FI79536C - Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79536C FI79536C FI834087A FI834087A FI79536C FI 79536 C FI79536 C FI 79536C FI 834087 A FI834087 A FI 834087A FI 834087 A FI834087 A FI 834087A FI 79536 C FI79536 C FI 79536C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- nitrile
- mixture
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000005458 piperidinediones Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,3-dione Chemical compound O=C1CCCNC1=O CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[N+](CC)(CC)CC PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006383 alkylpyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229940053994 hypnotics and sedatives piperidinedione derivative Drugs 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- WUVXRNGXQRVRLV-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-dione Chemical group O=C1C=CC=NC1=O WUVXRNGXQRVRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- -1 nitrile ester Chemical class 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- SCKTYTODRDHXJU-UHFFFAOYSA-N 4-[di(propan-2-yl)amino]-2-pyridin-2-ylbutanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCC(C#N)C1=CC=CC=N1 SCKTYTODRDHXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical group C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical group O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- JRLXBKGNIOPXGD-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpiperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1C1=CC=CC=N1 JRLXBKGNIOPXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRURGWAWOECEX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dipropyl-4-pyridin-2-ylpentanedinitrile Chemical compound CCCC(CCC)(C#N)CC(C#N)C1=CC=CC=N1 CYRURGWAWOECEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDLVVPRXPTCIG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-3-ethylhexanenitrile Chemical compound ClCCC(C#N)C(CC)CCC RNDLVVPRXPTCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLQBVZXIWCBTJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-3,3-dimethyl-2-pyridin-2-ylpentanedinitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCC(C#N)(C(C)(C)CC#N)C1=CC=CC=N1 QLQBVZXIWCBTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFVDYQGMMPBLKN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-4-methyl-2-pyridin-2-ylpentanedinitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCC(CC(C)C#N)(C#N)C1=CC=CC=N1 WFVDYQGMMPBLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDHVRRJHOAKBL-UHFFFAOYSA-N 2-hexan-3-ylpentanedinitrile Chemical compound C(#N)C(CCC#N)C(CC)CCC ITDHVRRJHOAKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBOPMITSGZJDX-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanenitrile Chemical compound CCCC(C#N)CCC YCBOPMITSGZJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZWVZJURGJPSW-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpentanedinitrile Chemical compound N#CCCC(C#N)C1=CC=CC=N1 YHZWVZJURGJPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURORDQYFXXZCY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-methylidenebutanenitrile Chemical compound CC(C)(C)C(=C)C#N GURORDQYFXXZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLJGCLIOPVWCGR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-3-pyridin-2-ylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(CCN(C(C)C)C(C)C)CCC(=O)NC1=O CLJGCLIOPVWCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWXPHFUQZGJBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-4,4,5,5-tetramethyl-3-pyridin-2-ylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(CCN(C(C)C)C(C)C)C(=O)NC(=O)C(C)(C)C1(C)C LEWXPHFUQZGJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNCVSWWWYHOYDS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-4,5,5-trimethyl-3-pyridin-2-ylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(CCN(C(C)C)C(C)C)C(C)C(C)(C)C(=O)NC1=O RNCVSWWWYHOYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNYIHQDUJDWSC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-5,5-dimethyl-3-pyridin-2-ylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(CCN(C(C)C)C(C)C)CC(C)(C)C(=O)NC1=O IRNYIHQDUJDWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGFVTCQWYDHAW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-5,5-dipropyl-3-pyridin-2-ylpiperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CCC)(CCC)CC1(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=N1 WRGFVTCQWYDHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGKLUNRHYPDAM-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enenitrile Chemical compound CC(C)=CC#N AUGKLUNRHYPDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKNTXEJOWDTDLN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylidenepentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(=C)C#N PKNTXEJOWDTDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- XAPXAYMFGIYLFW-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCC(C#N)(C1=CC=CC=N1)C(C)(C)C(C)(C)C#N)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CCC(C#N)(C1=CC=CC=N1)C(C)(C)C(C)(C)C#N)C(C)C XAPXAYMFGIYLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJSNPWIKSUEFFS-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCC1(CC(C(=O)NC1=O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=N2)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CCC1(CC(C(=O)NC1=O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=N2)C(C)C BJSNPWIKSUEFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUKACVCOYPDHPQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC(C)(C)C=C(C#N)C1=CC=CC=N1 Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)C=C(C#N)C1=CC=CC=N1 GUKACVCOYPDHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXIWMALOYDSQMW-UHFFFAOYSA-N ClCl(=O)=O Chemical compound ClCl(=O)=O GXIWMALOYDSQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101100108967 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U70 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- HASGOCLZFTZSTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;hexane Chemical compound CCCCCC.C1CCCCC1 HASGOCLZFTZSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTMWGXABXQTZRJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexene-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CCCCC1 GTMWGXABXQTZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UZVRCQLCLZZCOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C=O UZVRCQLCLZZCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTYCOXDSFNZLTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-2,2-dimethyl-4-pyridin-2-ylbutanoate Chemical compound C(C)OC(C(CC(C1=NC=CC=C1)C#N)(C)C)=O FTYCOXDSFNZLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKMAYBPYZIMFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-6-[di(propan-2-yl)amino]-2,2-dimethyl-4-pyridin-2-ylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CC(CCN(C(C)C)C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=N1 UKMAYBPYZIMFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical group O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005459 piperidine-2,6-diones Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001749 primary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
! 79536
Menetelmä sydänlihasta suojäävien piperidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on rytmihäiriöitä vastustava vaikutus 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien pipe- ridiini-2,6-dionijohannaisten valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia tautien hoidossa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden yleinen kaava on 10 4'
%R
(εΗ2>η-Η^
R
D
(I) 'R5 20 jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai ryhmä on morfolino- 25 tai piperidinoryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4 metyy-liryhmällä, n « 2 tai 3, R ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomeja tai alempia alkyyliryhmiä, 30 R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän (CH2 )B, jossa m* 4 tai 5, tai R2 ja Rj muodostavat yhdessä ryhmän (CH2) , jossa p = 3 tai 4 ja tässä tapauksessa Rx ja R4 ovat vetyatomeja.
