JPH03190858A - 含窒素複素環式化合物、その製法及び該化合物を含良する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な複素環式化合物、それらの製造方法、
およびそれらを含有している組成物に関するものである
。

本発明を要約すれば、式： ％式％（） ［式中、 Ｒ５は式： ％式％（） （） の残基を表わし、 Ｘは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｙは水素原子
またはアルキルもしくはアルコキシ基を表わし、 Ｚはアルキル基を表わし、 ｎは２または３に等しく、 Ｈｅｔは置換されたピペリジノ（４−位置で１−インデ
ニリデン、１−インデニルもしくは１−インダニル基で
または鎖 （ＣＨ２）ｍ−Ｒ２もしくは＝ＣＨ−Ｒ２で置換されて
いる）、置換された１、２，３．６テトラヒドロー１−
ピリジル（４−位置で鎖（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２で置換され
ている）または置換された１−ピペラジニル基（４−位
置で鎖−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２で置換されている）を表わ
し、 ｍは１または２に等しく、そして Ｒ２は任意に置換されていてもよい２−もしくは３−イ
ンドリル、１−もしくは２−インダニル、１−もしくは
２−インデニル、３キノリルまたは３−クロマニル、任
意に置換されていてもよい１，２，３．４−テトラヒト
０−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂコイントルー２イル、１
，２．３．４−テトラヒドロ−３−キノリル基、任意に
置換されていてもよい１゜２．３．４−テトラヒドロ−
２−ナフチル或いは１−インドリル基を表わす］ の化合物、それらの製造、およびそれらを含有している
医薬製品である。

本発明は、式： ％式％（） ［式中、 Ｒ１は式： （） （） ％式％（） の残基を表わし、 Ｘは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｙは水素原子
またはアルキルもしくはアルコキシ基を表わし、 Ｚはアルキル基を表わし、 ｎは２または３に等しく、 Ｈｅｔは置換されたピペリジノ（４−位置で１−インデ
ニリデン、１−インデニルもしくは１−インダニル基で
または鎖 （ＣＨ２）ｍ−Ｒ２もしくは＝ＣＨ−Ｒ２で置換されて
いる）、置換された１、２，３．６テトラヒドロー１−
ピリジル（４−位置で鎖−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２で置換さ
れている）または置換された１−ピペラジニル基（４−
４置で鎖−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２で置換されている）を表
わし、 ｍは１または２に等しく、そして Ｒ２は２−もしくは３−インドリル（任意にハロゲン原
子でおよび／もしくは窒素原子上でアルキル基で置換さ
れていてもよい）、１もしくは２−インダニル、１−も
しくは２−インデニル、３−キノリル、３−クロマニル
、１，２，３．４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］インドルー２−イル（任意にハロゲン原子で置
換されていてもよい）、１．２，３．４−テトラヒドロ
−３−キノリル、１．２，３．４−テトラヒドロ−２−
ナフチル（任意にハロゲン原子で置換されていてもよい
）または１−インドリル基を表わす］の化合物類を提供
するものである。

上記の定義および下記の定義中で、アルキルおよびアル
コキシ基は直鎖または分枝鎖中に１−４個の炭素原子を
含有している。

本発明は、式（Ｉ）の化合物類と無機または有機酸類と
の塩類にも関するものである。

式（Ｉ）において、ハロゲン原子は好適には塩素原子で
ある。

少なくとも１−個の非対称性中心を含有している式（Ｉ
）の化合物は異性体形を有する。これらの化合物類のラ
セミ体類およびエナンチオマー類も本発明の一部を形成
している。

Ｒ３が式（Ｇ）の残基を表わし、Ｘが水素原子を表わす
もの、以外の式（＋）の化合物類は、式：Ｈ−Ｈｅｔ　
　　　　　　　　　（ＩＩＩ）［式中、 Ｈｅｔは式（Ｉ）中と同じ意味を有する］の誘導体に対
する式： ％式％（） ［式中、 Ｒ３は上記と同じ意味を有し、ｎは式（Ｉ）中と同じ意
味を有し、そしてＨａｌはハロゲン（好適には塩素、臭
素またはヨウ素）原子を表わす］ のハロゲン化された誘導体の作用により、製造できる。

この反応は一般的には、例えばテトラヒドロフ１ ２ ラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒類の混
合物の如き不活性溶媒中で、例えばアルカリ金属炭酸水
素塩またはトリアルキルアミンの如き第三級アミンの如
き塩基の存在下で、溶媒の沸点において、実施される。

式（ｎ）のハロゲン化された誘導体類は、式・Ｈａ］、
　　（ＣＲ２）ｎ　　Ｘ　　　　（Ｖ）［式中、 ＨａｌおよびＸはハロゲン（好適には塩素、臭素または
ヨウ素）原子を表わし、そしてｎは式（Ｉ）中と同じ意
味を有する］ のンハロゲン化された誘導体に対する式：％式％（） ［式中、 Ｒｏは上記と同じ意味を有するコ の誘導体の作用により、得られる。

この反応は一般的に、例えばジメチルホルムアミドの如
き不活性溶媒中で、水素化ナトリウムの存在下で、２０
°Ｃ〜溶媒の沸点の間の温度において、実施される。

式（ＩＶ）の誘導体類は市販されているか、または実施
例中に記されている方法の適用または応用により得られ
る。

式（ＩＩＩ）の誘導体類は、Ｃグエレミイ（ＧＵＥＲＥ
ＭＹ）他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス
トリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、２３、］。３
０６（１９８０）、ＣＳルンティ（ＲＵＮＴＹ）他、ガ
ゼッタ・シミ力・イタリアーナ（Ｇａｚｚ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｉｔａｌ、）、８１．６１３（１，９５１，）、Ａ
、、Ｏ，Ｍ、ストツパニ（ＳＴＯＰＰＡＮＩ）、レヴイ
スタ・アルゼンヂナ・ミクロハイオロシカ（Ｒｅｖｉｓ
ｔａ　Ａｒｇｅｎｔｉｎａ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａ）、１９．１２Ｈ］、９８７）、Ｃ，グエレミイ他
、ヨーロッパ特許４２，３２２、Ａ、Ｐ、グレイ（ＧＲ
ＡＹ）、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、）、７９．３５５４、（１９５７）、Ｒ，Ｔ　ボル
チャルド（ＢＯＲＣＨＡＲＤＴ）他、ザ・ジャーナル・
オブ・ヘテロケミストリイ（Ｊ、　ｎｅｔ、　Ｃｈｅｍ
、）、２４．１４９９（１９８７）、■、ニークス（Ｓ
ＮＩＥＣＫＵＳ）、ザ・ジャー−３ル−オブ・す・カナ
デイアン・ケミカル・ソザイエテイ（Ｃａｄ、　Ｊ、　
Ｃｈｅｍ、）、５１．７９２（１，９７３）、並びに実
施例中に記されている方法の適用または応用により得ら
れる。

Ｒｏが式（Ｇ）の残基を表わし、Ｘが水素原子を表わす
、式（Ｉ）の化合物類は、式 ［式中、 ｎおよびＮｅｔは式（１）中と同じ意味を有する］ の誘導体の加水分解により、製造できる。

この加水分解は、酸媒体（例えば硫酸、塩酸）中で、溶
媒例えばアルコール（例えばメタノール、エタノール）
中で、２０℃〜溶媒の沸点において、実施される。

式（ＶＴ）の化合物は、実施例中に記されている方法の
適用または応用により得られる。

Ｒ２が窒素原子上てアルキル基で置換されておりそして
任意にハロゲン原子で置換されていてもよい式（１）の
残基を表わす、式（Ｉ）の化合物類は、Ｒ２が任意にハ
ロゲン原子で置換されていてもよい２−もしくは３−イ
ンドリル基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物のアルキ
ル化によっても、得られる。

このアルキル化は一般的には、アルキルハライドにより
、例えばアルカリ金属水素化物の如き塩基の存在下で、
例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまた
はジオキサンの如き不活性溶媒中で、２０℃付近の温度
において、実施される。

Ｒ１が式（Ｈ）の残基を表わし、Ｙが水素原子を表わす
、式（Ｉ）の化合物類は、式 ［式中、 ｎおよびＨｅｔは式（Ｉ）中と同じ意味を有する］ ５ の誘導体の還元によっても、得られる。

この還元は好適には、例えば亜鉛の如き還元剤により、
例えば酢酸の如き酸の存在下で、１２０℃付近の温度に
おいて、実施される。

Ｈｅｔが４−位置で１−インドリル基で置換されたピペ
リジノ基を表わす、式（Ｉ）の化合物類は、式・ ［式中、 Ｒ１およびｎは式（Ｉ）中と同じ意味を有するコ の誘導体とインデンの金属誘導体との反応によっても、
製造できる。

この反応は一般的に、例えばテトラヒドロフランまたは
ジエチルエーテルの如き不活性溶媒中で、例えば−７８
°Ｃ〜３０℃の間の温度において、実施される。インデ
ンのリチウム誘導体が好適なインデンの金属誘導体であ
る。

少な（とも１個の非対称性位置を自する式（Ｉ）６ の化合物類のエナンチオマー類は、偏光先駆体から合成
的に得られるか、またはラセミ体類の分割により、例え
ばＷ、Ｈピルクル（ＰＩＲＣＫＬＥ）他、アシンメトリ
ツク・シンセシス（Ａｓｙｍｍｅｔｒｊｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）、１巻、アカデミツク・プレス（１９８３）
に従う偏光カラム上でのクロマトグラフィーにより、得
られる。

上記の種々の方法により得られた反応混合物を、−船内
な物理的方法（蒸発、抽出、蒸留、結晶化、クロマトグ
ラフィーなど）または化学的方法（環生成など）に従い
処理する。

遊離塩基形の式（１）の化合物を、例えばアルコール、
ケトン、塩素化された溶媒またはエーテルの如き有機溶
媒中での無機または有機酸の作用により、酸との付加塩
に転化させることができる。

式（Ｉ）の化合物は有利な薬学的性質を有する。

これらの化合物は５ＨＴ吸収の抑制剤であり、従って！
病、強迫観念病、肥満症および拒食行動症、特にアルコ
ール過多症、並びに学習および記憶障害、恐慌発作およ
び苦痛の治療において有用であパロキセチン結合位置に
関するこれらの生成物の親和力（５ＨＴ吸収の抑制を反
映している）はＥハバート（Ｉ（ＡＢＥＲＴ）他、ヨー
ロピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロシイ（Ｅｕ
ｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１１８．１０７
（１９８５）の方法により測定された。

この試験では、式（Ｉ）の化合物は２５ｎＭ以下のＩＣ
５ｏを有する。

式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらは、−回
の投与でハツカネズミに経口的に与えられた時には、３
００ｍｇ／ｋｇにおいて一般的に非−毒性である。

Ｈｅｔが４−位置で鎮−（ＣＨ２）ｍ　−Ｒ２で置換さ
れたピペリジノ基を表わしそしてＲ２が５−フルオロ−
３−インドリル基を表わす式（Ｉ）の化合物が特に遊離
であり、ｍは好適には１であり、ｎは好適には２である
。

特に興味のあるものは下記の生成物である：１−（２−
［４−（（５−フルオロ−３−インドリル）メチル）ピ
ペリジノコエチル）−ベンゾ［ｃｄ］インドロ−２−オ
ン、 ２１３−［４−（（５−フルオロ−３−インドリル）メ
チル）ピペリジノコ−プロピル）ナフｌ−［１，８ｃｄ
］イソチアゾール］、１−ジオキシド、２−（２−［４
−（（５−フルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリ
ジノコ−エチル）−２Ｈ−イソチアゾロ　３［３，４，
５−ｄｅ］イソキノリン１，１ジオキシＩ・、 １ｉ２−［４−（（５−フルオロ−３−インドリル）メ
チル）ピペリジノコ−エチルｌ−５，６−ジヒドロＩＨ
，４Ｈ−１，２，５−チアジアゾロ［４，３，２４ｊｌ
−キノリン２，２−ジオキシド、２ｉ２−［１−（（５
−フルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリジノコ−
エチル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１
−ジオキシド、１１２−［４−（（５−フルオロ−３−
インドリル）メチル）ピペリジノコ−エチル）２−オキ
ソ−１，２゜５．６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［
４，５，１ｊｊ］−キノリン、 ９ ３−メチル−１−（２−［４−（（５−フルオロ−３イ
ンドリル）メチル）ピペリジノコエチル）２−２Ｈ−ベ
ンズイミダゾリノー２−オン、 （Ｒ８）−２−（２−［４＝（（５−フルオロ−３−イ
ンドリル）メチル）ピペリジノコエチル）−３−メトキ
シイソインドリノン、 （Ｒ８）−２−（２−［４−（（５−フルオロ−３−イ
ンドリル）メチル）ピペリジノコエチル）−３−イソイ
ンドリノン。

治療用途用には、式（Ｉ）の化合物はそのままでまたは
薬学的に許容可能な塩類の状態で使用できる。

薬学的に許容可能な塩類としては、無機酸類との付加塩
類、例えば塩酸塩類、硝酸塩類および燐酸塩類、または
有機酸類との付加塩類、例えば酢酸塩類、プロピオン酸
塩類、琥珀酸塩類、シュウ酸塩類、安息香酸塩類、フマ
ル酸塩類、マレイン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、イ
ソチオン酸塩類、テオフィリン酢酸塩類、サリチル酸塩
類、フェノールフタリン酸塩類、メチレンビス（β−ヒ
ト０ ロキシナフト工酸塩）類、或いはこれらの誘導体類の置
換誘導体類が特に挙げられる。

下記の実施例は本発明の実施法を示している。

実施例１ テトラヒドロフラン（１２０ｃｃ）およびジメチルホル
ムアミド（１２０ｃｃ）中の２−（２−クロロエチル）
ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１゜１−ジオキ
シド（５，４ｇ）、４−［２’−（３−インドリル）−
エチルコピペリジン（４，６ｇ）および炭酸水素ナトリ
ウム（１，７ｇ）の混合物を８時間にわたり沸点に加熱
し、そして次に２０℃付近の温度に冷却した。生成した
沈澱を濾過により分離し、そして濾液を４０℃において
減圧（２０ｍｍＨｇ。

２．７ｋＰａ）下で蒸発乾固した。得られた残渣をシリ
カカラム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５−１
，５バール）における溶離剤として酢酸エチルを用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。沸騰し
ているアセトニトリル中での再結晶化後に、２１２−［
４−（３−インドリル）エチル）ピペリジノコエチル）
ナフト［１，８ｃｄ］イソチアゾール１．１−ジオキシ
ド（２，６ｇ）、融点１６９℃、が得られた。

