DK158518B - Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne - Google Patents
Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK158518B DK158518B DK161985A DK161985A DK158518B DK 158518 B DK158518 B DK 158518B DK 161985 A DK161985 A DK 161985A DK 161985 A DK161985 A DK 161985A DK 158518 B DK158518 B DK 158518B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrogen
- carbon atoms
- compound
- general formula
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
- C07D285/26—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals
- C07D285/32—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 158518B
i
Den foreliggende opfindelse angår phenylpiperazinderivater og syre-additionssalte deraf, der er i stand til at sænke blodtrykket, en fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne, samt præparater indeholdende disse.
5 Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med den almene formel I
R: —(ch2)—t/ ^^ w V ‘ r3 I4 OR5 10 hvor rA, R^ og R3 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, eller R·*- og R^ eller R^ og R3 sammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet, danner -0(CH2)m0-, hvor m er et helt tal fra 1 15 til 3, eller enten R3 eller R^ er en aminrest valgt fra klassen bestående af -NH2> -NHSO2CH3, -NHCOCH3 og -NHCONH2, og den anden er hydrogen eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, og R3 er hydrogen; R^ og R3 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkyl med 1-3 20 carbonatomer; Y er -CO- eller -SO2- forudsat, at mindst én af R^- og R^ ikke er hydrogen, hvis Y er -C0-; og n er et helt tal fra 2 til 4, og syreadditionssalte deraf.
25 Fra europæisk patentskrift nr. 89065 kendes phenylpiperazinderivater, der er beslægtede med de foreliggende forbindelser. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser imidlertid overraskende bedre hypotensiv virkning, jfr. eksempel 9 nedenfor.
Eksempler på forbindelserne med den almene formel I ifølge opfindel-30 sen (i det følgende betegnet "den foreliggende forbindelse") er som følger:
DK 158518 B
2 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-6,7-methylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 5 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-7-amino-1,2,3,4-tetra-10 hydroquinazolin-2,4-dion, 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-7-methansulfonylamino- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-7-acetylamino-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 15 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-7-acetylamino-6-meth- oxy-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-7-carbamoylamino- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion og 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-acetylamino-7-meth-20 oxy-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion.
De ovenfor illustrerede forbindelser har den almene formel I, hvor R^ og er hydrogen, R-* er methyl, Y er -CO- og n er 2, medens forbindelserne med den almene formel I, hvor R^ er alkoxy med 1-3 car-bonatomer, R^ er alkyl med 1-3 carbonatomer, R-* er hydrogen eller 25 alkyl forskellig fra methyl, Y er -CO-, og n er 3 eller 4, og de andre grupper er som defineret ovenfor, fx 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-6,7-methylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-6,7-dimethylendioxy-30 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-6,7-trimethylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl]-6,7-trimethylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3
DK 158518 B
3-[2-{4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinylJethyl]-6,7-dimethylendioxy-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7 -trimethylendioxy-i-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 5 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- 1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion og 3- [2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- 1- propyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion naturligvis også er inden for omfanget af de foreliggende forbindel-10 ser.
Følgende forbindelser med den almene formel I, hvor Y er -SO2-, og de andre substituenter er som defineret ovenfor, kan eksemplificeres uden begrænsninger.
2- [2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,4-dihydro-l,2,4- 15 benzothiadiazin-3-on-1,1-dioxid, 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperaz iny1]e thyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l, 2,4-benzothiadiazin-3-on-l,1-dioxid, 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethylendioxy- 3.4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-3-on-l,l-dioxid, 20 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- 3.4- dihydro-1,2,4-benzothiadiaz in-3-on-1,1-dioxid, 2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-6,7-trimethylendioxy- 3.4- dihydro-1,2,4-benzothiadiaz in-3-on-1,1-dioxid, 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-trimethylendioxy-25 3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-3-on-l,1-dioxid og 2- [2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- 4- methyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-3-on-1,1-dioxid.
Blandt de foreliggende forbindelser er foretrukne forbindelser som følger: 30 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3- [2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion,
DK 158518 B
4 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-6,7-trimethylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 5 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethylJ-7-acetylamino-1,2,3,4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,4-dihydro-l,2,4-b enz o thiadiaz in-3-on-1,1-dioxid, 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethylendioxy-10 3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-3-on-l,l-dioxid, og 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- 3.4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-3-on-1,1-dioxid.
Den foreliggende opfindelse angår også fysiologisk acceptable syreadditionssalte af de foreliggende forbindelser med den almene formel I.
15 Sådanne salte omfatter dem, der er afledt af organiske og uorganiske syrer såsom, dog uden at være begrænsende, saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eddikesyre, ravsyre, adipin-syre, propionsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, oxalsyre, citronsyre, benzoesyre, toluensulfonsyre, methansulfonsyre og lignende.
