NO142035B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte triazoler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye triazoler med terapeutisk virkning.

Hypotensive midler har lenge vært kjent. Det er også kjent at disse midler utøver sine effekter gjennom forskjellige virkningsmekanismer. Bivirkninger som har kliniske implikasjoner av stor betydning finnes ofte blant slike midler. Et velkjent eksempel er en stigning i blodtrykket av kortere eller lengre varighet etter administrasjon og før begynnelsen av det ønskede fall i blodtrykk. Et annet eksempel er den sedative effekt til disse midler, hvilken effekt gjør midlene uegnet for bruk av per-soner som utfører enhver form for handling som krever aktpågivenhet f.eks. bilkjøring.

Det er nå funnet at visse forbindelser som er beslektet med 4-amino-3-benzylidenhydrazino-l,2,4-triazoler har evne til å senke arterieblodtrykket hos ikke-bedøvede dyr med eksperimentelt indusert hypertensjon i orale doser som ikke gir sedasjon eller andre tydelige uheldige virkninger.

Disse forbindelser har den generelle formelen:

12 3

hvor R , R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogen-atom, en alkylgruppe eller et halogenatom, R 4er et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en pyridylgruppe, og R^ er et hydrogen-4

atom eller en alkylgruppe, forutsatt at R er en alkylgruppe eller en pyridylgruppe når R 1, R 2 og R 3 er hydrogen, idet alle alkyl-

grupper har 1-3 karbonatomer.

Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I.

Illustrerende eksempler på radikaler som omfattes av de ovenfor angitte definisjoner er: pyridylgruppe: 2-pyridyl; alkyl: metyl, etyl, n-propyl og iso-propylj halogen: klor, brom, jod og fluor.

I klinisk praksis vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen normalt administreres oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk, syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, sulfatet, sulfamatet og lignende, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer. Angivelser av nye forbindelser enten generelt eller spesielt er således ment å inkludere både den frie amin aminbase og syreaddisjonssaltet av den frie basen med mindre sammenhengen hvor slike betegnelser er benyttet, f.eks. i de spesielle eksempler, er uforenlig med den brede betydning. Bæreren kan være et fast stoff, et halvfast stoff eller et flytende fortynningsmiddel eller kapsel.

Den foretrukne forbindelse med formel I har formelen:

Denne forbindelse fremstilles og anvendes fortrinnsvis i form av dens hydrokloridsalt.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved behandling av en benzaldehyd- eller ketonforbindelse med formelen:

12 3 4 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, med den frie basen eller et salt av den substituerte 4-amino-3-hydrazino-1,2,4-triazolforbindelsen med formelen:

hvor R har den ovenfor angitte betydning.

Kondensasjonen utføres i alt vesentlig som beskrevet i litteraturen (Ann. 664, 147 (1963)J J. Org. Chem. 30, 711 (1965)J Acta Pharm. Suecica 7, 87 (1970). Reaksjonen utføres ved forhøyede temperaturer i et egnet oppløsningsmiddel slik som etanol, fortrinnsvis ved sur pH-verdi. Aldehydene kan ikke isoleres, men behandles in situ med triazoler med formel III. I svakt HCl-medium dannes forbindelsene med formel I som hydroklorider. Andre salter som kan anvendes er de sterke mineralsyresalter, f.eks. hydrogenhalogenidene eller sulfat og lignende. Det resulterende produkt innvinnes lett ved hjelp av konvensjonelle teknikker, f.eks. filtrering. Syreaddisjonssaltet kan omdannes til den frie basen ved hjelp av standardmetoder. Mellomproduktene med formel II og III er kjente eller kan fremstilles ifølge standardmetoder (Ann. 664, 147 (1963)} J. Org Chem. 30, 711 (1965); Acta Pharnu Suecica 9, 513 (1972).

Forbindelsene med formel I hvor R<5>er et hydrogenatom kan ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved å behandle en forbindelse med formelen:

12 3 4

hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, med et salt av triaminoguanidin i kokende maursyre.

Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av følgende eksempler:

Eksempel 1.

4-amino-3-(2-metylbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol hydroklorid (forbindelse I).

Til en oppløsning av 14,0 g (0,075 mol) 4-amino-3-hydra-zino-1,2,4-triazol dihydroklorid i 200 ml 75% etanol, ble det tilsatt 9,0 g (0,07 5 mol) o-tolualdehyd. Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 1^ time. Oppløsningen ble avkjølt og bunnfallet oppsamlet ved filtrering og vasket med eter. Utbytte: 18,4 g, smp. 230-232°C (dekomponering). Etter omkrystallisering fra vanlig etanol-isopropyleter smelter produktet ved 233-234°C (dekomponering).

