내지 8.0; 7.6 내지8.5; 및 7.6 내지 9.0의 범위로부터 선택되어 질 수 있다.
리퀴드 제형에서 NSAID의 용량 및 농도는 필요에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 complex는 NSAID의 질량(mass)에 기초하여 약 1mg/mL 내지 약 200mg/mL의 양, 택일적으로 약 2mg/mL 내지 약 200mg/mL일 수 있다. 더군다나 리퀴드 제형은 예컨대, 바이얼(vial), ampule, bag, bottle, prefilled syringe등의 적절한 용기에 포장될 수 있다. 바람직하게 리퀴드 제형은 멸균된, 완충염(buffered saline)과 같은 생리적으로 양립가능한 유체를 포함한다.
바람직한 구현예에서 사용되는 리퀴드 담체는 바람직하게 injection-quality 물, 전통적으로 바람직하게 추가되는, 생리적으로 허용되는 용매 및/또는 polyols glycerol, polyoxyalkylenes, e.g., poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene) polymers, glycerol-formal, benzyl alcohol등과 같은 propylene glycol, 또는butanediol과 같은 용해제를 사용할 수 있다. 용해제 추가는 고농도로 NSAID이 존재함에도 불구하고 부분적인 선택된 NSAID의 결정화를 최소화 또는 예방하고, 저온에서 안정한 조성물을 만들 수 있게 한다.
여기에서 설명되는 구현예의 각각에서, 리퀴드 약제학적 제형은 osmolarity 견지에서 특정화될 수 있다. 어떤 구현예에서 약제학적 제형은 약 50 내지 약 1000mOsm/L이며, 바람직하게는 약 100 내지 약 500mOsm/L이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 제형은 osmolarity가 약 200 내지 약300 mOsm/L, 약250 내지 약350 mOsm/L, 약270 내지 약330 mOsm/L, 약270 내지 약290 mOsm/L, 또는 약280 내지 약 300 mOsm/L, 또는 270, 280, 290, 300, 또는 310 mOsm/L에서 조제된다. 택일적으로 바람직한 구현예는 조성물이 생리적인 osmolarity 보다 낮은 osmolarity이다.
치료적인 용도를 위해 본 발명에 따른 주사 조제는 전통적인 방법으로 멸균되거나 멸균조선에서 앰플로 채워질 수 있다.
리퀴드 약제학적 제형에서 선택된 NSAID 농도는 사용 용도에 따라 다양하며, 의존할 수있다. 어떤 구현예에서, 본 발명에 따른 주사용액은 약 5 내지 50% 케토프로펜을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 하나이상의 용해제를 포함할 수 있다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 리퀴드 약제학적 조성물, 특히 비경구 투여에서 케토프로펜 및 피페라진을 용매에서 2:1의 비율로 포함하며, 용매는 (a) propylene glycol 및 (b) polyethylene glycol의 혼합물을 10-70% 무게 퍼센트, 바람직하게는 20-50%를 포함하며, 물은 90-30 무게 퍼센트, 바람직하게는 80-50 무게 퍼센트 포함하며, 용매 혼합물 propylene glycol :polyethylene glycol의 무게 비율은 약 9.5:0.5 및 약 0.5:9.5, 바람직하게는 약 3:1 및 약 1:3 사이에 있다.
따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 리퀴드 약제학적 조성물, 특히 비경구투여에서 (a) 케토프로펜 또는 피록시캄 (b) 에틸렌디아민을 리퀴드 담체에서 2:1의 비율로 포함하며, 리퀴드 담체는 (a) propylene glycol 및 (b) polyethylene glycol의 혼합물을 10-70% 무게 퍼센트, 바람직하게는 20-50%를 포함하며, 물은 90-30 무게 퍼센트, 바람직하게는 80-50 무게 퍼센트 포함하며, 용매 혼합물 propylene glycol :polyethylene glycol의 무게 비율은 약 9.5:0.5 및 약 0.5:9.5, 바람직하게는 약 3:1 및 약 1:3 사이에 있다.
본 발명에 따른 발명의 리퀴드 제형은 하나이상의 용해제를 사용할 수 있다. 용해제는 유리 산(free acid)형태의 NSAID을 느리게 하거나(slow), 지연시키거나(delay), 감소시키거나(reduce) 또는 침전을 예방할 수 있다. NSAID염을 안정화하기 위한 이러한 수단이 효과적임을 아래에서 더 상세하게 개별적으로 설명될 것이며, 그중에서도 특히(inter alia) 특정 용매 용액, NSAID염의 선택 및 양 및 조성물의 바람직한 최종 형태에 대해 설명될 것이다.
적절한 염 용해 수단(salt stabilizing means)의 한 분류는 특히, 본 발명의 PEG 포함 조성물이며, 이는 조성물이 산소에 유력한 노출을 제한하는 수단이다. "조성물이 산소에 유력한 노출을 제한"란 용어는 조성물을 산소 제한 마이크로분위기(microatmosphere)에 두거나 및/또는 산소의 강력한 유해한 영향을 경감시키기 위한 하나이상의 보조제 및 물질을 포함하게 하는 것을 포함한다. 조성물의 산소에 유력한 노출을 제한하는 것은 아래에서 충분히 설명될 하나이상의 예시적인 수단에 의해 달성될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
조성물의 산소에 유력한 노출을 제한하는 하나의 수단은 조성물은 밀봉된 용기에서 산소 제한 마이크로분위기(microatmosphere)에 두는 것이다. 그러한 용기는 낮은 산소압력을 가지는 마이크로분위기에 의해 채워진 실제적인 내부 헤드스페이스(headspace)를 가질수 있다. 택일적으로, 그러한 용기는 매우 작거나 또는 헤드스페이스가 없을 수 있으며, 그러한 경우에 조성물의 산소에 대한 유력한 노출이 이러한 밀봉된 용기에 의해 제공되는 차단효과에 의해 크게 제한받게 된다. 어떠한 적절한 약제학적 용기는 본 구현예에 따라 제조된 물질(article)을 준비하는 데 사용될 수 있다. 용기는 바람직하게는 2 내지 약 30, 예컨대 4 내지 20 unit dose에 해당하는 조성물 양을 포함하는 멀티도스 용기(multi-dose)일 수 있다. 택일적으로, 용기는 싱글 unit dose에 대응하는 조성물의 양을 포함할 수 있다. 그러한 single dose 제조물질은 조성물의 투여전에 측정 단계(measuring step)을 제거하는 장점이 있다. 본 발명의 조성물은 비경구 투여에 바람직하기 때문에 바람직하게는 용기는 그들안에 포함된 조성물의 멸균을 충분히 유지한다. 용기는 또한 본 발명의 조성물을 직접 투여(또다른 용기에 이동시킬 필요성 없이) 예컨대 시린지를 가능하게 한다. 본 발명의 제조물질을 위한 적절한 용기에 대한 제한없는 예시는 어떠한 형태 및/또는 크기의 바이얼, 앰플, 시린지, packets, pouches, post-injectors등을 포함한다. 한 구현에에서, 용기는 예컨대, 황색(amber)유리벽같이 조성물을 빛의 노출로부터 조성물을 차단하는 수단을 더 포함한다.
본 발명의 조성물은 마찰(frictionally)에 의해 및/또는 밀폐적으로(hermetically)-유도된 밀봉(induced sead)을 포함하는 적절한 수단에 의해 밀봉될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 밀봉은 고무 또는 다른 고분자 물질로 만든 스토퍼(stopper)에 의해 제공될 수있다. 바람직한 밀봉은 조성물 및 밀봉사이의 화학적 상호작용을 방지하기 위해 예컨대, Teflon같은 polytetrafluoroethylene 등의 플루오르폴리머 코팅같이 비활성 코팅을 포함한다. 밀봉은 금속 over-cap 및/또는 예컨대 사용때 까지 플라스틱 같은 외부 커버에 의해 밀봉될 수도 있다. 선택적으로, 밀봉은 바늘이 용기벽의 어떠한 유리 또는 플라스틱 부분의 찢어짐이나 금이가지 않고 조성물을 뽑아낼 수 있도록 적어도 한 셉텀(septum) 또는 밀봉 물질의 시너 부위(thinner are)를 포함할 수 있다. 사용되는 밀봉의 형태에 관계없이 그러한 밀봉은 밀봉이 용기안에 존재하는 조성물의 사용을 위해 침투되기 전까지 실질적으로 가스가 용기의 안 또는 바깥으로 이동하는 것을 막아야만 한다.
조성물이 산소가 제한된 마이크로분위기로 밀봉된 용기안에 있는 경우, 산소에 대한 조성물의 유력한 노출은 하나이상의 다음의 수단에 의해 더욱 제한될 수 있다. 1) 실질적으로 채우는 부피(fill volume)을 최대화하거나 및/또는 실질적으로 헤드스페이스 부피를 최소화하는 용기 크기 및/또는 형태; 2) 헤드스페이스에 낮은 산소 압력; 3)산소분자를 쫓아내는 용매로 물을 사용; 4) 낮은 과산화(peroxide) 함량을 갖는 일정 수준의 PEG 사용, 예컨대 1.5meq/kg이상보다 크지 않거나 바람직하게는 1meq/kg보다 크지않은 것을 사용하는 것이다.
본 발명의 제조물질과 관련한 용어"헤드스페이스(headspace)", 또는 "헤드스페이스 부피(headspace volume)"는 조성물이 차지하지는 않지만 조성물과 접촉하는 용기의 내부 부피를 말한다. 일반적으로 헤드스페이스 부피는 가스상태의 매개체(gaseous medium)에 의해 채워지게된다. 본 발명의 제조물질과 관련한 용어"채우는 부피(fill volumn)"는 조성물에 의해 채워지는 용기의 내부 부피를 말한다.
용어"총 부피"는 용기의 전체 내부 부피를 말하며, 다른 곳에서는 overflow 부피를 지칭하기도 한다; 총 부피는 일반적으로 채우는 부피(fill) 및 헤드스페이스 부피의 합과 같다.
그러나 또다른 조성물의 산소에 대한 유력한 노출을 제한하는 적절한 수단, 특히 본 발명의 PEG-함유 조성물은 상기 NSAID염에게 안정화 수단(stabilizing means)을 제공하며, 하나이상의 약제학적으로 허용되는 항산화제, 바람직하게는 자유 라디칼을 제거하는(scavenging) 항산화제를 용매 용액(solvent solution)의 성분으로 포함할 수 있다. 적절한 항산화제의 제한없는 예로써, sodium ascorbate 및 ascorbic acid palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), cystein, cysteinate HCl, dithionite sodium, ethylenediamine tetraacetic acid, fumaric acid, gentisic acid 및 이들의 염, hypophosphorous acid, malic acid, methionine, monothioglycerol, N-acetyl-cysteine, alkyl gallates, 예컨대 propyl gallate, octyl gallate 및 lauryl gallate, sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium 및 potassium metabisulfite, thioglycolate sodium, ethanolamine, glutamate monosodium, formaldehyde, sulfoxylate sodium 및 monothioglycerol을 포함하는 α-tocopherol (vitamin E), ascorbic acid (vitamin C) 및 이들의 염 이 있다. 바람직한 자유라디칼 제거 항산화제(free radical-scavenging antioxidants)는 alkyl gallates, vitamin E, BHA, BHT, ascorbate 및 methionine, more especially BHA, ascorbate 및 methionine이다. 바람직하게, 항산화제는 사용되는 특정한 용매 용액에 실질적으로 용해되고, unaided 감각기관(예컨대, 색, 향 변화)에 의해 감지될 수 있는 조성물의 변화를 일으키지 않아야 한다. BHA는 본 발명의 조성물에 사용되는 바람직한 항산화제이다. 만약 포함된다면, 하나이상의 항산화제는 바람직하게 본 발명의 조성물에 총 항산화제 양에 대해 무게를 기준으로 약 0.001% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 2.5%이며, 보다 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 1% 이다.
동결건조되었을 때, 제형은 선택적으로 벌킹제(bulking agen)를 포함할 수 있다. 용어"벌킹제(bulking agent)"는 동결건조시에 잘 형성된 케이크(cake)을 유발할 수 있도록 제형에 벌크로 첨가되는 약제학적으로 허용되는 보조제를 말한다. 벌킹제는 예컨대 제형에 약 1% 내지 약 60% w/v 범위의 농도로 존재하거나 약 3% 내지 약 50% w/v로 존재한다. 적절한 벌킹제의 제한없는 예는 mannitol, glycine, lactose, sucrose, trehalose, dextran, hydroxyethyl starch, ficoll 및 gelatin을 포함한다.
고형조성물은 또한 tonicity제를 포함할 수 있다. 적절한 tonicity제는 glycerin, lactose, mannitol, dextrose, sodium chloride, sodium sulfate, 및 sorbitol을 포함한다.
용매 용액내에 존재할 수 있는 적절한 비수용성 용해제(solubilizers)의 제한없는 예는 polyethylene glycol (PEG), ethanol, dimethylacetamide (DMAC), propylene glycol 및 이들의 혼합물이다. 용매용액은 적어도 하나의 PEG, DMAC, 및 ethanol을 포함하는 것이 바람직하다.
그러나, PEG 함유조성물에서 제형을 안정화하는 수단은 metal sequestering agent 또는 chelatirig agent이다. 적절한 sequestering agent의 제한없는 예는 ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), potassium polyphosphate, sodium polyphosphate, potassium metaphosphate, sodium metaphosphate, dimethylglyoxirne, 8-hydroxyquinoline, nitrilotriacetic acid, dihydroxyethylglycine, gluconic acid, citric acid 및 tartaric acid를 포함한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 계면활성제를 포함할 수있다. 적절한 계면활성제의 제한없는 예는 cetrimide, docusate sodium, glyceryl monooleate, sodium lauryl sulfate, 또는 sorbitan esters를 포함할 수있다. 계면활성제는 선택적으로 polyoxyethylenesorbitan fatty acid ester일 수 있다. polyoxyethylenesorbitan fatty acid ester는 또한 예컨대 polysorbate 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate, Tween 80), polysorbate 40 및 polysorbate 20같은 polysorbates를 말한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 유리라인(glass-lined) 또는 316 temper-grade와 같거나 이상의 steel 탱크에서 제조될 수있다.
