NL7908030A - Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. - Google Patents
Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908030A NL7908030A NL7908030A NL7908030A NL7908030A NL 7908030 A NL7908030 A NL 7908030A NL 7908030 A NL7908030 A NL 7908030A NL 7908030 A NL7908030 A NL 7908030A NL 7908030 A NL7908030 A NL 7908030A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- ethyl
- compound
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 39
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006197 2-benzoyl ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 101150030352 Arsi gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 abstract description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 0 CN1CC*CC1 Chemical compound CN1CC*CC1 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- DKRSEIPLAZTSFD-UHFFFAOYSA-N d-quinotoxine Natural products C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1C(=O)CCC1CCNCC1C=C DKRSEIPLAZTSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKRSEIPLAZTSFD-LSDHHAIUSA-N viquidil Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1C(=O)CC[C@@H]1CCNC[C@@H]1C=C DKRSEIPLAZTSFD-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 229960003353 viquidil Drugs 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[3-benzoyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC(=C3N=CC=2C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 GHEFQKHLHFXSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001661807 Systole Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
v ïq U/Jl ACF CHEMIEFARMA NV, te Maarssen
Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chinolinederivaten.
Uit Ann. Fharm. Fr. 24, 39 (1966) zijn de farmacodynamische eigenschappen bekend van kinicine (formule 2), ook wel viquidil genaamd, in het bijzonder de werking op het centraal zenuwstelsel en de 5 hypotensieve, vaatverwijdende en anti-spasmodische werking.
In het Britse octrooischrift 1,294,538 wordt de toepassing van viquidil bij de behandeling van cerebrale vaatstoornissen en geheugenstoornissen bij mensen beschreven.
In de Nederlandse octrooiaanvrage 77.06614 worden chinoline-10 derivaten met formule 3 beschreven, waarin R waterstof, Cj_^ alkyl of ^2-4 a^enyi en x waterstof, halogeen, C^ alkyl, alkoxy of alkylthio, trifluormethyl, nitro, hydroxy, of een eventueel door één of twee Cj_^ alkylgroepen gesubstitueerde aminogroep, of Cj_^ acyl of alkylsulfonyl is, welke verbindingen een remmend effect op de opname 15 van serotonine en anti-arrhythmische werking hebben.
Gevonden werd, dat chinolinederivaten met een substituent op de 4-plaats, die een N-gesubstitueerde piperidylgroep bevat, onverwachte farmacologische eigenschappen bezitten, namelijk nuttige effecten op het cardiovasculaire systeem, zoals anti-hypertensieve, 20 anti-trombotische , vaatverwijdende en anti-arrhythmische werking.
De verbindingen zijn vooral waardevol voor toepassing in geneesmiddelen met anti-hypertensieve en anti-arrhythmische werking.
De uitvinding verschaft derhalve verbindingen met formule 1 waarin 25 A -CEL-, -CHOH- of -CO-, 1 i R waterstof, hydroxy of lager alkoxy, 2 R ethyl of vinyl, en 3 R C^^g alkyl, Cj_g hydroxyalkyl, lager alkoxyalkyl of lager 7908030 ► * 2 alkanoyloxyalkyl, C^_g cycloalkyl, hydroxycyeloalkyl, lager alkoxy-cycloalkyl of lager alkanoyloxyeycloalkyl, cycloalkyl lager alkyl, hydroxy-,lager .alkoxy-of lager alkanoyloxyeycloalkyl lager alkyl; cyaan, cyaan lager alkyl, lager alkenyl, lager alkynyl, tetrahydro-5 furyl, mono- of. di-lager alkylamino lager alkyl; eventueel gesub stitueerd fenyl, fenyl lager alkyl of fenyl hydroxy lager alkyl, eventueel gesubstitueerd difenyl lager alkyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkenyl, eventueel gesubstitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl, eventueel gesub-10 stitueerd heteroaryl of heteroaryl lager alkyl, of eventueel gesubstitueerd heteroaroyl of heteroaroyl lager alkyl, waarbij de substituenten op de 3- en 4-plaats van de piperidinering in de cis-positie ten opzichte van elkaar staan, met uitsluiting van n-butyl en iso-butylkinicine.
15
Zoals gebruikelijk kunnen de koolstofketens van de verschillende groepen zowel recht als vertakt zijn.
Onder de term "lager" wordt hier verstaan een groep met maximaal 6 koolstofatomen.
20 De term "eventueel gesubstitueerd" met betrekking tot fenyl omvat een fenylgroep die gesubstitueerd kan zijn door één, twee of drie groepen gekozen uit lager alkyl, lager alkoxy, halogeen of hydroxy (niet meer dan twee hydroxygroepen).
Onder de term "eventueel gesubstitueerd" wordt met betrek-25 king tot heteroaryl verstaan een heteroarylgroep die gesubstitueerd kan zijn door één, twee of drie groepen gekozen uit lager alkyl, lager alkoxy of halogeen.
Een geschikte betekenis van A is -CI^-· Een andere geschikte betekenis van A is -CH0H-. Eveneens geschikt is de betekenis A is -CO-, 30 Gevonden werd, dat de verbindingen waarin A is -CHOH- voorkeursverbindingen zijn met betrekking tot hun therapeutische eigenschappen.
r' in de betekenis van alkoxy is bij voorkeur methoxy. Bij voorkeur is R* waterstof of methoxy. De betekenis R is waterstof is in dit opzicht gunstig. Eveneens gunstig is de betekenis R* is methoxy.
3 35 R in de betekenis van alkyl is bij voorkeur ethyl. Andere geschikte alkylgroepen zijn onder meer n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, 7908030 t 4 3 iso-pentyl, n-hexyl, n-heptyl of n-octyl.
3 R in de betekenis van cycloalkyl is bijvoorbeeld cyclopropyl of cyclobutyl.
3
Geschikte waarden voor R in de betekenis van hydroxyalkyl, 5 hydroxycyeloalkyl of hydroxycycloalkyl lager alkyl zijn ondermeer de substituenten met de formule -(CH„) C(0H)R^R^, waarin η 0, 1 of 2 is, 4 5 ^ n R waterstof of C. . alkyl en R waterstof of C. , alkyl is of waarin 4 5 1-J .
R en R samen met het koolstofatoom waaraan zij gebonden zijn een
Cg_g carbocyclische ring vormen. Zeer geschikt is de betekenis 10 I-hydroxy-I-methyl-ethyl.
3
Geschikte waarden voor R in de betekenis van alkoxyalkyl, alkoxycycloalkyl of alkoxycycloalkylalkyl zijn ondermeer de substituenten met de formule -(CI^^CCOR^R^R^ waarin n, R^ en R** de bovengenoemde betekenissen hebben en R^ C. . alkyl is.
3 15 Geschikte waarden voor R in de betekenis van alkanoyloxy- alkyl, alkanoyloxycycloalkyl of alkanoyloxycycloalkylalkyl zijn ondermeer de substituenten met de formule -(CH.) C(0C0R^)R^R^, waarin n, R^ 5 Δ n 7 en R de bovengenoemde betekenissen hebben en R waterstof of C. .alkyl is.
3 R in de betekenis van lager alkenyl is bij voorkeur vinyl.
3 20 Indien R lager alkynyl is, is de voorkeursgroep ethynyl.
3
Geschikte waarden voor R in de betekenis van di-lageralkyl- amino lager alkyl zijn ondermeer de substituenten met de formule 8 9 8 9
-(CI^^NR R , waarin n 0, 1 of 2 is, R waterstof of Cj_^ alkyl en R
C alkyl is.
J-j 2 25 Geschikte waarden voor R in de betekenis van eventueel ge substitueerd fenyl, fenyl lager alkyl of fenylhydroxy lager alkyl zijn ondermeer fenyl, benzyl, α-hydroxybenzyl of benzyl dat gesubstitueerd is door 1, 2 of 3 methoxygroepen.
3 R in de betekenis van eventueel gesubstitueerd difenyl lager 30 alkyl is bij voorkeur 3-(4,4*-difluordifenyl)propyl.
3
Een geschikte waarde voor R in de betekenis van eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkenyl is ondermeer cinnamyl.
3
Geschikte waarden voor R in de betekenis van eventueel gesubstitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl zijn ondermeer benzoyl, 35 fluorbenzoylmethyl, benzoylmethyl, 2-benzoylethyl, 2-(methylbenzoyl)- ethyl, 2-(methoxybenzoyl)ethyl, 2-(chloorbenzoyl)ethyl, 2-(fluorbenzoyl)-ethyl en aminobenzoyl. Zeer geschikt zijn de betekenissen 4-fluorbenzoyl-methyl, 2-(4-methylbenzoyl)ethyl en 2-(4-methoxybenzoyl)ethyl.
7908030 3 .
%· ·* 4
Geschikte waarden voor R m de betekenis van heteroaroyl of heteroaroyl lager alkyl omvatten monocyclische heteroaromatische ring- systemen met één of twee heteroatomen, bij voorkeur zuurstof, stikstof of zwavel, welke ringsystemen eventueel gesubstitueerd zijn door een 5 lagere alkylgroep. Geschikt zijn ondermeer thienyl en furyl.
Een bijzondere groep verbindingen volgens formule 1 is de 23 groep met formule la, waarin R en R de eerdergenoemde betekenissen 2 hebben. Hiervan genieten de verbindingen waarin R ethyl is de voorkeur.
3
De voorkeurswaarden voor R zijn hier 2-benzoylethyl, 2-(4-fluorbenzoyΙ-ΙΟ ethyl) en 1-hydroxy-l-methyl-ethyl.
Een andere groep voorkeursverbindingen is die met formule 1b, 2 3' waarin R de eerdergenoemde betekenissen heeft en R ethyl) n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, lager alkoxy lager alkyl, cyclo- alkyl lager alkyl, di-lager alkylamino lager alkyl, lager alkenyl, even- 15 tueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl of eventueel gesubstitueerd benzoyl 2 of benzoyl lager alkyl is. Hierbij is R bij voorkeur vinyl. Een bijzon- 2 3*
dere voorkeur heeft de verbinding met formule lb waarin R vinyl en R
2 n-butyl is. Eveneens genieten de voorkeur de verbindingen waarin R vinyl 3' en R 2-benzoylethyl, 2-(4-fluorbenzoylethyl) of 1-hydroxy-1-methyl-20 ethyl is.
Een volgende groep voorkeursverbingen volgens formule 1 is 2 die met formule lc, waarin R de eerdergenoemde betekenissen heeft en 3" R ethyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, cyclobutyl, lager alkenyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl of eventueel gesub- . 2 25 stitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl is. Hierbij is R bij voorkeur 2 . 3" vinyl. Zeer geschikt zijn de verbindingen waarin R vinyl en R cyclobutyl, 2-benzoylethyl of 2-(4-fluorbenzoylethyl) is.
Een bijzondere groep voorkeursverbindingen volgens formule 1 is die met formule ld, waarin A de bovengenoemde betekenis heeft, n één, 30 twee of drie is, R10 waterstof, methyl, methoxy of -C(0)R^ is, waarin R^ een eventueel gesubstitueerde fenylgroep is.
Bijzonder geschikte verbindingen met anti-hypertensieve werking 1' .2’ zijn die volgens formule le, waarin R waterstof of methoxy is, R ethyl of vinyl is en Ar fenyl,. thienyl of fenyl gesub- 35 stitueerd door één, twee of drie groepen, gekozen uit fluor, chloor of methoxy, is. Zeer geschikte waarden voor Ar zijn ondermeer fenyl, fluor- fenyl, (fhloorfenyl, methoxyfenyl en thienyl. Een zeer geschikte waarde voor R1 is waterstof, voor R^1 ethyl. De voorkeurswaarden voor Ar zijn fenyl of 4-fluorfenyl, waarbij de laatste de 7908030 $ ê 5 meeste voorkeur geniet. Uit het voorgaande zal duidelijk zijn dat een bijzonder geschikte anti-hypertensieve verbinding volgens de uitvinding 1' 2' de verbinding met formule le is, waarin R waterstof, R ethyl en Ar 4-fluorfenyl is.
5 Bijzonder geschikte verbindingen met anti-arrhythmische 1" werking zijn die volgens formule lf, waarin R waterstof of methoxy 2" .
en R ethyl of vinyl is. Zeer geschikt zijn de verbindingen waarin 1" 2"
R methoxy is. Eveneens zeer geschikt zijn de verbindingen waarin R
ethyl is. Uit het voorgaande zal duidelijk zijn dat een bijzonder 10 geschikte anti-arrythmische verbinding volgens de uitvinding de ver- 1” 2" binding met formule lf is, waarin R methoxy en R ethyl is.
De hierboven beschreven verbindingen met formule 1 kunnen bestaan als vrije basen of in de vorm van zuuradditiezouten daarvan, bijvoorbeeld de zouten van minerale zuren, zoals zoutzuur, broom-15 waterstofzuur of zwavelzuur, of van organische zuren zoals azijnzuur, fumaarzuur of wijnsteenzuur. Het toegepaste zuur moet uiteraard farmaceutisch geschikt zijn.
De verbindingen met formule 1 waarin A de betekenis -CHOH-heeft, bevat een asymmetrisch koolstofatoom zodat twee stereoisomeren 20 kunnen bestaan, vooropgesteld dat er verdere asymmetrische koolstof-atomen in een zijketen voorkomen. Eén of meer asymmetrische koolstof-atomen in de N-substituent kunnen verschillende diastereoisomere vormen tot gevolg hebben.
De verbindingen volgens de uitvinding worden in kristallijne 25 vorm verkregen. Ze kunnen ook worden verkregen in de vorm van solvaten zoals hydraten.
De verbindingen volgens de uitvinding zoals weergegeven door formule 1, omvatten zowel de vrije basen, zuuradditiezouten, racematen, gescheiden optische vormen als mengsels daarvan.
30 De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1, waarbij 1 2 A) een verbinding met formule 4, waarin A, R en R de bovengenoemde betekenissen hebben, wordt gealkyleerd met een verbin- 3 ding met formule 5, waarin R de bovengenoemde betekenis heeft 35 en Y een nucleofiele uittredende groep is, in het bijzonder 7908030 V · 6 chloor, broom, jodium, aryl-, aralkyl- of alkyIsulfonyloxy en vooral mesyloxy of tosyloxy, 1 2 of B) een verbinding met formule 6 , waarin A, R en R de bovengenoemde betekenissen hebben, wordt gereduceerd, 5 of C) bovenstaande verbinding met formule 4 wordt gereageerd met een 12 epoxyde met formule 7 , waarin R C. _ alkyl, lager alkenyl, W 13
lager alkynyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl en R
12 13 waterstof is, of waarin R en R samen met het koolstofatoom waarmee zij verbonden zijn een C~ , cycloalkylgroep vormen, waar- 3 r!2 10 bij een verbinding met formule I ontstaat, waarin R / \ is --Cx ' zoals boven gedefinieerd, ''13/ of D) een verbinding met formule 1 waarin RJ een hydroxylgroep bevat wordt gealkyleerd, 3 of E) een verbinding met formule 1 waarin R een hydroxylgroep bevat 15 wordt geacyleerd.
De reactie volgens methode A) wordt bij voorkeur uitgevoerd door een equivalente hoeveelheid of een kleine overmaat van het alkyleringsmiddel volgens formuleS toe te passen. Bij voorkeur wordt een zuurbindend middel toegevoegd, dat niet reageert met het alkylerings-20 middel. Voor dit doel kunnen sterisch gehinderde amines, zoals di-cyclohexylethylamine worden gebruikt, maar in het algemeen genieten anorganische basen zoals natrium- of kaliumcarbonaat en in het bijzonder natrium- of kaliumbicarbonaat de voorkeur.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert orga-25 nisch oplosmiddel, zoals aceton, butanon, methyl - ethylketon, methyl-isobutylketon, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsufoxyde, dioxan, methyleenchloride, chloroform, benzeen, tolueen, xyleen of een mengsel van dergelijke oplosmiddelen. Voorkeur genieten methyl-ethyl-keton, dimethylformamide of tolueen of mengsels van deze oplosmiddelen.
30 In het algemeen kan de reactie worden uitgevoerd bij een temperatuur o tussen 0 C en het kookpunt van het oplosmiddel.
Indien minder reactieve alkyleringsmiddelen worden toegepast kan de reactie worden versneld door toevoeging van catalytische of equivalente hoeveelheden natrium- of kaliumjodide.
35 De reductie volgens methode B) wordt bij voorkeur uitgevoerd met diburaan of een complex hydride, zoals lithiumaluminiumhydride.
7908030 7 • *
Het hydride wordt in equivalente hoeveelheden of in overmaat, bij voorkeur tot de drievoudige hoeveelheid,toegevoegd. De reductie wordt bij voorkeur in een inert oplosmiddel uitgevoerd, bij voorkeur in tetrahydrofuran, bij een reactietemperatuuur tussen 0°C en het kook-5 punt van het oplosmiddel.
Opgemerkt wordt dat sommige reductiemiddelen ook in staat zijn om carbonyl- of alcoholgroepen te reduceren. In verbindingen met formule 6 , waarin A -CO- of -CHOH- is, worden deze groepen gewoonlijk in methyleengroepen omgezet, waarbij verbindingen met formule 1 10 ontstaan, waarin A -C^- is.
De verbindingen met formule 6 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door acylering van een verbinding met formule 4 met een ver- 3 binding volgens formule 8 waarin R de bovengenoemde betekenis 3 heeft en X halogeen of -OCOR is.
15 De acylering van de verbindingen met formule 4 wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bij voorkeur triëthylamine of pyridine. Geschikte oplosmiddelen zijn o.m.
chloroform, pyridine of dimethylformamide. Gewoonlijk ligt de reactie- temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het reactiemengsel.
20 De verbindingen met formule 6 kunnen ook worden bereid door reactie van een verbinding met formule 4 en een carbonzuur met formule 3 9 , waarin R de bovenvermelde betekenis heeft, m aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide. Deze acylering wordt onder normale condities uitgevoerd, bijvoorbeeld in chloroform als oplosmiddel, waarna het 25 reactieprodukt op gebruikelijke wijze wordt geïsoleerd.
Methode B) is voordelig voor de bereiding van verbindingen 3 met formule 1 waarin R een alkoxygroep draagt.
Methode C) kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur een lagere alcohol met 1-5 koolstofatomen 30 of in een mengsel van zofn alcohol met dichloormethaan. Soms is het voordelig om water aan het reactiemengsel toe te voegen.
De reactieomstandigheden hangen gewoonlijk af van de reactiviteit van het epoxyde. Gewoonlijk duurt de reactie enkele uren en wordt deze bij voorkeur uitgevoerd bij temperaturen tussen 35 20° en 120°C. Indien een vluchtig epoxyde wordt toegepast kan het noodzakelijk zijn de reactie uit te voeren in een gesloten systeem.
7908030 « ê 8
Bij methode D) wordt de hydroxygroep eerst omgezet in het overeenkomstige alkalizout, bijvoorbeeld met natriumhydride in een aprotisch oplosmiddel. Dit zout wordt vervolgens behandeld met een alkylhalogenide of een alkyl- of arylsulfonester, bij voorkeur echter •5 met een alkylhalogenide.
Methode E) wordt bij voorkeur uitgevoerd met een zuurchloride of zuuranhydride, zoals beschreven onder methode D).
De uitgangsverbindingen volgens de formules 4, 5, 7, 8 en 9 zijn óf bekend óf kunnen volgens gebruikelijke wijze uit bekende ver-10 bindingen worden bereid.
De reactieprodukten verkregen volgens één van de methodes A - E kunnen op gebruikelijke wijze uit het reactiemengsel worden ge- isoleerd en gezuiverd,
In een aantal gevallen kunnen bepaalde reactiestappen in 15 een andere volgorde of tegelijkertijd of zonder de tussenprodukten te isoleren worden uitgevoerd. Deze mogelijkheden zijn alle in de uitvinding begrepen.
Het zal de deskundige duidelijk zijn dat bij verschillende reactietrappen beschermende groepen kunnen worden toegepast om bepaalde 20 reactieve functies te beschermen, in overeenstemming met de gebruikelijke chemische praktijk.
Een aantal van de verbindingen volgens formule 1 kunnen eveneens worden toegepast voor de bereiding van andere verbindingen met formule 1 en zijn derhalve ook geschikt als tussenprodukten.
25 Diastereoisomeren kunnen volgens bekende technieken worden gescheiden, gebaseerd op hun verschillende fysische en chemische karakteristieken, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie of kolomchromatografie. Deze isomerenscheidingen kunnen na de laatste trap van de betreffende synthese worden uitgevoerd of desgewenst in 30 een eerdere fase, nadat het mengsel diastereoisomeren is gevormd.
Racemische mengsels kunnen met behulp van bekende racemaat-splitsingsmethodes in de enantiomeren worden gesplitst, bijvoorbeeld door scheiding van hun zouten met geschikte optisch aktieve zuren.
De vrije basen en zuuradditiezouten van de verbindingen 35 volgens formule 1 kunnen volgens standaardmethodes in elkaar worden omgezet.
De verbindingen met formule 1 bezitten farmacologische werking.
7908030 * w 9
In het bijzonder bezitten zij cardiovasculaire activiteit, bijvoorbeeld anti-hypertensieve, anti-trombotische, vaatverwijdende en anti-arrhythmische werking.
Een geschikte dagelijkse dosering (voor een mens van 70 kg) 5 bedraagt 1 - 100 mg van een verbinding volgens formule 1, die bij voorkeur 2 tot 4 maal daags wordt toegediend in doseringen van 0,5 - 50 mg of in de vorm van een retard-formulering. Eenheidsverpakkingen voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld 0,5 , 1, 2,5 ,5, 10, 20, 25 of 50 mg actieve stof bevatten.
10 De verbindingen kunnen worden toegediend als vrije base of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, welk zout dezelfde orde van werking bezit als de vrije base.
De verbindingen volgens formule 1 kunnen met conventionele farmaceutisch geschikte verdunningsmiddelen of dragers worden gemengd.
15 Desgewenst kunnen ook andere excipiëntia worden toegevoegd om de toediening bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, capsules en injectie-oplossingen mogelijk te maken. De verbindingen kunnen tevens worden toegediend in combinatiepreparaten met andere actieve stoffen.
De farmaceutische preparaten kunnen op gebruikelijke wijze 20 worden geformuleerd, bijvoorbeeld overeenkomstig de formulering van andere verbindingen met anti-hypertensieve werking.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
25 7908030 10
Voorbeeld I
N-3-benzoy 1-n-propy 1-hydroc inchonic ine
co-ch2-ch2-^ \h co-ch2-ch2 -/\- ( ch2 ) 3-c O
Γ I I 2 5 -► [ 1 C2H5
Een oplossing van 249,3 g (0,75 mol) hydrocinchonicine.HCl 10 in 2000 ml water werd alkalisch gemaakt met 4N natriumhydroxyde (pH 9 - 10) en geëxtraheerd met 1000 ml tolueen. De waterlaag werd van de tolueenlaag gescheiden en de tolueenfractie werd gedroogd met moleculaire zeven (4 £) en gefiltreerd.
Aan deze gedroogde oplossing werd 207 g (1,5 mol) kaliumcar-15 bonaat en 164,3 g (0,9 mol) γ-chloorbutyrofenon toegevoegd, waarna dit mengsel gedurende 24 uur onder roeren werd gekookt aan een terug-vloeikoeler. Gedurende de reactie ontstond een neerslag van kalium-chloride. De omzetting werd gevolgd door middel van dunne laag chromatografie (silicagel met chloroform/aceton/diethylamine 5:4:1 20 als loopvloeistof). Nadat het reactiemengsel tot kamertemperatuur was afgekoeld werd water toegevoegd, waarna de lagen werden gescheiden en de tolueenlaag werd ingedampt onder verminderde druk tot een volume van ongeveer 250 ml. De· oplossing werd gefiltreerd over een korte silicagelkolom met chloroform als loopvloeistof. De fracties met het 25 gewenste produkt werden onder verminderde druk ingedampt, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding als olie achterbleef.
Voorbeeld II
N-3-benzoy1-n-propy1-hydroc inchonic ine fumaraat 30
De volgens voorbeeld I verkregen olie werd opgelost in aceton waarna fumaarzuur aan de kokende oplossing werd toegevoegd totdat een pH van 6-7 was bereikt. De oplossing werd af gekoeld tot kamertemperatuur, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding kristalliseerde.
35 Het zout werd herkristalliseerd uit aceton/methanol, smeltpunt 127 -129 °C. Analyse: gevonden C 70,96, H 6,81 , N 5,01; berekend C 71,13 , H6,9I , N 4,92. Op dezelfde wijze werden de volgende verbindingen bereid: 7908030 * * 11 fCH2-CH2y-)H Α-ΟΗ^-ΛΛ-Ο r2^ * QX —* 0J r2 (+hx)
Vrb, A R1 R2 Q smpt.°C/zout X (QX) 1 CO H ethyl -(CHj.-CO-^ 7 (olie) Cl (ierh.) \—/ 2 CO H ethyl -(CHj^-CO-f ^ 127-129 BF Cl (iierh.) \=/ 3 CO OCHg vinyl -(CH^-CO-^ ^ 117-11-9 BF Cl 4 CHOH H ethyl -(-CH2^ 184-186 BO Cl 5 CHOH 0CH3 ethyl -(CH^-CO Ό 148-151 BO Cl 6 CH2 H vinyl -(CH2 )3-00-^ ^ 119-121 BF Cl 7 CH2 H ethyl -(CH2)^-00-^ ^ 191-192 BO Cl 8 CH2 0CH3 vinyl -(CH2)3-C0-^ ^ 92-94 HC1 Cl 9 CO H ethyl -(CH2)3-C0-^ ^~GH3 121-123 BF cl 10 CH2 H vinyl -(CH^-CO-^""^- CH3 124-126 BF Cl 11 CO H ethyl -(CH2)3-C0 O OH 175-177 Fu Cl 12 CO S ethyl -(CH^-CO-^ ^>-0CH3 139-141 BF Cl 7908030 12 *
Vrb. A R1 R^ Q smpt.°C zout X
13 CH2 H vinyl -(CH^-CO-^ ^-0CH3 122-124 BF Cl 14 CO H ethyl -(CH2)3-C0 O Cl 128-130 BF I Cl 15 CH2 0CH3 vinyl -(CH^-CO 1 128-131 biHCl Cl 16 CO H ethyl -(CH^-CO O* 143-146 BF Cl 17 CHOH H ethyl -(CH^-CO-^ y—F 186-188 BO Cl 18 CO H ethyl -(CH^-CO-^ Cl 122-124 BF Cl 19 CO H ethyl -(CH^-CoJTj) 157-160 BF Cl 20 CO H vinyl -(CH2)2-CH3 170-172 BO Br 21 CO H ethyl -(CH2)2-CH3 187-189 BO Br 22 CO OH ethyl -(CH2)2-CH3 158-159 HC1 Br 23 CO 0CH3 vinyl -(CH^-CHj 115-117 BF Br 24 CO 0CH3 ethyl -(CH2)2-CH3 202-204 BO Br 25 CO OC3H? ethyl -(CH2)2-CH3 135-136 BF. Br 26 CO °“iC5Hn ethyl. -(CH2)2-CH3 190-192 BO Br 27 CHOH OCH3 ethyl -(CH2)2-CH3 124 (d) HG1 Br 28 CH2 H vinyl -(CH2)2-CH3 236-239 biHCl Br 29 CH2 H ethyl -(CH2)2-CH3 178-180 HC1 Br 30 CH2 OH ethyl -(CH2)2-CH3 176-179 HC1 Br 31 CH2 0CH3 ethyl -(CH2)2-CH3 145-153 BO Br 32 CH2 OC3H7 ethyl -(CH2)2-CH3 136-138 BO Br 7908030 » f 13
• A
Vrb. A R1 R Q smpt. °C zout X
33 CH2 O-iC^Hjj ethyl -(CH2)2-CH3 158-159 BO Br 34 GO H ethyl -(CH2)3-CH3 160-162 BF Br 35 CO H ethyl -(CH^-CHg 102-104 BF Br 36 CO OCH3 vinyl -(CH2)4-CH3 142-144 BF Br 37 CHOH H ethyl -(CH^-CHg 116-119 BO Br 38 CH2 H vinyl -(CH2)4-CH3 142-143 BO Br 39 CH2 H ethyl -(CH2)4-CH3 141-142 BF Br 40 CH2 0CH3 vinyl -(CH2)4-CH3 80-83 BO Br 41 CH2 0CH3 ethyl -(CH2)4-CH3 145-147 BO Br 42 CO H ethyl -(CH2)5-CH3 106-108 BF Br 43 CO H ethyl -(CH2)g-CH3 90-93 BF Br 44 CO H ethyl -(CH2)g-CH3 105-107 BF Br 45 CO 0CH3 vinyl -(CH2)g-CH3 134-136 BF Br 46 CH2 H vinyl -(CH2)g-CH3 173-174 BO Br 47 CH2 H ethyl -(CH2)g-CH3 124-126 BF Br 48 CH2 OH ethyl -(CH2)g-CH3 156-158 BO Br 49 CH2 0CH3 vinyl -(CH2)g-CH3 135-137 BO Br 50 CO H ethyl -CI^-CHCCH^ 148-150 BF Br 51 CO H ethyl -(CH2)2-CH(CH3)2 180-182 BF Br 52 CH2 OCH3 ethyl -(CH2)2-CH(CH3)2 134 BO Br 53 CO H ethyl -<CH2)3-CH(CH3)2 138-140 BF Br 54 CO OCH3 vinyl -(CH2)3-CH(CH3)2 158-160 BF Br
55 CO 0CH3 vinyl -CH^CH^ ^ 183-185 BF I
56 CO H ethyl -CH2-CH2-0CH3 140-142 BF Br 57 CO 0CH3 vinyl -CH2-CH2-OCH3 126-128 BF Br 58 CO H ethyl -(CH2)4-OCH3 108-110 BF Br 7908030 14 w «
Vrb, A R* Q smpt.(°C) zout X
59 CO H ethyl -(CH^-CN 149-151 BO Br 60 CO H ethyl -CH2~<^] 201 BO Br 61 CO H ethyl 146 (d) BF Br 62 CO H ethyl -(CH2)2-N(CH3)2 (olie) Cl 63 CO 0CH3 vinyl -(CH2)2-N(CH3)2 223-225 biHCl Cl 64 CO H ethyl -(CH2)2-N(C2H5)2 175-176 BF Cl 65 CO 0CH3 vinyl -CH2-CH=CH2 97-99 BF Cl 66 CH2 H vinyl -CH2-CH=CH2 146-148 BO Cl 67 CH2 H ethyl -CH2-CH=CH2 170-171 BO Cl 68 CH2 0CH3 vinyl -CH2-CH=CH2 191-193 Pa Cl 69 CH2 0CH3 ethyl -CH2-CH=CH2 145-148 BO Cl 70 CO H ethyl -CH2-CH=CH Ό 153-155 BF Br 71 CO H ethyl -CH2-CSCH _OCH3 203-205 BO Cl 72 CO H ethyl -CH2-CH2-^ \-OCH3 170-172 BF Br 73 CO H ethyl -CH2-CH2-^ \-OCH- 155-160(d) Br \=J Δ BO 2:3 /_2?H3 v 74 CO H ethyl -(CH^-CH-fl^ 170 HCL C1 75 CO 0CH3 vinyl -(CH^-CH-i^""^^ 185 HC1 Cl 76 CH2 0CH3 vinyl -(CH2)3-CHW \-F| 124 (d) HC1 Cl /2 77 CO H ethyl -CH2-C0 O 358-160 BO Br 78 CO OCH3 vinyl -CH2-C0 Ό 150-152 BO Br
79 CO H ethyl -(CH2)2-C0 O F I 153-155 BF | Br J
7908030 15
Voor de vermelding van de zouten in de tabel werden de volgende afkortingen gebruikt: BF = bifumaraat BO = bioxalaat 5 Fu = fumaraat Pa = pamoaat
De in de tabel vermelde verbindingen (in arabische cijfers) zijn even zovele voorbeelden, die de uitvinding illustreren. Terwille van de duidelijkheid zijn de verbindingen, die zijn bereid volgens 10 de voorbeelden I en II ook in de tabel weergegeven.
Voorbeeld LXXX
N-cyclobutylmethyl-desoxokinicine hydrochloride 15 CH0-CH0-CH0/ NH CH9-CH0-CH0 N-CH.-C ^ V “vVs fci ^ y CH=CH2 J ch-GH2 20 Aan een suspensie van 10,0 g (28,8 mmol) desoxokinicine.HC1 in 125 ml dichloormethaan werd onder roeren 58 ml triëthylamine toegevoegd.
8,6 g (86,4 mmol) cyclobutaancarbonzuur werd opgelost in 60 ml dichloormethaan, waarna onder roeren 10,3 g (86,4 mmol) thionyl-25 chloride werd toegedruppeld en de oplossing gedurende 1 uur werd gekookt aan een terugvloeikoeler. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de verkregen oplossing onder roeren en in stikstofatmosfeer toegedruppeld aan de hiervoor beschreven oplossing van desoxokinicine in dichloormethaan. Vervolgens werd onder roeren nog 2 uur gekookt aan een 30 terugvloeikoeler. Nadat het reactiemengsel tot kamertemperatuur was afgekoeld werd onder roeren 1000 ml water toegevoegd.
De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd tweemaal geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het gecombineerde dichloormethaan/ chloroform extract werd tweemaal uitgeschud met 100 ml water, gedroogd 35 op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt onder verminderde druk. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel met chloroform/aceton/ diëthylamine 5:4:1 als loopvloeistof. De fracties met het zuuramide 7908030 16 werden verzameld en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd opgelost in 450 ml droge tetrahydrofuran en onder roeren en in een stikstofatmosfeer toegedruppeld aan een suspensie van 3,2 g (86,4 mmol) lithiumaluminiumbydride in 120 ml droge tetrahydrofuran.
5 Vervolgens werd nog 2 uur geroerd bij kamertemperatuur en 1 uur onder roeren gekookt aan een terugvloeikoeler.
Nadat de oplossing was afgekoeld tot kamertemperatuur werd onder roeren en koelen in ijs/water 40 ml ethylacetaat toegedruppeld, gevolgd door 300 ml van een 30% ammoniumchloride-oplossing. De organi-10 sche fase werd afgescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt.
Het residu werd gechromatografeerd over silicagel met cyclo-hexaan/aceton 8:1 als loopvloeistof. De fracties met het N-cyclobutyl-methyl-desoxokinicine werden onder verminderde druk drooggedampt, waar-15 na de base met 1 eq. isopropylalcohol.HCl werd omgezet in het HCl-zout. Smeltpunt 140-143 °C.
Voorbeeld LXXXI
N-(2-hydroxy-2-methyl)propyl-hydrokinieine bioxalaat (formule : zie 20 onderstaande tabel)
Aan een oplossing van 22 g hydrokinicine in 80 ml absolute ethylalkohol werd 9 ml 1,2-epoxy-2-methylpropaan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur gekookt aan een terugvloeikoeler, waarbij de omzetting werd gevolgd door middel van dunne laagchromatografie. Na 25 afkoelen tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel bij verminderde druk drooggedampt.
Het residu werd gezuiverd door middel van preparatieve hoge druk vloeistof chromatografie, met ethylacetaat/d êthylamine 95:5 als loopvloeistof. De fracties met het gezuiverde produkt werden verzameld 30 en onder verminderde druk drooggedampt. Vervolgens werd het residu opgelost in ethylacetaat/methanol. De oplossing werd verwarmd, waarna de base met een equivalente hoeveelheid oxaalzuur werd omgezet in het bioxalaat (1:1). Smeltpunt 135-137 °C.
De onderstaande tabel vermeldt naast de hier beschreven 35 verbinding een aantal verbindingen die op overeenkomstige wijze werden verkregen: 7908030 17
CO-CH„-CH0-( NH C0-CHo-CH0-( N-Q
, V «'Μ V
kJLy c* —► 0285
Vrb. Q smpt.(°C) zout 10 81 H -CH2C(OH)(CH3)2 132-134 bioxalaat 82 OCH3 -CH2C(OH)(CH3)2 135-138 bioxalaat 83 H -CH2CH(0H)^ 163-165 bioxalaat 84 H -CH2GH2COH) 157-160 bioxalaat 85 H 172-174 bioxalaat
OlN
15 86 H -CH2GH(0H)CH3 188-190 bioxalaat
Voorbeeld LXXXVII
N-(2-methyl-2-propionyloxy)propyl-hydrocinchonicine bifumaraat CH, 0 a,__ } 3 0 20 /\ I il
C0-CH,-CH„-( N-GH0-C-O-C-C 0HC
C V7 1
N
25 Een mengsel van 15,0 g (40 mmol) N-(2-hydroxy-2-methyl)propyl- hydrocinchonicine, 4,4 g (48 mmol) propionylchloride en 5,7 g (56 mmol) triethylamine in 300 ml tetrachloorkoolstof werd gedurende de nacht onder roeren gekookt aan een terugvloeikoeler. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het reaetiemengsel onder verminderde druk droogge-30 dampt. Het residu werd opgelost in 100 ml tolueen, geëxtraheerd met achtereenvolgens 25 ml water, 25 ml verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing en 25 ml water, de lagen werden gescheiden en de organische laag werd gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt onder verminderde druk.
35 Het residu werd opgelost in 50 ml cyclohexaan en gechromato- grafeerd over een kolom van silicagel met cyclohexaan/aceton 3:1 als loopvloeistof. De fractie met het gewenste produkt werd onder vermin- 7908030 18 derde druk drooggedampt , waarna de base werd opgelosc in 25 ml aceton. Aan de oplossing werd onder verwarmen 1,6 g fumaarzuur in isopropyl-alkohol toegevoegd. Het verkregen zout werd geïsoleerd en herkristal-liseerd uit methanol/ethylacetaat. Smeltpunt 132-134 °C.
FARMACOLOGIE
Experiment 1 - Effectiviteit van enkele verbindingen volgens de uitvinding bij ratten met spontane hypertensie
De systolische bloeddruk werd gemeten met de gewijzigde "staartslagmethode", beschreven door I.M. Claxton c.s. in Eur.J.Pharmacology 37, 179 (1976). Een oscilloscoop of W+W BP recorder, model 8002, werd gebruikt om de pulsen weer te geven.
Voordat de ratten in kleine kooien waarin de experimenten werden uitgevoerd, werden geplaatst werden zij eerst in een verwarmde omgeving gebracht met een temperatuur van 33,5_+ 0,5 °C. Iedere bepaling van de bloeddruk was het gemiddelde van tenminste 6 aflezingen.
Ratten (leeftijd 12 - 18 weken) met een spontane hypertensie, waarbij de systolische bloeddruk >170 kwikdruk bedroeg, werden als hypertensief beschouwd.
In de volgende tabel worden de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding vermeld, die zijn uitgevoerd volgens de bovenbeschreven methode. De nummers van de verbindingen corresponderen met die van de voorbeelden.
Verbinding dosering Verandering van de systolische bloed-
No. mg/kg druk (%) bij verschillende tijden (uur) 1 2 4 6 24 2 100 -20 -27 -17 -15 +3 6 10 0-2 -14 -15 -7 7 10 -26 -27 -36 -28 +4 16 10 -28 -30 -38 -30 -7 17 10 -38 -35 -34 -32 +1 37 100 -38 -35 -40 -25 +3 58 100 -7 -13 -20 -13 -3 81 100 +2 -7 -2 -13 +8 7908030 19
Experiment 2 - Effectiviteit van enkele verbindingen volgens de uitvinding in de electrostimuleringstest bij Guinese biggetjes
Arrhythmie bij Guinese biggetjes werd geïnduceerd door electrostimulering van de rechter hartventrikel.De dieren werden ge-anaesthetiseerd met uretbaan (1,2 g/kg i.p.) en kunstmatig beademd voordat een naaldelektrode in de rechter hartventrikel werd ingebracht.
Dertig minuten voor de stimulering werden de verschillende verbindingen intraduodenaal toegediend in een dosering van 32 mg/kg.
De voltage die nodig is voor de inductie van extra systolen bij controledieren (n » 6) werd vergeleken met die voor de inductie van de arrhythmie in de proefdieren (n * 6).
Deze methode is gebaseerd op het werk van 1, Szekeres en G.J. Papp, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak., 245, 70 (1963).
De tabel vermeldt de resultaten met enkele verbindingen volgens de uitvinding, uitgevoerd volgens de bovenbeschreven methode.
De nummers van de verbindingen corresponderen met die van de voorbeelden.
Verbinding Toename van de voltage (%)
No, nodig voor de arrhythmie 2 46 27 141 58 18 81 56 7908030
Claims (17)
1. Een verbinding volgens formule 1, of een zout daarvan, waarin A -CH,-, -CHOH- of -CO-, 1 1 R waterstof, hydroxy of lager alkoxy, 2 5. ethyl of vinyl, en 3 R C2 Q alkyX» 8 hydroxyalkyl, lager alkoxyalkyl of lager alkanoyloxyalkyl, C^_g cycloalkyl, hydroxycycloalkyl, lager alkoxycycloalkyl of lager alkanoyloxycycloalkyl, cycloalkyl lager alkyl, hydroxy-, lager alkoxy- of lager alkanoyloxy-10 cycloalkyl lager alkyl; cyaan, cyaan lager alkyl, lager alkenyl, lager alkynyl, tetrahydrofuryl, mono- arSi di-lager alkylamino lager alkyl; eventueel gesubstitueerd fenyl, fenyl lager alkyl of fenylhydroxy lager alkyl, eventueel gesubstitueerd difenyl lager alkyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkenyl, 15 eventueel gesubstitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl, even tueel gesubstitueerd heteroaryl of heteroaryl lager alkyl, of eventueel gesubstitueerd heteroaroyl of heteroaroyl lager alkyl, waarbij de substituenten op de 3- en 4-plaats van de piperidinering in 20 de cis-positie ten opzichte van elkaar staan, met uitsluiting van n-butyl en iso-butylkinicine.
2. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 2 3 formula la, waarin R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen 25 hebben.
3. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 2 formule lb, waarin R de in conclusie 1 genoemde betekenissen heeft en 3* R ethyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, lager alkoxy lager alkyl, C, * ’cycloalkyl lager alkyl, di-lager alkylamino lager alkyl, 30 lager alkenyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl of eventueel gesubstitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl. . 2 3 *
4. Een verbinding volgens conclusie 3, waarin R vinyl en R n-butyl is. 2 3’
5. Een verbinding volgens conclusie 3, waarin R vinyl en R 7908030 * *? 2-benzoylethyl, 2-(4-fluorbenzoylethyl) of 1-hydroxy-1-methy1-ethyl is.
6. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven 2 . 3" door formule lc, waarin R de in conclusie 1 genoemde betekenis heeft en R ethyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, cyclobutyl, lager alke-5 nyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl of eventueel gesubstitueerd benzoyl of benzoyl lager alkyl is. 2 3"
7. Een verbinding volgens conclusie 6, waarin R vinyl en R cyclobutyl, 2-benzoylethyl of 2-(4-fluorbenzoylethyl) is.
8. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door 10 formule ld, waarin A de in conclusie 1 genoemde betekenis heeft, η 1, 2 of 3 is, waterstof, methyl, methoxy of -C(0)R** is, waarin R11 een eventueel gesubstitueerde fenylgroep is.
9. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door I' 2’ formule le, waarin R waterstof of methoxy is, R ethyl of vinyl is 15 en Ar fenyl, thienyl of fenyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 groepen, gekozen uit fluor, chloor of methoxy, is. 1»
10 R3 -CC-r12"i is» '0>R13' 3 of D) een verbinding met formule 1, waarin R een hydroxylgroep bevat, alkyleert, 3 of E) een verbinding met formule 1, waarin R een hydroxylgroep 15 bevat, acyleert,
10. Een verbinding volgens conclusie 9, waarin R waterstof, 2f R ethyl en Ar 4-fluorfenyl is.
11. Een verbinding volgens conclusie 1, zoals weergegeven door I» 2" 20 formule If, waarin R waterstof of methoxy en R ethyl of vinyl is. 1”
12. Een verbinding volgens conclusie 11, waarin R methoxy 2" en R ethyl is.
13. Een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat daarin als werkzaam bestanddeel tenminste is opgenomen een verbinding met 1 2 3 25 formule 1, waarin A, R, R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, tezamen met een farmaceutisch geschikte drager of geschikt verdunningsmiddel.
14. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, met het kenmerk dat men een derge- 30 lijke verbinding op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt.
15. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie I, met het kenmerk dat men 1 2 A) een verbinding met formule 4, waarin A, R en R de in 35 conclusie I genoemde betekenissen hebben, alkyleert met een . 3 verbinding met formule 5, waarin R de in conclusie 1 genoemde betekenis heeft en Y een nucleofiele uittredende 7908030 ν' ν groep is, 1 2 of B) een verbinding met formule 6, waarin A, R en R de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, reduceert, of C) genoemde verbinding met formule 4 reageert met een epoxyde 12 5 met formule 7, waarin R C, - alkyl, lager alkenyl, lager jo alkynyl, eventueel gesubstitueerd fenyl lager alkyl en R . 12 13 waterstof is, of waarin R en R samen met het koolstof-atoom waarmee zij verbonden zijn een C^_g cycloalkylgroep vormen, waarbij een verbinding met formule 1 ontstaat, waarin
16. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men tenminste een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1,. of een·farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, in een voor therapeutische doeleinden^geschikte vorm i 20 brengt.
17. Verbindingen, farmaceutische preparaten en werkwijzen, als beschreven in de beschrijving en de voorbeelden. 7908030 Formuleblad A - CH9 - CH0 -4 N - CH0 - R3 4 y 1 ^ N CO - CH„ - CH9 / NH Λ νγ\ W 2 CH=CH9 kA r ^ N aCH^- CH2 - CH2 \h 3 I R N /"Λ 3 CO - CH2 - CH2 · N - CH2 - ΈΓ γλ y ia / \ 3· co - ch9 - ch9 4 N - ch9 - R CH3°y^V^S 1b AL J r2 r~\ 3"' aCH9 - CH9 - CH0 -· N - CH0 - R S w , ) * 1«= ""O-"- · '·'· - LIJ c* 1d 79 0 8 0 3(5 » Formuleblad (vervolg) CHOH - CH - CH0 V N - CH0 - CH0 - CH0 - CO - Ar "T^iTS 1e kA s R ,e ^ TT CHOH - CH2 - CH2 -d N - CH2 - CH2 - CH3 r'TjÓ ^ 1f A - CH0 - CH, -Ê NH Λ 'OÓ ^ Y - CH2 - R3 5 A - CH. - CH0 V N - CO - R3 Όό 6 R12 /R\ VA j 7 O R 0 0 X-C-R3 8 HO-O-R3 9 7908030
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7908030A NL7908030A (nl) | 1979-11-01 | 1979-11-01 | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7908030A NL7908030A (nl) | 1979-11-01 | 1979-11-01 | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| NL7908030 | 1979-11-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908030A true NL7908030A (nl) | 1981-06-01 |
Family
ID=19834102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7908030A NL7908030A (nl) | 1979-11-01 | 1979-11-01 | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL7908030A (nl) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0053964A1 (fr) * | 1980-12-05 | 1982-06-16 | Pharmuka Laboratoires | Médicaments à base de dérivés de (quinolyl-4)-1 éthanol ou propanol, nouveaux dérivés de (quinolyl-4)-1 éthanol ou propanol et procédés pour leur préparation |
| US4472403A (en) * | 1979-11-01 | 1984-09-18 | A.C.F. Chemiefarma N.V. | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods for treating cardiovascular disease with such compounds |
| US6989447B2 (en) | 1999-07-23 | 2006-01-24 | Smithkline Beecham P.L.C. | Compounds |
| US7001913B1 (en) | 1999-07-23 | 2006-02-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | Aminopiperidine derivatives as antibacterials |
-
1979
- 1979-11-01 NL NL7908030A patent/NL7908030A/nl not_active Application Discontinuation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4472403A (en) * | 1979-11-01 | 1984-09-18 | A.C.F. Chemiefarma N.V. | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods for treating cardiovascular disease with such compounds |
| EP0053964A1 (fr) * | 1980-12-05 | 1982-06-16 | Pharmuka Laboratoires | Médicaments à base de dérivés de (quinolyl-4)-1 éthanol ou propanol, nouveaux dérivés de (quinolyl-4)-1 éthanol ou propanol et procédés pour leur préparation |
| US4613607A (en) * | 1980-12-05 | 1986-09-23 | Pharmuka Laboratoires | Medicaments based on derivatives of 1-(4-quinolyl)-2-(4-piperidyl)-ethanol or 1-(4-quinolyl)-3-(4-piperidyl)-propanol |
| US6989447B2 (en) | 1999-07-23 | 2006-01-24 | Smithkline Beecham P.L.C. | Compounds |
| US7001913B1 (en) | 1999-07-23 | 2006-02-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | Aminopiperidine derivatives as antibacterials |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7908031A (nl) | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| KR0170567B1 (ko) | 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘 | |
| CS240954B2 (en) | Preparation method of 1,2-dihydropyridines | |
| CA2031693A1 (en) | Antiarrhytmic agents | |
| DK155327B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| WO1996034856A1 (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| FI79536C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. | |
| JPH0794417B2 (ja) | Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体 | |
| US6514990B2 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| HU186523B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
| EP0093521B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| US5254548A (en) | Compounds having an aryltriazine structure | |
| CZ199992A3 (en) | 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| RU2127732C1 (ru) | Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы | |
| CA1263118A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives, process for the preparation and use thereof | |
| EP3986903B1 (en) | Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists | |
| NL7908030A (nl) | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| US4751228A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| JPH05202054A (ja) | アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類 | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| PL180075B1 (pl) | zawierajacy zwiazki 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanuoraz sposób wytwarzania tych zwiazków PL PL PL PL PL PL | |
| HU218570B (hu) | Imidazolidinonszármazékok, előállításuk, valamint ezeket tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények | |
| KR19990082494A (ko) | 약학적 활성 화합물 및 이의 사용 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BT | A document has been added to the application laid open to public inspection | ||
| BV | The patent application has lapsed |