２−（２−クロロエチル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソ
チアゾール１．１−ジオキシドは下記の方法で製造でき
た：温度を３５℃付近に保ちながら、アルゴン流が通さ
れている１、８−ナフトスルタム（８２ｇ）のジメチル
ホルムアミｌ’（１０００ＣＣ）中溶液を２時間にわた
り水素化ナトリウム（１９゜２ｇ）の液体パラフィン中
５０％強度分散液に加えた。反応媒体を１時間にわたり
２０℃付近の温度で撹拌し、そして次に１−ブロモ−２
−クロロエタン（３５，２ｃｃ）を加えた。撹拌を２０
’Ｃ付近の温度に１５時間続けた。反応混合物を７０℃
において減圧（０，５ｍｍＨｇ、０．０７ｋＰａ）下で
蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン（１０００ｃｃ）で
吸収し、そして濾過した。濾液を水（４Ｘ１０００ｃｃ
）で洗浄し、有機相を沈澱が生じた後に分離し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして４０℃において減圧
（２０ｍｍＨｇ、　２７ｋＰａ）下で蒸発乾固した。得
られた油をシリカカラム上でのアルゴン流下ての中程度
の圧力（０，１−１，５バール）における溶離剤として
ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。２−（２−クロロエチル）ナフ）［１
，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（７０
，２ｇ）、融点９６°Ｃ１が得られた。

４−［１−（３−インドリル）−エチルコピベリジンは
、Ｃ，グエレミイ他のザ・ジャーナル・オン・メディカ
ル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、２
３．１３０６（１９８０）により記されている方法に従
い製造できた。

実施例２ 温度を２０℃付近に保ちながら、２−　（２−［４（（
５−フルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリジノコ
エチル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１１−
ジオキシド（２，３ｇ）のジメチルホルムアミド（４０
ｃ　ｃ）中温合物を、アルゴン流下で、１５分間にわた
り、水素化ナトリウム（０，２７ｇ）の液体パラフィン
中５０に強度分散液に加えた。

反応媒体を１時間にわたり２０°Ｃ付近の温度で撹３ 拌し、そして次にヨウ化メチル（０４ｃｃ）のジオキサ
ン（２０ｃｃ）中溶液を１５分間にわたり加えた。撹拌
を２０℃付近の温度に１５時間続けた。

反応混合物を蒸留水（２５ｃ　ｃ）で吸収し、有機相を
ジクロロメタン（４Ｘ５０ｃｃ）で抽出し、次に蒸留水
（２５ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして４０℃において減圧Ｃ２０ｍｍＨｇ
、２．７ｋＰａ）下で蒸発乾固した。得られた油をシリ
カカラム上でのアルゴン流下での中程度の圧力（０，５
−４，５バール）における溶離剤としてジクロロメタン
および酢酸エチルの（９７：３容量）混合物を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２−＋２
−［４−（（５−フルオロ−３−インドリル）メチル）
ピペリジノコエチル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチア
ゾール１，１−ジオキシド（０，８ｇ）が黄色油の形状
で得られ、それをシュウ酸塩、融点１５Ｃ）−１５２℃
、に転化させた。

２−（２−［４−（（５−フルオロ−３−インドリル）
メチル）ピペリジノコエチル）ナフ１４１．８−ｃ４ ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドは下記の方法で
製造できた　テトラヒドロフラン（１２０ＣＣ）および
ジメチルホルムアミド（１，２０ｃｃ）中の２−（２−
クロロエチル）ナノ１４１，８−ｃｄ］イソチアゾール
１，１−ジオキシド（５，３ｇ）、４［（５−フルオロ
−３−インドリル）メチルコピペリジン（４，６ｇ）お
よび炭酸水素すｌ・リウム（１６８ｇ）の混合物を４８
時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２０℃付近の温
度に冷却した。精製した沈澱を濾過により分離し、そし
て濾液を４０°Ｃにおいて減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７
ｋＰａ）下で蒸発乾固した。得られた残渣をシリカカラ
ム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５−１，５バ
ール）における溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。

茶色の油（４，４，ｇ）が得られた。この油の一部（２
ｇ）を沸騰しているアセトニトリル（１５ｃｃ）中で再
結晶化させた。それにより、１１２−［４（（５−フル
オロ−３−インドリル）メチル）ピペリジノコエチル）
ナフｈ［１，８−ｃａｌイソチアソル１，１−ジオキシ
ド（１，６ｇ）、融点１６１℃、が得られた。

４−［（５−フルオロ−３−インドリル）メチルコピペ
リジンは、Ｃグエレミイ他のザ・ジャーナル・オン・メ
ディカル・ケミストリイ（Ｊ、　ＭｅｄＣｈｅｍ、　）
、２３．１３０６（１９８０）により記されている方法
に従い製造できた。

実施例３ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（８０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（４０ｃｃ）
の混合物中の２−（２−クロロエチル）ナフト［１，８
−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（２，７ｇ
）、４−［２−（５−フルオロ−３−インドリル）−エ
チルコピペリジン（２，５ｇ）および炭酸水素ナトリウ
ム（０，８ｇ）から出発した。

混合物を９時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２０
℃付近の温度に冷却した。シリカカラム上での窒素流下
での中程度の圧力（０，５−１，５バール）における溶
離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製および沸騰しているアセトニトリル（
１５ｃ　ｃ）中での再結晶化後に、２１２−［１−（２
−（５−フルオロ３−インドリル）エチル）ピペリンノ
コエチル）ナフｌ□［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１
．」−ジオキシド（１，７ｇ）、融点１６４°Ｃ１が得
られた。

４−［２−（５−フルオロ−３−インドリル）エチルコ
ピペリジンは、Ｃ，グエレミイ他のザ・ジャーナル・オ
ン・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、）、２３．１３０６（１９８０）により記されて
いる方法に従い製造できた。

実施例４ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（７０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（４５ｃｃ）
の混合物中の２−（２−クロロエチル）ナフト［１，８
−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（２ｇ）、
４−［（５−フルオロ−３−インドリル）メチル］−１
．２，３．６−チトラヒドロピリジン塩酸塩（２ｇ）お
よび炭酸水素ナトリウム（１゜３ｇ）から出発した。混
合物を２０時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２０
℃付近の温度に冷７ 却した。シリカカラム上での窒素流下での中程度の圧力
（０，５−１，５バール）における溶離剤としてジクロ
ロメタンをそして次に酢酸エチルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによる精製後に、２−（２−［４−（
（５−フルオロ−３−インドリル）メチル）−１，２，
３，６−テトラヒドロ−１ピリジル］エチル）ナフト［
１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（０
，４，ｇ）が黄色油の形状で得られ、それをシュウ酸塩
、融点１２８°Ｃ１に転化させた。

４、−［（５−フルオロ−３−インドリル）メチル］１
、２．３．６−チトラヒドロピリジンは下記の方法で製
造できた：４．−［（５−フルオロ−３−インドリル）
メチル］−１−ビニルオキシカルボニル１．２，３．６
−チトラヒドロピリジン（１１ｇ）および塩化水素のジ
オキサン中６．３Ｎ溶液り１０Ｑｃｃ）を２０℃付近の
温度で１時間撹拌した。

混合物を次に４０℃において減圧（２０ｍ　ｍ　Ｈｇ　
。

２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固した。残渣油をエタノール
（４０ｃｃ）で吸収し、得られた溶液を９０８ 分間にわたり５０℃付近の温度に加熱し、そして次に４
０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で
濃縮乾固した。残渣をイソプロピルエーテル（５０ＣＣ
）で吸収し、生成した沈澱を濾過により分離し、そして
シリカカラム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５
−１，５バール）における溶離剤としてジクロロメタン
およびメタノールの（９０：１０、次に８０　：　２０
容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。４−［（５−フルオロ−３−インドリル
）メチル］−１．２，３．６−チトラヒドロピリジン（
３，３ｇ）が褐色油の形状で得られ、それをさらに処理
せずにその後の合成で使用した。

４−［（５−フルオロ−３−インドリル）メチル］−１
−ビニルオキシカルボニル−１，２，３，６テトラヒド
ロピリシンは下記の方法で製造できた：温度を１０℃付
近の温度に保ちながら、クロロ蟻酸ビニル（３，８ｃｃ
）を１−ペンシル−４［（５−フルオロ−３−インドリ
ル）メチル］−１゜２．３．６−チトラヒドロピリジン
（９ｇ）のジクロロメタン（１５０ｃｃ）中溶液に滴々
添加した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、２０
℃付近の温度に冷却し、そして次に２０°Ｃにおいて減
圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固した。

４−［（５−フルオロ−３−インドリル）メチル］−１
−ビニルオキシカルホニル−１，２，３，６テトラヒド
ロピリジン（ｌ１ｇ）が得られ、そしてそれを粗製状態
でその後の合成で使用した。

ｌ−ベンジル−４−［（５−フルオロ−３−インドリル
）メチル］−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンは
下記の方法で製造できた：温度を２５°Ｃ付近に保ちな
がら、水素化ホウ素ナトリウム（１４ｇ）をアルゴン流
下で１−ペンシル−４−［（５−フルオロ−３−インド
リル）メチル］ピリジニウムブロマイド（１２ｇ）のエ
タノール（２００ｃｃ）中溶液に加えた。撹拌をこの温
度で３６時間続け、そして次に蒸留水（１００ｃｃ）を
混合物に加えた。

有機相をジクロロメタン（４Ｘ５０ｃｃ）で抽出し、蒸
留水（５０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして２０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ、２
．７ｋＰａ）下で濃縮乾固した。１−ベンジル−１−［
（５−フルオロ−３〜インドリル）メチル］−１．，２
．３．６−チトラヒドロピリシン（９ｇ）が黄色油の形
状で得られ、そしてそれを粗製状態でその後の合成で使
用した。

１−ペンシル−４−［（５−フルオロ−３−インドリル
）メチル］ピリジニウムブロマイドは、Ｅフリードリッ
ヒス（ＦＲＩＥＤＲＩＣ）Ｉｓ）他、アルキブ・デル・
ファルマジイ・ラント・ベリヒテ・デル・ドイチェン（
八ｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）、３０８．２０９（１９７
５）により記されている方法に従い製造できた。

実施例５ 工程は実施例１中の如（であるが、ジメチルホルムアミ
ド（８０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（４０ｃｃ）
の混合物中の２−（２−クロロエチル）ナフト［１，８
−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（２，４ｇ
）、ｌ−［（５−フルオロ−３−インドリル）メチルコ
ピベリジン（２，２ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０
，８ｇ）から出発した。混合物を４８時間にわたり沸点
に加熱し、そして次に１ ２− ２０℃付近の温度に冷却した。シリカカラム上での窒素
流下での中程度の圧力（０，５−１，５バール）におけ
る溶離剤として酢酸エチルおよびメタノールの（９０：
１０容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによる精製および沸騰しているアセトニトリル（７ｃ
ｃ）中での再結晶化後に、２−＋２−［４−（（５−フ
ルオロ−３−インドリル）メチル）ピペラジニルコニチ
ル）ナフト［１，８ｃｄ］イソチアゾール１．１−ジオ
キシド（１ｇ）、融点８５℃、が得られた。

４、−［（５−フルオロ−３−インドリル）メチルコピ
ベリジンは、Ｃ，Ｓ、ルンティ他、ガゼッタ・シミク・
イタリアーナ（Ｇａｚｚ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｔａｌ、）
、８１．６１、３（１９５１，）およびＡ、Ｏ，Ｍ　ス
トッパニ、レヴイスタ・アルゴン流下・ミクロバイオロ
シカ（Ｒｅｖｉｓｔａ　Ａｒｇｅｎｔｉｎａ　Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌｏｇｉｃａ）、１９．１２１（１９８７）に
より記されている方法に従い製造できた。

実施例６ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（９０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（６０ｃｃ）
の混合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［１，
８−ｃｄ］イソチアゾール１，１ジオキシド（２，８ｇ
）、４−［（５−フルオロ−３インドリル）メチルコピ
ベリジン（２，３ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０，
８ｇ）から出発した。

混合物を２４時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２
０℃付近の温度に冷却した。シリカカラム上での窒素流
下での中程度の圧力（０，５−１，５バール）における
溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによる精製および第１回目はアセトニトリル（
１５ＣＣ’）中てそして第２回目は沸騰しているアセト
ニトリル（５ｃｃ）中での再結晶化後に、２−（：３−
［４−（（５フルオロ−３−インドリル）メチル）ピペ
リジノコプロピル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾ
ール１１−ジオキシド（２，１ｇ）、融点１００℃、が
得られた。

２−（３−クロロプロピル）ナフト［１，８−ｃｄ］イ
ソチアゾール１，１−ジオキシドは下記の方法て製造で
きた：温度を２００Ｃ〜３０℃の間に保ちながら、１，
８−ナフトスルタム（１７５ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（２１００ｃｃ）中溝液を３時間３０分にわたりアル
ゴン流下て水素化すトリウムＣ４０，２ｇ）の液体パラ
フィン中５０％強度分散液に加えた。反応媒体を２０℃
付近の温度において２時間撹拌し、そして次に１−ブロ
モ−３クロロプロパン（８３ｃｃ）を１０分間にわたり
加えた。撹拌を２０℃付近の温度で１５時間続けた。

反応媒体を５０℃において減圧（Ｑ、５ｍｍＨｇ、０．
０７ｋＰａ）下で濃縮乾固した。残渣をシリカカラム上
での窒素流下での中程度の圧力（０゜５−１．５バール
）における溶離剤としてジクロロメタンおよびシクロヘ
キサンの（６０：４．０容量）混合物を用いるフラッシ
ュクロマトクラフィーにより精製した。２−（３−クロ
ロプロピル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１
，１−ジオキシド（１６５，７ｇ）、融点７８℃、が得
られた。

実施例７ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（５０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（５０ｃｃ）
の混合物中の４−（１−インデニルメチル）ピペリジン
（２，１３ｇ）、２−（２−クロロエチル）ナフト［１
，８−ｃｄ］イソチアソール１１−ジオキシド（２，９
４ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０，９２ｇ）から出
発した。混合物を１２時間にわたり沸点に加熱し、そし
て次に２０℃付近の温度に冷却した。８０°Ｃにおいて
減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で蒸発乾固した
後に、残渣を水（５０ｃｃ）で吸収し、そしてジクロロ
メタン（２Ｘ７５ｃｃ）で抽出した。−緒にした有機相
を硫酸マグネシウム上て乾燥し、そして８０°Ｃニオイ
テ減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で乾固した。

残渣をシリカカラム」二での窒素流下での中程度の圧力
（０，５−１，５バール）における溶離剤としてジクロ
ロメタン／メタノールの（９９，１容量）混合物を用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色
油（２，７ｇ）が得られた。この油にアセトン（２０ｃ
ｃ）中のシュウ酸（０，５４ｇ）を加えた。それにより
、２−（２５ −［１（１−インデニルメチル）ピペリジノコエチル）
ナフト［１，，８−ｃｄ］イソチアゾール］、１ジオキ
シド（２，５ｇ）がシュウ酸塩の形状で得られた、融点
１６６℃。

