JPH0272158A - イソインドリノン誘導体類、その製造方法およびそれらを含有している薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化合物として、式： ［式中、 Ｒ，８よびＲ６は前記で定義されている如くである１ の化合物を式： ％式％（） ［式中、 Ｒ１は前記で定義されている如くである］の化合物と反
応させ、生じプこ生成物を単離し、そして任意にそれを
無機または有機酸を用いて付加塩に転化させることから
なる方法。

１３、活性成分としての少なくとも１種の特許請求の範
囲第１項記載の化合物またはそれと薬学的に３ Ｅ式中、 Ｒ１は４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジルまたは４−（４−フルオルフェニル”）−
１，２，３，６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジルを表わし
、 Ｒ２は水素、炭素数が１もしくは２のアルコキシ、ヒド
ロキシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニ
ルオキシ、フェニルアルキルカルボニルオキシ、フェニ
ルアルキルもしくは−ＮＲ，Ｒ，を表わし、ここでＲ６
は水素もしくはアルキルを表わしそしてＲ６はアルキル
、フェニル、モノハロゲン化されたフェニルもしくはピ
リジルを表わし、そしてＲ１は水素を表わすか、または
Ｒ２はフェニルを表わし、そしてＲ３は水素またはヒド
ロキシルを表わすか；或いは Ｒ１はフェニル核が４−位置においてハロゲンもしくは
ヒドロキシルにより置換されている４−フェニル−１−
ピペラジニル基を表わし、Ｒ２はアルコキシを表わし、
そしてＲ３は水素を表わし；ここで Ｒ３が４−７二二ルー１．２．３．６−テトラヒドロ−
１−ピリジルを表わす時にはＲ２はヒドロキシルではな
いと理解すべきである１のイソインドリノン誘導体類、
および無機もしくは有機酸を用いて製造されたそれの付
加塩類を提供するものである。

本発明を要約すれば、式： ［式中、 Ｒ１は４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジルまたは４−（４−フルオルフェニル）−１
，２，３，６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジルを表わし、 Ｒ１は水素、炭素数が１もしくは２のアルコキシ、ヒド
ロキシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニ
ルオキシ、フェニルアルキルカルボニルオキシ、フェニ
ルアルキルもしくは−ＮＲ，Ｒ，を表わし、ここでＲ４
は水素もしくはアルキルを表わしそしてＲ，はアルキル
、フェニル、モノハロゲン化されたフェニルもしくはピ
リジルを表わし、そしてＲ３は水素を表わすか、または
Ｒ８はフェニルを表わし、そしてＲ３は水素またはヒド
ロキシルを表わすか；或いは Ｒ８はフェニル核が４−位置においてハロゲンもしくは
ヒドロキシルにより置換されている４−フェニル−１−
ピペラジニル基を表わし、Ｒ２はアルコキシを表わし、
そしてＲ８は水素を表わし：ここで Ｒ，が４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジルを表わす時にはＲ２はヒドロキシルではな
いこと並びに特別な記載がない限りアルキルおよびアル
コキシ基並びにアルキルおよびアルコキン部分はそれぞ
れ直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有し
ていると理解すべきである］ の化合物類、および無機もしくは有機酸を用いて製造さ
れたその付加塩類がそれらのセロトニン拮抗質性のため
に治療において有用であることである。

前記の定義および以下に記されている定義中では特に断
らない限り、アルキルおよびアルコキシ基並びにアルキ
ルおよびアルコキシ部分はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖
中に１〜４個の炭素原子を含有しており、そしてノ１０
ゲン原子は好適には塩素または弗素原子である。

Ｒ２がアルコキシ基を表わしそしてＲ３、Ｒ３が前記で
定義されている如くである式（Ｉ）の化合物類は、式： ［式中、 Ｒ＋は式（Ｉ）中と同じ意味を有する］の化合物をアル
キル化することにより、製造できる。

このアルキル化は一般的には炭素数が１〜４の脂肪族ア
ルコールを用いて例えば硫酸の如き無機酸の存在下で２
０℃〜アルコールの沸点の間の温度において実施される
。

Ｒ２がヒドロキシルを表わしそしてＲ３、Ｒ１が前記で
定義されている如くである式（Ｉ）の化合物類並びに式
（Ｉ）に含まれない式（ｎ）の化合物類は、式： 式（Ｉ［［）の化合物類は、式： ［式中、 Ｒ１は、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ
−１−ピリジル、４−（４−フルオルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルまたはフェニ
ル核が４＝位置でハロゲンまたはヒドロキシルにより置
換されている４−フェニル−１−ピペラジニル基表わす
］ の化合物の還元により製造できる。

この還元は、好適には例えばホウ水素化ナトリウムまた
はホウ水素化カリウムの如きアルカリ金属ホウ水素化物
を用いて例えばアルコール（メタノールもしくはエタノ
ール）、テトラヒドロ７ランの如き不活性有機溶媒まｔ
；はこれらと水との混合物中で２０６Ｃ付近の温度にお
いて実施される。

（ＩＶ） （Ｖ） ［式中、 Ｒｏは水素または弗素を表わし、そしてＲ７はハロゲン
またはヒドロキシルを表わす］ のアミンを式： の化合物と反応させることにより、得られる。

この反応は一般的には例えばベンゼンまたはトルエンの
如き不活性芳香族溶媒中で例えばトリアルキルアミン、
例えばトリエチルアミン、の如き酸受容体の存在下で２
０°Ｃ〜溶媒の沸点の間の温度において実施される。

式（Ｖｌ）の化合物は、Ｔ、Ｏ，ＳＯＩＮＥおよびＢＵ
ＣＨＤＡＨＬ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
、　３２％１８（Ｉ９５２）の方法により製造できる。

Ｒ１がヒドロキシルを表わしそしてＲＩ＝　Ｒｓが前記
で定義されている如くである式（Ｉ）の化合物類は、２
−（３−ブロムプロピル）−３−ヒドロキシ−１−イソ
インドリノンをＲｏが弗素を表わす式（ＩＶ）のアミン
と反応させることによっても、製造できる。

この反応は、一般的には例えばトルエンの如き不活性芳
香族溶媒中で例えばトリアルキルアミン、例えばトリエ
チルアミン、の如き酸受容体の存在下で２０℃〜溶媒の
沸点の間の温度において実施される。

２−（３−ブロムプロピル）−３−ヒドロキシ−１−イ
ソインドリノンは、式（ＶＩ）の２−（３−ブロムプロ
ピル）７タルイミドの還元により製造できる。

この還元は、一般的には式（Ｉ［［）の化合物類の還元
に関してすでに記されている如くして実施される。

Ｒ２が水素を表わしそしてＲ，ＳＲ，が前記で定義され
ている如くである式（Ｉ）の化合物類は、対応する式（
ｎ）の化合物類の還元により得られる。

この還元は、好適には亜鉛を用いて例えば酢酸の如き酸
の存在下で１２０°Ｃ付近の温度において実施される。

Ｒ２がアルキルを表わしそしてＲ３、Ｒ１が前記で定義
されている如くである式（Ｉ）の化合物類は、式： ［式中、 Ｒ８はアルキルを表わす］ の化合物と式： ［式中、 Ｒ９は水素または弗素を表わす］ のアミンとの反応により製造できる。

この反応は、一般的にはシアノボウ水素化ナトリウムの
存在下で例えばアセトニトリルの如き不活性有機溶媒中
で２０’Ｏ付近の温度において実施される。

式（■）のアミン類は、式： ［式中、 Ｒ９は式（■）中と同じ意味を有する］の化合物に対す
るヒドラジンの作用により得られる。

この反応は、好適には例えばアルコール（例えばメタノ
ールまたはエタノール）の如き有機溶媒中で２０℃〜溶
媒の沸点の間の温度において実施される。

式（■）の化合物類は、Ｅ、Ｌ、ＥＬＩＥＬ他によりＪ
　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、７１，２２５１
（Ｉ９４９）に記載されている方法の適用または応用に
より得られる。

Ｒ２がアルキルチオを表わしそしてＲ１、Ｒ３がが前記
で定義されている如くである式（Ｉ）の化合物類は、ア
ルキルメルカプタンの存在下での２−ホルミル安息香酸
メチルと式（■）のアミンとの反応により製造できる。

この反応は、一般的にはオートクレーブ中で例えばテト
ラヒドロフランの如き不活性有機溶媒中で２０°Ｃ〜溶
媒の沸点の間の温度において大気圧で実施される。

Ｒ８がアルコキシ、アルキルカルボニルオキシまたはフ
ェニルアルキルカルボニルオキシしそしてＲいＲ，が前
記で定義されている如くである式（Ｉ）の化合物類は、
Ｒ１が式（Ｉ）中と同じ意味を有する式（ｎ）の化合物
と式：Ｈａｌ　　Ｒｈｏ　　　　　（Ｘ） ［式中、 Ｈａｌはハロゲン（例えば塩素、臭素またはヨウ素）を
表わし、そしてＲＩＯはアルキル、アルキルカルポニル
またはフェニルアルキルカルボニルを表わす］ の化合物との反応により製造できる。

この反応は、−膜内には例えば水素化ナトリウムの如き
塩基の存在下で例えばテトラヒドロ７ランまたはジメチ
ルホルムアミドの如き不活性有機溶媒中で２０°Ｃ付近
の温度において実施される。

Ｒ２がフェニルを表わし、Ｒ３がヒドロキシルを表わし
、そしてＲ１が前記で定義されている如くである式（Ｉ
）の化合物類は、Ｒ１が４−フェニル−１，２，３，６
−テトラヒドロ−ｌ−ピリジルまたは４−（４−フルオ
ルフェニル）−１，２，３゜６−テトラヒドロ−１−ピ
リジルを表わす式（ＩＩ［）の化合物に対する例えばフ
ェニルマグネシウムブロマイドの如きフェニルマグネシ
ウムハライドの作用により得られる。

この反応は、−膜内には例えばテトラヒドロフランまた
はジエチルエーテルの如き不活性有機溶媒中で２０°Ｃ
付近の温度において実施される。

Ｒ２がフェニルまたはフェニルアルキルを表わし、Ｒ３
が水素を表わし、そしてＲ，が前記で定義されている如
くである式（Ｉ）の化合物類は、式：［式中、 Ｒ２はフェニルまたはフェニルアルキルを表わしそして
Ｒ１は式（Ｉ）中で定義されている如くである］ の化合物の還元により製造できる。

この還元は、好適にはシアノホウ水素化ナトリウムおよ
びトリフルオロ酢酸を用いて２０℃付近の温度において
実施される。

Ｒ２がフェニルアルキルを表わす式（Ｘ　Ｉ）の化合物
類は、Ｒ１が４−７エニルー１．２，３．６−テトラヒ
ドロ−１−ピリジルまたは４−（４−フルオルフェニル
）−１，２，３，６−テトラヒドロｌ−ピリジルを表わ
す式（ＩＩ［）の化合物に対する例えばフェニルアルキ
ルマグネシウムブロマイドの如きフェニルマグネシウム
ハライドの作用により得られる。

この反応は、−膜内には例えばテトラヒドロフランまた
はジエチルエーテルの如き不活性有機溶媒中で２０°Ｃ
付近の温度において実施される。

Ｒ２が−ＮＲ，Ｒ６を表わし、ここでＲ４が水素または
アルキルを表わしそしてＲ６がアルキル、フェニル、モ
ノハロゲン化されたフェニルまたはピリジルを表わし、
そしてＲ１、Ｒ３が前記で定義されている式（Ｉ）の化
合物類は、式： ＨＮＲ，Ｒ，（ＸＩ） １式中、 Ｒ４およびＲ５は前記で記されている意味を有する］ のアミンとＲ１が４−フェニル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−１−ピリジルまたは４−（４−−ｙルオルフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ｌ−ビリジ
ルを表わす式（ｎ）の化合物との反応により製造できる
。

この反応は、−膜内には例えばキシレンの如き不活性芳
香族溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下で溶媒の
沸点において実施される。

Ｒ２が−ＮＲ，Ｒ，を表わし、ここでＲ４およびＲ６が
前記の意味を有する式（Ｉ）の化合物類は、式： ［式中、 Ｒ４およびＲ６は式（Ｉ）中と同じ意味を有する１ の化合物と式： ％式％（） ［式中、 Ｒ３は式（Ｉ）中と同じ意味を有する］の化合物との反
応によっても製造できる。