Eksempel 2.

a) 4-amino-3-(2,6-diklorobenzylidenhydrazino)-1,2,4-tria-zol hydroklorid (forbindelse VI). Metode 1.

Til en oppløsning av 7,5 g (0,04 mol) 4-amino-3-hydrazino-1,2,4-triazol dihydroklorid i 150 ml 75% etanol, ble det tilsatt 7,0 g (0,04 mol) 2,6-diklorbenzaldehyd. Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Oppløsningen ble avkjølt og krystallisering bevirket ved tilsetning av eter. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med eter. Utbytte: 10,2 g, smp. 219-220°C (dekomponering).

38,0 g av hydrokloridet ga under behandling med 17,0 g natriumhydrogenkarbonat i 1000 ml vann, 28,2 g (84%) av den frie basen, som smeltet ved 198-199°C. Ekvivalent vekt: beregnet 271,12, funnet 273.

Den frie basen ble omdannet til bisulfatsaltet ved oppløs-ning av 8,5 g av basen i 50 ml eddiksyre og behandling av oppløs-ningen med 10 ml konsentrert svovelsyre. 400 ml eter ble tilsatt og det oppnådde bunnfall (10,4 g) ble omkrystallisert fra etanol-isopropyleter og dette ga 4,5 g av det rene salt, som smeltet ved 208-209°C (dekomponering), analyse: beregnet for C9HgCl2Ng " H2S04: C 29,28, H 2,73, N 22,76, S 8,69. • Funnet: C 28,7, H 2,9, N 22,5,

S 8,6. b) 4-amino-3-(2,6-diklorobenzylidenhydrazino)-1,2,4-tria-zol hydroklorid (forbindelse VI) metode 2.

Til en oppløsning av 7,0 g (0,05 mol) triaminoguanidinhydro-klorid i en blanding av 50 ml maursyre og 10 ml vann, ble det til satt 8,5 g (0,049 mol) 2,6-diklorbenzaldehyd. Blandingen ble om-rørt og tilbakeløpskokt 6 timer. 4 0 ml konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt og blandingen kokt ved tilbakeløp i 0,5 timer.

Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk og resten omkrystal lisert fra etanol-isopropyleter. Utbytte: 12,2 g (82%), smp. 217-218°C (dekomponering). Ytterligere en omkrystallisering fra samme oppløsning ga 9,7 g av en analytisk ren prøve, smp. 218-219°C (dekomponering).

Eksempel 3.

4-amino-3-(2,6-diklorobenzylidenhydrazino)-5-metyl-l,2,4-triazol hydroklorid (forbindelse VII).

Til en oppløsning av 5,25 g (0,032 mol) 4-amino-3-hydra-zino-5-metylrl,2,4-triazol hydroklorid i 100 ml 75% etanol, ble det tilsatt 5,6 g (0,032 mol) 2,6-diklorbenzaldehyd og 0,5 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbake-løp i 16 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet og vasket med avkjølt etanol og eter. Utbytte: 7,0 g, smp. 244-245°C (dekomponering).

Eksempel 4.

4-amino-3-(2,6-dimetylbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazol hydroklorid (forbindelse II).

I en atmosfære av tørr nitrogen ble en oppløsning av 9,25 c (0,05 mol) 2,6-dimetylbrombenzen i 100 ml eter tilsatt dråpevis under omrøring til 1,2 g (0,05 g atom) magnesiumspon i 20 ml eter. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av etylbromid og et jodkry-stall. Når alt halogenid var tilsatt, ble oppløsningen tilbakeløps kokt i 2 timer. 8,2 ml (0,052 mol) trietylortoformiat ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer og satt til side natten over ved romtemperatur. Til oppløsningen og under omrøring og avkjøling ble det dråpevis tilsatt en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 50 ml vann. Omrøringen ble fort-satt i 30 minutter. Til resten ble det tilsatt en oppløsning av 9,35 g (0,05 moi) 4-amino-3-hydrazino-l,2,4-triazol dihydroklorid i 130 ml 75% etanol. Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved til-bakeløp i 5 timer. 600 ml etanol ble tilsatt og oppløsningen ble 3,6 g av det urene salt oppnådd. Etter omkrystallisering fra etariol-2N saltsyre smelter produktet ved 219-220°C (dekomponering).