20 I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse kan de ovenstående forbindelser med formlen I fremstilles på følgende måde:
Forbindelsen med den almene formel II
R1 T'^'l-1-HHICH,)—/ V~V? ,1 \_/ v=/ R ” / 11 I ™2 OR5 R3 25 hvor R^·, R^, r3( r5( y og n er som defineret ovenfor, omsættes med urinsyre under opvarmning til opnåelse af forbindelsen med den almene formel I.
5
DK 158518 B
Den ovenstående reaktion foregår i fraværelse af opløsningsmiddel, men nærværelse af et inert opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran, dioxan, alkohol, vand og lignende er dog ingen hindring.
5 Forbindelsen med den almene formel II kan kondenseres med trichlor-methyl-chlorformiat under ringdannelse, hvorved der fås en forbindelse ifølge opfindelsen.
Alternativt kan de foreliggende forbindelser fås ved, at forbindelsen med den almene formel III
10
^|^YvN-(CH2)—X
m
I B
R3 hvor kA, r2, R3, Y og n er som defineret ovenfor, og X er halogen,
15 omsættes med en 1-(o-alkoxyphenyl)piperazin med den almene formel IV
HN \l—^ ™ w y=/ OR5 hvor 20 R3 er som defineret ovenfor, i et inert opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke specielt afgrænset og ligger i almindelighed i området mellem stuetemperatur og ca. 150°C. For at få reaktionen til at forløbe glat” foretrækkes det at tilsætte 1-(o-alkoxyphenyl)piperazinen i overskud og/eller at 25 tilsætte et optagende middel for det hydrogehhalogenid, der dannes under reaktionen, fx en uorganisk base såsom kaliumcarbonat eller natriumcarbonat, eller en tertiær organisk amin såsom triethylamin.
DK 158518 B
6
De foreliggende forbindelser kan endvidere fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel V
5 R
hvor
R*-, R^, R^ og Y er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel VI
10 X—<CH2 ] — vi OR5 hvor R·*, n og X er som defineret ovenfor, i et inert opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke begrænset 15 og ligger i almindelighed i området mellem stuetemperatur og ca.
100°C. Før den ovennævnte reaktion foretrækkes det at omdanne forbindelsen med den almene formel V til dens metalsalt ved omsætning i det inerte opløsningsmiddel med et metalhydrid, et metalalkoxid og lignende.
20 Hvis der ønskes en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ er alkyl med 1-3 carbonatomer, og de andre substituenter er som defineret ovenfor, omdannes phenylpiperazinen med den almene formel I, hvor R^ er hydrogen, og de øvrige substituenter er som defineret ovenfor, til dens metalsalt ved omsætning med et alkylhalogenid på den ovenfor 25 beskrevne måde. Reaktionen udføres i almindelighed ved en temperatur mellem stuetemperatur og ca. 150°C.
Efter afslutning af reaktionen oprenses produktet ved en hvilken som helst konventionel oprensningsmetode såsom omkrystallisation og chromatografi.
7
DK 158518B
Syreadditionssaltet af den foreliggende forbindelse kan fremstilles ved at neutralisere forbindelsen med den almene formel I med den ønskede syre i overensstemmelse med konventionelle metoder.
De foreliggende forbindelser, deriblandt syreadditionssaltene deraf, 5 udviser evne til at reducere blodtrykket samt lav akut toxicitet, således som det vil blive vist i eksemplerne. De foreliggende forbindelser er følgelig anvendelige som farmaceutiske midler til anvendelse ved behandling af hypertension.
Opfindelsen angår derfor også farmaceutiske præparater, som er ejen-10 dommelige ved, at de omfatter mindst én forbindelse med formlen I
som defineret ovenfor eller et syreadditionssalt deraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Farmaceutiske præparater til udøvelse af en sådan behandling vil indeholde én af de foreliggende forbindelser i kombination med en 15 farmaceutisk bærer, som er ikke-toxisk, inert og farmaceutisk acceptabel. Der kan i præparatet inkorporeres andre farmaceutisk aktive ingredienser. Sådanne farmaceutiske præparater er fortrinsvis på enhedsdosisform.
Selv om doseringen i hvert tilfælde omhyggeligt må justeres under 20 hensyntagen til modtagerens alder, vægt og tilstand, administrations -vejen, arten og alvorligheden af sygdommen samt arten og frekvensen af eventuel anden behandling, vil den daglige dosis i almindelighed være fra 0,1 mg/kg til 100 mg/kg legemsvægt. Den foretrukne daglige dosis er 1-30 mg/kg legemsvægt. I visse tilfælde kan der opnås en 25 tilstrækkelig terapeutisk virkning ved lavere doser, medens større doser i andre tilfælde vil være påkrævede.
Oral administration kan udføres under anvendelse af faste og flydende enhedsdosisformer såsom pulvere, tabletter, dragéer, kapsler, granulater, suspensioner, opløsninger, sirupper og lignende.