Rs on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja piperidiini-35 dioni on substituenttina pyridyyliryhmän asemassa 2', 3' tai 4'.
2 79536 Tässä patenttihakemuksessa alemmalla alkyyliryhmäl-lä tarkoitetaan suoraketjuista tai haarautunutta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää.
Yhdisteet (I) muodostavat orgaanisten tai epäorgaa-5 nisten happojen kanssa liukenevia suoloja. Nämä farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen avulla muodostetut suolat ovat olennainen osa keksintöä.
Yhdisteissä (I) on aina yksi asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin piperidiinidionirenkaan atomi numero 3. Jos 10 toisaalta substituentit Rx ja R2 ja toisaalta R3 ja R4 ovat keskenään erilaiset, molekyylissä on yksi tai kaksi asymmetristä hiiliatomia. Tästä syystä yhdisteet (I) voivat olla diastereo-isomeerien tai optisten isomeerien muodossa. Kaikki nämä isomeerit sekä niiden seokset ovat 15 olennainen osa keksintöä.
US-patentissa 2 664 424 on kuvattu 2,6-dioksopipe-ridiinijohdannaiset, jotka on substituoitu 3-asemassa ami-noalkyyliryhmällä Ja syklisellä ryhmällä, joka voi olla pyridino. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on parasympaat-20 tikusta lamauttava aktiviteetti. Tyypillinen tuote, jolla on mainittu aktiviteetti on atropiini. Atropiinillä on mustuaista laajentavan ominaisuutensa ansiosta käyttöä silmälääketieteessä ja se on lisäksi tehokas erilaisia kouristuksia vastaan, esim. keuhkoputken kouristuksia vas-25 taan, suolikoliikkia vastaan ja munuaiskoliikkia vastaan. On ilmeistä, että näillä aktiviteeteillä ei ole mitään tekemistä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden rytmihäiriöitä vastustavan vaikutuksen kanssa. Tunnetut yhdisteet ovat substituoimattomia asemas-30 sa 4 ja 5 kun taas uusien yhdisteiden substituenteista Rx, R2, R3 ja R4 vähintään yksi on muu kuin vety.
EP-patentista 27 412 tunnetuissa yhdisteissä on primäärinen amidiryhmä, kun taas uusissa yhdisteissä on piperidiinidioniryhmä, nim. sekundäärinen (R5 * H) tai 35 tertiäärinen (R5 = alkyyli) syklinen imidiryhmä. Uudet 3 79536 yhdisteet ovat aktiivisempia (intensiteetti ja vaikutuksen kestoaika) kuin tunnetut yhdisteet.
EP-patetnista tunnettujen yhdisteiden vaikutuksen maksimaalinen kestoaika on noin 6 h. Jäljempänä esitetystä 5 taulukosta 2 havaitaan, että sydänkammion takykardian estovaikutus kestää 12 tapauksessa yli 24 h.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttäen lähtöaineena pyridyyliasetonitriiliä jommallakummalla kahdesta alla esitetystä valmistusmenetelmästä.
10 Menetelmä A
Tätä menetelmää kuvaa alla oleva reaktiokaavio:
R
Hal-(CH2)n-n(
r 4-c„2cn-» r L f- rciN
15 (CH2)n-N<; 1 1 20 Rl\ /83 R, R, R, OC K / 2 / 3
*2' f-C-CSM
_-ai'1» r4=r5=h
3 <CH2»n-,,CR
.25 - R
Pyridyyliasetonitriilille 1 suoritetaan ensin alky-lointireaktio yhdisteen
R
Hal-(CH2 )n-N
30 ^ R
avulla (jossa Hai on halogeeniatomi) orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste 2.
Tämä yhdiste substituoidaan sitten uudestaan reak- 35 tiolla α-tyydyttymättömän nitriilin kanssa 4 79536
Rl\ ^ r3 c=c r2"^ c=n jolloin saadaan yhdiste 3. Reaktio suoritetaan mieluimmin 5 inertissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa kvater-näärisen ammoniumhydroksidin kuten bentsyylitrimetyyliam-monlumhydroksidin läsnä ollessa 0-30°C:ssa.
Reaktio voidaan yhtä hyvin suorittaa natriumamidin läsnä ollessa nestemäisessä ammoniakissa -30 - -40°C:ssa.
10 Yhdiste 3 syklisoidaan yhdisteeksi (I), jossa R5 » H, kuumentamalla happamissa olosuhteissa. Käytetään joko kloori-vetyhappoa etikkahappoliuoksessa tai konsentroitua rikkihappoa tai sitten pylofosforihappoa reaktiolämpötilan ollessa 100-150eC.
15 Menetelmä B
H f3 o=c-c-cooc2h5
^ *4 f^>, P" h P
20 I “H—CH2C=N -* Γ 4j-c—C-C-COOC 2H 5 V I i
C-N R, /R
25 H, Γ Π 1 1 Hal(CH,)nNC» _l_> -[-CH-CH2C-COOC2H5__2 n R v 0 R4 5 ·;·: 30 f® f3
I -H— Ϋ- CH2C-COOC2H5 H+r (I) R1=R2=R5=H
(CH2)n - /Νχ : R R J6 35 5 79536
Pyridyyliasetonitriili 1 saatetaan reagoimaan kar- R3 f bonyylijohdannaisen 0=C - C - COCX^H^ kanssa, jolloin R4 5 saadaan tyydyttymätön nitriiliesteri 4.
Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa kuten bentseenissä mieluimmin liuottimen palautusjäähdytyskeitto-lämpötilassa lisäten katalysaattoriksi joko paratolueeni-sulfonihappoa tai piperidiiniä ja etikkahappoa. Johdan- 10 nainen 4 muutetaan tyydytetyksi johdannaiseksi etanolis sa jonkin hydrauskatalysaattorin kuten palladiumin hiili-seoksen läsnä ollessa huoneen lämpötilassa 1 ilmakehän paineessa.
Yhdiste 5 substituoidaan nitriilin a-hiiliatomin 15 osalta yhdisteellä
R
Hal-(CHo) -N X
\R
20 jonkin natriumreagenssin kuten natriumhydridin läsnä ollessa jossakin sopivassa liuottimessa kuten dimetyyli-formamidissa. Mieluimmin reaktio suoritetaan 20-50°C:ssa.
Menetelmä C
25 r^N C5N R1R3 L Ό—C'C?N + jv-oin -^ f . ; ·3„_ .Λ ra ^ y.
*2 i , 7 30 X*
Hal-(CH-) n^\ ClN R, R3 +
rli-C — C-CSN
-- <?Vn *2 h /\
R R
6 79536
Nitriilin 8 kondensointi tyydyttymättömän nitriilin 7 kanssa johtaa dinitriiliin 9. Kondensointi suoritetaan litiumdi-isopropyyliamidin (valmistettu in situ saattamalla di-isopropyyliamiini reagoimaan butyylilitium-5 liuoksen kanssa) läsnä ollessa alhaisessa lämpötilassa liuotettuna johonkin sopivaan liuottimeen kuten tetrahyd-rofuraaniin.
Sen jälkeen substituoidaan dinitriili 9 reaktiolla halogeenijohdannaisen Hal-(CH2)n“N kanssa, jolloin 10 saadaan dinitriili 10.Reaktio suoritetaan jonkin nat- riumreagenssin kuten natriumhydridin läsnä ollessa iner-tissä liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa.
Lopuksi dinitriili 10 syklisoidaan konsentroidun epäorgaanisen hapon kuten rikkihapon avulla 80-120°C:ssa.
15 Menetelmä D
R3\ C1(CH ) Br R3v^ (H,.C,),N®CNe CH-CN --- —> C-(CH,.).C1 -->
/ / » 1 L
R/ R. CN
. 20 4 8 4 U
V.. ^ H b
25 ^ Γ 4}-C-CH2-C-OI
R, CN CN R.
4 4
12 U
6
30 R^N/R
Hai <CH ) NCR Wn ?3 R+ -——^ I -4J— c _-ch2-c-cn (i) r1-r2«r5«h ^!T CN R4 35 14 7 79536
Nitriili 8 substituoidaan l-kloori-2-bromi-etaa-nilla, jolloin saadaan kloorattu nitriili 11. Substituoin-ti suoritetaan mieluimmin litiumdietyyliamidin (valmistettu in situ saattamalla dietyyliamiini reagoimaan 5 butyylilitiumin kanssa) läsnä ollessa huoneen lämpötilassa inertissä liuottimessa kuten eetterissä tai tetra-hydrofuraanissa.
Saattamalla jokin syanidi, mieluimmin tetraetyy-liammoniumsvanidi reagoimaan yhdisteen 11 kanssa saadaan 10 dinitriili 12. Reaktio suoritetaan molemmat reagenssit liuottavassa liuottimessa kuten asetonitriilissä 40-60°C:ssa.
Dinitriili 12 substituoidaan, jolloin saadaan dinitriili 13. Reaktio suoritetaan litiumdi-isopropyyliamidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten tetrahydrofu-15 raanissa -10 - -20°C:ssa. Dinitriili 13 substituoidaan toissi.kerran halogeenijohdannaisella Hai- (CH2)n“N'R
menetellen mentelmässä C dinitriilille 10 käytetyn kanssa : " identtisellä tavalla.
*.·.· Lopuksi suorittamalla samanlainen hapan hydrolyysi 20 kuin menetelmässä C dinitriilille 10 saadaan yhdiste (I), jossa Ri=R2 = R5=H.
Ne yhdisteet (I) , joissa Rg on alkyyliryhmä, saadaan käyttäen lähtöaineina yhdisteitä, joissa R^ on vety ja jotka on valmistettu joko menetelmällä A tai B 25 alkyloimalla typpiatomi tunnetulla menetelmällä esimerkiksi saattamalla alkyylihalogenidi reagoimaan natriumjohdan-naisen kanssa, joka on saatu natriumhydridin reaktiolla yhdisteen (I) kanssa, jossa R5 = H, jossakin sopivassa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa.
30 : : : Yhdisteiden (I) suolat saadaan tavanomaisilla suolanmuodostusmenetelmillä.
.V Lopuksi, kun toisaalta R^ ja R2 ja toisaalta ':** R3 ja R4 ovat keskenään erilaisia, tuotteet (I) ovat diastereo-isomeerisinä muotoina. Menetelmät A ja B joh-35 tavat diastereo-isomeerien seokseen, josta komponentit β 79536 voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä ja erityisesti kromatografisilla menetelmillä.
Kullekin diastereo-isomeerille suoritettujen ydin-magneettisen resonanssin tutkimusten avulla on voitu 5 määrittää näiden steroisomeerien avaruusrakenteet.
Seuraavat esimerkit valaiset keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuitenkaan millään tavalla keksintöä rajoittamatta.
Seuraavissa esimerkeissä diastereo-isomeerien 10 nimeämisessä on käytetty IUPAC-järjestelmän osan E nimeämistapaa (suositukset vuodelta 1974) ja etenkin säätöä E-5.3.