본 발명의 제조물질의 용기 헤드스페이스에 있는 산소압력은 적절한 수단에 의해 제한될 수 있으며, 예컨대, 용기 헤드스페이스에 질소 및/또는 노블가스(noble gas, 여기에서는 "비활성 기체"로 언급)를 두는 것이다. 이러한 구현예에서, 헤드스페이스 부피는 바람직하게는 nitrogen, helium, neon 및 argon으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 비활성 기체를 포함한다. 헤드스페이스에서 낮은 산소압력을 확보하기위한 한 방법은 비활성 기체의 분위기 아래에서, 용기를 준비하고, 채우고, 밀봉하는 것이나 및/또는 채움후에 비활성기체로 용기 헤드스페이스를 예컨대 parallel in-line flushing 장치를 이용하여 플러쉬(flush)하는 것이다. 비활성 기체 분위기는 예컨대, Modified Atmosphere Packaging Systems of Des Plaines, III같은 상업적으로 구입가능한 제로 산소 터널(zero oxygen tunnel) 또는 비활성기체 분위기 글로브 백(glove bag)를 사용하여 제공될 수 있다.
본 발명의 다양한 다형성(polymorph)은 다른 조건하의 결정화(crystallization)의 의해 준비될 수 있다. 예컨대, 일반적으로 사용되는 다른 용매를 사용하거나 재결정을 위해 그들의 혼합물을 사용하는 것; 다른 온도에서 결정화; 결정화동안 매우 빠르게부터 매우 느리게 냉각의 범위까지 냉각방식의 다양한 모드등이다. 다형성은 또한 화합물의 가열 또는 녹임(melting) 후 점진적이거나 천천히 냉각함에 의해 얻어질 수 있다. 다형성의 존재는 고형물 탐지(probe) NMR 분광광도계(spectroscopy), IR 분광광도계, differential scanning calorimetry, powder X-ray data 및 다른 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 용매화합물(solvates)는 물, 메탄올, 에탄올등과 같은 용매에 화합물을 녹여서 다른 결정화 기술에 의해 재결정하는 전통적인 방법에 의해 준비될 수 있다.
추가적인 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물;(c) 멸균수; (d) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 완충용액; 및 (e) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 보존제(preservatives)를 포함하는 바, 상기에서 pH는 약 6.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 7.0 내지 8.0; NSAID 및 상기 화합물의 비율이 약 3:1 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:2; 및 상기 NSAID의 농도가 약 0.1mg/mL 내지 약 100mg/mL, 바람직하게는 약 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, 60, 또는 75mg/mL이다. 바람직한 구현예에서 조성물은 밀봉된 유리 바이얼에 보관된다.
예컨대, 본 발명의 조성물은 (a) 케토프로펜;(b) 에틸렌디아민;(c) 멸균수; (d) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 완충용액; 및 (e) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 보존제(preservatives)를 포함하는 바, 상기에서 pH는 약 6.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 7.0 내지 8.0; NSAID 및 상기 화합물의 비율이 약 3:1 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:2; 및 상기 케토프로펜의 농도가 약 1mg/mL 내지 약 100mg/mL, 바람직하게는 약 25, 40, 50, 60, 또는 75mg/mL이다. 바람직한 구현예에서 조성물은 밀봉된 유리 바이얼에 보관된다.
택일적으로, 본 발명의 조성물은 (a) 케토프로펜;(b) 피페라진;(c) 멸균수; (d) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 완충용액; 및 (e) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 보존제(preservatives)를 포함하는 바, 상기에서 pH는 약 6.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 7.0 내지 8.0; NSAID 및 상기 화합물의 비율이 약 3:1 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:2; 및 상기 케토프로펜의 농도가 약 1mg/mL 내지 약 100mg/mL, 바람직하게는 약 25, 40, 50, 60, 또는 75mg/mL이다. 바람직한 구현예에서 조성물은 밀봉된 유리 바이얼에 보관된다.
택일적으로, 본 발명의 조성물은 (a) 피록시캄; (b) 에틸렌디아민;(c) 멸균수; (d) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 완충용액; 및 (e) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 보존제(preservatives)를 포함하는 바, 상기에서 pH는 약 6.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 7.0 내지 8.0; 피록시캄 및 상기 화합물의 비율이 약 3:1 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:2; 및 상기 피록시캄의 농도가 약 0.1mg/mL 내지 약 50mg/mL, 바람직하게는 약 1, 5, 10 또는 20mg/mL이다. 바람직한 구현예에서 조성물은 밀봉된 유리 바이얼에 보관된다.
택일적으로, 본 발명의 조성물은 (a) 테녹시캄; (b) 에틸렌디아민;(c) 멸균수; (d) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 완충용액; 및 (e) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 보존제(preservatives)를 포함하는 바, 상기에서 pH는 약 6.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 7.0 내지 8.0; 테녹시캄 및 상기 화합물의 비율이 약 3:1 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:2; 및 상기 피록시캄의 농도가 약 0.1mg/mL 내지 약 50mg/mL, 바람직하게는 약 1, 5, 10 또는 20mg/mL이다. 바람직한 구현예에서 조성물은 밀봉된 유리 바이얼에 보관된다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 예컨대 유리 바이얼과 같은 밀봉된 용기를 포함하는 바, 그 안의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물;(c) 멸균수; (d) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 완충용액; 및 (e) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 보존제(preservatives)를 포함하는 바, 상기에서 pH는 약 6.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 7.0 내지 8.0; NSAID 및 상기 화합물의 비율이 약 3:1 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:2; 및 상기 NSAID의 농도가 약 0.1mg/mL 내지 약 100mg/mL, 바람직하게는 약 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, 60, 또는 75mg/mL; 및 상기에서 조성물은 어떠한 결정의 실제적인 육안적 징후 및/또는 pH 및/또는 osmolarity에서, 예컨대 원래 값의 5%와 동등하거나 그 이하인 유의적인 편차가 관찰되지 않거나, 및/또는 원래 NSAID 함량의 100%± 5%를 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 계면활성제가 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 계면활성제가 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 계면활성제가 없는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 벤질 알콜이 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 벤질 알콜이 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 벤질 알콜이 없는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 polyethylene glycol(PEG)이 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 polyethylene glycol(PEG)이 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 polyethylene glycol(PEG)이 없는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 N-methylglucamine이 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 N-methylglucamine이 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 N-methylglucamine이 없는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 arginine 또는 이들의 유도체가 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 arginine 또는 이들의 유도체가 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 arginine 또는 이들의 유도체가 없는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 lysine 또는 이들의 유도체가 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 lysine 또는 이들의 유도체가 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 lysine 또는 이들의 유도체가 없는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 예컨대, tromethamine, dropopizine, 3-(4-phenyl-l-piρerazinyl)-l,2-propanediols 및 이들의 유도체같은 alkylammoniurn 염이 하나이상 또는 전혀 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 예컨대, tromethamine, dropopizine, 3-(4-phenyl-l-piρerazinyl)-l,2-propanediols 및 이들의 유도체같은 alkylammoniurn 염이 하나이상 또는 전혀 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 예컨대, tromethamine, dropopizine, 3-(4-phenyl-l-piρerazinyl)-l,2-propanediols 및 이들의 유도체같은 alkylammoniurn 염이 하나이상 또는 전혀 없는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 보조제(adjuvant)가 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 보조제(adjuvant)가 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 보조제(adjuvant)가 없는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 citric acid 또는 이들의 유도체가 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 citric acid 또는 이들의 유도체가 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 citric acid 또는 이들의 유도체가 없는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 glycine 또는 이들의 유도체가 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 glycine 또는 이들의 유도체가 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 glycine 또는 이들의 유도체가 없는 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것인바, 상기 조성물은 실질적으로 glycerol 또는 이들의 유도체가 없는 것이다. 본 구현에의 다른 양상은 상기 설명된 약제학적 조성물의 구현예를 모두 포함하는 바, 상기 조성물은 실질적으로 glycerol 또는 이들의 유도체가 없는 것이다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물인 바, 상기 조성물은 실질적으로 glycerol 또는 이들의 유도체가 없는 것이다.
NSAID-에틸렌디아민 또는 NSAID-피페라진 complex를 포함하는 조성물의 어떤 구현예에서, 선택된 NSAID은 용매화물(solvate), 다형성(polymorph), 수화물(hydrate), conjugate, ester 또는 racemic, enatiomeric excess or enantiomeric 형태 또는 이들의 혼합물 형태의 prodrug 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 NSAID-에틸렌디아민 또는 NSAID-피페라진 complex, 바람직하게는 결정형(crystalline)이며, 약 300mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 400 mg/mL, 약 450 mg/mL, 또는 약 500 mg/mL 보다 큰 수용성 용해도를 가진 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서 조성물은 약 360 mg/mL 보다 큰 수용성 용해도를 가진 케토프로펜-피페라진 complex를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 다른 구현예에서 조성물은 약 500 mg/mL 보다 큰 수용성 용해도를 가진 케토프로펜-에틸렌디아민 complex를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
어떤 경우에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 360 mg/mL 보다 큰 수용성 용해도 및 상기 케토프로펜 및 피페라진 비율이 약 1:2인 케토프로펜-피페라진 complex를 포함하는 것이다.
어떤 경우에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 500 mg/mL 보다 큰 수용성 용해도 및 상기 케토프로펜 및 에틸렌디아민 비율이 약 1:2인 케토프로펜-에틸렌디아민 complex를 포함하는 것이다.
추가적으로, 본 발명은 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 멸균된 용액을 포함하는 밀봉된 시린지에 관한 것이다. 예컨대, 용액은 예컨대 역삼투압에 의해 정제된(purified) 물, 피페라진 및 케토프로펜 및 선택적으로 솔비톨 및 pH 약 6.5 내지 8.5로 조정된 pH를 포함하며, 질소분위기 또는 무균(aseptic conditions)하에서 미리멸균된 시린지에 첨가된다. 용액은 선택적으로 우선 예컨대 0.45미크론 필터와 같은 필터를 통해서 첫 번째로 여과된 후, 질소로 산소를 제거하거나 산소를 제거하고, 마지막으로 0.22 micron 막 필터를 통과한 후 질소 분위기 또는 무균하에서 미리 멸균된 시리지 안으로 들어간다. 시린지는 예컨대 질소같은 비활성 대기하에서 밀봉된다. NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 complex를 포함하는 밀봉된 시린지는 여기에서 설명되는 방법과 함께 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 밀봉된 시린지내의 용액은 12주동안 5℃, 25℃/60% RH, 30℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 어떠한 눈에 보이는 결정화나 pH 및 osmolarity에서의 유의적인 편차, 원래 NSAID 함량에서 100%± 5% 을 벗어나지 않음을 HPLC로 확인하였다.
밀봉된 시린지내의 용액의 osmolarity는 약 200 내지 약 400, 바람직하게는 약 280 내지 약 300 mOsm/L이다.
추가적으로, 본 발명은 조성물은 (a)racemic, enantiomeric excess, enantiomeric 형태의 하나 이상의 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 멸균된 용액을 포함하는 앰플에 관한 것이다. 예컨대, 용액은 예컨대 역삼투압에 의해 정제된(purified) 물, 피페라진 및 케토프로펜 및 선택적으로 솔비톨 및 pH 약 6.5 내지 8.5로 조정된 pH를 포함하며, 질소분위기 또는 무균(aseptic conditions)하에서 미리멸균된 시린지에 첨가된다. 용액은 선택적으로 우선 예컨대 0.45미크론 필터와 같은 필터를 통해서 첫 번째로 여과된 후, 질소로 산소를 제거하거나 산소를 제거하고, 마지막으로 0.22 micron 막 필터를 통과한 후 질소 분위기 또는 무균하에서 미리 멸균된 바이얼 안으로 들어간다. 바이얼은 예컨대 질소같은 비활성 대기하에서 밀봉된다. NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 complex를 포함하는 밀봉된 바이얼, 또는 앰플은 여기에서 설명되는 방법과 함께 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 앰플내 용액은 12주동안 5℃, 25℃/60% RH, 30℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 어떠한 눈에 보이는 결정화나 pH 및 osmolarity에서의 유의적인 편차, 원래 NSAID 함량에서 100%± 5% 을 벗어나지 않음을 HPLC로 확인하였다.
앰플내의 용액의 osmolarity는 약 200 내지 약 400, 바람직하게는 약 280 내지 약 300 mOsm/L이다.
더군다나, 여기에서 개시된 구현예들의 각각은 택일적으로 열거된(listed) 요소"로 이루어진(consisting of)", 또는 "로 필수적으로 이루어진(consisting essentially of)"것을 의미한다. 예컨대, 상기에서 개시된 구현예는 (a) 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄 및 피록시캄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진; 및 (c)약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물이 또한 (a) 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 및 피록시캄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;(b) 피페라진; 및 (c)약제학적으로 허용되는 담체로 이루어지거나, 필수적으로 이루어진 것일 수 있다.
추가적으로, 여기에서 설명되는 약제학적 조성물의 다양한 구현예의 각각은 여기에서 설명되는 것처럼 본 발명의 설명되는 방법의 다양한 구현예의 각각과 함께 사용될 수 있다.
조성물 준비( Preparing the Compositions )
어떤 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적절한 NSAID acid, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물 및 에틸렌디아민, 피페라진 및 이들의 혼합물 사이에 직접 염(salification)에 의해 준비될 수 있다.
산 첨가염(acid addition salt)는 에틸렌디아민 또는 피페라진의 아미노기를 선택된 NSAID의 carboxylic acid로 당량적으로, 또는 비당량적으로, 바람직하게는 목적에 따라 당량적으로, 염화(salifying)함에 의해 준비될 수 있다. 유리하게, 반응 매개체(medium)은 선택된 NSAID 및 에틸렌디아민 또는 피페라진이 상호 녹을 수 있는 에틸알콜과 같은 유기용매일 수 있으며, 상기 선택된 NSAID은 우선 용해된 후 에틸렌디아민 또는 피페라진이 혼합으로 투명한 용액을 형성한다. 투명한 용액은 유기용매의 증발에 의해 농축되거나 염은 침전, 결정화, 이후에 설명되어지고, 본 기술분야의 당업자에게 알려진 모든 방법에 의해 반응 매개체로부터 분리될 수 있다.
직접 염화는 자주 실온 주위의 온화한 조건 및 1시간 또는 6시간 순으로 주기적으로 지배적으로 수용성인 매개체에서 자주 수행된다. 수용성 매개체에서 불용성인 염은 당량적으로, 또는 비당량적으로, 바람직하게는 목적에 따라 당량적으로, 에틸렌디아민 또는 피페라진의 용액 또는 부분적인 서스펜션에 첨가되어 점진적으로 염화가 진행될때 용액이 된다. 최종적으로, 생성물은 예컨대 적절한 용매로 침번 또는 동결건조되어 분리될 수 있다. 보다 자구, 조제는 예컨대, C1 -4 alcohol 또는 acetone과 같은 과량의 용매의 존재하에 수행되고, 이 경우 염은수용성-알콜성 또는 수용성-아세톤 매개체로부터 침전 또는 결정화된다. 일반적으로 높은 수율이 얻어진다.
예컨대, 한 구현예에서, NSAID 및 피페라진을 포함하는 조성물은 NSAID 및 피페라진을 적절한 양으로 물에 첨가함으로서 조제되는 바, 선택적으로는 용해를 촉진시키기 위해 소니케이션할 수도 있으며, 그 다음 물이 증발된 후 NSAID-피페라진 조성물을 얻게된다.
상기 설명된 것처럼 조제되는 용액에서 NSAID 농도는 다양할 수 있다. 어떤 구현예에서, NSAID 농도는 약 0.05M 내지 약 5M, 약 0.1M 내지 약 3M이다. 다른 구현예에서, NSAID 농도는 약 0.1M, 0.3M, 0.5M, 0.7M 또는 0.9M이다.
상기 설명된 것처럼 조제되는 용액에서 피페라진 농도는 다양할 수 있다. 어떤 구현예에서, 피페라진 농도는 약 0.01M 내지 약 20M, 약 0.05M 내지 약 10M, 또는 약 0.1M 내지 약 8M이다. 다른 구현예에서, 피페라진 농도는 약 0.5M, 0.7M, 0.9M, 1M, 1.3M 또는 1.5M이다.
예컨대, 또다른 구현예에서, NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 에틸렌디아민을 포함하는 조성물은 NSAID 및 에틸렌디아민을 적절한 양으로 물에 첨가함으로서 조제되는 바, 선택적으로는 용해를 촉진시키기 위해 소니케이션할 수도 있으며, 그 다음 물이 증발된 후 NSAID-에틸렌디아민 조성물을 얻게 된다.
상기 설명된 것처럼 조제되는 용액에서 NSAID 농도는 다양할 수 있다. 어떤 구현예에서, NSAID 농도는 약 0.01M 내지 약 10M, 약 0.05M 내지 약 5M이다. 다른 구현예에서, NSAID 농도는 약 0.1M, 0.3M, 0.5M, 0.7M 또는 0.9M이다.
상기 설명된 것처럼 조제되는 용액에서 에틸렌디아민 농도는 다양할 수 있다. 어떤 구현예에서, 에틸렌디아민 농도는 약 0.01M 내지 약 20M, 약 0.05M 내지 약 10M, 또는 약 0.1M 내지 약 8M이다. 다른 구현예에서, 에틸렌디아민 농도는 약 0.5M, 0.7M, 0.9M, 1M, 1.3M 또는 1.5M이다.
선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 피페라진 도는 에틸렌디아민 용액은 선택적으로 작은 입자를 제거하기 위해 적절한 여과장치를 통해 여과된다. 예컨대, 용액은 0.22 micron 시린지 필터를 통해 여과될 수 있다. 물론, 다른 여과장치 및 방법이 사용될 수 있으며, 조제된 조성물의 양에 의하는 것이 보다 적절하다.
또다른 구현예에서, 선택된 NSAID, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 피페라진 또는 에틸렌디아민을 포함하는 조성물은 예컨대, 선택된 NSAID acid 및 에틸렌디아민 또는 피페라진의 hydrochloride중에서 sodium 염과 같은 염 반응 같은 double 분해(double decomposition) 방법을 사용하여 조제될 수 있다. 바람직하게는 double 분해 방법이 사용될 때, 물 함량이 낮은 용매가 반응에 의해서 생긴 예컨대 sodium chloride 같은 부산물 염의 침전을 촉진시키기 위해 사용된다. ' 어떤 구현예에서, 리퀴드 조성물, 특히 주사에 사용되는 리퀴드 조성물은 고형 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 조성물을 적절한 리퀴드 담체에 용해시킴으로써 조제될 수 있다.
더군다나, NSAID 염, 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 피페라진 hyddrochloride 또는 에틸렌디아민 hyddrochloride으로부터 주사를 위한 리퀴드 제형의 조제는 만일 이러한 직접적인 방법에서 생성된 soduim chloride가 생리적으로 허용될 수 있는 수준을 넘어서지 않는다면, 생성된 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 complex를 우선 분리하는 것보다는 차라리 직접적으로 완성된 주사용액에서 수행될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 공정은 위에서 설명한 것처럼 발명의 complex의 in situ 조제에 대한 것이다. 어떤 양상에서, complex의 in situ 조제는 racemic, enantiomeric excess, 또는 enantiomeric 형태로 있는 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID을 에틸렌디아민, 피페라진 및 이들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 수용액에 첨가하는 것을 포함한다. 예컨대, 고형물 또는 용액에서 NSAID 양은 에틸렌디아민, 피페라진 또는 이들의 혼합물을 포함하는 리퀴드 용액을 포함하는 예컨대, 유리용기 같은 용기에 첨가될 수 있다. NSAID의 첨가동안 및/또는 첨가후에 결과적인 용액은 NSAID 및 에틸렌디아민 또는 피페라진이 용액에 있거나 및/또는 complexed될 때 까지 시간동안 혼합된다. 리퀴드 용액은 적절한 약제학적 보조제(excipients), 완충용액, 보존제등을 더 포함할 수 있으며, 혼합후 결과적인 용액은 여기에서 설명되는 방법으로 사용될 준비가 된다. 한 양상에서, 이러한 in situ 공정은 우선, 제조, 특정화(characterization), 본 발명에 따른 고형 complex 방출 및 완성된 용량 형(dosage form)태의 제조 지점으로 선적을 필요로 하는 공정에 대해 본 발명의 수용성 약제학적 조성물의 생산에 유리하며, 상기 고형 NSAID-에틸렌디아민 또는 NSAID-피페라진 complex는 그리고 나서 적절한 수용성 담체에서 용해된다. NSAID 및 base의 다양한 양은 설명한 바와 같이 본 발명의 적용을 통해서 조성물을 만드는 in situ 공정에 사용될 수 있다. 예컨대, 적절한 양은 본 발명에 따라 약제학적 조성물을 조제하는데 사용될 수 있고, 상기 비율, 농도, 양, pH 등은 여기에서 특정화된다.
택일적인 구현예에서, in situ 공정은 에틸렌디아민, 피페라진 또는 이들의 염의 용액상태 또는 아닌 상태로 예컨대, WFI같은 수용성 담체 및 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄 및 피록시캄으로부터 선택된 NSAID을 포함하는 유리-line 또는 스테인레스 스틸 혼합 용기같은 적절한 용기에 첨가하는 것을 포함한다.
예컨대, 본 발명의 청구항에 기재된 발명의 조성물을 조제하는 in situ 공정은 (a) racemic, enantiomeric excess, 또는 enantiomeric 형태로 있는 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID; (b) 에틸렌디아민, 피페라진, 테녹시캄 및 이들의 혼합물로부터 선택된 화합물; (c) 멸균수; (d) 하나이상의 약제학적으로 허용되는 완충용액; 및 (e) 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용되는 보존제를 포함하는 조성물을 주비하는데 사용될 수 있는 바, 상기 pH는 약 6.5 내지 약 8.5, 바람직하게는 약 7.0 내지 약 8.0; 상기 NSAID 및 상기 화합물의 비율은 약 3:1 내지 약 1:3; 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:2; 및 상기 NSAID 농도는 약 0.1mg/mL 내지 약 100mg/mL, 바람직하게는 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, 60 또는 75mg/mL 이다.
진통 활성 결정( Determination of Analgesic Activity )
본 발명의 조성물의 진통효과는 아래에서 설명되는 하나이상의 테스트에 의해 평가될 수 있다.
쥐꼬리 플릭 테스트( Rat Tail Flick Test )
꼬리 플릭 테스트는 맨처음 D 'Amour and Smith (1941)에 의해 설명된 후, 그 적용에 있어서 본질적으로 변화가 없다.(D'Amour, F.E. and Smith, D. L., "A method for determining loss of pain sensation", J Pharmacol. Exp. Therap., 72:1 A- 79(1941); Dewey, DX. and Harris, L.S., The Tail-flick test. In: S. Ehrenpreis and A. Neidle (Eds.), Methods in Narcotic Research, Marcel Dekker, Inc., New York, 1975, pp. 101-109; and Dubner, R. and Ren, K., "Assessing transient and persistent pain in animals." In: P.D. Wall and R. Melzack (Eds.), Textbook of Pain, Churchill Livingstone, London, 1999, pp. 359-369).
매우 단순하게 rat 또는 mouse의 꼬리가 복사열에 노출되고 움츠리는 데 걸리는 시간(잠복시간:latency)이 결정된다. 기본적인 열 강도는 투약하지 않은 쥐가 그들의 꼬리를 2초 내지 3초안에 움츠리도록 조정된다. 10초 컷오프 latency(예컨대 기본 컨트롤 값의 3배 내지 4배)가 일반적으로 조직손상을 막기위해 사용된다. 복사열 대신 사용하는 대체물은 꼬리를 보통 약 52℃ 또는 55℃ 의 범위에 있는 고정된 온도에서 유지되는 water bath 안에 담근다. water bath의 유리한 점은 온도가 일정하게 유지되는 점이다.
꼬리 플릭 테스트는 약한 진통제는 이러한 테스트에 의해 검출되지 않기 때문에 매우 인내(very robust)를 요한다. 반면에 매우 선택적이다. 꼬리 플릭 테스트에서 antinociceptive로서 인식되고, 임상적으로 효과적인 진통제인 약제들 사이에서 상관관계정도가 매우 높다. 특히 오피오이드 타입 진통제의 효능(potency) 순서 예측 및 새로운 오피오이드의 임상적으로 효과적인 도스가 이러한 시험에 기초하여 몰핀과 같은 알려진 물질에 대한 약제의 상대적인 효능(potency)에 의해 예측될 수 있다. 중요하게, 진정제 또는 writhing 테스트 또는 핫 플레이트 테스트에서 양성반응을 보일 수 있는 약제는 꼬리 플릭 테스트에서는 antinociceptive 활성을 보이지 않는다. 가볍게 마취되는 동물에게 꼬리 플릭 테스트가 수행될 수 있다.
꼬리 플릭 테스트에서 얻은 데이터는 등급이 매겨진(graded) 도스-반응 커브에 맞춰진다. 미가공된 꼬리를 움추리는데 걸리는 잠복 시간(raw tail withdrawal latencies)은 다음 공식에 의해 %MPE(% 최대 가능효과)로 전환된다.
% MPE= 100X (테스트 latency - 기초 latency)/)(cut-off - 기초 latency).
이 공식은 데이터를 0% MPE 및 100% MPE 사이에 맞춘다. 이것은 도스-반응 커브 및 참석자 신뢰 간격(attendant confidence intervals)을 가지고 ED50 값(505 효과 도스) 계산을 한다. 그리고나서 이러한 계산은 다른 약제들간의 상대적인 효능(potencies)을 결정하고, 가능한 시너지 효과의 isobolographic 결정을 한다. 테스트 latency가 기초 latency보다 작아서 음의 % MPE가 생기는 경우, 통각과민증(hyperalgesia)을 측정하는 것이 아니라면 의미가 없다. 기대되는 약제효과가 antinociception 하거나 활성이 없는 경우 전통적으로 이들 값은 0% MPE로 조정된다.
Carrgeenan 으로 유발된 감염 발 모델( Carrgeenan - Induced Inflamed Paw Model )
보다 지속적인 통증를 생산하는 염증모델은 carrgeenan이 limb(발)의 footpad(발바닥)로 주사되는 것을 포함한다; 추정되는(putative) 진통물질의 잠재적인 진통 및/또는 항염증 성질이 이 모델에서 평가될 수 있다. Bhalla T.N. & Tangri, K.K., "The time course of the carrageenan-induced oedema of the paw of the rat," J. Pharm. Pharmacol. 22:721 (1970); Randall, L.O. & Selitto, JJ., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue," Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111:409-419 (1957); Hargreaves, K., et al. "A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia," Pain 32:77-88 (1988)).
전형적으로, rat을 테스트전에 최소 2일간에 걸쳐서 행동연구(behavioral) 테스팅 장비에 적응시킨다. 행동 연구 테스트는 베이스라인 값을 정하기 위해 도스전날에 모든 쥐들에게 수행되고, 동물들은 이들 예비도스 반응에 기초하여 처리 그룹들로 임의로 추출된다. 감염 약제(carrgeenan) 평가는 선택된 행동 연구 테스트를 사용하여 주요 연구전에 수행된다. 도스하는 날, 감염 반응은 간단한 마취후 intraplantar 주사에 의해 각 rat의 왼쪽 후방의 paw(left hind paw)에서 유도된다. 테스트 물질, 기준 물질, 또는 vehicle은 일반적으로 경구 도스를 위해 carrgeenan 투여 30분전에 투여된다.
다음의 테스트들이 수행될 수 있다. 각 테스트 타입(또는 같은 발의 공격(challenges))사이에 감작(sensitization)의 위협을 감소시키기 위해 최소 5분 간격이 허용된다.
Paw 부피: 각 동물은 부드럽게 제한되고, 그들의 후방의 limb이 뻗어지고, paw는 디지털 Plethysmometer의 미리 채워진 챔버안에 둔다. 그리고 나서 paw 부피는 동측(ipsilateral) 및 대측의(contralateral) 후방 paw에 대해, 챔버에서 없어진 리퀴드 부피에 기초하여 계산된다.
기계적인 통각과민증 테스트(Mechanical hyperalgesia test): 각 동물은 부드럽게 제한되고, 그들의 후방의 limb이 뻗어지고, paw는 Randall-Selitto 장치에 가볍게 둔다. 급진적으로 증가하는 압력은 그리고 나서 체중 레벨에 부착된 뭉툭한 peg을 통해 발등 표면에 적용되고, 동측(ipsilateral) 및 대측의(conralateral) 후방 paw에 대한 움츠림 임계값(threshold)이 계산된다. 적용된 최대 압력은 약 250g이다. 움츠림 임계값은 반사적인(reflex) 움츠림 반응을 일키는 데 요구되는 최소 힘(그램으로)으로서 정의되어 진다. 전형적인 종결점은 ㅂ바발버둥치는(struggle) 반응, 발 움츠림(paw withdrawal)반응 또는 찍찍우는(squeak) 반응이다.
열 통각과민증테스트(Thermal hyperalgesia test): rat은 유리 마루를 가진 투명한 플라스틱 챔버안에 두고, 테스팅전 짧은 기간 (약 2~5분) 그들의 환경에 적응시킨다. 동물들은 그리고 나서 그들의 아래로부터 후방 발의 plantar 표면에 직접, 복사열원으로 공격받고, 움츠림 latency가 동측의 및 conralateral 후방 paws사이에서 계산된다.
표준 통계방법이 효과와 관련한 테스트 물질을 평가하는데 사용된다. 데이터는 균질성(homogeneity) 있게 분석되고, parametric 또는 nonparametric 방법이 적용된다.
Kim and Chung Model
말초신경 손상에 의해 도스-반응 커브 대 촉각(tactile) 통각과민증 및 열통각과민증이 발생한다. 정 및 그의 동료들(Kim and Chung Pain, 1992:50, 355-363)에 의해 성립된 기술에 의하면, 말초신경 손상은 L5 및 L6 척수 신경의 tight ligation에 의해 성립한다. 척수 신경 ligation(SNL)은 rat에서 신뢰할 수 있는 촉각 통각과민증 및 열통각과민증을 발생시킨다. 촉각 통각과민증은 신경 손상을 가진 환자에 의해 자주 보고되는 가벼운 터치에 의한 allodynia 모델로서 폭넓게 받아들여지고 있다. 열통각과민증은 통증의 증가된 감작 모델을 대표한다. 촉각 통각과민증 평가의 표준 프로토콜은 von Frey 필라멘트를 가지고 탐침하는(probing) 반응으로 rat의 hindpaw의 발 움츠림 임계값을 정하는 것이다. 열통각과민증은 rat의 hindpaw의 plantar 측면으로 조사된 유해한 복사열에 대한 발 움츠림 잠복시간(latency)에서 상당한 감소에 의해 나타난다. 테스트는 시스템(SC)적으로 및 척수액내(IT) 투여에 의해 수행된다. 이러한 연구를 적절히 수행하기 위해, sham-operated 동물이 또한 요구된다. sham-operated rat은 촉각 통각과민증이 없고, 단지 테스트되는 열 자극에 대해서만 반응하기 때문이다. sham-operated rat 테스트는 추가적인 48마리 동물들을 요구한다. 약 26마리 rat이 초기 도스-발견(dose-finding) 실험에 사용된다. 동물들은 SNL의 7 일 내지 10일 사이에 테스트된다. 수술 및 테스트는 테스팅 효능(efficiency)을 최적화하는데 stggered될 수 있다. 척수액내 약제 투여 연구는 SNL 수술 7일전 카테터 이식(implantation) 및 SNL 수술후 10일에 테스팅을 필요로 한다.
사랑니 제거모델( Third Molar Extraction Model )
하나이상의 사랑니 발치 후 급성 수술후 통증을 지닌 남성 및 여성환자가 참가자이다. 수술 종결후 4 내지 6시간내에, 육안 아날로그 통증 강도 스케일(visual analog pain intensity scale, VAS≥50mm) 및 cartegorical 통증 강도 스케일(categorical pain intensity scale, 온건한 또는 심각한 통증 descriptor)에 의해 측정될 수 있는 온건한 또는 심각한 통증을 경험하며, 모든 다른 inclusion/exclusion 기준(criterior)를 충족시키는 환자가 본 연구에 허용된다. 환자들은 무작위로 약제나 위약(placebo)이 할당되었다. 통증 강도(VAS 및 categorical), 통증 경감(범주적) 및 통증이 반감(half-gone)되는지가 다양한 시간 지점에서 조사자 또는 연구 진행자(coordinator)의 감독하에 환자에 의해 기록된다.: 연구 약제의 투여후 베이스라인(0시간-통증 강도만), 15, 30 및 45분 및 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 12시간 및 첫 번째 rescue 도스전에 즉시. 인식할 수 있고 의미있는 통증 경감의 시작시간이 2 스탑왓치(stopwatch) 방법에 의해 평가되었다. 환자들은 8시간 평가종결(completion of 8-hour assessment) 시간 또는 첫 rescure 약제 사용 시간에 그들의 전체(global) 평가를 기록하였다. 효능 최종포인트(efficacy endpoints)는 총통증경감(TOTPAR), 통증강도차이 합계(Sum of Pain Intensity Difference, SPID) 및 통증 경감 강도차이 합계(Sum of Pain Relief Intensity Difference, SPRID), 첫 rescue 시간(time to First Rescue), Time Specific Pain Intensity Difference(PID), Time Specific Pain Relief (PR), Peak Pain Intensity Difference (PPID), Peak Pain Relief (PPR), Time to Confirmed Perceptible Pain Relief (stopwatch) 및 Time to Meaningful Pain Relief (stopwatch) 및 환자전체평가(Patient Global Evaluation)를 포함한다.
건막류 절제 수술 모델( Bunionectomy ) Surgery Model )
국부 마취(Mayo block)하에서 주로 첫번째 중족건막류절제술족(unilateral firstmetatarsal bunionectomy)만 또는 동측의 추상족지증(ipsilateral hammertoe) 치유(추가적인 2차적인 과정없이)를 함께 하는 것이 필요한 남성 또는 여성환자가 참가자이다.
건막류절제술(bunionectomy)후 6시간내에 categorical 스케일(온건한 또는 심각한 descriptor) 및 육안 아날로그 통증 강도 스케일(visual analog pain intensity scale, VAS≥50mm)로 온건한 또는 심각한 통증을 경험한 환자는 무작위로 연구약제 또는 위약을 받는 것으로 할당되었다. 환자들은 통증 재치료(remedication) 요청전에 적어도 60분을 기다리도록 한다. 싱글-도스 국면(8시간)의 종결 또는 재치료를 위한 처음 요청(request)에서, 환자는 약 72시간 지속하는 multiple-도스 국면으로 들어간다.
multiple-도스 국면동안, 환자는 정해진 도스 간격으로(예컨대, 매 8, 12 또는 24시간) 연구 약제나 위약을 받는다. 일단 본 연구의 multiple-도스 국면이 시작되고, 환자들은 연구약제의 계획된 도스사이에 통증을 경험하는 환자들은 보조적인 오픈-라벨(치료) 진통제가 공급된다. 통증이 연구 약제 및 치료 약제의 조합에 의해 적절히 관리되지 못하는 환자 또는 연구동안 받아들일수 없는 부작용이 나타나는 환자들은 더 이상의 연구 참가가 중단되고 그들의 통증은 전통적으로 관리된다.
통증강도(VAS 및 categorical), 통증 경감(categorical) 및 통증의 반이 경감되었는지 여부가 대표적인 시간 지점에서 조사자 또는 연구 진행자(coordinator)의 감독하에 환자에 의해 기록된다: 예컨대, 연구 약제의 투여후 베이스라인(0시간-통증 강도만), 15, 30 및 45분 및 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 12시간 및 첫 번째 재치료(remedication)전에 즉시 기록된다. 인식할 수 있고 의미있는 통증 경감의 시작시간이 2 스탑왓치(stopwatch) 방법에 의해 평가된다. 환자들은 8시간 평가종결(completion of 8-hour assessment) 시기 또는 첫 재치료(remedication) 바로 전에 연구 약제 전체(global) 평가를 완성한다. 단일 도스 국면(8시간 또는 만일 8시간 이하라면 첫 재치료 바로 전에) 종결 후, 환자는 본 연구의 multiple 도스 국면을 시작한다. multiple 도스 국면 동안, 환자는 미리 계획된 도스 이후로 전체 통증 강도, 그들의 현재 통증 강도 및 연구 약제의 각 계획된 도스바로 직전 통증강도 및 초기 종결시 통증 강도를 기록한다.
단일 도스 국면에서 효능 측정은 Sum of Pain Intensity Difference (SPID), Total Pain Relief (TOTPAR), Sum of Pain Relief Intensity Difference (SPRID), Time to First Remedication, Time Specific Pain Intensity Difference (PID), Time Specific Pain Relief (PR), Peak Pain Intensity Difference (PPID), Peak Pain Relief (PPR), Time to Confirmed Perceptible Pain Relief (stopwatch) 및 Time to Meaningful Pain Relief (stopwatch) 및 Patient Global Evaluation을 포함한다. multiple 도스 국면에서 효능 측정은 the time specific overall pain intensity, current pain intensity 및 patient global at the time of scheduled remedication, the average of overall pain intensity, current pain intensity 및 0-24, 24-48, 48-72 및 48-72 에 걸친 환자 전체 통증 강도 및 0-24, 24-48, 48-72 및 0-72시간에 걸친 rescue analgesic의 도스 수를 포함한다.
포함된 예들은 예시적이며, 본 발명의 방법 및 조성물이 이에 한정되지는 않는다. 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적당한 변형 및 적응은 본 기술분야의 숙련된 자에게는 분명하며, 본 발명의 사상 및 범위이내이다.
도1은 30분 내지 120분에 걸친, 빠른 IV 주사(IV bolus 또는 IV push), 느린 IV infusion 투여 및 IM 투여후의 모의시험한(simulated) 플라즈마 NSAID 농도에 관한 것이다.
도2는 기계적인 정맥염을 예측하는데 사용하는 동적인 in vitro 장치이다. Harvard Apparatus Precision Syringe Pump 22 가 유속 5 mL/min로, pH 7.4 및 25℃, 40 cm 길이의 유연한 Tygonㄾ 플라스틱 튜빙(type R-3603, 내경 3mm)을 통한 후, 다음 1cm 통로길이를 가진 Hellma QS 석영 flow-through cell을 통하여 직접ISPB (본 실험에서 blood surrogate로서 사용됨)에 사용된다. 이러한 유속은 팔 정맥에 쉽게 접근할 수 있는 인간 혈액 유속과 유사하다. pH 7.4에서 ISPB가 선택되어 지는데 그것은 완충용량(buffer capacity)이 0.03이기 때문이다. flow-cell을 가진 Beckman DU 640 UV 흡광광도계가 빛의 혼탁(occlusion)을 측정하는데 사용된다. 테스트될 각 제형을 포함하는 20mL latex-free Becton Dickinson 플라스틱 시린지 의 22-gauge Becton Dickinson Precision Glide 멸균 스테인레스 스틸 바늘 이 flow cell로부터 윗방향(upstream) 10 cm에서 유연한 튜빙으로 도입된다. 만일 주사시 제형이 침전이 일어나면, flow cell을 지나는 튜빙이 불투명해져(opacity)이 생겨, 흡광광도계에서 감소된 투과도 및 증가된 흡수도로서 나타날 것이다.
도3은 케토프로펜-에틸렌디아민(50mg/mL)의 UV 파장 스캔에서 540nm에서 흡수가 없는 것을 보여준다.
도4는 540nm에서 케토프로펜-에틸렌디아민(50mg/mL)제형의 동적 희석(dynamic dilution) test profile을 보여준다.
도5는 케토프로펜-피페라진(50mg/mL)의 UV 파장 스캔에서 540nm에서 흡수가 없는 것을 보여준다.
도6은 540nm에서 케토프로펜-피페라진(50mg/mL)제형의 동적 희석(dynamic dilution) test profile을 보여준다.
도7은 케토프로펜-피페라진(50mg/mL)의 1:1 비율로 UV 파장 스캔에서 540nm에서 흡수가 없는 것을 보여준다.
도8은 540nm에서 케토프로펜-피페라진(50mg/mL)제형의 1:1 비율로, 동적 희석(dynamic dilution) test profile을 보여준다.
도9는 높은 정맥염 가능성을 지닌 약제의 phenytoin sodium(50mg/mL)의 UV 파장 스캔에서 540nm에서 흡수가 없는 것을 보여준다.
도10은 540nm에서 phenytoin sodium(50mg/mL)의 동적 희석(dynamic dilution) test profile을 보여주며, Y축은 다른 모든 제형에 비해 phenytoin sodium이 10배 높다.
도11은 비염화한(unsalified) 케토프로펜 서스펜션(50mg/mL)을 pH 6.5로 조 정한 후 0.45 micron 필터로 주사전 여과한 후 540nm에서 동적 희석(dynamic dilution) test profile을 보여주는 것으로, pH 조정없는 케토프로펜-에틸렌디아민 및 케토프로펜-피페라진의 상대적인 침전경향보다 각각 약 80 및 440배 더 큰 것을보여준다.
실시예 1 케토프로펜-피페라진(1:2) complex
0.5M 케토프로펜 및 1.0몰 피페라진의 수용액 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 소니케이션 한 후 0.4μM 시린지 필터(필터후 용액의 pH 약 10.00)를 이용하여 여과한다. 작은 용량의 엘리컷(aliquot, 약 0.250mL)을 12-depression 스팟 세라믹 판 위에 둔다. 며칠(2~3일)에 걸쳐 실온에 두어 물리적인 침전물을 얻는다.
케토프로펜-피페라진 complex는 수용액 용해도가 360mg/mL, 포화용액의 pH는 약 9.4인 반고형(semisolid)상태를 얻는다.
실시예 2 케토프로펜-에틸렌디아민(1:2) complex
0.5M 케토프로펜 및 1.0몰 에틸렌디아민의 수용액 혼합물을 맑은 용액이 얻어질때 까지 소니케이션한 후 0.4μM 시린지 필터(필터후 용액의 pH 약 10.00)를 이용하여 여과한다. 작은 용량의 엘리컷(aliquot, 약 0.250mL)를 12-depression 스팟 세라믹 판 위에 둔다. 며칠(2~3일)에 걸쳐 실온에 두어 물리적인 침전물을 얻는다.
케토프로펜-에틸렌디아민 complex는 수용액 용해도가 560mg/mL, 포화용액의 pH는 약 7.3인 반고형(semisolid)상태를 얻는다.
실시예 3. 케토프로펜-에틸렌디아민 조성물의 Static Dilution Test(정적인 희석 테스트)
500mg의 케토프로펜 용액이 생리식염수(NS;normal saline) 과 아이소토닉 소렌슨 인산버퍼 pH 7.4(ISPB:(isotonic Sorenson phosphate buffer))에 연속해서 희석된다. 희석은 NS 또는 ISPB에 케토프로펜 용액 적당량을 첨가하여 희석범위는 4~2560배가 되도록 한다.
케토프로펜-에틸렌디아민을 static dilution test를 통과시킨다. 1분후 뿐만 아니라 24시간후에도 상기 전 희석범위(4~2560배)에 거쳐서 레이저 빔을 지나칠 때 육안으로 어떠한 침전이나 현탁이 관찰되지 않았다.
Figure 112007085797254-PCT00001
실시예 4. 케토프로펜-피페라진 조성물의 Static Dilution Test(정적인 희석 테스트)
500mg의 케토프로펜 용액이 생리식염수(NS;normal saline) 과 아이소토닉 소렌슨 인산버퍼 pH 7.4(ISPB:(isotonic Sorenson phosphate buffer))에 연속해서 희석한다. 희석은 NS 또는 ISPB에 케토프로펜 용액 적당량을 첨가하여 희석범위는 2~3200배가 되도록 한다.
그 후, 용액의 첫 희석은 NS 또는 ISPB와 동일용량의 케토프로펜을 첨가하여 2배 희석한다. 이후 희석도 최종 4, 8, 16, 32, 320, 3200배 희석이 되도록 만든다. 모든 희석된 병을 볼텍싱 한 후 1분간 정치시킨다. 혼탁(turbidity) 또는 cloudiness 형태의 침전물은 Laser Diffraction(틴들 효과)을 사용하여 육안으로 테스트하였다. pH는 모두 희석 후에 측정하였다. 병은 24시간후 침전물이 존재하는 상태에서 다시 체크하였다.
케토프로펜-피페라진을 static dilution test를 통과시킨다. 1분후 뿐만 아니라 24시간 후에도 상기 전 희석범위(4~2560배)에 거쳐서 레이저 빔을 지나칠 때 육안으로 어떠한 침전이나 현탁이 관찰되지 않았다.
Figure 112007085797254-PCT00002
실시예 5. Dynamic Dilution Test(동적인 희석 테스트)
2개의 50mg/mL의 케토프로펜 제형(케토프로펜-에틸렌디아민 및 케토프로펜-피페라진)을 테스트하였고 정맥염(phlebitis) 예측성이 높은 검증된(validated) 표준 동적 주사 장치를 사용하여 ISPB로 동적희석(dynamic dilution)을 한 상태에서 침전발생을 비교하였다(Yalkowsky, S.H. et al., J. Pharma. Sci. 72:1014-19(1983);Jonhson et al., J. Pharma. Sci. 92:1574-81(2003). 5mL/min 유속으로 각 용액은 30초 동안 튜브에서 5mL/min로 흐르는 ISPB에 도입된 후 플로우셀(flowcell)을 통해서 지나간다. 흡광은 UV 흡광도계를 이용하여 540nm에서 측정한다. 540nm 파장은 모든 제형이 그 파장에서 어떠한 홉광도 보이지 않기 때문에 선택된 것이다. 이들 테스트 결과를 도면에서 보여준다.
결과는 테스트한 제형에 있어서 어떠한 실질적인 침전이 없음을 보여준다. 50mg/mL에서 테스트된 용액 둘 다 동적인 침전테스트를 지나같지만 540nm에서는 어떠한 흡광의 변화도 관찰되지 않았다. 아주 작은 흡광(< 0.1)은 용액과 ISPB의 점도차이로 혼합과정에서 쉴리렌(schlieren) 패턴이 생성된 결과로 간주될 수 있기 때문에 무시할 수 있다.
정맥염(phlebitis)을 일으키는 것으로 알려진 페니토인 용액(phenytoin)은 이 테스트에서 포지티브 콘트롤로 사용되었다. 또한 테스트 제형에서 관찰되는 샤프한 스파이크(sharp spikes)는 제형과 희석액사이의 밀도차에 기인한 쉴리렌 패턴의 결과이고 침전 때문에 발생한 것은 아니다.
실시예 6. 케토프로펜-에틸렌디아민 제형의 상대적 점성도(Viscosity)
케토프로펜-에틸렌디아민 용액의 상대적 점성도(50mg/mL, 50mg/mL) 및 케토프로펜-피페라진 용액(12.7mg/mL, 50mg/mL)은 Ostwald-Cannon-Fenske 점도계(viscometer)를 사용하여 모세관(capillary) 방법에 의해 결정되었다. 각 용액이 점도계의 두 지점(marks) 사이를 지나가는 데 소요되는 시간이 상대적인 점도를 결정하는데 이용된다. 밀도는 용액별로 분리되어 결정되어 진다. 물은 기준용액(물의 20℃ 에서의 점도는 1.002 cP). 다음의 공식은 점도를 계산하는데 사용된다.
η1/η1 = ρ1 t1/ρ2t2
상기에서,
η1는 테스트 용액의 점도이다.
η1는 물의 20℃ 에서의 점도이다.
ρ1는 테스트 용액의 밀도이다.
ρ2는 물의 밀도이다.
t1는 테스트 용액이 점도계의 두 지점(marks) 사이를 지나가는 데 소요되는 시간이다.
t2는 물이 점도계의 두 지점(marks) 사이를 지나가는 데 소요되는 시간이다.
케토프로펜-에틸렌디아민 50mg/mL 및 500mg/mL의 점도는 Ostwald-Cannon-Fenske 점도계에 의해 각각 1.2 및 26cP 였다.
케토프로펜-피페라진 12.7mg/mL 및 50mg/mL의 점도는 Ostwald-Cannon-Fenske 점도계에 의해 각각 1.12 및 1.25cP 였다.
실시예 7
케토프로펜의 에틸렌디아민 및 피페라진 염의 이온강도
케토프로펜-에틸렌디아민 50 및 500mg/mL의 이온강도 및 케토프로펜-피페라진 용액 12.7 및 50mg/mL의 이온강도는 다음 등식에 의해 계산된다.
μ= 0.5∑ci(zi)2
상기에서,
μ 는 용액의 이온강도이다.
ci 는 이온종의 농도이다.
zi 는 이온종의 charge이다.
케토프로펜-에틸렌디아민 50 및 500mg/mL의 이온강도는 각각, 0.295 및 2.95였다.
케토프로펜-피페라진 12.7 및 50mg/mL의 이온강도는 각각 0.225 및 0.5 였다.
실시예 8
본 연구의 목적은 에틸렌디아민 및 피페라진 염과 비교하여 unsalified된(염화하지 않은) 케토프로펜의 혈전성정맥염(thrombophlebitis)의 가능성을 정맥염의 동적주사모델(dynamic injection model of phlebitis)을 사용하여 평가하는 것 이었다. unsalified된 케토프로펜 50mg/mL를 0.1N NaOH에 녹였다. 시료는 약 20분간 소니케이션된 후 pH 6.5의 서스펜션이 0.45μm의 시린지 필터에 의해 여과되었고, 정맥염예측성이 높은 검증된표준 동적 주사 장치를 사용하여 ISPB로 동적희석(dynamic dilution)을 한 상태에서 침전발생을 테스트하였다.
5mL/min 유속으로 각 용액은 30초 동안 튜브에서 5mL/min로 흐르는 ISPB에 도입된 후 플로우셀(flowcell)을 통해서 지나간다. 흡광은 UV 흡광도계를 이용하여 540nm에서 측정한다. 540nm 파장은 모든 제형이 그 파장에서 어떠한 홉광도 보이지 않기 때문에 선택된 것이다. 이들 테스트 결과를 도면에서 보여준다. 결과는 케토프로펜-에틸렌디아민 및 케토프로펜-피페라진(어떠한 pH 조정이나 첨가제가 없느 상태에서)과 비교되었다.
Figure 112007085797254-PCT00003
unsalified pH 조정된 케토프로펜의 흡광은 540nm에서 에틸렌디아민 및 피페라진염의 상대적인 흡광과 비교하였을 때 각각 83 배 및 445배 컸다.
실시예 9
본 연구의 목적은 에틸렌디아민 및 피페라진 염의 안전성을 테스트하는 것이었다. 초기 농도 50mg/mL에서 케토프로펜 에틸렌디아민(0.1M)염 및 초기 농도 10mg/mL에서 케토프로펜 피페라진염이 실온에서 3달 저장후 HPLC 분석을 사용하여 다시 테스트되었다. 어떠한 케토프로펜의 실질적인 분해도 나타나지 않았다. 3주후 케토프로펜 에틸렌디아민 및 케토프로펜 피페라진에서 케토프로펜의 검출 농도는 각각 49.4mg/mL(98.8%) 및 9.94mg/mL(99.4%)로서 실험오차이내였다.
실시예 10
본 연구의 목적은 unsalified 케토프로펜의 두 약물 수준의 급성 염증(irritation) 가능성을 정맥 염증 및 혈전성정맥염 평가를 위한 검증된 in vivo 모델을 사용하여 평가하였다. 50mg/mL 농도의 케토프로펜 용액을 0.1N NaOH에 녹였다. pH는 과량의 NaOH의 존재를 피하기 위해 4시간에 걸쳐서 점진적으로 증가시켰다. pH는 NaOH를 사용하여 증가시켰다. 용액의 최종 pH는 8.72였다(12시간에 걸쳐서 일정). 용액은 0.45μm 시린지 필터를 이용하여 여과한후 멸균된 진공 병에 옮겼다.
두 마리의 숫컷, purpose-bred 뉴질랜드 화이트 래빗(22주 연령, 2.8 kg 내지 3.2kg)이 본 연구에 사용되었다. 동물들은 12시간 빛/12시간 암흑의 사이클을 가지고 각각 길러졌다. 모든 동물은 Harlan Teklad Hi-Fiber 래빗 다이어트로 접근하였다. 수돗물은 임의로(ad litibum) 유용하다. 연구 동물은 약물투여전 최소 5일동안 그들의 우리에 적응시켰다. 주사전에, 모든 주사부위 주변의 털은 제거되고, 주사부위를 70% 에탄올 또는 이소프로필 알콜로 닦았다. 각각의 래빗은 테스트 아티클(test article), 처리 A(케토프로펜 5mg/0.1mL) 또는 처리 B(케토프로펜 15mg/0.3mL)가 각각의 귀의 marginal vein으로 1분에 걸쳐서(예컨대, 1분에 걸쳐서 케토프로펜 5mg/0.1mL 또는 1분에 걸쳐서 케토프로펜 15mg/0.3mL) 정맥내로 투여하였다. 모든 동물은 연구 1일째 되는 날에 처리되었다. 테스트 부위는 지울수 없는 카터로 확인하였다. 정맥내 부위(intravenous sites)는 바늘이 들어간 부위, 대략 그 지점으로부터 약 1cm 또는 진전(progress)이 끝나는 부위에 지울수 없는 마커로 표시하였다.
약물독성학적 징후에 대한 임상학적 관찰이 기록되었고, 주사부위의 염증이 Drazie 평가법(evaluation score)를 사용하여 기록되었다.
처리 A(케토프로펜 5mg/0.1mL)의 정맥투여결과 홍반(erythema)이 보였으며, 경미한 부종이 24시간 관찰기간동안 보였다. 처리 B(케토프로펜 15mg/0.3mL)의 정맥투여결과 심각한 홍반(erythema)이 완화된 매우 경미한 홍반만을 보였으며, 부종 또한 24시간 관찰기간동안 매우 경미하였다.
이러한 연구 하에서, 처리 A(케토프로펜 5mg/0.1mL) 또는 처리 B(케토프로펜 15mg/0.3mL)의 투여는 래빗의 귀 정맥에서 염증을 유발하였다. 염증은 시간이 지날수록 진전되었으며 투여와 관련된 반응의 포텐셜(potential)을 보여주었다.
실시예 11
본 연구의 목적은 정맥 염증, 혈전정맥염(phlebitis) 및 randomized design 평가 모델을 사용하여 래빗에게 정맥내로 투여하였을 때 unsalified NSAID 대 그들의 각각의 에틸렌디아민 및 피페라진염의 급성 염증 포텐셜을 평가하였다.
두 마리의 숫컷, purpose-bred 뉴질랜드 화이트 래빗(22주 연령, 2.8 kg 내지 3.2kg)이 본 연구에 사용되었다. 동물들은 12시간 빛/12시간 암흑의 사이클을 가지고 각각 길러졌다. 모든 동물은 Harlan Teklad Hi-Fiber 래빗 다이어트로 접근하였다. 수돗물은 임의로(ad litibum) 유용하다. 연구 동물은 약물투여전 최소 5일동안 그들의 우리에 적응시켰다. 주사전에, 모든 주사부위 주변의 털은 제거되고, 주사부위를 70% 에탄올 또는 이소프로필 알콜로 닦았다.
테스트 아티클(article)은 unsalified 케토프로펜, unsalified 덱스케토프로펜, unsalified 피록시캄, 케토프로펜-에틸렌디아민, 덱스케토프로펜-에틸렌디아민, 피록시캄-에틸렌디아민, 케토프로펜-피페라진, 및 덱스케토프로펜-피페라진으로 구성되어진다. 8마리 래빗 각각은 다음과 같이 각 그룹별로 할당되었다.
Figure 112007085797254-PCT00004
그룹당 8마리 래빗이 가능한 주사부위 외상을 감소시키기 위해 케타민과 자일라진(xylazine)의 조합으로 테스트 아티클 투여 전에 마취하였다. Puralube Vet 연고가 피하 마취제가 투여되기 전에 각각의 눈에 주입되었다. 모든 래빗에게 테스트 아티클(test article)이 각각의 귀의 marginal vein으로 1분에 걸쳐서 정맥내로 투여하였다. 정맥내 부위(intravenous sites)는 바늘이 들어간 부위, 대략 그 지점으로부터 약 1cm 또는 진전(progress)이 끝나는 부위에 지울 수 없는 마커로 표시하였다.임상 관찰은 1, 4, 24신간마다 기록하였다. 주사부위의 염증은 Drazie 평가법을 사용하여 1, 24시간을 관찰하였다. 주사부위는 histopathological 평가를 수행하였다. 처리 후 홍반 및 부종의 처리 차이는 Wilcoxon Signed-ranks 테스트를 이용하여 각각의 에틸렌디아민 및 피페라진 염을 가지고 unsalified NSAID을 비교하였다.
unsalified 케토프로펜, 덱스케토프로펜 및 피록시캄의 주사부위 홍반 및 부종 점수(scores)는 그들의 각각의 에틸렌디아민 및 피페라진 염(피록시캄의 경우 에틸렌디아민염만)과 비교하였다.
피록시캄 대 피록시캄 - 에틸렌디아민 :
infusion time 1시간 후 지점에서는, 피록시캄-에틸렌디아민은 홍반(p<0.38) 및 부종(p<0.38) 점수는 unsalified 피록시캄보다 크게 만족스럽게 다르지 않았다. infusion time 24시간 후 지점에서는 피록시캄-에틸렌디아민은 홍반(p<0.0001) 및 부종(p<0.00006) 점수는 unsalified 피록시캄보다 크게 낮았다.
케토프로펜 대 케토프로펜 - 에틸렌디아민 :
infusion time 1시간 후 지점에서는, 케토프로펜-에틸렌디아민은 홍반(p<0.38) 및 부종(p<0.38) 점수는 unsalified 케토프로펜보다 크게 만족스럽게 다르지 않았다. infusion time 24시간 후 지점에서는 케토프로펜-에틸렌디아민은 홍반(p<0.0001) 및 부종(p<0.00006) 점수는 unsalified 케토프로펜보다 크게 낮았다.
케토프로펜 대 케토프로펜 -피페라진:
infusion time 1시간 후 지점에서는, 케토프로펜-에틸렌디아민은 홍반(p<0.0002) 및 부종(p<0.0003) 점수는 unsalified 케토프로펜보다 크게 낮았다. 유사하게 infusion time 24시간 후 지점에서는 케토프로펜-에틸렌디아민은 홍반(p<0.0003) 및 부종(p<0.0001) 점수는 unsalified 케토프로펜보다 크게 낮았다.
덱스케토프로펜 대 덱스케토프로펜 - 에틸렌디아민
infusion time 1시간 후 지점에서는, 덱스케토프로펜-에틸렌디아민은 홍반(p<0.0001) 및 부종(p<0.0003) 점수는 unsalified 덱스케토프로펜보다 크게 낮았다. 유사하게 infusion time 24시간 후 지점에서는 덱스케토프로펜-에틸렌디아민은 홍반(p<0.0006) 및 부종(p<0.0021) 점수는 unsalified 덱스케토프로펜보다 크게 낮았다.
덱스케토프로펜 대 덱스케토프로펜 -피페라진:
infusion time 1시간 후 지점에서는, 덱스케토프로펜-피페라진은 홍반(p<0.0019) 및 부종(p<0.0019) 점수는 unsalified 덱스케토프로펜보다 크게 낮았다. 유사하게 infusion time 24시간 후 지점에서는 덱스케토프로펜-피페라진은 홍반(p<0.0002) 및 부종(p<0.00024) 점수는 unsalified 덱스케토프로펜보다 크게 낮았다.
unsalified NSAID 및 그들의 각각의 피페라진 및/또는 에틸렌디아민 염의 infusion time 1시간, 24시간 후 지점에서의 평균 주사부위 홍반 및 부종 점수는 다음 표와 같았다.
평균 주사부위 홍반 및 부종 점수( Drazie Score )
Figure 112007085797254-PCT00005
주사부위의 현미경 관찰은 울혈(congestion), 홍반(edema), 출혈(hemorrhage), 감염세포 침윤(inflammatory cell infiltrate), necrosis/loss of cellular detail (vessel and regional), 혈전증(thrombosis), 상피(epithelium)의 괴사(necrosis)/exudative scabs 및 occasional incidental observations of keratin 포낭(cyst), acanthosis, dermal fibrosis 또는 만성적인 피부 감염(dermal inflammation)등을 포함한다. 혈전증은 혈관이 많은 루멘내 및 도관 벽에 다양하게 부착되는 피브린 같은 무정형의 응집물질로 기록되었다. 이들 응집물은 유기적인 형태(organization)가 되는 것이 부족하다. 상피 표면에서 괴사/exudative 딱지(scabs)는 일반적으로 딱지가 귀 정맥내에 가까이 있을때만 기록되 기 때문에 표피(epidermis)를 통한 바늘의 진입지점으로 대표적이다.
피록시캄 대 피록시캄 - 에틸렌디아민
피록시캄-에틸렌디아민은 바늘의 progression 및 progression 끝에서 1cm 떨어진 지점에서 염증셀 침투발생(inflammatory cell infiltrates) 이 중간단계의 발생(intermediated incidence)을 보이는 unsalified 피록시캄보다 낮다. 유사하게, 피록시캄-에틸렌디아민은 중간단계의 발생(intermediated incidence)을 보이는unsalified 피록시캄보다 홍반 및 침투의 평균 강도가 낮다.
케토프로펜 대 케토프로펜 - 에틸렌디아민
케토프로펜-에틸렌디아민은 바늘의 progression 및 progression 끝에서 1cm 떨어진 지점에서 염증셀 침투발생(inflammatory cell infiltrates) 이 높은 발생(high incidence)을 보이는 unsalified 케토프로펜보다 낮다. 유사하게, 케토프로펜-에틸렌디아민은 높은 발생(intermediated incidence)을 보이는 unsalified 케토프로펜보다 홍반 및 침투의 평균 강도가 낮다.
케토프로펜 대 케토프로펜 -피페라진
케토프로펜-피페라진은 바늘의 progression 및 progression 끝에서 1cm 떨어진 지점에서 염증셀 침투발생(inflammatory cell infiltrates) 이 높은 발생(high incidence)을 보이는 unsalified 케토프로펜보다 낮다. 유사하게, 케토프로펜-피페라진은 높은 발생(intermediated incidence)을 보이는 unsalified 케토프로펜보다 홍반 및 침투의 평균 강도가 낮다.
덱스케토프로펜 대 덱스케토프로펜 - 에틸렌디아민
덱스케토프로펜-에틸렌디아민은 바늘의 progression 및 progression 끝에서 1cm 떨어진 지점에서 염증셀 침투발생(inflammatory cell infiltrates) 이 중간정도의 발생(intermediate incidence)을 보이는 unsalified 덱스케토프로펜보다 낮다. 유사하게, 덱스케토프로펜-에틸렌디아민은 중간정도의 발생(intermediate incidence)을 보이는 unsalified 덱스케토프로펜보다 홍반 및 침투의 평균 강도가 낮다.
덱스케토프로펜 대 덱스케토프로펜 -피페라진
덱스케토프로펜-피페라진은 바늘의 progression 및 progression 끝에서 1cm 떨어진 지점에서 염증셀 침투발생(inflammatory cell infiltrates) 이 중간정도의 발생(intermediate incidence)을 보이는 unsalified 덱스케토프로펜보다 낮다. 유사하게, 덱스케토프로펜-피페라진은 중간정도의 발생(intermediate incidence)을 보이는 unsalified 덱스케토프로펜보다 홍반 및 침투의 평균 강도가 낮다.
본 연구의 조건하에서, unsalified 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄의 주사부위 홍반 및 부종 점수는 각각의 피페라진 및/또는 에틸렌디아민 염보다 높았다. 유사하게, unsalified 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄의histopathologic 조사에서도 염증셀침투 발생 및 부종 및 침투 강도가 각각의 피페라진 및/또는 에틸렌디아민 염보다 높았다.
실시예 12
케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 약제학적 조성물
역삼투법으로 정제된 물(700mL)를 0.1N HCl로 pH 5로 조정한 후 35℃ 로 가열하였다. 피페라진 16.94g을 stirring 하면서 첨가하였다. 용액을 5분간 stirring 한후 케토프로펜 50g을 서서히 강렬하게 stirring 하면서 적가하였다. 용액을 30분간 35℃에서 stirring하였다. 시료가 제거, 냉각한 후 osmolarity로 측정하였다. 필요에 따라, 솔비톨(용액의 최종 부피 100mL에 대해 280~300mOsm/L의 osmolarity를 갖도록 계산하여)을 저어주면서 서서히 적가하였다. 히팅은 제거되고 stirring은 실온에 이를 때까지 계속되었다. 최종부피 조정은 물로 하였고, 용액을 15분간 저어주었다. pH는 최종 pH가 6.5 내지 8.5가 되도록 조정하였다. 용액은 선택적으로 우선 0.45μm 필터를 이용하여 여과하였고, 질소로 산소를 제거한 후 최종적으로 0.22μm 막필터를 통과시킨 후 질소 공기 및 무균상태에서 멸균된 시린지로 옮겨졌다. 시린지는 질소로 밀봉되었다. 용액은 피페라진염으로써 50.0± 3.0 mg/mL 케토프로펜을 함유하는 것으로 HPLC로 확인하였다.
실시예 13
케토프로펜 및 에틸렌디아민을 포함하는 약제학적 조성물
역삼투법으로 정제된 물(700mL)를 0.1N HCl로 pH 5로 조정한 후 35 ℃로 가열하였다. 에틸렌디아민 6.01g을 stirring 하면서 첨가하였다. 용액을 5분간 stirring 한후 케토프로펜 50g을 서서히 강렬하게 stirring 하면서 적가하였다. 용액을 30분간 35℃에서 stirring하였다. 시료가 제거, 냉각한 후 osmolarity로 측정하였다. 필요에 따라, 솔비톨(용액의 최종 부피 100mL에 대해 280~300mOsm/L의 osmolarity를 갖도록 계산하여)을 저어주면서 서서히 적가하였다. 히팅은 제거되고 stirring은 실온에 이를 때까지 계속되었다. 최종부피 조정은 물로 하였고, 용액을 15분간 저어주었다. pH는 최종 pH가 6.5 내지 8.5가 되도록 조정하였다. 용액은 선택적으로 우선 0.45μm 필터를 이용하여 여과하였고, 질소로 산소를 제거한 후 최종적으로 0.22μm 막필터를 통과시킨 후 질소 공기 및 무균상태에서 멸균된 시린지로 옮겨졌다. 시린지는 질소로 밀봉되었다. 용액은 에틸렌디아민염으로써 50.0± 3.0 mg/mL 케토프로펜을 함유하는 것으로 HPLC로 확인하였다.
실시예 14
덱스케토프로펜 및 에틸렌디아민을 포함하는 약제학적 조성물
역삼투법으로 정제된 물(700mL)를 0.1N HCl로 pH 5로 조정한 후 35 ℃로 가열하였다. 에틸렌디아민 3.01g을 stirring 하면서 첨가하였다. 용액을 5분간 stirring 한후 덱스케토프로펜 25g을 서서히 강렬하게 stirring 하면서 적가하였다. 용액을 30분간 35℃에서 stirring하였다. 시료가 제거, 냉각한 후 osmolarity로 측정하였다. 필요에 따라, 솔비톨(용액의 최종 부피 100mL에 대해 280~300mOsm/L의 osmolarity를 갖도록 계산하여)을 저어주면서 서서히 적가하였다. 히팅은 제거되고 stirring은 실온에 이를 때까지 계속되었다. 최종부피 조정은 물로 하였고, 용액을 15분간 저어주었다. pH는 최종 pH가 6.5 내지 8.5가 되도록 조정하였다. 용액은 선택적으로 우선 0.45μm 필터를 이용하여 여과하였고, 질소로 산소를 제거한 후 최종적으로 0.22μm 막필터를 통과시킨 후 질소 공기 및 무균상 태에서 멸균된 시린지로 옮겨졌다. 시린지는 질소로 밀봉되었다. 용액은 에틸렌디아민염으로써 25.0± 0.6 mg/mL 덱스케토프로펜을 함유하는 것으로 HPLC로 확인하였다.
실시예 15
피록시캄 및 에틸렌디아민을 포함하는 약제학적 조성물
역삼투법으로 정제된 물(1000mL)를 0.1N HCl로 pH 4.5로 조정한 후 산성화한 물의 700mL 부분을 35 ℃로 가열하였다. 에틸렌디아민 0.93g을 stirring 하면서 첨가하였다. 용액을 5분간 stirring 한후 피록시캄 10g을 서서히 강렬하게 stirring 하면서 적가하였다. 용액을 30분간 35℃에서 stirring하였다. 히팅은 제거되고 stirring은 실온에 이를 때까지 계속되었다. 부피는 산성화한 물의 나머지로 1000mL로 조정한 후 용액을 15분간 저어주었다. pH는 최종 pH가 6.5 내지 8.5가 되도록 조정하였다. 용액은 선택적으로 우선 0.45μm 필터를 이용하여 여과하였고, 질소로 산소를 제거한 후 최종적으로 0.22μm 막필터를 통과시킨 후 질소 공기 및 무균상태에서 멸균된 병으로로 옮겨졌다. 병의 최종부피는 2mL였으며, 질소로 밀봉되었다. 용액은 에틸렌디아민염으로써 10.0± 0.5mg/mL 피록시캄을 함유하는 것으로 민감도가 높은 특정한 HPLC 방법으로 확인하였다. 병은 5℃, 25℃/60%
RH, 30℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 12주 보관되었으며, 어떠한 육안으로보이는 결정 또는 pH, osmolarity의 변화도 없었으며, 피록시캄은 100%± 5%를 함유하여 HPLC로 안정함을 보였다.
실시예 16
피록시캄 및 에틸렌디아민을 포함하는 약제학적 조성물
물질: 1) 주사용 물(WFI), USP, Q.S. 1000mL; 2) 피록시캄 에틸렌디아민염 10.93g;3) 질소가스, NF.
빛이 차단된 상태에서, 질소가스로 WFI의 800mL 엘리컷을 20분간 버블링한 후, 피록시캄-에틸렌디아민을 40분간 35℃에서 격렬히 저어주면서 적가하였다. 히팅이 제거되고 stirring은 실온에 이를때까지 계속되었다. 부피는 WFI의 나머지로 1000mL로 조정된후 15분간 stirring되었다. pH는 최종 pH가 7.0 내지 7.5가 되도록 조정되었다. 질소가스하에서, 용액을 0.22 μm 카트리지를 이용하여 여과하였고, 자외선 노출을 방지한 적다한 용기에 모았다. 용액은 타입I 2-mL 앰플에 채우지는 전후에 질소 플러쉬하였다. 밀봉된 앰플은 최종 열 멸균되었다. 용액은 10.0mg± 0.5mg/mL 피록시캄 에틸렌디아민을 함유하는 것으로 민감도 높은 특정한 HPLC법에 의해 측정되었다. 앰플은 5℃, 25℃/60%RH, 30℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 12주 보관되었으며, 어떠한 육안으로보이는 결정 또는 pH, osmolarity의 변화도 없었으며, 피록시캄은 100%± 5%를 함유하여 HPLC로 안정함을 보였다.
실시예 17
케토프로펜 및 에틸렌디아민을 포함하는 약제학적 조성물
물질: 1) 주사용 물(WFI), USP, Q.S. 1000mL; 2) 케토프로펜 에틸렌디아민염 56.01g;3) 질소가스, NF.
빛이 차단된 상태에서, 질소가스로 WFI의 700mL 엘리컷을 30분간 버블링한 후, 케토프로펜-에틸렌디아민을 40분간 35℃에서 격렬히 저어주면서 적가하였다. 히팅이 제거되고 stirring은 실온에 이를때까지 계속되었다. 부피는 WFI의 나머지로 1000mL로 조정된후 20분간 stirring되었다. pH는 최종 pH가 7.0 내지 9.0이 되도록 조정되었다. 질소가스하에서, 용액을 0.22 μm 카트리지를 이용하여 여과하였고, 자외선 노출을 방지한 적다한 용기에 모았다. 용액은 타입I 2-mL 앰플에 채우지는 전후에 질소 플러쉬하였다. 밀봉된 앰플은 최종 열 멸균되었다. 용액은 50.0mg± 2.5mg/mL 케토프로펜 에틸렌디아민을 함유하는 것으로 민감도 높은 특정한 HPLC법에 의해 측정되었다. 앰플은 5℃, 25℃/60%RH, 30℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 12주 보관되었으며, 어떠한 육안으로보이는 결정 또는 pH, osmolarity의 변화도 없었으며, 케토프로펜은 100%± 5%를 함유하여 HPLC로 안정함을 보였다.
실시예 18
피록시캄 및 에틸렌디아민을 포함하는 약제학적 조성물
물질: 1) 주사용 물(WFI), USP, Q.S. 1000mL; 2) 테녹시캄 20g 3)에틸렌디아민염 1.82g; 4) 질소가스, NF.
빛이 차단된 상태에서, 질소가스로 WFI의 800mL 엘리컷을 20분간 버블링한 후, 에틸렌디아민을 30분간 저어주면서 적가하였다. 테녹시캄은 30℃에서 60분간 격렬히 저어주면서 천천히 적가하였다. 히팅이 제거되고 stirring은 실온에 이를 때까지 계속되었다. 부피는 WFI의 나머지로 1000mL로 조정된후 30분간 stirring되었다. pH는 최종 pH가 7.0 내지 7.5가 되도록 조정되었다. 질소가스하에서, 용액을 0.22 μm 카트리지를 이용하여 여과하였고, 자외선 노출을 방지한 적다한 용기에 모았다. 용액은 타입I 2-mL 앰플에 채우지는 전후에 질소 플러쉬하였다. 밀봉된 앰플은 최종 열 멸균되었다. 용액은 20.0mg ± 1.0mg/mL 테녹시캄 에틸렌디아민을 함유하는 것으로 민감도 높은 특정한 HPLC법에 의해 측정되었다. 앰플은 5℃, 25℃/60%RH, 30℃/60% RH, 40℃/75% RH에서 12주 보관되었으며, 어떠한 육안으로보이는 결정 또는 pH, osmolarity의 변화도 없었으며, 테녹시캄은 100% ± 5%를 함유하여 HPLC로 안정함을 보였다.
정의
"약제(drug)", "약학적 활성물질(pharmacological agent)", "약제학적 활성물질(pharmaceutical agent)", "활성물질(active agent)", "agent", 는 상호호환적으로 사용되었으며, 그것은 살아있는 생명체에 바람직하며, 유익한 효과를 가져오는 치료적으로 활성 물질(active substance)로서 가장 넓은 의미로 해석되도록 의도하였다.
"약제학적(pharmaceutically) 또는 치료적으로(therapeutically) 허용가능한 첨가제(excipient) 또는 담체(carrier)"는 활성 성분의 효과나 생물학적인 활동도를 방해하지 않고, 그것이 사람이나 동물등에 투여되었을 때, 기주(host)에 독성이 없는 물질을 말한다. 약제학적으로 또는 치료적으로 허요가능한 보조제 또는 담체는 본 기술의 관련분야에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는"컴플렉스(complex)"는 2개이상의 분리된(discrete) 화합물의 물리적인 조합을 의미한다. 콤플렉스는 염, 물리적 혼합물, 킬레이트등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 예컨대, 이 명세서에서 사용되는 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 콤플렉스는 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 염; 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 물리적 혼합물; 케토프로펜 및 피페라진이 수소결합(hydrogen bonding)된 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 고형물(solid); 케토프로펜 및 피페라진이 소수성 결합(hydrophobic bonding)된 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 고형물(solid); 케토프로펜 및 피페라진이 이온결합(ionic bonding)된 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 고형물(solid): 케토프로펜 및 피페라진이 수소결합, 이온결합 및/또는 소수성 결합에 의해 결합된 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 고형물(solid); 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 공결정(co-crystal)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 콤플렉스는 수소결합, 파이스택킹(pi-stacking), 기주-숙주 관계(guest-host complexation) 및 반데르발스(Van-Der-Waals interaction)를 포함하는 몇가지 분자인지 모델(molecular recognition model)을 통해 구성될 수도 있다.
"치료적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)"은 바람직한 생물학적인 결과를 도출하기에 충분한 활성성분의 양을 말한다. 그러한 결과란 질병의 징후(signs), 징후(symtoms), 질병의 원인(causes of a disease)이 경감되거나 또는 어떠한 생물학적인 시스템의 바람직한 변화를 의미한다.
"치료적으로 유효한(therapeutically-effective)"란 구절은 각각의 성분의 처리에 따라 질병의 심각도나 발생빈도에 있어서 개선 목표를 달성할 수 있고, 반면에 대체 치료(alternative therapies)와 전형적으로 관련되는 부작용을 피하는 각각의 활성성분의 양을 정량화하는 의도로 언급된 것이다.
"유효한 양(effective amount)"은 대상에 있어서 예방, 치료, 또는 적어도 부분적으로 국소 통증이나 불쾌감(discomfort)을 억제하는 데 필요한 화합물의 양을 정량화한 것을 의미한다. 대상은 어떠한 동물이어도 상관없지만, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람이다. 실질적으로 국소 치료효과를 나타낼수 있는 유효량은 물론, 대상의 통증을 일으키는 질병의 심각도, 체중, 대상의 일반적인 상태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 본 명세서의 비교물질(Background) 및 실시예(Examples)에 있는 동물 모델은 사용되는 약제의 적당량을 결정하는데 사용될 수 있다. 덧붙여서, "치료적으로 유효한 양"을 결정하는데 다양한 고려가 본 기술과 관련된 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, 다음의 참고문헌의 각각이 본 명세서에서 고려되었다. Gilman etal., eds., Goodman And Gilman's The Pharmacoligical Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw Hill(2001); Remington: The Science and Practive of Pharmacy, 21st ed, Lippincott Wiliams & Wilkins(2005); and Martindale: The Complete Drug Reference, 34th Edition. Pharmaceutical Press(2004).
"비경구(parenteral" 및 "비경구 투여(parenteral administration)"은 여기 에서 위장관이외에 대상의 피부를 침투 또는 피부안으로 일정한 수단에 의해 조성물을 투여하는 것을 말하며, 피부내(intradermal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenou), intramedullary, 관절강내(intraarticular), 활액내(intraasynovial), 뼈내(intraspinal), 경막외(epidural), 눈에(ocular), 척수액내(intrathecal) 및 심장내 (intracardiac) 투여를 포함한다. "비경구(parental)" 및 "비경구 투여(parenteral administration)"는 여기에서 또한 외상부위나 상처부위(open wound)에 침투(infiltration)하거나 국소 적용하는 것을 의미한다. 약제의 비경구 주사 또는 infusion에 유용한 어떠한 알려진 장치(device) 또는 전달시스템(delivery system)도 상기 투여에 효과적으로 이용될 수 있다.
치료목적이 되는 "대상(subject)"은 알려진 형태의 통증을 가진 동물을 말한다. 대상은 바람직하게는 포유류이고 더욱 바람직하게는 사람이다. 물론 대상은 사람이외의 다른 동물도 포함할 수 있고, 말이나, 가축(livestock), 소(cattle), 집에서 기르는 동물(domesticated animals), 고양이, 개등
을 포함할 수 있다.
모든 종류의 통증은 본 발명에 의해 고려되었다. 본 명세서에서 "진통(analgesia)"으로도 언급된 "통증(pain)"은 급성통증, 아급성 통증, 만성통증, 암 통증(cancer pain), 갑작스런(breakthrough) 통증, 신경병적(neuropathic) 통증, nociceptive 통증, 내장(visceral) 통증, 특발성(idiopathic) 통증, 염증유발(inflammatory) 통증, non-inflammatory 통증을 포함한다. 급성통증의 제한없는 예는 peri-perative 통증, postsurgical 통증, 두통, acute 등하부 통증, 골절상, 스트레인, 염좌(sprain), 인대(ligament) 통증, 방광염(cystitis), 외상후 (post-traumatic) 통증, 화상 통증, instrumentation 통증 및 산통(renal colic)을 포함한다. 만성통증의 제한없는 예는 암 통증, 골관절염(osteoarthritis), 섬유근육통(fibromyalgia), 등하부(low back) 통증, 특발성(idiopathic) 통증, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 활액낭염(bursitis), 근근막성(myofascial) 통증등이다. 신경병적(neuropathic) 통증은 포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 고통스런 당뇨병성 신경병(diabetic neuropathy_, 통증 HIV 관련 신경병, 고통스런 말초신경병(polyneuropathy), 환상지통(phantom limb) 통증, stump 통증, 척수손상(spinal cord injury) 통증, post-stroke 통증, central 통증등이다.
본 명세서에 "진통적 동등(analgesic equivalence)"라고도 사용되는 "동등한 진통제 도스(equanalgesic doses)"이란 유사한 크기의 진통을 제공하는데 요구되는 진통제 도스로서 본 기술분야의 의사들에 의해 사용되고 있다. 본 기술분야의 의사들에게는 어떠한 투여경로에 의해 주어지는 하나의 진통제의 도스를 다른 투여경로에 의해 주어지는 다른 진통제의 거의 동등한 도스로 환산하는 확립된 표준들이 있다. 이러한 진통제의 환산 표는 본 기술분야에서 "진통적 동등(analgesic equivalence)"또는"동등한 진통제 도스(equanalgesic doses)"라고 불린다.(Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain, Fourth Edition, 5thed, American, Pain Society(2003); Gutstein HB & Akil H. Opioid Analgesics. In: Goodman and Gilman's The Pharmacologic Basic of Therapeutics, 10th Ed., Hardman JG& Limbird LE(Eds), p569-619, McGraw-Hill, New York, NY);; Roberts LＪ& Morrow JD. Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout. In: goodman and Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10th Ed., Hardman JG & Limbird LE(Eds), p687-731, McGraw-Hill. New York, NY). 동등한 진통제 도스(analgesic equivalence) 표는 본 기술분야의 의사들에게 새로운 진통제에 대한 titration 기간없이 한 진통제를 다른 진통제로 환자에게 전환할 수 있게 도와준다.
본 발명은 충분히 개시되었기 때문에, 본 분야의 당업자에게는 본 발명의 권리범위 또는 어떠한 구현예에 영향을 미치지 않는 넓고 유사한 범위의 조건, 제형 및 다른 파라미터내에서는 동일 발명으로 수행될 수 있을 것이다.
본 구현예에 따라 투여된 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 도스는 대상(사람 또는 동물)의 나이, 체중, 병력, 투여경로등의 수많은 요소에 따라 달라지며, 이에 한정되는 것은 아니다. 전형적인 IV 도스는 약 도스당 2.5 mg 내지 500mg, 바람직하게는 5mg 내지는 약 300mg을 포함한다. 예컨대, 본 발명에 따른 투여는 피록시캄-에틸렌디아민, 케토프로펜-피페라진, 또는 케토프로펜-에틸렌디아민을 포함하는 조성물에 있어서, 성인 도스당 유효 NSAID 약 5 내지 100mg을 주어질 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 본 방법은 진통, 항염증 및/또는 해열을 필요로 하는 대상에게 선택된 NSAID 및 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이며, 상기 조성물은 IV 또는 IV으로 투여되어, 보다 큰 피크의 진통, 항염증 및/또는 해열반응에 영향을 미친다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 방법은 NSAID만을 투여한것에 비해 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180 또는 200% 더 큰 피크의 진통, 항염증 및/또는 해열효과를 보일 것이다. 더 큰 피크반응은 예컨대, 투여후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 또는 24시간에 측정될 수 있다.
실시예로서, 본 발명의 바람직한 경우는 IV 주사로서 케토프로펜 및 피페라진을 포함하는 조성물을 투여하는 방법이며, 상기 투여는 향상된 피크 진통 반응을 보인다. 택일적으로, 본 방법은 (a) 케토프로펜; 및 (b) 에틸렌디아민, 피페라진 및 그들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해 수행되며, 상기 조성물은 계면활성제가 실질적으로 없는 것이다.
예컨대, 본 구현예의 방법은 IM 주사를 통해 사람에게 케토프로펜, 피페라진 및 약제학적으로 허용되는 담체, 상기 케토프로펜 및 피페라진은 약 1:2 내지 약 2:1의 비율로, 투여하는 것을 포함한다. 택일적으로, 본 방법은 IM 주사를 통해 환자에게 케토프로펜, 에틸렌디아민 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 상기 케토프로펜 및 에틸렌디아민은 약 1: 2 내지 약 2:1 이다.
본 구현예에 따라 투여된 NSAID-피페라진 또는 NSAID-에틸렌디아민 약제학적 조성물의 도스는 대상(사람 또는 동물)의 나이, 체중, 병력, 투여경로등의 수많은 요소에 따라 달라지며, 이에 한정되는 것은 아니다. 전형적인 IV 도스는 약 도스당 2mg 내지 1000mg, 바람직하게는 5mg 내지는 약 250mg을 포함한다. 예컨대, 본 발명에 따른 투여는 피록시캄-에틸렌디아민, 케토프로펜-피페라진, 또는 케토프로펜-에틸렌디아민을 포함하는 조성물에 있어서, 성인 도스당 유효 NSAID 약 5 내지 150mg, 바람직하게는 약 10 내지 100mg을 주어질 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 본 방법은 진통, 항염증 및/또는 해열을 필요로 하는 대상에게 선택된 NSAID 바람직하게는 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 테녹시캄, 피록시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이상의 NSAID 및 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이며, 상기 조성물은 IV bolus 주사, 단기 infusion 또는 연속 infusion으로 투여되어진다. 보다 바람직한 구현예에서, 본 방법은 전통적인(conventional) 동일 NSAID 조성물을 투여했을 때와 비교하여 감소된 정맥 자극, 감소된 주사부위 통증 및 감소된 정맥염을 보인다. 큰 피크의 진통, 항염증 및/또는 해열반응에 영향을 미친다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 방법은 NSAID만을 투여한 것에 비해 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180 또는 200% 또는 300% 정도로 향상된 정맥 자극, 주사부위 통증 및/또는 정맥반응을 가져온다. 다시말하 면, NSAID만을 투여한 경우 유발되는 정맥 자극, 주사부위 통증 및/또는 정맥반응은 본 발명의 방법에 의할 때 보다 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180 또는 200% 또는 300% 정도 클 것이다. 감소된 정맥 자극, 주사부위통증 및/또는 정맥염은 예컨대, 투여후 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 또는 72시간에 측정될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 방법은 NSAID에 대해, 보다 바람직하게는 케토프로펜 동일한 경로 및 동일한 양의 NSAID만을 투여한 것에 비해 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200% 또는 300% 보다 크게 피크 통증 강도 차이(peak pain intensity difference (PPID)) 또는 피크 통증 경감(peak pain relief(PPR)) 도는 정맥정도로 향상된 정맥 자극, 주사부위 통증 및/또는 정맥반응을 가져온다.