30 Orale faste præparater såsom pulvere, tabletter osv. kan fremstilles i enhedsdosisform, således at de indeholder 5-95 vægtprocent, for
DK 158518 B
8 trinsvis 25-90 vægtprocent, dvs. 5-500 mg, fortrinsvis 25-250 mg af de foreliggende forbindelser som aktiv bestanddel.
Pulvere fremstilles ved at findele den foreliggende forbindelse til en hensigtsmæssig fin størrelse og blande den med en lignende findelt 5 farmaceutisk fast bærer såsom stivelse, lactose, saccharose, glucose eller mannitol. Der kan være en hvilken som helst konventionel adju-vans til stede såsom sødemidler, smagsstoffer, konserveringsmidler, dispergeringsmidler og farvestoffer.
Kapsler fremstilles ved at fremstille en pulverblanding som beskrevet 10 ovenfor og fylde den i formede gelatinehylstre. De ovenfor beskrevne adjuvanser kan også sættes til pulverblandingen før påfyldningen, og der kan tilsættes andre adjuvanser såsom et spræng- eller solubilise-ringsmiddel til forbedring af medikamentets tilgængelighed ved indtagelse af kapslen.
i5 Tabletter formuleres fx ved at fremstille en pulverblanding, granulere, tilsætte eventuelle adjuvanser, og presse til tabletter.
Orale væsker såsom opløsninger, sirupper, suspensioner osv. kan fremstilles på erihedsdosisform, således at de indeholder 0,5-10 vægtprocent af den foreliggende forbindelse som aktiv bestanddel. Su-20 spensioner kan formuleres ved at dispergere den foreliggende forbindelse i en ikke-toxisk farmaceutisk flydende bærer.
Eventuelle konventionelle adjuvanser såsom solubiliseringsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, smagsstoffer og lignende kan også være til stede.
25 Parenteral administration kan udføres under anvendelse af flydende enhedsdosisformer såsom sterile opløsninger og suspensioner, der er beregnet til subcutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitone-al injektion. Disse fremstilles ved at suspendere eller opløse en udmålt mængde af den foreliggende forbindelse i en ikke-toxisk flyd-30 ende bærer, der er egnet til injektionsbrug, såsom en fysiologisk saltvandsopløsning, opløsninger af saccharose såsom dextrose og lignende, opløsninger af glycoler såsom propylenglycol og ethylengly-
9 DK 158518B
col. Injektionspræparatet med fysiologisk saltvandsopløsning som bærer indeholder især 0,5-20 vægtprocent, og fortrinsvis 1-10 vægtprocent af den foreliggende forbindelse som aktiv bestanddel.
Opfindelsen illustreres yderligere som specifikke udførelsesformer i 5 nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1 3-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 1) 2 g 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion blev opløst i 10 30 ml dimethylformamid. Efter tilsætning af 1230 mg natriumhydrid under afkøling, blev blandingen omrørt i 10 minutter. Der blev derefter tilsat 23 g 2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethylchlorid, og omrøringen blev fortsat ved 70°C i 6 timer. Efter at reaktionen var afsluttet, blev der sat vand til reaktionsblandingen, og blandingen 15 blev ekstraheret med chloroform og koncentreret. Den resulterende remanens blev oprenset ved silicagelchromatografi og omkrystalliseret af methanol, hvilket gav 1,4 g af titelforbindelsen (udbytte 35%).
Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1. Endvidere er forbindelsens IR-spektrum vist i fig. 1 på tegningen.
20 EKSEMPEL 2 3-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 2) 42 ml triethylamin blev sat til 6,0 g 3-(2-chlorethyl)-6,7-trimeth-ylendioxy-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 5,8 g 4-(2-methoxy-25 phenyl)piperazin og 60 ml dimethylformamid til reaktion ved 90eC i 26 timer. Den resulterende reaktionsvæske blev koncentreret og omkrystalliseret af methanol, hvilket gav 7,4 g af titelforbindelsen (udbytte 81%).
DK 158518 B
10
Forbindelsens karakteristika er vist i tabel·1. Endvidere er forbindelsens IR-spektrum vist i fig. 2 på tegningen.
På samme måde fremstilledes nedenstående forbindelser, hvis karakteristika også er vist i tabel 1.
5 3-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-methylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 3), 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-6,7-methylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 4), 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethylendioxy-10 l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 5), 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-6,7-dimethylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 6), 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-6,7-trimethylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 7), og 15 3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyljbutyl]-6,7-trimethylendioxy- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 8).
IR-Spektre af hver af forbindelserne er vist på tegningen (forbindelse nr. 3: fig. 3, forbindelse nr. 4: fig. 4, forbindelse nr. 5: fig.
5 og forbindelse nr. 6: fig. 6).