この反応は、−膜内には例えば水素化ナトリウムの如き
アルカリ金属水素化物の存在下で例えばジメチルホルム
アミドの如き不活性有機溶媒中で２０°Ｃ付近において
実施される。

式（ＸＩ）の化合物類は、アミンＨＮＲ，Ｒ，（Ｒ，８
よびＲ，は式（Ｉ）中と同じ意味を有する）に対する２
−シアノベンズアルデヒドの作用により得られる。

この反応は、例えばアルコール（メタノール、エタノー
ル）の如き不活性有機溶媒中で２０°Ｃ〜・溶媒の沸点
の間の温度において実施される。

式（ＸＩＶ）の化合物類は、式： ＨＯＣＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１（ＸＶ）［式中、 Ｒ，は式（Ｉ）中と同じ意味を有する］のアルコール類
の臭素化により得られる。

この臭素化は一般的には例えば三臭素化燐の如き臭素化
剤を用いて２０°Ｃ〜溶媒の沸点の間の温度において実
施される。

式（ＸＶ）は式（ＩＶ）または（Ｖ）に対する３−プロ
モプロパノールの作用により得られる。

この反応は、一般的には例えばトルエンの如き不活性有
機溶媒中で例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン、の如き酸受容体の存在下で２０°Ｃ〜溶媒の
沸点の間の温度において実施される。

前記の種々の方法により得られるこの反応混合物は、一
般的な物理的方法（例えば蒸発、抽出、蒸留、結晶化ま
たはクロマトグラフィー）または場合に応じて化学的方
法（例えば塩生成および塩基または酸の再生）により処
理して、式（Ｉ）の化合物を純粋な状態で単離すること
ができる。

所望により、遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物類は、例え
ばアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶
媒の如き有機溶媒中での無機または有機酸の作用により
無機または有機酸との付加塩類に転化させることができ
る。

式（Ｉ）の化合物類およびそれらの塩類は、有利な薬学
的性質を示す。これらの化合物は（５８Ｔ２受容体にお
いて）セロトニン拮抗性を有しており、したがってセロ
トニンが関与している疾病、特に中枢神経系および心臓
血管系の疾病並びに胃腸障害の治療用に有用である。こ
れらの化合物は特に、不安症、睡眠障害、Ｔ病、精神病
、特に精神分裂症、片頭痛、喘息、高血圧症および尊麻
疹の治療用に、鎮痛薬として、並びに血小板凝集抑制剤
として有用である。

セロトニン（型Ｓ２）中心受容体位置に対する式（Ｉ）
の化合物の親和性は、Ｊ、Ｅ、ＬＥＹＳＥＮ他、Ｍｏ１
．　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、、２１．３０１（Ｉ９８２
）の方法を基にした方法を使用して測定され、該方法は
、トリチウム標識ケタンセリンの結合位置に対する試験
生成物の親和性を測定することからなっている。この試
験では、式（Ｉ）の化合物のｔＣ３゜は、ｌｏｎＭ以下
である。

Ｓ、Ｊ、Ｃ０ＲＮＥおよびＲ，Ｗ、Ｐ　ＩＣＫＥＲＩＮ
　Ｇ　、　　Ｐ　ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ａｓ　１土、６５−７８（Ｉ９６７）の方法を基にした
方法では、式（Ｉ）の化合物はそれ自身でハツカネズミ
におけるメスカリンー誘発性の頭部傘縮に対して拮抗性
であることが示されている。この試験では、経口的に投
与される式（Ｉ）の化合物のＡ　Ｄ　ｓ　。は、５　ｍ
ｇ／　ｋｇ以下である。

さらに、式（Ｉ）の化合物は低毒性を示す。それらをハ
ッカ不ズミに一回投与で経口的に投与する時のＬＤ、、
は、一般にｌｏｏｍｇ／ｋｇ以上である。

特に興味のある式（Ｉ）の化合物類は、Ｒ１が４−フェ
ニル−１，２，３，６−テトラヒドロ１−ピリジルまた
は４−（４−フルオルフェニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−ｌ−ピリジルを表わし、Ｒ２がアルコキシ
、ヒドロキシル、アルキル、アルキルチオまたはアルキ
ルカッオキシを表わし、そしてＲ３が水素を表わすか、
或いは Ｒ１が４−（４−フルオルフェニル）−１−ピペラジニ
ル基を表わし、Ｒ２がアルコキシを表わし、そしてＲ，
が水素を表わす ものであり、ここで Ｒ１が４−フェニル−１　、２　、３　、６−テトラヒ
ドロｌ−ピリジルを表わす時にはＲ２はヒドロキシルで
はないと理解すべきである。

これらの化合物類の中で特に活性なものは、Ｒ２がアル
コキシを表わす式（Ｉ）の化合物類である。

下記の化合物類が特に顕著であるニ ー３−メトキシ−２　−　［　３　−（４−、（４−フ
ルオルフェニル”）−　１　、２　、３　、６−テトラ
ヒドロ−１ピリジル）プロピル］−１−イソインドリノ
ン、＝３−メトキシ−２−　［３−（４−（４−フルオ
ルフェニル）−１−ピペラジニル）−プロピル］ｌーイ
ソインドリノン、 ３−メトキシ−２−［３−（４−フェニル−１。

２　、３　、６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロ
ピル］−１−イソインドリノン、 ３−エトキシ−２−　［３−（４−フェニル−１。

２　、３　、６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロ
ピル］−１−イソインドリノン、 −３−メチルチオ−２−　［３−（４−フェニル−３、
２，３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロピル
］−１−イソインドリノン、 −３−メチル−２−　［３−（４−７エニルーｌ。

２　、３　、６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロ
ピル］−１−イソインドリノン、 −３−アセトキシ−２−［３−（４−７エニルー３、２
，３．６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）−プロピル］
−１−イソインドリノン、 ＝３−ヒドロキシ−２−　［３−（４−（４−フルオル
フェニル）−　１　、２　、３　、６−テトラヒドロ−
ｌ−ピリジル）−プロピル］−１−イソインドリノン。

医薬目的用には、式（Ｉ）の化合物をそのままでまたは
薬学的に許容可能な酸付加塩類、すなわちそれらの使用
投与量において毒性でない塩類、の形状で使用できる。

薬学的に許容可能な塩類の例としては、無機酸類を用い
て製造される付加塩類、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩
もしくは燐酸塩、または有機酸類を用いて製造される付
加塩類、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、
琥珀酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸、イセチオン酸、セオフイリン酢酸塩、
サリチル酸塩、フェノール７タリン酸塩もしくはメチレ
ン−ビス−β−オキシナフテン酸塩、或いはこれらの化
合物類の置換誘導体類が挙げられる。

下記の実施例は、本発明を説明するものである。

実施例１ ４−（４−フルオルフェニル）−１．２，３．６−チト
ラヒドロービリジン（Ｉ　２．３　ｇ）のトルエン（２
０ｃｃ）中溶液を２−（３−ブロムプロピル）−３ヒド
ロキシ−ｌ−イソインドリノン（Ｉ　８．９　ｇ）のト
ルエン（２００ｃｃ）中溶液に２０８Ｃ付近の温度にお
いて１０分間にわたり加え、その後、トリエチルアミン
（９．８ｃｃ）のトルエン（２０ｃｃ）中溶液を加えた
。混合物を１１１°Ｃ付近の温度において３時間撹拌し
た。２０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、生成した沈澱
を濾過により分離しそしてトルエン（３Ｘ５０ｃｃ）で
洗浄した。有機相を一緒にし、そして減圧下（２０ｍｍ
Ｈｇ　；　２．７ｋＰａ）で６０°Ｃにおいて濃縮乾固
した。得られた残渣を塩化メチレン（５０ｃｃ）中に溶
解させ、そして溶液を直径が８ｃｍのカラム中に含まれ
ているシリカ（Ｉｋｇ）上に注いだ。塩化メチレンおよ
びメタノールの混合物（９８−２容量）を用いて溶離を
行った。最初の４０００ｃｃを除き、次の４０００ｃｃ
を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°
Ｃにおいて濃縮乾固した。得られた油をメチルエチルケ
トン（７０ｃｃ）中に溶解させｔ；。シュウ酸（Ｉ，６
ｇ）のメチルエチルケトン（２０ｃｃ）中溶液を加え、
そして撹拌を約１時間続けた。生成した沈澱を濾過によ
り分離し、メチルエチルケトン（２０ｃｃ）で洗浄し、
そして次にイソプロパツールおよびイソプロピルエーテ
ルの沸騰混合物（７５−２５容量、１５０ｃｃ）から再
結晶化させた。４．８ｇの融点が９３°Ｃの３−ヒドロ
キシ−２−［３−（４−、（４−フルオルフェニル）−
１，２゜３．６−テトラヒドロ−ｌ−ビリ、ジル）プロ
ピル］−１−イソインドリノンシュウ酸塩が得られた。

２−（３−ブロムプロピル）−３−ヒドロキシ−１−イ
ソインドリノンは下記の方法で製造できたニホウ水素化
カリウム（２１，６ｇ）を２−（３−ブロムプロピル）
フタルイミド（５３，６ｇ）のメタノール（４５０ｃｃ
）中溶液に２０°Ｃ付近の温度において加え、そして撹
拌を２４時間続けた。生成した溶液を蒸留水（ｌｏｏｏ
ｃｃ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（４Ｘ１５０ｃｃ）
を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　
；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。

得られた残留物を塩化メチレン（ｌｏＯｃｃ）中に溶解
させ、そして溶液を直径が３ｃｍのカラム中に含まれて
いるシリカ（７５０ｇ）上に注いだ。塩化メチレン（２
リツトル）、次に塩化メチレンおよびメタノールの混合
物（９９−１容量、ｌリットル）、次に塩化メチレンお
よびメタノールの混合物（９８−２容量、１リツトル）
、そして次に塩化メチレンおよびメタノールの混合物（
９７−３容量、１リツトル）を用いて溶離を行った。対
応する溶離液を除いた。次に塩化メチレンおよびメタノ
ールの混合物（９７−３容量、３リツトル）を用いて溶
離を行い、そして対応する溶離液を減圧下（２０ｎｕｉ
Ｈｇ；２．７ｋＰａ）で５０℃において濃縮乾固した。

１８．９ｇの白色の油が得られ、シリカ板上で塩化メチ
レンおよびメタノールの混合物（９５−５容量）中のそ
れのＲｆは０．３９であった。

２−（３−ブロムプロピル）フタルイミドは、Ｔ。

○、Ｓ○ＩＮＥおよびＢＵＣＨＤＡＨＬ、Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　３２．１８（Ｉ９５２）
により記されている方法に従い製造できた。

実施例２ ２８．５ｃｃの濃硫酸を２−　［３−（４−（４−フル
オルフェニル’）−１，２，３，６−チトラヒドロビリ
ジル）ゾロビル１−３−ヒドロキシ−ｌイソインドリノ
ン（５，７ｇ）のメタノール（Ｉ４５ｃｃ）中溶液に２
０°Ｃ付近の温度において１０分間にわたり加えた。撹
拌を６５６Ｃ付近の温度において５時間続けた。溶液を
０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、７０ｃｃの３３％ア
ンモニア水溶液を１時間にわたり加えた。生成した沈澱
を濾過しそしてメタノール（５０ｃｃ）で洗浄した。濾
液を蒸留水（２００ｃｃ）および３３％アンモニア水溶
液（５０ｃｃ）で希釈し、そして塩化メチレン（３×２
００ｃｃ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２
０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０℃において濃縮
乾固した。得られた残留物を塩化メチレン（ｌｏｃｃ）
中に溶解させ、そして溶液を直径が８ｃｍのカラム中に
含まれているシリカ（５５０ｇ）上に注いだ。塩化メチ
レンおよびメタノールの混合物（９０−１０容量）を用
いて溶離を行った。最初の９００ｃｃを除き、そして次
の２００ｃｃを減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰ
ａ）で５０℃において蒸発乾固した。得られた残留物を
メチルエチルケトン（ｌｏｃｃ）中に溶解させた。シュ
ウ酸（０，６ｇ）のメチルエチルケトン（５ｃｃ）中溶
液を加え、そして撹拌を２０°Ｃ付近で１時間続けた。

生成した沈澱を濾過により分離した。２゜４ｇの融点が
１３９℃の３−メトキシ−２−［３−（４−（４−フル
オルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−
ピリジル）プロピル］−１−イソインドリノンシュウ酸
塩が得られた。

実施例３ ２−　［３−（４−７二二ルー１．２．３．６−テトラ
ヒドローピリジル）プロピル１−３−ヒドロキシ−１−
イソインドリノン（５，２ｇ）の無水ジメチルホルムア
ミド（５０ｃｃ）中溶液を水素化ナトリウムの無水ジメ
チルホルムアミド（ｌｏｃｃ）中懸濁液（油中５０％懸
濁液、０．８ｇ）に２０’Ｏ付近の温度において１５分
間にわたり加え、そして撹拌をさらに２時間続けた。得
られた懸濁液を蒸留水（ｉｏｏｏｃｃ）中に注ぎ、そし
て塩化メチレン（３Ｘ１０００ｃｃ）で抽出した。有機
相を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）
で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。得られた残留物を塩
化メチレン（２０ｃｃ）中に溶解させ、そして溶液を直
径が７ｃｍのカラム中に含まれているシリカ（３００ｇ
）上に注いだ。溶離を塩化メチレンおよびメタノールの
混合物（９８−２容量、１リツトル）を用いて溶離を行
い、そして対応する溶離液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；
　２．７ｋＰａ）で５０°０において蒸発乾固した。得
られた残留物をメチルエチルケトン（３０ｃｃ）中に溶
解させた。シュウ酸（０，７ｇ）のメチルエチルケトン
（ｌ　Ｏｃ　ｃ）中溶液を加え、そして撹拌を２０°Ｃ
付近の温度において１時間続けた。このようにして２．
６ｇの融点が１６０°Ｃの３−メトキシ−２−［３−（
４−７エニルー１．２．３．６−テトラヒドロ−１−ピ
リジル）−フロビル］−１−イソインドリノンシュウ酸
塩が得られた。

２−［３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ｌ−ピリジル）−プロピル］−３−ヒドロキシー
１−イソインドリノンは下記の方法で製造できたニホウ
水素化カリウム（３，２４ｇ）を２−　［３−（４−７
エニルー１．２．３．６−チトラヒドロー■−ピリジル
）−プロピル］　フタルイミド（２１ｇ）のメタノール
（２１０ｃｃ）中溶液に２０°Ｃ付近の温度において加
え、そして撹拌を２４時間続けた。ざらにホウ水素化カ
リウム（Ｉ，６２ｇ）を加え、そして撹拌をさらに６時
間続けた。

得られた溶液を次に蒸留水（ｌｏｏｏｃｃ）中に注ぎ、
そして酢酸エチル（４Ｘ１５０ｃｃ）を用いて抽出した
。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．
７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固した。得られた残
留物をアセトニトリル（Ｉ５０ｃ　ｃ）中に溶解させた
。シュウ酸（５，４ｇ）のアセトニトリル（２００ｃｃ
）中溶液を加え、そして撹拌を２０°Ｃ付近で１時間続
けた。生成した沈澱を濾過により分離し、次に沸騰して
いるアセトニトリル（７００ｃｃ）から再結晶化させた
。１０゜２ｇの融点が１３０−１３５℃の２−　［３−
（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−
ピリジル）−プロピル］−３−ヒドロキシーｌ−イソイ
ンドリノンシュウ酸塩が得られた。

２−［３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−ピリジル）−プロピル１フタルイミドは下記
の方法で製造できたニア、４ｃｃのトリエチルアミンを
２−（３−ブロムプロピル）フタルイミド（Ｉ６，１ｇ
）および４−フェニル−１，２゜３．６−チトラヒドロ
ピリジン（Ｉ０，４ｇ）のトルエン（Ｉ６０ｍ（２）中
の撹拌されている溶液に１０分間にわたり２０℃付近の
温度において加えた。撹拌を１１１　’Ｏ付近の温度に
おいて６時間続けた。

２０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、生成した沈澱を濾
過により分離し、そしてトルエン（３０ｃｃ）で洗浄し
た。有機相を一緒にし、そして減圧下（２ＱｍｍＨｇ　
；　２．７ｋＰａ）で６０°Ｃにおいて濃縮乾固した。

得られた沈澱を沸騰しているイソプロパツール（６５ｃ
ｃ）から再結晶化させた。このようにして２１ｇの融点
が９０°Ｃの２−　［３−（４−フェニル−１，２，３
，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロピル］　フ
タルイミドが得られた。

２−（３−ブロムプロピル）フタルイミドは、Ｔ。

０．５ＯＩＮＥおよびＢ　Ｕ　ＣＨＤ　Ａ　ＨＬ　、　
Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　３２．　　
ｌ　８（Ｉ９５２）により記されている方法に従い製造
できた。

実施例４ 実施例２と同じ工程を行ったが、２−［３−（４−（４
−フルオルフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル］
−３−ヒドロキシー１−イソインドリノン（６，８ｇ）
のメタノール（Ｉ７０ｃｃ）中の撹拌されている溶液か
ら出発し、それに３３．５ｃＣの濃硫酸を２０°Ｃ付近
の温度において１５分間にわたり加えた。撹拌を６５°
Ｃ付近の温度において５時間続けた。溶液を０°Ｃ付近
の温度に冷却した後に、８３ｃｃの３３％アンモニア水
溶液を１時間にわたり加えた。生成した沈澱を濾過しそ
してメタノール（５０ｃｃ）で洗浄した。濾液を蒸留水
（２００ｃｃ）および３３％アンモニア水溶液（５０ｃ
ｃ）で希釈し、そして塩化メチレン（３Ｘ　２００ｃｃ
）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨ
ｇ；２．７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固した。得
られた残留物を塩化メチレン（２０ｃｃ）中に溶解させ
、そして溶液を直径が３ｃｍのカラム中に含まれている
シリカ（５００ｇ）上に注いだ。塩化メチレンおよびメ
タノールの混合物（９９−１容りを用いて溶離を行った
。

最初の３００ｃｃを除き、そして次の３５００ｃｃを減
圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７　ｋ　Ｐ　ａ）で５０
°Ｃにおいて蒸発乾固した。得られｔ；残留物をアセト
ニトリル（２５ｃｃ）中に溶解させた。シュウ酸（Ｉ，
１ｇ）のアセトニトリル（２５ｃｃ）中溶液を加え、そ
して撹拌を２０℃付近で１時間続けた。

生成した沈澱を濾過により分離した。４．１ｇの融点が
１７７℃の３−メトキシ−２−［３−（４−（４−フル
オルフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル］−１−
イソインドリノンシュウ酸塩が得られた。

２−　［３−（４−（４−フルオルフェニル）−１−ピ
ペラジニル）プロピル］−３−ヒドロキシー■−イソイ
ンドリノンは実施例３中に２−［３−（４−フェニル−
１，２，３，６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）−プロ
ピル］−３−ヒドロキシー１−イソインドリノンの製造
に関して記載されている如くしてして製造できたが、２
−　［３−（４−（４−フルオルフェニル）−１−ピペ
ラジニル）−フロビル〕フタルイミド（ｔｏ、３ｇ）の
メタノール（２００ｃｃ）および蒸留水（Ｉ０ｃｃ）中
溶液から出発し、それにホウ水素化カリウム（Ｉ，５１
ｇ）を２０°Ｃ付近の温度において加えた。撹拌を２４
時間続けた。得られた溶液を蒸留水（Ｉ３０ｃｃ）中に
注ぎ、そして塩化メチレン（４Ｘ１００ｃｃ）を用いて
抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　
；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。

得られた残留物を沸騰しているアセトニトリル（Ｉ２５
ｃｃ）中に溶解させた。２０℃付近の温度に冷却した後
に、生成した沈澱を濾過により分離した。６．９ｇの融
点が１５５°Ｃの２−　［３−（４−（４−フルオルフ
ェニル）−１ピペラジニル）−プロピル１−３−ヒドロ
キシ−１−イソインドリノンが得られた。

２−　［３−（４−（４−フルオルフェニル）−１ピペ
ラジニル）−プロピル］　７タルイミドは実施例３中に
２−　［３−（４−７エニルー１．２．３　。

６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）−プロピル］フタル
イミドの製造に関して記載されている如くしてして製造
できたが、２−（３−ブロムプロピル）７タルイミド（
Ｉ５ｇ）および４−（４＝フルオルフエニル）ピペラジ
ン（Ｉ０，１ｇ）のトルエン（５００ｃｃ）中の撹拌さ
れている溶液から出発し、それに７．８ｃｃのトリエチ
ルアミンを１０分間にわたり２０℃付近の温度において
加えた。得られた沈澱を塩化メチレン（５０ｃｃ）中に
溶解させ、そして直径が８ｃｍのカラム中に含まれてい
るシリカ（Ｉ２５０ｇ）上に注いだ。塩化メチレンおよ
びメタノールの混合物（９８−２容量）を用いて溶離を
行った。最初の７５０ｃｃを除き、そして次の２２５０
ｃｃに対応する溶離液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２
−７　ｋ　Ｐ　ａ　）で５０°Ｃにおいて濃縮乾固した
。１３．３ｇが橙色の油状で得られ、それのシリカ板上
の塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５−５容
量）中のＲｆは０．５であった。

実施例５ 実施例２と同じ工程を行ったが、２−［３−（４（４−
クロルフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル］−３
−ヒドロキシー１−イソインドリノン（４，８ｇ）のメ
タノール（ｌ１５ｃｃ）中の撹拌されている溶液から出
発し、それに２２．６ｃｃの濃硫酸を２０°Ｃ付近の温
度において１０分間にわたり加えた。撹拌を６５℃付近
の温度において５時間続けた。溶液を０℃付近の温度に
冷却した後に、５５ｃｃの３３％アンモニア水溶液を１
時間にわたり加えた。生成した沈澱を濾過しそしてメタ
ノール（５０ｃｃ）で洗浄した。濾液を蒸留水（２００
ｃｃ）および３３％アンモニア水溶液（５０ｃｃ）で希
釈し、そして塩化メチレン（３Ｘ　２００ｃｃ）で抽出
した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　
２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。得ら
れた残留物を塩化メチレン（２０ｃｃ）中に溶解させ、
そして溶液を直径が８ｃｍのカラム中に含まれているシ
リカ（５００ｇ）上に注いだ。塩化メチレンおよびメタ
ノールの混合物（９８，５−１，５容量）を用いて溶離
を行った。最初の１ｏｏｃｃを除き、そして次の６３０
ｃｃを減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で５
０℃において濃縮乾固した。得られた残留物をアセトニ
トリル（３０ｃｃ）中に溶解させた。シュウ酸（０，６
３ｇ）のアセトニトリル（Ｉ５ｃ　ｃ）中溶液を加え、
そして撹拌を２０℃付近で１時間続けた。生成した沈澱
を濾過により分離した。このようにして２．９ｇの融点
が２００°Ｃの３−メトキシ−２−［３−（４−（４−
クロルフェニル）＝１−ピペラジニル）プロピル］−１
−イソインドリノンシュウ酸塩が得られた。

２−　［３−（４−（４−クロルフェニル）−１ピペラ
ジニル）プロピル］−３−ヒドロキシー１−イソインド
リノンは実施例３中に２−　［３−（４−フェニル−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロピ
ル］−３−ヒドロキシー１−イソインドリノンの製造に
関して記載されている如くしてして製造できたが、２−
　［３−（４−（４−クロルフェニル）−１−ピペラジ
ニル）−プロピル］　フタルイミド（４ｇ）のメタノー
ル（Ｉ２０ｃｃ）および蒸留水（ｌｏｃｃ）中溶液から
出発し、それにホウ水素化カリウム（０，５６ｇ）を２
０°Ｃ付近の温度において加えｌ；。撹拌を２４時間続
けた。

得られた溶液を蒸留水（５０ｃｃ）中に注ぎ、そして塩
化メチレン（４Ｘ５０ｃｃ）を用いて抽出した。

有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰ
ａ）で４０°Ｃ！　ｉｍ　＆いて濃縮乾固した。得られ
ｊ；残留物を沸騰しているアセトニトリル（３０ｃｃ）
中に溶解させた。２０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、
生成した沈澱を濾過により分離した。

２．４ｇの融点が１７３°Ｃの２−［３−（４−（４−
クロルフェニル）−１−ピペラジニル）−フロビル］−
３−ヒドロキシー１−イソインドリノンが得られた。

２−　［３−（４−（４−クロルフェニル）−１−ピペ
ラジニル）−プロピル］７タルイミドは、実施例３中に
２−　［３−（４−フェニル−１，２，３。

６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）−プロピル］７タル
イミドの製造に関して記載されている如くしてして製造
できたが、２−（３−ブロムプロピル）７タルイミド（
５，３ｇ）および４−（４−クロルフェニル）ピペラジ
ン（５，４ｇ）のトルエン（Ｉ００ｃｃ）中の撹拌され
ている溶液から出発し、それに２．８ｃｃのトリエチル
アミンを５分間にわたり２０℃付近の温度において加え
た。得られた沈澱を塩化メチレン（２０ｃｃ）中に溶解
させ、そして直径が４ｃｍのカラム中に含まれているシ
リカ（２００ｇ）上に注いだ。塩化メチレンおよびメタ
ノールの混合物（９８−２容量）を用いて溶離を行った
。最初の３００ｃｃを除き、そして次の４００ｃｃに対
応する溶離液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰ
ａ）で５０°Ｃにおいて濃縮乾固した。４ｇの融点が１
２０°Ｃの２−　［３−（４−（４−クロルフェニル）
−１−ピペラジニル）−１０ピル１　フタルイミドが得
られた。

実施例６ 実施例２と同じ工程を行ったが、２−　［３−（４−（
４−７二二ルー１．２．３．６−チトラヒドロービリジ
ル）プロピル１−３−ヒドロキシ−１−イソインドリノ
ン（７ｇ）のエタノール（２６５ｃｃ）中の撹拌されて
いる溶液から出発し、それに３７ｃｃの濃硫酸を２０°
Ｃ付近の温度において１５分間にわたり加えた。撹拌を
６５℃付近の温度において４時間続けた。溶液を０℃付
近の温度に冷却した後に、９０ｃｃの３３％アンモニア
水溶液を１時間にわたり加えた。生成した沈澱を濾過し
そしてメタノール（５０ｃｃ）で洗浄した。濾液を蒸留
水（２００ｃｃ）および３３％アンモニア水溶液（７０
ｃｃ）で希釈し、そして塩化メチレン（３×２５０　ｃ
　ｃ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マ
グネンウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍ
ｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾
固した。得られた残留物を塩化メチレン（３０ｃｃ）中
に溶解させ、そして溶液を直径が８ｃｍのカラム中に含
まれているシリカ（５００ｇ）上に注いだ。塩化メチレ
ンおよびメタノールの混合物（９５−５容量）を用いて
溶離を行った。最初の１ｏ００ｃｃを除き、そして次の
９０Ｑｃｃを減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ
）で５０°Ｃにおいて濃縮乾固した。得られた残留物を
メチルエチルケトン（２０ｃｃ）中に溶解させ、そして
撹拌を２０°Ｃ付近で１時間続けた。生成した沈澱を濾
過により分離した。このようにして４゜９ｇの融点が１
５０℃の３−二トキシ−２−［３（４−（４−フェニル
−１，２，３，６−チトラヒドロービリジル）プロピル
］−１−インインドリノンシュウ酸塩が得られた。

家産例７ アイ−／・スターク装置中でバラ−トルエンスルホン酸
（５０ｍｇ）を２−［３−（４−フェニル−１，２，３
，６−チトラヒドａ−１−ピリジル）プロピル１−３−
ヒドロキシ−１−イソインドリノン（５ｇ）およびアニ
リン（Ｉ，７ｇ）のキシレン（Ｉ００ｃｃ）中の撹拌さ
れている溶液に２０℃付近の温度において加えた。撹拌
を１３５°Ｃ付近の温度において９時間続けた。２０°
Ｃ付近の温度に冷却した後に、溶液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、次に蒸留水（２Ｘ
　３０ｃｃ）で洗浄した。有機抽出物を一緒にし、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（
２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で８０°Ｃにおいて
濃縮乾固した。得られた残留物を塩化メチレン（Ｉ０ｃ
ｃ）中に溶解させ、そして直径が２ｃｍのカラム中に含
まれているシリカ（ｌ　ＯＯｇ）上に注いだ。塩化メチ
レンおよびメタノールの混合物（９５−５容量Ｘ１３０
０ｃｃ）を用イテ溶離ヲ行い、そして対応する溶離液を
減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した
。生成した沈澱を沸騰しているアセトニトリル（３０ｃ
ｃ）から再結晶化させた。５．７ｇの融点が１１９°Ｃ
の３−フェニルアミノ−２−［３−（４−７エニルー１
，２゜３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル
］■−イソインドリノンが得られた。

実施例８ ディーン・スターク装置中でバラ−トルエンスルホン酸
（５０ｍｇ）を２−　［３−（４−７二二ルー１．２，
３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］−３
−ヒドロキシー１−インインドリノ７（５ｇ）および４
−クロルフェニルアミン（４，６ｇ）のキシレン（２３
０ｃｃ）中の撹拌されている溶液に２０°Ｃ付近の温度
において加えた。撹拌を１３５°Ｃ付近の温度において
６時間続けた。２０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、生
成した沈澱を濾過し、キシレン（２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄
し、減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で乾燥
し、そして沸騰しているアセトニトリル（３６０ｃｃ）
から再結晶化させた。７．１ｇの融点が１８８°Ｃの３
−（４−クロルフェニルアミノ）−２−［３−（４−フ
ェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル
）グロビル］＝１−イソインドリノンが得られた。

実施例９ ディーン・スターク装置中でバラ−トルエンスルホン酸
（５０ｍｇ）を２−［３−（４−フェニル−１，２，３
，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］−３−
ヒドロキシー１−イソインドリノン（６ｇ）および２−
アミノピリジン（２ｇ）のキシレン（Ｉ５０ｃｃ）中の
撹拌されている溶液に２０°Ｃ付近の温度において加え
た。撹拌を１３５°Ｃ付近の温度において５時間続けた
。２０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、溶液を炭酸水素
ナトリウム水溶液（２Ｘ１００ｃｃ）で洗浄し、次に蒸
留水（２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄した。有機抽出物を一緒に
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして
減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で８０°Ｃ
において濃縮乾固した。沈澱を沸騰しているアセトニト
リル（４５ｃｃ）から再結晶化させた。３゜７ｇの融点
が１５３°Ｃの３−（２−ピリジルアミノ）−２−［３
−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ピリジル）プロピル］　　−１−イソインドリノンが
得られた。

実施例１０ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−１−イソイ
ンドリノン（Ｉ０ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２
００ｃｃ）中溶液を水素化ナトリウム（油中５０％懸濁
液状）（２，２ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２０
０ｃｃ）中懸濁液に２０°Ｃ付近の温度において３０分
間にわたり加え、そして撹拌を１時間続けた。次に、３
−（４−フェニル−１，２゜３．６−チトラヒドローピ
リジル）−１−ブロムプロパン（Ｉ３ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（Ｉ００ｃｃ）中溶液を１５分間にわたり加
え、そして撹拌をさらに２０時間続けた。得られた溶液
を減圧下（ＩｍｍＨｇ　；　０．１　ｋＰ　ａ）で蒸発
乾固した。

得られた残留物を塩化メチレン（２００ｃｃ）中に溶解
させ、そして蒸留水（３Ｘ５０ｃｃ）で洗浄した。有機
抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０
°Ｃにおいて濃縮乾固した。得られた残留物を塩化メチ
レン（４０ｃｃ）中に溶解させ、次に直径が８ｃｍのカ
ラム中に含まれているシリカ（８００ｇ）上に注いだ。

塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５−５容量
）を用いて溶離を行った。最初の２３００ｃｃを除き、
そして次の１１００ｃｃを減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　
２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。シュウ酸（Ｉ，１ｇ）
のメチルエチルケトン（Ｉ５ｃｃ）中溶液を加え、そし
て撹拌を２０°Ｃ付近の温度において１時間続けた。生
成した沈澱を濾過により分離した。５．４ｇの融点が１
５９°Ｃの３−（Ｎ−メチル−Ｎ〜フェニルアミノ）−
２−［３−（４−７エニルー１．２．３．６−チトラヒ
ドローピリジル）プロピル］−１−イソインドリノンシ
ュウ酸塩が得られた。

３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−１−イソイ
ンドリノンは、下記の方法で製造できた：６５ｇのＮ−
メチル−Ｎ−フェニルアミンを２−シアノベンズアルデ
ヒド（２６ｇ）のメタノール（２８０ｃｃ）中溶液に２
０°Ｃ付近の温度において１０分間にわたり加えた。反
応混合物を４０°Ｃ付近の温度に２４時間加熱した。２
０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、溶液を減圧下（２０
ｍｍＨｇ　；　２゜７ｋＰａ）で５０°Ｃにおいて濃縮
乾固した。得られた残留物を塩化メチレン（４０ｃｃ）
中に溶解させ、次に直径が８ｃｍのカラム中に含まれて
いるシリカ（８００ｇ）上に注いだ。塩化メチレンおよ
びメタノールの混合物（９８−２容量）を用いて溶離を
行った。最初の２０００ｃｃを除き、そして次の２００
０ｃｃを減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で
濃縮乾固した。褐色の油が得られ、シリカ板上で塩化メ
チレンおよびメタノールの混合物（９７−３容量）中の
それのＲｆは０．４であっｊこ　。

３−（４−７二二ルー１．２．３．６−チトラヒドロー
ピリジル）−１−ブロムプロパンは下記の方法で製造で
きた：２．７ｃｃの王臭化燐を３−（４−フェニル−１
，２，３，６−チトラヒドローピリジル）−１−プロパ
ツール（８，７ｇ）のトルエン（Ｉ００ｃｃ）中の激し
く撹拌されている溶液に５分間にわたり２０°Ｃ付近の
温度において加えた。懸濁液を１１１°Ｃ付近の温度に
２時間加熱した。２０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、
懸濁液を濾過し、得られた沈澱を塩化メチレン（２５０
ｃｃ）中に溶解させた。有機相を蒸留水（Ｉ５０ｃｃ）
で洗浄し、無水＋ｊ［マグネシウム上で乾燥し、次に減
圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し
た。１４ｇの融点が１８５°Ｃの３−（４−フェニル−
１，２゜３．６−チトラヒドロービリジル）−１−ブロ
ムプロパンハイドロプロミドが得られた。

３−（４−フェニル−１，２，３，６−チトラヒドロー
ピリジル）−１−プロパツールは、下記の方法で製造で
きた：３６．７ｃｃのトリエチルアミンを３−ブロム−
１−プロパツール（２５ｃｃ）および４−フェニル−１
，２，３，６−チトラヒドローピリジン（４２ｇ）のト
ルエン（５００ｃｃ）中溶液に１０分間にわたり２０°
Ｃ付近の温度に冷却した。溶液を１１１°Ｃ付近の温度
に１６時間加熱した。２０６Ｃ付近の温度に冷却した後
に、懸濁液を濾過し、沈澱をトルエン（２Ｘ５０ｃｃ）
で洗浄した。−緒にした有機抽出物を獣炭で処理し、そ
して減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で６０
’０において蒸発乾固した。このようにして４２ｇの黄
色の油が得られ、シリカ板上で塩化メチレンおよびメタ
ノールの混合物（９０−１０容量）中のそれのＲｆは０
．２５であった。

実施例１１ ３−ジメチルアミノ−１−イソインドリノン（Ｉ１，７
ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（３００ｃｃ）中溶液
を水素化ナトリウム（油中５０％懸濁液状）（３，５ｇ
）の無水ジメチルホルムアミド（Ｉ５０ｃｃ）中懸濁液
に２０°Ｃ付近の温度において３０分間にわたり加え、
そして撹拌を１時間続けた。次に、３−（４−フェニル
−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１
−ブロムプロパン（２０゜５ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（Ｉ５０ｃｃ）中溶液を１５分間にわたり加え、そし
て撹拌をさらに２０時間続けた。得られた溶液を減圧下
（ｌ　ｍｍＨｇ　；　Ｏ，１ｋＰａ）で蒸発乾固した。

得られた残留物を塩化メチレン（３５０ｃｃ）中に溶解
させ、そして蒸留水（３Ｘ１５０ｃｃ）で洗浄した。有
機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４
０°Ｃにおいて濃縮乾固した。得られた残留物を塩化メ
チレン（５０ｃｃ）中に溶解させ、次に直径が８ｃｍの
カラム中に含まれているシリカ（Ｉ０００ｇ）上に注い
だ。塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５−５
容量）を用いて溶離を行った。最初の２３００ｃｃを除
き、そして次の１５００ｃｃに対応する溶離液を減圧下
（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得ら
れた残留物をメチルエチルケトン（８０ｃｃ）中に溶解
させた。シュウ酸（Ｉ，９ｇ）のメチルエチルケトン（
２０ｃｃ）中溶液を加え、そして撹拌を２０°Ｃ付近の
温度において１時間続けた。生成した沈澱を濾過により
分離した。このようにして７，６ｇの融点が１５９℃の
３−ジメチルアミノ−２−［’３−（４−フェニル−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル
］−１−イソインドリノンシュウ酸塩が得られた。

３−ジメチルアミノ−１−イソインドリノンは、下記の
方法で製造できた：　６０ｃｃのジメチルアミンを２−
シアノベンズアルデヒド（４０ｇ）のメタノール（４５
０ｃｃ）中溶液に２０’Ｃ付近の温度において１０分間
にわたり加えた。反応混合物を４０°Ｃ付近の温度に２
４時間加熱した。２０’Ｏ付近の温度に冷却した後に、
溶液を減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で５００
０７Ｉｎ％て濃縮乾固した。得られた残留物を沸騰して
いるアセトニトリル（３００ｃｃ）中に溶解させ、獣炭
で処理し、そして熱時に濾過した。２０℃付近の温度に
冷却した後に、生成した沈澱を濾過した。このようにし
てｌｏ、１ｇの３−ジメチルアミノ−１〜イソインドリ
ノンが得られ、シリカ板上で塩化メチレンおよびメタノ
ールの混合物（９０−１ｏ容量）中のそれのＲｆは０．
３５であった。

実施例１２ ３−メチルアミノ−１−イソインドリノン（６゜８ｇ）
の無水ジメチルホルムアミド（２００ｃｃ）中溶液を水
素化ナトリウム（油中５０％懸濁液状）（２，２ｇ）の
無水ジメチルホルムアミド（ｌｏｏｃＣ）中懸濁液に２
０°Ｃ付近の温度において１５分間にわたり加え、そし
て撹拌を１時間続けた。次に、３−（４−フェニル−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−ブ
ロモプロパン（Ｉ３ｇ）のジメチルホルムアミド（ｌｏ
ｏｃｃ）中溶液を１０分間にわたり加え、そして撹拌を
さらに２０時間続けた。得られた溶液を減圧下（Ｉｍｍ
Ｈｇ；０．１ｋＰａ）で蒸発乾固した。得られた残留物
を塩化メチレン（５００ｃｃ）中に溶解させ、そして蒸
留水（３Ｘ５００ｃｃ）で洗浄した。有機抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥、し、濾過し、そして減圧下
（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおい
て濃縮乾固した。得られＩ；残留物を塩化メチレン（２
０ｃｃ）中に溶解させ、次に直径が８ｃｍのカラム中に
含まれているシリカ（７５０ｇ）上に注いだ。塩化メチ
レンおよびメタノールの混合物（９２−８容量）を用い
て溶離を行った。

最初の３７５０ｃｃを除き、そして次の６００ｃｃに対
応する溶離液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２゜７ｋＰ
ａ）で濃縮乾固した。得られた残留物をメチルエチルケ
トン（５０ｃｃ）中に溶解させた。シュウ酸（Ｉ，２ｇ
）のメチルエチルケトン（２０ｃｃ）中溶液を加え、そ
して撹拌を２０°Ｃ付近の温度において１時間続けた。

生成した沈澱を濾過により分離した。このようにして５
ｇの融点が１２２℃の３−メチルアミノ−２−［３−（
４−フェニル１．２．３．６−テトラヒドロ−１−ピリ
ジル）プロピル］−１−イソインドリノンシュウ酸塩が
得られた。

３−メチルアミノ−１−イソインドリノンは、下記の方
法で製造できた：オートクレープ中で１８．６ｇのジメ
チルアミンを２−シアノベンズアルデヒド（２６ｇ）の
メタノール（３００ｃｃ）中溶液に一７０°Ｃ付近の温
度において１０分間にわたり加えた。反応混合物を次に
４０℃付近の温度に２４時間加熱した。２０°Ｃ付近の
温度に冷却した後に、溶液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；
　２．７ｋＰａ）で５０°Ｃにおいて濃縮乾固した。得
られた沈澱を沸騰しているアセトニトリル（Ｉ５０ｃｃ
）中に溶解させた。このようにして２０．９ｇの融点が
１５２°Ｃの３−メチルアミノ−１−イソインドリノン
が得られた。

実施例１３ ２−　［３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル）プロピル］　−３−ヒドロキシ
−■−イソインドリノン（８ｇ）の無水ジメチルホルム
アミド（７５ｃｃ）中溶液を水素化ナトリウム（油中５
０％懸濁液状Ｘ１．２ｇ）の無水ジメチルホルムアミド
（Ｉ５ｃ、ｃ）中懸濁液に２０℃付近の温度において１
５分間にわたり加え、そして撹拌を３時間続けた。次に
、２．６ｇの塩化ブチリルを１０分間にわたり加え、そ
して撹拌をさらに２０時間続けた。得られた懸濁液を蒸
留水（４００ｃｃ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（４
×２００　ｃ　ｃ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減
圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０℃にお
いて濃縮乾固した。得られた残留物をアセトニトリル（
Ｉ２０ｃｃ）中に溶解させた。シュウ酸（２，３ｇ）の
アセトニトリル（６０ｃｃ）中溶液を加え、そして撹拌
を２０°Ｃ付近の温度において１時間続けた。生成した
沈澱を濾過により分離した。

このようにして８．１　ｇの融点が１６０℃の３−ブチ
リルオキ、シー２−［３−（４−７エニルー１゜２．３
．６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］−１−
イソインドリノンシュウ酸塩が得られｔこ。

実施例１４ ２−［３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ｌ−ピリジル）プロピル］　−３−ヒドロキシ−
１−イソインドリノン（６ｇ）の無水ジメチルホルムア
ミド（７０ｃｃ）中溶液を水素化ナトリウム（油中５０
％懸濁液状８０．８ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（
２０ｃｃ）中懸濁液に２０°Ｃ付近の温度において１０
分間にわたり加え、そして撹拌を１時間半続けた。次に
、１−４ｇの塩化アセチルを１０分間にわたり加え、そ
して撹拌をさらに２０時間続けた。得られた懸濁液を蒸
留水（７０ｃｃ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（４×
５０ｃｃ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２
０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃
縮乾固した。得られた残留物をメチルエチルケトン（５
５ｃｃ）中に溶解させた。シュウ酸（Ｉ，３ｇ）のメチ
ルエチルケトン（２０ｃｃ）中溶液を加え、そして撹拌
を２０°Ｃ付近の温度において１時間続けた。生成した
沈澱を濾過により分離した。このようにして１．８ｇの
融点が１６６℃の３−アセトキシ−２−［３−（４−フ
ェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル
）プロピル］−１−イソインドリノンシュウ酸塩が得ら
れた。

実施例１５ ２−　［３−（４−７二二ルー１．２．３．６−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル）プロピル］　−３−ヒドロキシ
−１−イソインドリノン（７ｇ）の無水ジメチルホルム
アミド（７５ｃｃ）中温液を水素化ナトリウム（油中５
０％懸濁液状Ｘ　ｌ　’ｇ　）の無水ジメチルホルムア
ミド（２５ｃｃ）中懸濁液に２０℃付近の温度において
１０分間にわたり加え、そして撹拌を２時間続けた。次
に、２．３ｇの塩化ブチリルを５分間にわたり加え、そ
して撹拌をさらに２０時間続けた。得られた懸濁液を蒸
留水（Ｉ００ＣＣ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（４
Ｘ　５０　ｃｃ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧
下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにお
いて濃縮乾固した。得られた残留物をメチルエチルケト
ン（４５ｃｃ）中に溶解させた。シュウ酸（Ｉ゜５ｇ）
のメチルエチルケトン（３５ｃｃ）中温液を加え、そし
て撹拌を２０°Ｃ付近の温度において１時間続けた。生
成した沈澱を濾過により分離し、そして沸騰しているメ
タノール（２００ｃｃ）から再結晶化させた。このよう
にして３ｇの融点が１６４℃の３−イソブチリルオキシ
−２−［３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル）プロピル］−１−イソインドリ
ノンシュウ酸塩が得られた。

実施例１６ ２−　［３−（４−７二二ルー１．２．３．６−テトラ
ヒドロ−ｌ−ピリジル）プロピル］−３−ヒドロキシー
１−イソインドリノン（７ｇ）の無水ジメチルホルムア
ミド（７５ｃｃ）中温液を水素化ナトリウム（油中５０
％懸濁液状Ｘ１ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２５
ｃｃ）中懸濁液に２０°Ｃ付近の温度において１０分間
にわたり加え、そして撹拌を２時間続けた。次に、３．
５ｇの塩化フェニルアセチルを５分間にわたり加え、そ
して撹拌をさらに２０時間続けた。得られた懸濁液を蒸
留水（ｌｏｏｃｃ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（４
Ｘ５０ｃｃ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（
２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０℃において濃
縮乾固した。得られた残留物をメチルエチルケトン（３
０ｃｃ）中に溶解させた。シュウ酸（Ｉ，１ｇ）のメチ
ルエチルケトン（Ｉ５ｃｃ）中温液を加え、そして撹拌
を２０°Ｃ付近の温度において１時間続けた。生成した
沈澱を濾過により分離した。このようにして４．２ｇの
融点が１３４°Ｃの３−フェニルアセトキシ−２−［３
−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ｌ
−ピリジル）フロビル１−１−イソインドリノンシュウ
酸塩が得られた。

実施例１７ ２−［３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１−ピリジル）プロピル］−３−ヒドロキシー１
−イソインドリノン（ｌ　ｌ　ｇ）の酢酸（８０ｃｃ）
中の撹拌されている溶液を６０°Ｃ付近の温度に加熱し
、そして１１．３ｇの粉末状亜鉛を少量ずつ１０分間に
わたり加えた。得られた懸濁液を１２０°Ｃの付近の温
度に５時間にわたり加熱した。懸濁液を減圧下（２０ｍ
ｍＨｇ　；　２．７　ｋＰａ）で８０℃において蒸発乾
固した。残留物を蒸留水（２５０ｃｃ）中に注ぎ、そし
て溶液を塩化メチレン（４Ｘ５０ｃｃ）で抽出した。有
機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、そして減圧下（２０ｒｎｍＨｇ　；　２．７
ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。生成した沈
澱を沸騰しているアセトニトリル（２５ｃｃ）中に溶解
させた。このようにして６．１ｇの融点が１０４°Ｃの
２−　［３−（４−７二二ルー１．２．３．６−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル）プロピル１−１−イソインドリ
ノンが得られた。

実施例１８ オートクレーブ中で２−・ホルミル安息香酸メチル（３
，６ｇ）および３−（４−フェニル−１，２，３゜６−
テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）−１−アミノプロパン（
９，６ｇ）のテトラヒドロフラン（２５５ｃｃ）中温液
に一２０℃付近の温度において５分間にわたり加えた。

溶液を６０°Ｃ付近の温度に加熱した。２０°Ｃ付近の
温度に冷却した後に、溶液をＩＮ水酸化ナトリウム（３
００ｃｃ）中に注ぎ、そして蒸留水（３Ｘ５００ｃｃ）
で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋ
Ｐａ）で４０℃において濃縮乾固した。得られた残留物
を酢酸エチル（２０ｃｃ）中に溶解させ、そして直径が
８ｃｍのカラム中に含まれているシリカ（７５０ｇ）上
に注いだ。酢酸エチルを用いて溶離を行った。最初の３
４００ｃｃを除き、そして次の３１００ｃｃを減圧下（
２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて蒸発
乾固した。得られた残留物をメチルエチルケトン（７０
ｃｃ）中に溶解すせた。シュウ酸（Ｉ，７ｇ）のメチル
エチルケトン（２０ｃｃ）中溶液を加え、そして撹拌を
２０℃付近の温度において１時間続けた。生成した沈澱
を濾過により分離した。このようにして５．９ｇの融点
が１６９°Ｃの３−メチルチオ−２−［３−（４−フェ
ニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）
プロピル１−１−イソインドリノンシュウ酸塩が得られ
た。

３−（４−７二二ルー１．２，３．６−テトラヒドロ−
１−ピリジル）−１−アミノプロパンは下記の方法で製
造できた：１７．２ｃｃのヒドラジン−水塩を２−　［
３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジル）プロピル］　フタルイミド（４１ｇ）の
エタノール（３５５ｃｃ）中の撹拌されている溶液に２
０分間にわたり２０°Ｃ付近の温度において加えた。得
られた溶液を次に７８℃付近の温度に４時間半にわたり
加熱した。０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、濃塩酸（
８２ｃｃ）を生成した懸濁液に加え、そして撹拌を２０
°Ｃ付近の温度において１６時間にわたり続けた。生成
した沈澱を濾過により分離し、そして蒸留水（３Ｘ５０
ｃｃ）で洗浄した。−緒にした水相およびエタノール相
にＩＮ水酸化ナトリウム（３５０ｃｃ）を加え、次に溶
液を塩化メチレン（３Ｘ　５００ｃｃ）で抽出した。有
機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２−７ｋ
Ｐａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。得られた沈澱
を沸騰しているインプロパツール（６５ｃｃ）から再結
晶化させた。このようにして１６ｇの融点が１９０℃の
３−（４−７二二ルー１．２．３．６−テトラヒドロ−
１−ピリジル）−１−アミノプロパンが得られた。

２−ホルミル安息香酸メチルはＥ、Ｌ、ＥＬＩＥＬおよ
びＡ、Ｗ、ＢＵＲＧＳＴＡＨＬＥＲ，Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、、７１，２２５１（Ｉ
９４９）により記されている方法により製造できた。

実施例１９ ２．５ｇの２−アセチル安息香酸を３−（４−−ｙユニ
ルー１．２．３．６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）−
１−アミノプロパン（７，８ｇ）のアセトニトリル（９
０ｃｃ）中溶液に２０’Ｃ付近の温度に８いて１０分間
にわたり加えた。撹拌を４時間続け、次に７．６ｇの３
−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ピリジル）−１−アミノプロパン塩酸塩を３０分間に
わたり加えた。次に１゜２ｇのシアノホウ水素化ナトリ
ウムを得られた懸濁液に５分間にわたり加えた。撹拌を
１６時間続けた。懸濁液を濾過し、そして沈澱をアセト
ニトリル（２０ｃｃ）で洗浄した。有機抽出物を一緒に
し、塩化メチレン（２００ｃｃ）で希釈し、次に蒸留水
（Ｉ２０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．
７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。得られた
残留物を直径が６ｃｍのカラム中に含まれているシリカ
（７５０ｇ）上に注いだ。酢酸エチル（ｌｏｏｏｃｃ）
を用いて溶離を行い、そして対応する溶離液を除いた。

次に酢酸エチルおよびメタノールの混合物（９８−２容
量Ｘ１００Ｏｃｃ）を用いて溶離を行い、そして対応す
る溶離液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）
で５０℃ｌこおいて蒸発乾固した。得られた残留物をメ
チルエチルケトン（２０ｃｃ）中に溶解させた。シュウ
酸（０，３ｇ）のメチルエチルケトン（Ｉ０ｃｃ）中溶
液を加え、そして撹拌を２０’Ｃ付近の温度において１
時間続けた。生成した沈澱を濾過により分離し、そして
沸騰しているアセトニトリル（８０ｃｃ）から再結晶化
させた。このようにして０゜９ｇの融点が１４７°Ｃの
２−　［３−（４−７エニルー１．２．３．６−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル）プロピルＪ−１−イソインドリ
ノンシュウ酸塩が得られた。

実施例２０ １６．５ｃｃの７ェニルマグネシウムブロマイドの３Ｎ
エーテル溶液を２−　［３−（４−フェニル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］　７
タルイミド（８，６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（８
０ｃｃ）中の撹拌されている溶液に不活性雰囲気下で２
０°Ｃ付近の温度において１０分間にわたり加えた。撹
拌を３時間続け、次に温度を２０°Ｃ付近に保ちながら
２００ｃｃの塩化アンモニウムの飽和水溶液を１５分間
にわたり加えた。水相を塩化メチレン（４Ｘ１００ｃｃ
）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨ
ｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて蒸発乾固し
た。残留物を塩化メチレン（ｌｏｃｃ）中に溶解させ、
そして直径が４ｃｍのカラム中に含まれているシリカ（
ｌｏｎｇ）上に注いだ。塩化メチレンおよびメタノール
の混合物（９８，５−１，５容量、７００　ｃ　ｃ）を
用いて溶離を行い、そして対応する溶離液を減圧下（２
０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて蒸
発乾固した。得られた沈澱を沸騰しているアセトニトリ
ル（ｌｏｃｃ）から再結晶化させた。このようにして２
．６ｇの融点が１２３°Ｃの２−［３−（４−フェニル
−１，２゜３．６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）プロ
ピル］−３−ヒドロキシー１−イソインドリノンが得ら
れｔこ。

実施例２Ｉ ６０ｃｃのトリフルオル酢酸を一２５８Ｃ付近の温度に
冷却されている２−［３−（４−フェニル−１，２，３
，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］−３−
７エニルー３−ヒドロキシ−１−イソインドリノン（Ｉ
２，４ｇ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（３，８
ｇ）に４５分間にわたり加えた。撹拌を２０°Ｃ付近の
温度において２時間続けた。溶液を塩化メチレン（Ｉ５
０ｃｃ）で希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（Ｉ３０ＣＣ）で洗浄した。水相を塩化メチレン（４Ｘ
　Ｉ　０Ｏｃｃ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、
ｌＮ塩酸溶液（３ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、獣炭で処理し、濾過し、そして減
圧下（２０ｍｍＨｇ　：　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃに
おいて濃縮乾固した。得られた残留物をテトラヒドロフ
ラン（Ｉ５０ｃｃ）中に溶解させた。

テトラメチルエチレンジアミン（４，５ｃｃ）を加え、
そして溶液を６５°Ｃ付近の温度に１時間にわたり加熱
した。２０６Ｃ付近の温度に冷却した後に、溶液を塩化
メチレン（３００ｃｃ）で希釈し、蒸留水（５Ｘ５０ｃ
ｃ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　
２．７ｋＰａ）で５０℃において蒸発乾固した。得られ
た残留物を直径が５ｃｍのカラム中に含まれている中性
アルミナ（７５０ｇ）上に注いだ。酢酸エチルおよびシ
クロヘキサンの混合物（４０−６０容量Ｘ２０００ｃｃ
）を用いて溶離を行い、そして対応する溶離液を除いた
。

次に酢酸エチル（３０００ｃｃ）を用いて溶離を行い、
そして対応する溶離液を減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７
ｋＰａ）で５０℃において蒸発乾固した。

得られた残留物をメチルエチルケトン（３０ｃｃ）中に
溶解させた。シュウ１２ｍ（０，７ｇ）のメチルエチル
ケトン（ｌ　Ｏｃ　ｃ）中溶液を加え、そして撹拌を２
０’０付近の温度において１時間続けた。生成した沈澱
を濾過により分離し、そして沸騰しているアセトニトリ
ル（２４０ｃｃ）から再結晶化させた。１．６ｇの融点
が１９８°Ｃの３−フェニル−２−［３−（４−フェニ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プ
ロピル］−１−イソインドリノンシュウ酸塩が得られた
。

実施例２２ ７５ｃｃのトリフルオル酢酸を一２５°Ｃ付近の温度に
冷却されている２−［３−（４−フェニル−１，２，３
，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］−３−
ヒドロキシー３−ベンジル−１−イソインドリノン（Ｉ
５，２ｇ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（４，６
ｇ）に４５分間にわたり加えた。撹拌を２０°Ｃ付近の
温度において４時間続けた。溶液を塩化メチレン（Ｉ５
０ｃｃ）で希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（２００ＣＣ）で洗浄した。水相を塩化メチレン（４Ｘ
１５０ｃｃ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ｌＮ
塩酸溶液（３Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグ不シ
ウム上で乾燥し、獣炭で処理し、濾過し、そして減圧下
（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおい
て濃縮乾固した。得られた残留物をテトラヒドロフラン
（Ｉ５０ｃｃ）中に溶解させた。

テトラメチルエチレンジアミン（３，１ｃｃ）を加え、
そして溶液を６５°Ｃ付近の温度に１時間にわたり加熱
した。２０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、溶液を塩化
メチレン（３００ｃｃ）で希釈し、そして蒸留水（５Ｘ
５０ｃｃ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ
　；　２．７ｋＰａ）で５０°Ｃにおいて蒸発乾固した
。得られた残留物をアセトニトリル（２０ｃｃ）中に溶
解させた。シュウ酸（０，７ｇ）のアセトニトリル（２
０ｃｃ）中溶液を加え、そして撹拌を２０°Ｃ付近の温
度において１時間続けた。生成した沈澱を濾過により分
離し、そして沸騰しているメタノール（２８０ｃｃ）か
ら再結晶化させた。４．６ｇの融点が２１９℃の３ベン
ジル−２−［３−（４−７エニル−１．２゜３．６−テ
トラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］＝１−イソイン
ドリノンシュウ酸塩が得られた。

２−［３−Ｃ４−ｙエニルー１．２，３．６−テトラヒ
ドロ−ｌ−ピリジル）プロピル１−３−ヒドロキシ−１
−イソインドリノンは下記の方法で製造できた：マグネ
シウム片（３，６ｇ）から製造されたベンジルマグネシ
ウムブロマイド（７５ｃｃ）および臭化ベンジル（Ｉ９
ｇ）の無水テトラヒドロフラン（７５ｃｃ）中溶液を不
活性雰囲気下で２−［３−（４−７二二ルー１．２，３
．６−テトラヒドロ−１−ピリジル）］　フタルイミド
（Ｉ７，３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（ｉｏＯｃｃ
）中の撹拌されている溶液に３０分間にわたり２０°Ｃ
付近の温度において加えた。撹拌を３時間続け、次に２
０°０付近の温度を保ちながら２００ｃｃの飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えｔ；。水相を塩化メチレン（５
Ｘ１００ｃｃ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下
（２ＱｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおい
て蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル（５０ｃｃ）中に
溶解させ、そして直径が８ｃｍのカラム中に含まれてい
るシリカ（４００ｇ）上に注いだ。酢酸エチル（８００
ｃｃ）を用いて溶離を行い、そして対応する溶離液を減
圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で４０℃において
蒸発乾固した。１７．８ｇの２−　［３−（４−７二二
ルー１゜２．３．６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）プ
ロピル］−３−ベンジルー３−ヒドロキシ−１１ソイン
ドリノンシユウ酸塩が得られ、シリカ板上で塩化メチレ
ンおよびメタノールの混合物（９５−５容量）中のそれ
のＲｆは０．１３であった。

実施例２３ 実施例２と同じ工程を行ったが、３−ヒドロキシ−２−
［３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ｌ−ピペラジ
ニル）プロピル］−１−イソインドリノン（４，６ｇ）
のメタノール（Ｉ１５ｃｃ）中の撹拌されている溶液か
ら出発し、それに２２゜７ｃｃの濃硫酸を２０℃付近の
温度において１５分間にわたり加えた。撹拌を６５°Ｃ
付近の温度において５時間続けた。溶液を０°Ｃ付近の
温度に冷却した後に、５７ｃｃの３３％アンモニア水溶
液を１時間にわたり加えた。生成した沈澱を濾過しそし
てメタノール（５０ｃｃ）で洗浄した。濾液を蒸留水（
２００ｃｃ）および３３％アンモニア水溶液（５０ｃｃ
）で希釈し、そして塩化メチレン（４Ｘ１００ｃｃ）で
抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　
；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。

得られた残留物を塩化メチレン（２０ｃｃ）中に溶解さ
せ、そして溶液を直径が５ｃｍのカラム中に含まれてい
るシリカ（５００ｇ）上に注いだ。塩化メチレンおよび
メタノールの混合物（９７−３容量）を用いて溶離を行
った。最初の８００ｃｃを除き、そして次の３０００ｃ
ｃを減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で５０
°Ｃにおいて蒸発乾固した。得られた残留物をメチルエ
チルケトン（３５ｃｃ）中に溶解させた。

シュウ酸（０，８ｇ）のメチルエチルケトン（２０ｃｃ
）中溶液を加え、そして撹拌を２０℃付近で１時間続け
た。生成した沈澱を濾過により分離し、そして沸騰して
いるアセトニトリル（２００ｃｃ）から再結晶化させた
。１．４ｇの融点が１４７°Ｃの３−メトキシ−２−［
３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−１−イソインドリノンシュウ酸塩が
得られた。

３−ヒドロキシ−２−［３−（４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル）プロピルツー１−イソイ
ンドリノンは、実施例３中に２−［３−（４−フェニル
−１，２，３，６−テトラヒドロ−ｌ−ピリジル）−プ
ロピル］−３−ヒドロキシー１−イソインドリノンの製
造に関して記載されている如くしてして製造できたが、
２−　［３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
ピペラジニル）プロピル］　フタルイミド（Ｉ２，３ｇ
）のメタノール（３５０ｃｃ）および蒸留水（３５ｃｃ
）中溶液から出発し、それにホウ水素化カリウム（Ｉ，
８ｇ）を２０°Ｃ付近の温度において加えた。撹拌を２
４時間続けた。得られた溶液を蒸留水（２００ｃｃ）中
に注ぎ、そして塩化メチレン（４Ｘ１００ｃｃ）を用い
て抽出した。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ
　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した
。得られた残留物を沸騰しているメチルエチルケトン（
３０ｃｃ）中に溶解させた。

２０°Ｃ付近の温度に冷却した後に、生成した沈澱を濾
過により分離した。このようにして４．９ｇの融点が１
９０℃の３−ヒドロキシ−２−［３−（４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−ピペラジニル）−プロピル１−
１−イソインドリノンが得られた。

２−　［３−（４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
ピペラジニル）−プロピル１　フタルイミドは、実施例
３中に２−［３−（４−フェニル−１，２゜３．６−チ
トラヒドロー■−ピリジル）−プロピル〕フタルイミド
の製造に関して記載されている如くして製造できたが、
２−（３−ブロムプロピル）フタルイミド（Ｉ８ｇ）お
よび４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（Ｉ７
，４ｇ）のトルエン（３００ｃｃ）中の撹拌されている
溶液から出発し、それに１９ｃｃのトリエチルアミンを
１０分間にわたり２０℃付近の温度において加えｔ；。

得られた沈澱を塩化メチレン（５０ｃｃ）中に溶解させ
、そして直径が８ｃｍのカラム中に含まれているシリカ
（２０００ｇ）上に注いだ。塩化メチレンおよびメタノ
ールの混合物（９８−２容量）を用いて溶離を行った。

最初の３０００ｃｃを除き、そして次の１５００ｃｃに
対応する溶離液を減圧下（２０ｍｒｎＨｇ　；　２．７
ｋＰａ）で５０°Ｃにおいて濃縮乾固した。１２．３ｇ
が橙色の油状で得られ、それのシリカ板上の塩化メチレ
ンおよびメタノールの混合物（９５−５容量）中のＲｆ
は０．３であっＩこ　。

本発明は、遊離塩基状または薬学的に許容可能な酸との
付加塩状の式（Ｉ）の化合物を不活性であってももしく
は生理学的に活性であってもよい他の薬学的に親和性の
ある生成物と共に、特に薬学的に許容可能な担体または
コーティングと共に含んでいる薬学的組成物も提供する
ものである。

本発明に従う組成物は、経口的に、非経口的に、直腸内
にまたは局所的に投与される。

経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤
（例えばゼラチンカプセルもしくはカシュー）または粒
剤を使用できる。これらの組成物中では、本発明に従う
活性成分を１種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セル
ロース、スクロース、ラクトースまたはシリカ、と混合
する。これらの組成物は希釈剤以外の他の物質、例えば
ステアリン酸マグネシウムもしくは滑石の如き１種以上
の潤滑剤、着色用物質、コーティング（Ｍ衣錠）または
フェスも含有できる。

経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノ
ール、グリセロール、植物注油またはパラフィン油の如
き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な溶液
、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを使用で
きる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿
潤剤、甘味剤、濃化剤、芳香剤または安定剤生成物も含
有できる。

非経口的投与用の殺菌性組成物は、水性のもしくは非水
性の溶液、懸濁液または乳化液であることができる。溶
媒または賦形薬として、水、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、植物性油、特にオリーブ油、注
射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、または
他の適当な有機溶媒を使用できる。これらの組成物は佐
薬、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤
の如き佐薬も含有できる。例えば殺菌性濾過により、組
成物中への殺菌剤の添加により、照射により、または加
熱により、殺菌することができる。それらは、殺菌性固
体組成物の形状で製造することもでき、それを使用の直
前に注射用の殺菌性媒体中に溶解させることができる。

局所的投与用の組成物は、生薬または直腸用カプセルで
あり、それは活性成分の他に例えばココアバター、半合
成グリセリド類またはポリエチレングリコール類を含有
している。

局所的投与用の固体組成物は、例えばクリーム、軟膏、
ローション、限流浄液、口腔洗浄液、鼻用滴下剤、また
はエーロゾルであることができる。

人間の治療では、本発明に従う化合物類は、セロトニン
が関与する疾病、特に中枢神経系および心臓血管系の疾
病並びに胃腸障害、の治療用に有用である。それらは特
に、不安症、睡眠障害、営病、精神病、特に精神分裂症
、片頭痛、喘息、高血圧症および尊麻疹の治療用に、鎮
痛薬として、並びに血小板凝集抑制剤として有用である
。

投与量は、要求される効果、治療期間および投与方法に
依存している。それらは、経口的投与では一般的に成人
用には１日当たり１０〜３００ｍｇの間であり、２〜１
００ｍｇの活性成分からなる単位投与量を用いる。

一般的には、医師が年令、体重並びに治療しようとする
患者に関する他の全ての要素を勘案して適当な投与量を
決めることとなろう。

下記の実施例は、本発明に従う組成物を説明するもので
ある。

実施例Ａ 一般的な方法で、下記の組成を有する５０ｍｇの活性生
成物の割合のカプセルを製造したニー３−メトキシ−２
［３−（４−（４−フルオルフェニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロピル］−１−
イソインドリノン０ｍｇ −セルロース　　　　　　　　　　　　　　１８＋ｎｇ
−ラクトース　　　　　　　　　　　　　５５ｍｇコロ
イド状シリカ　　　　　　　　　　　１ｍｇ−ナトリウ
ムカルボキシメチル澱粉　　　１０ｍｇ＝滑石　　　　
　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ−ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　１ｍｇ。

実施例Ｂ 一般的な方法で、下記の組成を有する５　０ｍｇの活性
生成物の割合の錠剤を製造したニー３−メトキシ−２［
３−（４−（４−フルオルフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロピル］−１−イ
ソインドリノン０ｍｇ −ラクトース　　　　　　　　　　　　１０４ｍｇ−セ
ルロース　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇボリヴ
イドン　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ−ナトリ
ウムカルボキシメチル澱粉　　　２２＋ｎｇ−滑石　　
　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ−ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　２ｍｇ−コロイド状シリカ
　　　　　　　　　　　２ｍｇ−ヒドロキシメチルセル
ロース、グリセロール、酸化チタンの混合物（７２−３
，５−２４，５）最終的に２４５ｍｇの１錠の加工コー
ティング錠剤にするのに充分な量。

実施例Ｃ 一般的な方法で、下記の組成を有するｌ　Ｏｍｇの活性
生成物の割合の注射溶液を製造したニー３−メチル−２
［３−（４−７二二ルーｌ、２゜３．６−テトラヒドロ
−１−ピリジル）−プロピル１−１−イソインドリノン
　　　　　　　ｌＯｍｇ−安息香酸　　　　　　　　　
　　　８０ｍｇ−ベンジルアルコール　　　　　　　　
０．０６ｃｃ−安息香酸ナトリウム　　　　　　　８０
ｍｇ−エタノール（９５％）　　　　　　　　　　　０
．４ｃｃ−水酸化ナトリウム　　　　　　　　　２４ｍ
ｇ−プロピレングリコール　　　　　　　１．６ｃｃ−
水　　　　　　　４ｃｃにするのに充分な量。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

３、式 ｎ ［式中、 Ｒ１は４−７二二ルー１．２．３．６−テトラヒドロ−
１−ピリジルまたは４−（４−フルオルフェニル）−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルを表わし、 Ｒ２は水素、炭素数が１もしくは２のアルコキシ、ヒド
ロキシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニ
ルオキシ、フェニルアルキルカルボニルオキシ もしくは一ＮＲ４Ｒ．を表わし、ここでＲ４は水素もし
くはアルキルを表わしそしてＲ，はアルキル、フェニル
、モノハロゲン化されたフェニルもしくはピリジルを表
わし、そしてＲ，は水素を表わすか、またはＲ２はフェ
ニルを表わし、そしてＲ，は水素またはヒドロキシルを
表わすか；或いは Ｒ，はフェニル核が４−位置においてハロゲンもしくは
ヒドロキシルにより置換されている４−フェニル−１−
ピペラジニル基を表わし、Ｒ２はアルコキシを表わし、
そしてＲ３は水素を表わし；ここで Ｒ．が４−フェニル−１．２．３．６−テトラヒドロ−
１−ピリジルを表わす時にはＲ，はヒドロキシルではな
いこと並びに特別な記載がない限りアルキルおよびアル
コキシ基並びにアルキルおよびアルコキシ部分はそれぞ
れ直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有し
ていると理解すべきである］ の化合物、および無機もしくは有機酸を用いて製造され
たそれの付加塩類。

２、Ｒ１が４−フェニル−１　、２　、３　、６−テト
ラヒドロ−ｌ−ピリジルまたは４−（４−フルオルフェ
ニル）−１．２，３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル
を表わし、 Ｒ，がアルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アルキル
チオまたはアルキルカルボニルオキシラ表わし、そして
Ｒ，が水素を表わすか：或いはＲ１が４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ピペラジニル基を表わし、Ｒ２がア
ルコキシを表わし、そしてＲ，が水素を表わし、ここで Ｒ，が４−フェニル−１．２，３．６−テトラヒドロ−
１−．ピリジルを表わす時にはＲ２はヒドロキシルでは
ないこと並びにアルキルおよびアルコキシ基並びにアル
キルおよびアルコキシ部分はそれぞれ直鎖もしくは分枝
鎖中に１〜４個の炭素原子を含有していると理解すべき
である、 上記ｌに記載の化合物、および無機もしくは有機酸を用
いて製造されたそれの付加塩類。

３、３−メトキシ−２−［３−（４−（４−フルオルフ
ェニル）−　１　、２　、３　、６−テトラヒドロ−１
−ピリジル）プロピル］−１−イソインドリノンおよび
それの薬学的に許容可能な酸付加塩類である、上記ｌに
記載の化合物。

４、３−メトキシ−２−　［３−（４−（４−フルオル
フェニル）−１−ピペラジニル）−プロピル］−■−イ
ソインドリノンおよびそれの薬学的に許容可能な酸付加
塩類である、上記ｌに記載の化合物。

５、３−メトキシ−２−［３−（４−フェニル−ｌ。

２　、３　、６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロ
ピル］　−１−イソインドリノンおよびそれの薬学的に
許容可能な酸付加塩類である、上記ｌに記載の化合物。

６、３−エトキシ−２−　［３−（４−フェニル−■。

２　、３　、６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロ
ピル］−１−イソインドリノンおよびそれの薬学的に許
容可能な酸付加塩類である、上記ｌに記載の化合物。

７、３−メチルチオ−２−［３−（４−フェニル−１　
、２　、３　、６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プ
ロピル］−１−イソインドリノンおよびそれの薬学的に
許容可能な酸付加塩類である、上記ｌに記載の化合物。

８、３−メチル−２−　［３−（４−フェニル−１。

２、３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロピル
］−１−イソインドリノンおよびそれの薬学的に許容可
能な酸付加塩類である、上記１に記載の化合物。

９．３−アセトキシ−２−［３−（４−フェニル−１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−プロピル
］−１−イソインドリノンおよびそれの薬学的に許容可
能な酸付加塩類である、上記ｌに記載の化合物。

１０．３−ヒドロキシ−２−［３−（４−（４−フルオ
ルフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドローＪ−ピ
リジル）−プロピル〕−１−インインドリノンおよびそ
れの薬学的に許容可能な酸付加塩類である、上記ｌに記
載の化合物。

１３、Ｒ２がアルコキシ基を表わしそしてＲ，、Ｒ。

が上記ｌで定義されている如くである上記ｌに記載の式
（Ｉ）の化合物の製造方法において、式：［式中、 Ｒ１は上記で定義されている如くであるＪの化合物をア
ルキル化し、生じた生成物を単離し、そして任意にそれ
を無機または有機酸を用いて付加塩に転化させることか
らなる方法。

１２−Ｒ２がヒドロキシルを表わしそしてＲ，、Ｒ。

が上記１で定義されている如くである上記１に記載の式
ＣＩ）の化合物の製造方法において、式：［式中、 Ｒ１は４−（４−フルオルフェニル）−１，２゜３．６
−テトラヒドロ−ｌ−ピリジルを表わす］ の化合物を還元し、生じた生成物を単離し、そして任意
にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させる
ことからなる方法。

１３−Ｒ２がヒドロキシルを表わしそしてＲ３、Ｒｓが
上記ｌで定義されている如くである上記１に記載の式（
Ｉ）の化合物の製造方法において、２（３−ブロムプロ
ピル）−３−ヒドロキシ−１−イソインドリノンを式： １式中、 Ｒ６は弗素を表わす１ のアミンと反応させ、生じた生成物を単離し、そして任
意にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させ
ることからなる方法。

１４、ＲｓおよびＲ１がそれぞれ水素を表わしそしてＲ
１が上記！で定義されている如くである上記ｌに記載の
式（Ｉ）の化合物の製造方法において、式ニ ドロー１−ピリジルまたは４−（４−フルオルフェニル
）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルを表
わす〕 の化合物を還元し、生じた生成物を単離し、そして任意
にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させる
ことからなる方法。

１５−Ｒ１がアルキルを表わしそしてＲ＋、Ｒｓが上記
ｌで定義されている如くである上記ｌに記載の式（Ｉ）
の化合物の製造方法において、式：１式中、 Ｒ６はアルキルを表わす］ の化合物を式： ［式中、 Ｒ１は４−フェニル １．２．３．６−チトラヒ ［式中、 Ｒ９は水素または弗素を表わす］ のアミンと反応させ、生じた生成物を単離し、そして任
意にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させ
ることからなる方法。

１６−Ｒｚがアルキルチオを表わしそしてＲ，Ｒ。

が上記１で定義されている如くである上記ｌに記載の式
（Ｉ）の化合物の製造方法において、２−ホルミル安息
香酸メチルをアルキルメルカプタンの存在下で式： ［式中、 Ｒ９は水素または弗素を表わす］ のアミンと反応させ、生じた生成物を単離し、そして任
意にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させ
ることからなる方法。

１７、Ｒ２がアルコキシ、アルキルカルボニルオキシま
たはフェニルアルキルカルボニルオキシわしそしてＲい
Ｒ，が上記１で定義されている如くである上記ｌに記載
の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、式： ［式中、 Ｒ１は式ＣＩ）中で定義されている如くである１ の化合物を式： ％式％（） １式中、 Ｈａｌはハロゲンを表わし、そして Ｒ１。はアルキル、アルキルカルボニルまたはフェニル
アルキルカルポニルヲ表ワス］の化合物と反応させ、生
じた生成物を単離し、そして任意にそれを無機または有
機酸を用いて付加塩に転化させることからなる方法。

ｉ８．Ｒｚが７エニルアルキルまたはフェニルを表わし
、Ｒ３が水素を表わし、そしてＲ．が上記ｌで定義され
ている如くである上記ｌに記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法において、式： ［式中、 Ｒ１は式（Ｉ）中と同じ意味を有し、そしてＲ２はフェ
ニルまたはフェニルアルキルヲ表わす１ の化合物を還元し、生じた生成物を単離し、そして任意
にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させる
ことからなる方法。

１９−Ｒｚがフェニルを表わし、Ｒ３がヒドロキシルを
表わし、そしてＲ．が上記ｌで定義されている如くであ
る上記ｌに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法において
、フェニルマグネシウム／１ライドを式： ［式中、 Ｒ１は４−７二二ルー１．２，３．６−テトラヒドロ−
ｌ−ピリジルまたは４−（４−フルオルフェニル）−　
１　、２　、３　、６−テトラヒドロ−１−ピリジルを
表わす］ の化合物と反応させ、生じた生成物を単離し、そして任
意にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させ
ることからなる方法。

２０、Ｒ，が−ＮＲ，Ｒ．を表わし、そしてＲ３、Ｒ，
、Ｒ４およびＲ，が上記ｌで定義されている如くである
上記ｌに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、
式： ％式％（） ［式中、 Ｒ４およびＲ．は前記で定義されている如くである］ のアミンを式： ／　　　　　１Ｊｎ Ｈ ［式中、 Ｒ＋は式（ｆ）中と同じ意味を有する］の化合物と反応
させ、生じた生成物を単離し、そして任意にそれを無機
または有機酸を用いて付加塩に転化させることからなる
方法。

２３、Ｒ，が−ＮＲ，Ｒ５を表わし、そしてＲい　Ｒ３
、Ｒ，８よびＲ６が上記ｌで定義されている如くである
上記１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、
式： ２２、活性成分としての少なくとも１種の上記Ｉに記載
の化合物またはそれと薬学的に許容可能な酸との付加塩
を、薬学的に許容可能な担体またはコーティングと共に
含んでいる、薬学的組成物。

２３、活性成分としての少なくとも１種の上記２に記載
の化合物またはそれと薬学的に許容可能な酸との付加塩
を、薬学的に許容可能な担体またはコーティングと共に
含んでいる、薬学的組成物。

［式中、 Ｒ４およびＲ６は前記で定義されている如くである１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ
   −１−ピリジルまたは４−（４−フルオルフエニル）−
   １，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルを表わし
   、 Ｒ＿２は水素、炭素数が１もしくは２のアルコキシ、ヒ
   ドロキシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルカルボ
   ニルオキシ、フェニルアルキルカルボニルオキシ、フェ
   ニルアルキルもしくは−ＮＲ＿４Ｒ＿５を表わし、ここ
   でＲ＿４は水素もしくはアルキルを表わしそしてＲ＿５
   はアルキル、フエニル、モノハロゲン化されたフェニル
   もしくはピリジルを表わし、そしてＲ＿３は水素を表わ
   すか、またはＲ＿２はフェニルを表わし、そしてＲ＿３
   は水素またはヒドロキシルを表わすか；或いは Ｒ＿１はフエニル核が４−位置においてハロゲンもしく
   はヒドロキシルにより置換されている４−フェニル−１
   −ピペラジニル基を表わし、Ｒ＿２はアルコキシを表わ
   し、そしてＲ＿３は水素を表わし；ここで Ｒ＿１が４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ
   −１−ピリジルを表わす時にはＲ＿２はヒドロキシルで
   はないこと並びに特別な記載がない限りアルキルおよび
   アルコキシ基並びにアルキルおよびアルコキシ部分はそ
   れぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含
   有していると理解すべきである］ の化合物、および無機もしくは有機酸を用いて製造され
   たそれの付加塩類。 ２、Ｒ＿２がアルコキシ基を表わしそしてＲ＿１、Ｒ＿
   ３が特許請求の範囲第１項で定義されている如くである
   特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
   方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿１は上記で定義されている如くである］の化合物を
   アルキル化し、生じた生成物を単離し、そして任意にそ
   れを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させること
   からなる方法。 ３、Ｒ＿２がヒドロキシルを表わしそしてＲ＿１、Ｒ＿
   ３が特許請求の範囲第１項で定義されている如くである
   特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
   方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｒ＿１は４−（４−フルオルフェニル）−１，２，３，
   ６−テトラヒドロ−１−ピリジルを表わす］ の化合物を還元し、生じた生成物を単離し、そして任意
   にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させる
   ことからなる方法。 ４、Ｒ＿２がヒドロキシルを表わしそしてＲ＿１、Ｒ＿
   ３が特許請求の範囲第１項で定義されている如くである
   特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
   方法において、２−（３−ブロムプロピル）−３−ヒド
   ロキシ−１−イソインドリノンを式：▲数式、化学式、
   表等があります▼（IV） ［式中、 Ｒ＿６は弗素を表わす］ のアミンと反応させ、生じた生成物を単離し、そして任
   意にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させ
   ることからなる方法。 ５、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ水素を表わしそして
   Ｒ＿１が特許請求の範囲第１項で定義されている如くで
   ある特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の
   製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿１は４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ
   −１−ピリジルまたは４−（４−フルオルフェニル）−
   １，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルを表わす
   ］ の化合物を還元し、生じた生成物を単離し、そして任意
   にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させる
   ことからなる方法。 ６、Ｒ＿２がアルキルを表わしそしてＲ＿１、Ｒ＿３が
   特許請求の範囲第１項で定義されている如くである特許
   請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造方法
   において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、 Ｒ＿５はアルキルを表わす］ の化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、 Ｒ＿９は水素または弗素を表わす］ のアミンと反応させ、生じた生成物を単離し、そして任
   意にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させ
   ることからなる方法。 ７、Ｒ＿２がアルキルチオを表わしそしてＲ＿１、Ｒ＿
   ３が特許請求の範囲第１項で定義されている如くである
   特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造
   方法において、２−ホルミル安息香酸メチルをアルキル
   メルカプタンの存在下で式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、 Ｒ＿３は水素または弗素を表わす］ のアミンと反応させ、生じた生成物を単離し、そして任
   意にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させ
   ることからなる方法。 ８、Ｒ＿２がアルコキシ、アルキルカルボニルオキシま
   たはフェニルアルキルカルボニルオキシを表わしそして
   Ｒ＿１、Ｒ＿３が特許請求の範囲第１項で定義されてい
   る如くである特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の
   化合物の製造方法において、式：▲数式、化学式、表等
   があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿１は式（ I ）中で定義されている如くである］ の化合物を式： Ｈａｌ−Ｒ＿１＿０（Ｘ） ［式中、 Ｈａｌはハロゲンを表わし、そして Ｒ＿１＿０はアルキル、アルキルカルボニルまたはフェ
   ニルアルキルカルボニルを表わす］ の化合物と反応させ、生じた生成物を単離し、そして任
   意にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させ
   ることからなる方法。 ９、Ｒ＿２がフェニルアルキルまたはフェニルを表わし
   、Ｒ＿３が水素を表わし、そしてＲ＿１が特許請求の範
   囲第１項で定義されている如くである特許請求の範囲第
   １項記載の式（ I ）の化合物の製造方法において、式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ［式中、 Ｒ＿１は式（ I ）中と同じ意味を有し、そしてＲ＿２
   はフェニルまたはフエニルアルキルを表わす］ の化合物を還元し、生じた生成物を単離し、そして任意
   にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させる
   ことからなる方法。 １０、Ｒ＿２がフェニルを表わし、Ｒ＿３がヒドロキシ
   ルを表わし、そしてＲ＿１が特許請求の範囲第１項で定
   義されている如くである特許請求の範囲第１項記載の式
   （ I ）の化合物の製造方法において、フェニルマグネ
   シウムハライドを式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｒ＿１は４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ
   −１−ピリジルまたは４−（４−フルオルフェニル）−
   １，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルを表わす
   ］ の化合物と反応させ、生じた生成物を単離し、そして任
   意にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させ
   ることからなる方法。 １１、Ｒ＿２が−ＮＲ＿４Ｒ＿５を表わし、そしてＲ＿
   １、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が特許請求の範囲第１
   項で定義されている如くである特許請求の範囲第１項記
   載の式（ I ）の化合物の製造方法において、式： ＨＮＲ＿４Ｒ＿５（ＸII） ［式中、 Ｒ＿４およびＲ＿５は前記で定義されている如くである
   ］ のアミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿１は式（ I ）中と同じ意味を有する］ の化合物と反応させ、生じた生成物を単離し、そして任
   意にそれを無機または有機酸を用いて付加塩に転化させ
   ることからなる方法。 １２、Ｒ＿２が−ＮＲ＿４Ｒ＿５を表わし、そしてＲ＿
   １、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が特許請求の範囲第１
   項で定義されている如くである特許請求の範囲第１項記
   載の式（ I ）の化合物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） ［式中、 Ｒ＿４およびＲ＿５は前記で定義されている如くである
   ］ の化合物を式： Ｂｒ−（ＣＨ＿２）＿３−Ｒ＿１（ＸIV） ［式中、 Ｒ＿１は前記で定義されている如くである］の化合物と
   反応させ、生じた生成物を単離し、そして任意にそれを
   無機または有機酸を用いて付加塩に転化させることから
   なる方法。１３、活性成分としての少なくとも１種の特
   許請求の範囲第１項記載の化合物またはそれと薬学的に
   許容可能な酸との付加塩を、薬学的に許容可能な担体ま
   たはコーティングと共に含んでいる、薬学的組成物。