JPH0543576A - ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物

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JPH0543576A
JPH0543576A JP3040705A JP4070591A JPH0543576A JP H0543576 A JPH0543576 A JP H0543576A JP 3040705 A JP3040705 A JP 3040705A JP 4070591 A JP4070591 A JP 4070591A JP H0543576 A JPH0543576 A JP H0543576A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 有用な薬理学的特性を示す新規の２０，２１
−ジノルエブルナメニン誘導体、それらの製造方法及び
得られる新規の中間体を提供すること。 【構成】 一般式（Ｉ）で示される新規の２０，２１−
ジノルエブルナメニン誘導体その製造方法及び該製造方
法で使用される新規中間体、ならびに一般式（Ｉ）で示
される化合物からなる薬剤。 〔式中のＸ１，Ｘ２，Ｘ３は水素原子，ハロゲン原子，
ＯＨ，ＮＯ２，ＣＦ３，ＣＮ，ＣＯＯＲ（Ｒはアルキル
基等），アルキル基，１級，２級及び３級アミノ基等を
表わす〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物は特にα2 アドレナリン受
容体に対する親和性を示す。また、式（Ｉ）のある種の
化合物は抗健忘特性や神経保護抗抑うつ、抗酸素欠乏、
抗虚血特性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、２０，２１−ジノル
エブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び
得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並び
にそれらを含有する組成物に関する。
【０００２】
【発明の具体的な説明】本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化２９】 ［式中、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 は同一であっても異なって
いてもよく、 ・水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ
基、トリフルオルメチル基、 ・アルキル、アルキルオキシ、アルケニル又はアルキニ
ル基（これらの基は多くとも１８個の炭素原子を有し、
直鎖状又は分枝鎖状であり且つ随意に置換されていてよ
い）、 ・シアノ基、ホルミル基、２〜８個の炭素原子を有する
アシル基、エステル化されたカルボキシル基、随意に置
換されたカルバモイル基又はアルキルチオ若しくはハロ
アルキルチオ基（これらの基は多くとも１８個の炭素原
子を有する）、 ・次式：
【化３０】 ｛ここで、Ｒ1 及びＲ2 は同一であっても異なっていて
もよく、水素原子、アルキル若しくはアルケニル基（こ
れらは多くとも７個の炭素原子を有し、直鎖状若しくは
分枝鎖状であり且つ随意に置換されていてよい）、ホル
ミル基、２〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボン
酸から誘導されるアシル基、ベンゾイル基又は３〜８個
の炭素原子を有し且つ随意に置換された炭素環式若しく
は複素環式基を表わすか、或いはＲ1 及びＲ2 はそれら
が結合している窒素原子と一緒になって五員又は六員の
飽和又は不飽和の複素環（この複素環は酸素、窒素又は
硫黄のような他の複素原子を随意に含有していてよく且
つ随意に置換されていてよい）を形成するかである｝の
基、或いは ・６〜１０個の炭素原子を有する炭素環式アリール基、
五員又は六員の複素単環式アリール基及び縮合複素環式
アリール基（これらの基は全て、随意に置換されていて
よい）を表わし、但し、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3は水素原
子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル及びアルキルオキシ基、ヒドロキシル、トリフルオル
メチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ基（これらのアルキル基は１〜５個の炭素原子を
有する）、アシルアミノ基（このアシル基は６個までの
炭素原子を含有する脂肪酸の残基である）より成る群か
ら同時には選択されないものとする］の全ての可能なラ
セミ体又は光学活性体の形にある化合物並びにそれらの
無機又は有機酸付加塩にある。
【０００３】式（Ｉ）の化合物において、３位置の水素
原子及び１６位置の水素原子は互いにα及びβ配置の一
方又は他方を占めることができ、これがｃｉｓ及びｔｒ
ａｎｓ−ジアステレオマーの存在を決定する。
【０００４】式（Ｉ）の化合物及び以下の記載において
の用語の説明を以下に与える。用語「ハロゲン原子」と
は好ましくは塩素原子を示すが、しかし弗素、臭素又は
沃素原子を表わすこともできる。用語「直鎖状又は分枝
鎖状のアルキル基」とは好ましくは例えばメチル、エチ
ル、プロピル又はイソプロピル基のような低級アルキル
基を示すが、しかしブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘプチル基を表わすこと
もできる。用語「直鎖状又は分枝鎖状のアルキルオキシ
基」とは好ましくはメトキシ又はエトキシ基を示すが、
しかしプロポキシ、イソプロポキシ又はｎ−、ｓｅｃ−
若しくはｔ−ブトキシ基を表わすこともできる。用語
「直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基」とは好ましくは
ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル又はペンテ
ニル基を示す。用語「直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル
基」とは好ましくはエチニル、プロパルギル、ブチニル
又はペンチニル基を示す。上記のアルキル、アルキルオ
キシ、アルケニル及びアルキニル基は好ましくは多くと
も８個の炭素原子を有する。
【０００５】用語「２〜８個の炭素原子を有するアシル
基」とは好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル
又はベンゾイル基を示すが、しかしバレリル、ヘキサノ
イル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル基
をもまた示す。用語「エステル化されたカルボキシル
基」とは好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル又はベンジルオキシカルボニルのような低級アル
キルオキシカルボニル又は（アリールアルキル）オキシ
カルボニル基を示す。用語「置換されたカルバモイル
基」とはＮ−（モノ低級アルキル）カルバモイル基、例
えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル；Ｎ，Ｎ−（ジ低級アルキル）カルバモイル基、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシ
カルバモイル；Ｎ−（低級ヒドロキシアルキル置換）カ
ルバモイル基、例えばＮ−（ヒドロキシメチル）カルバ
モイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイルを示
す。用語「アルキルチオ基」とは例えばメチルチオ又は
エチルチオ基を示す。用語「ハロアルキルチオ基」とは
１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基、
例えばフルオルメチルチオ、フルオルエチルチオ、クロ
ルエチルチオ、ジクロルメチルチオ、トリフルオルメチ
ルチオ又はトリフルオルエチルチオ基を示す。アルキル
チオ及びハロアルキルチオ基は好ましくは１〜４個の炭
素原子を有する。
【０００６】アミノ基−Ｎ（Ｒ1 ）（Ｒ2 ）はモノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルケニルアミ
ノ、ジアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ又はジ
アルキニルアミノ基を示すことができ、ここでアルキ
ル、アルケニル及びアルキニル基は前記の意味及び上で
示した好ましいものの意味を持つ。用語「随意に置換さ
れた飽和又は不飽和の複素環式又は炭素環式基」（これ
はアミノ基−Ｎ（Ｒ1 ）（Ｒ2 ）に含まれることがあ
る）とは、非芳香族基、芳香族基又はアリール基を示す
ことができる。非芳香族基の例としては、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル基、例え
ばシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シ
クロプロピル、シクロヘキサジエニル（例えば１，４−
シクロヘキサジエニル）、１，３−ジメチルシクロヘキ
セニル、１−シクロヘキセニルを挙げることができる。
【０００７】用語「アリール基」とは随意に置換された
炭素環式基又は複素単環式若しくは縮合複素環式のいず
れかの随意に置換された複素環式基を示す。随意に置換
されたアリール基の例としては、次のものを挙げること
ができる：フェニル基；ナフチル（例えば１−ナフチ
ル）；インデニル；硫黄、窒素及び酸素から選択される
少なくとも１個の複素原子を含有する五員、六員又は七
員の飽和又は不飽和の複素環式基（この複素環式基が１
個より多くの複素原子を含有する場合、この複素環式基
の複素原子は同一であっても異なっていてもよいものと
する）｛このようなアリール基の例としては、チエニル
基（例えば２−チエニル及び３−チエニル）、フリル基
（例えば２−フリル）、ピリジル基（例えば３−ピリジ
ル）、ピリミジニル、ピロリル、Ｎ−置換ピロリル（例
えばＮ−メチルピロリル）、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、チア
ジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサ
ジアゾリル、３−又は４−イソオキサゾリル、置換３−
又は４−イソオキサゾリル（例えば３−アリール−５−
メチルイソオキサゾール−４−イル）を挙げることがで
きる｝（アリール基は例えばフェニル又はハロフェニル
基である）；硫黄、窒素及び酸素から選択される少なく
とも１個の複素原子を含有する縮合複素環式基、例えば
ベンゾチエニル（例えば３−ベンゾチエニル）、ベンゾ
フリル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、チオナフチル、インドリル又はプリニ
ル。
【０００８】炭素環式又は複素環式アリール基は、例え
ば次のものより成る群から選択される１種以上の置換基
を含有していてよい：ハロゲン、例えば塩素若しくは臭
素（ｏ−クロルフェニル基におけるように）；ヒドロキ