20 EKSEMPEL 3 2-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-di-hydro-l,2,4-benzothiadiazin-3-on-l,l-dioxid (forbindelse nr. 10) 1,5 g 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-3-on-1,1-dioxid blev opløst i 10 ml dimethylformamid. Efter tilsætning af 280 mg 25 natriumhydrid i 50% olie, blev blandingen opvarmet til 80°C. Til den resulterende reaktionsvæske blev der derefter dråbevis sat en opløsning af 1,5 g 2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethylchlorid i 5 ml dime thylf ormamid. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev omrøringen fortsat i 5 timer under opvarmning ved 80°C til reaktion.
30 Den resulterende reaktionsblanding blev hældt ud i vand for at ud-
DK 158518B
u fælde krystaller. De dannede krystaliler blev filtreret fra efterfulgt af omkrystallisation af methanol, hvilket gav 1,0 g af titel-forbindelsen (udbytte 36%).
Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1. Endvidere er for-5 bindeisens IR-spektrum vist i fig. 7 på tegningen.
EKSEMPEL 4 2-[2-[4-(2-Methoxypheny1)-1-p iperaz iny1]e thyl]-6,7-trimethylendioxy- 3.4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-3-on-1,1-dioxid (forbindelse nr.
12) 10 32 g af N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-amino-4,5- trimethylendioxy-benzensulfonamid og 15,4 ml triethylamin blev opløst i 350 ml methylenchlorid. Den således fremstillede opløsning blev dråbevis sat til en opløsning af 4,2 ml trichlormethylchlorformiat i 140 ml methylenchlorid ved en temperatur på ikke over 5°C. Efter at 15 tilsætningen var afsluttet, blev temperaturen langsomt øget til stuetemperatur, og omrøringen blev fortsat i 1 time. Der blev derefter tilsat vand mættet med hydrogencarbonat, og omrøringen blev fortsat i 30 minutter. Efter tørring af methylenchloridet over vandfrit natri-umsulfat blev reaktionsblandingen koncentreret, og den resulterende 20 remanens blev oprenset ved silicagelchromatografi og omkrystalliseret af methanol, hvilket gav 24,7 g af titelforbindelsen (udbytte 73,1%).
Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1. Endvidere er forbindelsens IR-spektrum vist i fig. 8 på tegningen.
På samme måde fremstilledes: 25 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3,4-dihydro-l,2,4- benzothiadiazin-3-on-l,1-dioxid-dihydrochlorid (forbindelse nr. 9), 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethylendioxy- 3.4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-3-on-1,1-dioxid (forbindelse nr.
11), 30 2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-6,7-trimethylendioxy- 12
DK 158518B
3.4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-3-on-1,1-dioxid-dihydrochlorid (forbindelse nr. 13) og 2- [2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-trimethylendioxy- 3.4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-3-on-1,1-dioxid (forbindelse nr.
5 14), hvis karakteristika også er vist i tabel 1.
IR-Spektre af hver af forbindelserne er vist på tegningen (forbindelse nr. 9: fig. 9 og forbindelse nr. 14: fig. 10).
EKSEMPEL 5 10 3-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinylJethyl]-7-amino-l,2,3,4-tetra- hydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 15) 400 mg natriumcarbonat blev sat til 1,5 g 7-amino-3-(2-chlorethyl)- 1.2.3.4- tetrahydroquinazolin-2,4-dion, 1,4-g 1-(2-methoxyphenyl)pi-perazin og 1,4 ml dimethylformamid til reaktion ved 80eC i 50 timer.
15 Reaktionsvæsken blev koncentreret, og den resulterende remanens blev oprenset ved silicagelchromatografi, hvilket gav 0,95 g af titel-forbindelsen (udbytte 38%).
Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1. Endvidere er forbindelsens IR-spektrum vist i fig. 11 på tegningen.
20 EKSEMPEL 6 3- [2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-7-acetylamino-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 17) 1 mg urinstof blev sat til 1,5 g 1-(2-methoxyphenyl)-4-[2-(4-acet-ylamino-2-aminobenzoyl)aminoethyl]piperazin til reaktion ved 160eC i 25 8 timer. Reaktionsvæsken blev ekstraheret med chloroform og oprenset ved silicagelchromatografi, hvilket gav 0,96 g af titelforbindelsen (udbytte 60%).
13
DK 158518B
Forbindelsens karakteristika er vist i tabel 1. Endvidere er forbindelsens IR-spektrum vist i fig. 12 på tegningen.
På lignende måde fremstilledes: 3-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyljethyl]-7-methansulfonylamino-5 l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 16), 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-7-carbamoylamino- l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 18), 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-6-methoxy-7-acetyl-amino-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 19) og 10 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-acetylamino-7-meth- oxy-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 20), hvis karakteristika også er vist i tabel 1. Endvidere er IR-spektret af forbindelse nr. 16 vist i fig. 13 på tegningen.