Esimerkki 1 5(e)-metyyli-3(e)-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3(a) -15 (2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni, dihydrokloridi SR 40976)_ .^CIJ3 (I) R = -CH ; n = 2; Rj^ = R., = R.j = H; 20 \ ch3
'! R4 = -CH^ ekvatoriaalinen; R^ = H
‘. a) 4-di-isopropyyliamino-2-(2-pyridyyli)-butaani-nitrlili
Sekoitettiin keskenään 80 g 2-pyridyyli-asetonit-25 riiliä, 8,8 g l-kloori-2-di-isopropyyliamino-etaania ja 2,7 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia. Pitäen reaktio- seoksen lämpötilaa alle 35°C:ssa lisättiin vähitellen 350 ml natriumhydroksidin 50-%:tista vesiliuosta.
' ' Reaktioseos kuumennettiin 35°C:seen 5 tunnin ajaksi.
30 : Jäähdytyksen jälkeen siihen lisättiin vettä ja uutettiin seos eetterillä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten liuotin kuiviin.
^ Tislaamalla jäännös saatiin keltainen nestemäinen tuote (94 g); Kp/0,6 mm/Hg : 132-134°C.
9 79536 b) 2-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-4-metyyli-2-(2- pyridyyli)-pentaanidinitriili_
Liuokseen, joka sisälsi 17,3 g edellä saatua nitriiliä 70 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 5 3,2 ml bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin 40-%:tista metanoliliuosta. Sitten lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 5,2 g metakrylonitriiliä 35 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitettiin sitten 1 tunnin ajan.
10 Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen veden ja eetterin seokseen. Eetterifaasi erotettiin ja uutettiin vesifaasi uudelleen eetterillä. Eetteriuut-teet yhdistettiin,pesiin vedellä ja kuivattiin natriumsul-faatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin.
15 Saatiin oranssinkeltainen neste (22,7 g), joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
c) SR 40976
Keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 22,7 g edellä saatua dinitriiliä, 20 136 ml kloorivetyhappoa (d = 1,19) ja 136 ml etikka- happoa.
; Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja "" otettiin jäännös talteen pieneen määrään vettä. Sitten lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä liuosta 25 ja uutettiin seos 3 kertaa kloroformilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin kuiviin.
Saatiin 16 g raakatuotetta, joka oli kahden diaste-: reoisomeerin seos. Tuote puhdistettiin kromatografisesti •30 alumiinioksidipylväällä. Eluoimalla etyyliasetaatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 30-70, ; ; saatiin ensin toinen diastereo-isomeeri puhtaana (5,35 g).
Tuotteen NMR-spektri osoitti, että tässä diastereo-isomeerissä asemassa 5 oleva metyyliryhmä ja asemassa 3 35 oleva (2-di-isopropyyliamino-etyyli)-ryhmä ovat ekvatori- aalisia, kun taat 2-pyridyyli-ryhmä on aksiaalinen.
10 79536
Dihydrokloridi
Liuotettiin 5,02 g edellä saatua puhdasta diaste-reo-isomeeriä 50 mlraan absoluuttista etanolia ja lisättiin 3,07 g kloorivetyhappoa (d = 1,19) liuotettuna 5 50 ml:aan absoluuttista etanolia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen asetoniin. Dihydrokloridi kiteytyi värittöminä kiteinä. Ne erotettiin linkoamalla ja pestiin pienellä määrällä asetonia. Paino: 6,26 g; sp. 157-160°C. Dihydrokloridi kiteytyy 1 vesimolekyylin 10 kanssa.
Esimerkki 2 3-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3-(2-pyridyyli)-piperi-diini-2,6-dioni (SR 41299)_ 15 /CH3 (I) R a ; n = 2 ch3
R1 - r2 » R3 - R4 = r5 » H
20 a) 2-di-isopropyyliamino-2-(2-pyridvyli)-entaani-dinitriili : Meneteltiin kuten esimerkissä Ib) käyttäen lähtö- : aineena esimerkin la) nitriiliä, mutta korvaten metakry- lonitriili akrylonitriilillä.
; b) SR 41299 . 25 Kuumennettiin 115°C:seen 1 tunniksi ja 30 minuu tiksi seos, joka sisälsi 11,6 g edellä saatua yhdistettä ja 110 g polyfosforihappoa. Jäähdytyksen jälkeen reak-tioseos liuotettiin veteen ja tehtiin alkaaliseksi kalium-karbonaatilla. Uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin 30 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten liuotin kui viin.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiini-oksidipylväällä eluoiden ensin etyyliasetaatin ja pentaa-nin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 50-50 ja sitten 35 seoksella, jonka tilavuussuhde oli 75-25. Näin saatiin öljymäinen tuote, joka vähitellen kiteytyi. Tuote kitey- n 79536 tettiin uudelleen isopropyylieetteristä ja saatiin näin värittömiä kiteitä (5,25 g), sp. 96-97°C.
Esimerkki 3 5(e)-isopropyyli-3(e)-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3(a)-5 (2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni (SR 41411)_ CH3 (I) = i n e 2 ; RL - R2 - R3 - h ; σι3 10 /CH3 R4 " “CH—»γη ekvatoriaa-Re * H linen 5 a) 2-(2-di-isopropyyliaraino-etyyli)-4- isopropyyli-2- 15 (2-pyridyylipentaani-dinitriili_
Meneteltiin kuten esimerkissä 1 b) käyttäen lähtöaineena esimerkin la) nitriiliä, mutta korvaten me-takrylonitriili ekvivalenttisella määrällä 2-iropropyyli-akrylonitriiliä.
: ; 20 b> SR 41411
Liuotettiin 17 g edellä valmistettua nitriiliä 100 ml:aan konsentroitua rikkihappoa (d:l,83) ja kuumen-;:· nettiin reaktioseos sitten 100-110°C:seen 1 tunnin ajaksi.
Sitten reaktioseos kaadettiin jäiden päälle ja tehtiin 25 muodostunut liuos alkaaliseksi nafriumhydroksidin 40-%:11a liuoksella. Uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin orgaaninen liuos natriumsulfaatilla.
Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä.
30 Eluoimalla etyyliasetaatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 20-80, saatiin ensin 5,3 g puhdasta dia-stereo-isomeeriä ja sen jälkeen 3,3 g molempien diaste-reo - isomeerien seosta.
