KR0167782B1 - 테트라히드로피리딘 유도체 - Google Patents

테트라히드로피리딘 유도체 Download PDF

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KR0167782B1
KR0167782B1 KR1019910003560A KR910003560A KR0167782B1 KR 0167782 B1 KR0167782 B1 KR 0167782B1 KR 1019910003560 A KR1019910003560 A KR 1019910003560A KR 910003560 A KR910003560 A KR 910003560A KR 0167782 B1 KR0167782 B1 KR 0167782B1
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히로무 마쓰무라
도시사다 야노
히로시 하시즈메
아끼라 마쓰시따
마사미 에이교
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요시또시 가즈오
시오노세이야꾸가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

테트라히드로피리딘 유도체
본 발명은 향정신약 활성을 가진 신규의 테트라히드로피리딘 유도체에 관한 것이다.
항정신병 치료제로서 할로페리돌 (Haloperidol) 과 같은 항도파민제가 채택된다 (미합중국 특허 제 3,438,991호). 그러나, 장기간 치료시, 이들에 의해 진발성운동장해 (delayed dyskinesia)와 같은 추체외로계 부작용이 나타난다. 최근에는, S 수용체에 대해서는 고친화성을 가지나, 도파민 수용체에 대해서는 저 친화성을 가지는 좀더 안전한 약제인 림카졸(rimcazole),(일본국 특허 공고 공보 제 55-64,585호) 및 BMY 148021 (영국 특허 제 2,155,925호)이 향정신약으로서 개발중에 있다. 한편, 중추신경계에는 덱스트로메토판 (DM) 의 결합 부위가 존재함이 보고되어 있다 (J. Musacchio, M. Klein L. J. Santiago, The Journal of Pharmacology and Therapeutics 247 (2), 424(1988), High Affinity Dextromethorphan Binding Sites in Guinea Pig Brain:Further Characterization and Allosteric Interactions). 가장 널리 알려진 진해제 중의 하나인 DM은 허혈성 뇌장애에 유효한 것으로 생각된다(F. C.Tortella, M. Pellicano N G. Bowery, Trips, 10(12), 501(1989),Dextromethophan and neuromodulation; old drug coughs up new activities). 또한, 본 발명에서 사용된 [3H] 3PPP로 표시된 S수용체의 성질은 DM결합 부위의 성질과 비숫한 것으로 생각된다 (J. M. Musacchio, M. Klein P. D.Cano 11, Life Sciences, 45, 1721 (1989), Dextromethorphan and Sigma Ligands:Common Sites but Diverse Effects).
본 발명은 향 정신약 활성을 가진 신규의 테트라히드로피리딘 유도체에 관한 것이다. 또한, 이들 화합물은 S수용체에 대하여 고친화성과 특이성을 가지고 있으며, 억울중, 조병, 급성 및 만성정신분열중 및 허혈증뇌질환과 같은 여러가지 정신병에 효과적인 것으로 생각된다.
본 발명은 하기 일반식의 화합물 또는 그의 약제학적 허용 가능 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 Ar은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환 페닐, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 두개의 치환체로 치판될수있는 페닐 또는 티에닐이며:
n 은 2 ∼ 6 의 정수이고:
R 은 히드록시 또는 일반식 ;
Figure kpo00002
(상기식에서, Rl은 수소 또는 저급알킬이고: R2및 R3는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 인접한 질소원자와 함께 벤젠고리와 축합할 수 있는 5-또는 6 -원 헤테로고리기를 형성할 수 있는데, 이 헤테로고리기는 저급알킬, 할로겐, 옥소, 피리미딘 및 치환 또는 비치환 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 ∼ 3개의 치환체를 가질 수 있으며: R4는 NH. 0, 또는 단일결합이며: X1및 X2는 각각 수소, 저급알킬, 할로겐 또는 히드록시이며: p와 q는 각각 0 또는 1의 정수인데, 단 q가 1일때 p는 0 이다) 의 기이다.
본 명세서에서. 저급알킬이란 메틸, 에틸, n -프로필, 이소프로필,n -부틸, 이소부틸, sec -부틸, tert -부틸, n -펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert -펜틸, 2 -메틸부틸, n -헥실, 이소헥실 등을 포함한 직쇄 또는 측쇄의 C1∼ C6알킬을 말한다.
저급 알콕시란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등의 C1∼ C6의 알콕시를 말한다.
할로겐이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
치환페닐 이란 히드록시, 저급알킬, 저급알콕시 및 할로겐과 같은 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐을 의미한다.
5 - 또는 6 - 원 헤테로고리기 에는 산소, 황 및 질소원자를 포함한 추가의 하나 이상의 해테로원자를 함유할 수 있으며, 5 - 또는 6 - 원 헤테로고리기의 예로는 이소티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 및 이소옥사졸이 있으며, 바람직한 것은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다 졸리딘, 티오모르폴린, 모르폴린, 피라졸리딘 등이다. 상기에 언급한 헤테로고리기는 어느 위치에서나 벤젠고리와 축합할 수 있다. 또한 이들은 저급알킬, 할로겐, 옥소, 피리미딘 및 치환 또는 비치환페닐로 구성된 군으로부터 선택한 동일하거나 상이한 1 ∼ 3개의 치환체를 가질 수 있다.
약제학적 허용가능 산부가염으로는 염산염, 황산염, 질산염 및 인산염과 갈은 무기산염 및 아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르타레이트,말레에이트 및 옥살레이트와 같은 유기산염이 있으며, 가장 바람직한 것은 염산염, 말레에이트 및 옥살레이트 이다.
본 발명의 화합물은 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기 도식에서,
Ar, R, X1, X2및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같으며, Y 는 할로겐, Z 는 프탈로일 또는 할로겐을 의미하며, Z2및 Z3은 각각 할로겐, 히드록시. 알콕시 또는 카르보닐을 의미한다.
[방법A]
[단계1]
화합물(ll)를 적당한 유기 용매 내에서, 필요하다면 염기의 존재하에 하기 일반식 (Vl)의 화합물과 반응시켜 화합물 (111)을 제조한다.