EKSEMPEL 7 15 3-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 21) 830 mg 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimeth-ylendioxy-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion blev opløst i 15 ml dimethylformamid, og 100 mg natriumhydrid i 50% olie blev sat dertil 20 efterfulgt af omrøring i 30 minutter. Reaktionsvæsken blev derefter opvarmet til 60°C, og der blev tilsat 0,13 ml methyliodid efterfulgt af omrøring i 1 time. Reaktionsvæsken blev ekstraheret med ethylacet-at, og ekstrakten blev vasket successivt med vand og vand mættet med natriumchlorid og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmid-25 let blev destilleret af, og den resulterende remanens blev oprenset ved silicagelchromatografi og omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav 640 mg af titelforbindelsen (udbytte 74,8%).
DK 158518 B
14 Få lignende måde fremstilledes: 3-[2-[4-(2 -Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-dimethylendioxy-1-methyl-l,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion (forbindelse nr. 22), 2- [2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- 5 4-methyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-3-on-l,1-dioxid (forbind else nr. 23), 3- [2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy-1 - ethyl -1,2,3,4- tetrahydroquinazolin- 2,4- dion- dihydrochlor id ( for -bindelse nr. 24) og 10 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-6,7-trimethylendioxy- 1-propyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-2,4-dion-dihydrochlorid (forbindelse nr. 25), hvis karakteristika også er vist i tabel 1.
Tabel 1 15
DK 158518 B
T3 |„ O»5 R3 1“ 5 Forb. Smp. punkt
nr. R1 R2 R3 R4 R5 Y n salt °C
1 -OCH3 -OCH3 Η H -CH3 -C- 2 - 250-252
II
o 10 Elementaranalyse:
Beregnet: C 62,71 H 6,41 N 12,72
Fundet: C 62,35 H 6,23 N 12,55 2 -0(CH2)30- " " " " " - 208-210 15 Elementaranalyse:
Beregnet: C 63,70 H 6,24 N 12,38
Fundet: C 63,44 H 6,13 N 12,28 3 -0CH20- " " " " " - 242-244 20 Elementaranalyse:
Beregnet: C 62,25 H 5,70 N 13,20
Fundet: C 62,64 H 5,64 N 13,23
Tabel 1 fortsat 16
DK 158518 B
Forb. Smp. punkt
nr. R1 R2 R3 R4 R5 Y n salt °C
5 _________ 4 -OCH20- Η H -CH3 -C- 3 - 226-228 0
Elementaranalyse: 10 Beregnet: C 63,00 H 5,98 N 12,78
Fundet: C 63,10 H 6,11 N 12,74 5 -0(CH2)20- " " " "2 - 235-237
Elementaranalyse: 15 Beregnet: C 63,00 H 5,98 N 12,78
Fundet: C 63,03 H 6,01 N 12,73 6 -0(CH2)20- " " " "3 - 209-211
Elementaranalyse: 20 Beregnet: C 63,70 H 6,24 N 12,38
Fundet: C 63,38 H 6,17 N 12,14 7 -0(CH2)30- " " " "3 - 215-217
Elementaranalyse: 25 Beregnet: C 64,36 H 6,48 N 12,01
Fundet: C 64,38 H 6,75 N 12,30 8 . -0(CH2)30- Η H -CH3 -G- 4 - 194-196 30 0
Elementaranalyse:
Beregnet: C 64,98 H 6,71 N 11,66
Fundet: C 65,07 H 6,73 N 11,65
Tabel 1 fortsat 17
DK 158518B
Forb. Smp. punkt
nr. R1 R2 R3 R4 R5 Y n salt °C
5 _ 9 Η H " " " 02 2 2HC1 187-190 -s-
Elementaranalyse: 10 Beregnet: C 49,08 H 5,35 N 11,45
Fundet: C 49,31 H 5,51 N 11,33 10 -OCH3 -0CH3 " " " " " - 251-254
Elementaranalyse: 15 Beregnet: C 55,45 H 5,92 N 11,76
Fundet: C 55,23 H 6,05 N 11,56 11 -0(CH2)20- " " " " " - 205-206