Puhdas diastereo-isomeeri kiteytettiin uudelleen 35 isopropyylieetteristä; sp. 123-125°C.
12 79536
Menetellen kuten esimerkissä 3, mutta vaihtelemalla vaiheessa a) käytettävää akrylonitriiliä saatiin: - 2-isobutyyli-akrylonitriilillä: 5(e)-isobutyyli)-3(e)-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3 5 (a)-(2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni (SR 41463) sp 112-114°C (heksaani) - 2-etyyli-akrylonitriilillä: 5(e)-etyyli-3(e)-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3(a) -(2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni (SR 41575) 10 sp 107-109°C (heksaani)
Esimerkki 4 5-tertiobutyyli-3-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3-(2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni_ a) 2-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-4-tertiobutyyli-2- 15 (2-pyridyyli)-pentaanl-dinitriili_
Meneteltiin kuten esimerkissä Ib), mutta korvattiin metakrylonitriili ekvivalenttisella määrällä 2-tertiobu-tyyli-akrylonitriiliä.
b) Sykiisointi " 20 Meneteltiin kuten esimerkissä 3b) käyttäen lähtö aineena edellä saatua tuotetta.
Reaktiossa saatu raakatuote puhdistettiin kro-" matografisesti alumiinioksidipylväällä (25 g alumiini- oksidia yhtä tuotegrammaa kohden) eluoiden etyyliase-25 taatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 15-85.
Ensin saatiin ensimmäinen diastereo-isomeeri: 5(e)-tertiobutyyli-3(e)-(2-di-isopropyyliamlno-etyyli)-3(a)-(2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni (SR 41494); 30 paino:8,7 g sp 101-102°C (heksaani). Sitten saadun kahden isomeerin seoksen (2,7 g) jälkeen erotettiin puhtaana toinenkin diastereo-isomeeri: 5(e)-tertiobu-tyyli-3(a)-2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3(e)-(2-pyridyyli) -piperidiini-2 , 6-dioni (SR 41584); paino: 5,1 g, 35 sp 102-103°C (heksaani).
5 13 79536
Esimerkki 5 4,4-dimetyyli-3-(2-di-idoprolyyliamino-etyyli)-3-(2-py-ridyvli)-piperidiini-2,6-dioni(SR 41694)_ /CH3 (I) R - -CH ; n - 2 ; R » R » CR. ; ^ CH3 Lii
R3 = R4 = R5 3 H
10 a) 2-{2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3,3-dimetyyli-2- (pyridyyli)-pentaani-dinitriili_ Jäähdytettiin -40°C:seen seos, joka sisälsi 4,7 g natriumamidia ja 400 ml nestemäistä ammoniakkia ja lisät-15 tiin sitten 24,5 g 4-di-isopropyyliamino-2-(2-pyridyyli)-butaani-nitriiliä (esimerkki la) liuotettuna 30 ml:aan vedetöntä eetteriä pitäen lämpötila -40 - -33°C:ssa. Sekoitusta jatkettiin 15 minuutin ajan tässä lämpötilassa ja lisättiin sitten 9 g 3,3-dimetyyli-akrylonitriiliä 20 liuotettuna 40 ml:aan eetteriä, edelleen samassa lämpöti-: " lassa. Sitten reaktioseoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan ( noin 5 tunnin aikana). Lisättiin 200 ml eetteriä ja lisättiin sitten vettä tipoittain.
: Eetterifaasi erotettiin ja uutettiin vesifaasi uudelleen • 25 eetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin ja kuivattiin .·. natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jään nös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylvääl-le eluoiden etyyliasetaatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 2,5-100.
30 Ensin eliminoitiin reagoimattomat tuotteet, minkä jälkeen saatiin 12,5 g haluttua tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan syklisoinnissa.
b) SR 41694
Syklisointi suoritettiin rikkihapolla esimerkissä 35 3b) esitetyllä tavalla. Saatiin haluttu tuote värittömiä kiteitä, sp. 105-106°C (sykloheksaani-heksaani).
14 79536
Esimerkki 6 4-(2-di-isopropyyliamini-etyyli)-4-(2-pyridyyli)-de-kahydroisokinoliini-1,3-dioni (SR 42420)_ 5 ^3 (I) R = "CI^CH ! ° ’ 2ί R1 = R4 " H; R2 + R3 = (CV4 10 a) 2-(2-dyano-sykloheksyyli)-4-di-isopropyyliamino)- 2-(2-pyridyyli)-butyronitriili_
Liuokseen, joka sisälsi 36,75 g 4-di-isopropyyli-amino-2-(2-pyridyyli)-butyronitriiliä (esimerkki la) 15 300 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin huoneen lämpöti lassa 71,7 g Triton B:tä ja sen jälkeen 15,9 g 1-syk-lohekseeni-karbonitriiliä liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa (noin 20°C:ssa) ja haihdutettiin liuotin sitten kuiviin.
20 Jäännös otettiin talteen vedellä ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin : - kromatografisesti alumiinioksidipylväällä. Eluoimalla pentaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuh-de oli 80-20, saatiin 20 g haluttua tuotetta, joka käy-25 tettiin sellaisenaan syklisoinnissa.
.1. b) SR 42420
Kuumennettiin 100°C:seen 1 tunnin ajaksi seos, joka sisälsi 20 g edellä saatua tuotetta ja 200 ml konsentroitua rikkihappoa (d = 1,83). Jäähdytyksen jälkeen 30 reaktioseos kaadettiin jäiden päälle ja tehtiin alkaali-seksi natriumhydroksidin 40-%:sella liuoksella samalla jäähdyttäen siten, ettei seoksen lämpötila päässyt kohoamaan yli 30°C:seen. Uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla ja kuivattiin orgaaniset uutteet natriumsulfaa-35 tiliä. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatofrafisesti alumiinioksidipylväällä.Eluoi- is 79536 maila pentaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 90-10, saatiin haluttu tuote (4,3 g); sp. 159-160°C /isopropyylieetteri).