シル；低級アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、ｔ−ブチル；アルケニル；アルキニル；トリハロ
アルキル、例えばトリフルオルメチル；トリハロアルキ
ルチオ、例えばトリフルオルメチルチオ；トリハロアル
キルオキシ、例えばトリフルオルメトキシ；シアノ；ニ
トロ；アミノ；置換アミノ、例えばアルキルアミノ｛例
えばモノ低級アルキルアミノ（例えばメチルアミノ若し
くはエチルアミノ）、ジ低級アルキルアミノ（例えばジ
メチルアミノ）｝、スルホアミノ；低級アルカノイル、
例えばホルミル、アセチル；ベンゾイル；低級アルカノ
イルアミド；低級アルキルオキシ、例えばメトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシ；低級アルキルチオ、例えばメ
チルチオ、エチルチオ；遊離の又はエステル化されたカ
ルボキシル、例えばメトキシカルボニル若しくはエトキ
シカルボニル；カルバモイル；置換カルバモイル；或い
はアリール基、例えばフェニル。
【０００９】式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加塩
は、例えば次の酸と共に形成された塩であることができ
る：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐
酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリ
オキシル酸、アスパラギン酸、アルコルビン酸、アルキ
ルモノスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸及びプロパンスルホン酸）、アルキルジスルホ
ン酸（例えばメタンジスルホン酸及びα，β−エタンジ
スルホン酸）、アリールモノスルホン酸（例えばベンゼ
ンスルホン酸）並びにアリールジスルホン酸。
【００１０】例えばシクロアルキルのような炭素環式
基、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキルオ
キシ基は、例えば次の基のような１種以上の置換基で置
換されている即ち１種以上の置換基を有することができ
る：ヒドロキシル；前記したようなアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル；ハロゲン、例えば塩素又は臭素（例
えば２−ブロムエチル基におけるように）；アルキルオ
キシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソ
プロポキシ（例えばメトキシメチル又は１−エトキシエ
チル基におけるように）；アリールオキシ、例えばフェ
ノキシ；（アリールアルキル）オキシ、例えばベンジル
オキシ；シクロアルキルのような炭素環式基、例えばシ
クロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；ホ
ルミル；アシル、例えばアセチル、プロピオニル又はベ
ンゾイル；カルボキシル；エステル化されたカルボキシ
ル、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニ
ル；シアノ；カルバモイル；置換カルバモイル、例えば
Ｎ−（モノ低級アルキル）カルバモイル基（例えばＮ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル）、Ｎ，
Ｎ−（ジ低級アルキル）カルバモイル基（例えばＮ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル）、Ｎ−（低級ヒドロキシアルキル）カルバモイル基
（例えばＮ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−
（ヒドロキシエチル）カルバモイル）；低級カルバモイ
ルアルキル基、例えばカルバモイルメチル、カルバモイ
ルエチル；アリール（これは随意に置換された複素環式
又は炭素環式基を示す）、例えばフェニル若しくはナフ
チル；アリールアルキル、例えばベンジル、フェネチ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、チエニル
メチル（例えば２−チエニルメチル）、フリルメチル
（例えばフルフリル）、ピリジルメチル又はピロリルメ
チル；メルカプト；アルキルチオ、例えばメチルチオ又
はエチルチオ；アリールチオ；（アリールアルキル）チ
オ；ニトロ；アジド；アシルオキシ、例えばアセトキシ
又はプロピオニルオキシ；フタルイミド；アシルアミ
ド、例えばアセトアミド又はベンゾアミド；アミノ（例
えば２−アミノエチル基におけるように）；置換アミ
ノ、例えばモノアルキルアミノ（例えばメチルアミノ若
しくはエチルアミノ）、ジアルキルアミノ（例えばジメ
チルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノ（例えばメ
トキシカルボニルアミノ若しくはエトキシカルボニルア
ミノ）又はアリールアルコキシカルボニルアミノ（例え
ばベンジルオキシカルボニルアミノ）；複素環式又は炭
素環式基で置換されたアミノ（例えばアニリノ基におけ
るように）。
【００１１】本発明の主題は特に、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びアルキルオキシ基が有することのあ
る置換基が下記のａ）〜ｊ）より成る群から選択される
ことを特徴とする、前記の式（Ｉ）の全ての可能なラセ
ミ体又は光学活性体の形にある化合物並びにそれらの無
機又は有機酸付加塩にある： ａ）ヒドロキシル基 ｂ）ハロゲン ｃ）多くとも６個の炭素原子を有するアルキルオキシ
基、 ｄ）３〜６個の炭素原子を有する炭素環式基（これは多
くとも５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキル又はアルキルオキシ基で随意に置換されていてよ
い） ｅ）ホルミル基、２〜６個の炭素原子を有するアルカン
酸から誘導されるアシル基及びベンゾイル基 ｆ）遊離のカルボキシル基及び多くとも５個の炭素原子
を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基でエステル化
されたカルボキシル基 ｇ）シアノ基 ｈ）カルバモイル基（これは１〜４個の炭素原子を有す
る同一又は異なる１個以上のアルキル基で随意に置換さ
れていてよい） ｉ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（これ自
体随意に置換されていてよい） ｊ）次式：
【化３１】 ｛ここで、Ｒ3 及びＲ4 は同一であっても異なっていて
もよく、 ・水素原子、 ・アルキル若しくはアルケニル基（これらの基は直鎖状
又は分枝鎖状であり、多くとも７個の炭素原子を有し且
つ、次の基：ヒドロキシル基、多くとも５個の炭素原子
を有する直鎖状及び分枝鎖状のアルキルオキシ基、遊離
のカルボキシル基並びに多くとも５個の炭素原子を有す
る直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基でエステル化された
カルボキシル基：より成る群から選択される１種以上の
基で随意に置換されていてよい）、 ・ホルミル基、２〜６個の炭素原子を有するアルカン酸
から誘導されるアシル基、ベンゾイル基又は ・３〜８個の炭素原子を有する随意に置換された複素環
式若しくは炭素環式基を表わすか、或いはＲ3 及びＲ4
はそれらが結合している窒素原子と一緒になって五員又
は六員の飽和又は不飽和の複素環（この複素環は酸素、
窒素又は硫黄のような他の複素原子を随意に含有してい
てよく且つ随意に第２の窒素原子上を置換されていてよ
い）を形成するかである｝の基。
【００１２】アルキル、アルケニル、アルキニル又はア
ルキルオキシ基の随意としての置換基は好ましくは次の
ものより成る群から選択される：ヒドロキシル基；直鎖
状又は分枝鎖状のアルキル及びアルキルオキシ基、例え
ばメチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ；アルキルオキシ基（例えばメトキシ、
エトキシ若しくはイソプロポキシ）で置換されたアルキ
ル；置換アミノ、例えばモノアルキルアミノ及びジアル
キルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ又はジ
エチルアミノ）；遊離のカルボキシル基又はエステル化
されたカルボキシル基、例えばメトキシカルボニル若し
くはエトキシカルボニル；低級カルバモイルアルキル
基、例えばカルバモイルメチル、カルバモイルエチル。
【００１３】アミノ基−Ｎ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ）はアミノ基
−Ｎ（Ｒ1 ）（Ｒ2 ）について前記したものと同じもの
を示すことができる。一方で同一又は異なるＲ1 及びＲ
2 が、他方で同一又は異なるＲ3 及びＲ4 が表わすこと
のある複素環式又は炭素環式基は、好ましくは飽和のも
のである。Ｒ1 及びＲ2 又はＲ3 及びＲ4 がそれらが結
合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する場
合、これは例えばピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラ
ジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル
又はベンジルピペラジニル環である。Ｒ1 及びＲ2 又は
Ｒ3 及びＲ4 によって形成される複素環に含有されるこ
とのある第２の窒素原子は、例えば前記したような１〜
５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル
又はアルキルオキシ基、フェニル或いはベンジル基（こ
れらの基はそれ自体アリール及びアリールアルキル基に
ついて前記した置換基で置換されていてよい）で置換さ
れていてよい。例えばメチルピペラジニル、エチルピペ
ラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニ
ル又はベンジルピペラジニル基を挙げることができる。
【００１４】Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 又はＸ1 、Ｘ2 及びＸ
3 の置換基が表わすことのあるアリール、アリールアル
キル、アリールアルケニル又はアリールアルキニル基
は、例えば次の基：ヒドロキシル；ハロゲン；アルキ
ル、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチ
ル；前記したようなアルケニル又はアルキニル；アルキ
ルオキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロポキ
シ；アルキルチオ、例えばメチルチオ又はエチルチオ；
ニトロ；アミノ；置換アミノ、例えばモノアルキルアミ
ノ及びジアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチル
アミノ又はジメチルアミノ）；並びにアルキル、アルケ
ニル、アルキニル及びアルキルオキシ基の随意としての
置換基について前記した基：より成る群から選択される
１種以上の置換基で置換されていなくてもよく、該置換
基を有していてもよい。
【００１５】本発明の主題は特に、アリール、アリール
アルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル及
び複素環式基が有することのある置換基が同一であって
も異なっていてもよく、下記のものより成る群から選択
されることを特徴とする、前記の式（Ｉ）の全ての可能
なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形
にある化合物並びにそれらの無機及び有機酸付加塩にあ
る： ・ハロゲン原子、 ・アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルキルオキ
シ基（これらの基は直鎖状又は分枝鎖状であり、多くと
も７個の炭素原子を有し且つ、次の基：ヒドロキシル
基、多くとも５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖
状のアルキルオキシ基、遊離のカルボキシル基及び多く
とも５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアル
キル基でエステル化されたカルボキシル基：より成る群
から選択される１種以上の基で随意に置換されていてよ
い）、 ・ヒドロキシル、トリフルオルメチル、トリフルオルメ
チルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、ニトロ、ス
ルファモイル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアル
キルアミノ基、 ・ホルミル基、２〜６個の炭素原子を有するアシル基及
びベンゾイル基、 ・遊離のカルボキシル基及び多くとも５個の炭素原子を
有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基でエステル化さ
れたカルボキシル基、 ・カルバモイル基（これは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基より成る群から選択される同一又は異なる１
個以上の基で随意に置換されていてよい）、並びに ・フェニル基（これ自体、次の基：ハロゲン原子、ヒド
ロキシル、シアノ、ニトロ基、多くとも５個の炭素原子
を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、アルケニル、
アルキニル及びアルキルオキシ基：より成る群から選択
される同一又は異なる１個以上の基で随意に置換されて
いてよい）。
【００１６】Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 が表わすことのあるア
リールアルキル、アリールアルケニル及びアリールアル
キニル基において、アリール基が有するアルキル、アル
ケニル及びアルキニル基は前記の通りである。Ｘ1 、Ｘ
2 又はＸ3 が表わすことのあるアリール又は置換アリー
ル基は好ましくはフェニル、ベンジル又はフェネチル基
である。これらの基は、好ましくはハロゲン原子、ヒド
ロキシル、シアノ、ニトロ基、前記のような多くとも５
個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、
アルケニル、アルキニル及びアルキルオキシ基より成る
群から選択される１種以上の基で随意に置換されていて
よく、これらの基の中では、メチル、エチル、イソプロ
ピル及びｔ−ブチル並びにメトキシ、エトキシ及びプロ
ポキシ基が好ましい。
【００１７】本発明の主題は、置換基Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ
3 が次の基： ・水素原子、 ・多くとも８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
ル又はヒドロキシアルキル基 ・シアノ、ホルミル又は２〜４個の炭素原子を有するア
シル基 ・２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基
又はカルバモイル基、 ・アミノ、ジアルキルアミノ（これらのアルキル基は１
〜４個の炭素原子を有する）又は２〜４個の炭素原子を
有するアシルアミノ基、及び ・フェニル基から選択され、但し、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3
は水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、
アミノ及びジアルキルアミノ基（これらのアルキル基は
１〜５個の炭素原子を有する）より成る群から同時には
選択されないものとすることを特徴とする、前記の式
（Ｉ）の全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジ
アステレオマーの形にある化合物並びにそれらの無機及
び有機酸付加塩にある。置換基Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 のう
ちの２種が水素原子である化合物、特に１個のみの置換
基がフェニル環の９位置又は１１位置にある化合物が好
ましい。
【００１８】本発明の主題である化合物の中で、全く特
定的には、下記の名称の化合物を挙げることができる： ［１６α（±）］−１１−エテニル−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニンマレイン酸塩、 ［１６α（±）］−１１−アセチル−２０，２１−ジノ
ルエブルナメニンマレイン酸塩、 ［１６α（±）］−α−メチル−２０，２１−ジノルエ
ブルナメニン−１１−エタノールフマル酸塩、 ［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１１−カルボキサミド。
【００１９】本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）の化
合物の製造方法にもあり、この方法は、次式（II）：
【化３２】 （式中、=== Ｏはオキソ官能基が１４位置又は１５位置
のいずれか一方にのみ存在することを意味し、Ｘ1p、Ｘ
2p及びＸ3pは前記の意味を持つＸ1 、Ｘ2 及びＸ3 を表
わし、但し反応性官能基は随意に保護されているものと
する）の化合物を還元反応に付し、次いで脱水に付し、
そして必要に応じてＸ1p、Ｘ2p及びＸ3pが有することの
ある反応性官能基の保護基を除去して前記の式（Ｉ）の
全ての可能なラセミ体又はエナンチオマーの形にある化
合物を得て、所望ならばこの式（Ｉ）の化合物を無機又
は有機酸で処理することを特徴とする。
【００２０】本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）にお
いて置換基Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 のうちの２種が水素原子
である化合物に相当する化合物 (Ｉ')の製造方法にもあ
り、この方法は、次の（Ａ）或いは（Ｂ）： （Ａ）次式（II')：
【化３３】 の化合物を次の（ａ）又は（ｂ）： （ａ）ハロゲン化反応に付して次式(III) ：
【化３４】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物を得
て、この式(III)の化合物を次の反応： ・オキソ官能基の還元反応及び続いての脱水、 ・ハロゲン原子の置換反応 に任意の順で付して次式（Ｉ'a）：
【化３５】 （式中、Ｘa はＸ1 、Ｘ2 及びＸ3 について前記した意
味を持ち、但し、前記した通りの次式：
【化３６】 の基、水素、ハロゲン、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル及びアルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオル
メチル並びにニトロ基を除くものとする）の化合物を得
て、この式（Ｉ'a）の化合物を、Ｘa がホルミル基であ
る場合には、所望ならばこのホルミル基をカルバモイ
ル、ヒドロキシメチル、シアノ、遊離のカルボキシル基
又はエステル化されたカルボキシル基のいずれかに転化
させるための反応に付す； （ｂ）ニトロ化反応に付して次式（IV）：
【化３７】 の化合物を得て、この式（IV）の化合物をニトロ基のア
ミノ基への還元反応に付して次式（Ｖ）：
【化３８】 の化合物を得て、この式（Ｖ）の化合物について次の
（１）、（２）若しくは（３）： （１）対応するジアゾニウム塩を経由してアミンをハロ
ゲン原子で置換して前記の式(III) の化合物を得るか； （２）次式（VI）： Ｗ−Ｒ1' （VI） （式中、Ｗはハロゲン原子又はシアノ基を表わし、Ｒ1'
はＲ1 及びＲ2 について前記した意味を持ち、但し、Ｒ
1 及びＲ2 がそれらが結合している窒素原子と一緒にな
って形成することのある複素環並びに１〜５個の炭素原
子を有するアルキル及び６個までの炭素原子を有するア
シル基を除くものとし、そして反応性官能基は随意に保
護されているものとする）の化合物を作用させて次式(V
II) ：
【化３９】 （式中、Ｒ1'は前記の意味を持つ）の化合物を得て、こ
の式(VII) の化合物に所望ならば次式（VI')： Ｗ−Ｒ2' （VI') （式中、Ｗはハロゲン原子又はシアノ基を表わし、Ｒ2'
はＲ1'と同一であっても異なっていてもよく、Ｒ1'につ
いて前記した意味を持つ）の化合物を作用させて次式(V
II')：
【化４０】 （式中、Ｒ1'及びＲ2'は前記の意味を持ち、但し反応性
官能基は随意に保護されているものとする）の化合物を
得るか； （３）次式（VI''）： Ｈａｌ1 −Ｒ5 −Ｈａｌ2 （VI''） （式中、Ｈａｌ1 及びＨａｌ2 は同一であっても異なっ
ていてもよく、ハロゲン原子を表わし、Ｒ5 はアルキル
又はアルケニル基を表わし、これは随意に鎖中に酸素、
窒素又は硫黄のような１個以上の複素原子を含有してい
てよく且つこの窒素原子上を随意に置換されていてよ
い）の化合物を作用させて次式(VII'') ：
【化４１】 の化合物を得て、この式(VII'') の化合物を環化反応に
付して次式(VII''')：
【化４２】 （式中、形成した次式：
【化４３】 の環はＲ1 及びＲ2 がそれらが結合している窒素原子と
一緒になって環を形成する場合にＲ1 及びＲ2 について
前記した意味を持つ）の化合物を得るか：のいずれかで
あり、次いで式(VII) 、(VII')及び(VII''')の化合物
［これらは一緒になって次の一般式(VIII)：
【化４４】 ｛式中、Ｘb は次式：
【化４５】 の基について前記した意味を持ち、但し、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ（これらのアルキル基は
１〜５個の炭素原子を有する）及びアシルアミノ（この
アシル基は６個までの炭素原子を有する）を除くものと
し、そして反応性官能基は随意に保護されているものと
する｝の化合物を構成する］を還元及び続いての脱水に
付し、必要に応じそして所望ならば随意としての反応性
官能基の保護基を除去した後に次式（Ｉ'b）：
【化４６】 （式中、Ｘb は前記の意味を持つ）の化合物を得る：の
いずれかである； （Ｂ）次式（II''）：
【化４７】 （式中、次式：
【化４８】 はオキソ官能基又は次式：
【化４９】 の官能基を表わす）の化合物に次式（IX）： Ｘc −Ｈａｌ （IX） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｘc は６〜１
８個の炭素原子を有するアルキル基、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ
3 について前記したアルケニル又はアシル基を表わし、
但し反応性官能基は随意に保護されているものとする）
の化合物を作用させて次式（Ｘ）：
【化５０】 （式中、Ｘc 及び次式：
【化５１】 は前記の意味を持つ）の化合物を得て、次いで式（Ｘ）
の化合物を次式：
【化５２】 がオキソ官能基である場合には還元反応及び続いての脱
水に付し、次式：
【化５３】 が次式：
【化５４】 の官能基を表わす場合には脱水のみに付し、必要に応じ
そして所望ならば随意としての反応性官能基の保護基を
除去した後に次式（Ｉ'c）：
【化５５】 （式中、Ｘc は前記の意味を持つ）の化合物を得る：の
いずれかであり、前記の式（Ｉ'a）、（Ｉ'b）及び
（Ｉ'c）の化合物は全ての可能なラセミ体又はエナンチ
オマーの形にあるものとし、所望ならば前記式
（Ｉ'a）、（Ｉ'b）及び（Ｉ'c）の化合物を無機又は有
機酸で処理することを特徴とする。
【００２１】本発明の好ましい実施条件において、上記
の方法は次の態様で実施される。前記の式（II）の化合
物の還元反応及び続いての脱水は、当業者に周知の標準
的方法に従って実施することができる。かくして、ケト
ン官能基のアルコール官能基への還元反応は、例えば硼
水素化ナトリウム又はシアノ硼水素化ナトリウム中で、
例えばメタノール又はエタノールのような溶媒中で塩化
リチウムの存在下又は不在下で実施することができる。
還元された化合物の脱水反応は例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような溶媒中でトリフルオル酢酸銅の
存在下で、又は例えば塩酸若しくはｐ−トルエンスルホ
ン酸のような酸性媒体中で実施することができる。
【００２２】式(II') の化合物のハロゲン化反応は、ほ
ぼ６０℃において例えば過酸化水素の存在下で無機酸、
好ましくは臭化水素酸によるような標準的な反応に従っ
て実施され、得られる式(III) の化合物においてハロゲ
ン原子は好ましくは９位置又は１１位置を占める。ハロ
ゲン原子がそれぞれ９位置又は１１位置を占める式(II
I) の化合物の混合物が得られたら、これらの化合物は
例えばクロマトグラフィーのような標準的方法によって
分離することができる。
【００２３】式(III) のハロゲン化された化合物は、還
元−脱水反応及びハロゲン原子の置換反応に任意の順で
付すことができる。
【００２４】式(III) の化合物を初めにオキソ官能基の
還元に付し、次いで脱水に付す場合、これらの反応は式
（II）の化合物について前記したように実施される。脱
水された化合物を次いでハロゲン原子の基Ｘa による置
換に付す。この反応は、例えば式Ｘa −Ｍｇ−Ｈａｌの
有機マグネシウム化合物又は式Ｘa −Ｌｉの有機リチウ
ム化合物（これらは当業者に周知の標準的条件に従って
調製される）を用いて実施することができる。ハロゲン
化マグネシウムのハロゲン原子は、例えば臭化フェニル
マグネシウム又は臭化アリルマグネシウムにおけるよう
な臭素原子であることができるが、しかし沃素又は塩素
原子であることもできる。ハロゲン化マグネシウムの調
製は、例えば、ハロゲン化有機マグネシウム化合物即ち
グリニヤル試薬の製造方法に従って、エーテルのような
僅かに極性の不活性媒体中でマグネシウムを有機ハロゲ
ン化物と反応させることによって実施することができ
る。脱水された化合物とハロゲン化マグネシウムとの反
応は好ましくは、例えばテトラヒドロフラン又はエーテ
ルのような有機溶媒中で、約２時間（Ｘa がアリル基で
ある場合）〜約１０時間（Ｘa がフェニル基である場
合）までにわたる変化し得る期間で実施する。この反応
は有利には例えばパラジウム又はニッケルのような触媒
の存在下で実施する。有機リチウム化合物の調製は、例
えば、−７０℃〜−１０℃の低温においてエチルエーテ
ル又はテトラヒドロフラン中でジイソプロピルリチウム
アミド又は好ましくはｎ−ブチルリチウムのような強塩
基の中間体によって実施することができる。置換反応
は、Ｘa のハロゲン化物、カーボネート又は適宜なアミ
ド誘導体を作用させることによって実施することができ
る。
【００２５】式(III) の化合物を初めにハロゲン原子の
置換反応に付す場合、これは有利には、例えば次式： Ｘa'−Ｓｎ（Ｒ6 ）3 （式中、Ｘa'は前記のようなアルケニル基を表わし、Ｒ
6 は多くとも５個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）のような対応する錫誘導体を用いたハロゲン原子の
アルケニル基の置換である。錫誘導体は例えばビニルト
リブチル錫であることができる。この反応は好ましく
は、例えばトルエンのような有機溶媒中で、例えば撹拌
下且つ還流下でのパラジウムのような触媒の存在下で実
施する。置換された化合物を次いで標準的方法に従っ
て、例えば式（II）の化合物について前記したように操
作することによってオキソ官能基の還元反応に付し、次
いで脱水に付す。
【００２６】得られた式（Ｉ'a）の化合物は、所望なら
ば当業者に周知の標準的反応、例えば基Ｘa の酸化、還
元又は置換に付すことができる：かくして、特にＸa が
表わすことのあるホルミル基は例えば通常の方法に従っ
てヒドロキシメチル、シアノ、カルバモイル基又は遊離
の若しくはエステル化されたカルボキシル基に転化させ
ることができる。
【００２７】式（IV）の対応する化合物を得るための式
(II') の化合物のニトロ化反応は、例えば発煙硝酸と氷
酢酸との比１：１の混合物をもちいることよって実施す
ることができる。式（Ｖ）の化合物を得るためのニトロ
基のアミノ基への還元反応は例えば、白金の存在下で例
えばエタノールと酢酸エチルとの比１：１の混合物のよ
うな有機溶媒中での接触水添によって実施することがで
きる。式（Ｖ）の化合物のアミノ基のハロゲン原子によ
る、好ましくは臭素原子による置換反応は、例えば対応
するジアゾニウム塩を経由するザンドマイヤー反応のよ
うな当業者に周知の標準的反応によって実施することが
できる。こうして得られた式(III) の化合物は、式
（Ｉ'a）の対応する化合物を得るために前記した反応に
付すことができる。
【００２８】式(VII) 及び(VII')の化合物を得るための
式（Ｖ）の化合物の第１アミン上の置換反応は、当業者
に周知の様々な条件下において実施することができ、例
えばハロゲン誘導体による置換の場合、この反応は例え
ばトリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミンの
ような塩基の存在下で例えばトルエン又はテトラヒドロ
フランのような溶媒中で実施され、また、アセトニトリ
ルのようなシアノ誘導体による置換の場合にはホルムア
ルデヒドのような溶媒中でシアノ硼水素化ナトリウムの
存在下で実施される。第１アミン上をアセチル基で置換
させる場合、この反応は例えばハロゲン化アセチルを用
いて実施することができる。例えば適宜なアシル化誘導
体を用いて置換反応を実施した場合、次いで随意にそし
て所望ならば還元反応を実施し、例えばホルミル基は次
いでメチル基に還元される。このような製造例は下記の
実施例に例示する。
【００２９】式（Ｖ）の化合物と反応させることのでき
る式（VI''）の化合物の中では、例えば１，５−ジブロ
ムペンタン、ジブロムブタン又はジブロムエチルエーテ
ルを挙げることができ、これらはそれぞれ環化の後に式
(VII''')のピペリジン、ピロリジン又はモルホリンで置
換された化合物を生成せしめる。式(VIII)の化合物に対
するオキソ官能基の還元及び脱水は標準的方法に従っ
て、例えば前記したように操作することによって実施す
ることができる。
【００３０】式（II''）の化合物と式（IX）のハロゲン
誘導体との反応は、当業者に周知の標準的方法によっ
て、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下で二硫
化炭素のような溶媒中若しくは反応成分の溶液中で実施
することができる。次いで式（Ｘ）の化合物をオキソ官
能基の還元反応及び続いての脱水に又は脱水のみに付し
て式（Ｉ'c）の化合物を得る。これらの反応は、前記の
条件下で実施することができる。
【００３１】前記したある種の反応用化合物が有するこ
とのある各種の反応性官能基は、必要に応じて保護する
ことができる。これらは例えばヒドロキシル、アシル、
遊離のカルボキシル又はアミノ及びモノアルキルアミノ
基であり、これらは適宜な保護基によって保護すること
ができる。以下に、反応性官能基の保護の非網羅的な例
を挙げる： ・ヒドロキシル基は、例えばトリメチルシリル、ジヒド
ロピラニル又はメトキシメチル基によって保護すること
ができる。 ・アミノ基は、例えばトリチル、ベンジル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学にお
いて周知の他の基によって保護することができる。 ・ホルミル基のようなアシル基は、例えばジメチルケタ
ール若しくはジエチルケタール又はエチレンジオキシケ
タールのような環状又は非環状ケタールの形で保護する
ことができる。 ・カルボキシル基は、例えばベンジルエステル、ｔ−ブ
チルエステル又はペプチドの化学において周知のエステ
ルのような容易に開裂可能なエステルと共に形成された
エステルの形で保護することができる。
【００３２】これら保護基の除去は、当業者に周知の通
常の条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくは
ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオル酢酸の
ような酸を用いて実施される酸加水分解によって実施さ
れる。フタルイミド基は、ヒドラジンによって除去され
る。種々の使用可能な保護基のリストは、例えばフラン
ス国特許第２４９９９９５号に見出される。
【００３３】式（Ｉ）の化合物の光学活性体は、通常の
方法に従ってラセミ体を分割することによって製造する
ことができる。
【００３４】前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸
付加塩は、有用な薬理学的特性を示す。ある種の化合物
は特にα2 −アドレナリン受容体に対する親和性を示
す。また、ある種の化合物は、認識機能を活性化させる
抗健忘特性や神経保護抗抑うつ、抗酸素欠乏、抗虚血特
性を示す。これらの特性がこれらの化合物を治療に用い
ることを正当化し、本発明の主題はまた、薬剤としての
前記の式（Ｉ）の全ての可能なラセミ体又は光学活性体
の形の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は
有機酸付加塩にもある。本発明の主題は特に、薬剤とし
ての前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる無機又は有機酸付加塩にある。より特定的には、
本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の下記の名称の
化合物にある： ・［１６α（±）］−１１−エテニル−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニンマレイン酸塩 ・［１６α（±）］−１１−アセチル−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニンマレイン酸塩 ・［１６α（±）］−α−メチル−２０，２１−ジノル
エブルナメニン−１１−エタノールフマル酸塩 ・［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニ
ン−１１−カルボキサミド 本発明の主題である薬剤は、酸素欠乏又は虚血に起因す
る大脳機能不全並びに記憶及び注意の障害の治療に用い
ることもできる。
【００３５】本発明の主題はまた、前記の少なくとも１
種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にもあ
る。これらの製薬組成物は、経口若しくは直腸経路で、
非経口で、又は皮膚及び粘膜上への局部的適用による局
所経路で投与することができる。これら組成物は固体状
又は液状であることができ、ヒトの医薬に通常用いられ
る全ての製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、カプ
セル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル
及びエーロゾル製剤の形であることができる。これら
は、慣用の方法に従って製造される。活性成分はこれら
製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性
又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に
配合することができる。通常の薬量は使用する化合物、
治療される患者及び対象とする病気に応じて変化する
が、例えば成人に対して経口投与する場合には、１日に
つき５０ｍｇであってよい。
【００３６】前記の式（II）において=== Ｏが１４位置
に存在する化合物に相当する化合物(IIA) は、２，３，
４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−
ａ］キノリジンの置換誘導体から出発してフランス国特
許第２１６８８５３号に示されたようにして製造するこ
とができる。 前記の式（II）において=== Ｏが１５位置に存在する化
合物に相当する化合物(IIB) は、１９８９年１０月１７
日付けのフランス国特許出願第８９−１３５４４号に示
されたようにして製造することができる。化合物(IIB)
において３つの置換基Ｘ1 、Ｘ2及びＸ3 が水素原子で
ある化合物は、ヨーロッパ特許第００１３３１５号に記
載されている。
【００３７】出発物質の次式（II'B）：
【化５６】 （式中、Ｘ1'、Ｘ2'及びＸ3'は同一であっても異なって
いてもよく、Ｘ1 、Ｘ2及びＸ3 を表わし、但し、
Ｘ1'、Ｘ2'及びＸ3'の少なくとも１個は水素原子を表わ
さないものとする）の化合物は、対応する置換トリプタ
ミンから出発して前記した特許明細書に記載された方法
に従って製造することができる。前記の式（II'B）の化
合物の他の製造方法は、次式（II'a）：
【化５７】 の化合物をニトロ化反応に付して次式（II'b）：
【化５８】 の化合物を得て、この式（II'b）の化合物を適宜に還元
して次式（II'c）：
【化５９】 の化合物を得て、この式（II'c）の化合物を適宜に ・アルキル化又はアシル化反応に付すか、 ・ジアゾニウム塩に転化させ、これから周知の方法によ
って次式（II'd）：
【化６０】 （式中、ｚ' はハロゲン原子又は随意に置換されたフェ
ニル若しくはヒドロキシル基を表わす）の誘導体を製造
し、この式（II'd）の誘導体を適宜にｚ' がアルキルオ
キシ又はアルキル基である対応する誘導体に転化させる
か、のいずれかであることから成る。
【００３８】化合物(IIB) のうちのある種の化合物は新
規であり、本発明の主題はまた、新規の工業製品として
の次式（II''B)：
【化６１】 （式中、Ｘ1'' 、Ｘ2'' 及びＸ3'' は同一であっても異
なっていてもよく、前記したＸ1 、Ｘ2 及びＸ3 を表わ
す）の化合物｛但し、Ｘ1'' 、Ｘ2'' 及びＸ3'' が同一
であっても異なっていてもよく、アルキル、アルケニル
及びアルキニル基（これらの基は多くとも１８個の炭素
原子を有し、直鎖状若しくは分枝鎖状であり且つ随意に
置換されていてよい）、多くとも７個の炭素原子を有す
る随意に置換された直鎖状又は分枝鎖状のアルキルオキ
シ基、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミ
ノ基（これらのアルキル基は１〜５個の炭素原子を有す
る）、並びに随意に置換されたフェニル基より成る群か
ら選択される化合物を除くものとする｝にもある。
【００３９】式（II')及び（II''）の化合物は周知の化
合物である。これらはベルギー国特許第７６４１６６号
並びにフランス国特許第２１９０１１３号及び同第２３
８１０４８号に示されたように製造することができる。
【００４０】最後に、本発明の主題はまた、新規の工業
製品として、特に式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間
体物質としての式(VIII)及び式（Ｘ）の化合物にもあ
る。
【００４１】
【実施例】以下の実施例は、本発明を限定することなく
例示するものである。
【００４２】例１：［１６α（±）］−１１−エテニル
−２０，２１−ジノルエブルナメニンマレイン酸塩工程Ａ ：［１６α（±）］−１１−エテニル−２０，２
１−ジノルエブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン−１４（１５Ｈ）−オン（ベルギー国特
許第４４０８７Ｂ号におけるようにして入手）３ｇ及び
トルエン３００ｃｍ3 を含有させた溶液にビニルトリブ
チル錫２．９ｃｍ3 及び次いでテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム１００ｍｇを添加した。還流
下で２４時間撹拌を実施した。不溶性部分をろ別し、ろ
液を減圧下で乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶離剤は純粋な酢酸エチル）にかけた。
所期の化合物２．１ｇが得られた。融点１６４℃。
【００４３】工程Ｂ：［１６α（±）］−１４，１５−
ジヒドロ−１１−エテニル−２０，２１−ジノルエブル
ナメニン−１４−オール 工程Ａにおいて得られた生成物１ｇをメタノール５０ミ
リリットル中に含有させた溶液に硼水素化ナトリウム３
２５ｍｇ及び次いで塩化リチウム２８８ｍｇを添加し
た。この混合物を還流を保ちながら６時間撹拌し、冷却
し、次いで氷冷水１００ｃｍ3 を添加した。３０分間撹
拌を実施し、次いで分離し、水で洗浄した。所期の化合
物８００ｍｇが得られた。融点１９５℃。
【００４４】工程Ｃ：［１６α（±）］−１１−エテニ
ル−２０，２１−ジノルエブルナメニンマレイン酸塩 工程Ｂにおいて得られた生成物７８０ｍｇを加熱トルエ
ン５０ｃｍ3 中に含有させた溶液にｐ−トルエンスルホ
ン酸１６ｍｇを添加した。この混合物を還流下で１５分
間撹拌し、冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で乾固させ
た。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤
は酢酸エチル）にかけて、所望の化合物４８０ｍｇが得
られた。融点１３６℃。塩形成 ：上で得られた塩基４５７ｍｇを加熱酢酸エチル
５０ｃｍ3中に溶解させ、次いで沸騰酢酸エチル３０ｃ
ｍ3 中にマレイン酸１９２ｍｇを含有させた溶液を添加
した。得られた混合物を３時間撹拌し、これを周囲温度
に戻し、分離し、洗浄し、減圧下で５０℃において乾燥
させた。所望の化合物６００ｍｇが得られた。融点２１
０℃。 分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2 Ｏ4 計算値：Ｃ 70.39 ％、Ｈ 6.16％、Ｎ 7.14％ 実測値：Ｃ 70.1％、 Ｈ 6.0 ％、Ｎ 7.0 ％
【００４５】例２：［１６α（±）］−１１−フェニル
−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイン酸塩 ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）５８０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｃｍ
3 中に含有させた溶液にニッケルジフェニルホスフィノ
プロパンクロリド６０ｍｇを添加し、この混合物を５０
℃に加熱し、次いでテトラヒドロフラン中に０．８Ｍの
濃度の臭化フェニルマグネシウムの溶液４．４ｃｍ3 を
添加した。この混合物をこれらの条件下に５時間保っ
た。これを氷冷水５０ｃｍ3 中に注入し、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾固
させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
離剤は塩化メチレンとアセトニトリルとの比８：２の混
合物）にかけた。所期の化合物５１０ｍｇが得られた。
融点１４５℃。塩形成 ：上で得られた塩基５６０ｍｇを酢酸エチル４０
ｃｍ3 及びエタノール１０ｃｍ3 中に含有させた溶液
に、沸騰酢酸エチル１０ｃｍ3 中の溶液状のマレイン酸
２００ｍｇを添加した。この混合物を周囲温度において
５時間撹拌した。分離し、減圧下で７０℃において乾燥
させた後に、所期の化合物５８５ｍｇが採集された。融
点２３０℃。 分析：Ｃ27Ｈ26Ｎ2 Ｏ4 （442.52） 計算値：Ｃ 73.28 ％、Ｈ 5.92％、Ｎ 6.33％ 実測値：Ｃ 73.0％、 Ｈ 5.7 ％、Ｎ 6.4 ％
【００４６】例３：［１６α（±）］−１１−（２−プ
ロペニル）−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マ
レイン酸塩 ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）１ｇから出発し、テトラヒドロフラン中に
１Ｍの濃度の臭化アリルマグネシウムの溶液４ｃｍ3 を
用いて例２におけるように操作を実施した。シリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとアセ
トニトリルとの比８：２の混合物）にかけた後に、所望
の化合物４５０ｍｇが得られた。融点≦７０℃（塩基の
形で）。塩形成 ：塩基４３０ｍｇを例２におけるように操作する
ことによって塩形成させた。所期のマレイン酸塩５２５
ｍｇが得られた。融点１７０℃。 分析：Ｃ24Ｈ26Ｎ2 Ｏ4 （406.486 ） 計算値：Ｃ 70.92 ％、Ｈ 6.45％、Ｎ 6.89％ 実測値：Ｃ 70.8％、 Ｈ 6.4 ％、Ｎ 6.8 ％
【００４７】例４：［１６α（±）］−１１−アセチル
−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイン酸塩 ［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１４（１５Ｈ）−オン（フランス国特許第２３８１０
１８号に従って製造）４．０３ｇ及び塩化アセチル１０
０ｃｍ3 を含有させた懸濁液に０℃において塩化アルミ
ニウム８ｇを添加した。この混合物を周囲温度において
１時間撹拌し、次いで氷冷水中に注入した。濃アンモニ
ア水を添加することによってアルカリ性にし、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で
蒸発乾固させた。残渣をトルエン２００ｃｍ3 中に取り
出し、ｐ−トルエンスルホン酸２００ｍｇを添加した。
この混合物を１５時間加熱還流した。不溶性部分をろ別
し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテルとの比８：２の混合物）にかけて、所望
の化合物１．４７ｇが塩基の形で得られた。融点１４４
℃。塩形成 ：上で得られた塩基７５０ｍｇを酢酸エチル５０
ｃｍ3 とエタノール５０ｃｍ3との混合物中に含有させ
た溶液に、エタノール２０ｃｍ3 中にマレイン酸２９４
ｍｇを含有させた溶液を添加した。数分間撹拌を実施
し、次いで分離し、減圧下で８０℃において乾燥させ
た。所期の化合物８２０ｍｇが得られた。融点２４６
℃。 分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2 Ｏ5 （408.457 ） 計算値：Ｃ 67.64 ％、Ｈ 5.92％、Ｎ 6.86％ 実測値：Ｃ 67.5％、 Ｈ 5.9 ％、Ｎ 6.8 ％
【００４８】例５：［１６α（±）］−α−メチル−２
０，２１−ジノルエブルナメニン−１１−エタノール酸
性フマル酸塩 例４において得られた［１６α（±）］−１−（２０，
２１−ジノルエブルナメニン−１１−イル）エタノン
１．３ｇ及びメタノール３０ｃｍ3 を含有させた懸濁液
に硼水素化ナトリウム８５０ｍｇをゆっくり添加した。
周囲温度において２時間撹拌を実施し、氷冷水１００ｃ
ｍ3 を添加した。分離し、水で洗浄し、減圧下で８５℃
において乾燥させた。アセトン中での不純物除去工程に
よって精製した後に、所望の化合物１．０１ｇが塩基の
形で得られた。融点２１４℃。塩形成 ：得られた塩基１ｇをエタノール５０ｃｍ3 と酢
酸エチル１００ｃｍ3 との混合物中に溶解させ、沸騰エ
タノール２０ｃｍ3 中にフマル酸３９４ｍｇを含有させ
た溶液を添加した。０℃において２時間撹拌し、分離し
た後に、所期の化合物９３０ｍｇが得られた。融点２２
５℃。 分析：Ｃ23Ｈ26Ｎ2 Ｏ5 （410.473 ） 計算値：Ｃ 67.3％、Ｈ 6.38％、Ｎ 6.82％ 実測値：Ｃ 67.3％、Ｈ 6.4 ％、Ｎ 6.7 ％
【００４９】例６：［１６α（±）］−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１１−カルボキサアルデヒド酸性
マレイン酸塩 ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）３ｇをテトラヒドロフラン５０ｃｍ3 中に
含有させて−７０℃に冷却した溶液に、ヘキサン中に
１．６Ｍの濃度のｎ−ブチルリチウムの溶液７．３ｃｍ
3 を添加した。−７０℃において４５分間撹拌を実施し
た。次いでテトラヒドロフラン３ｃｍ3 中の溶液状のジ
メチルホルムアミド１．４ｃｍ3 を−７０℃において添
加した。この混合物を０℃に戻し、０℃において４０分
間撹拌した。これを塩化アンモニウム水溶液中に注入
し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥させ、減圧下で
蒸発乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフ
ィー（溶離剤は酢酸エチル）にかけた。所期の化合物
２．１１ｇが塩基の形で得られた。融点１３２℃。塩形成 ：上で得られた塩基１ｇをエタノール４０ｃｍ3
と酢酸エチル６０ｃｍ3 との混合物中に溶解させた。エ
タノール２０ｃｍ3 中にマレイン酸４１７ｍｇを含有さ
せた溶液を添加した。この混合物を２０℃において２時
間撹拌し、分離し、エタノールで洗浄し、減圧下で７０
℃において乾燥させた。所望の化合物１．０６ｇが得ら
れた。融点２２５℃。 分析：Ｃ22Ｈ22Ｎ2 Ｏ5 （394.43） 計算値：Ｃ 67％、Ｈ 5.62％、Ｎ 7.1 ％ 実測値：Ｃ 67％、Ｈ 5.6 ％、Ｎ 7.1 ％
【００５０】例７：［１６α（±）］−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１１−メタノール酸性フマル酸塩 例６において得られた塩基の形の［１６α（±）］−２
０，２１−ジノルエブルナメニン−１１−カルボキサア
ルデヒド１．１ｇをメタノール５０ｃｍ3 中に含有させ
た溶液に２０℃において硼水素化ナトリウム３４１ｍｇ
をゆっくり添加し、２時間撹拌を実施した。水２００ｃ
ｍ3 を添加し、次いで分離し、水で洗浄し、次いでアセ
トンで洗浄して、所期の化合物９６７ｍｇが塩基の形で
得られた。融点２１４℃。塩形成 ：上記の塩基９６７ｍｇを酢酸エチルとエタノー
ルとの比１：１の混合物１２０ｃｍ3 中に含有させた溶
液に、沸騰エタノール２０ｃｍ3 中の溶液状のフマル酸
性酢酸塩４００ｍｇを添加した。分離した後に、所期の
化合物１．１ｇが得られた。融点２５５℃。 分析：Ｃ22Ｈ24Ｎ2 Ｏ5 （396.446 ） 計算値：Ｃ 66.65 ％、Ｈ 6.1 ％、Ｎ 7.07％ 実測値：Ｃ 67.0％、 Ｈ 6.3 ％、Ｎ 6.9 ％
【００５１】例８：［１６α（±）］−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１１−カルボン酸エチル酸性マレ
イン酸塩 ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）３．２９ｇから出発し、炭酸エチル１．８
ｃｍ3 を用いて例６におけるように操作を実施した。シ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル
とイソプロピルエーテルとの比８：２の混合物）にかけ
た後に、所期の化合物１．３６ｇが塩基の形で得られ
た。融点１１０℃。塩形成 ：上記の塩基６００ｍｇを酢酸エチル５０ｃｍ3
及びエタノール１０ｃｍ3 中に含有させた溶液に、エタ
ノール１０ｃｍ3 中の溶液状のマレイン酸２１６ｍｇを
添加した。少しの間撹拌を実施し、次いで分離し、酢酸
エチルで洗浄した。所望の化合物４６０ｍｇが得られ
た。融点２３０℃。 分析：Ｃ24Ｈ26Ｎ2 Ｏ6 （438.48） 計算値：Ｃ 65.74 ％、Ｈ 5.98％、Ｎ 6.39％ 実測値：Ｃ 65.9％、 Ｈ 5.9 ％、Ｎ 6.5 ％
【００５２】例９：［１６α（±）］−２０，２１−ジ
ノルエブルナメニン−１１−カルボニトリル酸性マレイ
ン酸塩 ［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニン
−１１−カルボキサアルデヒド（例６におけるようにし
て製造）１．４ｇをイソプロピルアルコール５０ｃｍ3
中に含有させた溶液にアンモニアガスを飽和に達するま
で吹き込むことによって添加した。この吹き込みを保ち
ながら、二酸化マンガン８．７ｇを添加した。周囲温度
において３時間撹拌を実施し、次いで塩化メチレン２０
ｃｍ3 を添加し、この反応混合物をろ過した。ろ液を減
圧下で乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶離剤は酢酸エチル）にかけて、所望の化合物
１．３ｇが塩基の形で得られた。融点１４６℃。塩形成 ：上記の塩基７００ｍｇを酢酸エチル４０ｃｍ3
及びエタノール１０ｃｍ3 中に含有させた溶液に、エタ
ノール１０ｃｍ3 中の溶液状のマレイン酸２９５ｍｇを
添加した。この混合物を周囲温度において２時間撹拌
し、分離して、所期の化合物８３０ｍｇが得られた。融
点２２８℃。 分析：Ｃ22Ｈ21Ｎ3 Ｏ4 （321.43） 計算値：Ｃ 67.51 ％、Ｈ 5.41％、Ｎ 10.73％ 実測値：Ｃ 67.7％、 Ｈ 5.2 ％、Ｎ 10.8 ％
【００５３】例１０：［１６α（±）］−２０，２１−
ジノルエブルナメニン−１１−カルボキサミド 例９において得られた生成物６００ｍｇをメタノール３
０ｃｍ3 中に含有させた溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム溶
液２０ｃｍ3 及び次いで過酸化水素２ｃｍ3 を添加し
た。周囲温度において３時間撹拌を実施し、水１００ｃ
ｍ3 を添加し、次いで分離し、水で洗浄し、減圧下で７
５℃において乾燥させた。粗生成物５８０ｍｇが得られ
（融点２５８℃）、これをエタノール中でペースト状に
することによって精製して、所望の化合物４１０ｍｇを
回収した。融点２５８℃。 分析：Ｃ18Ｈ19Ｎ3 Ｏ（293.37） 計算値：Ｃ 73.7％、Ｈ 6.53％、Ｎ 14.32％ 実測値：Ｃ 73.4％ Ｈ 6.3 ％、Ｎ 14.2 ％
【００５４】例１１：［１６α（±）］−１１−オクチ
ル−２０，２１−ジノルエブルナメニン酸性マレイン酸
塩 ［１６α（±）］−１１−ブロム−２０，２１−ジノル
エブルナメニン（フランス国特許第２６２３５０１号に
従って製造）２ｇから出発し、沃化ｎ−オクチル２．２
ｃｍ3 を用いて例６におけるように操作を実施した。シ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレ
ンとアセトニトリルとの比８５：１５の混合物）にかけ
た後に、所期の化合物２８０ｍｇが塩基の形で得られ
た。融点１５６℃。塩形成 ：上で得られた塩基１．１４ｇを酢酸エチル５０
ｃｍ3 中に含有させた溶液に、酢酸エチル３０ｃｍ3 中
にマレイン酸３６５ｍｇを含有させた溶液を添加した。
分離した後に、所望の化合物１．１９ｇが得られた。融
点１４０℃。 分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ2 Ｏ4 （478.63） 計算値：Ｃ 72.77 ％、Ｈ 8.00％、Ｎ 5.85％ 実測値：Ｃ 72.9％、 Ｈ 8.0 ％、Ｎ 6.0 ％
【００５５】例１２：製薬組成物 下記の処方に従って、錠剤を製造した。 ・例１の化合物： ２５ｍｇ ・賦形剤 ：３００ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム）
【００５６】薬理学的研究 １．低気圧性酸素欠乏症 この試験は、致死低気圧環境に付されたマウスの生存時
間を測定して成る。これを実施するために、体重２０〜
２５ｇのＣＤ1 チャールズ・リバー（CharlesRiver ）
種の雄マウスを個々に２リットルの容器内に入れ、下記
の表に示した速度論に従って、真空ポンプによって６２
０ｍｍＨｇの気圧低下をもたらした。
【００５７】
【表１】
【００５８】生存時間は、気圧低下の出発時（ＴＯ）か
ら最後の呼吸運動までの時間である。対照用動物におけ
る生存時間は約７０〜８０秒である。結果は、ビヒクル
のみを与えた対照用動物と比較した生存時間の増加率で
与える。
【００５９】
【表２】
【００６０】２．α2 −アドレナリン受容体親和性 平均体重１５０ｇの雄ラットの脳から取り出した１０個
の皮質を０．３２Ｍショ糖９０ミリリットル中でホモジ
ナイズした。このホモジナイズした混合物を０℃におい
て１０００Ｇで１０分間遠心分離した後に、上層物を０
〜４℃において３００００Ｇで１０分間遠心分離した。
堆積物を５０ｍＭトリス（Tris）ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ
７．７）２４０ミリリットル中に懸濁させ、０〜４℃に
おいて３００００Ｇで１５分間遠心分離した。得られた
新たな堆積物を５０ｍＭのＮａＫＰＯ4 緩衝液（ｐＨ
７．４）４８０ミリリットル中に懸濁させた。次いで、
懸濁液２ミリリットルを０．１５ｎＭ濃度の 3Ｈ−ラウ
オルシンの存在下で、 i) 単独で、 ii) 次第に増加する濃度の被検化合物と共に、又は iii)非特異的結合を測定するために１０-5Ｍ濃度の非放
射性フェントラミンと共に２５℃において４５分間イン
キュベートした。インキュベートした懸濁液をホワット
マン(Whatman）ＧＦ／Ｃを用いてろ過し、このろ過器を
０℃においてｐＨ７．４のＮａＫＰＯ4 緩衝液５ミリリ
ットルで３回洗浄した。ろ過器の放射能を液体シンチレ
ーションによって測定した。被検化合物のα2 −アドレ
ナリン受容体についての親和性は、参照用化合物のフェ
ントラミンと比較して与えられる。 相対的親和性ＲＢＡは、次の関係式： ＲＢＡ＝１００×（ＣＤ／ＣＸ） によって与えられる。 ＣＤ＝ 3Ｈ−ラウオルシンの特異的結合を５０％抑止す
るフェントラミンの濃度； ＣＸ＝ 3Ｈ−ラウオルシンの特異的結合を５０％抑止す
る被検化合物の濃度。 結果：
【００６１】
【表３】
【００６２】３．急性毒性の研究 マウスに経口投与した後の種々の被検化合物の致死量
（ＬＤO)を評価する。８日間で何ら死亡をもたらさない
最大薬量をＬＤ0 とする。得られた結果は以下の通りで
ある：
【００６３】
【表４】

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 は同一であっても異なって
    いてもよく、 ・水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ
    基、トリフルオルメチル基、 ・アルキル、アルキルオキシ、アルケニル又はアルキニ
    ル基（これらの基は多くとも１８個の炭素原子を有し、
    直鎖状又は分枝鎖状であり且つ随意に置換されていてよ
    い）、 ・シアノ基、ホルミル基、２〜８個の炭素原子を有する
    アシル基、エステル化されたカルボキシル基、随意に置
    換されたカルバモイル基又はアルキルチオ若しくはハロ
    アルキルチオ基（これらの基は多くとも１８個の炭素原
    子を有する）、 ・次式： 【化２】 ｛ここで、Ｒ1 及びＲ2 は同一であっても異なっていて
    もよく、水素原子、アルキル若しくはアルケニル基（こ
    れらは多くとも７個の炭素原子を有し、直鎖状若しくは
    分枝鎖状であり且つ随意に置換されていてよい）、ホル
    ミル基、２〜６個の炭素原子を有するアルカン酸から誘
    導されるアシル基、ベンゾイル基又は３〜８個の炭素原
    子を有し且つ随意に置換された炭素環式若しくは複素環
    式基を表わすか、或いはＲ1 及びＲ2 はそれらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって五員又は六員の飽和又は
    不飽和の複素環（この複素環は酸素、窒素又は硫黄のよ
    うな他の複素原子を随意に含有していてよく且つ随意に
    置換されていてよい）を形成するかである｝の基、或い
    は ・６〜１０個の炭素原子を有する炭素環式アリール基、
    五員又は六員の複素単環式アリール基及び縮合複素環式
    アリール基（これらの基は全て、随意に置換されていて
    よい）を表わし、 但し、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 は水素原子、ハロゲン原子、
    １〜５個の炭素原子を有するアルキル及びアルキルオキ
    シ基、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、ア
    ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基（これらの
    アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する）、アシルア
    ミノ基（このアシル基は６個までの炭素原子を含有する
    脂肪酸の残基である）より成る群から同時には選択され
    ないものとする］の全ての可能なラセミ体又は光学活性
    体の形にある化合物並びにそれらの無機又は有機酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】 アルキル、アルケニル、アルキニル及び
    アルキルオキシ基が有することのある置換基が下記の
    ａ）〜ｊ）： ａ）ヒドロキシル基 ｂ）ハロゲン ｃ）多くとも６個の炭素原子を有するアルキルオキシ基 ｄ）３〜６個の炭素原子を有する炭素環式基（これは多
    くとも５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のア
    ルキル又はアルキルオキシ基で随意に置換されていてよ
    い） ｅ）ホルミル基、２〜６個の炭素原子を有するアルカン
    酸から誘導されるアシル基及びベンゾイル基 ｆ）遊離のカルボキシル基及び多くとも５個の炭素原子
    を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基でエステル化
    されたカルボキシル基 ｇ）シアノ基 ｈ）カルバモイル基（これは１〜４個の炭素原子を有す
    る同一又は異なる１個以上のアルキル基で随意に置換さ
    れていてよい）ｉ）６〜１０個の炭素原子を有するアリ
    ール基（これ自体随意に置換されていてよい） ｊ）次式： 【化３】 ｛ここで、Ｒ3 及びＲ4 は同一であっても異なっていて
    もよく、 ・水素原子、 ・アルキル若しくはアルケニル基（これらの基は直鎖状
    又は分枝鎖状であり、多くとも７個の炭素原子を有し且
    つ、次の基：ヒドロキシル基、多くとも５個の炭素原子
    を有する直鎖状及び分枝鎖状のアルキルオキシ基、遊離
    のカルボキシル基並びに多くとも５個の炭素原子を有す
    る直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基でエステル化された
    カルボキシル基：より成る群から選択される１種以上の
    基で随意に置換されていてよい）、 ・ホルミル基、２〜６個の炭素原子を有するアルカン酸
    から誘導されるアシル基、ベンゾイル基、又は ・３〜８個の炭素原子を有する随意に置換された複素環
    式若しくは炭素環式基を表わすか、或いはＲ3 及びＲ4
    はそれらが結合している窒素原子と一緒になって五員又
    は六員の飽和又は不飽和の複素環（この複素環は酸素、
    窒素又は硫黄のような他の複素原子を随意に含有してい
    てよく且つ随意に第２の窒素原子上を置換されていてよ
    い）を形成するかである｝の基：より成る群から選択さ
    れることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の全て
    の可能なラセミ体又は光学活性体の形にある化合物並び
    にそれらの無機又は有機酸付加塩。
  3. 【請求項３】 アリール、アリールアルキル、アリール
    アルケニル、アリールアルキニル及び複素環式基が有す
    ることのある置換基が同一であっても異なっていてもよ
    く、 ・ハロゲン原子、 ・アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルキルオキ
    シ基（これらの基は直鎖状又は分枝鎖状であり、多くと
    も７個の炭素原子を有し且つ、次の基：ヒドロキシル
    基、多くとも５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖
    状のアルキルオキシ基、遊離のカルボキシル基及び多く
    とも５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアル
    キル基でエステル化されたカルボキシル基：より成る群
    から選択される１種以上の基で随意に置換されていてよ
    い）、 ・ヒドロキシル、トリフルオルメチル、トリフルオルメ
    チルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、ニトロ、ス
    ルファモイル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアル
    キルアミノ基、 ・ホルミル基、２〜６個の炭素原子を有するアシル基及
    びベンゾイル基、 ・遊離のカルボキシル基及び多くとも５個の炭素原子を
    有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基でエステル化さ
    れたカルボキシル基、 ・カルバモイル基（これは１〜４個の炭素原子を有する
    アルキル基より成る群から選択される同一又は異なる１
    個以上の基で随意に置換されていてよい）、並びに ・フェニル基（これ自体、次の基：ハロゲン原子、ヒド
    ロキシル、シアノ、ニトロ基、多くとも５個の炭素原子
    を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、アルケニル、
    アルキニル及びアルキルオキシ基：より成る群から選択
    される同一又は異なる１個以上の基で随意に置換されて
    いてよい）より成る群から選択されることを特徴とす
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の全ての可能なラセミ体、
    エナンチオマー及びジアステレオマーの形にある化合物
    並びにそれらの無機及び有機酸付加塩。
  4. 【請求項４】 置換基Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 が次の基： ・水素原子、 ・多くとも８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
    ル又はヒドロキシアルキル基 ・シアノ、ホルミル又は２〜４個の炭素原子を有するア
    シル基 ・２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基
    又はカルバモイル基、 ・アミノ、ジアルキルアミノ（これらのアルキル基は１
    〜４個の炭素原子を有する）又は２〜４個の炭素原子を
    有するアシルアミノ基、及び ・フェニル基から選択され、 但し、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 は水素原子、１〜５個の炭素
    原子を有するアルキル基、アミノ及びジアルキルアミノ
    基（これらのアルキル基は１〜５個の炭素原子を有す
    る）より成る群から同時には選択されないものとするこ
    とを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジ
    アステレオマーの形にある化合物並びにそれらの無機及
    び有機酸付加塩。
  5. 【請求項５】 ［１６α（±）］−１１−エテニル−２
    ０，２１−ジノルエブルナメニンマレイン酸塩、 ［１６α（±）］−１１−アセチル−２０，２１−ジノ
    ルエブルナメニンマレイン酸塩、 ［１６α（±）］−α−メチル−２０，２１−ジノルエ
    ブルナメニン−１１−エタノールフマル酸塩及び ［１６α（±）］−２０，２１−ジノルエブルナメニン
    −１１−カルボキサミド。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
    方法であって、次式（II）： 【化４】 （式中、=== Ｏはオキソ官能基が１４位置又は１５位置
    のいずれか一方にのみ存在することを意味し、 Ｘ1p、Ｘ2p及びＸ3pは請求項１記載の意味を持つＸ1 、
    Ｘ2 及びＸ3 を表わし、但し反応性官能基は随意に保護
    されているものとする）の化合物を還元反応に付し、次
    いで脱水に付し、そして必要に応じてＸ1p、Ｘ2p及びＸ
    3pが有することのある反応性官能基の保護基を除去して
    請求項１記載の式（Ｉ）の全ての可能なラセミ体又はエ
    ナンチオマーの形にある化合物を得て、 所望ならばこの式（Ｉ）の化合物を無機又は有機酸で処
    理することを特徴とする、前記方法。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）において置換基
    Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3のうちの２種が水素原子である化合
    物に相当する化合物 (Ｉ')の製造方法であって、次の
    （Ａ）或いは（Ｂ）： （Ａ）次式（II')： 【化５】 の化合物を次の（ａ）又は（ｂ）： （ａ）ハロゲン化反応に付して次式(III) ： 【化６】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物を得
    て、 この式(III) の化合物を次の反応： ・オキソ官能基の還元反応及び続いての脱水、 ・ハロゲン原子の置換反応に任意の順で付して次式
    （Ｉ'a）： 【化７】 （式中、Ｘa はＸ1 、Ｘ2 及びＸ3 について請求項１に
    記載した意味を持ち、但し、請求項１に記載した通りの
    次式： 【化８】 の基、水素、ハロゲン、１〜５個の炭素原子を有するア
    ルキル及びアルキルオキシ、ヒドロキシ、トリフルオル
    メチル並びにニトロ基を除くものとする）の化合物を得
    て、 この式（Ｉ'a）の化合物を、Ｘa がホルミル基である場
    合には、所望ならばこのホルミル基をカルバモイル、ヒ
    ドロキシメチル、シアノ、遊離のカルボキシル基又はエ
    ステル化されたカルボキシル基のいずれかに転化させる
    ための反応に付す； （ｂ）ニトロ化反応に付して次式（IV）： 【化９】 の化合物を得て、 この式（IV）の化合物をニトロ基のアミノ基への還元反
    応に付して次式（Ｖ）： 【化１０】 の化合物を得て、 この式（Ｖ）の化合物について次の（１）、（２）若し
    くは（３）： （１）対応するジアゾニウム塩を経由してアミンをハロ
    ゲン原子で置換して前記の式(III) の化合物を得るか； （２）次式（VI）： Ｗ−Ｒ1' （VI） （式中、Ｗはハロゲン原子又はシアノ基を表わし、 Ｒ1'はＲ1 及びＲ2 について請求項１に記載した意味を
    持ち、但し、Ｒ1 及びＲ2 がそれらが結合している窒素
    原子と一緒になって形成することのある複素環並びに１
    〜５個の炭素原子を有するアルキル及び６個までの炭素
    原子を有するアシル基を除くものとし、そして反応性官
    能基は随意に保護されているものとする）の化合物を作
    用させて次式(VII) ： 【化１１】 （式中、Ｒ1'は前記の意味を持つ）の化合物を得て、 この式(VII) の化合物に所望ならば次式（VI')： Ｗ−Ｒ2' （VI') （式中、Ｗはハロゲン原子又はシアノ基を表わし、 Ｒ2'はＲ1'と同一であっても異なっていてもよく、Ｒ1'
    について前記した意味を持つ）の化合物を作用させて次
    式(VII')： 【化１２】 （式中、Ｒ1'及びＲ2'は前記の意味を持ち、但し反応性
    官能基は随意に保護されているものとする）の化合物を
    得るか； （３）次式（VI''）： Ｈａｌ1 −Ｒ5 −Ｈａｌ2 （VI''） （式中、Ｈａｌ1 及びＨａｌ2 は同一であっても異なっ
    ていてもよく、ハロゲン原子を表わし、 Ｒ5 はアルキル又はアルケニル基を表わし、これは随意
    に鎖中に酸素、窒素又は硫黄のような１個以上の複素原
    子を含有していてよく且つこの窒素原子上を随意に置換
    されていてよい）の化合物を作用させて次式(VII'')： 【化１３】 の化合物を得て、 この式(VII'') の化合物を環化反応に付して次式(VI
    I''')： 【化１４】 （式中、形成した次式： 【化１５】 の環はＲ1 及びＲ2 がそれらが結合している窒素原子と
    一緒になって環を形成する場合にＲ1 及びＲ2 について
    請求項１に記載した意味を持つ）の化合物を得るか：の
    いずれかであり、 次いで式(VII) 、(VII')及び(VII''')の化合物［これら
    は一緒になって次の一般式(VIII)： 【化１６】 ｛式中、Ｘb は次式： 【化１７】 の基について請求項１に記載した意味を持ち、但し、ア
    ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（これらのア
    ルキル基は１〜５個の炭素原子を有する）及びアシルア
    ミノ（このアシル基は６個までの炭素原子を有する）を
    除くものとし、そして反応性官能基は随意に保護されて
    いるものとする｝の化合物を構成する］を還元及び続い
    ての脱水に付し、必要に応じそして所望ならば随意とし
    ての反応性官能基の保護基を除去した後に次式
    （Ｉ'b）： 【化１８】 （式中、Ｘb は前記の意味を持つ）の化合物を得る：の
    いずれかである； （Ｂ）次式（II''）： 【化１９】 （式中、次式： 【化２０】 はオキソ官能基又は次式： 【化２１】 の官能基を表わす）の化合物に次式（IX）： Ｘc −Ｈａｌ （IX） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、 Ｘc は６〜１８個の炭素原子を有するアルキル基、Ｘ
    1 、Ｘ2 及びＸ3 について請求項１に記載したアルケニ
    ル又はアシル基を表わし、但し反応性官能基は随意に保
    護されているものとする）の化合物を作用させて次式
    （Ｘ）： 【化２２】 （式中、Ｘc 及び次式： 【化２３】 は前記の意味を持つ）の化合物を得て、 次いで式（Ｘ）の化合物を次式： 【化２４】 がオキソ官能基である場合には還元反応及び続いての脱
    水に付し、次式： 【化２５】 が次式： 【化２６】 の官能基を表わす場合には脱水のみに付し、必要に応じ
    そして所望ならば随意としての反応性官能基の保護基を
    除去した後に次式（Ｉ'c）： 【化２７】 （式中、Ｘc は前記の意味を持つ）の化合物を得る：の
    いずれかであり、 前記の式（Ｉ'a）、（Ｉ'b）及び（Ｉ'c）の化合物は全
    ての可能なラセミ体又はエナンチオマーの形にあるもの
    とし、 所望ならば前記式（Ｉ'a）、（Ｉ'b）及び（Ｉ'c）の化
    合物を無機又は有機酸で処理することを特徴とする、前
    記方法。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物並びに
    それらの製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩から成
    る薬剤。
  9. 【請求項９】 請求項２〜５のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の全ての可能なラセミ体又はエナンチオマーの形
    にある化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は
    有機酸付加塩から成る薬剤。
  10. 【請求項１０】 請求項８及び９のいずれかに記載の少
    なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 新規の工業製品としての次式（I
    I''B)： 【化２８】 （式中、Ｘ1'' 、Ｘ2'' 及びＸ3'' は同一であっても異
    なっていてもよく、請求項１記載のＸ1 、Ｘ2及びＸ3
    を表わす）の化合物｛但し、Ｘ1'' 、Ｘ2'' 及びＸ3''
    が同一であっても異なっていてもよく、アルキル、アル
    ケニル及びアルキニル基（これらの基は多くとも１８個
    の炭素原子を有し、直鎖状若しくは分枝鎖状であり且つ
    随意に置換されていてよい）、多くとも７個の炭素原子
    を有する随意に置換された直鎖状又は分枝鎖状のアルキ
    ルオキシ基、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキ
    ルアミノ基（これらのアルキル基は１〜５個の炭素原子
    を有する）、並びに随意に置換されたフェニル基より成
    る群から選択される化合物を除くものとする｝。の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 新規の工業製品としての請求項７記載
    の式(VIII)及び式（Ｘ）の化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6451588B1 (en) * 2000-06-30 2002-09-17 Pe Corporation (Ny) Multipartite high-affinity nucleic acid probes
EP2476680B1 (en) 2008-01-11 2014-08-27 Albany Molecular Research, Inc. (1-Azinone)-Substituted Pyridoindoles
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US8629158B2 (en) * 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003005A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU532001B2 (en) * 1978-11-20 1983-09-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Polycyclic indole derivatives
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018506582A (ja) * 2015-02-04 2018-03-08 ▲は▼薬集団製薬総廠Ｈａｒｂｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ ジアザ−ベンゾフルオランテン化合物

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