Elementaranalyse: 20 Beregnet: C 55,69 H 5,52 N 11,81
Fundet: C 55,41 H 5,50 N 11,77 12 -0(CH2)30- " " " " " - 172,5-173,5
Elementaranalyse: 25 Beregnet: C 56,54 H 5,78 N 11,47
Fundet: C 56,35 H 5,80 N 11,43 1 -0(CH2)30- Η H -CH3 02 3 dihydro- 157-162 chlorid 30 -S-
Elementaranalyse:
Beregnet: C 50,09 H 5,60 N 9,74
Fundet: C 49,72 H 5,48 N 9,59
Tabel 1 fortsat 18
DK 158518 B
Forb. Snip. punkt
nr. R1 R2 R3 R4 R5 Y n salt °G
5 _ 14 H -0(CH2)30- " " "2 - 196-198
Elementaranalyse:
Beregnet: C 56,54 H 5,78 N 11,47
Fundet: C 56,20 H 5,73 N 11,08 10 _ 15 H -NH2 h " " -c- " - 260-262 0
Elementaranalyse: 15 Beregnet: C 63,78 H 6,37 N 17,71
Fundet: C 63,72 H 6,35 N 17,67 16 " -NHS02CH3 " " " " " - 263-265
Elementaranalyse: 20 Beregnet: C 55,80 H 5,75 N 14,79
Fundet: C 55,82 H 5,73 N 14,73 17 H -NHCCH3 Η H -CH3 -C- 2 - 252-257
il I
25 0 C
Elementaranalyse:
Beregnet: C 63,14 H 6,22 N 16,01
Fundet: C 63,15 H 6,20 N 16,03 30 18 " -NHCNH2 " " " " " - 271-276 0
Elementaranalyse:
Beregnet: C 60,26 H 5,98 N 19,17 35 Fundet: C 60,21 H 5,99 N 19,15
Tabel 1 fortsat 19
DK 158518B
Forb. Smp. punkt
nr. R1 R2 R3 R4 R5 Y n salt °C
5 19 -OCH3 -NHCCH3 " " " " " - 251-255 0
Elementaranalyse: 10 Beregnet: C 61,66 H 6,25 N 14,98
Fundet: C 61,61 H 6,22 N 14,97 20 -NHCCH3 -0CH3 " " " " " - 284-290 15 0
Elementaranalyse:
Beregnet: C 61,16 H 6,25 N 14,98
Fundet: C 61,10 H 6,21 N 14,95 20 21 -0(CH2)30- H -CH3 -CH3 -C- 2 - 133-135
II
o
Elementaranalyse:
Beregnet: C 64,36 H 6,48 N 12,01 25 Fundet: C 64,10 H 6,45 N 11,99 22 -0(CH2)20- ’’ ” " ” " - 171-172
Elementaranalyse:
Beregnet: C 63,70 H 6,24 N 12,38 30 Fundet: C 63,50 H 6,17 N 12,37
Tabel 1 fortsat 20
DK 158518B
Forb. Smp. punkt
nr. R1 R2 R3 R4 R5 Y n salt °C
5 ________ 23 -0(GH2)30- " " " 02 " - 131-132 -S-
Elementaranalyse: 10 Beregnet: C 57,36 H 6,02 N 11,15
Fundet: C 57,06 H 5,95 N 11,10 24 " " -C2H5 " -C- " 2HG1 142-145
II
15 0
Elementaranalyse:
Beregnet: C 56,42 H 6,19 N 10,12
Fundet: C 56,10 H 5,99 N 10,06 20 25 -0(CH2)30- H n-C3H7-CH3 O 2 2HC1 133-137 -C-
Elementaranalyse:
Beregnet: C 57,14 H 6,39 N 9,87 25 Fundet: C 56,98 H 6,35 N 9,65 EKSEMPEL 8 Akut toxicitet
Forbindelse nr. 12 blev administreret oralt til mus, og den akutte 30 toxicitetsværdi (LD^^) blev beregnet i overensstemmelse med Litch- field-Wilcoxon-metoden. LD,-q af denne forbindelse var over 3000 mg/kg.
DK 158518 B
21 EKSEMPEL 9
Hypotensiv virkning
Som forsøgsdyr blev der anvendt 5-7 måneder gamle spontant hypertensive rotter med en kropsvagt på 300-370 g. Blodtrykket og hjerte-5 slaget hos de ikke-bedøvede, hjertekateteriserede rotter blev bestemt operativt til beregning af gennemsnittene i blodtryk og hjerteslag før administration af forbindelsen ifølge opfindelsen. Blodtrykket og hjerteslaget blev successivt under 6 timer efter oral administration af forbindelsen bestemt for at beregne det hypotensive forhold efter 10 følgende formel:
X - Y
Hypo tens ivt forhold (%) = - x 100
Y
hvor 15 X er gennemsnittet i blodtryk før administration; og Y er værdien af det laveste blodtryk efter administrationen.
Resultaterne er vist i tabel 2.