Esimerkki 7 5 3-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-5,5-dimetyyli-3-(2- pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni, dihydrokloridi (SR 41298) (I) R = -CH·. ; n » 2 ; R - r - H ; 10 ^»3 2 R3 - R4 * ch3 ; R5 - h a) 4-syano-2,2-dimetyyli-4-(2-pyridyyli)-3-buteeni-karbok- 15 syylihapon etyyliesteri_
Vedenerottimella varustettuun pyöreään kolviin pantiin 12,8 g 2-pyridyyli-asetonitriiliä, 22 g 2-formyy-li-2-metyyli-propionihapon etyyliesteriä, 500 ml bent-seeniä, 1 ml etikkahappoa ja 0,2 ml piperidiiniä.' 20 Reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen niin - - kauan, kunnes veden erottuminen lakkasi (noin 69 tuntia) ja kun seos oli jäähdynyt, orgaaninen liuos pestiin nat-riumbikarbonaattiliuoksella. Liuos kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin liuotin sitten kuiviin.
: 25 Tuote käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
b) 4-syano-2,2-dimetyyli-4-(2-pyridyyli)-voihapon etyyli-esteri
Liuotettiin edellä saatu tuote 600 ml:aan etanolia ja lisättiin 15 g palladiumin 5-%:tista hiilise-30 osta. Hydrattiin huoneen lämpötilassa yhden ilmakehän paineessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja haihdutettiin liuotin kuiviin.
Jäännös tislattiin vakuumissa mahdollisisimman al-haisessa paineessa, kp/0,001 mm/hg: 117-120°C; paino: 35 20,8 g.
16 79536 c) 4-syano-2,2-dimetyyli-4- (2-di-isopropyyliamino-etyyli) - 4-(2-pyridyyli)-voihapon etyyliesteri_
Pantiin pyöreään kolviin typpikaasnkehässä 1,4 g natriumhydridiä ja 20 ml dimetyyliformamidia. Lisättiin 5 tipoittain liuos, joka sisälsi 9,8 g vaiheessa b) saatua tuotetta 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja lisättiin sitten 7,2 g l-kloori-2-di-isopropyyliamino-etaania liuotettuna 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 2 tunnin 10 ajan huoneen lämpötilassa.
Liuotin haihdutettiin kuiviin ja otettiin jäännös talteen eetteriin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin kuiviin.
Näin saatu tuote käytettiin sellaisenaan seuraa-15 vassa vaiheessa.
d) SR 41298
Edellä saatu yhdiste liuotettiin 130 ml:aan konsentroitua rikkihappoa (d = 1,83) ja kuumennettiin reaktioseos 1 tunnin ajaksi 100-110°C:seen. Sitten seos kaadettiin 20 jäiden päälle ja tehtiin liuos alkaaliseksi lisäämällä kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Uutettiin etyyliasetaa-tiliä ja kuivattiin liuos natriumsulfaatilla.
‘1 Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdis- -· tettiin kromatografisesti alumiinioksidpylväällä. Eluoi- 25 maila ensin etyyliasetaatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 50-50, ja sen jälkeen puhtaalla etyyli asetaatilla, saatiin 11,7 g haluttua tuotetta.
Dihydrokloridi
Liuotettiin 10 g edellä saatua emästä 100 ml:aan 30 etanolia ja lisättiin 5,8 g konsentroitua kloorivetyhap-poa (d = 1,18). Haihdutettiin seos kuiviin ja lisättiin - · eetteriä. Jäännös kiteytyi.
Tuote kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta alkoholista. Saatiin värittömiä kiteitä (7,3 g)); 35 sp. 203-204°C. Hydrokloridi kiteytyy yhden vesimolekyy- 17 79536
Iin kanssa.
Esimerkit 8-21
Menetellen kuten esimerkissä 7, mutta vaihdellen vaiheessa a) käytettävää karbonyylijohdannaista ja/tai 5 vaiheessa c) käytettävää halogeenijohdannaista, saatiin samalla tavalla yhdisteet (I), jotka on koottu seuraa-vaan taulukkoon 1. 1 m » » a « .
is 79536 -1-ϊ-1-1-i i II I I ll
II I I II
II I I If
II I I II
II I I II
il ϊ I ll
II I I II
I I I I II
II I I II
/—\ Il I I I
C I I ϊ I I_
•H '-Nil ϊ I ' m. O
„ -H I I 1 1 I .H 71 O O u I I I I Ij J1 03 <ϋ · I ^ I ^ ' φ 2 •H 4J ϊ I 1rl I ,_a j I ji 1·1 ~ Ή 1J I '"'j I 11 t μ I » ^
« “ V I -d I 1J· '1 U I ^ ' 4> : S
ti '0 <u I 5 I 2 ' (0 Ή I ϊ i 2 “I -H I g I S' S' T1 ' " I £ •H.tO m I S ι 1-1 I ij· Ο Ι,-ι Τ’ O··1-1 >> I ί I £ I q; I C I >, i ^ ·£ ο· ϊ ϊ Ί 3 ϊ to' e 'a 5“ mS ? ' Ö 1 <r S 1 <r m ' vo p ' O ' O 2
St! h' I ΙΛ T1 v£> .-1 1 <N U cs b rt '0 r- S1 ϊ < —· it' » m ' m P- 'ΐΛ D. -1 „
5 cO O I f-, I t I I >, I I O I on o · S
w w ϊ ® ι ι i m ^ 1 m 4-1 ϊ <r m n it ¢,5 vo •»ϊ ϊ m' m ^ ϊ vo tu 1 cs ·η m m ” t30 '— ι» l r-ι '— I m w I m ^ 'o -< I I I I Ή ||
_ II I I Ό I I
o£ Oi JS '1 ' I Ή I ϊ
\ I Ή 'I I I £ · I
\ / 3 I I I I O · t z 2 ! « ! « ! w ; 3 °m ! w ! w ” CL3|cij & ! « | £ in JcSJm ai o S ϊ· ϊ ϊ -3 -1 ϊ ϊ - s Yx f__ί___!_:_: a + ; i ·.. I S^)"0 : i : i s" ί i :> ί y? U s fi fi f ifl f : ) n · ί 1 1 **"1!!· .. / a · 1 I I 33 1 1 . co_^ ί ί ί 1 u 1 1
:· /=x „ ~ : ζτ: an aTi aN sT
·1· ^\\_j? 1 ) ; v; v: v; v ; v; v » 1»1- 1 ·» 1 ' I ' -| - — -- ' j I ..1 I I ..1 I I II — I — • ί ί ί ί ί ί ; c m ί m ί m· n ' m ' m m -—^ ! o,:-i-r——i- j ί sf ί : ; -r ; ig g v.iiiMomio
