PT96197A - Processo de preparacao de antagonista da serotonina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
% %
71 759 ST 89 05161 0 presente invente diz respeito a compostos de -Fórmula: R2 - N - (CH2ín ~ Rí / T \ \ im Í ^3 aos seus sais, seus processos de preparação e medicamentos que os contêm.
Na -Fórmula < I > s — Ri representa . um radical 1,2,3,6-tetra-hidropirid-l-ilo substituído na posição 4 por <a> um radical -Fenilo, <b> um radical -Fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo, hidroxi ou alcoxi, (c) um radical 3-zndoIilo. (d) um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquilearbonilo e/ou na posição 5 por um átomo de cloro ou de -Flúor ou íe) um radical 3-Í5--hidroxi-indolilo), . um radical 1-piperazinilo substituído na posição 4 por (a) um radical fenilo, <b) um radical fenilo substituído por um radical alcoxi, alquilo, hidroxi, nitro, assino um átomo de halogéneo, (c) um radical l,2-berrzo-isatiazol-3-ilo, (d) um radical í,2 benzo-isa::azcl-3-ilo ou <e) um radical 2--piridilo, . um radical piperidino substituído r.a posição 4 por (a) um radical fenilo, (b> um radical fenilo substituída par um átomo de halogéneo ou um radical hidroxi, alquilo ou alco— xi, (c) dois radicais fenilo, (d) ura radical bis(4—fluoro-fenil)meti leno,(e) um radicai 4-fuorobenzoílo,(f) um radical 2-oxo-benzimidazolin-l—ilo, (g) um radical 2—exo—ben— zimidazolin-l-i1c substituído na posição 3 por um radical alquilearbonilo ou benzei lo íh> um radical hidroxi e um radical fenilo, eventualmente, substituído por um radical alquile, alcoxi,hidroxi ou um átomo de halogéneo,íi) um radical 3-indolilo, <j) um radicai 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquil— >s >s
71 759 ST 89 Ô51G1 carbonilo e/ou na posição 5 por um átomo de cloro ou de flúor ou (k) um radical 3—(5-hidroxi-indolilo), - R‘2 representa um radical SO2R4 no qual R4 representa um radical alquilo ou fenilo, - R3 representa um radical fenilo ou naftilo. - ou então R2 e R3 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um ciclo escolhido de entre as fórmulass
- R5 representa um radical alquilo ou uma cadeia -(Ch2>n“Rlj - n é igual a 2,3 ou 4.
Nas definições precedentes e nas que serão citadas abaixo, 05 radicais alquilo contem 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada e os átomos de halogéneo são, de preferencia, os átomos de flúor, de cloro ou de bromo. 71 759 ST 09 ©5161
Jl * r ii 111 rpm — vj — 0 invento diz respeito igualmente aos sais dos compostos de fórmula (I) com os ácidos minerais cu orgânicos.
Os compostos de fórmula (I), com excepção daqueles para os quais Ri, representa um radical 4-sminofenil-l~piperazinil? podem ser preparados por acção de um derivado de fórmula; (II) R2 - NH ^3 na qual R2 e R3 têm os mesmos significados que na fórmula (I), sobre um derivado halogenado de fórmula;
Hal - íCH2)n - Ri <111> na qual Hal representa um átomo de halogéneo, n tem os mesmos significados que na fórmula (I) e R| tem os mesmos significados apresentados acima.
Esta reacção efectua-se, de preferência, em presença de uma base tal como um hidreto de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino, no seio de um solvente inerte tal como a dimetilformamida ou o tetra-hitírofurano, a uma temperatura compreendida entre 2€>°C e a temperatura de ebulição do solvente.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por aplicação ou adaptaçãqbos métodos descritos par Η. P. KAUFMANN e col., Ber., 6, 1499 (1922); F. ULLMANN e col,, Chem. Ber. 43, 2684 (191©) e C.l*S. REES e col., J. Chem. Soc., 993 (1971) e dos métodos descritas nos exemplos. □s derivados halogenados de fórmula (III) podem ser obtidos por acção de uma amina de fórmula; HRi (IV) na qual Ri tem os mesmos significados que na fórmula (III) sobre um derivado di—halogenado de fórmula;
Hal - (CH2)n
X (V) 71 759 ST B9 65ÍG1
-6-na qual Hal e X representam um átomo de halogéneo e r« é igual a 2, 3 ou 4
Esta reacçlo efectua-se geralmente no seio de um solvente inerte tal como a tíimetilformamida ou o acetonitrilo, em presença de uma base tal como um carbonato de metal alcalino, a uma temperatura cofljpreeendida entre 2Θ°0 e a temperatura de ebulição do solvente.
As aminas de fórmula (IV) estão comercializadas ou podem ser obtidas por aplicação ou adaptação dos processos descritos por R.L. DUNCAiM e col., J. Med. Chem., 13, 1 (197Θ); L.NEDELEC e
col., J. Het. Chem., 1071 (1970) e nas patentes DE 2139084, BE 62 630, EP 110 435, US 4 470 989 et US 3 575 99Θ e dos processos descritos nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) com a excepção daqueles para os quais Rj representa um radical 4-aminofenil-l-piperazinilo, podem igualmente ser obtidos por acção de um derivado de fórmula: (VI) R2 - N - (CH2>n - Hal na qual 82» 8300 tem os mesmos significados que : na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo sobre um derivado de fórmula (IV) na qual tem os mesmos significados que acima.
Esta reacçSo efectua-se, geralmente, no seio de um solvente inerte tal como o tetra-hidrofurano ou a dimetilformamida, em presença de uma base tal como um bicarbonato de metal alcalino ou uma trietilamina, à temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os derivados de fórmula (VI) podem ser obtidos por acção de um derivado de fórmula (II) sobre um derivado di-halogenado de fórmula (V).
Esta reacção efectua-se num solvente inerte tal como a 71 759 ST 89 051Bi dimetilformamida, por meio de hidrato de sódio a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente.
Os compostos de fórmula (I) para os quais Rj representa um radical 4-aminofeniI-i-pipsraziniXo podem ser obtidos por redução dos compostos de fórmula ÍI) corespondentes para os quais HN representa um radical 4-nitrofenil-Í-piperazinilo.
J
Esta redução efectua-se geralmente por meio de cloreto estanoso e de boro-hidreto de sódio, num álcool tal como o metanol ou etanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 70°C, ou por meio de ferro e de ácido clorídrico em água ou uma mistura água—álcool, a uma temperatura compreendida entre 2GDC ε a temperatura de refluxo ds mistura reaccicnal.
As misturas reaccionais obtidas pelos diversos processos descritas anteriarmente são tratadas seguindo os processos clássicos, físicos (evaporação, extracçâo, destilação, cristalização, cromatografia...) ou químicos (formação de sais, ...).
Os compostos ds fórmula (D, sob forma de base livre, podem ser eventualmente transformados em sais de adição com um ácido mineral ou orgânico por acçSo de um tal ácido no seio de um solvente orgânico tal como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorada.
Os composto de fórmula (I)e os seus sais apresentam propriedades interessantes. Estes compostos possuem propriedades antagonistas da serotonina (receptores 5 HT2) e são portanto úteis para o tratamento das afecções em que a serotonina está implicada, designadamente as afecçSes do sistema nervoso central, do sistema cardiovascular e das perturbaçSes gastrintestinais.