Tabel 2 20 Dosis (mg/kg) Hypotensivt forhold (%)
Forbindelse nr. 0,1 0,3 1 3 10 1 12,1 19,1 18,1 41,8 25 2 17,1 37,6 44,2 - 5 11,0 18,4 23,1 8 12,'2 16,0 27,3 9 9,6 12,1 - - 19,9 12 12,9 22,1 24,2 28,6 30 17 - 24,5 30,6 29,8
Kontrol - - 18,2 20,8
Claims (16)
1. Phenylpiperazinderivater med den almene formel I R·——(ch )-—/ *3 14 0r5 R R hvor
10 R·'-, R^ og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkoxy med 1- 3 carbonatomer, eller R^- og R^ eller og R^ sammen med de carbonatomer, til hvilke der er bundet, danner -0(CH2)m0-, hvor m er et helt tal fra 1 til 3, eller 15 enten R^ eller R^ er en aminrest valgt fra klassen bestående af -NH2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 og -NHCONH2, og den anden er hydrogen eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, og R^ er hydrogen; R^ og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer; 20. er -CO- eller -SO2- forudsat, at mindst én af R^ og R^ ikke er hydrogen, hvis Y er -C0-; og n er et helt tal fra 2 til 4, og syreadditionssalte deraf. 1 Forbindelser ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at R^- og R^ uafhængigt af hinanden er alkoxy med 1-3 carbonatomer, eller R^ og R^ tilsammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet, danner -0(CH2)m0-, hvor m er et DK 158518 B helt tal fra 1 til 3, R^ og er hydrogen, Y er -CO-, og R5 og n er som defineret i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkoxy er methoxy.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at er hydrogen, Y er -S02-, og R1, R1, R·^, R-* og n er som defineret i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at alkoxy er methoxy.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at enten R^ eller R1 er en aminrest valgt fra klassen bestående af -NH2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 og -NHCONH2» °6 den anden er hydrogen, methoxy eller ethoxy, og R^ er hydrogen, Y er -CO-, n er 2, og R^ er som defineret i krav 1.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R* og R1 uafhængigt af hinanden er alkoxy med 1-3 carbonatomer, eller R^· og R1 tilsammen med de car-bonatomer, til hvilke de er bundet, danner -0(0¾) nP~» hvor m er et helt tal fra 1 til 3, R^ er hydrogen, R^ er nlkyl med 1-3 carbon-20 atomer, R^ er methyl, n er 2, og Y er som defineret i krav 1.
8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at alkoxy er methoxy.
9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at syreadditionssaltet er dihydrochlori-25 det.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af phenylpiperazinderivater med den almene formel I DK 158518B "—‘“i1— ,-γ.Λ w ^ l3 I4 OR3 RJ R hvor 5 βΑ, og uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, eller R^· og R^ eller R^ og R^ sammen med de carbonatomer, til hvilke der er bundet, danner -0(CH2)m0-, hvor m er et helt tal fra 1 til 3, eller 10 enten R^- eller R^ er en aminrest valgt fra klassen bestående af -NH2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 og -NHCONH2, og den anden er hydrogen eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, og R^ er hydrogen; R^ og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer; 15. er -CO- eller -SO2- forudsat, at mindst én af R^ og R^ ikke er hydrogen, hvis Y er -C0-; og n er et helt tal fra 2 til 4, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 20 a) en forbindelse med den almene formel II Ϊ—HH (CHj) — r2’^ R3 * hvor
25 R1, R2, R^, r^, y og n er som defineret ovenfor, omsættes med urinsyre, og det dannede produkt derefter eventuelt neutraliseres med en syre, eller DK 158518B b) en forbindelse med den almene formel II r\ jt\ • r1-!^ τργ—nh(ch2)—n n-γ y y r I OK5 R3 5 hvor R1, R2, R^, R^, Y og n er som defineret ovenfor, omsættes med trichlormethylchlorformiat, og det resulterende produkt derefter eventuelt neutraliseres med en syre, eller c) en forbindelse med den almene formel III 10 R2-JiVJ^sA 111 T3 B RJ hvor r1, R2, R^, Y og n er som defineret ovenfor, og X er halogen, 15 omsættes med en 1-(o-alkoxyphenyl)piperazin med den almene formel IV r~^f\ HN N—V 7 TV \_/ Y=/ OR5 hvor
20 R-* er som defineret ovenfor, i et inert opløsningsmiddel, idet reaktionen eventuelt udføres i nærværelse af et hydrogenhalogenidoptagende middel, og det resulterende produkt derefter eventuelt neutraliseres med en syre, eller d) en forbindelse med den almene formel V DK 158518 B RI_NH y' n »3 H R·1 hvor
5 R^·, R^, og Y er som defineret ovenfor, i et inert opløsningsmiddel omsættes med en forbindelse med den almene formel VI *—<« 2,_,ΓΛ_/Λ 2n w y=/ vi OR5 10 hvor R^ og n er som defineret ovenfor, og X er halogen, og det resulterende produkt derefter eventuelt neutraliseres med en syre, idet forbindelsen med den almene formel V eventuelt på forhånd 15 omdannes til et metalsalt deraf.