４−（１−インデニルメチル）ピペリジンは、Ｃ。

グエレミイ他のヨーロッパ特許４２，３２２により記さ
れている方法に従い製造できた。

実施例８ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（５０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（５０ｃｃ）
の混合物中の４−（１−インデニルメチル）ピペリジン
（２，１３ｇ）、２−（３−クロロプロピル）ナフト［
１，８−ｃｄ］イソチアゾール１゜１−ジオキシド（３
，３７ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１ｇ）から出発
した。混合物を１２時間にわたり沸点に加熱し、そして
次に２０℃付近の温度に冷却した。８０℃において減圧
（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で蒸発乾固した後に
、残渣を水（５０ｃｃ）で吸収し、そしてジクロロメタ
ン（２Ｘ７５ｃｃ）で抽出した。−緒にした有機相を６ 硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして８０’Ｃにおいて
減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で乾固した。残
渣をシリカカラム上での窒素流下での中程度の圧力（０
，５−１，５バール）における溶離剤としてジクロロメ
タン／メタノールの（９９１容量）混合物を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色油（３
，３ｇ）が得られた。この油にアセトン（５０ｃ　ｃ）
中のシュウ酸（０，６７ｇ）を加えた。それにより、２
−（３［４，−（１−インデニルメチル）ピペリジノコ
プロピル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，
１ジオキシド（３，５ｇ）がシュウ酸塩の形状で得られ
た、融点１４００Ｃ８ 実施例９ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（５０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（５０ｃｃ）
の混合物中の４−（１−インダニルメチル）ピペリジン
（２，７ｇ）、２−（２−クロロエチル）ナフｈ［１，
，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１ジオキシＦ’（３，
２ｇ）および炭酸水素すｌ・リウム（２ｇ）から出発し
た。混合物を１２時間にわたり沸点に加熱し、そして次
に５０℃付近の温度に冷却した。８０℃において減圧（
２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で蒸発乾固した後に、
残渣を水（２５ｃｃ）で吸収し、そしてジクロロメタン
（３×５０ｃｃ）で抽出した。−緒にした有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして８０℃において減圧（
２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で乾固した。

残渣をシリカカラム上での窒素流下での中程度の圧力（
０，５−１，５バール）における溶離剤としてジクロロ
メタン／メタノールの（９８：２容量）混合物を用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色油
（４，４ｇ）が得られ、そして沸騰しているエタノール
（５０ｃｃ）中で再結晶化させた。それにより、２−＋
２−［４−（１−インダニルメチル）ピペリジノコエチ
ル）ナフト［１゜８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジ
オキシド（２ｇ）、融点１２７℃、が単離された。

４−（１−インダニルメチル）ピペリジンは、Ｃ、グエ
レミイ他のヨーロッパ特許４２，３２２により記されて
いる方法に従い製造できた。

実施例１０ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（５０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（５０ｃｃ）
の混合物中の４−（１−インダニルメチル）ピペリジン
（２，７ｇ）、２−（３−り四ロプロビル）−ナフト−
［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１．１−ジオキシド（
３，３７ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１ｇ）から出
発した。混合物を２４時間にわたり沸点に加熱し、そし
て次に２０℃付近の温度に冷却した。８０°Ｃにおいて
減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で蒸発乾固した
後に、残渣を水（２５ｃｃ）で吸収し、そしてジクロロ
メタン（２Ｘ７５ＣＣ）で抽出した。−緒にした有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして８０℃において
減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で乾固した。残
渣をシリカカラム上での窒素流下での中程度の圧力（０
，５−１，５バール）における溶離剤としてジクロロメ
タン／メタノールの（９８，２容量）混合物を用いるフ
ラッシュクロマト＝３９ グラフィーにより精製した。黄色油（４，５ｇ）が得ら
れた。この油にアセトン（３０ｃｃ）中のシュウ酸（０
，８８ｇ）を加えた。それにより、２−（３［４−（１
−インダニルメチル）ピペリジノコプロピル）−ナフト
［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１１−ジオキシド（３
，３ｇ）がシュウ酸塩の形状で単離された、融点１８３
℃。

実施例１１ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（２５ｃｃ）中の４−（１−インダニルメチル）ピペ
リジン（１ｇ）、２−（２−クロロエチル）−ナフト［
１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１ジオキシド（１，
２ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０，７２ｇ）から出
発した。混合物を２４時間にわたり沸点に加熱し、そし
て次に２０℃付近の温度に冷却した。８０℃において減
圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で蒸発乾固した後
に、残渣を水（２５ｃｃ）で吸収し、そしてジクロロメ
タン（２ｘ５０ｃｃ）で抽出した。−緒にした有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして８００Ｃに０ おいて減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で乾固し
た。残渣をシリカカラム上での窒素流下での中程度の圧
力（０，５−１，５バール）における溶離剤としてジク
ロロメタン／メタノールの（９９：１容量）混合物を用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄
色油（１ｇ）が得られ、そして沸騰しているエタノール
（４０ｃｃ）中で再結晶化させた。それにより、２−（
２−［４，−（２−インダニルメチル）ピペリジノコエ
チル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１．１−
ジオキシド（０，９５ｇ）、融点１２６℃、が単離され
た。

４−（２−インダニルメチル）ピペリジンは、Ｃ。

グエレミイ他のヨーロッパ特許４２，３２２により記さ
れている方法に従い製造できた。

実施例１２ 工程は実施例１中の如（であるが、ジメチルホルムアミ
ド（２５ｃｃ）中の４−（２−インデニルメチル）ピペ
リジン（Ｉｇ）、２−（２−クロロエチル）−ナフト［
１，８−ｃｄ］インチアゾール１，１ジオキシド（１，
２ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０，７１ｇ）から出
発した。混合物を１２時間にわたり沸点に加熱し、そし
て次に２０℃付近の温度に冷却した。８０℃において減
圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で蒸発乾固した後
に、残渣を水（２５ｃｃ）で吸収し、そしてジクロロメ
タン（２・７５ｃｃ）で抽出した。−緒にした有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして８０℃において減
圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で乾固した。残渣
をシリカカラム」二での窒素流下での中程度の圧力（０
，５−１，５バール）における溶離剤としてジクロロメ
タン／メタノールの（９９：１容量）混合物を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色油（
０，７５ｇ）が得られた。この油にアセトン（３０ｃｃ
）中のシュウ酸（０，１５ｇ）を加えた。それにより黄
色固体（０，９ｇ）が単離され、そしてメタノール（６
５ｃｃ）中で再結晶化させて、２１２−［１−（２−イ
ンデニルメチル）ピペリジノコ−エチル）ナフト［１８
−ｃｄ］イソチアゾール１．１−ジオキシド（０゜５ｇ
）がシュウ酸塩の形状で生成した、融点１７６℃。

４−（２−インデニルメチル）ピペリジンは、Ｃ。

グエレミイ他のヨーロッパ特許４２．３２２により記さ
れている方法に従い製造できた。

実施例１３ 工程は実施例１中の如（であるが、テトラヒドロフラン
（５０ｃ　ｃ）およびジメチルホルムアミド（２５ｃｃ
）中の４−［（５−フルオロ−２−インドリル）メチリ
デンコピペリジン（２，４，ｇ）、２−（２クロロエヂ
ル）ナフト［１，８−ｃｃ、］］イソチアゾール１．１
−ジオキンド２．９４　ｇ）および炭酸水素ナトリウム
（０，９２ｇ）から出発した。混合物を１２時間にわた
り沸点に加熱し、そして次に２０℃付近の温度に冷却し
た。８０’Ｃにおいて減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰ
ａ）下て蒸発乾固した後に、残渣を水（１００ｃｃ）で
吸収し、そしてジクロロメタン（２Ｘ７５ＣＣ）で抽出
した。−緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして８０℃におイテ減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋ
Ｐａ）下で乾固した。残渣をシリカカラム上て３ の窒素流下での中程度の圧力（０，５−１，５バール）
における溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの（
９８・２容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。白色のメリンゲ状生成物（１，
４ｇ）が得られ、そして沸騰しているジクロロメタン（
２５ｃｃ）中で再結晶化させて、２１２−［４−（（５
−フルオロ−２−インドリル）メチリデン）ピペリジノ
コエチル）−２Ｈナフト［１，，８−ｃｃｌコイソチア
ゾール１，１−ジオキシド（０，９ｇ）、融点１６０°
Ｃ１を与えた。

４−［（５−フルオロ−２−インドリル）メチリデンコ
ピペリジンは、■、二一クりのカナデイアン・ジャーナ
ル・オン・ケミスリイ、５１．７９２、（１９７３）に
より記されている方法に従い製造できた。

実施例１−４ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（２０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（１５ｃｃ）
の混合物中の」−（２−クロロエチル）ベンゾ［ｃｄ］
インドロ−２−オン（１，４，ｇ）、４４ ［（５−フルオロ−２−インドリル）メチルコピペリジ
ン（１，６ｇ）および炭酸水素すｌ・リウム（１゜５ｇ
）から出発した。混合物を４８時間にわたり沸点に加熱
し、そして次に２０℃付近の温度に冷却した。シリカカ
ラム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５ｉ、、５
バール）における溶離剤として酢酸エチルを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製、並びにシクロヘ
キサン（７０ＣＣ）および酢酸エチル（６０ｃｃ）の混
合物中ての沸点における再結晶化後に、１ｉ２−［４−
（（５フルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリジノ
コエチル）ベンゾ［ｃｄ］イントロ−２−オン（ｉｇ）
、融点１５６℃、が得られた。

１−（２−クロロエチル）ベンゾ［ｃｄ］イントロ２−
オンは下記の方法で製造できた。工程は２（２−クロロ
エチル）ベンゾ［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１
−ジオキシドの製造に関する実施例１中の如（であるが
、水素化ナトリウム（ＩＩｇ）の液体パラフィン中５０
％強度分散液、１−ブロモ−２−クロロエタン（］、、
９ｃｃ）およびジメチルホルムアミド（１１５ｃｃ）中
のベンゾ［ｃｄ］インドロ−２−オン（４，，１ｇ）か
ら出発した。

混合物を２０℃付近の温度においてアルゴン流下で１８
時間撹拌した。シリカカラム上での窒素流下での中程度
の圧力（０，５−１，５バール）における溶離剤として
酢酸エチルおよびシクロヘキサンの（７０：３０容量）
混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精
製後に、１−（２クロロエチル）ベンゾ［ｃｄ］イント
ロ−２−オン（１，４ｇ）、融点１３６℃、が得られた
。

実施例１５ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（３０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（２０ｃｃ）
の混合物中の２−（２−クロロエチル）３−フェニル−
１，２−ベンズイソチアゾール１．１−ジオキシド（２
，８５ｇ）、４．−［（５−フルオロ−２−インドリル
）メチルコピペリジン（２，１５ｇ）および炭酸水素ナ
トリウム（２，３ｇ）から出発した。混合物を４８時間
にわたり沸点に加熱し、そして次に２０℃付近の温度に
冷却した。シリカカラム上での窒素流下での中程度の圧
力（０，５１５バール）における溶離剤として酢酸エチ
ルおよびシクロヘキサンの（８０：２０容量）混合物を
用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、
ｌ１ｌ−［４−（（５−フルオロ−３インドリル）メチ
ル）ピペリジノコエチル）−３−フェニル−１，２−ベ
ンズイソチアゾール１．１−ジオキシド（２，６ｇ）が
得られ、そしてそれを塩酸塩、融点１７５℃、に転化さ
せた。

２−（２−クロロエチル）−３−フェニル−１２−ベン
ズイソチアゾール１．］−ジオキシドは下記の方法で製
造できた・工程は２−（２−クロロエチル）ベンゾ［１
，，８−ｃｄ］イソチアゾール１１−ジオキシドの製造
に関する実施例１中の如くであるが、水素化ナトリウム
（０，７７ｇ）の液体パラフィン中５０％強度分散液、
１−ブロモ−２−クロロエタン（１，４ｃｃ）およびジ
メチルホルムアミド（８０ｃｃ）中の３−フェニル−１
，２ベンズイソチアゾール」−１１−ジオキシド（４ｇ
）から出発した。混合物を１８℃付近の温度におい７ てアルゴン流下で１８時間撹拌した。シリカカラム上で
の窒素流下での中程度の圧力（０，５−１゜５バール）
における溶離剤として酢酸エチルおよびシクロヘキサン
の（１０：９０容量）混合物を用いるフラッシュクロマ
トグラフィーによる精製後に、２−（２−クロロエチル
）−３−フェニル−１２−ベンズイソチアゾール」１．
１−ジオキシド（３ｇ）、融点」２１℃、が得られた。

３−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール１．１−
ジオキシドは下記の方法で製造できたＮ−ターシャリー
−ブチルー２−（α−ヒドロキシベンジル）ベンジルス
ルホンアミド（１０ｇ）を０℃に冷却されている濃硫酸
溶液（８０ｃｃ）に加えた。次に混合物を２５℃て１時
間撹拌し、そしてその後、氷冷水（８００ｃｃ）中に注
入した。１時間の撹拌後に、沈澱を傾斜させ、そしてジ
クロロメタン（１００ｃｃ）で吸収した。有機溶液を水
（２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムして乾燥
し、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下で濃縮乾固した
。３−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾ８ −ル１，１−ジオキシド（１，１，７ｇ）、融点１６０
０Ｃ１が得られた。

Ｎ−ターシャリーーブチルー２−（α−ヒドロキシベン
ジル）ペンシルスルホンアミドは、Ｊ、Ｇ。

ロンハルジノ（ＬＯＭＢＡＲＤＩＮＯ）、ザ・ジャーナ
ル・オン・ザ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｏ
ｒｇＣｈｅｍ、　）、３６．１８４３、（１９７１）に
より記されている方法により製造できた。

実施例１６ 工程は実施例１中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（４０ｃｃ）中の２−（２−クロロエチル）−２Ｈ−
イソチアゾＤ［３，４，５−ｄ、ｅ］イソキノリンゴ、
エージオキシド（１，９ｇ）、４−［（５フルオロ−２
−インドリル）メチル］ピペリンン（１，７ｇ）および
炭酸水素すトリウム（１，８ｇ）から出発した。混合物
を１８時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２０℃イ
」近の温度に冷却した。

シリカカラム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５
−１，５バール）における溶離剤として酢酸エチルおよ
びメタノールの（８０：　２０容Ｊｉｔ）混合物を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−
＋２−［４−（（５−フルオロ−３インドリル）メチル
）ピペリジノコエチル）−２Ｈイソチアゾロ［３，４，
５−ｄｅ］イソキノリン１１−ジオキシド（０，５２ｇ
）、融点２０７℃、が得られた。

２−（２−クロロエチル）−２Ｈ−イソチアゾロ［３，
４，５−ｄｅコイソキノリン１，１−ジオキシドは下記
の方法で製造できた・２−ブロモ−１−クロロエタン（
１，５ｃ　ｃ）を、２０℃に冷却されている２Ｈ−イソ
チアゾｏ［３，４，，５−ｄ　ｅｌイソキノリン１，１
−ジオキシドのナトリウム塩の溶液（気体発生が停止し
た後に、４−ブロモ−５＝イソキノリン−スルホンアミ
ド（５，１ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｃｃ）中
温液および水素化ナトリウム（１，１ｇ）の液体パラフ
ィン中８０％強度分散液のジメチルホルムアミド（５０
ｃｃ）中懸濁液を３時間にわたり１１０℃に加熱するこ
とにより得られた）に加えた。反応媒体を１１０°Ｃで
２時間３０分、そして次に２０℃付近の温度で１８時間
撹拌した。反応混合物を５０℃において減圧（０，５ｍ
ｍＨｇ、０．０７ｋＰａ）下て濃縮乾固した。残渣をジ
クロロメタン（５００ｃｃ）で吸収し、有機相を蒸留水
（３Ｘ２５０ｃｃ）で洗浄し、沈澱が生じた後に分離し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減
圧（２０ｍｍＨｇ、２．７　ｋ　Ｐ　ａ）下で濃縮乾固
した。得られた残渣をシリカカラム上でのアルゴン流下
での中程度の圧力（０、１，−１，、５バール）におけ
る溶離剤として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの（８
０，２０容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。２−（２−クロロエチル）−２
Ｈ−イソチアゾ０［３，４，５−ｄｅ］イソキノリン１
１−ジオキシド（］、、３３ｇが橙褐色固体の形状で得
られ、それを粗製状態でその後の合成で使用した。

４−ブロモ−５−イソキノリン−スルホンアミドは下記
の方法で得られた：アンモニアを乾燥テトラヒドロフラ
ン中に一５０℃において泡立たせて飽和させた。この溶
液を４−ブロモ−５−イソ１− キノリンスルホニルクロライド（８ｇ）のテトラヒドロ
フラン（５０ｃｃ）中懸濁液で処理した。反応混合物を
放置して徐々に２０℃に戻した。生成した沈澱を傾斜さ
せ、テトラヒドロフラン（３×ＩＱｃｃ）、水（３ｘ３
０ｃｃ）および酢酸エチル（２Ｘ　１０　ＣＣ）で洗浄
し、次に傾斜させ、そして乾燥した。４−ブロモ−５−
イソキノリン−スルホンアミド（４，５ｇ）がベージュ
色固体の形状で得られ、それの融点は２７０℃以上であ
った。

４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロライドは
下記の方法で得られた。５−アミノ−４ブロモイソキノ
リン（４，４６ｇ）の塩酸（ｄ−１１９）（４，４ｃ　
ｃ）中温液を一５°Ｃに冷却し、そして次に亜硝酸ナト
リウム（１，９３ｇ）の水（１０ｃｃ）中温液で処理し
た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液
を、塩化第一銅（０゜６５ｇ）の水（５，６ｃｃ）中温
液が加えられている二酸化硫黄の酢酸（４８ｃｃ）中飽
和溶液に注入した。気体の発生が停止するまで反応混合
物を撹拌し、そして次にジクロロメタン（２Ｘｉ００ｃ
ｃ）２ で抽出した。有機相を一緒にし、水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。４ブロモ−５−
イソキノリンスルボニルクロライド（５，６ｇ）が黄色
固体の形状で得られ、それをさらに処理せずにその後の
合成で使用した。

５−アミノ−４−ブロモイソキノリンは下記の方法で製
造できた：４−ブロモー５−ニトローイソキノリン（２
５，３ｇ）の２Ｎ塩酸（１８０ｃｃ）中懸濁液を、塩化
第一錫（９０ｇ）の濃塩酸（ｄ＝１．１９）（１００ｃ
ｃ）中温液に徐々に加えた。反応混合物を９０分間にわ
たり加熱還流させ、次に冷却し、そして撹拌および約０
°Ｃに冷却しながら２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２リツ
トル）中に注入した。沈澱を水で洗浄し、傾斜させ、そ
して乾燥した。５−アミノ−４−ブロモイソキノリン（
２１，６ｇ）が黄色結晶の形状で得られた、融点１５５
℃。

４−ブロモ−５−ニトロ−イソキノリンは、ＭＤ、ネア
ー（ＮＡＩＲ）他、インディアン・ジャーナル・オン・
ケミカル・ソサイエティ（工ｎｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅ
ｍ。

Ｓａｃ、　）、５．２２４（１９６７）により記されテ
ィる方法により得られた。

実施例１７ ４−（１−インダニル）ピペリジンおよび４−（３イン
テニル）ピペリジンの等モル混合物（３，６ｇ）、２−
（３−クロロプロピル）ナフト［］、８ｃｄ］インチア
ゾール１，１−ジオキシド（５，：１．ｇ）およびジメ
チルホルムアミド（５０ＣＣ）中の炭酸水素ナトリウム
（１，５ｇ）を７時間還流させた。

水（５０ｃ　ｃ）およびジクロロメタン（２００ｃｃ）
の添加、無水硫酸マグネシウム上での有機相の乾燥およ
び８０℃における減圧（２０ｍｍＨｇ、２７　ｋ　Ｐ　
ａ、　）下での濃縮乾固後に、褐色の油（８，５ｇ）が
単離され、そしてそれをシリカカラム上での窒素圧力下
での中程度の圧力（０，５−１，５バール）における溶
離剤としてジクロロメタン／メタノールの（９７３容量
）混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。一方では、無色の油（１，３ｇ）が得られ、
それをアセトン（３５ｃｃ）中に溶解させそしてエタノ
ール性塩化水素（４Ｎ）を添加すると、２１３−［４−
（３インデニル）−ピペリジノコプロピル）ナフト［１
゜３−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（１５
ｇ）が塩酸塩、融点２２０℃、の形状で生成した。他方
では、無色の浦（１，６ｇ）が得られ、それをアセトン
（３０ｃｃ）中に溶解させそしてエタノール性塩化水素
（４Ｎ）を添加すると、２−（３［４−（３−インダニ
ル）−ピペリジノコプロピル）ナフト［１，８−ｃｄ］
イソチアゾール１，１−ジオキシド（１，３ｇ）が塩酸
塩、融点２３７°Ｃ１の形状で生成した。

４−（１−インダニル）ピペリジンおよび４−（３−イ
ンデニル）ピペリジンの等モル混合物は下記の方法で製
造できた・１−ヒドロキシ−１−（４ピリジル）インダ
ン（５，７ｇ）、濃塩酸（１２Ｎ）（２，５ｃｃ）、メ
タノール（７５ＣＣ）および酸化白金（０，５ｇ）の混
合物を５バールの圧力下で２５℃付近の温度において５
時間水素化した。濾過して触媒を除去し、水（２０ｃ　
ｃ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｃｃ）で抽出し
、有機相を無水５ 硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして５０℃において減
圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固した後
に、褐色の油（５ｇ）が単離され、そしてそれをシリカ
カラム上での窒素圧力下での中程度の圧力（０，５−１
，５バール）における溶離剤としてジクロロメタン／メ
タノールの（９０：１０容量）混合物を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。それにより、無
色の油（４ｇ）が得られ、その油はジューテリオクロロ
ホルム中でのプロトンＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）により測
定すると４−（１−インダニル）ピペリジンおよび４−
（３−インデニル）ピペリジンの等モル混合物であった
。この油をさらに処理せずにその後の合成で使用した。

■−ヒドロキシー１−（４−ピリジル）インダンは下記
の方法で製造できた　ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
１．６Ｍ）（４０，６ｃｃ）を、−７８℃の４−ブロモ
ピリジン（７，８ｇ）のジエチルエーテル（３５ｃｃ）
中溶液に加、壬だ。反応媒体を一４０℃で］時間放置Ｉ
−た。シエ、デルエーテル（２５６− ＣＣ）中に溶解されている１−インダノン（６，６ｇ）
を次に加え、そして混合物を２５℃イ」近の温度におい
て１２時間撹拌した。水（５０ｃｃ）を添加し、ジクロ
ロメタン（３Ｘ７５ｃｃ）で抽出し、−緒にした有機相
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして５０℃にお
いて減圧（２０ｍｍＨｇ。

２、７　ｋ　Ｐ　ａ）下で濃縮乾固した後に、黄色の油
（１１，８ｇ）が単離され、その油をシリカ上での窒素
流下での中程度の圧力（０，５−１，５バール）におけ
る溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの（９８：
２容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、１−ヒドロキシ］−（４−ピリジル）
インダン（５，７ｇ）、融点１５］−℃、を与えた。

実施例１８ ４−（８−フルオロ−１，，２，３，４−テトラヒドロ
− ルメチル）ピペリジン（１　ｇ）、ｌ−（２−クロロエ
チル）ナフト［１．８−ｃｄ］イソチアゾール１，１ン
オキン！’（０．９４ｇ）および１，３−シメチル２−
イミダゾリジノン（２５ｃｃ）中の炭酸水素ナトリウム
（０，５９ｇ）の混合物を１６時間にわたり１５０℃に
した。温度を２５°Ｃ付近に戻した後に、この溶液を水
（７５ｃ　ｃ）中に注入し、そして混合物を酢酸エチル
（３ｘ７５ｃｃ）で抽出した。

−緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして８０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ。

２、７　ｋ　Ｐ　ａ）下で乾固した。残渣をシリカカラ
ム上での窒素圧力下での中程度の圧力（０，５１５バー
ル）における溶離剤としてジクロロメタン／メタノール
の（９０・１０容量）混合物を用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。２−（２−［４−（８−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリ
ド［４，３−ｂ］インドリ−２−イルメチル）ピペリジ
ノコエチル）ナフ）［１，８−ｃｄコイソチアゾール１
，１−ジオキシド（０，３５ｇ）、融点２２８°Ｃ１が
得られた。

４−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌインドリ−２−イルメチル
）ピペリジンは下記の方法で製造できた　１−トリチル
−４−（８−フルオロ−１−１２３，４−テトラヒドロ
−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドリ−２−イルメチ
ル）ピペリジン（４７３ｇ）、５Ｎ塩酸（２２５ｃｃ）
およびエタノール（４５０ｃｃ）を２５°Ｃ付近の温度
において１２時間撹拌した。混合物を４０℃において減
圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固した。

水（２７０ＣＣ）に加えると、油が得られ、そして次に
混合物をジエチルエーテル（５０ｃｃ）で抽出した。

水相を濃水酸化ナトリウム（ＩＯＮ）で中和し、そして
酢酸エチル（２Ｘ３００ｃｃ）で抽出した。

緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して５０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ。

２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固した。それにより、黄色の
固体（１３，７ｇ）が単離され、そしてシリカカラム上
での窒素圧力下での中程度の圧力（０゜５−１．５バー
ル）における溶離剤として酢酸エチル／メタノール／ト
リエチルアミンの（７０：２９１容量）混合物を用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色の
メレンゲ状９ 生成物の形状の４−（８−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂコインドリー
２−イルメチル）ピペリジン（６ｇ）が得られ、そして
それをさらに処理せずにその後の合成で使用した。

１−トリチル−４−（８−フルオロ−１，２，３゜４−
テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，，３−ｂ］インドリ
−２−ルメチル）ピペリジンは下記の方法で製造できた
：８−フルオロー１．２，３．４−テトラヒドロ−５Ｈ
−ピリド［４，３−ｂコインドール（１７ｇ）、」−一
トリチル−４−（パラ−トルエンスルホニルオキシメチ
ル）ピペリジン（４５，７ｇ）、炭酸カリウム（２４，
７ｇ）およびジメチルホルムアミド（２２５ｃｃ）の混
合物を５時間にわたり１００℃に加熱した。温度を２５
°Ｃ付近に戻した後に、水（９０ｃｃ）を加え、そして
混合物を酢酸エチル（４５０ｃｃ）で抽出した。有機相
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして５０℃にお
いて減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固
した後に、黄色のメレンゲ状生成物の形状６０ の１−トリチル−４−（８−フルオロ−１，２，３゜４
−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂコインドリ
ー２−イルメチル）ピペリジンが単離され、そしてさら
に生成せずに直接使用された。

１−トリチル−４−（パラ−トルエンスルホニルオキシ
メチル）ピペリジンは、Ｃ，グエレミイのヨーロッパ特
許４２．３２２により記されている方法に従い製造でき
た。

８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ５Ｈ−ピ
リド［４，３−ｂｌインドールは、Ｊ、Ｊ。

プラットナ−（ＰＬＡＴＴＮＥＲ）の米国特許４．．０
０１，２６３により記されている方法に従い製造できた
。

実施例１９ １．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５ＣＣ）
中の４−（３−キノリルメチル）ピペリジン（０，９ｇ
）、２−（２−クロロエチル）ナフト［１８−ｃｄ］イ
ソチアゾール１，１−ジオキシド（０゜８ｇ）、炭酸水
素ナトリウム（０，６７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（
０，６ｇ）の混合物を１６時間にわたり１５０℃にした
。温度を２５℃付近に戻した後に、この溶液を水（７５
ｃ　ｃ）中に注入し、そして混合物を酢酸エチル（３Ｘ
７５ｃｃ）で抽出した。−緒にした有機相を無水硫酸マ
グネンウム上で乾燥し、そして８０℃において減圧（２
０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で乾固した。残渣をシリ
カカラム上での窒素圧力下での中程度の圧力（０５−１
，５バール）における溶離剤としてジクロロメタン／メ
タノールの（９８：２容量）混合物を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。黄色の油（０，５
２ｇ）が得られ、その油をアセトン（１０ｃｃ）中に溶
解させそしてシュウ酸（０，２ｇ）を添加すると、２−
（２−［４−（３−キノリルメチル）ピペリジノコエチ
ル１ナフト［１，８ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオ
キシド（０，５５ｇ）がシュウ酸塩の形状で得られた、
融点１５０℃。

４−（３−キノリルメチル）ピペリジンは下記の方法で
製造できた・１−ベンゾイル−４−［（３−キノリル）
カルボニルコピペリジン（５，５ｇ）、ジエチレングリ
コール（７５ｃ　ｃ）およびヒドラジン−水塩（６ｇ）
の混合物を３時間にわたり１０００Ｃに加熱した。次に
水酸化カリウム（５ｇ）をこの温度において加え、そし
て温度を２時間にわたり１６０℃に高めた。温度を２５
℃付近に冷却した後に、反応混合物を水（２００ｃｃ）
中に加えた。ジクロロメタン（１００ｃｃ）で抽出し、
有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮
した後に、油が得られ、それをシリカ上での１０バール
の圧力下における溶離剤としてトルエン／ジエチルアミ
ン／エタノールの（８０：１０：１０容量）混合物を用
いるクロマトグラフィーにより精製した。無色の油（３
ｇ）はエタノール性塩化水素の存在下で、４−（３−キ
ノリルメチル）ピペリジン（１，９ｇ）を塩酸塩の形状
で与えた、融点２６５°ｃ。

１−ベンゾイル−４−［（３−キノリル）カルボニルコ
ピペリジンは下記の方法で製造できた・３ブロモキノリ
ン（３３，２８ｇ）のジエチルエーテル（３２０ｃｃ）
中溶液に一７８℃において３０分間にわたりｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中１゜３ ６Ｍ）（１００ｃ　ｃ）をそして次にテトラヒドロフラ
ン（３２０ｃｃ）中に溶解されている１−ペンゾイルイ
ソニピコチン酸エチル（４１，７ｇ）を加えた。２５℃
付近の温度に戻した後に、混合物をこの温度で１時間放
置しそして次に水（３０ｃｃ）を加えた。酢酸エチル（
１００ｃｃ）で抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして濃縮した後に、油が得られ、それを
シリカ上での１０バールの圧力下における溶離剤として
酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより精製した
。

それにより、１−ベンゾイル−４−［（３−キノリル）
カルボニルコピペリジン（１０，３ｇ）、融点１７０℃
、が単離された。

１−ペンゾイルイソニピコチン酸エチルは、塩化ベンゾ
イルを用いるイソニピコチン酸エチルのベンゾイル化に
より得られた。

実施例２０ １．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５ＣＣ）
中の４−（３−クロマニルメチル）ピペリジン（１，８
ｇ）、２−（２−クロロエチル）ナフト［１゜６４〜 ８−ｃｄ］イソチアゾール１．１−ジオキシド（１゜８
ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１，６８ｇ＞およびヨウ化
ナトリウム（１ｇ）の混合物を１６時間にわたり１５０
℃にした。温度を２５℃付近に戻した後に、この溶液を
水（７５ｃ　ｃ）中に注入し、そして混合物を酢酸エチ
ル（３ｘ７５ｃｃ）で抽出した。

−緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして８０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ。

２．７ｋＰａ）下で乾固した。残渣をシリカカラム上で
の窒素圧力下での中程度の圧力（０，５１，５バール）
における溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの（
９９：１容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。

黄色の油（１，９ｇ）が得られ、その油をアセトン（３
０ｃｃ）中に溶解させそしてシュウ酸（０，３７ｇ）を
添加すると、黄色の固体（１，，６ｇ）が得られ、それ
を沸騰しているジメチルホルムアミド（２０ｃｃ）中で
再結晶化させて、２１２−［４，−（３−クロマニルメ
チル）ピペリジノコエチル）ナフト［１８−ｃｄ］イソ
チアゾール１，１−ジオキシド（１゜４ｇ）がシュウ酸
塩の形状で得られた、融点２３０℃。

４−（３−クロマニルメチル）ピペリジンは下記の方法
で製造できた：３−（４−ピリジル）−メチレン−４−
クロマノン（１４ｇ）の酢酸（１４０ＣＣ）中温液を木
炭上のパラジウム（１０％）の存在下で２５℃付近の温
度および大気圧において５時間にわたり水素化した。黄
色油の形状の４−（３クロマニルメチル）ピペリジン（
１３ｇ）が得られ、そしてそれをさらに精製せずに使用
した。

３−（４−ピリジル）−メチレン−４−クロマノンは下
記の方法で製造できた。４−クロマノン（３０ｇ）、４
−ピリジンカルボアルデヒド（４２，８ｇ）、濃水酸化
ナトリウム（１０Ｎ）（３０ｃ　ｃ）、メタノール（１
００ｃ　ｃ）および水（６０ｃｃ）の混合物を１０℃付
近の温度で２時間撹拌した。それにより、３−（４−ピ
リジル）−メチレン−４−クロマノン（９，２ｇ）、融
点１３２℃、が直接単離された。

実施例２１ １．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５ｃｃ）
中の４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３キノリル
メチル）ピペリジン（１，４ｇ）、２−（２り四ロエチ
ル）ナフト［１，８−ｃｄ、］イソチアゾール１，１−
ジオキシド（１，４ｇ）、炭酸水素すｌ・リウム（１，
３ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０，７８ｇ）の混合物
を１６時間にわたり１５０℃にした。温度を２５℃付近
に戻した後に、この溶液を水（７５ｃｃ）中に注入し、
そして混合物を酢酸エチル（３Ｘ７５ｃｃ）で抽出した
。−緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして８０°Ｃにおいて減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７
ｋＰａ、）下で乾固した。残渣をシリカカラム上での窒
素圧力下での中程度の圧力（０，５−１，５バール）に
おける溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの（９
９・］容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。黄色の油（２，３ｇ）が得られ、
その油をアセトン（３０ＣＣ）中に溶解させそしてシュ
ウ酸（０，４７ｇ）を添加すると、黄色の固体（０，８
５ｇ）が得られた。この固７ ８ 体を沸騰しているジメチルホルムアミド（１５ｃｃ）中
で再結晶化させて、２−（２−［４−（１゜２．３．４
−テトラヒドロ−３−キノリルメチル）ピペリジノコエ
チル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−
ジオキシド（０，５３ｇ）がシュウ酸塩の形状で得られ
た、融点１３４℃。

４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリルメ
チル）ピペリジンは下記の方法で製造できた：ヒドラジ
ンー水塩（５，１ｃｃ）をジエチレングリコール（２５
ｃｃ）中の１−アセチル−３−（４ピペリジルメチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノロン（８，
２５ｇ）に加え、そして２０分間にわたり１５０℃にし
た。次に温度を自然に１１０℃に戻し、水酸化カリウム
ベレット（４゜９ｇ）を加え、そして混合物を１時間に
わたり１９５℃に加熱した。５０°Ｃ付近の温度に冷却
した後に、水（２００ｃｃ）を加え、そして混合物をジ
エチルエーテル（３Ｘ：］−００ｃｃ）で抽出した。

緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ぞ
して４０℃において減圧（２０ｍ　ｍ　Ｈｇ　。

２．７ｋＰａ、）下で乾固した。黄色の樹脂（３，６ｇ
）が単離され、その樹脂をエタノール（１８ｃ　ｃ）中
に溶解させそして７Ｎエーテル性塩化水素（２゜２ｃｃ
）を添加すると、４．−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−３−キノリルメチル）ピペリジン（２５ｇ）が塩酸
塩の形状で得られた、融点２２０°Ｃ８１−アセチル−
３−（４−ピペリジルメチル）１．２．３．４−テトラ
ヒドロ−４−キノロンは下記の方法で製造できた：酢酸
（９５ｃｃ）中に溶解されている３−（４−ピペリジル
メチレン）−１アセチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−キノロン（９，３ｇ）を酸化白金（０，９３ｇ
）の存在下で大気圧において１時間にわたり水素化した
。黄色樹脂の形状の希望する化合物（８，２５ｇ）が得
られ、そしてそれをさらに処理せずにその後の合成で使
用した。

３−（４−ピペリジルメチレン）−１−アセチル１．２
．３．４−テトラヒドロ−４−キノロンは下記の方法で
製造できた。１−アセチル−１，２３，４−テトラヒド
ロ−４−キノロン（１５，４，ｇ）を水（２５ｃｃ）、
メタノール（４０ｃｃ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（
１２，５ｃｃ）の溶液中に加えた。４−ピリジンカルボ
アルデヒド（１７，５ｇ）を０℃において加えた。０℃
における１２時間後に、生成した沈澱を濾別すると、そ
れにより３（４−ピペリジルメチレン）−１−アセチル
−１２、３，４−テトラヒドロ−４−キノロン（６，８
ｇ）、融点１７０℃、が単離された。

Ｊ−−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−
キノロンは下記の方法で製造できた：１．２゜３．４−
テトラヒドロ−４−キノロン（４ｇ）および無水酢酸（
１２ｃ　ｃ）の混合物を１時間にわたり加熱還流した。

濃水酸化ナトリウム（ＩＯＮ）で中和し、ジエチルエー
テルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て濃縮した後に、黄色の固体（４，２ｇ）、融点８９°
Ｃ１が単離された。

１、．２，３．４−テトラヒドロ−４−キノロンは、Ｒ
，Ｃ，エルダーフィールド（ＥＬＤＥＲＦＩＥＬＤ）、
ザ・ジャーナル・オン・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、
７１．１９０１（１９４９）により記されている方法に
従い製造できた。

実施例２２ １．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５ｃｃ）
中の４．−［（７−フルオロ−１，，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）メチル）ピペリジン（１，３
ｇ）、２−（２−クロロエチル）ナフト［１゜８−ｃｄ
］イソチアゾール１，１−ジオキシド（１２２ｇ）、炭
酸水素ナトリウム（１，，１５ｇ）およびヨウ化ナトリ
ウム（０，６９ｇ）の混合物を１．６時間にわたり１５
０℃にした。温度を２５°Ｃ付近に戻した後に、この溶
液を水（７５ｃｃ）中に注入し、そして混合物を酢酸エ
チル（３Ｘ７５ｃｃ）で抽出した。−緒にした有機相を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして８０℃におい
て減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７　ｋ　Ｐ　ａ）下で乾固
した。残渣をシリカカラム上での窒素圧力下での中程度
の圧力（０，５−１，５バール）における溶離剤として
ジクロロメタン／メタノールの（９９：１容量）混合物
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより１ 精製した。褐色の油（１，７ｇ）が得られ、その油をア
セトン（１，０ｃｃ）中に溶解させそしてシュウ酸（０
，４１ｇ）を添加すると、黄色の固体（１，３ｇ）が得
られた。この固体を沸騰しているジメチルホルムアミド
（１，３ｃｃ）中で再結晶化させて、２１２−［４＝（
（７−フルオロ−１，２３４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）メチル）ピペリジノコエチル）ナフト［１，８−
ｃｃ、］イソチアゾール１゜１−ジオキシド（１，０５
ｇ）がシュウ酸塩の形状で得られた、融点２６５℃。

４−［（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）メチル）ピペリジンは下記の方法で製
造できた；ジエチレングリコール（７５ｃｃ）中の４．
−［（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−オキソ−２−ナフチル）メチル）ピペリジン（１３
，１ｇ）およびヒドラジン−水塩（９，４ｇ）の混合物
を１５分間にわたり１６０°Ｃにした。次に温度を自然
に１２０　’Ｃに戻し、水酸化カリウムペレット（８，
４ｇ）を加え、そして混合物を５時間にわたり１６０°
Ｃに加熱した。２５７２ ℃付近の温度に冷却した後に、水（６５０ｃｃ）を加え
、そして混合物をクロロホルム（３５０ｃｃ）で抽出し
た。−緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして５０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７
ｋＰａ）下で乾固シタ。

それにより黄色の油（１，４，５ｇ）が単離され、そし
てシリカ上での溶離剤としてトルエン／ジエチルアミン
の（４，１容量）混合物を用いるクロマトグラフィーに
より精製した。無色の油（３，７８ｇ）が得られ、その
油をジエチルエーテル（２０ｃｃ）中に溶解させ、１０
．３Ｎエタノール性塩酸溶液（２ＣＣ）を用いて結晶化
させて、４＝［（７−フルオロ−１，，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）メチル）ピペリジン（３，
１ｇ）を塩酸塩の形状で生成した、融点２０８℃。

４−［（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−オキソ−２−ナフチル）メチル）ピペリジンは下
記の方法で製造できた・酢酸（２３０ＣＣ）中の７−フ
ルオロ−２−（４−ピリジルメチレン）−１−テトラロ
ン（１５，９ｇ）を酸化白金（１，５９ｇ）の存在下で
大気圧において３５°Ｃで６時間にわたり水素化した。

それにより、予期された化合物（１２，６ｇ）、融点２
２４６Ｃ１が塩酸塩の形状で得られた。

７−フルオロ−２−（４−ピリジルメチレン）１−テト
ラロンは下記の方法で製造できたニアフルオロ−２−（
４−ピリジル）ヒドロキシメチル−１−テトラロン（７
５ｇ）、濃塩酸（１０Ｎ０８３０　ＣＣ）および９８％
強度蟻酸（２７０ｃｃ）の混合物を３時間にわたり加熱
還流した。濃水酸化ナトリウム（１０Ｎ）で中和し、ジ
クロロメタンで抽出し、そして濃縮した後に、黄色の固
体（６７゜８ｇ）が単離され、その固体をエタノール（
６００ＣＣ）およびメタノール（２３０ｃｃ）の混合物
中で再結晶化させて、希望する化合物（４７，５ｇ）、
融点１４４℃、を与えた。

７−フルオロ−２−（４−ピリジル）ヒドロキシメチル
−１−テトラロンは下記の方法で製造できた＝４−ピリ
ジン−カルボアルデヒド（５９，２ｇ）を７−フルオロ
−１−テトラロン（４５，４ｇ）、メタノール（１４０
ｃｃ）および２Ｎ水酸化すｌ・リウム（４，１，５ｃｃ
）の混合物に５°Ｃの温度において加えた。混合物を２
５℃イ」近の温度において３時間撹拌した。予期された
化合物（６８，８ｇ）、融点１３３℃、が直接単離され
た。

７−フルオロ−１−テトラロンは、Ｇ、Ａ、チアウルト
（ＴＩ（ＡＩＵＬＴ）、プリテン・デ・う・ソシエテ・
シミク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｊ
ｍ、　Ｆｒａｎｃｅ）、１３０８（１９６５）により記
されている方法に従い製造できた。

実施例２３ １．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５ｃｃ）
中の４−［１−（１−インドリル）エチルコピペリジン
（２ｇ）、２−（２−り四ロエチル）ナフト［１，８−
ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（２ｇ）、炭
酸水素ナトリウム（１，２６ｇ）およびヨウ化ナトリウ
ム（１ｇ）の混合物を１６時間にわたり１５０℃にした
。温度を２５８Ｃ付近に戻した後に、この溶液を水（７
５ｃ　ｃ）中に注入し、そして混合物を酢酸エチル（３
Ｘ７５ｃｃ）て抽出した。

５ 一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして８０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ。

２．７ｋＰａ）下で乾固した。残渣をシリカカラム上で
の窒素圧力下での中程度の圧力（０，５−１，５バール
）における溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの
（９９：］−容量）混合物を用いるフラッソユクロマト
グラフィーにより精製した。

黄色の油（３，３ｇ）が得られ、その油を沸騰している
アセトニトリル（３０ｃｃ）中で結晶化させた後に、２
ｉ２−＋４−［２−（１−インドリル）エチルコピペリ
ジノ）エチル）−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾー
ル１，１−ジオキシド（］、、５５２ｇ、融点１５２°
Ｃ１が得られた。

４−［２−（１−インドリル）エチルコピペリジンは下
記の方法で製造できた・１−［２−（４−ピリジル）エ
チルコインドール（３７ｇ）および酸化白金（３，７ｇ
）の酢酸（３５０ｃｃ）中溶液を大気圧において２５°
Ｃ付近の温度で１０時間にわたり水素化すると、４．−
［１−（］−インドリル）エチルコピペリジン（３３ｇ
）が生成し、それの塩酸塩は２０６ ４°Ｃにおいて誘拐した。

１−［２−（４−ピリジル）エチルコインドールは、Ａ
、Ｐ　グレイ（ＧＲＡＹ）、ザ・ジャーナル・オン・ザ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、７９．３５５４（１９５７
）により記されている方法に従い製造できた。

実施例２４ ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ）（２５ｃ　ｃ）をイン
デン（４，６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｃｃ）
中溶液の中に一７８℃付近の温度において加え、そして
混合物をこの温度で４５分間放置した。次にテトラヒド
ロフラン（８０ｃｃ）中に溶解されている２−［３−（
４−オキソピペリジノ）プロピル］ナフト［１，８−ｃ
ｄ］イソチアゾール１１−ジオキシド（１３，７ｇ）を
滴々添加し、そして混合物を２５℃付近の温度において
１２時間撹拌し続けた。水（１６０ｃｃ）を添加し、ジ
クロロメタン（５００ｃｃ）で抽出し、有機相を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして５０℃において減圧
（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下て濃縮乾固した後に
、油（１８ｇ）が単離され、そしてシリカカラム上での
窒素流下での中程度の圧力（０５−１５バール）におけ
る溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの（９８・
２容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。それにより、黄色のメレンゲ状生成物
（５ｇ）が単離され、その生成物をジエチルエーテル（
１００ｃｃ）中に溶解させそして４Ｎエーテル性塩化水
素で処理して、２ｉ３−［４−（１−インデニリデン）
ピペリジノコ−プロピル）ナフト［１，８ｃｄ］イソチ
アゾール１，１−ジオキシド（４，４ｇ）が塩酸塩の形
状で得られた、融点２１００Ｃ０２−［３−（４−オキ
ソピペリジノ）プロビルコナフト［１，８−ｃｄ］イソ
チアゾール１，１−ジオキシドは下記の方法で製造でき
た　ジメチルホルムアミド（４２０ｃｃ）およびテトラ
ヒドロフラン（４２０ｃｃ）中の４−ピペリドン−水塩
（２１，５ｇ）、２−（３−クロロプロピル）ナフト［
１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（３
９，４，ｇ）および炭酸水素すｌ・リウム（２３，５ｇ
）の混合物を」６時間にわたり還流させた。２５°Ｃ付
近の温度に戻し、濾過して生成した沈澱を除去し、水（
１５０ｃｃ）を添加し、ジクロロメタン（２５０ｃｃ）
で抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ。

２、７　ｋ　Ｐ　ａ）下で濃縮乾固した後に、黄色の油
（４８６ｇ）が単離され、そしてシリカカラム上での窒
素流下での中程度の圧力（０，５−１，５）＜−ル）に
おける溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの（９
９：１容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。それにより、２−［３−（４−オ
キソピペリジノ）プロピル］ナフト［１，８−ｃｄ、］
イソチアゾール１，１−ジオキシド（３６，２ｇ）、融
点１．０８℃、が得られた。

実施例２５ テトラヒドロフラン（１２０ｃｃ）およびジメチルホル
ムアミド（１，２０ｃｃ）中の２−（２−クロロエチル
）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１１−ジオキ
シド（５，３ｇ）、４−［（５−フルオロ−３−インド
リル）メチルコピペリジン（４，６ｇ）９ および炭酸水素ナトリウム（１，６８ｇ）の混合物を４
８時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２０℃付近の
温度に冷却した。生成した沈澱を濾過により分離し、そ
して濾液を４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７
ｋＰａ）下で蒸発乾固した。得られた残渣をシリカカラ
ム上でのアルゴン流下での中程度の圧力（０，５−１，
５バール）における溶離剤として酢酸エチルを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。茶色の油
（４，４ｇ）が得られた。この浦の一部（２ｇ）を沸騰
しているアセトニトリル（１５ｃｃ）中で再結晶化させ
た。それにより、２−（２−［４−（（５フルオロ−３
−インドリル）メチル）ピペリジノコエチル）−ナフト
［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１゜１−ジオキシド（
１，６ｇ）、融点１６１℃、が得られた。

実施例２６ テトラヒドロフラン（３０ｃ　ｃ）およびジメチルホル
ムアミド（３０ｃ　ｃ）中の４−［（５−フルオロ−２
−インドリル）メチル］−ピペリジン（２９０ ｇ）、２−（２−クロロエチル）ナフｌ□　［］、　、
　８−　ｃｄ］イソチアゾール１．１−ジオキシド（３
，５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（］、、１１ｇの混
合物を１２時間にわたり還流させた。８０℃において減
圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で蒸発乾固した後
に、残渣を水（１５０ｃｃ）で吸収し、そして酢酸エチ
ル（２Ｘ７５ｃｃ）で抽出した。−緒にした有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして８０℃において減圧
（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で乾固した。残渣を
シリカカラム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５
−１，５バール）における溶離剤としてシクロヘキサン
／酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。２ｉ２−［
４（（５−フルオロ−２−インドリル）メチル）ピペリ
ジノコエチル）ナフト［］、、］８−ｃａｌイソチアゾ
ール１．１ジオキシド（２，３ｇ）、融点１５４°Ｃ１
が得られた。

４、−［（５−フルオロ−２−インドリル）メヂル］ピ
ペリジンは、■ニークス、ザ・ジャーナル・オン・ザ・
カナデイアン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｃａｄ、　Ｊ
、　Ｃｈｅｍ、）、５１．７９２（１９７３）に従い製
造できた。

実施例２７ ４−（３−インドリルメチル）ピペリジン（０，４ｇ）
、２−（２−クロロエチル）ナフト［１，８−ｃｄ］イ
ソチアゾール１，１−ジオキシド（０，５３ｇ）、炭酸
水素ナトリウム（０，１７ｇ）およびジメチルホルムア
ミド（１０ｃ　ｃ）の混合物を１２時間にわたり還流さ
せた。８０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰ
ａ）下で蒸発乾固した後に、残渣を水（３０ｃｃ）で吸
収し、そして酢酸エチル（２Ｘ５０ｃｃ）で抽出した。

−緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て８０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）
下で乾固した。残渣をシリカカラム上での窒素流下での
中程度の圧力（０，５−１，５バール）における溶離剤
としてジクロロメタン／メタノールの（９９：１容量）
混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。２−（２−［４−（３−インドリルメチル）ピ
ペリジノコエチル）ナフト［１８−ｃｄ］イソチアゾー
ル１，１−ジオキシド（０゜４ｇ）、融点１８４℃、が
得られた。

４−（３−インドリルメチル）ピペリジンは、グエレミ
イ、ザ・ジャーナル・オン・メディカル・ケミストリイ
（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、２３．１３０６（１
９８０）に従い製造できた。

実施例２８ 工程は実施例２５中の如くであるが、ジメチルホルムア
ミド（５０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（３０ｃ　
ｃ）の混合物中の１−（２−クロロエチル）−５，６−
シヒドローＬＨ，４Ｈ−１，２，５チアジアゾロ−［４
，３，２−ｉｊ］キノリン２．２−ジオキシド（４，４
ｇ）、４．−［（５−フルオロ−３−インドリル）メチ
ルコピペリジン（３，８ｇ）および炭酸水素ナトリウム
（４ｇ）から出発した。混合物を３６時間にわたり沸点
に加熱し、そして次に２０℃付近の温度に冷却した。シ
リカカラム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５−
１，５バール）における溶離剤として酢酸エチルを用い
る３ フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして沸
騰しているアセトニトリル（５０ｃ　ｃ）中で再結晶化
させた後に、１−　（２−［４−（（５−フルオロ−３
−インドリル）メチル）ピペリジノ］エチル］−５，６
−シヒドローＩＨ，４Ｈ−１，２，５−チアジアゾロ−
［４，３，２−ｉ　ｊ］キノリン２，２ジオキシド（１
ｇ）、融点１４９℃、が得られた。

１−（２−クロロエチル）−５，６−シヒドローＩＨ，
４Ｈ−１，２，５−チアジアゾロ−［４，３，２１ｊ］
キノリン２，２−ジオキシドは下記の方法で製造できた
：工程は２−（２−クロロエチル）−ナフト［１，８−
ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドの製造に関す
る実施例１中の如くであるが、水素化ナトリウム（０，
８２ｇ）の液体パラフィン中５０％強度分散液、１−ブ
ロモ−２−クロロエタン（１，４，ｃｃ）およびジメチ
ルホルムアミド（７０ｃｃ）中の５，６−シヒドローＩ
Ｈ，４Ｈ−１．２５−チアジアゾロ−［４，３，２−ｉ
　ｊｌキノリン２゜２−ジオキシｌ”（３，６ｇ）から
出発した。混合物を２０°Ｃ付近の温度においてアルゴ
ン流下で４８４ 時間撹拌した。−船釣処理後に、１−（２−クロロエチ
ル）−５，６−シヒドローＩＨ，４Ｈ−１，２゜５−チ
アジアゾロ−［４，３，２−ｉｊコキノリン２゜２−ジ
オキシド（４，４ｇ）が褐色油の形状で得られ、それを
粗製状態でその後の合成で使用した。

５．６−シヒドローＩＨ，４Ｈ−１，２，５−チアジア
ゾロ−［４，３，２−ｉ　ｊ］キノリン２．２−ジオキ
シドは下記の方法で製造できた；スルファミド（６ｇ）
を８−アミノ−１，２，５，６−チトラヒドロキノリン
（９ｇ）のジエチレングリコールジメチルエーテル（９
０ｃ　ｃ）中溶液に加えた。混合物を９０分間にわたり
１６０℃に加熱し、次に冷却し、そして水（３００ｃｃ
）および酢酸エチル（３００ｃｃ）の混合物中で希釈し
た。有機相を水（３Ｘ３００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下で
濃縮乾固した。残渣をシリカカラム（粒子寸法０．２０
．０６３ｍｍ、直径６ｃｍ、高さ６０ｃｍ）上での０．
７バールの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの（８０：２０容量）混合物を用いて溶離するクロマ
トグラフィーにかけ、そして１２５ｃｃの留分を集めた
。留分１２−２２を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰ
ａ）下で濃縮乾固した。それにより、５，６−シヒドロ
ーＩＨ１４Ｈ−１，２，５−チアジアゾロ−［４，３，
２−ｉ　ｊ］キノリン２．２−ジオキシド（９，４ｇ）
、融点９６℃、が得られた。

８−アミノ−１，２，５，６−チトラヒドロキノリンは
、ハズルウッド（ＦＩＡＺＬＥＷＯＯＤ）他、Ｊ、　Ｐ
ｒ、　Ｓ。

Ｃ３、Ｎ、Ｓ、ウエールス（ＷＡＬＥＳ）、７１．４６
２（１９３７−１９３８）により記されている方法に従
い製造できた。

実施例２９ 工程は実施例２５中の如くであるが、ジメチルホルムア
ミド（１００ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（７５ｃ
ｃ）の混合物中の２−（２−り四ロエチル）ナフト［１
，８−ｃｄコイソチアゾール１，１ジオキシド（４，１
ｇ）、４−［（６−フルオロ３−インドリル）メチルコ
ピペリジン（３，６ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１
，３ｇ）から出発した。

混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２０
℃付近の温度に４８時間保った。シリカカラム上での窒
素流下での中程度の圧力（０５１５バール）における溶
離剤としてジクロロメタンをそして次に酢酸エチルを用
いるフラ・ソシュクロマトグラフイーにより精製し、そ
して沸騰しているアセトニトリル（４０ｃｃ）中で再結
晶化させた後に、２１２−［４−（（６−フルオロ−３
−インドリル）メチル）ピペリジノコエチル）−ナフト
［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（
１，２ｇ）、融点１−７７℃、が得られた。

４、−［（６−フルオロ−３−インドリル）メチルコピ
ペリジンは、Ｃ，グエレミイ他、ザ・ジャーナル・オン
・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　）、２３．１３０６（１９８０）により記
されている方法に従い製造できた。

実施例３０ 工程は実施例２５中の如くであるが、ジメチルホルムア
ミド（１５ｃ　ｃ）およびテトラヒドロフラン（１０ｃ
　ｃ）の混合物中の２−（２−クロロエチフ一 ル）ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１．１ジオ
キシド（１，３ｇ）、４−［２−（４−フルオロ−３−
インドリル）メチルコピペリジン塩酸塩（１３ｇ）およ
び炭酸水素ナトリウム（１，３ｇ）から出発した。混合
物を４８時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２０℃
付近の温度に４８時間保った。

シリカカラム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５
−１，５バール）における溶離剤として酢酸エチルを用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そし
て沸騰しているイソプロピルエーテル（２００ｃｃ）中
で再結晶化させた後に、２−＋２−　［４−（（４−フ
ルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリジノコエチル
）ナフト［１，８−ｃｄ、］イソチアゾール１．］−−
ジオキシド（０，８ｇ）、融点１２３℃、が得られた。

４−１２−（４−フルオロ−３−インドリル）メチルコ
ピペリジンは、Ｒ，Ｔ、ボルチャルド他、ザ・ジャーナ
ル・オン・ヘテロサイクリック・ケミストリイ（Ｊ’、
　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、）、２４．１４９９（１９８７
）により記さねでいる方法に従い製箭できた。

８ 実施例３１ 工程は実施例２５中の如くであるが、ジメチルホルムア
ミド（１００ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（６０ｃ
ｃ）の混合物中の１−一（２−クロロエチル）−２−オ
キソ−１，２，５，６−テトラヒドロ４Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｉｊ］キノリン（６９ｇ）、ｌ−［（５−フル
オロ−３−インドリル）メチルコピペリジン（６，８ｇ
）および炭酸水素ナトリウム（７，３ｇ）から出発した
。混合物を３６時間にわたり沸点に加熱し、そして次に
２０℃付近の温度に冷却した。シリカカラム」二での窒
素流下での中程度の圧力（０，５−１，５バール）にお
ける溶離剤として酢酸エチルおよびメタノールの（９０
工０容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（
１５０ｃｃ）中で再結晶化させた後に、１−（２−［４
−（（５−フルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリ
ジノコエチル）−２−オキソ１．２，５．６−チトラヒ
ドロー　４　Ｈ−、イミダゾ「４５−ｉ　、ｉレーノリ
ン（３，５ｇ）、ｒｌ！　、＃、ζ１７７℃、が得られ
た。

１−（２−クロロエチル）−２−オキソ−１，２５，６
−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｊｊ］
キノリンは下記の方法で製造できた。工程は２−（２−
りＣＩＯエチル）ナフト［１，８−ｃｄｌイソチアゾー
ル１，１−ジオキシドの製造に関する実施例１中の如く
であるが、水素化ナトリウム（２，５４ｇ）の液体パラ
フィン中５０％強度分散液、１−ブロモ−２−クロロエ
タン（４，４ｃｃ）およびジメチルホルムアミド（２５
０ｃｃ）中の２オキソ−１，２，５，６−チトラヒドロ
ー４　Ｈ’−イミダゾ［４，５，１−ｉｊコキノリン（
９，３ｇ）から出発した。混合物を２０８Ｃ付近の温度
においてアルゴン流下で４８時間撹拌した。シリカカラ
ム上でのアルゴン流下での中程度の圧力（０，５１，５
バール）における溶離剤として酢酸エチルを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した後に、１−（
２−クロロエチル）−２−オキソ−１，２，５，６−テ
トラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｊｊ］キノ
リン（６，９ｇ）が油の形状で得られ、それを粗製状態
でその後の合成で使用した。

２−オキソ−１，，２，５，６−チトラヒドロー４Ｈ−
イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンは下記の方法で
製造できた：工程は５．６−シヒドローＩＨ，４Ｈ−１
，２，５−デアシアソロ［４，３，２−ｉｊ］キノリン
２．２−ジオキシドの製造に関する実施例２８中の如く
であるが、ジエチレングリコールジメチルエーテル（１
５０ｃｃ）中の８−アミノ］、、２．５．６−チトラヒ
ドロキノリン（１２，６ｇ）および尿素（６，５ｇ）か
ら出発した。混合物を４時間にわたり１６０℃に加熱し
、−船釣処理およびシリカカラム上でのアルゴン流下で
の中程度の圧力（０，５−１，５バール）下での溶離剤
として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによる精製後に、２−オキソ−１，２，５，６テトラ
ヒドロー４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｊ　ｊ］キノリ
ン（８，４，ｇ）、融点２１６℃、が得られた。