Eksempel 5.

4-amino-3-[1-(4-klorfenyl)-etylidenhydrazino]-1,2,4-tria-zolhydroklorid.

Til en oppløsning av 7,5 g (0,04 mol) 4-amino-3-hydrazino-1,2,4-triazol'2HC1 i 40 ml vann og 120 ml etanol, ble det tilsatt 6,2 g (0,04 mol) p-kloracetofenon. Oppløsningen ble tilbakeløps-kokt i 1,5 timer. Deretter ble blandingen avkjølt. Det således oppnådde utfelte materiale ble oppsamlet ved hjelp av sugefiltre-ring og vasket med eter. Utbytte: 10,1 g (88%). Smp. 256-257°C (dekomponering).

Analyse:

Beregnet for C10H1;LCIN6 *HC1: C 41,83, H 4,21, Cl 24,69, N 29,27 Funnet: C 41,5, H 4,34, Cl 24,6, N 29,45.

I nedenstående tabell 1 er det angitt data for noen forbindelser ifølge oppfinnelsen inkludert de som er angitt i eksem-plene 1-4.

En sammenligning av de farmakologiske effekter til en forbindelse ifølge oppfinnelsen betegnet FLA 136 og med formelen:

med Wy-8678, et velkjent hypotensivt middel (Experientia (Basel) 25, 1066 (1969)), er angitt i tabell 2.

Hydrokloridsaltet av Wy-8678, som ble benyttet i de neden-for beskrevne forsøk, har formelen:

De antihypertensive effekter ble prøvet på rotter hos hvilke man hadde frembragt høyt blodtrykk ved å fjerne en nyre og begrense blodstrømmen til den gjenværende nyren en eller to måneder før forsøkene. Dyrene ble preparert for målinger av arterieblodtrykket gjennom et kateter innført i abdominal aorta og exterio-risert ved halsens begynnelse. Grupper på to rotter ble gitt tre påfølgende daglige doser av forsøksforbindelsene i mengder på: 2,5, 5, 10, 20 og 40 mg/kg. Målinger ble foretatt før og tre timer etter administrasjon til de ubedøvede dyr. Den minste daglige orale dose med antihypertensiv effekt ble definert som den dose som reduserte det midlere arterieblodtrykk mer enn 15 mm Hg. Det fremgår fra tabell 2 at de antihypertensive effekter av forsøksforbindelsene ifølge oppfinnelsen er av samme grad som den som oppnås med de idag kjente mest aktive hypotensive forbindelser.

Effektene på den spontane motoraktivitet ble testet hos mus. Grupper på seks dyr ble gitt forsøksforbindelsene intrapere-tonealt en og tre timer før forsøket. Dyrene ble enkeltvis plassert i en aktivitetsmåler og aktiviteten ble notert ti minutter. Dosen som reduserte den spontane motoraktivitet til 50% av den hos kon-trollmusen ble beregnet. Manglen på sedative effekter hos forsøks-forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammenlignet med Wy-8678 fremgår fra nedenstående tabell 2.

Intravenøs administrasjon avøkende doser av forsøks- forbindelsen ifølge oppfinnelsen og Wy-8678 til bedøvede rotter viste at forsøksforbindelsen ifølge oppfinnelsen ikke ga en stigning i blodtrykket til å begynne med selv i en mengde på 40 mg/kg som var den høyeste dosen som ble undersøkt. Wy-8678 ga på den annen side en stor økning i arterietrykket selv ved doser så lavt som 0,01 mg/kg..

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virk-somme forbindelser med den generelle formel: 12 3 og et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R , R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, en alkylgruppe eller et halogenatom, R 4er et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en pyridylgruppe og R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, forutsatt at R^ er en alkylgruppe eller en pyridylgruppe når R"<*>", R 2 og R 3 er hydrogen idet alle alkylgrupper har 1-3 karbonatomer,karakterisert vedat a) en forbindelse med formelen: 12 3 4 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvorR<5>har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med formel I, eller b) en forbindelse med formelen: 12 3 4 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et salt av triaminoguanidin i kokende maursyre for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R 5 er et hydrogenatom, hvor-etter en forbindelse oppnådd ved en av metodene a) og b), om ønsket, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav. t

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av en forbindelse med formelen:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat det anvendes de tilsvarende utgangsmateri- aler under alternativene a) og b).