11. Farmaceutisk præparat, der er nyttigt ved behandling af hypertension, kendetegnet ved, at det omfatter mindst ét phenylpipera-zinderivat med den almene formel I 20 RHi5iY^Nr-<CH2)“Nw \3 K2-^Jk. Ao /
1 N / 5 I OR It I4 RJ R hvor 12 ^ R , R og RJ uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkoxy med 25 1-3 carbonatomer, eller DK 158518B r! og eller R^ og R^ sammen med de carbonatomer, til hvilke der er bundet, danner -0(CH2)m0-, hvor m er et helt tal fra 1 til 3, eller enten R*- eller R^ er en aminrest valgt fra klassen bestående af 5 -NH2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 og -NHCONH2, og den anden er hydrogen O eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, og R er hydrogen; og R-* uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer; Y er -CO-eller -SO2- forudsat, at mindst én af R*- og R^ ikke er 10 hydrogen, hvis Y er -C0-; og n er et helt tal fra 2 til 4, eller et syreadditionssalt deraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
12. Præparat ifølge krav 11, 15 kendetegnet ved, at det er på fast eller flydende enheds-dosisform til oral administration. 1 Præparat ifølge krav 11, kendetegnet ved, at det er på flydende enhedsdosisform til parenteral administration.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7700684A JPS60222467A (ja) | 1984-04-17 | 1984-04-17 | キナゾリン誘導体およびそれらの酸付加塩 |
| JP7700684 | 1984-04-17 | ||
| JP20374384 | 1984-09-28 | ||
| JP20374384A JPS6183178A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | ベンゾチアジアジン誘導体およびその酸付加塩 |
| JP20913384A JPS6187675A (ja) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | キナゾリン誘導体およびその酸付加塩 |
| JP20913384 | 1984-10-05 | ||
| JP60001246A JPS61161268A (ja) | 1985-01-08 | 1985-01-08 | フエニルピペラジン誘導体 |
| JP124685 | 1985-01-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK161985D0 DK161985D0 (da) | 1985-04-10 |
| DK161985A DK161985A (da) | 1985-10-18 |
| DK158518B true DK158518B (da) | 1990-05-28 |
| DK158518C DK158518C (da) | 1990-11-05 |
Family
ID=27453361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK161985A DK158518C (da) | 1984-04-17 | 1985-04-10 | Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716161A (da) |
| EP (1) | EP0161498B1 (da) |
| CA (1) | CA1287051C (da) |
| DE (1) | DE3565538D1 (da) |
| DK (1) | DK158518C (da) |
| HU (1) | HU193361B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62135464A (ja) * | 1985-12-10 | 1987-06-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | フエニルピペラジン誘導体 |
| IL90879A0 (en) * | 1988-09-02 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| IE913473A1 (en) * | 1990-10-15 | 1992-04-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives and their preparation |
| FR2702150B1 (fr) * | 1993-03-03 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de dérivés de 2H-1,2-4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA. |
| DE19533643A1 (de) * | 1995-09-12 | 1997-03-13 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden |
| US8207163B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-06-26 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using piperazine based antipsychotic agents |
| MY161473A (en) | 2009-02-26 | 2017-04-14 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE580084C (de) * | 1931-09-13 | 1933-07-05 | Felten & Guilleaume Carlswerk | Endverschluss fuer ein gas- oder oelgefuelltes Hochspannungskabel und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US3267096A (en) * | 1965-02-24 | 1966-08-16 | Miles Lab | Derivatives of 2h, 4h-benzothiadiazine 1, 1-dioxide |
| NL7200696A (da) * | 1971-01-23 | 1972-07-25 | ||
| US3983120A (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
-
1985
- 1985-04-03 US US06/719,456 patent/US4716161A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 DK DK161985A patent/DK158518C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 DE DE8585104477T patent/DE3565538D1/de not_active Expired
- 1985-04-12 EP EP85104477A patent/EP0161498B1/en not_active Expired
- 1985-04-15 HU HU851384A patent/HU193361B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 CA CA000479278A patent/CA1287051C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0161498A1 (en) | 1985-11-21 |
| DK161985D0 (da) | 1985-04-10 |
| DK158518C (da) | 1990-11-05 |
| HUT37615A (en) | 1986-01-23 |
| EP0161498B1 (en) | 1988-10-12 |
| DE3565538D1 (en) | 1988-11-17 |
| DK161985A (da) | 1985-10-18 |
| US4716161A (en) | 1987-12-29 |
| HU193361B (en) | 1987-09-28 |
| CA1287051C (en) | 1991-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2742370B2 (ja) | アリールピペラジニル−ヘテロ環化合物の製造法 | |
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5338846A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt | |
| EP0154969B1 (en) | Piperazine derivatives and their acid addition salts | |
| JPS6331465B2 (da) | ||
| DK149024B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid | |
| JPH0440347B2 (da) | ||
| FR2510115A1 (fr) | Derives de l'ergoline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicament | |
| JPH02240068A (ja) | 中枢神経系に活性を有し、血圧降下活性を有するイミダゾール誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらを含有する製薬組成物 | |
| DK158518B (da) | Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne | |
| JPS63216875A (ja) | アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物 | |
| EP0061149A1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| US3989709A (en) | Fused ring benzimidazole derivatives | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| NO148451B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oximethere. | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US4339580A (en) | Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof | |
| CZ173294A3 (en) | Alkyl derivatives of trazodone, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
| JPH0386871A (ja) | 置換２―イミノ―３―アルキルベンゾチアゾリン類 | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPH0631231B2 (ja) | 抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニルブチル架橋二環式イミド | |
| NO142035B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte triazoler | |
| US4000306A (en) | Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |