PT95938A - Processo de preparacao de derivados da piperidina e da piperazina e de medicamentos que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da piperidina e da piperazina e de medicamentos que os contem Download PDF

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Description

71 594 ST 89 042 G1
-4-
/v *r^.· /A /·> ·/
MEMÓRIA DESCRITIVA 0 presente invento diz respeito à preparação de compostos de fórmula: Rí “ <CH2>n _ Het (I) e aos medicamentos que os contêm.
Na fórmula (I), — R-^ representa um resto de -Fórmula:
71 594 ST 89 042 BI
·**!#* -5- - X reprsse.nta um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, - Y representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou alcoxi, - Z representa um radical alquilo, - n é igual a 2 ou 3, - Het representa um radical piperidino substituído (na posição 4-, por um radical i-indenilideno, 1-indenilo, i-indanilo ou por uma cadeia - (CHt) πΓ^2 ou =CH-R'2>, 1,2,3,6-tetra-hidro-l-—piridilo substituído (na posição 4-, por uma cadeia — CCH^> ^—R^> ou í-piperazinilo substituído (na posição 4-, por uma cadeia -(0¾) m-^}, - m é igual a i ou 2, - R2 representa um radical 2- ou 3-indolilo (eventualmente substituído por um átomo de halogéneo e/ou, no átomo de azoto por um radical alquilo), 1- ou 2-indanilo, 1- ou 2-indenilo, 3-qui-nolilo, 3-cromanilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-5H—piridoC4,3—b3—2—in-dolilo (eventualmente substituído por um átomo de halogéneo), 3-(1,2,3,4-tetra-hidro-quinol i lo), 2-(1,2,3,4-tetra-hídro-na-FtΧίο) (eventualmente substituído por um átomo de halogéneo), 1-—indolilo.
Nas definições precedentes e nas que serão citadas daqui em diante,os radicais alquilo e alcoxi contêm 1 a 4 átomos de carbono, em cadeia linear ou ramificada. 0 invento refere-se igualmente aos sais dos compostos de fórmula (I) com os ácidas orgânicos ou inorgânicos.
Na fórmula (I) os átomos de halogéneo são, de preferência, átomos de flúor.
Os compostos de fórmula (I) que contenham pelo menos um centro assimétrico apresentam formas isomêricas. As misturas racémicas e os enantiómeros desses compostos também fazem parte do invento.
Os compostos de fórmula (I), com excepção daqueles para os quais Rj representa um resto de fórmula (B), na qual X representa um átomo de hidrogénio, podem ser preparados por acção de um derivado halogenado, de fórmula: 71 594 ST B9 042 G1 -6- fí 0 ‘ **r;,w^3S8S*ePSiÇPPi Rj - (CH2)π “ Hal (II) na qual Rj_ tem os mesmos significados que anteriormente, n tem os mesmos significados que na -Fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo (cloro, bromo ou iodo, de preferência), sobre um derivado de fdrmula: H - Het (III) na qual Het tem os mesmos significados que na fórmula (I).
Esta reacção efectua-se geralmente no seio de um solvente inerte, tal como o tetra—hidrofurano, a dimetiIformamida ou uma mistura destes solventes, na presença de uma base tal como um bicarbonato de metal alcalino ou uma amina terciária, tal como uma trialquilamina, à temperatura de ebulição do solvente.
Os derivadas halogenados de fórmula (II) podem ser obtidos por acção de um derivado de fórmula:
Rl - Η (IV) na qual Rj tem os mesmos significados que anteriormente, sobre um derivado di-halogenado, de fórmula:
Hal - (CH2)n “ X CV) na qual Hal e X representam um átomo de halogéneo (cloro, bromo ou iodo, de preferência) e n tem os mesmos significados que na fórmula (I).
Geralmente, esta reacção é efectuada no seio de um solvente inerte, tal como a dimetilformamida, na presença de hidreto de sódio, a uma temperatura compreendida entre 20eC e a temperatura de ebulição do solvente.
Os derivados de fórmula (IV) estão comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos processos descritos nos exemplos. □s derivados de fórmula (III) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por C. 6UEREMY e colaboradores, J. Med. Chem., 23, 1306 (1980); C.S. RUNTY e colaboradores, gazz. Chem. Ital., 81, 613 (1951); A.O.M. STQPPANI, Revis- 71 594 ST 89 042 G1
7- ta Argentina Microbiologica, 19, 121 Í19S7); C« GUEREMY e colaboradores, patente EP 42322, A.P. GREY, 3. Am. Chem. Soc., 79, 3554 (1957); R.T. BORCHARDT e colaboradores, 3. Het. Chem., 24, 1499 (1987); V. SNIECKUS, Can. 3. Chem., 51, 792 (1973) e nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I), para os quais representa um resto de -fórmula (G), na qual X representa um átomo de hidrogénio, podem ser preparados por hidrólise de um derivado de -Fórmula: 0
(VI) na qual n e Het têm os mesmos significados que na fórmula (I).
Esta hidrólise efectua-se em meio ácido (ácido sulfúrico, ácido clorídrico, por exemplo), no seio de um solvente inerte, tal como um álcool (metanol, etanol, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do processo descrito nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) para os quais R2 representa um radical 2- ou 3-indolilo, substituído por um radical alquilo no átomo de azoto e eventualmente substituído por um átomo de halogéneo, podem igualmente ser obtidos por alquilação de um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R2 representa um radical 2- ou 3-indolilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo.
Geralmente, esta alquilação efectua-se por intermédio de um halogeneto de alquilo, na presença de uma base, tal como um hidreto de metal alcalino, no seio de um solvente, tal como a 71 594 ST 89 042 81
C Γ
-8- dimetilformamida, o tetra-hidrofurano au a dic>:ano, a uma temperatura próxima de 20°C.
Os compostos de fórmula (I) para os quais Ri representa um resto de fórmula (H), na qual Y representa um átomo de hidrogénio, podem igualmente ser obtidos por redução de um derivado de fórmula:
(VII)
OH na qual n e Het tim os mesmos significados que na fórmula (I).
Esta redução efectua-se, de preferência, por meio de um agente redutor, tal como o zinco, na presença de um ácido, tal como o ácido acético, a uma temperatura próxima de 120°C.
Os compostos de fórmula (I) para os quais Het representa um radical piperidino substituído na posição 4 por um radical 1—in— denilideno podem, igualmente, ser preparados por reacção de um derivado de fórmulas
(VIII) na qual R^ e n têm os mesmas significados que para a fórmula ÍI>, com um derivado metálico do indeno.
Esta reacção efectua-se no seio de um solvente inerte como o tetra-hidrofurano ou o óxido de dietilo, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre -78° e 38°C. Como derivado metálico utiliza-se, de preferência, o derivado litiado.
Os derivados de fórmula (VIII) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do processo descrito nos exemplos. 71 594
ST 89 042 61 —Ο— β.
Os enantiómeros dos compostos de -Fórmula (I) que contenham pelo menos um sitio assimétrico, podem ser obtidas por síntese a partir dos precursores quirais ou por desdobramento das misturas racémicas, por exemplo por cromatogra-fia em coluna quiral segundo W.H. PIRCKLE e colaboradores, Asymetric Synthesis, vol 1, Acade-mic Press (1933).
As misturas reaccionais obtidas pelos diversos processos descritos anteriormente sãa tratadas segundo os métodos -Físicos (evaporação, extracção, destilação, cristalização, cromatogra-fia ...) ou químicos (-Formação de sais ...) clássicos.
Os compostos de fórmula (I), na forma de base livre, podem ser transformados em sal de adição de ácidas, por acçãa de um ácido orgânico ou inorgânico, num solvente orgânico, tal como um álcool, uma cetona, um solvente clorado ou um éter.
Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Estes compostos são inibidores da recaptura de 5HT e, por isso, são úteis no tratamento da depressão, das perturbações obsessivas, da obesidade, das perturbações da conduta alimentar, nomeadamente os excessos de álcool, bem como das perturbações da aprendizagem e da memória, dos ataques de pânico e da dor. A afinidade destes produtos em relação ao local de ligação da paroxetina (reflexo da inibição da recaptura de 5HT) foi medida pelo método de E. HABERT e colaboradores, Eur. J. Pharmacol., 118, 107 (1985).
Neste teste os compostos de fórmula (I) apresentam uma Cl5$ inferior a 25nM.
Os compostos de fórmula (1) apresentam uma toxicidade fraca. São geralmente atóxicos a 300 mg/kg por via oral, no ratinhG, em administração única. São particularmente interessantes os compostos de fórmula (I) para os quais Het representa um radical piperidino substituído na posição 4- por uma cadeia —(CH2>m—R2 e ^2 representa um radical 3—(5—fluoro—indolilo). 71 594
ST 8? 042 SI -10-
Os produtos seguintes têm um interesse particular: -1-Í2-E4-((5-f luorQ-3-indolil)metil)piperidino3etil}benzaEcd3-2--indolona, -2-í3-E 4-((5—F1uoro-3-i ndo1i1> met i1)p i per i d i no 3 p rop i1Ϊ nafto t 1,8--cd3isotiazolo-l,i-dióxido, -2--C2-E4-((5-f 1 uor0-3-i n do1i13 met i1)p i per i d i no 3 et i13-2H-isotiazo-1οΓ3,4,5-delisoquinoIeína-l,1-dióxido —1-Í2—E4- ((5—Fluoro-3-indcli 1) met il) piper idinoUet i 13—5,6-di-hidro--1H,4H-1,2,5-tiadiazoloE4,3,2—ijlquinoleína-2,2-dióxido -2-í2-E 4-((5-f1uor o-3-i ndo1i1)met i1)p i per i d i no 3 et i13 nafto-E1,8--cd3isotiazolo-i,1-diôxido -1-Í2-E4-Í(5-fluoro-3-índalil)mstil)piperidino3etil3-2-oxo-l,2,5, 6-tetra-hidro-4H-imidazoE4,5,1-ijlquinoleína -3-met i1-1-Í2-E4-((5-f1uoro-3-i ndo1i1)met i1)p i per i di no3et i13-2H-—2—benzimidazolinona —2-Í2-E4-((5-fluoro-3-indoli1)meti1)piperidinoleti13-3-metoxi iso— indolinona-(RS) -2--E2-E4-Í (5-f luorG-3-indoli 1 )metil)piperidinoleti 13—isoindolinana-(RS)
Para a utilização terapêutica, pode fazer-se uso dos compostos de fórmula (I) tal e qual ou no estada de sais farmacêutica— mente aceitáveis.
Como sais farmaceuticamente aceitáveis, podem citar—se nome— adamente os sais de adição com os ácidas inorgânicos, tais como hidrocloretos, sulfatos, nitratos ou fosfatas, ou orgânicos, tais como acetatos, propionatos, succinatos, oxalatos, benzoatos, fu-maratos, maleatos, metanossulfonatos, isetionatos, teofilinaace-tato, salicilatos, fenolftalinatos, meti1εηο-bis-β-οχinaftoatos ou derivados de substituição desses derivados.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativa, mostram como pode pôr-se em prática o invento. 71 594 ST 69 042 G1 -11- EXEMPLO 1
Aquece-se ã ebulição uma mistura de 5,4 g de 2-(2-cloro-etiUnaftoEÍ,8-cd3isotiazolo-i,i-dióxidc, 4,6 g de 4-E2-(3-indo-lil)etil3piperidina e 1,7 g ds bicarbonato de sódio, em 120 cm3 de tetra-hidrofurano e 120 cm3 de dimetilformaiRida, durante s horas, e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Separa-se o precipitado formado por filtração e evapora-se o filtrado até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo obtido por cromatogra-fia flash, em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 a 1,5 bar), com acetato de atilo como eluente. Depois de recristalização em acetonitrilo fervente, obt§m-se 2,6 g de 2--•C2-E4-(2-(3-indolil)etil)piperidino3etil>naftoEl,8-cd3isotiazolo--1,i-dióxidc, que funde a Í69°C. 0 2-(2-cloroetil)naftoCl,S—cdlisatiazolo—I,1—dióxido pode ser preparado da maneira seguinte: a 19,2 g de hidreto ds sódio em dispersão a 50% em óleo de vaselina, atravessado por uma corrente de árgon, adiciona-se, durante 2 horas, uma solução de 82 g de 1,8—naftossultam em 1000 cm3 de dimetilformamida, mantendo uma temperatura próxima de 35°C. Agita-se o meio reaccional durante 1 hora, a uma temperatura próxima de 20CC e, depois, juntam-se 35,2 cm3 de 1—bromo-2-cloroetano. Mantém-se a agitação durante 15 horas, a uma temperatura próxima de 20eC. Concentra-se a mistura reaccional até à secura, a 70°C, sob pressão reduzida (0,5 mm de mercúrio; 0,07 kPa) e retoma-se o resíduo em 1000 cm3 de diclorometano e filtra-se. Lava-se o filtrado 4 vezes, com 1000 cm0 de água e decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfata de magnésio anidro e evapora-se até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica—se o óleo obtido por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de árgon a pressão média (0,1 — 1,5 bar), com diclorometano como eluente. Obtêm—se 70,2 g de 2-(2-cloroetil)naftcCl,S-cd3isotiazo-lo-l,1—dióxido, que funde a 96eC. A 4-C2-(3-indolil)etil3piperidina pede ser preparada segundo o método descrito por C.GUEREM¥ e colaboradores, J. Med. Chem., 23, 1306 (1980). 71 594 ST 89 042 61
-12- EXEMFLQ 2
Adicionam-se, em 15 minutos, a 0,27 g de hidreto de sódio em dispersão a 50% em óleo de vaselina, sob corrente de árgon, uma mistura de 2,3 g de 2-í2-C4-(<5-flucrc-3-indolil)metiI)piperidi-no3etilJnaftoCÍ,8-cd3isotiazolo-l,1-dióxido em 40 cm3 de dimeti 1-formamida, mantendo a temperatura próxima de 2QeC. Agita-se o meio reaccional durante 1 hora, a uma temperatura próxima de 20'C e, depois, adiciona-se uma solução de 0,4 cm3 de iadeto de meti la em 20 cm’5 de dioxano, durante 15 minutos. Mantém-se a agitação durante 15 horas, a uma temperatura próxima da 20eC. Retoma-se a mistura reaccional em 25 cm3 de água destilada e extracta-se a fase orgânica 4 vezes, com 50 cm0 de diclorometano e, a seguir, lava-se com 25 αηύ de água destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 fcPa). Purifica-se o resíduo obtido por cramatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de árgon a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com diclorometano e, a seguir, uma mistura de acetato de etilo e metanol (97 -— 3 em volume), como eluentes. Obtêm—se 0,8 g de 2—£2—C4—((5—flu— oro-l-metíl-3-indolil)metíl)piperidino3etilJnaftoCl,8-cdDisotiazo-lo-l,1-dióxido, na forma de um óleo amarelo que se transforma em oxalato ácido, que funde a 150-152°C. 0 2-£2-C4-( (5—fluoro—3—indolil)metil)piperidino3etilJnafto-
Cl,8-cd3isotiazalG-l,í-didxido pode ser preparada da maneira seguinte; aquece—se à ebulição uma mistura de 5,3 g de 2—(2— -cloroetil)naftolll,8-cd3isctiazolo-l, i-dióxido, 4,6 g de 4-C (5--fluoro-3-indolil)metil3piperidina e l,68g de bicarbonato de sódio, em 120 cm3 de tetra-hidrofurano e 120 cm0, de dimetilforma-mida, durante 48 horas, e, a seguir, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Separa-se o precipitado formado, por filtração, e evapora-se o filtrado até â secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica—se o resíduo obtido por cramatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com acetato de etilo como eluente. Obtêm—se 4,4 g de um óleo castanho. Recrista-lizam-se 2 g desse óleo em 15 cm3 de acetonitrilo fervente.
71 594 ST 89 042 G1 -13-
Obtêm-se deste modo 1,6 g de 2--C2-E4-Í <5—Fluoro-3-intíolil>rnétil}-piperidinoJetilJnaftoC^B—cd3isotiazolo-Í,i-dióxido, que funde a 161°C. A 4-C(5-fluoro-3-indolil)metil]piperidina pode ser preparada segundo o método descrito por C.SUEREMY e colaboradores, J. Med. Chem., 23, 1306 (1980). EXEMPLO 3
Opera—se como no exemplo 1, a partir de 2,7 g de 2-(2—cloro— etil)naftoCl,8—cd3isotiazolo—i,1—dióxido, de 2,5 g de 4-C2-(5— —fluoro—3—indolil)etil3piperitiina e de 0,8 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 80 cm° de dimetilformamida e de 40 cm3 de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura durante 9 horas, à ebulição, e, a seguir, arrefece-se até uma temperatura próxima de 2Q°C. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média <0,5 — 1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e de recristalização em 15 cm3 de acetonitrilo fervente, obtêm-se 1,7 g de 2—£2-E4-(2-(5-fluoro-3--indolil)etil)piperidino3etil>naftoCÍ,8-cd3isotiazolc-l,1-dióxido, que funde a 164CC. A 4-C2-í5-fluoro-3-indolil)etil3piperidina pode ser preparada segundo o método descrito por C.SUEREMY e colaboradores, J. Med. Chem., 23, 1306 (1980). EXEMPLO 4
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2 g de 2-(2-cloro-etil)naftoCl,8-cd3isotiazolo-l,1-dióxido, de 2 g de hidrocloreto de 4-C(5—fluoro-3-indolil>metil3-l,2,3,6-tetra-hidropiridina e de 1,3 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 70 cm0, de dimetilformamida e de 45 cm3 de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura â ebulição, durante 20 horas e, a seguir, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de purificação por cromatograf ia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com diclorometano e, depois, com acetato de etilo, como eluentes, obtêm-se 0,4 g de 2—ΐ2—E4—<(5-fluoro—3— -i ndoli1)met i1)-1,2,3,6-tetra-hi dro-l-p iridil3etil> naftoE1,8-cd3- 6:<“ 6:<“
71 594 ST 89 042 G1 -14-isotiazoio-1,1-dióxido, na forma de um óleo amarelo que se transforma no oxalato ácido, que funde a 128°C. A 4-C(5-f1uor0-3-i ndo1i1)met112-1,2,3,6-tetra-h1drop i r i d í na pode ser preparada da maneira seguinte: agitam—se li g de 4—E(5— -fluoro-3-i ndoli1)meti13-1-viniloxicarboni1-1,2,3,6-tetra-hidropi-ridina e ÍOOcm3 de uma solução de dioxsno clorídrico 6,3N, durante 1 hora, a uma temperatura próxima de 20*C. A seguir, concentra-se a mistura até á secura, a 40’C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPaí. Retoma-se o óleo residual em 40 cib^ de etanol e aquece-se a solução obtida durante 90 minutGSj 3 LlíTÍS temperatura próxima de 50°C e, a seguir, ccncentra-se até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Retoma-se o resíduo em 50 cm3 de óxido de isopropilo; sepa-ra-se o precipitado formada, por filtração e purifica-se por cromatografia flash, em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 — 1,5 bar), com uma mistura de diclorometano e de metanol (90 - 10, depois 80 - 20, em volume), como eluente. □btim-se 3,3 g de 4-E(5-fluoro-3-indolil)metil3-l,2,3,6—tetra-hi— dropiridina, na forma de um óleo castanho, utilizado tal e qual nas sínteses ulteriores. A 4—C(5-f1uor0-3-i ndoli1> meti11—1-viniloxicarboni1—1,2,3,6— -tetra-hidropiridina pode ser preparada da maneira seguinte: adicionam-se, gota-a-gota, 3,8 cm3 de cloroformiato de vinilo a uma solução de 9 g de 1—benzi1-4-C(5-fluoro-3-indoli1>metil3-1,2,3,6--tetra-hidropiridina em 150 cm3 de diclorometano, mantendo a temperatura próxima de 10°C. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 8 horas, arrefece—se até uma temperatura próxima de 20°C e, a seguir, concentra—se até à secura, a 20°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Obtêm—se li g de 4-C(5— -f1uor0-3-indo1i1)meti13-1-viniloxicarboni1-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, utilizada no estado bruto nas sínteses ulteriores. A 1-benzi1-4-C(5-fluoro-3-indoli1)meti 13-1,2,3,6-tetra-hi-dropiridina pode ser preparada da maneira seguinte: adicionam—se 1,4 g de boro-hidreto de sódio a uma solução de 12 g de brometo de i-benzil—4—E(5—fluoro-3—indalil)metil3piridínio, em 200 cm3 de etanol, sob corrente de árgon, mantendo a temperatura próxima de 71 594 ST 89 042 61 25°C. Mantém-se a agitação durante 36 horas, a essa temperatura e, a seguir, adicionam-se ã mistura 100 cm^ de água destilada. Extracta-se a -Fase orgânica 4 vezes, com 50 dbò de diciorometano, lava-se com 50 crn^ de água destilada, seca-se sobre sul-Fato de magnésio anidro e concentra-se até à secura, a 20eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPaí. Obtêm—se 9 g de 1—fcenzil— -4-C (5—F1 uoro—3-indo 1 i 1)met113-1,2,3,6-t etra—hidropiridina, na -forma de um óleo amarelo, utilizado no estado bruto nas sínteses ulteriores.
J 0 brometo de l-benzil-4-Ε<5-flucro-3-indGlil}metil3-l,2,3,6--tetra-hidropiridina pode ser preparado segundo o método descrito por E.FRIEDERICHS e colaboradores, Arch. Pharm., 308, 209 (1975). EXEMPLO 5
Opera-ee como no exemplo 1, a partir de 2,4 g de 2-(2-cloro— etil)naFtoCi,8-cd3isotiazolo-l,1-dióxido, de 2,2 g de 4-C(5-fluo-ro-3—indoli1)meti13piperazina e de 0,8 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 80 cm^ de dimetilFormamida e de 40 cm^ de tetra-—hidroFurano. Aquece—se a mistura à ebulição, durante 48 horas, e, a seguir, arreFece-se até uma temperatura próxima de 20eC. Depois de puriFicação por cromatograFia Flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar),
J
com uma mistura de acetato de etilo e de metanol (90 - 10 em volume), como eluente, e de recristalização em 7 οηύ de acetonitri— lo Fervente, obtém-se 1 g de 2-Í2-E4-Í(5-fluoro-3-indolil)metil)-—1—piperazínilletil>naFtoEl,B—cdlisotiazolo—1,1—dióxido, que Funde a 85°C. A 4—E(5—Fluoro—3—indoli1)meti1Ipiperazina pode ser preparada segundo o método descrito por C.S. RUNTY e colaboradores, Gazz. Chem. Ital-, 81, 613 (1951) e A.0.M.ST0PPANI Revista Argentina Microbiologia, 19, 121 (1987). EXEMPLO 6
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,8 g de 2-(3-cloro— propil)naFtoEÍ,8-cdlisatiazolo-i,1-didxido, de 2,3 g de 4-L(5-—fluoro—3-indolil)metil3piperidina e de 0,8 g de bicarbonato de 71 594
ST 8? 042 61
tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 24 horas, e, depois, srrefsce-se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de puri-Ficação por cromatografia -Flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar), COiTi SC etato de etilo como eluente, e de recristalização, uma primeira vez em 15 cm° de acetonitrilo e, a seguir, uma segunda vez, em 5 cm3 de acetonitrilo -Fervente, obtêm-se 2,1 g de 2--Í3—C4— < (5— —F Iuaro-3-indolil)metil;piperidino3propil>na-Ftoíli?8-cd3isQtiazo-lo-l, 1-diéxido, que -Funde a ÍG0eC. 0 2-(3—cloropropi 1) naftot 1,8—cdl isotíazolo-1, í-didxidc pode ser preparada da maneira seguinte: Verte-se, em 40,2 g de hidreto de sódio em dispersão a 50% em óleo de vaselina, sob corrente de árgon, ao longo de 3 horas e 30 minutos, uma solução de 175 g de 1,8-na-Ftossultam em 2100 citi^ de dimeti 1-Formamida, mantendo a temperatura compreendida entre 20°C e 30*C. Agíta-se o meio reaccional durante uma hora, a uma temperatura próxima de 20°C e, a seguir, adicionam-se, durante 10 minutos, 83 cm3 de í—bromo-3--cloropropano. Mantém-se a agitação durante 15 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Concentra-se a mistura reaccional até à secura, a 50eC, sob pressão reduzida (0,5 mm de mercúrio; 0,07 kPa) . Purifica—se o resíduo por cromatograf ia -Flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura de diclorometano e de ciclo—hexano (60 — 40 em volume), como eluente. Obtêm—se 165,7 g de 2-(3-cloropropil)-na-FtoCl,8-cd3isctiazoIo-l, i-dióxido, que -Funde a 78°C. EXEMPLO 7
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,13 g de 4-(l-inde-nilmetillpiperidina, 2,94 g de 2-(2-cloroetil)na-FtoCl,8-cd3isoti-azolo-i,1-didxido e de 0,92 g de hidrogenocarbonato de sódio, em 50 cm3 de dimetilformamida e 50 cm3 de tetra—hidro-Furano. Aquece-—se a mistura â ebulição, durante 12 horas, e, depois, arrefece— -se até uma temperatura próxima de 20eC. Depois de evaporação até à secura, a 80*C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma-se o resíduo em 50 cm3 de água e extracta—se duas vezes, com 75 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas /'x 71 594 ST 89 042 51 -17
reunidas, sobre sul-fato de magnésio e lavam—se até à secura, a B0aC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura de diclorometano-metanol (99-1 em volume) como eluente. Obtêm-—se 2,7 g de um álea amarelo. Adicionam—se a esse óleo, 0,54 g de ácido oxálico em 20 cm3 de acetona. Isolam-se deste modo 2,5 g de 2-í2-i;4-íÍ-indenilmetil)piperitíinQ3etiI3-naftoEi,S-cd3isotiazolo--1,1-didxido, na forma de oxalato, que funde a 166CC. A 4-íi-indsnilmetil)piperidina pode ser preparada segundo o processo descrito por C.GUEREMY e colaboradores, patente EP 42322. EXEMPLO 8
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,13 g de 4-íi-índe-nilmetiDpiperitíina, 3,37 g de 2-(3-cloropropil)naftoEI,8-cdliso-tiazolo-1,1 — dióxido e de 1 g de hidrogenocarbonato de sódio, em 50 cm3 de dimetilformamida e 50 cm3 de tetra—hidrofurano. Aquece— -se a mistura à ebulição, durante 12 horas e, depois, arrefece—se até uma temperatura próxima de 20eC. Oepois de evaporação até à secura, a 80eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma-se o resídua em 50 οηύ de água e extracta-se duas vezes, com 75 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e levam—se até à secura, a 80eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 — 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanol (99-1 am volume) como eluente. Obtêm-se 3,3 g de um óleo amarelo. Adicionam-se 0,67 g de ácido oxálico,em 50 cm3 de acetona,a esse óleo. Isolam—se deste modo 3,5 g de 2— -Í3—E4-(l-indeni Imetil) piperidinolprop i 13· naftoE 1,8—cdl isotiazolo-—1,1—dióxido, na forma de oxalato, que funde a 140°C, EXEMPLO 9
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,7 g de 4—(1-inda-nilmetiDpiperidina, de 3,2 g de 2-(2-cloroetil)naftoEl,8-cd3iso-tiazolc-1,1-dióxido e 2 g de hidrogenocarbonato de sódio, em 50 cm3 de dimetilformamida e 50 cm3 de tetra—hidrofurano. Aquece—se -13- 71 594 ST 89 042 51 a mistura à ebulição, durante 12 horas, e, a seguir, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20CC. Depois de evaporação até á secura, a 80eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma-se o resíduo com 25 cm-1 de água e extracta-se três vezes, com 50 cm3 de diclorometano. Secam-ss as fases orgânicas reuni di sobre sulfato de magnésio e levam-se até à secura, B0°C, sob pressão reduzida, (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatcgrafia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano—metanol (98—2 em volume) como elu— ente. Obtêm-se 4,4 g de um óleo amarelo que se recristaliza em 50 cm^' de etanol fervente. Isolam-se deste modo 2 g de 2-C2-C4-í 1-— indani Imet i 1) piper idinoIietilDnaftoCÍ, 8—cdH isot iazolo—í, i—dióxido, que funde a 127° C. A 4-(l-indanilmetil)piperidina pode ser preparada segunda o processo descrita por C.6UEREMY e colaboradores, patente EP 42322. EXEMPLO 10
Opera-se coma no exemplo 1, a partir de 2,7 g de 4-<í--indanilmetiDpiperidina, de 3,37 g de 2-(3-cloropropil)naftoCl,8-—cdlisotiazolo-1,1-didxido e de 1 g de hidrogenocarbonato de sódio, em 50 cm'5 de dimetilformamida e 50 cm3 de tetra-hidrofura-no. Aquece—se a mistura à ebulição, durante 24 horas, e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20CC. Depois de evaporação até à secura, a 80'C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma-se o resíduo em 25 cm0 de água e extracta--se duas vezes, com 75 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e levam-se até à secura, a 80°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica—se o resíduo por cromatografia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanol (98-2 em volume), como elu-ente. Obtêm-se 4,5 g de um óleo amarela. Adicionam-se 0,88 g de ácido oxálico, em 30 cm3 de acetona, a esse óleo. Isolam-se assim 3,3 g de 2-í3-C4-(l-indanilmetil)piperidino3propilJnaftoCl,S-cd3-isotiazolo-1,1-dióxido, na forma de oxalato, que funde a 183eC. 71 594 ST 69 042 61
—19—
EXEMPLO 11
zolo-1,1-didxido s de 0,72 g de hidrogenocarbonato de sódio, em
durante 24 horas, e, a seguir, arrefece—se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de evaporação até à secura, a 80-'C, sob
diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato
flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média <0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanoi (99-1 em volume) como eluente. 0btém-'-“' '· ~ —* - x 14
-----1 - — — recristaliza em 40 cm° de etanol fervente. Isolam-se assim 0,95 g de 2--C2-E4—(2—indanilmetil>piperidino3etil>naftoEi,S—cdUisctiazo-lo-l,1-didxido, que funde a 126°C. A 4-(2-indanilmetil)piperidina pode ser preparada segundo o processo descrito por C.SUEREMY, patente EP 42322. EXEMPLO 12
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 1 g de 4-(2-indenil-metil)piperidina, de 1,2 g de 2-(2-cloroetil)naftoEl,S-cdJisotia-zolo-1,1—didxido e de 0,71 g de hidrogenocarbonato de sódio em 25 cm3 de dimetilformamída. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 12 horas e, a seguir, arrefece—se até uma temperatura próxima de 2QeC. Depois de evaporação até ã secura, a 80°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma—se o resíduo em 25 cmJ de água e extracta-se duas vezes, com 75 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio, e levam-se até á secura, a S0eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica—se o resíduo por cromatografia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanoi (99-1 em volume) como eluente. Obtêm-se 0,75 g de um óleo amarelo. Adicio-
71 594 ST 89 042 81 ns-se a esse óleo 0,15 g de ácido cxálico, em 30 οπ° de acetona. Isolam-se assim 0,9 g de um sólido amarelo,o qual, por recrista-lização em 65 cm3 de metanol, -fornece 0,5 g de 2-C2-E4-(2-inde-nilmetil)piperidino3etil}naftoEl,8-cdlisatiazolo-Í, 1-di óxido, na -Forma de oxalato, que -funde a 176°C. A 4-í2-indenilmetil)piperidina pode ser preparada segundo o processo descrito por C.GUEREMY e colaboradores, patente EP 42322. EXEMPLO 15
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,4 g de 4-E(5-flu-oro-2-indolil)metilidenolpiperidina, de 2,94 g de 2-(2-cloro-etil) naftoEl,B-cdlisotiazoio—1, i-dióxido e de 0,92 g de hidroge— nocarbonato de sódio, em 50 cm3 de tetra-hidrofurano e 25 cm3 de dimetil-formamida. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 12 horas, e, a seguir, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de evaporação até à secura, a 80"C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma-se o resíduo em 100 cm3 de água e extracta-se duas vezes com 75 cm3 de diclorometano. Secam-se as -Fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio e levam-se até à secura, a 80eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica—se o resídua por cromatagrafia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 --1,5 bar), com uma mistura diclorometano—metanol (98-2 em volume) como eluente. Obtêm-se 1,4 g de um merengue branco que se recris-talizam em 25 cm3 de diclorometano fervente, para dar 0,9 g de 2--£2-E 4-((5-f1uoro-2-i ndoli1)met i1i deno)piperidinoletil>-2H-nafto— EljS-cdlisotiazolo-l,1-tíióxido, que funde a 160°C. 0 4-E(5-fluoro-2-indolil)metilideno3piperidino pode ser preparado segundo o método descrito por V.SNIECKU5, Can. J. Chem., 51, 792 (1973). EXEMPLO 14
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 1,4 g de l-(2-cloro-etil)benzoEcdl-2-indolona, de 1,6 g de 4—((5—fluoro-3-indolil)me-tiDpiperidina e de 1,5 g de bicarbonato de sódio, numa mistura
71 594 ST 89 042 SI -21- -/'· de 20 cm’5 de dimetil-Formamida e de 15 cm3 de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 48 horas, e, a seguir, arre-Fece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de purificação por cromatogra-Fia -Flash em coluna de s£lica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e de recristalizaçSo numa mistura de 70 cm3 de ciclo-hexano e de 60 cm3 de acetato de etilo fervente, ofatêm--se 1 g de 1-ΐ2-£4-((5-fluoro-3-indolil)metil)piperidino3etil>ben-zoLcdl-2-indolona, que funde a 156°C. A l-(2-cioroetil)benzoHcd3-2-indoiona pode ser preparada da maneira seguinte: opera-se como no exemplo 1, para a preparação de 2-(2-clcroetil)naftoEl,8-cd3isotiazolo-i,1-dióxido a partir de 1,1 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão em óleo de vaselina, de 1,9 cm3 de 1—bromo—2—cloroetano e de 4,1 g de benzoEcdl—2—in— dolona, em 115 cm3 de dimetilformamida. Agita-se a mistura durante 18 horas, a uma temperatura próxima de 20°C, sob corrente de árgon. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão média (0,5 — 1,5 bar), com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (70-30 em volume), como eluente, obtim-se 1,4 g de l-(2—cloroetiDbenzotcdl--2—indolona, que funde a 136eC. EXEMPLO 15
Opera-se como no exemplo 1, a partir de 2,85 g de 2—(2-clo-roetil)—3—fenil—1,2—benzisotiazolo—1,1—dióxido, de 2,15 g de 4— -t(5-fluoro-3-indolil)metil3piperidina e de 2,3 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 30 cm3 de dimetilformamida e de 20 cm3 de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura k ebulição, durante 48 horas, e, a seguir, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (80—20 em volume) como eluente, obtêm-se 2,6 g de 2—C2-C4-Í(5-fluoro-3-in-doli1)met i1)p iperi di no3et i1>-3-feni1-1,2-benz isotiazolo-1,1-dióxi-do, que se transforma no hidrocloreto, que funde a 175*C. 0 2-(2—cloroetil)-3—fenil—1,2—benzisotiazolo-1,1—dióxido po— 71 594 ST 89 042 61
22-
de ser preparado da maneira seguinte: opera-se como no exemplo 1, para a preparação do 2-(2-cloroetil)naftoi:i,e-cd:]i5otiazolo-l, I--dióxido a partir de 0,77 g de hidreto de sódio a 50¾ em dispersão em óleo de vaselina, de 1,4 cm^ de í-bromo-2-cloroetano e de 4 g de 3-fenil-l,2-benzisotiazolo-l,1-dióxido, em 80 cm3 de dimetil-formamida. Agita-se a mistura durante 18 horas, a uma temperatura próxima de 20°C, sob corrente de azoto. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (10-90 em volume) como eluente, obtêm-se 3 g de 2-(2-cloroetil)-3-fenil-l,2-benzisotiazo-lo-l,1-dióxido, que funde a 121eC. 0 3-fenil-l,2-benzisotiazolo-l,1-dióxido pode ser preparado da maneira seguinte: a 80 cm3 de uma solução de ácido sulfúrico concentrado arrefecido a 0“C, adicionam-se 10 g de N-t-butil-2--(α-hidroxibenzil)benzenossulfonamida. A seguir, agita-se a mistura durante 1 hora, a 25°C, e, depois, verte—se em 800 cm3 de água gelada. Depois de 1 hora de agitação, escorre-se o precipitado e, a seguir, retoma-se em 100 cm3 de diclorometano. Lava-se a solução orgânica com água (2 vezes 50 cm3), seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra—se até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se 7,1 g de 3—fenil—1,2—benzisotiazolo--1,1-dióxido, que funde a 118*C. A N-t-buti1-2-(α-hidroxibenzi1)benzenossulfonamida pode ser preparada da maneira seguinte: a uma solução de 8,5 g de N-t-buti 1benzenossulfonamida em 100 cm3 de tetra-hidrofurano seco, arrefecido a 0°C, adicionam—se 64 cm3 de uma solução de n—butil— —lítio, 1,611 em hexano. Depois de uma hora de agitação, adiciona-se uma solução de 6,5 cm3 de benzaIdeido em 30 cm3 de tetra-—hidrofurano seco, prosseguindo—se depois a agitação, durante 2 horas, a 0°C. Trata-se a mistura com 30 cm3 de ácido clorídrico 2N e extracta-se com 100 cm3 de acetato de etilo; lava-se a solução orgânica com 50 cm3 de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Lava—se o resíduo sólido com 50 cm3 de óxido de isopropilo, escorre-se e seca-se. Obtêm-se 11,7 g de N-t-buti1-2-(a-hidroxi— wm
71 594 ST 89 042 61 -23 benzi1)benzencssulfonamida, que -funde a 160°C. A N-t-butilbenzenossulfonamida pode ser preparada pelo método descrito por J.G. L0MBARDIN0, J. Org. Chem., 36, 1B43, (1971). EXEMPLO 16
Qpera-se como no exemplo 1, a partir de 1,9 g de 2-Í2-—cloroetil)—2H—isotiazolot3,4,5—de3isoquinoleína—i,1—dióxido, de 1.7 g de 4-E(5-flucro-3-indolil)metil3piperidina e de 1,8 g de bicarbonato de sódio, em 40 cm3 de dimetil-formamida. Aquece—se a mistura à ebulição, durante 18 horas, e, a seguir, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20*C. Depois de purificação· por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura de acetato de etilo e de metanol (80—20 em volume) como eluente, e de re— cristalização em 160 cm3 de acetonitrilo fervente, obtêm-se 0,52 g de 2-Í2-C4-((5-fluoro-3-indoli1)meti 1)piperidino3etil>-2H— -isotiazoloE3,4,5-de3isoquinoleína-l,1-dióxido, que funde a 207°C« □ 2-(2-cloroeti1>-2H-isotiazoloC3,4,5-delisoqui noleína-1,1— -dióxido pode ser preparada da maneira seguinte: a uma solução do •sal de sódio do 2H—isotiazoloC3,4,5-de3isoquinoleína—i,1—dióxido (obtida par aquecimento, após cessação da libertação de gás, de uma solução de 5,1 g de 4—bromo-5-isoquinolilsulfonamida em 30 cm3 de dimetilformamida e de uma suspensão de 1,1 g de hidreto de sódio em dispersão a 80% em óleo de vaselina em 50 cm3 de dimetilformamida, a 110°C, durante 3 horas), arrefecida a 20"C, adiciona-se 1,5 cm3 de 2-bromo-l-cloroetano. Agita-se o meio reac-cional durante 2 horas e 30 minutas, a 110°C, e, a seguir, durante 18 horas, a uma temperatura próxima de 20°C. Concentra-se a mistura reaccional até à secura, a 50"C, sob pressão reduzida (0,5 mm de mercúrio; 0,07 kPa). Retoma-se o resíduo em 500 cm3 de diclorometano; lava-se a fase orgânica por 3 vezes, com 250 cm3 de água destilada, decanta—se, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se até à secura (20 mm de mercúrio; 2.7 kPa). Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de árgon a pressão média (0,1 -- 1,5 bar), com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo—hexano 71 594 ST 89 042 61
-24-(80-20 em volume) como eluente. Obtêm—se 1,3 g de 2-(2-cloroe— til)-2H-isotiazoloC3,4,5-de3isoquinole£na-l, l-diá>íido, na forma de um sólido castanho-alaranjado, utilizado em estado bruto nas sínteses ulteriores.
J A 4-bromo-5-isoquinolilsulfonamida pode ser obtida da maneira seguinte: faz-se borbulhar amoníaco em tetra-hidrofurano seco, a -5Q°C, até à saturação. Trata-se essa solução com uma suspensão de 8 g de cloreto de 4-bromo—5—isoquinolilsulfonilo em 50 cm0, de tetra-hidrofurano. Deixa-se a mistura reaccional voltar progres— sivamente a 20eC. Escorre-se o precipitado formado, lava-se 3 vezes com 10 cm^ de tetra-hidrofurano, 3 vezes com 30 cm-5 de água e 2 vezes com 10 cm3 de acetato de etilo e, depois, escorre-se e seca-se. 0btim-se 4,5 g de 4-bromo-5-isoquinolilsulfonamida, na forma de um sólido beige, cujo ponto de fusão é superior a 270°C.
J D cloreto de 4-bromo-5-ísoquinolilsulfonilo pode ser obtido da maneira seguinte: arrefece-se uma solução de 4,46 g de 5-ami-no-4-bromo-isoquinoleína em 44 cm3 de ácido clorídrico (d=l,19), até -5°C e, a seguir, trata-se com uma solução de 1,93 g de nítrito de sódio em 10 cm3 de água. Agita—se a mistura reaccional durante 1 hora, a 0°C. Verte-se a solução obtida numa solução saturada de dióxido de enxofre em 48 cm3 de ácido acético, à qual se juntara uma solução de 0,65 g de cloreto cuprosa em 5,6 cm3 de água. Agita-se a mistura reaccional até ao final da libertação de gás e, a seguir, extracta-se 2 vezes com 100 cm3 de diclorometa-no. Reunem-se as fases orgânicas, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtêm-se 5,6 g de cloreto de 4-bromo-5-isoquinolilsulfonilo, na forma de um sólido amarela, utilizado tal e qual nas sínteses ulteriores. A 5-amino-4-bromo-isoquinoleína pode ser preparada da maneira seguinte: a uma solução de 90 g de cloreto estanoso em 100 cm3 de ácido clorídrico concentrado (d=l,19), adiciona-se progressivamente uma suspensão de 25,3 g de 4—bromo—5—nitra—isoquinoleína em 180 cm3 de ácido clorídrico 2N. Aquece-se a mistura reaccional sob refluxo, durante 90 minutos e, a seguir, arrefece-se e verte-se em 2 litros de solução 2N de soda, agitando e arrefecendo até 0eC. Lava-se o precipitado com água, escorre-se e seca-se.
na -Forma de 71 594 ST 89 042 81 -25-
Obtêm-se 21,6 g de 5-amino-4-bramo-isoquinoleína, cristais amarelas que -fundem a 155°C. A 4-bromo-5-nitro-isoquinoleina pode ser obtida pelo processo descrito por M.D. NAIR e colaboradores, Indian J. Chem.· Soc., 5, 224 (1967). EXEMPLO 17
Mantêm-se sob refluxo, durante 7 horas, 3,6 g de uma mistura equimolecular de 4—(1—indaniDpiperidina e 4— (3-indenil)piperidi-na, 5,1 g de 2-(3-cloropropil)naftoCl,8-cdlisotiazolo-l,1-dióxido e 1,5 g de hidrogenocarbonato de sódio, em 50 cm3 de dimetilfor-mamida. Depois da adição de 50 cm3 de água e de 200 cm3 de diclo-rometano, da secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e de concentração até à secura, a 80°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 8,5 g de um óleo castanho, que se purifica por cromatografia flash numa coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano—metanol (97—3 em volume) como eluente. Obtém-se, por um lado , 1,3 g de um óleo incolor o qual, dissolvido em 35 cm3 de acetona e adicionado de éter clorídrico (4N), conduz a 1,5 g de 2-í3-C4-(3-indenil)piperidinolpropil>naf— toCl,8-cdlisotiazolo-l,1-dióxido, na forma de hidrocloreto, que funde a 220eC e, pór outro lado.., 1,6 g de um óleo incolor o qual, dissolvido em 30 cm3 de acetona e adicionado de éter clorídrico Í4N), conduz a 1,3 g de 2--C3-C4-(l-indanil)piperidinolpropil>naf— toCl,8-cdlisotiazolo-l,1-dióxido, na forma de hidrocloreto, que funde a 237°C. A mistura equimolecular de 4—(1—indaniDpiperidina e 4—<3— -indeniDpiperidina pode ser preparada do modo seguinte: hidra— gena-se uma mistura de 5,7 g de 1-hidroxi—l-(4-piridil)indano, 2,5 cm3 de ácido clorídrico concentrado (12N), 75 cm3 de metanol e 0,5 g de óxido de platina, sob uma pressão de 5 bar, a uma temperatura próxima de 25"C, durante 5 horas. Depois da filtração do catalisador, da adição de 20 cm3 de água, da extracção com 100 cm3 de diclorometano, da secagem da fase orgânica sobre sulfata de magnésio anidro e da concentração até á secura, a 50*C, sob jf 71 594 ST 89 042 61
-26- pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam—se 5 g de um óleo castanho que se purifica por cromatografia -Flash em sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanol (90-10 em volume) como elu-ente. Obtim-se assim 4 g de um óleo incolor, que é uma mistura de 4-(l-indanil)piperidina e de 4-(3-indenil)piperidina, numa relação equimolecular, determinada por RMN do protão <250 MHz) em clorofórmio deuterado. Este óleo é utilizado tal e qual nas sínteses ulteriores. 0 1—hidroxi-1—(4-piridil)indano pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 7,8 g de 4—bromopiridina em 35 cm^' de éter dietílico, a -7B°C, adicionam-se 40,6 cm^ de n-butil-lítio <1,6 M em hexano). Deixa-se o meio reaccional a -4Q°C, durante 1 hora. A seguir, adicionam-se 6,6 g de 1-indanona dissolvida em 25 cm3 de éter dietílico e agita-se a mistura durante 12 horas, a uma temperatura próxima de 25°C. Depois da adição de 50 cm3 de água, de extracção por três vezes com 75 cm3 de diclorometano, da secagem das fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio anidro e de concentração até à secura, a -50°C, sob pressão reduzida <20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 11,8 g de um óleo amarelo, o qual, purificado por cromatografia flash em sílica, sob corrente de azoto a pressão média <0,5 — 1,5 bar), com uma mistura de diclorometano-metanol (98-2 em volume), como eluente, dá 5,7 g de l-hidroxi-l-<4-piridil)indano, que funde a 15i*C. EXEMPLO 18
Mantém-se a 150°C, durante 16 horas, uma mistura de 1 g de 4— <8—fluoro—1,2,3,4—tetra—hidro-5H—pir idoC4,3—bl—2—indolilmeti1) — piperidina, 0,94 g de 2-(2-cloroetil)naftoCl,8-cd3isotiazolo-l,1--dióxido e 0,59 g de hidrogenocarbonato de sódio, em 25 cm3 de l,3-dimetil-2—imidazolidinona. Depois do retorno a uma temperatura próxima de 25*C, verte-se esta solução em 75 cm3 de água e extracta—se por tris vezes com 75 cm3 de acetato de etilo. Secam— -se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio e levamse até à secura, a 80eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia flash
71 594 ST 89 042 G1 -27- numa coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 — 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanol <90—10 em volume) como eluente. Obtêm-se 0,35 g de 2--C2— E4-Í8—Fluoro—1,2,3, 4-tet ra-h i dro-5H E 4,3-b1-2-i ndo1ilmet il)piperidinoletillnafto E1,8--cdlisotiazolo-l,1-dióxido, que funde a 228°C. A 4—(8—fluoro—1,2,3,4—tetra—hidro-5H-piridoE4,3—b3—2—i ndo— lilmetiDpiperidina pode ser preparada do modo seguinte: agitam--se 47,3 g de l-tritil-4-(8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-5H-pirido-E4,3—bl—2-indolilmetil)piperidina, 225 cm'5, de ácido clorídrico 5N e 450 cm^ de etanol, durante 12 horas, a uma temperatura próxima de 25°C. Concentra—se tudo até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Ao óleo assim obtido, adicionam-se 270 cmJ de água e, a seguir, extracta—se com 50 cmw de éter dietílico. Neutraliza-se a fase aquosa com soda concentrada (ΙΟΝ) e extracta—se por duas vezes, com 300 cíi^ de acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio anidro e concentram—se até ã secura, a 50°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Isolam-se assim 13,7 g de um sólido amarelo que se purifica por cromatografia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 — - 1,5 bar), com uma mistura acetato de etilo-metanol-trietilamina (70-29-1 em volume) como eluente. 0btim-se 6 g de 4-(8-fluoro--l,2,3,4-tetra-hidro-5H-piridoE4,3-b3-2-indolilmetil)piperidina que se apresenta na forma de um merengue amarelo, utilizado tal e qual nas sínteses ulteriores. A 1—tritil—4—(8—fluoro—1,2,3,4-tetra-hidro—5H-piridoE4,3—bl— -2-indolilmetiDpiperidina pode ser preparada do modo seguinte: aquece-se a 100°C, durante 5 horas uma mistura de 17 g de 8-fluo— ro-l,2,3,4-tetra-hidro-5H-piridoE4,3-blindolo, 45,7 g de 1-tri-til-4-p-toluenossulfoniloximetilpiperidina, 24,7 g de carbonato de potássio e 225 cm3 de dimetilformamida. Depois do retorno a uma temperatura próxima de 25°C, adicionam-se 90 cm3 de água e extracta-se com 450 cm3 de acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da concentração até à secura, a 50eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 77,6 g de l-tritil-4-(8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hi- 71 594
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dro—5Η—pirido£4,3-b3—2—indolilmetiDpiperidina, que se apresentam na -Forma de um merengue amarelo, que se utiliza directamente sem outra purificação. A l-tritil-4-p-toluenossulfoniloximetilpiperidina pode ser preparada segundo o processo descrito por C-6UEREMY, patente EP 42322 0 8—Fluoro-1,2,3,4—tetra—hidro-5H—piridoE4,3—blindolo pode ser preparado segundo o processo descrito por J.J. PLATTNER, patente US 4 001 263. EXEMPLO 19
Mantém-se a 150°C, durante 16 horas, uma mistura de 0,9 g de 4—(3-quinolilffletil)piperidina, 0,8 g de 2— (2—cloroetil)naftoCi,8— -cd3ísatiazola-i,l-dióxido, 0,67 g de hidrogenocarbonato de sódio e 0,6 g de iodeto de sódio, em 25 cm3 de 1,3—dimetil—2—imidazoli— dinona. Depois do retorno a uma temperatura próxima de 25*C, verte-se essa solução em 75 cm3 de água e extracta—se por três vezes, com 75 cm3 de acetato de etilo. Secam—se as -Fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e leva-se até à secura a B0eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanol (98-2 em volume) como eluente. Qbtêm-se 0,52 g de um óleo amarela,c qual, dissolvido em 10 cm3 de acetona e adicionado de 0,2 g de ácido oxálico, dá 0,55 g de 2-Í2-C4-Í3--quinolilmetil)piperidinoletil>naftoCl,8-cd3isotiazolo-l,1-dióxi-do na forma de oxalato, que funde a 150°C. A 4-(3-quinolilmetil)piperidina pode ser preparada do modo seguinte: aquece-se a 100eC, durante 3 horas uma mistura de 5,5 g de 1-benzoí1-4-E(3-quinolil)carbanilDpiperidina, 75 cm3 de dieti— lenoglicol é 6 g de mono-hidrato de hidrazina. A seguir, adicionam-se, a essa temperatura, 5 g de hidróxido de potássio e mantém-se a temperatura a 160oC durante 2 horas. Depois de arrefecimento até uma temperatura próxima de 25eC, introduz-se a massa reaccional em 200 cm3 de água. Depois da extracção com 100 cm3 de diclorometano, da secagem da fase orgânica sobre sulfato de
71 594 ST 89 042 81 -29-magnésio anidro e de concentração, obtém-se um óleo, que se purifica por cromatografia em sílica, sob uma pressão de 10 bar, com uma mistura tolueno-dietilamina-etanol (80-10-10 em volume) como eluente. Na presença de etanol clorídrico, o óleo incolor (3 g) dá 1,9 g de 4-(3-quinolilmetil)piperidina, na -Forma de hidro— cloreto, que funde a 265°C. A Í-benzoil-4-Ε(3-quinolil)carbonillpiperidina pode ser preparada do modo seguinte: a uma solução de 33,2B g de 3—bromoqui— noleína em 320 οηύ de éter dietílico, adicionam—se a —7B*C, ao longo de 30 minutos, 100 cm3 de de n-butil-litio (1,6 M em hexano) e, a seguir, 41,7 g de 1—benzoilisonipecotato de etilo, dissolvido em 320 οηύ de tetra-hidrofurano. Depois do retorno a uma temperatura próxima de 25eC, deixa—se tudo a essa temperatura durante 1 hora e, a seguir, adicionam-se 30 cm3 de água. Depois da extracção com 100 cm3 de acetato de etilo, da secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e de concentração, obtém-se um óleo, que se purifica por cromatografia em sílica, sob uma pressão de 10 bar, com acetato de etilo como eluente. Isolam-se assim 10,3 g de l-benzoil-4-C(3-quinalil)car-boni1Ipiperidina, que funde a 170°C. D 1-benzoilisonipecotato de etilo foi obtido por benzoilação do isonipecotato de etilo pelo cloreto de benzoílo. EXEMPLO 20
Mantém-se a 150°C, durante 16 horas uma mistura de 1,8 g de 4-(3-cromanilmetil)piperidina, 1,8 g de 2—(2—cloroetil)naftoEi,8--cdlisotiazolo-l,1-dióxido, 1,68 g de hidrogenocarbonato de sódio e 1 g de iodeto de sódio, em 25 cm3 de 1,3-dimeti1-2-imidazolidi-nona. Depois do retorno a uma temperatura próxima de 25eC, verte-se essa solução em 75 cm3 de água e extracta—se por três vezes com 75 cm3 de acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio e leva—se até à secura, a B0°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanol (99-1 em volume) como eluente. Obtêm-se 4? 71 594 ST 89 042 G1 -30-
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1,9 g de um óleo amarelo o qual, dissolvido em 30 cm3 de acetona e adicionado de 0,37 g de ácido oxálico, dá 1,6 g de um sólido amarelo que se recristaliza em 20 cm3 de dimsti 1-Formamida fervente, o que conduz a 1,4 g de 2-í2-E4-(3-cromanilmetil)piperidinol-et i 13-naftot 1,8-cd3 isot iazolo-1,1—dióxido, na -forma de oxalato, que -Funde a 230“C. A 4-(3-cromanilmetil)piperidina pode ser preparada do modo seguinte: hidrogena-se uma solução de 14 g de (4-piridil)-3--metileno-4—cromanona, em 140 cm0, de ácido acético, na presença de paládio sobre carvão (10%), a uma temperatura próxima de 25°C e sob pressão atmosférica, durante 5 horas. Obtêm—se 13 g de 4— -í3-cromanilmetil)piperidina, que se apresenta na forma de um óleo amarela, que se utiliza sem outra purificação. A (4-piridi1)—3-metileno-4—cromanona pode ser preparada do modo seguintes agita-se uma mistura de 30 g de 4-cromanona, 42,8 g de (4-piridiDcarbaxaldeído, 30 cm3 de soda concentrada (10N), 100 cm3 de metanol e 60 cm3 de água, durante 2 horas, a uma temperatura próxima de 10°C. Assim, isolam-se directamente 9,2 g de í4-piridil)-3-metileno-4-cromanona, que funde a 132"C. EXEMPLO 21
Mantém-se a 150°C, durante 16 horas, uma mistura de 1,4 g de 4—(1,2,3,4—tetra—hídro—3—quinolilmeti1)piperidina, 1,4 g de 2-(2--cloroetil)naftoEl,S-cdlisotiazalo-l,1-dióxido, 1,3 g de hidroge— nocarbonato de sódio e 0,78 g de iodeto de sódio, em 25 cm3 de 1,3-dimetil—2-imidazolidinona. Depois do retorno a uma temperatura próxima de 25eC, verte-se essa solução em 75 cm3 de água e extracta-se por tris vezes, com 75 cm3 de acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio e leva-se até à secura, a 80°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 -—1,5 bar) com uma mistura diclorometano—metanol (99-1 em volume) como eluente. Obtêm-se 2,3 g de um óleo amarelo o qual, após dissolução em 30 cm3 de acetona e adição de 0,47 g de ácido oxálico, dá 0,85 g de um sólido amarelo. Recristaliza-se esse f 71 594 ST 89 042 81 /' >
-31-sólido em 15 cm0 de dimetilformamida -Fervente, conduzindo a 0,53 g de 2-í2-C4-(i,2,3,4-tetra-hidro-3-quinolilmetil)piperidi-no3etil>naftoCl,8-cd3isotiazoIo—1,l-dióxido, na -Forma de oxalato, que funde a 134eC. A 4-(l,2,3,4—tetra-hidro-3—quinaiilmetil)piperidina pode ser preparada do modo seguinte: a 8,25 g de 1-aceti1-3-(4-piperidil-meti1)-1,2,3,4-tetra—hidro-4—quinolona em 25 cm3 de dietilenogli— col, adicionam-se 5,1 cm3 de mono-hidrato de hidrazina e mantém— -se a 150°C, durante 20 minutos. A seguir, deixa-se a temperatura voltar a 110°C, adicionam-se 4,9 g de hidróxido de potássio em pastilhas e aquece—se a 195°C, durante 1 hora. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 50°C, adicionam-se 200 cm3 de água e extracta-se por tr§s vezes, com 100 cm3 de éter dietílico. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se até à secura, a 40eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Isolam-se 3,6 g de uma laca amarela a qual é dissolvida em 18 cm3 de etanol e à qual se adicionam 2,2 cm3 de éter clorídrico 7N, originando-se 2,5 g de 4-(l,2,3,4-te-tra-hidro-3-quinolilmetil)piperidina, na forma da hidrocloreto, que funde a 220*C. A 1-acet i1-3-(4-p iperidilmet il)—1,2,3,4-tet ra-hi dro-4-qu i no-lona pode ser preparada do modo seguinte: hidrogenam-se 9,3 g de 3-(4-p i r i di1met i1eno)-1-acet il-1,2,3,4-tet ra-hi drο-4-qui nolona, dissolvida em 95 cm3 de ácido acético, na presença de 0,93 g de óxido de platina, sob pressão atmosférica, durante 1 hora. Obtêm--se 8,25 g do composto desejado que se apresenta na forma de uma laca amarela, utilizada tal e qual nas sínteses ulteriores. A 3-(4-pi ri dilmetileno)-1-acet il-1,2,3,4-tetra-hi dro-4-qui-nolona pode ser preparada do modo seguinte: introduzem-se 15,4 g de l-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-4-quinolona numa solução de 25 cm3 de água, 40 cm3 de metanol e 12,5 cm3 de soda 2N. Adicionam— -se-lhe 17,5 g de (4-piridil)carboxaldeído, a 0CC. Após 12 horas a 0eC, filtra-se o precipitado formado e isolam-se assim 6,8 g de 3-(4-piridilmetileno)-1-aceti1-1,2,3,4-tetra-hidro-4-quinolona, que funde a 170eC. A l-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-4-quinolona pode ser prepara-
71 594 ST 89 042 51 -32-tia da maneira seguinte: aquece-se uma mistura de 4 g de í,2,3,4-tetra-hidro-4-quinolona e 12 cm3 de anidrido acético, sob refluxo, durante 1 hora» Depois de neutralização com soda concentrada (10N), extracção com éter dietílico, secagem sobre sulfato de magnésio anidro e concentração, isolam-se 4,2 g de um sólido amarelo, que funde a 89°C. A l,2,3,4-tetra-hidro-4-quinolona pode ser preparada segundo o método descrito por R. C. ELDERFIELD, J. Am. Chem. Soe», 71, 1901 (1949). EXEMPLO 22
Mantém-se a 150"C, durante 16 horas uma mistura de 1,3 g de 4-E 2-(7-f1uoro-1,2,3,4-tet ra-hi dronaft i1)met i13 p iper i d i na, 1,22 g de 2-(2-cloroetil)naftoCl,8-cd3isotiazolo-l,l-dióxido, 1,15 g de hidrogenocarbonato de sódio e 0,69 g de iodeto de sódio, em 25 cm3 de l,3-dimetil-2-imidazolidinona. Depois do retorno a uma temperatura próxima de 25°C, verte-se essa solução em 75 cm3 de égua e extracta—se por três vezes, com 75 cm3 de acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio e leva-se até à secura, a 80°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo por cromato-grafia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanol (99—1 em volume) como eluente. Obtém—se 1,7 g de um óleo castanho, o qual é dissolvido em 10 cm3 de acetona e ao qual se adiciona 0,41 g de ácido oxálico, originando-se 1,3 g de um sólido amarelo. Recristaliza—se esse sólido em 13 cm3 de dimetilformamida fervente, conduzindo a 1,05 g de 2-E2-E4-(2-(7-fluoro-l,2,3,4-te-tra-hidronafti1)meti 1)piperidinoleti13-naftoE1,8—cdU isotiazolo—1,1— -dióxido, na forma de oxalato, que funde a 265°C.
Obtém-se a 4-E2-(7-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidronaftil)metil3-piperidina por aquecimento a 160*C, durante 15 minutos, de uma mistura de 13,1 g de 4-C2-(7-fluoro-1,2,3,4—tetra—hidro-l-oxona-ftil)metil3piperidina e 9,4 g de mono-hidrato de hidrazina em 75 cm3 de dietilenoglicol. A seguir, deixa-se a temperatura voltar a 120eC, adicionam-se 8,4 g de hidróxido de potássio e aquece-se 71 594 ST 89 042 61
-33-tudo a 160°C, durante 5 horas. Depois do retorno a uma temperatura próxima de 25°C, adicionam-se 650 cm3 de água e extracta—se com 350 cm3 de clorofórmio. Secam-se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio anidro e concentra—se até à secura, a 50*C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Isolam-—se assim 14,5 g de um óleo amarelo que se purifica por cromato-grafia em sílica, com uma mistura tolueno—dietilamina (4-1 em volume) como eluente. Isolam-se 3,78 g de um óleo incolor o qual, dissolvido em 20 cm3 de éter dietílico, cristaliza com 2 cm3 de uma solução etanólica de ácido clorídrico 10,3N, conduzindo â formação de 3,1 g de 4-E2-(7-fluoro-i,2,3,4-tetra—hidronaftil)me-ti1Ipiperidina, na forma do hidrocloreto, que funde a 20B°C. A 4—E2-(7—fluoro—1—tetralona)metillpiperidina pode ser preparada do modo seguinte: hidrogenam-se 15,9 g de 7-fluoro-2-(4-—piridilmetileno)—1-tetralona em 230 cm^ de ácido acético, na presença de 1,59 g de óxido de platina, sob pressão atmosférica, a uma temperatura de 35°C, durante 6 horas. Obtêm-se, assim, 12,6 g do composto esperado, que funde a 2243C na forma de hidroclo— reto. A 7-fluoro-2-(4-piridilmetileno)-l-tetralona pode ser preparada do modo seguinte: aquece—se ao refluxo, durante 3 horas uma mistura de 75 g de 7—fluoro-(4-piridil)-2-hidroximetil—1-tetralona, 830 cm3 de ácido clorídrico concentrado (10N) e 270 cm3 de ácido fórmico a 98%. Depois de neutralização -Gom soda concentrada (10N), extracção com diclorometano e concentração, isolam-se 67,8 g de um sólido amarelo o qual, recristalizado numa mistura de 600 cm3 de etanol e de 230 cm3 de metanol, dá 47,5 g do composto desejado, que funde a 144°C. 0 7-fluoro-(4-p i r i di1)-2-hi droxímet i1-1-tetralonanaftaleno pode ser preparado do modo seguinte: a uma mistura de 45,4 g de 7-fluoro-l-tetralona, 140 cm3 de metanol e 41,5 cm3 de soda 2N, a uma temperatura de 5eC, adicionam-se 59,2 g de (4-piridil)carbo-xaldeído. Agita-se tudo durante 3 horas, a uma temperatura próxima de 25*C. Isolam-se directamente 68,8 g do composto esperado, que funde a 133°C. A 7-fluoro-l-tetralona pode ser preparada segundo o método -34- ' vgsgjgjpgp 71 594 ST 89 042 G1 descrito por S.A. THIAULT, Buli. Soc. Chim. France, 1308 (1965). EXEMPLO 23
Mantém-se a 150°C durante 16 horas uma mistura de 2 g de 4— —E2—(i-índolil)etillpiperidina, 2 g de 2—(2—cloroetil)naftoEi,B— -cdJisotiazolo-1,i-dióxido, 1,26 g de hidrogenocarbonato de sódio e i g de iodeto de sódio, em 25 cm3 de 1,3-dimetil-2-imidazolidi— nona. Depois do retorno a uma temperatura próxima de 25*C, verte-se essa solução em 75 cm3 de água e extracta—se por três vezes com 75 cm3 de acetato de etilo. Secam-se as -Fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio e leva-se até à secura, a B0°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifi-ca-se o resíduo por cromatogra-Fia flash em coluna de sílica, sob pressão de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanol (99-1 em volume) como eluente. Qbtim-se 3,3 g de um óleo amarelo o qual, depois de cristalização em 30 y cm"· de acetonitrilo -Fervente, -Fornece 1,52 g de 2~í2~C4-C2—(i-in— dolil)etil3piperidino>etil>naftoCl,8-cdDisotiazolo-l,i-dióxido, que Funde a 152°C. A 4-E2-(l-indolil)etil3piperidina pode ser preparada do modo seguinte: hidrogena—se uma solução de 37 g de 1—C2—(4—piridil)— etillindolo e 3,7 g de óxido de platina em 350 cm3 de ácido acética, sob pressão atmosférica, a uma temperatura próxima de 25°C, -durante 10 horas, conduzindo a 33 g de 4-C2—(l-indolil)— eti1Jpiperidina, cujo hidrocloreto funde a 204°C. 0 l-E2-(4-piridil)etillindolo pode ser preparado segundo o método descrito por A.P. GRAY, J. Am. Chem. Soc. 79, 3554 (1957). EXEMPLO 24
Introduzem-se 25 cm0 de n-buti1—1ítio (1,6 M) numa solução de 4,6 g de indeno em 100 cm3 de tetra-hidrofurano, a uma temperatura próxima de -7BeC, e deixa-se tudo a essa temperatura, durante 45 minutos. Adicionam-se a seguir, gota-a-gota, 13,7 g de 2-C3-(4-oxopiperidino)propil3naftoEl,B-cd]isotiazolo-l,i-dióxido, dissolvido em 80 cm3 de tetra-hidrofurano e deixa-se sob agitação durante 12 horas, a uma temperatura próxima de 25°C. Depois de
71 594 ST 89 042 G1 -35-adição de 160 αηώ de água, extracção com 500 cm3 de diclorometano, secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentração até â secura, a 50eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam-se 18 g de um óleo que se purifica por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 — 1,5 bar), com uma mistura diclorometano— -metanol (98-2 em volume) como eluente. Isolam-se assim 5 g de um merengue amarelo o qual, dissolvido em 100 cir^ de éter dietílico e tratado com éter clorídrico 4N, fornece 4,4 g de 2-í3-C4-(l-in-denilideno)piperidino3propil>naftoCi,8-cd3isotiazolo-l,1-dióxido, na forma de hidrocloreto, que funde a 210°C. 0 2-L3-í4-oxop i per i d i no)p rop i13 nafto Cl,8-c d 3 isot iazolo-1,1- -dióxido pode ser preparado do modo seguinte: mantém-se ao refluxo durante 16 horas uma mistura de 21,5 g de mono-hidrato de 4--piperidona,39,4 g de 2-(3-cloropropil)naftotl,8—cd3isotiazolo—1, 1-dióxido e 23,5 g de hidrogenocarbonato de sódio, em 420 cm3 de dimetilformamida e 420 cm3 de tetra—hidrofurano. Depois de retor— no a uma temperatura próxima de 25°C, filtração do precipitado formada, adição de 150 cm3 de água, extracção com 250 cm3 de diclorometano, secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentração até à. secura, a 40"C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), isolam—se 48,6 g de um óleo amarelo, que se purifica por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 — 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanol (99-1 em volume) como eluente. Obtêm-se assim 36,2 g de 2-C3-(4-oxopiperidino)propil3naftoCi,B--cd3isotiazolo-i,1-dióxido, que funde a 108"C. EXEMPLO 25
Aquece-se ã ebulição uma mistura de 5,3 g de 2—(2—cloro— etil)naftoEl,8—cd3isotiazolo—1,i-dióxído, 4,6 g de 4-C(5—fluoro— -3-indolil)metil3piperidina e 1,68 g de bicarbonato de sódio, em 120 cm3 de tetra-hidrofurano e 120 cm3 de dimetilformamida, durante 48 horas e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20eC. Separa-se o precipitado formado, por filtração e evapora-se o filtrado até à secura, a 40eC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo obtido por
71 594 ST 89 042 G1 -36-cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de árgon, a pressão média Í0,5 — 1,5 bar), com acetato de etilo como eluente. Obtêm-se 4,4 g de um dleo castanho. Recristalizam-e 2 g desse óleo em 15 cm3 de acetonitrilo -Fervente. Obtêm-se assim 1,6 g de 2-£2-E4-( (5-f luoro-3—indolil)metil)piperidinci3etil>naftoEi,S—cd3— isotiazolo-1,1-ditíxido, que -Funde a 161eC. EXEMPLO 26
Mantém-se/^efluxo, durante 12 horas, uma mistura de 2,9 g de 4—E(5—Fluoro-2-indolil)metil3piperidina, 3,5 g de 2-cloro~2-etil-—naftoCi,8-cd3isotiazolo-l,1-didxida e 1,1 g de hidrogenocarbana— to de sddio, em 30 cm° de tetra-hidro-Furano e 30 cm3 de dimetil-formamida. Depois de evaporação até à secura, a 80°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma-se o resíduo em 150 cm3 de água e extracta-se por duas vezes, com 75 cm3 de acetato de etilo. Secam-se as -Fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio e leva-se até à secura, a 80°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se α resídua por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura ciclo-hexanqkcetato de etilo (50-50 em volume) como eluente. Obtêm-se 2,3 g de 2-£C4-((5-fluo-ro-2-índolil)metil)-2-piperidino3etilJnaftoEl,8-cd3isotiazolo-1,1--dióxido, que funde a 154eC. A 4-E(5-fluoro-2-indolil)metil3piperidina pode ser preparada segundo o método descrito por V. SNIECKUS, Can. J. Chem., 51, 792 (1973). EXEMPLO 27
Mantém-se em refluxo, durante 12 horas, uma mistura de 0,4 g de 4-(3-indolilmetil)piperidina, 0,53 g de 2-(2-cloroetil)nafto-El,8-cd3isotiazolo-1,l-didxido, 0,17 g de hidrogenocarbonato de sódio e 10 cm3 de dimetilformamida. Depois de evaporação até à secura, a 80°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), retoma-se o resíduo em 30 cm3 de água e extracta-se por duas vezes, com 50 cm3 de acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio e leva-se até à secura, a 80°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7
71 594 ST 89 042 61 -37- kPa). Purifica-se o resíduo por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura diclorometano-metanol (99—1 em volume) como eluente. Obtim-se 0,4 g de 2-£2-C4-(3-indalilmetil)piperidino3-etil>naftoEl,8-cd3isotiazolo-i,i-dióxido, que funde a 184°C. A 4-(3-indolilmetil)piperidina pode ser preparada segundo o método descrito por C. 6UEREMY, J. Med. Chem., 23, 1306 (1980). EXEMPLO 28
Opera-se como no exemplo 25, a partir de 4,4 g de l-(2-clo-roeti1)-5,6—di-hidro-ΙΗ,4H-1,2,5-tiadiazoloE4,3,2—ij3quinaie£na--2,2-dióxido, de 3,B g de 4-E(5-fluaro-3-indoli1)meti1Ipiperidi-na e de 4 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 50 cm3 de dimetilformamida e de 30 cm^ de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 36 horas e, a seguir, arrefece—se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com acetato de etila como eluente, e de recristal izaçSo em 50 cin^ de acetonitrilo fervente, obtém—se 1 g de i-£2-E4-((5-fluoro-3-indolil)metilípiperidino3etil>-5,6-—di-hidro-ΙΗ,4H-1,2,5-tiadiazoloE4,3,2—ijlquinoleína-2,2—dióxido, que funde a 149°C. 0 1-(2-cloroeti1)—5,6—di—hidro-ΙΗ,4H-1,2,5-tiadiazoloE4,3,2--ij3quinoleína-2,2-dióxido, pode ser preparado da maneira seguintes opera-se como no exemplo 1, para a preparação do 2-(2--cloraetil)naftoEl,8-cd3isotiazolo-l,1-dióxido a partir de 0,82 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão em óleo de vaselina, de 1,4 cm^ de Í-broma-2-cloroetano e de 3,6 g de 5,6-di-hidro-lH,4H--l,2,5-tiadiazoloE4,3,2-ijlquinoleina-2,2-didxido, em 70 cm3 de dimetilformamida. Agita-se a mistura durante 48 horas, a uma temperatura próxima de 20eC, sob corrente de árgon. Depois do tratamento habitual, obtim-se 4,4 g de l-(2-cloroetil)-5,6-di--hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazoloE4,3,2-ijlquinoleína—2,2-didxido, na forma de um dleo castanho, utilizado em estado bruto nas sínteses ulteriores. 0 5,6-di-hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazoloE4,3,2-ijJquinoleína- -38- -38- <ώ> 71 594 ST 89 042 61 -2,2-didxido pode ser preparado da maneira seguinte: a uma solução de 9 g de 8-amino-l,2,5,6-tetra-hidroquinoleína em 90 cm3 de diglima, adícionam-se 6 g de sulfamida. Aquece-se a mistura a 160eC, durante 90 minutos e, depois, arrefece—se e dilui—se numa mistura de 300 cm3 de água e 300 cm3 de acetato de etilo. Lava-se a -fase orgânica por 3 vezes, com 300 cm3 de água, seca—se sobre sulfato de magnésio e concentra—se até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Cromatografa-se o resíduo numa coluna de sílica (granulometria de 0,2—0,063 mm, diâmetro de 6 cm, altura de 60 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80-20 em volume), sob uma pressão de azoto de 0,7 bar, e recolhendo fracçSes de 125 cm3. Reunem-se as fracçôes 12 a 22 e concentram-se até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se assim 9,4 g de 5,6-di-hidro-lH,4H—l,2,5-tiadiazoloC4,3,2--ijlquinoleína-2,2-didKÍdo, que funde a 96°C. A 8-amino-l,2,5,6-tetra-hidroquinoleína pode ser preparada segundo o método descrito por HftZLEWOOD e colaboradores, J. Pr. Soc., N. S. WALES, 71, 462 (1937-1938). EXEMPLO 29
Opera-se como no exemplo 25 a partir de 4,1 g de 2-(2--cloroetil)naftoCl,8-cdlisotiazolo-l, 1-dióxido, de 3,6 g de 4-C(6--fluoro-3-indolil)metillpiperidina e de 1,3 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 100 cm3 de dimetilformamida e de 75 cm3 de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 8 horas e, a seguir, a uma temperatura próxima de 20°C, durante 48 horas. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com diclorometano e, a seguir, com acetato de etilo, como eluentes, e de recristalização em 40 cm3 de acetonitrilo fervente, obtêm-se 1,2 g de 2-{2-C4-((6-fluoro-3-indolil)metil)pipe-ridino]etil>naftoCl,8-cdlisotiazolo-l,l-diõxido,que funde a 177"C. A 4-C(6-fluoro-3-indolil)metil3piperidina pode ser preparada segundo o método descrito por C. 6UEREMY e colaboradores, J. Med. Chem., 23, 1306, (1980).
71 594 ST 89 042 51 EXEMPLO 50
Opera-se como no exemplo 25, a partir de 1,3 g de 2-(2-clo-roetil)naftoEl,8-cd3isotiazola-l,1-dióxido, de 1,3 g de cloridra-to de 4-C(4-fluoro-3-indolil)metil3piperidina e de 1,3 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 15 cm3 de dimetilformamida e de 10 cm3 de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura k ebulição, durante 48 horas, e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20eC. Depois de purificação por cromatrografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e de recris— talização em 200 cm3 de óxido de isopropilo fervente, obtêm—se 0,8 g de 2—t2-C4-((4-fluoro""3-indolil)metil)piperidino3etil>nafto-Ci,8-cd3isotiazolo—1,1-dióxido, que funde a 123eC. A 4-C2-Í4—fluaro-3-indolil)etil3piperidina pode ser preparada segundo o método descrito por R.T. B0RCHARDT e colaboradores, J. Het. Chem., 24, 1499 (1987). EXEMPLO 31
Opera-se como no exemplo 25, a partir de 6,9 g de i-(2-clo-roeti1)-2-oxo-l,2,5,6-tetra-hidro-4H-imidazoE4,5,1-ijIquinoleína, de 6,8 g de 4—E(5-fluoro-3-indolil)metil3piperidina e de 7,3 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 100 cm3 de dimetilformamida e de 60 cm3 de tetra—hidrofurano. Aquece—se a mistura à ebulição, durante 36 horas e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com uma mistura de acetato de etilo e de metanol (90-10 em volume) como eluente, e de recristalização, em 150 cm3 de acetonitrilo fervente, obtêm-se 3,5 g de Í-Í2-E<5-fluoro-3-in-do 1 i 1) -4-met i 1 p i per i d i no 3 et i 13- -2-o xo-1,2,5,6—tet r a-h i dr o-4H- i m i da zoE4,5,1-ij3quinoleína, que funde a 177°C. A 1-(2-cloroeti1)-2-oxo-l,2,5,6-tetra-hidro-4H-imidazoE4,5, 1-ijjquinoleína pode ser preparada da maneira seguintes opera-se como no exemplo 1, para a preparação do 2-(2-cloroetil)naftoEl,S--cd3isotiazolo-l,1-dióxido a partir de 2,54 g de hidreto de sddio a 50X em dispersão em óleo de vaselina, de 4,4 cm3 de l-bromo-2- -40- ST 89 042 61 -cloroetano e de 9,3 g de 2“Oxo-Í,2,5,ó-tetra-hxdra-4H“íffiidazoE4, 5,1-ijlquinoleína, em 250 cm3 de dimetil-Formamida. Agita-se a mistura durante 48 horas, a uma temperatura próxima de 20eC, sob corrente de árgon. Depois de purificação por cromatogra-Fia -Flash em coluna de sílica, sob corrente de árgon a pressão média (0,5 — — 1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, obtêm-se 6,9 g de 1-(2-cloroet i1)-2-oxo-l,2,5,6-tetra-hi dro-4H-imidazoC4,5,1-i jIqui noleína, na forma de um óleo, utilizado em estado bruto nas sínteses ulteriores. A 2—oxo—1,2,5,6—tetra—hidro—4H—imidazoE4,5,1—ijlquinoleína pode ser preparada da maneira seguintes opera-se como no exemplo 28 para a preparação da 5,6-di-hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazoloE4,3, 2—ijIquinoleína—2,2-dióxido, mas a partir de 12,6 g de 8—amino--1,2,5,6-tetra-hidroquinoleína e 6,5 g de ureia, em 150 cm3 de diglima. Aquece-se a mistura a 160eC, durante 4 horas; depois do tratamento habitual e de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de árgon, a pressão média (0,5 --1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, obtêm-se 8,4 g de 2--oxo-l,2,5,6-tetra-hidro-4H-imidazot4,5,1-ijlquinoleína, que funde a 216°C. A 8-amino-l,2,5,6-tetra-hidroquinoleína pode ser preparada segundo o método descrito por HAZLEWOOD e colaboradores, J. Pr. Soc., N.S. WALES, 71, 462 (1937-1938). EXEMPLO 32 A uma solução agitada de 3,4 g de 3-hidroxi-2—C2-C4-Í(5-flu-oro-3-indolil)metil)piperidinoletil>iso-indolinona-(RS) em 21 cm3 de ácido acético, adicionam-se 2,97 g de zinco em pó, a uma temperatura próxima de 20°C. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 9 horas e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20*C. Depois da adição de 30 cm3 de água destilada, alca-liniza-se a solução a pH 7-8, com bicarbonato de sódio. Extracta— —se a fase orgânica por 4 vezes, com 30 cm3 de diclorometano, lava-se com 30 cm3 de água destilada, seca—se sobre sulfato de magnésio anidro, trata-se com carvão vegetal, filtra—se e concentra-se até à secura, a 40eC, sob pressão reduzida (20 mm de mer- -41- 71 594 ST 89 042 G1 cúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de árgon a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com acetato de etilo e, depois, uma mistura de acetato de etilo e de metanol (98-2 em volume), como eluentes. Depois de recristalização em 40 cm3 de acetato de etilo, obtêm-se 0,54 g de 2-Í2-L4-Í (5-f luoro-3-indalil)metil)piperidino3etilMso--indolinona que funde a 175°C. A 3-hidroxi-2-í2-E4-((5-fluoro-3-indolil)metil)piperidino3-eti11iso-indolinona—(RS) pode ser preparada da maneira seguinte: opera-se como no exemplo 25, a partir de 5,5 g de 2-(2-bromo-etil)-3-hidroxi-iso-indolinona-íRS), de 5 g de 4-E(5—fluoro-3-in-doliDmetillpiperidina e de 1,8 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 100 cm3 de dimetilformamida e de 125 cm3 de tetra--hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 10 horas e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com acetato de etilo e, a seguir, uma mistura acetato de etilo-metanol (98-2 em volume), como eluentes, obtêm-se 5,4 g de 3-hidroxi-2-t2-E4-((5--fluoro-3-indolil)metil)piperidino3etil}iso-indolinona-(RS), que funde a 183°C. A 2—(2—bromoeti1)-3-hidroxi-iso—indolinona-(RS) pode ser preparada da maneira seguinte: a uma solução de 50 g de 2-(2-bro-moetiDftalimida, em 420 cm3 de metanol e 42 cm3 de água destilada, adicionam-se 10,5 g de boro-hidreto de potássio em pequenas porções, a uma temperatura próxima de 20"C. Mantém-se a agitação durante 15 horas, a uma temperatura próxima de 20°C e, a seguir, retoma-se o meio reaccional em 250 cm3 de água destilada. Extrac-ta-se a fase orgânica por 4 vezes, com 100 cm3 de diclorometano, lava—se com 100 cm3 de água destilada, seca—se sobre sulfato de magnésio anidro, trata-se com carvão vegetal, filtra-se e concentra-se até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Recristaliza-se o resíduo obtido em 70 cm3 de metiletilcetona. Obtim-se 17,3 g de 2-(2-bromoetil)-3-hidroxi--iso-indolinona-(RS), que funde a 132*C.
4Γ -42- 71 594 ST 89 042 G1 EXEMPLO 55
Opera-se como no exemplo 25 a partir de 2,4 g de 2-(2— -bromoetil)-3-metoxi-iso-indolinana-(RS), de 2,1 g de 4-E(5-flucro—3—indoliDmetillpiperidina e de 0,74 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 50 cm3 de dimetilformamida e de 40 de tetra—hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 10 horas, e, a seguir, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto a pressão média <0,5 - 1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e de recristalização, uma pri— fnsirã vez ein 4tí cm3 de acetanitrilo e, depois, em 35 cm3 de metiletilcetona, obtêm-se 0,8 g de 2-Í2-C4-Í(5-fluoro-3-indalil)— metil)piperidinoletil>—3—metoxi—iso—indolinona—(RS), que funde a 175°C. A 2—(2-bromoetil)—3-metoxi—iso-indolinona—(RS) pode ser preparada da maneira seguintes a uma solução agitada de 2,8 g de 3--hidroxi-2-(2—bromoetil)iso—indolinona—(RS) em 100 cm3 de metanol, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 0*C, 19,8 cm3 de ácido sulfúrico 36N. Aquece-se a solução à ebulição, durante 5 horas e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Filtra-se o precipitado formado e lava-se com 30 cm3 de metanol. Retoma-se o filtrado com 20 cm3 de água destilada e 20 cm3 de amoníaco a 20%. Extracta-se a fase orgânica por 4 vezes, com 40 cm3 de diclorometano, seca—se sobre sulfato de magnésio anidro, trata-se com carvão vegetal, filtra-se e concentra-se até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida <20 mm de mercúrio - 2,7 kPa). Purifica-se o óleo residual por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de árgon a pressão média (0,1 — —1,5 bar), com diclorometano como eluente. Obtêm-se 1,5 g de 2— -<2-bromoetil)-3-metoxi-iso-indolinona-(RS), na forma de um óleo amarelo, utilizado em estado bruto nas sínteses ulteriores. EXEMPLO 34
Opera-se como no exemplo 25, a partir de 2,3 g de N-(2-clo-roetil)-N-metilnaftaleno-2-sulfonamida, de 1,4 g de 4-E(5-fluoro--3-indolil)metillpiperidina e de 1,5 g de bicarbonato de sódio,
.'· Ί
71 594 ST 89 042 G1 -43- numa mistura de 60 cmJ de dimetilformamida e de 40 cmJ de tetra--hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 36 horas, e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 205C. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e de recristalização em 90 cm3 de acetonitrilo fervente, obtêm-se 1 g de N-Í2-C4-Í <5-fluoro-3-- i n do 1 i 1 > met i 1 > p i p e r i d i no 3 et i 13· -N-me t i 1 naf t a 1 eno—2—su 1 fanam ida, que funde a 146CC. A N-(2-cloroetil>-N-metiInaftaler.o-2-sulfonamida pode ser preparada da maneira seguinte: opera-se como no exemplo 1, para a preparação de 2-(2—cloroetil)nafhoEl,B—cdlisotiazolo—1,1—dióxido a partir de 0,77 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão em óleo de vaselina, de 2,25 cm3 de 1—bromo—2—cloroetano e de 5 g de N— -metilnaftaleno-2-sulfonamida, em 100 cm3 de dimetilformamida. Agita-se o meio reaccional à ebulição, durante 5 minutos, sob corrente de árgon e, a seguir, arrefece—se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de àrgon, a pressão média (0,5 -- 1,5 bar), com uma mistura ciclo-hexano/acetato de etilo (80-20 em volume), como eluente, obtêm-se 2,3 g de N—(2—cloroetil)—N—meti lnaftaleno-2-sulfonamida, que funde a 101CC. A N-metilnaftaleno-2-sulfonamida pode ser preparada da maneira seguinte: num balão, condensam—se, a —70°C, 10 g de vapor de meti lamina e, a seguir, adicionam—se 50 cm3 de tetra-hidro-furano. A seguir, adiciona-se, a -70*C, uma solução de 14,5 g de cloreto de naftaleno-2-sulfanilo em 50 cm3 de tetra-hidro-furano. Mantém-se a agitação durante 2 horas e 30 minutos, deixando a temperatura voltar a uma temperatura próxima de 20°C. Retoma-se o meio reaccional com 200 cm° de acetato de etilo e 300 cm3 de ãgua destilada. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Obtêm-se 12,1 g de N-meti1naftaleno-2—sulfanamida, que funde a 137eC. 71 594 ST 89 042 G1 Γ
-44- EXEMPLO 35 A uma solução de 4 g de 3-isopropeni1-1-Í2-C4-Í(5—Flucro-3--indolil)metil)piperidino3etil>-2H-2-benzifflidazolona, em 50 cm3 de etanol, vertem-se 9,3 cm3 de ácido clorídrico 6N, a uma temperatura próxima de 20°C. Aquece-se a solução à ebulição, durante 1 hora e, a seguir, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Retoma-se o meio reaccional em 100 cis^ de diclorometano e 30 cm3 de água destilada e alcaliniza-se a pH9, com soda 5N. Extracta-se a fase orgânica por 3 vezes, com 30 cm3 de diclorometano, lava—se com 90 cm3 de água destilada, seca—se sobre sulfato de magnésio anidro, trata-se com carvão vegetal, filtra—se e concentra—se até â secura, a 40ttC, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Recristaliza-se o resídua em 15 cnr* de metiletilcetona. Obtêm-se 0,4 g de 1-Í2-E4-<(5-fluo— ro-3-indoli1)meti 1)piperidinoletil>-2H-2-benzimidazolinona, que funde a 220°C. A 3-isopropenil-l-{2-C4-<(5-fluoro-3-indolil)metil)piperidi-noJeti 13--2H-2—benzimidazolinona pode ser preparada da maneira seguinte: opera-se como no exemplo 25, a partir de 2,4 g de 3—iso-propenil—l-(2—cloroetil)-2H-2-benzimidazolinona, de 2,3 g de 4— -E (5-f luoro-3-indoliDmetillpiperidina e de 0,8 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 40 cm3 de dimetilformamida e de 20 cm3 de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura á ebulição, durante 10 horas e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20eC. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com diclorometano e, a seguir, acetato de etilo, como eluentes, obtêm-se 3 g de 3-isopropenil-i-í2-E4-((5-fluoro-3-indolil)me-til)piperidinoletil>-2H-2-benzimidazolinona, que funde a 132"C. A l-(2-cloroetil)-3-isopropenil-2H-2-benzimidazolinona pode ser preparada da maneira seguinte: opera—se como no exemplo 1, para a preparação do 2-(2-cloroetil)naftoCl,8-cdlisotiazolo-l,1--dióxido a partir de 6,5 g de hidreto de sódio a 50% em dispersão em óleo de vaselina, de 13,8 cm3 de Í-bromo-2-cloroetano e de 25 g de l-isopropenil-2H-2-benzimidazolinona, em 250 cm3 de dimetilformamida. Agita-se a mistura durante 48 horas, a uma temperatura Γ'
71 594 ST 89 042 G1 -45-próxima de 20°C, sob corrente de árgon. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de érgon a pressão média (0,5 - 1,5 bar), com diclorometano e, depois, uma mistura diclorometano-acetato de etilo (90-10 em volume), como eluentes, obtêm-se 20,3 g de i-(2-cloroetil)-3-isopropenil-2H--2-benzimidazolinona, na forma de um óleo, utilizado em estado bruto nas sínteses ulteriores. A l-isopropenil-2H-2-benzimidazolinana pode ser preparada segunda o método descrita por 0.METH-C0HN e colaboradores, J. Chem. Soe., PERKIN TRANS I, 261 (1982). EXEMPLO 36
Opera-se como no exemplo 25, a partir de 2,7 g de l-(2-clo-roetil)-3-metil-2H-2-benzimidazolinona, de 3 g de 4—C(5-fluoro-3--indolil)metillpiperidina e de 1,1 g de bicarbonato de sódio, numa mistura de 35 cm^ de dimetilformamida e de 20 cm^ de tetra— -hidrofurano. Aquece-se a mistura à ebulição, durante 14 horas, e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Depois de purificação por cromatografia flash em coluna de sílica, sob corrente de azoto, a pressão média (0,5 — 1,5 bar), com di— clorometano e, depois, uma mistura acetato de etilo-metanol <97— -3 em volume), como eluentes, e de recristalização em 50 cov^ de acetonitrilo fervente, obtêm-se 1,9 g de 3-metil—1-Í2-C4-Í(5-flu— or0-3-i ndo1i1)met i1)p iper i d i no3et i1>-2H-2-benz i m i dazo1i nona, que funde a 157eC. A l-(2-cloroetil)-3-metil-2H-2-benzimidazolinona pode ser preparada segundo a patente US 4254127.
Os medicamentos de acordo com o invento são constituídos por um composto de fórmula (I), na forma livre ou na forma de um sal de adição de um ácido farmaceuticamente aceitável, em estado puro ou na forma de uma composição na qual aquele está associado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos de acordo com o invento podem ser utilizados por via oral, parenteral, rectal ou tópica.
Como composiçSes sólidas para administração oral, podem uti-
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lizar-se comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, outras hóstias) ou granulados. Nestas composições, o princípio activo de acordo com o invente é misturado com um ou vários dilusntes inertes, tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica, sob corrente de árgon. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias que não os diluentes, por exemplo um ou vários lubri-Ficantes, tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.
Como composições liquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires -farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes, tais como a água, o etanol, o gliceral, os óleos vegetais ou a parafina liquida. Estas composições podem compreender outras substâncias que não os diluentes, por exemplo produtos molhantes, edul-corantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.
As composições estéreis para administração parenteral, podem ser, de preferência, soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode utilizar-se a água, o propilenoglicol, o polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular o azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo, ou outros solventes orgânicos convenientes. Estas composições podem conter igualmente adjuvantes, em particular agentes molhantes, isotonizantes, emul.sionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer—se de diversas maneiras, por exemplo por filtração asseptizante, incorporando agentes esterilizantes na composição, por irradiação ou por aquecimento. Também podem igualmente ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis, que possam ser dissolvidas no momento da utilização em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectá-vel.
As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm, para além da produto activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi--sintéticos ou polietilenoglicóis.
As composições para administração tópica podem ser por -47- * 71 594 ST 89 042 51 exemplo cremes, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis.
Em terapêutica humana, os compostos de acordo com o invento são particularmente úteis para o tratamento da depressão, de per— turbações obsessivas, da obesidade, das perturbações da conduta alimentar, nomeadamente os excessos de álcool, das perturbações da aprendizagem e da memória, dos ataques de pânico e da dor.
As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; geralmente estão comprendidas entre 50 e 300 mg por dia, por via oral, para um adulto, com as doses unitárias indo de 25 a 100 mg de substância activa.
De um modo geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do sujeito a tratar. Os exemplos seguintes ilustram composições segundo o invento:
Exemplo A
De acordo com a técnica habitual, preparam-se gélulas dosea-das a 50 mg de produto activo, com a composição seguinte: - l-í2-C4-(<5—F luoro-3-indolil)metil)piperidino3etill-2- —benzo Cedi indo lona..................... 50 mg - celulose ............................................. 18 mg - lactose ............ 55 mg - sílica coloidal ................. 1 mg - carboximetilamido sódico ............ 10 mg - talco.................................... 10 mg - estearato de magnésio................... 1 mg
Exemplo B
De acordo com a técnica habitual, preparam-se comprimidos doseados a 50 mg de produto activo, com a composição seguinte: 71 594 ST 89 042 G1
-48- - l--C2-C4-( (5~Fluoro-3-indolil)metil)piperidinoletil3-- 50 mg 104 mg 40 mg 10 mg 22 mg 10 mg 2 mg 2 mg 245 mg -5,6-di-hxdro-iH,4H-l,2,5-tiadiazoloC4,3,2-ij^quino-leína-2,2-dióxido ................................... - lactose ............................................. - celulose ............................................ - polividona .......................................... - carboximetiIsmida sádico ............................ - talco ............................................... - estearato de magnésio ............................... - sílica coloidal ..................................... - mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (72-3,5-24,5) q.b.p. 1 comprimido com pelícu la terminado................................... até
Exemplo C
Prepara-se uma solução injectável contenda 10 mg de produto activo, com a composição seguinte: — 2-C3-C4-Í (1—inder.il)metil)piperidino3propilJna-fto-
Cl,8-cdlisDtiazolo-l, 1—didxido.................. 10 mg - ácido benzóico...................................... 80 mg - álcool benzilico.................................... 0,06 cm3 - benzoato de sódio....................... 80 mg - et ano 1 a 95%....................... 0,4 cm3 - hidróxido de sódio .................................. 24 mg - propilenoglicol ........ 1,6 cm3 - água ......................................... q.b.p. 4 cm3

Claims (5)

  1. f-V?- 71 594 ST 89 042 81 τ -49- REIVINDICASSES 1 - Processo para a preparação de compostos de -fórmula Rj - ÍCH2>n “ Het (I) na qual Rj representa um resto de -fórmula: J
    -50- m 71 594 ST 89 042 61 TusLMU/mB - X representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, - Y representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou alcoxi, - Z representa um radical alquilo, - n é igual a 2 ou 3, - Het representa um radical piperidino substituído (na posição 4, por um radical 1—indenilideno, i—indenilo, 1—indanilo ou por uma cadeia -ÍCH2)m"R2 ou =CH-R2>, 1,2,3,6-tetra-hidro-l-pi-ridilo substituído (na posição 4, por uma cadeia -(0¾^-¾5 ou 1-piperazinilo substituído (na posição 4, por uma cadeia ”(CH2>m“ -R2>, - m é igual a 1 ou 2, - R2 representa um radical 2- ou 3-indolilo (eventualmente substituído por um átomo de halogéneo e/ou, no átomo de azoto, .alquilo por um radical/), 1— ou 2—indanilo, 1— ou 2—indenilo, 3—quinoli— lo, 3-cromanilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-5H-piridoC4,3-bl-2-indolilo (eventualmente substituído por um átomo de halogéneo) 3-(1,2,3,4--tetra-hidroquinolilo), 2-(l,2,3,4-tetra-hidro_naftilo) (eventualmente substituído por um átomo de halogéneo) ou 1—indolilo, bem como dos seus sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos e das suas misturas racémicas e dos seus enantiómeros, desde que contenham pelo menos um centro assimétrico, sendo entendido que os radicais alquilo e alcoxi contêm 1 a 4 átomos de carbono, em cadeia linear ou ramificada, caracterizado por: A - para a preparação dos compostas de fórmula (I), à ex-cepção daqueles para os quais Rj representa um resto de fórmula (6), na qual X representa um átomo de hidrogénio, se fazer reagir um derivado halogenado de fórmula: R*—(CH2)n—Ha! (II) na qual tem os mesmos significados que anteriormente, n tem os mesmos significados que acima e Hal representa um átomo de halogéneo, com um derivado de fórmula: H-Het (III) na qual Het tem os mesmos significados que acima, e, depois, se isolar o produto e, eventualmente, se transformar o produto em 0 71 594 ST 89 042 81
    -51-
    sal de adição, com um ácido inorgânico ou orgânico, B - para a preparação de compostos de fdrmula (I), nos quais Rj representa um resto de -Fórmula (G>, na qual X representa um átomo de hidrogénio, se hidrolisar um derivado de -Fórmula: J
    na qual n e Het têm os mesmos signi-Ficados que acima, se isolar o produto e, eventualmente, se transformar o produto em sal de adição com um sal inorgânico ou orgânico, C — para a preparação dos compostos de fdrmula (I), nos quais R2 representa um radical ndolilo substituído, no átomo de azoto, por um radical alquilo e eventualmente substituído por um átomo de halogéneo, se alquilar um composto de fórmula (I) correspondente, no qual R2 representa um radical 2- ou 3-indoli-lo, eventualmente substituído por um átomo de halogéneo, se isolar o produto e, eventualmente, se transformar o produto em sal de adição com um ácido inorgânico ou orgânico, J D - para a preparação dos compostos de fdrmula (I), nos quais Rj representa um resto de fdrmula <H), na qual Y representa um átomo de hidrogénio, se reduzir um derivado de fdrmula: 0
    (VII) OH na qual n e Het têm os mesmas significadas que acima, se isolar o produto e, eventualmente, se transformar o produto em sal de -52- 71 594 ST 89 042 61 adição, com um ácido inorgânico ou orgânico, E - para a preparação de compostos de -Fórmula <I) nos quais Het representa um radical piperidino substituído na posição 4 por um radical 1-indenilideno, se fazer reagir um derivado de fórmula:
    \
    (VIII) na qual Rj e n têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um derivado metálico do indeno, se isolar o produto e, eventualmente, se transformar o produto em sal de adição com um ácido inorgânico ou orgânica.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação i, para a preparação dos compostos de fórmula (I) caracterizado por os átomos de halogéneo serem átomos de flúor.
  3. 3 — Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração dos compostos de fórmula (I), caracterizado por Het representar um radical piperidino, substituído na posição 4 par uma cadeia - (CH2> e ^2 representar um radical 3-(5-fluoro-indo— lilo).
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o l—C2-C4-((5-fluoro-3—indolil)—metil)—piperidi— nol-etil>-5,6-di-hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazoloC4,3,2-ijlquinoleína--2,2-dióiíido.
  5. 5 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 1, com portadores farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 20. m. m. Por RHÕNE-PDULENC SANTé - 0 AGENTE OFICIAL -
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