Figure kpo00007
(상기 식에서, R, Y및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같다)
반응은 50 ∼ 200℃ , 바람직하게는 85 ∼ 120℃에서, 1∼15 시간동안, 특히 5 ∼ 10시간동안 수행한다.
사용하는 유기 용매로는 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜, 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴등이 있으며, 가장 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다.
염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 피리딘,트리에틸아민 등을 사용할 수 있다.
[단계2]
화합물 (111)을 유기 용매 내에서 산 존재하에 탈수시켜 화합물 (la)를 제조한다.
반응은 0 ∼ 120℃에서. 바람직하게는 실온에서 1 ∼ 96시간동안, 특히 3 ∼ 72 시간동안 수행한다.
단계 1 에서와 같은 유기 용매를 사용할 수 있다.
산으로는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 p -톨루엔술폰산이있다.
[방법B]
[단계1]
화합물 (ll)를 유기 용매내에서 염기 존재하에 하기 일반식 (Vll) 의 화합물과 반응시켜 화합물 (IV) 를 제조한다.
Figure kpo00008
(상기 식에서, Z1, Y및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같다)
반응은 10 ∼ 150℃, 바람직하게는 실온 ∼ 110℃에서 1 ∼ 20시간동안, 특히 3 ∼ 7시간동안 수행한다.
방법 A (단계 1) 에서와 같은 유기 용매와 염기를 사용할 수 있다.
화합물 (Vll) 는 프탈이미드 부틸브로마이드, 3 - 브로모 - 1 - 클로로프로판 등을 의미한다.
[단계2]
화합물 (IV) 를 유기 용매내에서, 필요하다면 염기 존재하에 일반식(Vlll)의 화합물과 반응시켜 화합물 (111)을 제조한다.
Figure kpo00009
(상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와같다)
반응은 80 - 200℃, 바람직하게는 100 - 130℃에서, 1 ∼ 24시간동안, 특히 2 ∼ 7시간동안 수행한다.
단계 1 에서와 같은 유기 용매와 염기를 사용한다.
[단계3]
화합물 (111)을 방법A (단계2)와 같은 방법으로 탈수시켜 화합물
(Ia) 를 제조한다. 각 조건은 방법 A (단계 2) 에서와 같다.
[방법 C]
[단계 1]
화합물 (ll)를 바람직하게는 염기 존재하에 하기 일반식 (IX)의 화합물과 반응시켜 화합물 (IV) 를 제조한다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
(상기식에서, Y 및 n은 각각 상기에 정의한 바와 같다)
반응은 50 ∼ 200℃, 바람직하게는 120 - 150℃의 온도에서, 3 - 20 시간동안, 특히 5 ∼ 9 시간동안 수행한다.
[단계2]
화합물 (IV) 를 비금속 원소인 염소와 반응시켜 화합물(V) 를 제조한다.
반응은 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 실온에서, 1 ∼ 48시간동안, 특히 2 ~ 24 시간동안 수행한다.
염화물로는 염화황, 염화티오닐, 염산염, 사염화탄소 등이 있다.
[단계3]
화합물(V) 를 RH(Vlll) 와 반응시켜 화합물(111)을 제조한다.
반응은 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 실온 ∼ 50℃에서, 1 ∼ 96시간동안, 바람직하게는 3 ∼ 72 시간 동안 수행한다.
[단계4]
화합물 (111) 을 방법 A (단계 2)와 같이 탈수시켜 화합물 (Ia) 를 제조한다.
[방법D]
[단계1]
화합물(ll)를 적당한 유기 용매 내에서 1, 3 - 디시클로헥실카르보디이미드 및 1 - 히드록시벤조트리아졸과 같은 축합제의 존재하에 N - 보호 - β - 알라닌과 반응시켜 화합물 (IV) 를 제조한다.
반응을 10 ∼ 150℃, 바람직하게는 실온 ∼ 70℃에서, 1 ∼ 20시간동안, 특히 3 ∼ 7시간동안 수행한다.
방법 A (단계 1) 에서와 같은 유기 용매를 사용한다.
[단계2]
화합물 (IV)를 적당한 용매내에서 반응시켜 아미노 -보호기를 제거한다.
수득한 화합물을 환원제 존재하에 환원 반응시킨다. 아미노 -보호기 제거반응은 10 ∼ 150℃ , 바람직하게는 실온 ∼ 70℃의 온도에서, 1 ∼ 20시간동안, 특히 3 ∼ 7시간동안 수행한다
방법 A (단계 1) 에서와 같은 유기 용매를 사용하며, 가장 바람직한 것은 트리 플루오로아세트산이다.
환원 반응은 0 ∼ 100℃ , 바람직하게는 실온에서, 1 ∼ 7시간동안, 특히 2 ∼ 4시간동안 수소화 알루미늄리튬, 요오드화수소, 황화수소 및 요오드화나트륨과 같은 환원제의 존재하에 통상적인 방법으로 수행한다.
[단계3]
화합물 (V) 를 RH (Vlll) 와 반응시켜 화합물(Ia)를 제조한다.
반응은 50 ∼ 200℃, 바람직하게는 100 ∼ 130℃의 온도에서, 30분 ∼ 5시간동안, 특히 1 ∼ 3시간동안 수행한다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비 경구적으로 투여할 수 있다. 예를들면, 본발명의 화합물은 정제, 분말제, 캡슐제 및 과립제의 형태, 또는 시럽 또는 엘릭서와 같은 액체 형태로 경구 투여할 수 있으며, 수성 또는 유성 현탁액의 주사액 형태로 비경구 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제, 결합제, 윤활제, 수성 또는 유성 용해제, 유화제, 현탁제 등을 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 추가로 그 외의 보존제와 안정화제를 사용할 수 있다.
사용량은 투여경로 및 환자의 연령, 체중, 증상 및 병의 종류에 따라 다르며, 경구 투여시에는 일반적으로 5 ∼ 1000mg / 일, 바람직하게는 20 ∼ 200mg / 일, 비경구 투여시에는 1 ∼ 500mg / 일, 바람직하게는 5 ∼50mg /일을 1회에 또는 수회로 나누어서 사용한다.
본 발명을 하기의 실시예 및 참조예에 예시하였으며, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 생각하지 않는다.
실시예 및 참조예의 약어는 하기의 의미를 갖는다.
Me : 메틸 Et : 에틸 t-Bu : tert -부틸
iPr : 이소프로필 Ph : 페닐 Ts : 토실
DMF : 디메틸포름아미드 aq. : 수성
[실시예1]
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(1) 35m1 의 DMF 에 용해된 3.0g 의 4 - 히드록시 - 4 - (3, 4 - 디클로로페닐) 피페리딘 (11-1) 과 2.50g의 1 - ((3 - 클로로프로필) 카르바모일 - 2 -옥소피롤리딘을 2.74g의 Nal 와 4.22g의 K2CO3의 존재하에 105 ∼ 110℃ 에서 6시간동안 교반한다(반응조건1). 반응혼합물을 빙수에 붓고, 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고. MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 수득한 유성 물질을 염화메틸렌 / 메탄올 (15/1∼ 10/1 v/v)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 무색의 침상형으로서 4.20g의 목적 화합물 (111-1) 을 제조한다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
(2) 300m1 의 톨루엔에 용해된 2.77g 의 화합물 (111-1) 과 1.60g의 P-톨루엔술폰산을 48시간동안 환류시켜 톨루엔의 공비 혼합물로서 물을 분리한다. 용매를 제거한후, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, NaOH수용액과 물로 세척한다. 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에서 농축한다. 유성 잔류물을 에틸아세테이트 - 염화메틸렌 / 메탄올 (20/1 v/v) 로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 오일로서 2.26g (수율 : 89.3%) 의 목적화합물(Ia-1)제조한다. i-PrOH로 부터 말레에이트를 재결정하여 2.50 g 의 무색의 침상물을 제조한다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예2~16]
반응을 실시예1과 같은 방법으로 수행하여 화합물(la)를 제조한다. 반응조건을 표1과 2에 나타내었으며 화합물(III)의 물리적 상수는 표3에, 화합물 (la)의 물리적 상수는 표 4에 나타내었다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
[실시예17]
Figure kpo00033
Figure kpo00034
(1) 20m1의 DMF에 용해된 2.00g의 4 -히드록시 - 4 - ( 4 -트리플루오로메틸페닐) 피페리딘 (ll-2) 과 2, 42g 의 프탈이미도 부틸 브로마이드의 용액을 2.26g의 K2CO3존재하에 105℃에서 6시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 수득한 잔류물을 염화메틸렌 / 메탄올 (20/1 v/v) 로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다.
정제된 물질을 염화메틸렌 /에테르로부터 재결정하여 3.0g의 화합물 (IV-1) 을 제조한다.
Figure kpo00035
(2) 25m1의 에탄올에 용해된 2.56g의 화합물 (IV-1) 및 424mg의 히드라진 수화물의 용액을 3시간동안 환류시킨다. 과량의 물질을 감압하에 증류 제거한 후, 잔류물을 1. 15g에서 1 -페녹시카르보닐 - 2 -옥소피롤리딘과 혼합하고 105℃에서 1.5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 /메탄올 (20/1 - l0/l v/v) 로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 한다. 수득한 물질을 염화메틸렌 - 에테르로부터 재결정하여 무색의 침상형으로서 1.76g (수율 : 73. 5%) 의 목적 화합물 (111-17)을 수득한다.
Figure kpo00036
(3) 20m1 의 트리플루오로아세트산에 용해된 1.40g 의 화합물 (111-17)의 용액을 72시간동안 환류한다. 과량의 시약을 제거한후, 잔류물을 수산화나트륨에 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 유성 물질을 염화메틸렌 /메탄올 (20/1 v/v) 로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 i-PrOH - 에테르로부터 재결정하여 침상형으로서 1.31g (수율 : 97.7%) 의 목적 화합물(la-17) 을 수득한다.
Figure kpo00037
[실시예18]
Figure kpo00038
Figure kpo00039
(1) 30m1의 DMF에 용해된 2.00g의 화합물 (ll-6)및 1.42g의 3 -브로모 - 1 -클로로프로판을 2.37g의 K2CO3존재하에 실온에서 3.5시간동안 교반한다. 반응혼합물을 빙수에 붓고, 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축시켜 1.32g의 화합물 (IV-2) 를 제조한다.
(2) 1ml 의 DMF에 용해된 0.5g의 화합물 (IV-2) 및 0.44m1 의 n -프로필을 교반하의 105℃에서 2시간동안 가열한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NaOH 수용액에 붓는다. 용액을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 감압하에 MgSO4상에서 건조시킨다. 유성 잔류물을 310mg 의 1 - 페녹시카르보닐 - 2 -옥소 -피롤리딘과 혼합하고 115℃에서 2시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 염화메틸렌에 용해시키고, NaOH수용액과 NaCl수용액의 순서로 세척하고, Na2sO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 유성 잔류물을 염화메틸렌 / 메탄올 (20/1 ∼ 10/1 v/v) 으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 오일로서 500mg (수율 : 70.0 %) 의 화합물 (111-18)을 제조한다.
Figure kpo00040
(3) 15m1의 트리플루오로아세트산에 용해된 1.40g의 화합물 (111-17)
의 용액을 2. 5시간동안 환류시킨다. 용액을 농축하고, 잔류물을 NaOH수용액에 붓는다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 유성 잔류물을 톨루엔 / 에틸 아세테이트 (1/1 v/v) 로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 오일로서 1. 07g (수율 : 80%) 의 목적 화합물 (la-18) 을 제조한다.
Figure kpo00041
[실시예19]
Figure kpo00042
Figure kpo00043
(1) 10.061g의 화합물 (ll-6) 과 5.41m1 의 3 - 클로로 - 1 - 프로판올의 흔합물을 12.03m1의 Et3N존재하에 140℃에서 6시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 - 에테르 - n - 헥산으로부터 재결정하여 9.3578 (수율 : 74.0%) 의 화합물 (IV-3) 을 제조한다.
Figure kpo00044
(2) 10.568g의 화합물 (IV-3)과 26.4ml의 염화티오닐의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 과량의 시약을 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 Na2CO3수용액에 붓는다. 용액을 염화메틸렌으로 추출하고 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축한다. 잔류물을 톨루엔 / 아세톤 (8/1 ∼ 6/1v/v) 으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 n - 헥산으로 부터 재결정하여 무색의 결정으로서 2. 167g (수율: 20.5 %)의 화합물 (V-1)을 제조한다.
Figure kpo00045
(3) 621mg의 화합물 (V-1)과 1.78m1의 피롤리딘의 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한다. 과량의 시약을 증류 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 / 메탄올 / 암모니아 (128/16/1 v/v)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 오일로서 675mg의 화합물 (Ia-19)를 제조하고, 이를 말레에이트로서 결정화하고 메탄올로부터 재결정하여 무색의 판상형으로서 800mg (수율 : 67.3 %) 의 화합물 (Ia-19) 을 수득한다.
Figure kpo00046
[실시예20]
Figure kpo00047
Figure kpo00048
(1) 5.00g 의 화합물 (ll-2) 와 2,22m1 의 3 - 클로로 - 1 - 프로판올의 혼합물을 4.27m1의 Et3N존재하에 140℃에서 8시간동안 교반한다. 혼합물을 염화메틸렌 / 메탄올 / 암모늄 (64/8/1 ∼ 32/6/1 v/v) 으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 한다. 수득한 정제 물질을 에테르 - n - 헥산으로부터 재결정하여 5. 155g (수율 : 75.7%)의 화합물 (IV-4)을 제조한다.
Figure kpo00049
(2) 4, 892g 의 화합물 (IV-4) 을 실시예 19(2) 와 같은 방법으로 처리하
여 오일로서 3.357g의 화합물 (V-2)를 제조한다.
Figure kpo00050
(3) 1.05g의 화합물 (V-2)와 1.44m1의 피롤리딘의 혼합물을 실온에서 32.5시간동안 교반하고, 반응 혼합물을 실시예 19(3)과 같은 방법으로 처리하여 결정으로서 1.15g (수율 : 98.2%)의 목적 화합물 (Ia-20)을 제조한다. 말레에이트를 메탄올로부터 재결정하여 무색의 침상형으로서 1. 04g(수율: 98.2 %) 의 목적화합물 (la-20) 을 제조한다.
Figure kpo00051
[실시예21]
Figure kpo00052
Figure kpo00053
(1) 10.20g 의 화합물 (ll-8) 과 5.51ml의 3 - 클로로 - 1 - 프로판올의 혼합물을 11ml 의 Et3N 의 존재하에 140℃ 에서 5.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 -에테르로부터 재결정하여 8.51g (수율 : 64.0%) 의 화합물 (IV-5) 을 제조한다.
Figure kpo00054
(2) 38m1의 트리플루오로아세트산에 용해된 12.82g의 화합물 (IV-5) 의 용액을 3. 1 시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 NaHCO3수용액에 붓는다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 유성물질을 염화메틸렌/메탄올 / NH4OH (128/16/1 v/v) 로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 한다. 870mg 의 생성물과 8.0lml의 염화티오닐의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 과량의 시약을 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켜 엷은 황색의 분말로서 1.067g (수율: 99.2 %)의 목적화합물 (V-3) 을 수득한다.
Figure kpo00055
(3) 466mg의 화합물 (V-3)과 0.78m1의 피롤리딘의 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반하고 실시예19(3)과 같은 방법으로 처리하여 목적 화합물 (la-21)의 말레에이트를 수득한다. 메탄올 - iPrOH로 부터 재결정하여 침상형으로서 225mg (수율 42.5 %)의 화합물 (la-21)을 수득한다.
Figure kpo00056
[실시예22~29]
실시예 19 ∼ 21 의 단계 1 에서 각각 수득한 화합물 (V-1), (V-2) 및(V-3)을 실시예 19 ∼ 21의 단계 3과 같은 방법으로 아민 (Vlll) 과 반응시켜 화합물 (la)를 제조한다. 반응조건과 물리적 상수를 표 5와 6에 나타내었다.
Figure kpo00057
Figure kpo00059
Figure kpo00060
[실시예30]
Figure kpo00061
Figure kpo00062
(1) DMF 30ml중의 화합물(ll-6) 3.60g과 1-에톡시카르보닐아미노-3-클로로프로판 2.80g의 용액을 4.26g의 K2CO3및 3.46g의 Nal의 존재하에 105∼110℃에서 6시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: 염화메틸렌/메탄올(10/1~5/1 v/v)]하여 결정으로서 화합물(IV-6) 4.60g(수율: 82.0%)을 수득한다. 염화메틸렌-에테르로부터 재결정하여 무색의 침상물을 수득한다.
Figure kpo00063
(2) 상기에서 수득된 화합물(IV-6) 4.30g을 트리플루오로아세트산 35m1에 용해시킨 용액을 5시간 동안 환류시키고, 실시예 7(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 오일로서 화합물(V-4) 4.05g(수율: 99.0%)을 수득한다.
(3) 무수 에테르 15m1 중의 수소화알루미늄리튬 146mg의 현탁액에 THF 15m1중의 화합물(V-4) 530mg의 용액을 교반하에 적가한다. 8시간 동안 환류후, 수성 NaOH를 조심스럽게 가하여 과량의 시약을 분해하고, 여과 제거한다. 생성된 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 오일로서 화합물(la-30) 420mg(수율:95. 2%)을 수득한다.
Figure kpo00064
[실시예31]
Figure kpo00065
Figure kpo00066
실시예 30에서 수득된 화합물(la-30) 400mg과 1-페녹시카르보닐-2-옥소피롤리딘 280mg의 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 흔합물율 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 톨루엔/에틸아세테이트(1/1 )-염화메틸렌/메탄올(20/1)] 하여 오일로서 화합물(la-31) 370mg(수율: 68.5%)을 수득한다. 이 토실화물을 에틸아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 침상물을 제조한다.
Figure kpo00067
[실시예32]
Figure kpo00068
Figure kpo00069
(1) DMF 30m1중의 1-에톡시카르보닐아미노-3-클로로프로판 2.30g과 화합물(ll-5) 3.20g의 용액을 K2CO33.48g과 Nal 2.83g의 존재하에 105℃에서 41시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액:염화메틸렌/메탄올 (10/1~5/1 v/v) ] 한다 . 생성된 정제물을 염화 메틸렌으로부터 재결정하여 화합물(IV-7)2.46g(수율: 51.0%)을 제조한다.
Figure kpo00070
(2) 트리플루오로아세트산 25m1 중의 화합물(IV-7) 2.29g의 용액을 9.5시간 동안 환류시키고, 실시예 7(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 화합물(V-5) 2.08g(수율: 95.3%)을 제조한다. 융점 135.0-138.0℃
(3) THF 26m1중의 화합물(V-5) 1.80g의 용액에 수소화알루미늄리튬 375mg을 적가한다. 8시간 동안 환류후, 반응 혼합물을 실시예 29(3)에서와 동일한 방법으로 처리하여 오일로서 화합물(la-32)을 제조한다.
[실시예33]
Figure kpo00071
Figure kpo00072
실시예 32에서 수득된 화합물(la-32)에 1-페녹시카르보닐-2-옥소피롤리딘
810mg을 적가하고, 이 혼합물을 115∼120℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: 염화 메틸렌/메탄올(20/1 v/v)]하여 화합물(la-33) 650mg(수율: 31.5%)을 제조한다. 이러한 옥살레이트를 i-PrOH로부터 재결정하여 침상물을 수득한다.
Figure kpo00073
[실시예34]
Figure kpo00074
Figure kpo00075
화합물(la-23) 342mg, 포름알데히드 1ml 및 포름산 1ml의 혼합물을 70℃에서 3시간 40분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 수성 NaHCO3에 붓는다. 용액을 염화 메틸렌-메탄올로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 생성된 오일상의 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 염화메틸렌/메탄올(19/1-5/l v/v)]하여 목적 화합물(Ia-34) 252mg을 제조한다. 말레에이트를 에탄올-에테르로부터 재결정하여 무색의 침상물 325mg(수율: 55.2%)을 수득한다.
Figure kpo00076
[실시예 35]
Figure kpo00077
Figure kpo00078
(1)실시예 18에서 수득된 화합물(IV-2) 1.09g과 모르폴린 1.4g의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 과량의 시약을 감압하에 제거한후, 잔류물을 수성 Na2SO4에 붓고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액:염화 메틸렌/메탄올(20/1 v/v)]하여 정제한다. 화합물(III-19)의 염화물을 염화 메틸렌-에테르로 결정화하여 850mg (수율: 66.3%)의 침상물을 제조한다.
(2) 트리플루오로아세트산 10m1중의 화합물(111-19) 880mg의 용액을 8시간 동안 환류시키고. 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 수성 탄산수소나트륨에 붓고. 염화메틸렌로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 정제한 다음, 말레에이트로서 결정화한다. 메탄올로부터 재결정하여 적색의 침상물 760mg(수율: 97,5%)을 수득한다.
Figure kpo00080
[실시예36~71]
실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물(la)를 제조한다. 반응 조건을 표 7 및 8에 나타내었다. 또한 실시예 36∼71에서 수득된 화합물 (Ia)의 물리적 상수를 표 9 에 나타내었다.
Figure kpo00081
Figure kpo00082
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
Figure kpo00087
Figure kpo00088
Figure kpo00089
Figure kpo00090
Figure kpo00091
Figure kpo00092
Figure kpo00093
Figure kpo00094
Figure kpo00095
Figure kpo00096
Figure kpo00097
Figure kpo00098
Figure kpo00099
Figure kpo00100
Figure kpo00101
[실시예72]
Figure kpo00102
Figure kpo00103
(1) 화합물(Ia-60) 870mg과 티오닐클로라이드 8.0ml의 흔합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 과량의 시약을 감압하에 제거한후, 잔류물을 Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 담황색 분말로서 화합물(V-3) 1.067g(수율: 99.2%)을 제조한다.
Figure kpo00104
(2)DMF 5ml 중의 1-메틸-2-옥소이미다졸리딘 266mg의 용액에 60% NaH 115mg을 빙냉하에 가한다. 20분간 실온에서 교반한후, DMF 4ml 중의 화합물
(V-3) 553mg 용액을 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 90.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 d-HCI에 붓는다. 수성층을 NaHCO3로 알칼리화시키고, CHCl3-MeOH(19/1)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: CHCl3-MeOH(19/1)]하여 화합물(Ia-72) 491mg을 제조한다. 말레에이트를 iPrOH-Et2O로부터 재결정하여 무색의 침상물 439mg(수율:45.8%)을 제조한다.
Figure kpo00105
[실시예73~91]
실시예 19∼21에서 수득된 화합물(V)을 실시예 72에서와 동일한 방법으로 반
응시켜 화합물(Ia)을 제조한다. 반응 조건은 표 10에 나타내었다.
Figure kpo00106
Figure kpo00107
Figure kpo00108
Figure kpo00109
[실시예92]
Figure kpo00110
Figure kpo00111
(1) DMF 12ml중의 3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필클로라이드1. 1g, 화합물(ll-6) 1.07g, K2CO31.26g 및 Nal 1.03g의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토 그래피(용리액: CH2Cl2/MeOH = 10/1)로 정제한 다음, CH2Cl2-Et2O로부터 재결정하여화합물(Tll-56) 1.07g(수율: 85%)을 제조한다.
Figure kpo00112
(2) CF3COOH 15m1중의 화합물(111-56) 1.58g의 용액을 3.5시간동안 환류시킨다. 과량의 시약을 제거한후, 잔류물을 빙냉된 수성 NaHCO3에 붓고 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 오일상 잔류물을실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: CH2Cl2/MeOH(10/1-5/l)]로 정제하여 화함물(Ia-92) 1.44g(수율: 95%)을 결정(용점: 79.0∼81.0℃)으로서 제조한다. 말레에이트를 메탄올로부터 재결정하여 무색의 침상물을 제조한다.
[실시예 93~94]
반응을 실시예 92에서와 동일한 방법으로 실시하여 화합물(Ⅲ) 및 (Ia)를
반응 조건과 물리적 상수를 표 11과 12에 나타내었다.
Figure kpo00113
Figure kpo00114
Figure kpo00115
[실시예 95]
Figure kpo00116
Figure kpo00117
(1) DMF 30m1중의 4-(4-메톡시페닐)-4-히드록시피페리딘 2.829g, 3-브로모프로필클로라이드 2.02ml 및 K2CO33.773g의 흔합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 담황색 고체 4.525g을 제조한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: CH2Cl2/MeOH(29/1∼5/1)]로 정제하여 화합물(IV-8) 3.316g(수율 : 85.6 %) 을 고체로서 제조하고, 이것을 n-헥산-Et2O로부터 재결정하여 무색의 침상물을 제조한다.
Figure kpo00118
(2) 빙냉하에 교반하면서 화합물(IV-8) 3,176g의 용액에 3.17m1을 가한다. 1.5시간 동안 환류후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성층을 c.NH4OH로 알칼리화시키고, CH2Cl2/MeOH(4/1)로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 CF3COOH 20m1에 용해시키고, 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 빙수에 붓는다. 수성층을 c.NH4OH로 알칼리화시키고, CH2Cl2/MeOH(4/1)로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜서 화합물(V-6) 1.701g(수율: 57.2%)을 고체로서 제조하고. 이것을 MeOH-n-헥산으로부터 재결정하여 화합물(V-6)을 담오렌지색 판상물로서 제조한다.
Figure kpo00119
(3) 화합물(V-6) 1.482g과 모르폴린 2.57m1의 교반 혼합물을 2시간 15분간 환류시킨다. 시약을 제거한후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH(128/16/1∼64/8/1)1로 정제하여 고체로서 화합물(Ia-95) 1.047g(수율: 58.8%)을 수득한다. 말레에이트를 MeOH-Et2O로부터 재결정하여 담황색 판상물을 제조한다.
Figure kpo00120
[실시예 96]
Figure kpo00121
Figure kpo00122
화합물(V-6) 1.50g과 피롤리딘 4.97m1의 혼합물을 실온에서 18.5시간 동안 교반하고, 실시예 95(3)에서와 동일한 방법으로 처리하여 화합물(Ia-96)의 말레에이트 2.041g(수율 66.1%)을 침전물로서 수득한다.
Figure kpo00123
[실시예 97]
Figure kpo00124
Figure kpo00125
화합물(V-6) 3.00g과 BuNH211:84m1의 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 실시예 96에서와 동일한 방법으로 처리하여 화합물(Ia-97) 2.188g(수율: 63.7%)을 침상물로서 수득한다.
Figure kpo00126
[실시예 98]
Figure kpo00127
Figure kpo00128
화합물(Ia-g7) 2.138g을 실시예 34에서와 동일한 방법으로 처리하여 화합물(Ia-98) 1.528g(수율 : 70.1%)을 고체로서 제조하고, 이것을 말레에이트로서 결정화 하고, MeOH-Et2O로부터 재결정하여 담황색 판상물을 제조한다.
Figure kpo00129
[실시예 99]
Figure kpo00130
Figure kpo00131
화합물(IV-8) 1.147g 과 모르폴린 1.76m1 의 교반 혼합물을 1 시간 동안판류시킨다. 시약을 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 64/8/1∼32/6/1)로 정제하여 화합물(Ⅲ-5g) 1,34g을 오일상 물질로서 제조한다. 오일상 생성물을 CF3COOH 10m1에 용해시키고, 1시간 동안 환류시킨다. 시약을 제거한후, 잔류물을 수성 NH4OH에붓고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 감압하에 증발시켜1.012g의 오일상 생성물을 제조한다. 오일상 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : CHaClz/MeOH(19/1)] 한다. 용ㄹ1물을 EI2O-n-헥산으로부터 재결정하여 화합물(Ia-99) 637mg(수율: 50.2%) 무색의 침상물로서 제조한다.
Figure kpo00132
[실시예 100]
Figure kpo00133
Figure kpo00134
(1) 1.150g 의 화합물 (IV-2) 와 2.2gm1 의 시스-2,6-디메틸모르폴린의 혼합물을 103 ∼ 135'c에서 4시간 동안 교반한다. 시약을 제거한후, 잔류물을 N2OH 수용액에 붓고 염화에틸렌으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 감압하에 중발시킨다. 잔류물을 CH2Cl2-MeOH (15/1∼5/1) 로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 결정으로서 1.37g (수율: g5.0%)의 화합물(Ⅲ-60)을 제조한다.
Figure kpo00135
(2) 10ml의 CF3COOH에 용해된 1.35g의 화합물(111-60)의 용액을 4시간 동안 환류한다. 시약을 제거한후, 잔류물을 NaHCO3용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 유성 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(25/1∼15/1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 1.29g(수율: 86.8%)의 화합물(Ia-100)을 제조한다. MeOH-iPrOH로부터 말레에이트를 재결정하여 무색의 침상물을 제조한다.
Figure kpo00136
[실시예 101~104]
실시예 100과 같은 반응을 수행하여 화합물(Ia)을 제조한다. 반응 조건을 표 13과 14에 나타내었다.
Figure kpo00137
Figure kpo00138
Figure kpo00139
[실시예 105]
Figure kpo00140
Figure kpo00141
4-히드록시-4-(3,4-디메톡시페닐)피페리딘과 P-톨루엔술폰산을 반응시켜 제조한 4-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 (V-7) 3.76g 및 1-(3-클로로프로필카르바모일)-2-옥소피롤리딘 2.94g을 DMF 35m1에 용해시킨 용액에 3.98g의 K2CO3와 3.22g의 Nal를 가한다. 반응 혼합물을 질소 가스하에 100∼105℃에서 6일간 교반한다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 에틸아세페이트로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거한후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : CH2Cl2/MeOH (20/1)]하여 화합물 (Ia-105) 1,78g(수율:33.4%)을 고체로서 제조한다. 옥살레이트를 iPrOH-MeOH로부터 재결정하여 침상물을 제조한다.
Figure kpo00142
[실시예 106]
Figure kpo00143
Figure kpo00144
화합물(V-8)을 실시예 105에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 화합물(Ia-106)을 제조한다.
Figure kpo00145
[실시예 107]
Figure kpo00146
Figure kpo00147
(1) 화합물(ll-8) 4.00g과 B-Boc-β-알라닌 4.675g을 THF 90m1에 용해시킨 용액에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 5.178g과 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 848mg을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 10분 동안 교반한다. 침전물을 제거한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 d.HCI에 붓고, CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 수성 NaHCO3과 물의 순서대로 세척하고,MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: 톨루엔/아세톤(3/1∼2/1)]하여 결정성 잔류를 6.862g을 제조한다.
이것을 염화메틸렌-에테르-n-헥산으로부터 재결정하여 화합물(IV-9) 6.674g(수율:84.8%)을 무색 침상물로서 제조한다.
Figure kpo00148
(2) CF3COOH 13ml중의 화합물(IV-9) 6.654g의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 과량의 시약을 제거한후, 결정성 잔류물 6.36g을 수득한다. 잔류물을 MeOH-Et2O로부터 재결정하여 무색의 판상물 5.798g을 제조한다. 이 판상물 4.818g을 30m1의 메탄올에 용해시킨 용액에 트리에틸아민 5ml을 가한다. 용매를 제거하여 건조시킨후, 실온에서, 생성된 고체를 80 ml의 THF중의 LiAIH4737mg의 교반 현탁액에 가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 물을 조심스럽게가하여 과량의 시약을 분해한후, 생성된 침전물을 여과 제거한다. 유기층을 증발시켜 건조하여 황색의 오일상 잔류를 3.612g을 제조한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: CHCl3/MeOH/c.NH4OH (32/4/0.5∼32/6/1)] 하여 화합물(V-9) 1.341g (수율; 42.4%)을 제조한다.
(3) 화합물(V-9) 1.341g과 1-페녹시카르보닐-2-옥소피롤리딘 1. 126g의 혼합물을 115℃ 에서 1시간 43분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: 톨루엔/아세톤(2/1∼1/1)] 로 정제한 다음, Et2O-n-헥산으로부터 재결정하여 화합물(Ia-107) 540mg(수율: 24.7%)을 프리즘으로서 제조한다.
Figure kpo00149
[실시예 108]
Figure kpo00150
Figure kpo00151
BocNH(CH2)4COOH 4.675g과 화합물(ll-8) 4.00g의 혼합물을 실시예 107(1)∼ (3)에서와 동일한 방법으로 처리하여 화합물(Ia-108) 392mg(수율: 15.0%)을 제조한다.
Figure kpo00152
[실시예 109]
Figure kpo00153
Figure kpo00154
(1) 3,4-디클로로페놀을 3-브로모프로필클로라이드와 반응시켜 제조한 3-(3,4-디클로로페녹시 )프로필클로라이드 3.6g과 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐 ) 피페리딘 3.12g의 혼합물, K2CO34.15g 및 Nal 3.37g을 DMF 35m1중에서, 105℃에서 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성되는 침전물을 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: CH2Cl2/MeOH(20/1∼10/1)]로 정제한 다음,염화메틸렌으로부터 재결정하여 화합물(111-65) 5.86g(수율: 95.2%)을 무색의 침상물로서 제조한다.
Figure kpo00155
(2)50m1의 염화 메틸렌중의 화합물(111-65) 2.08g와 교반욕액에 1.44ml의 BBr3을 빙냉하에 가한다. 시약을 제거한후, 잔류물을 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 생성되는 오일상 잔류물 1.91g을 CF3COOH 20m1에 용해시키고, 2시간동안 환류시킨다. 시약을 제거한후, 잔류물을 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 세척하고, 건조시키고,증발시킨다. 잔류물을실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [톨루엔/에틸아세테이트(1/1)-CH2Cl2/MeOH(20/1)]로 정제하여 화합물(Ia-109) 270mg(수율; 33%)을 고체로서 제조한다. 말레에이트를 MeOH- iProH로부터 재결정하여 침상물을 제조한다.
Figure kpo00156
[실시예 110]
Figure kpo00157
Figure kpo00158
(1) 3-(3,4-디클로로페녹시) 프로필클로라이드 1.38g과 4-히드록시-4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 1.35g을 실시예 109(1)에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 1- (3- (3,4-디클로로페녹시 )프로필 ) -4-히드록시 -4- (3, 4-디클로로페닐)피페리딘(111-66) 2.40g(수율: 97.5%)을 제조한다. 융점. 118 0-118.5℃.
(2) 20m1의 트리플루오로아세트산중의 화합물 (111-66) 1.61g의 용액을 3.5시간 동안 환류시킨다. 시약을 제거한후, 잔류물을 수성 NaHCO3에 붓고,염화메틸렌 으로 추출한다. 유기층을 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용리액: CH2Cl2/MeOH (25/1)]로 정제하여 화합물 (Ia-110) 1.45g (수율: 94.0%)을 옥살레이트로서 제조한다. 옥살레이트를 MeOH-iPrOH로부터 재결정하여 화합물(Ia-110)을 침상물로서 제조한다.
Figure kpo00159
[실시예 111]
Figure kpo00160
Figure kpo00161
(1) 3-(3,4-디클로로페녹시) 프로필클로라이드 2.00g과 4-히드록시-4-(4-트리플루오로페닐)피페리딘 1.95g을 실시예 109(1)에서와 동일한 방법으로 반응시켜서 화합물(111-67) 3.16g(수율 : 88.7%)을 제조한다. 융점. 196.0~196.5℃
(2)30m1의 트리플루오로아세트산 2.65g의 용액을 41시간 동안 환류시킨다.
시약을 제거한후, 잔류물을 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액: 톨루엔/에틸아세테이트(3/1), CH2Cl2/MeOH(25/1)] 로 정제하여 화합물(Ia-Ⅲ) 1.65g(수율: 65.9%)을 고체로서 수득하고, 이것을 Et2O로부터 재결정하여 무색의 침상물을 제조한다.
Figure kpo00162
[참조예 1]
Figure kpo00163
Figure kpo00164
64.2g 의 1 - 에톡시카르보닐 - 4 - 히드록시 - 4 - (3, 4 - 디클로로페닐) 피페리딘 (X-1)과 700m1의 nBuOH에 용해된 72.4g의 KOH용액의 혼합물을 2시간동안 환류하고 증발시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 생성된 결정성 잔류물을 에틸아세테이트로 부터 재결정하여 44.7g (수율:90.0 %) 의 화합물 (ll-1) 을 제조한다.
Figure kpo00165
[참조예 2~19]
반응을 참조예 1 과 같은 방법으로 수행하여 화합물 (ll) 를 제조한다. 반응 조건과 물리적 상수를 표 15 와 16 에 나타내었다
Figure kpo00166
Figure kpo00167
Figure kpo00168
Figure kpo00169
Figure kpo00170
생물학적 활성의 평가
실험
쥐의 두부를 절단한후, 목적 조직을 재빨리 제거하고 각각의 무게를 잰다. 각 조직을 20배량의 빙냉 50mM 트리스 - HCI 완층용액 (pH 7.8)으로 균질화하고, 40,000× g에서 10분간 원심분리 한다. 상층액을 제거한후 완충용액내에 펠렛을 재현탁시킨후, 재 원심 분리한다. 이 절차를 3회반복한다. 이렇게 수득한 샘플을 액체 질소내에서 동결 - 건조시키고 -80℃에서 보존한다. 시험일에, 샘플을 실온에서 해빙시키고 40,000 x g에서 10분간 원심분리하고, 펠렛을 배양완충용액에 현탁시켜 수용체 제제로서 사용한다. 라벨 리간드와 시험 약제를 함유한 혼합물에 제제를 가하고, 와트만 GF/C 필터를 사용하여 여과하고 세척하여 반응을 종결시킨다. 필터상의 방사능을 액체 섬광계수기로 측정하고 Ki값을 계산한다. 수용체5mM 의 (3H) 3PPP [3 - 히드록시페닐 - N - (1 - 프로필) 피페리딘]과 50mM 트리스 - HCI 완충용액 (pH 7.8) 에 용해된 시험 화합물의 혼합물에 수용체 제제 (피질조직, 0.7mg단백질 / ml)를 가하여 시그마 수용체 결합을 개시한다. 25℃에서 90분간 배양을 행한다. 고유 시그마 수용체 결합은 10μM 할로페리돌의 존재 또는 부재하에 조직에 결함된 (3H) 3PPP 의 양의 차로서 정의한다.
2. DA2 수용체
0.2nM의 (3H) 스피로페리돌과, 100mM-NaCl 과 5mM-KCI 을 함유한50mM 트리스 - HCI 완층용액 (pH 7.4) 에 용해된 시험 화합물을 함유한 혼합물에 수용체 제제 (선조직, 0.3mg단백질 / ml)를 첨가함으로써 DA2수용체 결합을 개시한다. 37℃에서 10분간 배양을 행한다. 고유 DA2수용체 결합은 10μM할로페리돌 존재 또는 부재하에 조직에 결합된 [3H] 스피로페리돌의 양을 차로서 정의한다.
3. 5HT2 수용체
InM 의 (3H) 스피로페리돌과 50mM 트리스 - HCI 완층용액 (pH 7.4) 에 용해된 시험 화합물을 함유한 혼합물에 수용체 제제 (피질조직, 0.5mg단백질/ ml) 를 첨가함으로써 5HT2수용체 결합을 개시한다. 37℃에서 15분간 배양을 행한다. 고유 5HT2 수용체 결합은 ImM 세로토닌 존재 또는 부재하에 조직에 결합된 [3H]스피로페리돌의 양의 차로서 정의한다.
4. PCP 수용체
5nM의 [3H] TCP 와 5mM 트리스 - HCl 완충용액 (pH 7.8) 에 용해된 시험 화합물을 함유한 혼합물에 수용체 제제 (피질조직, 0.2mg단백질 / Rl)를첨가함으로써 PCP수용체 결합을 개시한다. 25o0에서 30분간 배양을 행한다. 고유 PCP수용체 결합은 10μM PCP존재 또는 부재하에 조직에 결합된 ICP양의 차로서 정의한다.
시험 결과를 표 17 에 나타내었다.
Figure kpo00171
상기에 언급한 바와같이, 본 발명의 화합물은 DA2수용체에 대하여 친화성이낮으며 수용체에 대하여 친화성이 높고, 향정신제로서 유용한 활성을 가지고 있다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염.
    Figure kpo00172
    Ar은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 치환 또는 비치환 페닐, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 두개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐 또는 티에닐이며 n 은 2 - 6 의 정수이고:R 은 히드록시 또는 일반식
    Figure kpo00173
    (상기 식에서, Rl은 수소 또는 저급알킬이고: R2및 R3는 각각수소 또는저급 알킬이거나, 인접한 질소 원자와 함께 벤젠고리와 축합할 수 있는 5 -또는 6 - 원 헤테로고리기를 형성할 수 있는데, 이 헤테로고리기는 저급 알킬, 할로겐, 옥소, 피리미딘 및 치환 또는 비치환페닐로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 ∼ 3개의 치환체를 가질수있으며: R4는 NH, 0또는 단일결합이며: X1및 X2는 각각 수소, 저급알킬, 할로겐 또는 히드록시이며; p와 q는 각각 0 또는 1의 정수인데, 단 q가 1일때 p는 0이다)의 기이다]
  2. 활성 성분으로서 제1항에서 청구된 화합물을 함유하는 향정신약.
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