I I I I I II
__I- I — I ---......-4- -1 ♦ ’· Si till It ’ 111 n i nm i ”\ w j w11 “ : 1s a i i i ί ί i - . ---r--r---r — Γ '" —> .
• oo <mi ο ί σι· <s iQiO
m ί —ί ί mi m· on iOim . oi m ί no ί vo ί vo ί i m·
• t/2 r-1 I r—4 I ( | r—J | I ml H
-j ί ^ ί <r ί «a-ι <r i <ri <r
II I I II
_ I I I I_I I_
II I I II
II I I II
oo ί σ' ί ο ί mi m i m· 14· I I mi mi ml mi m
II I I II
II I I II
_ _I_ » I It.- 19 79536 ----- s Γ'^Ί—- - £ ·Η ϊ 0) *- 4)
" Oi /-n 4J
7, Χ> *Η 4J
m Χ> *-> 4) m α> χ-> ω .5 <υ α ·η . -Η (Ο «Η C Τ r-l 4J >> Η £ >, 4) >ϊ XJ Λ Σ. >> en Λ ο o ^ c- ο °· ό 85 ° o 3 ·Η c U ° e "H h •H C £ g . X, £ Ή ex -γη (0 ® S” ex ® o «to (0 £ S O £ >· w
X) -H en 2 .2 M “3 XJ -H
tn e .* -¾ C· -h -¾ ω
•H :t0 2 " w ^ W
CL 4J SZ ^ «e ui w ^ ^ s <t w O' •h >-, n n O) 2 g <U LO r' ·—i ·—i rl ·—i r* n xj oo \o i i m · · ,—I -H · I Ό eS 00 *2 3 Ji (Λ ΙΛ n 00 --1 O' *5 C/) 00 vO r-l r-l ι/' r-l r-l ns HmmtnwM m to O jjj :| =| :g :g -g :i £ m ω ω ω ω w w w (0 % m tö
iH
O -4- <*> n tn ro (Λ «*» e'* * “ δ δ δ δ δ δ δ •S I I I I I I 1 • - J-Ι — — ’ ' 1 ' ———— ' 11 Π
: · rj I
ns mom en to _p 5 αΓδδδδδ δ δ *. . I I I I I » 1 ---- C <S es CM CN CS es «Ί . ’ es % **\ /°15 ^ ^ _T> /\ -P ^ 5
v 5- 0 -0)¾ XT
I L_J X_i O I un ' ; - Z Z Z fO s _ ___I__I___I--Ä-—--- S^gesosis^ien es f·* ;;;:: /»an '_______ Ί ‘. ιο ‘o >-> i-t οο o ·-*
•H Xl r-, .-I (M f) irt ΙΛ <T
- . . ΌΟΟί ^ m g) h H H N
O ECO r-ι r-l r-l OS <S CS f* 03 -4 <T -4^-4-4 -4 *ί
" M C
" Ή ' -*
M
Xh _ _ oio mvof^coo' O ·"· EC r-l r-l r-l r-l r-I es es
•H
tn M _________ 20 79536
Esimerkki 22 3-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3-(2-pyridyyli)- 4,4,5,5-tetrametyylipiperidiini-2,6-dioni (SR 42436) 5 CH„ / 3 (I) R = -CH ; n = 2; R = R R » R = CH,; R= H \ 1 2 3 4 3 5 10 a) -4-(2-pyridyyli)-2,2,3,3-tetrametyyli-pentaani-l,5- dinitriili_ 68 ml:aan -20°C:seen jäähdytetään n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta lisättiin samalla sekoittaen typpi-kaasukehässä 11,1 g di-isoropyyliamiinia liuotettuna 15 100 mlraan tetrahydrofuraania. Reaktioseos jäähdytettiin sen jälkeen -70°C:seen ja lisättiin siihen 6,9 g isobuty-ronitriiliä liuotettuna 100 mlraan tetrahydrofuraania. Sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia -70°C:ssa ja lisättiin sitten 17,4 g 3-metyyli-2-(2-pyridyyli-2-buteeni-20 nitriiliä liuotettuna 100 mlraan tetrahydrofuraania.
Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin “ hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen liuo- ·; tin haihdutettiin kuiviin.Jäännös otettiin talteen vedel lä ja uutettiin kolme kertaa haihdutettiin. Jäännös tis-25 lättiin alennetussa paineessa ja saatiin näin 11,3 g pun-naista nestettä.
Kp/1,5 mm/Hgr 160-170°C.
b) 6-di-isopropyyliamino-4-(2-pyridyyli)-4-syano-2,2,3,3- tetrametyyliheksaanl-nitriili__ - 30 Lisättiin typpikaasukehässä 2,4 g natriumhydrldin 55-%rtista öljysuspensiota 50 mlraan dimetyyliformamidia. Sitten lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 11,3 g erellä saatua nitriiliä 50 mlrssa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja li-35 sättiin sitten 9 g l-kloori-2-di-isopropyyliaminoetaania liutoettuna 60 mlraan dimetyyliformamidia.Sekoitettiin 21 79536 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin liuotin sitten vakuumissa, jäännös otettiin talteen vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuos kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin liuotin vakuumissa. Jäännös 5 puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä.