Estes compostos são, em particular, úteis para o tratamento da ansiedade, das perturbaçãesdo sono, da depressão, das psicoses e nomeadamente da esquizofrenia, da enxaqueca, da asma, da hipertensão e da urticária, como analgésicos e como inibidores da agregação plaquetária. A afinidade dos compostos de fórmula (I) para os locais receptores centrais de serotonina (tipo S2> foi determinada 71 75? ST 39 05ÍGÍ
segunda Pharmacol produtos teste, a -3- uma técnica inspirada na de J.E. LEYSEN e coL, Moí. ., 21, 301 (1932) que consiste em medir a afinidade dos para os locais de ligação da cetanserina tritiada. Neste Clgo das compostos de fórmula (I) é geralmente inferior nM. cl x_i_r
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma toxicidade fraca. SSo gsralinsnte atásicos a 300 mg/kg por via oral no ratinho em administração única. SSo particularmente interessantes os compostos para os quais Rj representa um radical 4-fenil—í,2,3,6—tetra—hidropirid-í—ilo, 4-feniIpiperidino, 4—(fluorobenzoilJ-piperidinG ou 4-fenil—l--piperazinilo cujo núcleo fenilo está eventualmente substituído por um átomo de halogáneo ou uns radical hidroxi.
De particular interesse são os compostos seguintes: - Í-E3-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropirid-Í-ilo)-prcpil3 5,6-—di-hidro-iH,4H—i,2,5-tiadiazoioE4,3,2—ij3quinoleina-2,2- -didxido - Í-E3-(4-(4—fluorofeni1)-piperazini1)propi13-5,6—di-hidro— -ÍH,4H—i,2,5—tiadiazoloC4,3,2—ij3quinoléína—2,2-tiidxido - Í-C3-í4-í4-hidroxifenii)piperazinil)propi13-5,6—di-hidro— -ÍH,4H,1,2,5—tíadiazoloE4,3,2—ij3-quinoIeina-2,2—didxido - 2-E3—(4-(4—fluorofeni1)piperaz i ni1)prop i13—3—feni1—1,2— -benzotiazole—1,í—didxido-(3RS).
Para utilização terapêutica, pode-se fazer uso dos compostos de fórmula (I) tal e qual ou no estado de sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser, designada— mente, citados os sais de adição com os ácidos minerais tais como hidrocloretos, sulfatos, nitratos, fosfatos, ou orgânicos tais como acetatos, propianatos, succinatos, oxalatos, benzoatos, fumaratos, maleatos, metanossulfonatos, isetionatos, teofilinoace-tatos, salicilatos, fenolftalinatos, bis—β—meti leno—oxinaftoatos ou os derivados de substituição destes derivados. 71 759 ST 89 Q51S1 ~9
Os exemplos seguintes dados a títulos r.ão limitativo mostram como o invento pode ser posto em prática. EXEMPLO 1
J
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2,6 g de 5,6-di--hidro-ÍH,4H-1,2,Ξ-tiadiazoloC4,3,2-i j3 qu i noIeí na-2,2-dióx1do em 10 cin^ de N!,N-dimetiIformamida seca, a uma suspensão de 0,45 g de hidreta de sódio (suspensão a 80% em óleo) em 20 cm3 de hl,N—dimetil-Formaraida. Após 15 minutos de agitação, adiciona-se uma solução de 3,51 g de 1-(3-Έ:1αΓορΓορχ1)-4—fenil—1, 2,3,6-tetra-—hidropiridína em 10 cíb0 de N,H— dimeti 1-Formamida. A mistura reaccional é aquecida durante 90 minutos a 80°C, depois arrefeci-da e vertida numa mistura de 100 cm-' de água e 200 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica á lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatcgrafado numa coluna de sílica-gel ígranulometria 0,2-0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 50 cm) aluindo com acetato de etilo e recolhendo fracçSes de Í25 on^. As fracções 2 a 6 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristalização em acetato de etilo obtém-se 3,7 g de 1-C3-(4-feni1-1,2,3,6—tetra—hidropirid—Í— -i1)-propi13-5,ó-di-hidro-lH,4H-1,2,5-tíadiazoloC4,3,2—ij3quino-leína-2,2-dióxido, que funde a 120DC.
J
0 5,6-di-hidro-lH,4H-1,2,5-tíadíazolcC4,3,2-ij3quinoleína- -2,2,dióxido pode ser preparado da seguinte maneira: adicionam--se 6 g de sulfamida a uma solução de 9 g de S-amino-1,2,5,6-te-tra-hidroquinoleína em 90 cm3 de diglima e aquece—se a 160°C durante 90 minutos. A mistura reaccional é arrefecida e, depois, diluída numa mistura de 300 cur5 ds água e de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água (3 vezes 300 cm3), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até ã secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria 0,2-0,063 mm, diâmetro 6 cm, altura 60 cm) eluindo sob uma pressão de 70 kPA (0,7 bar) tís azoto com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de et I1D \Su 20 em volume) e recolhendo fracçBes de 125 cm3. As fracções 12 a 22 são reunidas
JÍÉsaaiesiqsm J 7i 759 ST 89 051S1 -10-e concentradas até à secara sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 9,4 g de 5,6-di-hidro-lH,4H-í,2,5-tisdiazolo C4,3,2-ij3 qui-noleína-2,2-dióxido, que -Funde a 96°C. ft B-amino-l,2,5,6-tetra-hidroquincleína pode ser preparada segunda o método descrito por HftZLEWOOD e col. J. Pr. Sac., N.S. WftLES, 71, 462 (1937-1938). ft l-(3-cloropropíl)-4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina pode ser preparada da seguinte maneira: uma solução de 6 cm^ de 1--broma-3-cloropropano e 5,1 g de 4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina em 60 αηύ de acetonitrilo é agitada durante 20 horas a 25CC com 97 g de carbonato de potássio, ft mistura έ filtrada e, depois, concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa>.0 resíduo é cromatografado numa coluna de silíca-gel (granulometria 0,2—0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 40 cm> eluindo com uma mistura de ciclo—hexano e acetato de etilo (50-50 em volume) e recolhendo fracções de 250 cm·5, fts fracções 7 s 13 são reunidas e concentradas até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 5 g de 1-(3-cloropropi1)-4—feni1-1,2,3,6-tetra--hidropiridina sob a forma de um álea amarelo. R.M.N. do protão ÍCDC13): 3' 1' 2 3
Cl
5 C6H5
57,35 bd 2H C6H5 orta 57,28 bt 2H c6^5 meta 57,18 bt ÍH c6h5 Para 56 bs 1H CH etílico (H3> 53, 6 t 2H CH2C1 (2kH37) <5o, 1 bs 2H CH2-N <2*Hi') 52,7 t 2H CH2-N (2:iHin 6 x, 5,—i m 4H CH2 (2>:Ηώ+2Η5) 52 m 2H CHr> (2xHo’> X- JL 71 759 ST S9 051GÍ -11-
EXEMPLO 2
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 5,34 g ds 5,6-di--hidro-lH,4H-1,2,5-tiatíiazoloL4,3,2-iIlquinolsina-2,2-diõxido em 50 cm3 de Ν,Ν-dimetilfarmamida seca, a uma suspensão de 0,72 g de hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo) em 20 cm0' ds N,N, — -dimetilfarmamida. Após 15 minutos ds agitação, adicionam-se 7,68 g ds í-(3-cioropropi1)-4-(4—fluorafeni1)-piperazina. A mistura reaccional é aquecida durante 1 hora e 30 minutos a 100°C, depois arrefecida e vertida numa mistura de 300 cm° de agua e de 500 on^ de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água (3 vezes 200 cm^), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa).0 resíduo é cromstografado numa coluna de sílica-gel (granulometria 0,2-0,063 mm, diâmetro 6 cm, altura 50 cm> eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) ds azoto, com uma mistura de cicla-hsxano e acetato de etilo (80-20 em volume) e recolhendo fracções da 125 cm3. As fracções 10 a 2S são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 sólido obtido é recristalizado em 80 cm° de etanol. Qbtêm-se 7,2 g de l-L3-(4-(4-fluarofenil)—piperazinil)prapil3-5,6-di-hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazoloE4,3,2-íjlquinole£na-2,2-dió-Kido, que funde a 98°C. A l-(3—cloropropil)—4-(4—fluorofenil)piperazina pode ser obtida da seguinte maneira: uma solução de 68 cm3 de 1—bromo-3--cloropropano e 50 g de 4—(4-fluoro-feníDpiperazina em 400 cm3 de acetonitrilo é agitada durante 20 horas, a 25°C, com 97 g ds carbonato de potássio. A mistura é filtrada e, depois, concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa).0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria 0,2-—0,063 mm, diâmetro 9 cm, altura 60 cm) eluindo com acetato de etilo e recolhendo fracções de 500 cm3. As fracções 5 a 7 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPs) para dar 44,4 g ds 1-Í3—cloropropil)—4—(4—fluarofsnil)-piperazina sob a forma ds um óleo amarelo. R.M.N. da protão (CDCI3): 3' 1'
F á'6,8 a 6,95 m 4H aromáticos *3,6 t 2H CH2C1 <2xH3j5 é’3, í m 4H 2CH2“N *2,6 m 4H 2CH2-N £2,5 t 2H CH2N (2χΗ17) á'2 m 2H CH2 (2xH2j) EXEMPLO 5
Aquece-se, durante 90 minutos, ao re-Fluxo uma solução de 4 g de 1- (3-cloropropi1) -5,6-di-hidro-lH, 4H-1,2,5-tiadiazoloE4,3,2--ij2quinole£na-2,2—dióxído, 4,75 g de 4-(4— di-hidroxiFeni 1)pipe-razina e 5,88 cm3 de trietilamina em 50 cm3 de Ν,Ν-dime-til-Formamiria seca, depois arrefece-se e verte—se numa mistura de 300 cm3 de égua e de 300 cm3 de acetato de etilo. A -fase orgânica é lavada com água (3 vezes 200 cm3) , seca sobre sul-fato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 sólido é recristalizado em 300 cir^ de acetato de etilo e seco. Obtém-se 2,8 c de í-E3-í4-(4-hidroxi-Fenil)piperazi-nil) propillS, 6-di—hidro-lH,4H-í ,2,5-tiadiazoloE4,3,2-i.j Hquinoleí-na-2,2-dióxido, que -Funde a 182°C. 0 1- (3-cloroprop i 1) -5,6-di-hidro-lH, 4H-1,2,5-t iadiazolo- C4,3,2—ijlquinoleína—2,2—dióxido pode ser obtido da seguinte maneiras adiciona-se, gota a gota, uma solução de 4 g de 5,6-di--hidro-lH,4H-l,2,5-tiadiazclo E4,3,2-ij3quinoleina-2,2-dióxido em 30 cm3 de Ν,Ν-dimetil-formamida seca, a uma suspensão de 0,69 g de hidreto de sódio (suspensão a 30% em óleo) em 20 cm0 de N,N— -dimetilformamida. Após 30 minutos de agitação, adiciona-se uma solução de 3,25 g de 1—bromo—3—cloropropano em 20 cm3 de N,N—
71 759 ST 89 051G1 -13- -dimetilformamida. ft mistura reaeeional é agitada durante 2 horas a 25°C ε, depois, diluída numa mistura de 300 cm3 de água e de 300 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água <3 vezes 200 cítí'1') , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa).0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria 0,2-0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 50 cm) eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80-20 em volume) e recolhendo fracçôes de 125 αηύ. As fracçQes 4 a 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 4,2 g de 1-(3-cloropropi1)-5,6-di--hidro-iH, 4H-1,2, 5-tiadiazoloE4,3,2-i j lquinoleína-2,2-dióxido,sob a forma de um dleo amarelo. R.M.N. do protão (CDCI3) * 02S-· N I — ch2 — ch2 — ch2 V. tf 6,95 t 1H ’ tf6,B bd 1H > 3 aromáticos tf 6,73 bd 1H , tf3, 95 t 2H CH2 - N - bg2 tf 3, 75 m 4H CH2C1 ε ch2-n-so2 tf 2,80 t 2H ch2-< tf 2,35 e : 2,20 2xm, 2kCH2 ÍCH2 centrais) 0 di-hidrabrometo de l-<4-hidroxifenil)piperazina pode ser preparada da seguinte maneira: a 70 g de di-hidrocloreto de Λ 71 759 ST 89 05151
J 4-(4-metaxifenil)piperazina são adicionados, durante 30 minutos e a uma temperatura próxima de 20DC, 720 cm0 de uma solução aquosa de ácido bromídrico a 47%. A mistura á aquecida até à ebulição durante 4 horas e, depois, arrefecida até uma temperatura próxima de 20QC. A agitação á mantida durante 15 horas a esta temperatura, e, depois, a mistura s concentrada a 40^C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; (2,7 kPa) » 0 óleo residual é retomado em 300 cm'5 de acetonitrilo. 0 precipitado é separado por filtração, lavada com 2 vezes 50 οηώ de acetonitri lo e 2 vezes 100 cítt5 de éter de di-isopropilo. Obtêm-se 85,2 g de di-hidrobro-. meto de 4~(4-hitiraxifenil)piperazina (ponto de fusão superior a 260DC) utilizado em estado bruto nas sínteses posteriores. EXEMPLO 4
Uma solução de 3,4 g de l-í2-cloroetil)-5,6-di-hidro-lH,4H-— 1,2,5—tiadiazoloL4,3,2—ijlquinoleina—2,2—dióxido, de 2,25 g de 4-(4-fluorofeni 1)piperazina e 1,75 cnr5 de trietilamina em 50 orp de N,N—dimeti 1formamida seca, é aquecida durante 3 horas ao refluxo, depois, arrefecida e vertida numa mistura de 300 cm0, de água e de 300 cri5 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água <3 vezes 200 cm^), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0
J resíduo é cromatografado numa coluna tie sílica—gel (granulometrxa 0,2-0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 50 cm) eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto com uma mistura de ciclo-he— xano e acetato de etilo (80-20 em volume) e recolhendo fracçSes de 125 cri5. As fracçSes 33 a 40 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristalização em 50 cir5 de óxido de isoprcpilo obtêm-se 0,85 g de 1—l2~(4—(4— -fluorofeni1)piperazini1)eiii3-5,6—di—hldro-ΙΗ,4H—1,2,5—tiadiazolo C4,3,2-ijl quinoleina-2,2-diõxiáo, que funde a 11S°C. 0 1- <2—clorost i 1) -5,6-di-hidro-ÍH, 4H-1,2,5-tiadiazolo- L4,3,2-ijIquincleína-2,2-dióxido, pode ser preparado da seguinte maneira: adiciona-se, gota a gota, uma solução de 4 g de 5,6-di--hidro-ÍH, 4H-1,2,5-tiadiazoloC4,3,2— i j Iquinoleí na—2,2-dióxido em 20 cm5 de N,N—dimetiIformamida seca, a uma suspensão de 0,69 g
1 *=:_ ra,w- de hidretc de sódio (suspensão a 80% em óleo) em 20 cm0 de -dimeii iformamida. Após 15 minutos de agitação, adiciona-se solução de 3,29 g de Í-bromo-2-clcrostano em 10 cm0 de N,N— -dimstilformamida. A mistura reaccionai é agitada durante 3 horas a 20°C e, depois,diluída numa mistura de 300 cm3 de égua e de 300 cm3 de acetato de etilo. ft fase orgânica ê lavada com água (3 vezes 200 cm3), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa)- 0 resíduo é cromatoqrafa-da numa coluna se sílica-gel (granolometria 0,2-0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 40 cm) eiuindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) ds azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (80-20 em volume) e recolhendo frseções de 125 cm0. As fraeções 8 a 16 são reunidas e concentradas até è secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) para dar 3,4 g de l-(2-cloroetil)-5,6-di--hidro-ΙΗ, 4H-1,2,5-tiadiazoloE4,3,2-i j3quí r.ole£na-2,2-dióxido, que funde a 70°C. EXEMPLO 5
Opera-se como no exemplo 3, a partir de 3,B g de i—(3--cloropropil)-5,6—di—hidro-lH,4H-1,2,5—tiadiazoIoL4,3,2—i,ijqui— noleína-2,2-dióxido, de 2,9 g de 4-(5-flucrc-3-indolil)-Í,2,3,6— -tetra-hidropiridina e de 3,3 g de bicarbonato de sódio numa. mistura de 40 cm3 de dimetilformamida e de 25 cm3 de tetra-—hidrofurano. A mistura é aquecida até à ebulição durante 48 horas e, depois, arrefecida até uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação por cromatcgrafia flash em coluna de sílica-gel, sob corrente de argon a média pressão (50 kPa - 150 kPa) (0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente, e recristalização em 200 cm3 de acetonitrilo em ebulição, obtêm-se 2,5 g de l-C3-(4-(5--fluora-3-indolil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridínxl-l)propill-5,6-di-hidro-lH-4H-l,2,5-tiadiazolC4,3,2-i,j3quínoleína, que funde a 178°C. ser
Eur A 4-(5-fluoro-3—indolil)-1,2, preparada segundo o método J. Med. Chem., 22, 33 (19B7). 3,6—tetra—hidropiridina descrito por L.NEBELEC e pode col., EXEMPLO 6
Aquece-se, durante 90 minutos, em refluxo -i-sl SQiUÇâG 08 te 4_ F* de í- (4-clorobiit i 1) -5,6-di-hidro-IH, 4H-i , 2, 5-t iadiazoIoE4,3,2-—ijDquinoieíns—2,2— didxido, 2,7 g de 4— (4—;fluorofeni 1)piperazina ε 2,í cm3 de trietilamina em 45 cm3 de Ν,Ν-dimetiiformamida seca, depois, arrefece—se e verte-se numa mistura de 300 cm° de água e de 300 cnr* de acetato de etilo. fí fase orgânica é lavada com água (3 vezes 200 cnr5), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até S6lUi sob pressão reduzida (2,7 kPa).' Q resíduo cromatografado numa soluna de sílica-gel (granulometria 0,2-0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 50 cm) eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo—hexano e acetato de etilo (30—70 em volume) e recolhendo fracçôes de 125 cm3. As fracçôes 7 a íè são reunidas e concentradas até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristaiização em 40 cm3 de óxido isopropilo obtêm-se g de 1—E4—(4—Í4—fluorofeni1)—1—pi— perazinil)buti13-5,6-di-hidro-IH,4H-1,2,5-tiadiazolo E4,3,2,ijl-quinoleina—2,2—dióxido, que funde a S7°C. A 1-(4-clorobutil)-5,6-di-hidro-iH,4H-l,2,5-tiadiazolo- C4,3,2-ijlquinoleíns pode ser preparada da seguinte maneira: adiciona-se,gota a gota uma solução de 4 g de 5,6-di-hidro-lH,4H--i, 2, 5-tiadiazoioC4,3,2-ij3quinoIeína—2,2—dióxido, em 20 de Ν,Ν-dimetiIformamida seca, a uma suspensão de 0,69 g de hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo) em 20 cm3 de N,N--dimetiIformamida. Após 30 minutos de agitação, adiciona-se uma solução de 3,93 g de i-bromo-4-clorobutano em 20 cm3 de N,N-dimetiIformamida. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas a 20DC e, depois, diluída numa mistura dc 2νΰ cm3 de água e 200 cnr5, de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água (3 vezes 200 cm3), seca sobre sulfato de magnésio s concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria 0,2—0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 50 cm) eluindo.sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto com uma mistura de ciclo-hexanõ e acetato de etilo (80-20 em volume) e recolhendo fracçSes de 125 cm3. As fracçSes 3 a 9 são reunidas e concentradas até è secura sob pressão reduzida 71 759 ST 69 05161 -17- (2,7 kPa) para dar 4,5 g ds l-(4-clorobutilí-5.6-di-hidro-lHs4H--1,2,5—tiadiazolo £4,3,2-ij3 quinoleína-2,2-dióxido. EXEMPLO 7
Adiciona-se, gota a gota, uma solução ds 5,6 g ds 6H--dibenzotc,el-l,2-tiaziana-5,5-dióxido em 10 cm-' de N,N-
J
J
-dimetil-Formamida seca, a uma suspensão de 0,72 g de hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo), em 40 αϋώ de N,N-dimetilformami-da. Após 30 minutos de agitação adiciona-se uma solução de 5,6 g de l-(3-cloropropil)-4—Fenil-i,2,3,6-tetra-hidropiridina em 20 cm-‘ de hí,N-dimeti lformamida. A mistura reaccional é aquecida durante 30 minutos a 100°0 e durante 30 minutas ao refluxo, depois, arrefecida e vertida numa mistura de 300 cm0 de água e de 300 ciii^ de acetato de etilc. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografarfo sobre uma coluna de sílica-gel (granulomeiria 0,2-0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 50 cm) eluindo com diclcrometano, depois, com uma mistura de diclorometano e etanol (98-2 e 96-4 em volume) e recolhendo fracçOes de 250 cm^. As fracções 8 s 12 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resídua é dissolvido em 200 cm3 de etanol eir« ebulição. A solução quente é filtrada e tratada com uma solução ds 2 g ds ácido oxálico em 20 cm3 de etanol. Após arrefecimento os cristais são enxutos, lavados com etanol e secos. Obtém-se 7 g de oxalato ácido de 6-C3-(4—feníl-l,2,3,6-tεtra-hidrαpirid-l-il)prαpil3-6H— -dibεnzα[;c, eH-1 , 2—tiazina-5,5-dió:-;ido, que funde a 170°C (dec.). A 6H-dibenzoCc,e3-i,2-tiazina-5,5-dióxido pode ser preparada segundo o método descrito por F. ULLHANN e C.GR0B, Chem. Ber., 43, 2694 (1910). EXEMPLO 8
Adiciona—se, gota a gota, uma solução de 1,7 g de 6H—diben— zoCc,el-l,2—tiazina—5,5—dióxido em 15 cm3 de dimetilformamida seca, a uma suspensão de 0,25 g de hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo) em 5 cm3 de N,N-dimetilformamida. Após 30 minutos de agitação adiciona-se uma solução de 2,í g de i-(3-cloropropil)- “71 “7 =:0 / X / «J / BT B9 05161
-ÍS--4-(4--Fluorobenzoí Dpiperidina em 15 ci»“ de N, N-dimeti 1formamida. A mistura reaccionai é aquecida durante 40 minutos, a Í00°C, depois, arrefecida e vertida numa mistura de 150 os“ de égua e 150 cm'*' de acetato de etilo. ft -Fase orgânica é lavada com água (3 vezes 50 cm3), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulcmetria 0,06-0,2 mm, diâme
J tro 2 cm, altura 25 cm) eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (50-50 em volume) ε recolhendo fracçôes de 30 cm3; as fracçôes 7 a 16 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa)- 0 resíduo é recristalizado em 40 cm3 de etanal; os cristais obtidos são enxutos, lavados com 5 cm3 de etanol e secos. Obtém-se 1,8 g de 6—£3—(4—(4-fluorobsn— zoí Dpiper idi 1-1) propil J-6H-dibenzoEc,e3-l,2-tiazina-5,5-dióxido, que funde a 114°C. A í-(3-cloropropil) 4-(4-fluorobenzoíDpiperidina pode ser preparada da seguinte maneira: uma solução de 3,9 cm0 de í—bromo—3—cioropropano e de 2,4 g de 4—(4—fluorobenzoíI)piperi— dina em 20 cm3 de acetonitrilo é agitada durante 20 horas a 25°C com 8 g de carbonato de potássio. A mistura é filtrada e, depois, concentrada até è secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo á cromatografado . numa coluna de sílica—gel
J (granulometria 0,06-0,2 mm, diâmetro 2 cm, altura 20 cm) eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo (60-40 em volume) e recolhendo fracçôes de 15 cm3. As fracçôes 9 a 17 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa).Obtêm—se 2,1 g de l-(3—cioropropil) 4-(4—fluorobenzoí1)piperi dina sob a forma de óleo. ft 4—(4—fluorobenzoíDpipiridina pode ser preparada segundo o método descrito por R.L. DLINCAN e cal. no J. Med. Chem., 13, 1 (1970). EXEMPLO 9
Uma solução de 2 g de 6H--di benzo £c, el-l, 2-t iaz ina-5,5--dióxido em 15 cm3 de Ν,Ν-dimetilformamida seca é adicionada gota s gota a uma suspensão de 0,27 g de hidretc de sódio (suspensão a 71 759 ST 89 05181 -19- 80% em óleo) em 5 cm-^ de N,N-dimeti 1formamida. Apôs 30 minutos de agitação adiciona—se uma solução ds 2,2 g de í—(3—cloropropil) 4-— <4—FlucrofeniDpiperazina em 15 os^ ds N,N— dimetíl-Formamida. A mistura reaccicnal é aquecida durante 1 hora s 15 minutos a 1Q0°C, depois, arrefecida e vertida numa mistura de 200 on^ de água e 180 cia0 de acetato de eti lo. A fase orgânica é lavada com égua (3 vezes 80 cm°), seca sobre sulfato de magnésio e
J concentrada até è secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Q resíduo ê recristalizado em 60 cm3 de acetonitrilo; os cristais obtidos são enxutos, lavados com 5 cs^ de acetonitrilo e secos. Obtim-se 2,8 g de 6-E3-(4-(4-fluorofeniDpiperazinil-DpropilD--61-i-dibenzoCc.el-1.2-1iazina-5,5~ d i õ x i do, que funde a Í63DC. EXEMPLO 10
J
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 8,B g de 1H,3H--naftot 1,8-cdl-l, 2,6-t i adi az ina-2,2-di óxido em 20 οι>ύ de N, N-dimeti 1formamida seca, a uma suspensão de 1,2 g de hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo) em 50 cm3 de N,N-dimetilformamida. Após 15 minutos de agitação adiciona-se uma solução de 9,36 g de l-(3-cloropropil>-4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina em 50 cm3 de N,N-dimetilformamida. A mistura reaccional é aquecida durante 1 hora a 100DC, depois, arrefecida s vertida numa mistura de 500 cm3 de água e 300 cm3 de acetato de etilo. fi fase orgânica é lavada com égua, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até è secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é redissolvido em 40 cm3 de N,N-dimetilformamida e a solução diluída com 300 cm3 de etsnoi. 0 precipitado é enxuto, lavado com etanol e seco, depois retomado em 200 cm3 de solução aquosa de soda 0,IN na qual se dissolve parcialmente. A mistura é filtrada. 0 insolúvel é enxuto, lavado com água e seco. Após recristalízação em 60 cm3 de acetato de etilo, obtêm-se 2,38 g de 1,3~bis-L3-(4-fení1-1,2,3,6--tetra-hidrapirid-l-il)prapil3-iH,3H-naftaCÍ ,8—cdl-i,2,6-tiadia-zina-2,2-dióxido, que funde a 140°C. 0 filtrado obtido anterior mente á acidificado a pH 4 com ácido clorídrico IN. 0 precipitado é redissolvido em 30 cm3 de Ν,Ν-dimetilformamida a 100°C, a solução quente é filtrada e, depois, diluída com 150 cm3 de etanol. 0 precipitado é enxuto, lavado com etanol (3 vezes 50 cm3) e seco.
1-E3-<4-feni1-1,2,3,6—tetra—hidropirid-oCljB-cdl-l,2.6-tladíazina-2.2-dlóxido. 0 3-metil-l-C3-(4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropirid-i-ii)pro-pi13-IH. 3H—nafto E1, B-c d3-1,2, 6-t i adi az i na-2 , 2—d i ó x i do pode s er preparado da seguinte maneira: adiciona-se 0,Í05 g de hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo) a uma solução de 0,66 g de 1-C3-- (4—feni 1-1,2,3,6-tetra-hidrop ir i tí-l-i 1 > propi 13-1H, 3H-nsftoE 1,8-
J -cd3-l,2!6-tiadíazina-2,2-diôi<ido em 20 cm° de N,N-dimeti 1 -Formami-da seca· Após 15 minucos de agitação adiciona se 0 cm'*’ de iodeto de meti lo. ft mistura reaccional é agitada durante i hora a 20°C e, depois, deluída numa mistura de 200 cm'1 de água e de 200 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até â secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). Após crc;natografia numa coluna de sílica-gel <granu1ometria 0,2—0,06o mm, diâmetro 2 cm, altura 40 cm), aluindo com misturas de ciclo-hexsno e acetato de etilo <50-50, depois 25-75 em volume), depois com acetato de etilo puro, o produto isolada é recristalizado em 20 cm3 de acetato de etilo. Obtêm-se 0,15 g de 3-meti1-1-E3—(4-feni1-1,2,3,6-tetra-hidropi-rid-Í-il)propili-lH,3H-naftoEÍ,8-cd3-l,2,6-tiadiazina-2,2-diáxidu, que funde a 146°C.
Obtém-se 0,95 g de -í-i1> propi13-iH,3H-naf que funde a 240°C. 0 1H—3H—naftoE1,B—cd3—1,2,6—tiadiazina—2,2—dióxido pode ser preparado segundo o método descrito por C.W. REES e col., J. Chem. Soc., 993 (1971). EXEMPLO 11
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,7 g de 1,3-di-hi-dra-naftoE1,2-d3-3-isotiazolona-l, 1—tíidxido em 20 cm3 de N,N-di— metilformamida seca a uma suspensão de 0,27 g de hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo) em 30 cm3 de N,N-dimetiIformamida. Após 30 minutos de agitação, adiciona—se uma solução de 1,94 g de i-<3-clorcpropil)“4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidrapiridina em 10 cnr2· de N, N-dimeti Iformamida. A mistura reaccional ê aquecida durante 90 minutos a B0°C, depois, arrefecida e vertida numa mistura de 200 cm3 de água e 200 cm3 de acetato de etilo, A fase orgã-
71 759
Si ΰΥ 05ίΰΐ —01 - Γ» 3. SS c lâV^Oâ Cuííl seca sobre sulfato de magnésio e concentrada ate a secur a sob pressão reduzida (2,7 kPa). O residuo é cromatografado sobre uma coluna de silica-gel (granulometr ia 0,2-0,063 mm, diâmetro 3 cm, altura 40 cm) eluindo cass ums mistura de cicla-hexano e acetato de etiio (50-50 em volume) e recolhendo fracç-ôes de 60 cm'1'. Ás fracções 5 a 12 são reunidas e concentradas até è secura sob pressão reduzida <2,7 kPaí. Após recristalízação em acetato de etiio obtêm-se 1,7 g de 2-E3-(4-fenil-l,2,3,ó-tetra-hidro-pirídiI-i)propiI3 2.3-di-hidro-—nafto— Li,2—dl— 3— isotiazolona— 1, 1—dióxido, qus -Funde a Í50°C. 0 2,3-di-hidro-nafto-E í, 2-d>3-isot iazoiona —1,1-dióxido © preparado segundo o método descrito por H. P« KAUFMANN ε cal-, Ber. 6, 1499 (1922). EXEMPLO 12
Adicions-se, gota s gota, uma solução de 3 g de 3-feni1-1,2— -henzo-isotiazolo-í, í-diá>;ida-í3RB) em 15 csn3 de N.M-dimetilfot— mamida seca a uma suspensão de 0,37 g de hidreto de sódio (suspensão a BOX em óleo) em 10 cm-*' de Ν,Ν-dimetiIformamida. Após 30 minutos de agitação adiciona-se uma solução de 3,2 g de 1—<3- y -cloropropil)-4-(4-fluoro-Feni 1)piperazina em 10 cm'1, de Ν,Ν—dime— ti 1-formamida. A mistura reaccional é aquecida, durante, 1 hora a 100aC, depois arre-Fecida e tratada com uma mistura de 20 cm0 de àgua e 100 cm'* de diclorometano.A fase orgânica á lavada ccm água (2 vezes B0 cm3),seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatogra-fatío numa coluna de silica-gel (granulometria 0,06-0,2 mm, diâmetro 3 cm, altura 35 cm) eluindo com uma mistura de ciclo—hexano e acetato de etiio (60-40 em volume) e recolhendo fracções de 30 ·"*» csi*. As fracçBes 13 a 14 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 residuo ê dissolvida em 20 cm3 de etanal em ebulição, depois a solução quente é tratada com uma solução de 0 7 S Q CjS éc ido fumérico em 15 cm0, de áQUe * Us cristais obtidos são enxutos, lavadas com 5 cm3 de etanol, com 10 cm3 ds éter s secos. Obtêm-se 2,6 g de sesquifumarato de 2-Π3-(4-fluoro-feni1)piperaz íni1-1)propi13-3-feni1-1,2-benzc-isotiazolo-í,1-dió-
71 759 ST 89 051BI -22- xido-(3RS), que. -funde a iS2°C.
J 0 3-feni1-1,2-benzotiszclo-i,1-di dxi do pode ser preparado da seguinte «naneira: a uma solução de 80 cm0 de ácida sulfúrico concentrada arrefecido a 0cC, adiciona-se 10 g de N-terc-butil-2--(α-hidroxibenzi1)benzenossulfonamida. A mistura é em seguida agitada durante i hora a 25DC e, depois, vertida em 800 cai^ de água gelada, Após 1 hora de agitação, o precipitado é enxuto e, depois, retomado em 100 cm3 de diclorometano. A solução orgânica é lavada com água (2 vezes 50 cia-), seca sobre sulafto de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm—se 7,1 g de 3—fenil—1,2—benzo—isotiazolo-1,í—dióxido, que funde a 118°C.
J
A N-terc-buti1—(α-hidroxibenzi 1)benzenossulfonamida pode ser preparada da seguinte maneira: adiciona-se 64 em3 de uma solução de N-butil-lític 1,6 M em hexano a uma solução de 8,5 g de N— -terc-butil-benzenossulfonamida em 100 cm3 de tetra-hidrofurano seco arrefecido a 0°C. Após uma hora de agitação, adiciona—se uma solução de 6,5 cm3' de benzaldeido em 30 cm3 de tetra-hidrofurano seco e, depois, continua-se a agitação durante 2 horas a 0°C. A mistura é tratada com 30 οηώ de ácido clorídrico 2 N e extractada com 100 cm3 de acetato de etilo; a solução orgânica é lavada com 50 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo sólido é lavado com 50 cm3 de óxido de isopropilo, enxuto e seco. Obtém—se 11,7 g de N—terc—butil-2-(«-hidroxibenzil)benzenossulfonamida, que funde a 160aC. A N-terc-butil-benzenossulfonamida pode ser preparada pelo método descrito por J.6. LOMBARDIWQ, -J. Org. Chem. 36, 1843, (1971). EXEMPLO 15 ftdiciona-se, gota a gota, uma solução de 2,45 g de 3-feni1--1,2-benzo-isotiazolo-í,i-dióxido-(3RS) em 10 cm3 da Ν,Ν-dimetil-formamida seca, a uma suspensão de 0,3 g ds hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo) em 5 cm0 de W,N-dimetiIformamida. Após 30 minutos de agitação adiciona-se uma solução de 2,4 g de l-(3- 71 759 CT «J ( 05161 X.
—cloropropil>-4—fenil— piperidina sm 5 cm^ de N,N-dimetilformamida. A mistura reaccional é aquecida durante 1 hora e 30 minutos a 1Q0DC, depois, arre-Fecida e concentrada até à secura numa coluna de sílica-gel (granulometria 0,06-0,2 mm, diâmetro 3 cm. (50-50 em volume) e recolhendo fracções de 50 cm-'. As fracções 12 a 24 sSo reunidas e concentradas até á secura sob pressão reduzida (2,7 kF'a>. D resíduo é dissolvido em 10 cm3 de etanol em ebulição, depois a solução quente é tratada com uma solução de 0,37 g de ácido fumárico em 5 cm3 de água. Os cristais obtidos são enxutos, lavados com 5 cm3 de etanol, com 10 cm° de éter e secos. Obtêm-se 1,6 g de fumarato ácido de 3-feni I-2-E3-(4-fenii--piperidil-i)propil3-l,2-benzc-isotiazolo-l,i-dióxido-(3RS), que funde a 191°C. A 1-(3-cloropropíl)-4-fenil-piperidins pode ser obtida da seguinte maneira: uma solução de S g de 4-fenil-piperidina e 20 cm3 de l-bromo-3-cloropropano, em S0 cm3 de acetonitrilo, é agitada durante 24 horas a 25°C com 28 g de carbonato de potássio. A mistura é filtrada e, depois, concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é crcmatografada numa coluna de sílica—gel (granulometria 0,06—0,2 mm, diâmetro 3 cm, altura 25 cm) eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (50—50 em volume) e recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções 6 a 10 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa).Obtém-se S g de l-(3-cioropropil)--4—fenil—piperidina sob forma de óleo. EXEMPLO 14
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 6,6 g de N—(1 — -nsfti1-metanossulfanamida em 20 cm3 de Ν,Ν-dimetilformamida seca, a uma suspensão de 0,9 g de hidreto de sódio (suspensão a 8071 em óleo) em 50 cm3 de N,N~dimetilformamida, Após agitação durante 15 minutos, adiciona-se uma solução de 7,2 g de i-(3-cloroprapil)-—4—(4—fluorofeni1)piperazina em 20 cm3 de N,N-dimetiIformamida. A mistura reaccional é aquecida durante 2 horas e 30 minutos a 110°C, depois arrefecida e vertida numa mistura de 300 cm3 de 71 759 ST S9 051Sí -24-
água s 500 cíb0 de acetato de etilo. A -Fase orgânica é lavada com água, diluída em 50 cm-' de diclorametano, seca sobre sul-Fato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) até 50 cm3. Os cristais são filtrados, lavados com acetato de etilo (3 vezes "£ _ -f 50 cr), depois com ó x ido de isopropilo (2 vezes óO cm-'} e secos. Após recristalizaçâo em 300 cm-‘ de acetato de etilo, obtém-se 4,84 g de N-C3—<4-(4—fluorofeni1)-l-pipsrazini1)prapi13-N-(í—naf- tiDmetanossuIfor.amida, que funde a Í70DC. EXEMPLO 15
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 6,6 g de N-íl--nafti1)-metanassulfonamida em 10 orM de N,N—dimstiIformamida seca, a uma suspensão de 0,9 g de hidreto ds sódio (suspensão a 80% em óleo) em 50 cm3 de Ν,Ν-dimetiIformamida. Apds 30 minutos de agitação adiciona-se uma solução de 7,2 g de i-(3-cloropropi1)--4-feni1 ' X £ jC- ^ -u* ^ ΪmJ L etra-hidropiridina em 20 cm3 de N,N-dimetilfof— mantida. A mistura reaccicnal é aquecida durante 1 hor o. £ríls refluxo, depois, arrefecida e vertida numa mistura de 300 cm3 de água e de 300 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada ate à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granulometria 0,2-0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 60 cm) eluindo com diclorometano, depois, com uma mistura de diclorometano e etanol (98—2 e 96-4 em volume) e recolhendo fracçbes de 250 cm3. As fracçSes 11 a 15 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristalizaçSo em 80 cm3 de acetato de etilo, obtêm-se 4,57 g de N-E3—(4-feni 1-1,2,3, 6-tetra-hidropir id-l-i I) propi 1 3-N- (1-r.af t i 1) -—metanossulfonamida, que funde a 162aC. EXEMPLO 16
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2,34 g de N-fenil--benzenossulfonamida em 10 cm-' de N,N-dimetiIformamida seca, a uma suspensão de 0,24 g de hidreto de sódio (suspensão a 80% em óleo) em 50 cm3 de N,N—dimetiIformamida. Após 15 minutos de agitação adiciona-se uma solução de 2,34 g de 1-(3-cloroprapi1)-—4—fenil—1,2,3,6-1etra-hidropiridina em 20 αηύ de N,N—dimetilfar—
71 759 ST B9 05í G1 fiiSiii i ds. dcrpQl S, de 200 A mistura reaccicnal é aquecida durante 1 hora a Í40GC, é arrefecida e vertida numa mistura de 200 cííí0 de água e cíir-! de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfate de magnésio e concentrada até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica-gel (granuloaietria 0,2-0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 40 cm) eluindo com diclorometano, depois, com uma mistura de diclorometano e etanol <98-2 e 96—4 em volume) e recolhendo fracçSes de 250 cm3. fts fracç&es 5 a 9 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida <2,7 kPa). Após recristalização em 150 cm01, de óxido de isopropilo obtém-se 2,4 g de N— E 3- <4-feni 1-1,2,3, fe-t et r a-h i rirop iridiDp rop 113 -N—f en i 1-ben-zsnossulfonamida, que funde a 1Í2°C. EXENFLO 17
Verte-se, em 30 minutos, uma solução de 4,5 g de benzenc--Ec,d3-2-indolona em 25 cm3 de dimetiIformamida, numa mistura de 1,3 g de hidreto de sódio em dispersão a 50% no óleo de vaselina e de 10 cm3 de dimetiIformamida, sob corrente de árgon. 0 meio reaccional é agitado durante 30 minutos a 1001¾ e, depois, arrefecido até uma temperatura próxima de 20DC. Adiciona-se,em seguida, em 10 minutos, 9,3 g de 1-<3-bromopropi11-4-feni1-1,2,3,6--tetra-hidropiridina em 20 cm3 de dimetiIformamida. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas em refluxo e, depois, a;— refecida até uma temperatura próxima de 20°C. 0 óleo residual é concentrado até à secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) e, depois, purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, sob corrente de árgon, a média pressão <50—150 kPa) <0,5-1,5 bar), com acetato de etilo como eluente. Obtêm-se 7,4 g de N-C3-(4-feni1-1,2,3,ó-tetrs-hi dropi-ridi1)propi1IbenzoEc,d3—2—indolona sob forma de um óleo amarelo <oxalato ácido; ponto de fusão: Í33°C). A 1-<3-bromoprop i1)-4-feni1-1,2,3, 6-tetra-hi dro-pi ri di na pode ser preparada da seguinte maneira: vertem-se 2,7 cm3 de tribrometo de fósforo em 8,7 g de l-<3-hidroxipropil>-4-fenil--1,2,3,6-tetra—hidropiridina em 100 cm3 de tolueno. A mistura é
aquecida durante 2 horas, em refluxo s, depois, arrefecida até uma temperatura próxima de 20cC. 0 precipitado formado ê filtrado sobre vidro fritado ε depois, retomado em 250 cnv^ de diclorome-tano e 150 cm0, de água destilada. A fase orgânica é decantaoa,se— ca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada até à secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPs). Obtêm-se 14 g de l-(3-bromopropil)-4-fenil-l,2,35ò-tetra-hidropi-ridina, no estado de sal de hidrobrometo (ponto de fusão* 185DC) , utilizada no estado bruto nas Sl ntcrScrS pósteriores. A 1-(3-hidroxipropil)-4-feni1-1,2,3,6-tetrs-hidropiridina ' pode ser preparada da seguinte maneira; aquecem-se á ebulição durante 16 horas 25 on^ de 3-hromopropanol, 73.,4 :ur de trietila mina e 51,5 g de hidrocloreto de 4—fenil—1,2,3,6-tetra—hidropi— seguida, arrefe ridina em 700 οηώ de tolueno. A mistura é. cida a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, concentrada até à secura a 40°C sob pressão reduzida <20 mm de mercúrio: 2,7 kPa). Obtêm—se 42 g de 1—(3—hidroxipropil)—4—fenil—1,2,3,6-tetra—hidro— piridina, sob a forma de um óleo castanho escuro que cristaliza (ponto de fusão <40°C), utilizado no estado bruto nas sínteses pósteriores.
Os medicamentos segundo o invento são constituídos por um composto de fórmula <I> sob forma livre ou sob forma de um sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, no estado puro ou sob forma de uma composição na qual ele está associado a qualquer outro produto farmâceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos segunda o invento podem ser utilizados por via oral, parentéríca, rectal ou tópica.
Como coinposiçêes sólidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pás (cápsulas de gelatina, hóstias) ou granulados. Nestas composiçêes, o princípio activo segundo o invento é misturado a um ou vários diluer.tes inertes, tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica, sob corrente de árgon. Estas composiçSes podem igualmente compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo um ou vários lubrificantes tais como o sstearato de mâcjnésio ο ϋ. o
71 759 ST 89 05161 -27-talco, um corante, um revestimento ídrageias) ou um verniz.
Como composições liquidas para administração oral, pode-se utilizar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes tais como a água, o etanol, o glicerol, os óleos vegetais ou o óleo de par a-fina. Estas composições podem compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabiiizantes» fts composições estéreis para administração parentérica. podem ser, de preferência, soluções aquosas ou não aquosas, suspensões cu emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se utilizar a água, o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular azeite, ésteres orgânicos injectéveis, por exemplo oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes. As composições podem, igualmente, conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes e estabii izantes. A esterilização pode-se -fazer de várias maneiras, por exemplo por filtração asseptizante, incorporando na composição agentes ester11izantes, por irradiação ou por aquecimento. Elas podem, igualmente, ser preparadas sob forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento da utilização em água estéril ou qualquer outro meio estéril in-jectével.
As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contém, para além do produto activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos cu políetilenoglicõis.
As composições para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerosóis.
Em terapêutica humana, as composições segundo o invento são particularmente úteis para o tratamento de afecções onde a serotonina está implicada e tíesignadamente, afecções do sistema nervoso central, do sistema cardiovascular e as perturbações intestinais. Eles são, em particular, úteis para c tratamento da 71 759 ST 89 05ÍS1 -28- ansieriade, das perturbaçSes do sono, da depressão, das psicoses e especialmente da esquizo-Frer.ía, da enxaqueca, da asma, da hipertensão e da urticária, como analgésicos e como inibidores da agregação plaquetária·
As doses dependem do efeito procurado, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; elas estão geralmente compreendidas entre 10 e 300 mg por dia por via oral para um adulto, com doses unitárias indo de 5 a 150 mg de substância activa.
J
De um modo geral, o médico determinará a posologia adequada em -Função da idade, do peso e de todos os outros -Factores próprios do sujeito a tratar.
Os exemplos seguintes ilustram camposiçSes segunda o invento:
EXEMPLO A
Preparam-se, segundo a técnica habitual, gêiulas dosesdas a 50 mg do produto setivo tendo a seguinte composição: — 1—E3-Í4--Feni1—1,2,3,6-teirs-biriropirití—1—il>— propi13-5,ó-di-hidro 1H,4H-1,2,5-tiadiazolo
J E4,3,2-ij 3quinole£na-2,2-dióxido 50 mg - celulose 18 mg - lactose 55 mg - sílica coloidal 1 mg - carboximetilamido sódico 10 mg - talco 10 mg - estearato de magnésio i X mg
EXEMPLO B
Preparam—se, segundo a técnica habitual, comprimidos doseados a 50 mg de produto activo tendo a composição habitual: bis-1,3-E3-(4—Fe nil-1,2,3,6-tetra-hidro-
J
— lactose 104 mg - celulose 40 mg — polividona 10 mg - carboximeiilamido sddico 22 mg - talco 10 mg - estearato de magnésio n mg si lica coloidai mg - mistura de hidroximetiIcelulose, glicerina, óxido de titânio (71-3, 5—24, 5) q.b.p. 1 COfiip mido revestido terminado com 2o0 mg
EXEMPLO C
Prepara—se uma solução inisctãvel contendo 10 mg de produto activo tendo a seguinte composição: - 1-C3— <4- Í4—f luoro-feni 1> piperazini 1) propil 3 — -5,6-di-hidro-lH,4H-1,2,5 tiadiazolo-114,3,2—ij 3 quinoIeína-2,2-di óxido - ácido benzdico
J 10 mg so mg 0, 06 cnr^ 80 mg 0, 4 cm-* 24 mg 1 6 cm-' - álcool benzilico - benzoato de sódio - etano1 a 95% - hidróxido de sódio - propilenoglicol água q.b.p 4 cm0.
Claims (3)
- 71 759 ST 89 051G1-30- REINVINDICAÇ6E5 1 — Processo ds preparação de compostos de fdrmula: Ri—N-(CH2)n~R1 ÍI) R-r na qual - representa J « uír radical í,2,3,6-tetra-hidrapirid—1—ilo substituído na posição 4 por (a) um radical fenilo, <b) um radical fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um radical alquilo, hidroxi ou alcoxi, íc) um radical 3-indolilo, (d) um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquilcarbonilo s/ou na posição 5 por um átomo de cloro ou de flúor ou (s) um radical 3-Í5-—hidroxi—indolilo) . um radical l-piperazinilo substituído na posição 4 por (a) um radical fenilo, (b) um radical fenilo substituído por um radical alcoxi, alquilo, hidroxi, nitro, amino ou um átomo de halogéneo, (c) um radical 1,2—benzo-isotiazol-3--ilo, (d) um radical 1,2-benzo-iso;:azol-3-ilo ou (e) um radical 2—piridilo, J . um radical piperidino substituído na posição 4 por (a) um radical fenilo, íb) um radical fenilo substituído por um átomo de halogéneo ou um radical hidroxi, alquilo ou alcoxi, (c) dois radicais fenilo, (d) um radical bis-(4--fluorofeni1)meti leno, (e) um radical 4—fluorobenzoílo (f) um radical 2-oiío-benzimidazolin-í—ilo, íg) um radical 2-—OKQ-benzo—imidazalin—1—ilo substituído na posição 3 por um radical alquilcarbonilo ou benzoilo, (h) um radical hidroxi e um radical fenilo eventualembnte substituído por um radical alquilo, alcoxi, hidroxi ou um átomo de halogéneo, íi) um radical 3-indolilo, íj) um radical 3-indolilo substituído no átomo de azoto por um radical alquilo ou alquilcarbonilo ε/ou na posição 5 por um átomo de cloro71 759 ST B9 05151 -31- ou de -Flúor ou ík> um radical um - F?2 representa um radical 502^4, no qual R4 representa radical alquilo ou fenilo, - R3 representa um radical -Fenilo ou naftilo, 30 - ou então R‘2 e R3 formam, em conjunto com o átomo de azoto qual estSc ligados, um ciclo escolhido de entre as fórmulas:ST B9 051S1 - R.g representa um radical alquilo ou unia cadeia —(CH2) n^l ? — π ê igual a 2, 3 ou 4. e dos seus saxs cqrí ácidos minerais ou orgânicos, caracterizado por A — para a preparação dos compostos de -Fórmula <I>, com excepção dos compostos para os quais Ri representa um radical 4— -aminofenil-í-piperazinilo, ss -Fazer reagir um derivado de -Fórmula: R*?—NH na qual R2 e R3 tim os mesmos signi-Ficados que acima, com um derivado halogenado de -Fórmula: Hal-<CH2ín”Rí <III> na qual Hal representa um átomo de halogéneo, n tem os mesmas signi-Ficados que acima e R< tem os mesmos signi-Ficados que anteriormente, se isolar o produto e o trans-formar eventualmente em sal de adição com um ácido mineral ou orgânico, B — para a preparação dos compostos de -Fórmula <I>, com excepçSo daqueles para os quais Rj representa um radical 4-amino-fenil—1-piperazinilo, se -Fazer reagir um derivado de -Fórmula: (VI) R2-N-(CH2)n-Hal R3 na qual n, R2 e R3 tim os mesmos significados que acima e Hal representa um átomo de halogéneo,. com um derivado de fórmula: HRi (IV) na qual Rj tem os mesmos significados que acima, se isolar o produto e o transformar eventualmente em sal de adição com um ácido mineral ou orgânico. C— para a preparação dos compostos de fórmula (I), para os quais R^ representa um radical 4-aminafenil“l“piperazinilo, se reduzir o composto de fórmula (I) correspondente para o qual R^ ψ 71 759 ST 69 05151 representa uns radical 4—nitro-Feni 1—í— piperssini 3lq __ , 5 SS X 5G J. -cU- O prGduto e c transformar eventual mente em sal de r "μιεπΟ com um ácido mineral ou orgânico. caracterizado 4—Feniipíperi-peraziniio cu-um átomo de
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, por Rj ser 4—fenil-í,2,3,6-ietra^hidropirid-i-iIa, dino,4—(4-fluarcbensoi1>-piperidino ou 4-feni1-i-pi jo núcleo fenilo está eventualmente substituído por halogêneo ou um radical hidroxi. 3 — Processo de preparação os uma composição -farmacêutica, caracterizado por se associar, como ingrediente activo, um composto preparado de acordo com as reivindicaçSes anteriores, com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa,
- 13. DEZ. 1990 Por RHôNE—PDULENC SfiNTá Ο A5ENTE DPICAL
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