본 발명은 통증, 염증 및 열을 치료, 예방하기 위해 사용할 수 있다.

Claims (40)

  1. (a) 케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;
    (b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며,
    상기 NASID가 피록시캄 또는 테녹시캄인 경우, 상기 화합물은 에틸렌디아민이며, 상기 조성물을 비경구(parentally) 투여하는 것을 포함하는 통증, 염증 및/또는 열 치료가 필요한 대상에게 통증, 염증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내로(intravenously)로 투여되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 근육내(intramuscularly), 척수액내 (intrathecally) 또는 경막외(epidurally)로 투여되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 피하(subcutaneously)로 투여되는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 관절강내(intraarticularly)로 투여되는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 눈으로 투여되는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 NSAID는 케토프로렌 및 상기 조성물은 피페라진인 것을 특징으로 하는 통증, 염증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 NSAID는 케토프로펜 및 상기 조성물은 에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 통증, 염증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 NSAID는 피록시캄 및 상기 조성물은 에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 통증, 염증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 NSAID는 덱스케토프로펜 및 상기 조성물은 에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 통증, 염증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 NSAID는 테녹시캄 및 상기 조성물은 에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 통증, 염증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  12. (a) 케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 NSAID 및;
    (b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며,
    상기에서 NSAID 반응이 보다 큰 진통효과, 항염증 및/또는 해열효과가 있는 것을 특징으로 하는 통증, 염증 및/또는 열 치료가 필요한 대상에게 통증, 염증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  13. (a) 케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;
    (b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며,
    상기 조성물은 비경구(parentally) 투여하며, 상기 투여는 국소 (local tolerability), 국소 자극(reduced local irritation), 주사부위통증(injection site pain) 및/또는 정맥염(phlebitis)이 완화되며, 상기 NSAID이 피록시캄 또는 테녹시캄인 경우 상기 조성물은 에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 완화된 국소 (local tolerability), 국소 자극(reduced local irritation), 주사부위통증(injection site pain) 및/또는 정맥염(phlebitis)통증이 필요한 대상에게 통증, 염증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 투여는 국소 자극(reduced local irritation), 주사 부위통증(injection site pain) 및/또는 정맥염(phlebitis)이 20% 저감된 것을 특징으로하는 방법.
  15. (a) 케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;
    (b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며,
    상기 NSAID이 피록시캄 또는 테녹시캄인 경우 상기 조성물은 에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 동맥관개종증(patent ductus arteriosus) 또는 심실내 출혈 치료가 필요한 유아(infant)에게 동맥관개종증또는 심실내 출혈을 치료하기 위한 방법.
  16. (a) 케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID 및;
    (b) 피페라진, 에틸렌디아민 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며,
    상기 NSAID이 피록시캄 또는 테녹시캄인 경우 상기 조성물은 에틸렌디아민인 것을 포함하는 a complex를 포함하는 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 케토프로펜 및 상기 조성물은 에틸렌디아민 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 케토프로펜 및 상기 조성물은 피페라진인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 피록시캄 및 상기 조성물은 에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 케토프로펜 및 상기 조성물은 에틸렌디아민, 상기 케토프로펜 및 에틸렌디아민 비율이 1:3 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 케토프로펜 및 상기 조성물은 에틸렌디아민, 상기 케토프로펜 및 에틸렌디아민 비율이 2:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 케토프로펜 및 상기 조성물은 피페라진, 상기 케토프로펜 및 피페라진 비율이 1:3 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 케토프로펜 및 상기 조성물은 피페라진, 상기 케토프로펜 및 피페라진 비율이 1:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 피록시캄 및 상기 조성물은 에틸렌디아민, 상기 피록시캄 및 에틸렌디아민 비율이 1:3 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 피록시캄 및 상기 조성물은 에틸렌디아민, 상기 피록시캄 및 에틸렌디아민 비율이 2:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 테녹시캄 및 상기 조성물은 에틸렌디아민 및 상기 테녹시캄 대 에틸렌디아민 비율이 1:3 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 테녹시캄 및 상기 조성물은 에틸렌디아민 및 상기 테녹시캄 대 에틸렌디아민 비율이 2:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 16항 내지 제27항 중 한 항에 있어서, 상기 complex는 수용액 용해도(aqueous solubility)가 200mg/mL 이상 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 16항 내지 제27항 중 한 항에 있어서, 상기 complex는 수용액 용해도(aqueous solubility)가 300mg/mL 이상 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 16항 내지 제27항 중 한 항에 있어서, 상기 complex는 결정체(crystalline)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 16항 내지 제27항 중 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 16항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제(surfactant), 벤질알콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸글루카민(N-methylglucamine) 또는 그 유도체, 아르기닌 또는 그 유도체, 보조제(adjuvant), 글리신 또는 그 유도체, 글리세롤 또는 그 유도체 및 알킬 암모늄 화합물이 모두 없거나 이들중 하나이상이 실질적으로 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 16항에 있어서, 상기 NSAID은 케토프로펜, 상기 화합물은 피페라진, 상기 complex는 수용액 용해도가 360mg/mL, 상기 케토프로펜 및 페페라진 비율이 1:2인 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 담체(aqueous carrier) 및 하나이상의 약제학적으로 허용 가능한 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균된(sterile), 수용성 담체(aqueous carrier) 및 상기 조성물이 투명한(clear) 유리 보관용기에 보관되는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 16항에 있어서, (c) 멸균수, (d) 하나이상의 약제학적으로 허용되는 버퍼, (e) 하나이상의 약제학적으로 허용가능한 보존제(preservatives) 및;
    pH는 6.5 내지 8.5이고, 상기 NSAID 및 상기 화합물 비율이 3:1 내지 1:3이고, 상기 NSAID 농도가 0.1mg/mL 내지 100mg/mL, 더 바람직하게는 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, 60 또는 75 mg/mL인 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합(mixing), 반응(reacting) 또는 상기 NSAID 및 피페라진 또는 에틸렌디아민을 결합(combining)하는 것을 포함하는 상기 complex를 제조하는 방법.
  38. 제 16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸렌디아민, 페페라진 및 그들의 혼합물로부터 선택된 화합물을 포함하는 수용액에 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID을 라세믹(racemic), 이난시오머릭 익서스(enantiomeric excess), 이난시오머릭 형태(enantiomeric form)로 하나이상을 첨가하며, 용액(solution)에서 상기 complex가 생성될 때 까지 혼합(mixing)하는 것을 포함하며, 상기 과정을 in situ에서 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. (a) 케토프로펜, 피록시캄, 테녹시캄 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NSAID (b) 피페라진 , 에틸렌디아민으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 멸균용액(sterile solution)를 포함하는 밀봉된 시린지(sealed syringe).
  40. 제 39항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용된 첨가제(excipient), 선택적으로 하나이상의 약제학적으로 허용 가능한 버퍼 및 pH가 6.5 내지 8.5인 상기 용액을 더 포함하는 수용액을 포함하는 밀봉된 시린지.
KR1020077027752A 2005-04-28 2006-04-28 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 KR20080026090A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67544205P 2005-04-28 2005-04-28
US60/675,442 2005-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080026090A true KR20080026090A (ko) 2008-03-24

Family

ID=37215523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077027752A KR20080026090A (ko) 2005-04-28 2006-04-28 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20110098284A1 (ko)
EP (1) EP1893190A4 (ko)
JP (1) JP2008539269A (ko)
KR (1) KR20080026090A (ko)
CN (1) CN101208081A (ko)
AU (1) AU2006239313A1 (ko)
CA (1) CA2606947A1 (ko)
IL (1) IL186963A0 (ko)
MX (1) MX2007013583A (ko)
WO (1) WO2006116626A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190074197A (ko) * 2017-12-19 2019-06-27 라이온 가부시키가이샤 정제 및 정제의 제조 방법

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008115572A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Theraquest Biosciences, Inc. Methods and compositions of nsaids
WO2008150324A1 (en) * 2007-03-26 2008-12-11 Theraquest Biosciences, Inc. Subanalgesic doses of drug combinations
FR2950533B1 (fr) 2009-09-28 2012-01-13 Maco Pharma Sa Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene
LT3650439T (lt) * 2010-07-23 2021-03-25 Grünenthal GmbH 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolio druskos arba bendri kristalai
JP2019142972A (ja) * 2011-03-04 2019-08-29 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールの非経口的投与
HUE027514T2 (en) * 2011-03-04 2016-10-28 Gruenenthal Gmbh Parenteral administration of tapentadol
KR101946790B1 (ko) * 2011-03-04 2019-02-13 그뤼넨탈 게엠베하 경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형
LT2680834T (lt) 2011-03-04 2018-01-10 Grünenthal GmbH Pusiau kieta vandeninė farmacinė kompozicija, turinti tapentadolio
LT2736501T (lt) * 2011-07-29 2018-03-26 GrĆ¼nenthal GmbH 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenolio intratekalinis arba epiduralinis skyrimas
WO2013103826A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Skyview Enterprise Ltd. Anti-inflammatory compounds in combination with hydrogen for the treatment of inflammation
ES2432222B1 (es) * 2012-04-30 2014-06-10 Farmalider S.A. Composición farmacéutica inyectable de dexketoprofeno y tramadol
US9882072B2 (en) 2012-09-07 2018-01-30 Konica Minolta, Inc. Solar cell and transparent electrode
JP6531330B2 (ja) 2013-12-18 2019-06-19 国立大学法人京都大学 疼痛に関する化合物及び医薬組成物
ES2822113T3 (es) 2015-03-27 2021-04-29 Gruenenthal Gmbh Formulación estable para la administración parenteral de tapentadol
CN113908281B (zh) 2016-01-11 2023-09-15 恒翼生物医药(上海)股份有限公司 用于治疗和预防粘连及肠梗阻的组合物和方法
US10898452B2 (en) 2016-09-23 2021-01-26 Gruenenthal Gmbh Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol
CN108451902A (zh) * 2018-06-29 2018-08-28 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 治疗动物乳房炎的酮洛芬药浴液及其制备方法
JP7411983B2 (ja) * 2019-08-27 2024-01-12 国立研究開発法人物質・材料研究機構 抗炎症剤、プレフィルドシリンジ、及び、キット
EP3907214A1 (en) * 2020-05-04 2021-11-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-crystal of ketoprofen, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use
CN116234578A (zh) 2020-09-23 2023-06-06 国立大学法人京都大学 α2肾上腺素受体拮抗剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES423834A1 (es) * 1974-03-02 1976-06-01 Roger Lab Procedimiento de obtencion de una nueva sal de piperacina del acido (1 - p - clorobenzoil - 2 - metil - 5 - metoxi - 3- indolil) acetico.
US4434164A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
DE3328401A1 (de) * 1983-08-05 1985-02-21 Merckle GmbH, 7902 Blaubeuren Injizierbare loesung zur behandlung von entzuendungen
US5037815A (en) * 1986-03-04 1991-08-06 Bristol-Myers Squibb Co. Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 - and H2 -receptor blockers
IT1277741B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Dompe Spa Composizioni farmaceutiche parenterali contenenti sali di alchilammonio di acidi 2-arilpropionici

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190074197A (ko) * 2017-12-19 2019-06-27 라이온 가부시키가이샤 정제 및 정제의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CA2606947A1 (en) 2006-11-02
WO2006116626A3 (en) 2006-12-21
EP1893190A4 (en) 2010-07-28
AU2006239313A1 (en) 2006-11-02
CN101208081A (zh) 2008-06-25
MX2007013583A (es) 2008-03-13
US20110098284A1 (en) 2011-04-28
WO2006116626A2 (en) 2006-11-02
IL186963A0 (en) 2008-06-05
EP1893190A2 (en) 2008-03-05
JP2008539269A (ja) 2008-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080026090A (ko) 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물
WO2008115572A1 (en) Methods and compositions of nsaids
US20070281927A1 (en) Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods
JP5356231B2 (ja) 化合物の非経口送達のための処方物およびその使用
KR101951064B1 (ko) 주사를 위한 안정한 항-염증성 용액
WO2008150324A1 (en) Subanalgesic doses of drug combinations
ES2350452T3 (es) Formulación parenteral de aceclofenaco líquido no acuoso.
SK287754B6 (sk) Farmaceutický prípravok, injekčný roztok a liekovka obsahujúce parekoxib alebo jeho soľ a spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície
ES2823249T3 (es) Administración de ibuprofeno por vía intravenosa
US20040127537A1 (en) Stable liquid parenteral parecoxib formulation
CN111356453A (zh) 术前及与其他药物组合静脉内施用美洛昔康的方法
WO2009157010A1 (en) An intravenous drug delivery system
MXPA05005587A (es) Composicion liquida concentrada de valdecoxib.
TW201105329A (en) Medicament for the long term NSAID use
WO2007099559A2 (en) Method of preparation for novel composition of 2-{(2,6 dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid carboxymethyl ester or 2-[2-[2-(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetic acid and method of its use
WO2022122010A1 (zh) Jak抑制剂在肾脏疾病中的应用
JP2007517013A (ja) 炎症、疼痛および／または発熱の治療を目的としたｃｏｘ−２阻害薬バルデコキシブのプロドラッグとしてのパレコキシブ金属塩
Dallas The Role of Non-Opioid Analgesic Techniques in the Management of Postoperative Pain
MXPA06006079A (en) Metal salts of parecoxib as prodrugs of the cox-2 inhibitor valdecoxib for the treatment of inflammation, pain and/or fever
WO2000043015A1 (fr) Gouttes ophtalmologiques

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application