８−アミノ−１，２，５，６−チトラヒドロキノリンは
、ハズルウッド（ＨＡＺＬＥＷＯＯＤ）他、Ｊ、　Ｐｒ
、　Ｓ。

１ Ｃ２、Ｎ　、　Ｓ　、　ウェー　）Ｌ／　ス（ＷＡＬＥ
Ｓ）、７１．４６２（１９３７−１９３８）により記さ
れている方法に従い製造できた。

実施例３２ 粉末状亜鉛（２，９７ｇ）を２０’Ｃ付近の温度におい
て、（ＲＳ　）−３−ヒドロキシ−２−（２−［４（（
５−フルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリジノコ
エチル）イソインドリノン（３，４ｇ）の酢酸（２１ｃ
ｃ）中の撹拌されている溶液に加えた。

混合物を９時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２０
℃付近の温度に冷却した。蒸留水（３０ＣＣ）の添加後
に、溶液を炭酸水素ナトリウムでｐＨ７−８のアルカリ
性とした。有機相をジクロロメタン（４Ｘ３０ｃｃ）で
抽出し、蒸留水（３０ＣＣ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、植物性木炭で処理し、濾過し、そして
４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下
で蒸発乾固した。得られた残渣をシリカカラム上での窒
素流下での中程度の圧力（０，５−１，５バール）にお
ける溶離剤として酢酸エチルをそして次に酢２ 酸エチルおよびメタノールの（９８：２容量）混合物を
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

酢酸エチル（４０ｃｃ）中で再結晶化させた後に、２−
＋２−［４−（（５−フルオロ−３インドリル）メチル
）ピペリジノコエチル）イソインドリノン（０，５４ｇ
）、融点１７５℃、が得られた。

（ＲＳ　＞−３−ヒドロキシ−２−（２−［４−（（５
−フルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリジノコエ
チル）イソインドリノンは下記の方法で製造できた　工
程は実施例２５中の如くであるが、ジメチルホルムアミ
ド（１００ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（１２５ｃ
ｃ）の混合物中の（ＲＳ　’）−２ブロモメチル）−３
−ヒドロキシイソインドリノン（５，５ｇ）、４−［（
５−フルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリジン（
５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１，８ｇ）から出発
した。混合物を１０時間にわたり沸点に加熱し、そして
次に２０℃付近の温度に冷却した。シリカカラム上での
窒素流下での中程度の圧力（０，５−１，５バール）に
おける溶離剤として酢酸エチルをそして次に酢酸エチル
／メタノールの（９８：２容量）混合物を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した後に、（Ｒ８）
−３−ヒドロキシ−２１２−［４（（５−フルオロ−３
−インドリル）メチル）ピペリジノコエチル）イソイン
ドリノン（５，４ｇ）、融点１８３℃、が得られた。

（ＲＳ　＞−２−ブロモメチル）−３−ヒドロキシイソ
インドリノンは下記の方法で製造できた・水素化ホウ素
ナトリウム（１０，５ｇ）を少量ずつ２０°Ｃ付近の温
度において、２−（２−ブロモエチル）フタルイミド（
５０ｇ）のメタノール（４２０ＣＣ）および蒸留水（４
２ｃ　ｃ）中溶液に加えた。

撹拌を２０℃付近の温度において１５時間続け、そして
次に反応媒体を蒸留水（２５０ｃｃ）で吸収した。有機
相をジクロロメタン（４Ｘ１００ｃｃ）で抽出し、蒸留
水（１００ＣＣ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、植物性木炭で処理し、濾過し、そして４０℃に
おいて減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で蒸発乾
固した。得られた残渣をメチルエチルケトン（７０ｃｃ
）中で再結晶化させた。（ＲＳ　）−２−ブロモメチル
）−３ヒドロキシイソインドリノン（１７，３ｇ）、融
点１３２°Ｃ１が得られた。

実施例３３ 工程は実施例２５中の如くであるが、ジメチルホルムア
ミド（５０ｃ　ｃ）およびテトラヒドロフラン（４０ｃ
ｃ）の混合物中の（Ｒ８）−２−（２−ブロモエチル）
−３−メトキシイソインドリノン（２゜４ｇ）、４．−
［（５−フルオロ−３−インドリル）メチルコピペリジ
ン（２，１ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０，７４ｇ
）から出発した。混合物を１０時間にわたり沸点に加熱
し、そして次に２０℃付近の温度に冷却した。シリカカ
ラム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５−１，５
バール）における溶離剤として酢酸エチルを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして最初は
アセトニトリル（４０ｃ　ｃ）中でそして次にメチルエ
チルケトン（３５ｃｃ）中で再結晶化させた後に、（Ｒ
８）−２−＋１−［４−（（５−フルオロ−３−イ５ ンドリル）メチル）ピペリジノコエチル）−３−メトキ
シイソイミダゾリノン（０，８ｇ）、融点１７５℃、が
得られた。

（Ｒ３）−２−（２−ブロモエチル）−３−メトキシイ
ソインドリノンは下記の方法で製造できた３６Ｎ硫酸（
１９，８ｃｃ）を０℃付近の温度において、（Ｒ３）−
３−ヒドロキシ−２−（２−ブロモエチル）−イソイン
ドリノン（２，８ｇ）のメタノール（１００ＣＣ）中の
撹拌されている溶液に加えた。溶液を５時間にわたり沸
点に加熱し、そして次に２０℃付近の温度に加熱した。

精製した沈澱を濾別し、そしてメタノール（３０ｃｃ）
で洗浄した。濾液を蒸留水（２０ｃｃ）および２０％強
度アンモニア溶液（２０ｃｃ）で吸収した。有機相をジ
クロロメタン（４，Ｘ４０ｃｃ）で抽出し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、植物性木炭で処理し、濾過し、
そして４０℃において減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰ
ａ）下で蒸発乾固した。残渣油をシリカカラム上でのア
ルゴン流下での中程度の圧力（０，１−１，５バール）
における溶離剤とし６ てジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。（Ｒ８）−２−（２−ブロモエチル
）−３−メトキシイソインドリノン（１゜５ｇ）が黄色
油の形状で得られ、それを粗製状態でその後の合成で使
用した。

実施例３４ 工程は実施例２５中の如くであるが、ジメチルホルムア
ミド（６０ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（４０ｃ　
ｃ）の混合物中のＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチ
ル−２−ナフタレンスルホンアミド（２，３ｇ）、４−
［（５−フルオロ−３−インドリル）メチルコピペリジ
ン（１，４ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１，５ｇ）
から出発した。混合物を３６時間にわたり沸点に加熱し
、そして次に２００Ｃ付近の温度に冷却した。シリカカ
ラム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５−１，５
バール）における溶離剤として酢酸エチルを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した後に、Ｎ（１
−［４−（（５−フルオロ−３−インドリル）メチル）
ピペリジノコエチル１−Ｎ−メチル−２−ナフタレンス
ルホンアミド（１ｇ）、融点１４６℃、が得られた。

Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−２−ナフタレ
ンスルホンアミドは下記の方法で製造できた。工程は２
−（２−クロロエチル）−ナフト［１８−ｃｄ］イソチ
アゾール１，１−ジオキシドの製造に関する実施例１中
の如くであるが、水素化ナトリウム（０，７７ｇ）の液
体パラフィン中５０％強度分散液、１−ブロモ−２−ク
ロロエタン（２゜２５ｃｃ）およびジメチルホルムアミ
ド（１００ＣＣ）中のＮ−メチル−２−ナフタレン−ス
ルホンアミド（５ｇ）から出発した。反応媒体を５時間
にわたり沸点においてアルゴン流下で撹拌し、そして次
に２０℃付近の温度に冷却した。シリカカラム上でのア
ルゴン流下での中程度の圧力（０゜５−１５バール）に
おける溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルの（８
０：２０容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した後に、Ｎ−（２−クロロエチル）
−Ｎ−メチル−２−ナフタレンスルホンアミド（２，３
ｇ）、融点１０１℃、が得られた。

Ｎ−メチル−２−ナフタレン−スルホンアミドは下記の
方法で製造できた。メチルアミン気体（１０ｇ）を−７
０℃において丸底フラスコ中で液化させ、そして次にテ
トラヒドロフラン（５０ｃｃ）を加えた。２−ナフタレ
ンスルホニルクロライド（１４，５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（５０ｃｃ）中溶液を次に一７０°Ｃにおいて加
えた。撹拌を２時間３０分にわたり続けて、温度を自然
に２０℃付近の温度に戻した。反応媒体を酢酸エチル（
２００ｃｃ）および蒸留水（３００ｃｃ）で吸収した。

有機相を沈澱が生じた後に分離し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして４０℃において減圧（２
０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固した。Ｎ−メ
チル−２−ナフタレン−スルホンアミド（１２，１ｇ）
、融点１３７℃、が得られた。

実施例３５ ６Ｎ塩酸（９，３ｃｃ）を２０℃付近の温度において、
３−イソプロペニル−１−ｆｌ−［４−（（５９ 一フルオロー３〜インドリル）メチル）ピペリジノコエ
チル）−２Ｈ−ベンズイミダゾリノー２−オン（４ｇ）
のエタノール（５０ｃｃ）中溶液の中に加えた。

溶液を１時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２０℃
付近の温度に冷却した。反応混合物をジクロロメタン（
１００ｃｃ）および蒸留水（３０ｃｃ）で吸収し、そし
て５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９までアルカリ性とした
。有機相をジクロロメタン（３Ｘ３０ｃｃ）で抽出し、
蒸留水（９０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、植物性木炭で処理し、濾過し、そして４０℃
において減圧（２０ｍｍＨｇ、２．７ｋＰａ）下で濃縮
乾固した。残渣をメチルエチルケトン（］、５ｃｃ）中
で再結晶化させた。１１２−［４−（（５−フルオロ３
−インドリル）メチル）ピペリジノコエチル）−２Ｈ−
ベンズイミダゾリノー２−オン（０，４ｇ）、融点２２
０℃、が得られた。

３−イソプロペニル−１，、−＋２−［４−（（５−フ
ルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリジノ］エヂ１
１暑−２Ｉ（−ベンズイミダソリノー２−オンは００ 下記の方法で製造できた・工程は実施例２５中の如くで
あるが、ジメチルホルムアミド（４，０ｃｃ）およびテ
トラヒドロフラン（２０ｃｃ）の混合物中の３−イソプ
ロペニル−１−（２−クロロエチル）２Ｈ−ベンズイミ
ダゾリノー２−オン（２，４ｇ）、４−［（５−フルオ
ロ−３−インドリル）メチルコピペリジン（２，３ｇ）
および炭酸水素すトリウム（０，８ｇ）から出発した。

混合物を１０時間にわたり沸点に加熱し、そして次に２
０℃付近の温度に冷却した。シリカカラム上での窒素流
下での中程度の圧力（０，５−１，５バール）における
溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いる
フラッシュクロマトクラフィーにより精製した後に、３
−イソプロペニル−１−（ｌ−［４（（５−フルオロ−
３−インドリル）メチル）ピペリジノコエチルｌ−２Ｈ
−ベンズイミダゾリノー２−オン（３ｇ）、融点１．３
２℃、が得られた。

１−（２−クロロエチル）−３−イソプロペニル２　Ｈ
−ベンズイミダゾリノー２−オンは下記の方法で製造で
きた゛工程は２−（２−クロロエチル）−ナフト［１，
８−ｃｄｌイソチアゾール１，１ジオキシドの製造に関
する実施例１中の如くであるが、水素化すｌ・リウム（
６，５ｇ）の液体パラフィン中５０％強度分散液、１−
ブロモ−２−クロロエタン（１３，８ｃｃ）およびジメ
チルホルムアミド（２５０ｃｃ）中の１−イソプロペニ
ル−２Ｈ−ベンズイミダゾリノー２−オン（２５ｇ）か
ら出発した。混合物を２０℃付近の温度においてアルゴ
ン流下で４８時間撹拌した。シリカカラム上でのアルゴ
ン流下での中程度の圧力（０，５−１５バール）におけ
る溶離剤としてジクロロメタンをそして次にジクロロメ
タン／酢酸エチルの（９０：１０容量）混合物を用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後に、１
−（２−り四ロエチル）−３−イソプロペニル−２Ｈ−
ベンズイミダゾリノー２−オン（２０，３ｇ）が油の形
状で得られ、それを粗製状態でその後の合成で使用した
。

１−イソプロペニル−２Ｈ−ベンズイミダゾリノー２−
オンは、Ｏ，メトコーン（ＭＥＴＨ−ＣＯＩＮ）他、ザ
・ジャーナル・オン・す・ケミカル・ソザイエテイ（Ｊ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、パーキン・トランスレー
ション（ＰＥＲＫＩＮ　ＴＲＡＮＳ）　Ｉ、２６１（１
，９８２）により記されている方法に従い製造できた。

実施例３６ 工程は実施例２５中の如くであるが、ジメチルホルムア
ミド（３５ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（２０ｃｃ
）の混合物中の１−（２−クロロエチル）−３−メチル
−２Ｈ−ペンズイミダゾリノ２−オン（２，７ｇ）、ｌ
−［（５−フルオロ−３インドリル）メチルコピペリジ
ン（３ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１，１ｇ）から
出発した。混合物を１４時間にわたり沸点に加熱し、そ
して次に２０°Ｃ付近の温度に４８時間保った。シリカ
カラム上での窒素流下での中程度の圧力（０，５−１，
５バール）における溶離剤としてジクロロメタンをそし
て次に酢酸エチル／メタノール混合物（９７：３容量）
混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、そして沸騰しているアセトニトリル（５０ｃｃ）
中で再結晶化させた後に、０３ ３−メチル−１−ｆ２−［４−（（５−フルオロ−３イ
ンドリル）メチル）ピペリジノコエチル）−２Ｈベンズ
イミダゾリノー２−オン（１，９ｇ）、融点１５７℃、
が得られた。

■−（２−クロロエチル）−３−メチル−２Ｈベンズイ
ミダゾリノー２−オンは、米国特許４゜２５４．１２７
に従い製造できた。

本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物またはそ
れの薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な希釈剤
または担体と共に含んでいる薬学的組成物も包含される
。該粗製は他の薬学的に相容性のある生成物も含有でき
、それは不活性であってもまたは生理学的に活性であっ
てもよい。本発明に従う医薬生成物は経口的に、非経口
的、直腸に、または局所的に使用できる。

経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤
（ゼラチンカプセル、ウェファカプセル）または粒剤を
使用できる。これらの組成物中では、本発明に従う活性
化合物をアルゴン流下で１種以上の不活性希釈剤、例え
ば澱粉、セルロース、庶０４ 糖、乳糖またはシリカ、と混合されている。これらの組
成物は、希釈剤以外の他の物質、例えばステアリン酸マ
グネシウムもしくは滑石の如き１種以上の潤滑剤、着色
剤、コーティング（糖衣丸）またはフェスも含有できる
。

経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノ
ール、グリセロール、植物性油類または液体パラフィン
の如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な
溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを使
用できる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例え
ば湿潤剤、甘味剤、濃化剤、香味剤または安定剤も含有
できる。

非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には、水性の、水
−有機性の、溶液、懸濁液または乳化液であり得る。溶
媒または賦形薬として、水、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、植物性油、特にオリーブ油、お
よび注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、
または他の適当な有機溶媒類を使用できる。これらの組
成物は、佐薬、特に湿潤剤、等張性調節剤、乳化剤、分
散剤および安定剤、も含有できる。殺菌は数種の方法で
、例えば殺菌性濾過により、組成物中への殺菌剤の添加
により、照射により、または加熱により、実施できる。

それらは殺菌性固体組成物の形状で製造することもてき
、それを使用時に殺菌性の水または他の殺菌性の注射用
媒体中に溶解させることができる。

直腸投与用の固体組成物は、活性成分の他に、例えばコ
コアバター、半合成グリセリド類またはポリエチレング
リコール類の如き賦形薬を含有している生薬または直腸
用カプセルである。

局所的等よ用の組成物は、例えばクリーム、ローション
、点眼薬、口腔洗浄液、点鼻液またはエロゾルであるこ
とができる。

人間の治療においては、本発明に従う化合物はｔ病、強
迫観念疾、肥満症、拒食行動症、特にアルコール過多症
、並びに学習および記憶障害、恐慌発作および苦痛の治
療用に特に有用である。

投与量は、求められている効果、治療期間および使用す
る投与方法に依存しており、それらは−船釣には成人の
場合縁［コ的投与では１日当たり５０〜３００ｍｇの間
である。

一般的に言えば、治療しようとする患者の年令および体
重並びに該患者に固有の他の全ての要素に従い医師が適
当な投与量を決めることとなろう。

下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであ
る。

実施例Ａ 一般的な方法に従い、５０ｍｇの活性成分を含有してお
りそして下記の組成を有する硬質ゼラチンカプセルを製
造した： １−（２−［４−（（５−フルオロ−３−インドリル）
メチル）−ピペリジノコエチル）ベンゾ［ｃｄ］インド
ロ−２−オン　　　　　　　　　　　　５０ｍｇセルロ
ース　　　　　　　　　　　　　　１．８ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　５５ｍｇコロイド状シリ
カ　　　　　　　　　　　１ｍｇカルボキシメチル澱粉
ナトリウム　　　１０ｍｇ滑石　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　１ｍｇ０７ 実施例Ｂ 一般的な方法に従い、５０ｍｇの活性成分を含有してお
りそして下記の組成を有する錠剤を製造した： １−（２−［４−（（５−フルオロ−３−インドリル）
メチル）−ピペリジノ］エヂル）−５，６−シヒドロＩ
　Ｈ、４−Ｈ−１、２、５−チアジアゾロ［４，３，２
−ｉｊ］キノリン２．２−ジオキシド　　５０ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　１０４ｍｇセルロー
ス　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇポリヴイドン　
　　　　　　　　　　　　１０ｍｇカルボキシメチル澱
粉ナトリウム　　　２２ｍｇ滑石　　　　　　　　　　
　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　２ｍｇコロイド状シリカ　　　　　　　　　　
２ｍｇヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよ
び酸化チタン（７２：３．５：２４．５）２４５ｍｇの
重量の４個の完成 フィルム−コーティング 錠剤とするのに充分な量 】Ｏ８一 実施例Ｃ ｌ０ｍｇの活性成分を含有しておりそして下記の組成を
有する注射溶液を製造した ２１３−［４−（（］−インデニル）メチル）ピペリン
ノコプロピル）ナフト［１，８−ｃｄ］インチアゾール
１．１−ジオキシｌ”　　　　　　’　　　１０ｍｇ安
息香酸　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇベンジル
アルコール　　　　　　　　　０．０６ｃｃ安息香酸ナ
トリウム　　　　　　　　　８０ｍｇエタノール、９５
９６強度　　　　　　　　　　０．４ｃｃ水酸化すトリ
ウム　　　　　　　　　　２４ｍｇプロピレングリコー
ル　　　　　　　　１．６ｃｃ水　　　　　　　　　　
４ｃｃとするのに充分な量本発明の主なる特徴および態
様は以下のとおりである。

１式： ％式％ （） 式中、 Ｒ１は式 （） （） （） （） （） （） ％式％（） の残基を表わし、 Ｘは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｙは水素原子
またはアルキルもしくはアルコ１１ キン基を表わし、 Ｚはアルキル基を表わし、 ｎは２または３に等しく、 Ｈｅｔは置換されたピペリジノ（４−位置で１−インド
リル基、１−インデニルもしくは１−インダニル基でま
たは鎖 （ＣＨ２）ｍ−Ｒ２もしくは＝　ＣＨ−Ｒ２で置換され
ている）、置換された１、２，３．６−テトラヒドロ−
１−ピリジル（４−位置で鎖（ＣＨ、、）ｍ　　Ｒ２で
置換されている）または置換された１−ピペラジニル基
（４−位置て鎖−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２で置換されている
）を表わし、 ｍは］または２に等しく、そして Ｒ２は２−もしくは３−インドリル（任意にハロゲン原
子でおよび／もしくは窒素原子上でアルキル基で置換さ
れていてもよい）、１もしくは２−インダニル、１−も
しくは２インデニル、３−キノリル、３−クロマニル、
］、、］２．３．４−テトラヒドロー５Ｈピ」１２ リド［４，３−ｂ］インドルー２−イル（任意にハロゲ
ン原子で置換されていてもよい）、１．２．３．４−テ
トラヒドロ−３−キノリル、１．２．３．４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル（任意にハロゲン原子で置換されて
いてもよい）または１−インドリル基を表わし、ここで
アルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖中に１
−４個の炭素原子を含有している、 の化合物、或いはそれの酸付加塩並びにそれのラセミ体
類およびエナンチオマー類。

２、ハロゲン原子が弗素原子である、上記１の化合物。

３、Ｈｅｔが４−位置で鎖−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２で置換
されたピペリジノ基を表わし、そしてＲ２が５−フルオ
ロ−３−インドリル基を表わす、上記Ｊまたは２の化合
物。

４ｍが１である、前記のいずれかの項の化合物。

５、ｎが２である、前記のいずれかの項の化合物。

６．１−１２−［４−（（５−−フルオロ−３−インド
リル）メチル）ピペリジノコ−エチルｌ−５，６−シヒ
ドローＩＨ，４Ｈ−１，２，５−チアジアゾロ［４３，
２−ｉｊ］−キノリン２，２−ジオキシドおよびそれの
酸付加塩類。

７．１−　（２−［４−（（５−フルオロ−３−インド
リル）メチル）ピペリジノコエチル）−ベンゾ［ｃｄ］
インドロ−２−オンおよびそれの酸付加塩類。

８、２−　（３−［４−（（５−フルオロ−３−インド
リル）メチル）ピペリジノコ−プロピル）ナンド［１゜
８−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびそ
れの酸付加塩類。

９．２−（２−［４−Ｃ（５−フルオロ−３−インドリ
ル）メチル）ピペリジノコ−エチル）−２Ｈ−イソチア
ゾロ−３［３，４，５−ｄｅコイソキノリン１゜１−ジ
オキシドおよびそれの酸付加塩類。

１０．２−（２−［４−（（５−フルオロ−３−インド
リル）メチル）ピペリジノコ−エチル）ナフト［１゜８
−ｃｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドおよびそれ
の酸付加塩類。

１１．１−（２−［４−（（５−フルオロ−３−インド
リル）メチル）ピペリジノコ−エチル）２−オキソ−１
，２５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，
１−ｉ　ｊ］−キノリンおよびそれの酸付加塩類。

１２．３−メチル−１−−ｆ、２−　［４−（（５−フ
ルオロ−３−インドリル）メチル）ピペリジノコエチル
）２−２Ｈ−ベンズイミダシリン−２−オンおよびそれ
の酸付加塩類。

１３、（Ｒ３）−１−（１−［４−（（５−フルオロ３
−インドリル）メチル）ピペリジノコエチル）−３−メ
トキシイソインドリノンおよびそれの酸付加塩類。

１４、（Ｒ３）−２−（１−［４−（（５−フルオロ３
−インドリル）メチル）ピペリジノコエチル）−３−イ
ソインドリノンおよびそれの酸付加塩類。

１５、ＲＩが式（Ｇ）の残基を表わし、Ｘが水素原子を
表わすもの以外の、上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方
法において、式 ％式％（［） ［式中、 １５ Ｒ，は上記と同じ意味を有し、ｎは上記１中と同じ意味
を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表わす］ のハロゲン化された誘導体を式： ％式％（） ［式中、 Ｈｅｔは上記１中と同じ意味を有するコの誘導体と反応
させ、そして得られた生成物を任意に酸付加塩に転化さ
せてもよいことからなる方法。

１６、Ｒ，が式（Ｇ）の残基を表わし、Ｘが水素原子を
表わす、上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方法において
、式： ［式中、 ｎおよびＨｅｔは上記１中と同じ意味を有す１６ る］ の誘導体を加水分解して、基Ｎ＜を基ＮＨに転化させ、
そして得られた生成物を任意に酸付加塩に転化させても
よいことからなる方法。

１７　Ｒ２が窒素原子上でアルキル基で置換されており
そして任意にハロゲン原子で置換されていてもよい２−
又は３−インドリル基を表わす、上記１の式（Ｉ）の化
合物の製造方法において、Ｒ２が任意にハロゲン原子で
置換されていてもよい２もしくは３−インドリル基を表
わす対応する式（Ｉ）の化合物をアルキル化し、そして
得られた生成物を任意に酸付加塩に転化させることから
なる方法。

１８、Ｒ，が式（Ｈ）の残基を表わし、Ｙが水素原子を
表わす、上記］の式（Ｉ）の化合物の製造方法において
、式： ［式中、 ｎおよびＨｅ　ｔは上記１中と同じ意味を有すは治療用
の、」二記２０の組成物または上記１の化る］ 合物。

の誘導体を還元して、基−０Ｉ−Ｔを水素原子に転化さ
せ、そして得られた生成物を任意に酸付加塩に転化させ
ることからなる方法。

１９、Ｈｅｔが４−位置で１−インデニリデン基で置換
されたピペリジノ基を表わす、上記１の式（Ｉ）の化合
物の製造方法において、式［式中、 Ｒ４およびｎは上記１中と同じ意味を有する］の誘導体
をインデンの金属誘導体と反応させ、そして得られた生
成物を任意に酸付加塩に転化させることからなる方法。

２０、活性成分としての上記１の式（Ｉ）の化合物また
はそれの薬学的に許容可能な酸付加塩を薬学的に許容可
能な担体またはコーティングと一緒に含んでいる、薬学
的組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： Ｒ＿１−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｈｅｔ（ I ） 式中、 Ｒ＿１は式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼ （Ａ）（Ｂ）（Ｃ）（Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （Ｅ）（Ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｇ）（Ｈ）（Ｊ）の残基を表わし、 Ｘは水素原子またはアルキル基を表わし、 Ｙは水素原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表
   わし、 Ｚはアルキル基を表わし、 ｎは２または３に等しく、 Ｈｅｔは置換されたピペリジノ（４−位置で１−インデ
   ニリデン、１−インデニルもしくは１−インダニル基で
   または鎖 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｒ＿２もしくは＝ＣＨ−Ｒ＿２で
   置換されている）、置換された１，２，３，６−テトラ
   ヒドロ−１−ピリジル（４−位置で鎖−（ＣＨ＿２）＿
   ｍ−Ｒ＿２で置換されている）または置換された１−ピ
   ペラジニル基（４−位置で鎖−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｒ＿２
   で置換されている）を表わし、 ｍは１または２に等しく、そしてＲ＿２は２−もしくは
   ３−インドリル（任意にハロゲン原子でおよび／もしく
   は窒素原子上でアルキル基で置換されていてもよい）、
   １−もしくは２−インダニル、１−もしくは２−インデ
   ニル、３−キノリル、３−クロマニル、１，２，３，４
   −テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドル
   −２−イル（任意にハロゲン原子で置換されていてもよ
   い）、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリル、
   １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル（任意に
   ハロゲン原子で置換されていてもよい）または１−イン
   ドリル基を表わし、 ここでアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖
   中に１−４個の炭素原子を含有している、 の化合物、或いはそれの酸付加塩並びにそれのラセミ体
   類およびエナンチオマー類。 ２、Ｒ＿１が式（Ｇ）の残基を表わし、Ｘが水素原子を
   表わすもの、以外の特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）の化合物の製造方法において、式：Ｒ＿１−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−Ｈａｌ（II） ［式中、Ｒ＿１は上記と同じ意味を有し、ｎは特許請求
   の範囲第１項中と同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロ
   ゲン原子を表わす］のハロゲン化された誘導体を式： Ｈ−Ｈｅｔ（III） ［式中、Ｈｅｔは特許請求の範囲第１項中と同じ意味を
   有する］ の誘導体と反応させ、そして得られた生成物を任意に酸
   付加塩に転化させることからなる方法。 ３、Ｒ＿１が式（Ｇ）の残基を表わし、Ｘが水素原子を
   表わす、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合
   物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、ｎおよびＨｅｔは特許請求の範囲第１項中と同
   じ意味を有する］ の誘導体を加水分解して、基▲数式、化学式、表等があ
   ります▼を基ＮＨに転化させ、そして得られた生成物を
   任意に酸付加塩に転化させることからなる方法。 ４、Ｒ＿２が窒素原子上でアルキル基で置換されており
   そして任意にハロゲン原子で置換されていてもよい式（
   I ）の残基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の式
   （ I ）の化合物の製造方法において、Ｒ＿２が任意に
   ハロゲン原子で置換されていてもよい２−もしくは３−
   インドリル基を表わす対応する式（ I ）の化合物をア
   ルキル化し、そして得られた生成物を任意に酸付加塩に
   転化させることからなる方法。 ５、Ｒ＿１が式（Ｈ）の残基を表わし、Ｙが水素原子を
   表わす、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合
   物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、ｎおよびＨｅｔは特許請求の範囲第１項中と同
   じ意味を有する］ の誘導体を還元して、基−ＯＨを水素原子に転化させ、
   そして得られた生成物を任意に酸付加塩に転化させるこ
   とからなる方法。 ６、Ｈｅｔが４−位置で１−インデニリデン基で置換さ
   れたピペリジノ基を表わす、特許請求の範囲第１項記載
   の式（ I ）の化合物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｒ＿１およびｎは特許請求の範囲第１項中と同
   じ意味を有する］の誘導体をインデンの金属誘導体と反
   応させ、そして得られた生成物を任意に酸付加塩に転化
   させることからなる方法。 ７、活性成分としての特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）の化合物またはそれの薬学的に許容可能な酸付加
   塩を薬学的に許容可能な担体またはコーティングと一緒
   に含んでいる、薬学的組成物。