Eluoiden pentaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 90-10, saatiin jäykkäliikkeinen neste (16 g), joka käytettiin sellaisenaan syklisoinnissa.
c) SR 42436 10 Kuumennettiin 100°C:seen 1 tunniksi seos, joka sisälsi 16 g edellä saatua yhdistettä ja 150 ml konsentroitua rikkihappoa (d = 1,83). Lisättiin 300 ml vettä ja keitettiin seosta palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos tehtiin alkaaliseksi lisää-15 mällä natriumhydroksidin 40-%:tista liuosta jäähdyttäen reaktioastiaa ulkoisesti siten, että reaktioseoksen lämpötila pysyi alle 30°C:ssa.
Uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla ja kuivattiin orgaaniset uutteet natriumsulfaatilla. Liuotin 20 haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä.Eluoimalla pentaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 80-20, saatiin jäykkäliikkeinen neste,joka kiteytyi isopropyyli-eetterin läsnä ollessa.
25 Kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteristä saa tiin värittömiä kiteitä (4,1 g); sp. 89-90°C.
Menetelleen samalla tavalla, mutta korvaten vaiheessa a) 3-metyyli-2-(pyridyyli)-2-huteeni-nitriili-ekvivalenttisella määrällä 2-(2-pyridyyli)-2-buteeni-30 nitriiliä saatiin samalla tavalla 3-(2-di-isopropyyli- amino-etyyli)-3-(2-pyridyyli)-4,5,5-trimetyyli-piperidiini-2,6-dioni värittöminä kiteinä; sp. 93-94°C (isopropyyli-eetteri) (SR 42480) 22 79536
Esimerkki 23 3-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3-(2-pyridyyli)-5, 5-dipropyylipiperidiini-2,6-dioni (SR 42481)_ 5 /CH3 R - -CH i n = 2; = R2 - R. - H; R3 - » -CHj-CHj-CHj CH3 10 a) 2-(kloori-etyyli)-3-propyyli-pentaani-nitriili
Lisättiin n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuok-seen (245 ml) tipoittain typpikaasukehässä koko ajan sekoittaen 28,8 g dietyyliamiinia liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä estteriä. 1 tunnin kuluttua lisättiin huoneen 15 lämpötilassa 49,2 g 2-propyyli-pentaani-nitriiliä liuotet tuna 100 ml:aan vedetöntä eetteriä ja sen jälkeen kun seoksen lämpötila oli jälleen palannut huoneen lämpötilaan, lisättiin 49,1 g l-bromi-2-kloori-etaania liuotettuna 700 mlraan vedetöntä eetteriä. Keitettiin palautus-20 jäähdyttäen 15 tuntia ja sen jälkeen lisättiin vettä jäähdyttäen reaktioseosta jäähauteella. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja sen jälkeen laimealla " kloorivetyhappoliuoksella ja vielä uudelleen vedellä.
Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 25 liuotin kuiviin. Jäännös tislattiin ja saatiin näin nestemäinen tuote. Kp/20 mm/Hg: 140-150°C.
b) 4-syano-5-propyyli-heptaani-nitriili
Kuumennettiin 50°C:seen 16 tunnin ajaksi, seos, joka sisälsi 5,62 g vaiheessa a) saatua nitriiliä ja 30 4,68 g tetraetyyliammoniumsyanidia 15 ml:ssa asetonitrii- liä.
Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen eetteriin. Liuos suodatettiin, haihdutettiin liuotin ja tislattiin jäännös. Saatiin keltainen neste 35 (2,9 g). Kp/20 mm/Hg: 160-170°C.
23 79536 c) 4-syano-4-propyyli-2-(2-pyridyyli)-heptaani-nitriili 38 ml:aan n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta, joka oli jäähdytetty -10°C:seen, lisättiin typpikaasu-kehässä 6,3 g di-isopropyyliamiinia liuotettuna 5 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten lisättiin -20 - -10°C:ssa 10 g vaiheessa b) saatua yhdistettä liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 15 minuuttia ja lisättiin sitten -20°C:ssa 9,1 g 2-bromi-pyridiiniä liuotettuna 100 ml:aan vedetön-10 tä tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin sen jälkeen liuotin. Jäännös otettiin talteen vedellä ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Orgaaninen luos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin.
15 Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidi-pylväällä. Eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 90-10, saatiin jäykkäliik-keinen öljy (7 g).
d) 4-syano-2-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-4-propyyli-2- 20 pyridyyll)-heptaani-nitriili_
Liuokseen, joka sisälsi 4 g edellä saatua tuotetta 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin typpikaasu-kehässä 0,8 g natriumamidin 55-%:tista öljysuspensiota. Sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja lisät-25 tiin sitten 2,95 g l-kloori-2-di-isopropyyliaminQetaania liuotettuna 20 ml:aan dimetyyliformamidia.
Sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin sen jälkeen liuotin ja otettiin jäännös talteen vedellä. Uutettiin eetterillä ja kuivattiin liuos 30 natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja käytettiin jäännös suoraan seuraavassa vaiheessa (6,6 g).
e) SR 42481
Kuumennettiin 100°C:seen 1 tunniksi 6,6 g vai-35 heessa d) saatua yhdistettä ja 100 ml konsentroitua rikkihappoa (d = 1,83). Lisättiin sitten 200 ml vettä ja kei- 24 79536 tettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan.
Reaktioseos tehtiin alkaaliseksi lisäämällä 40-%:tista natriumhydroksidiliuosta pitäen lämpötilaa samalla alle 30°C:ssa.
5 Uutettiin eetterillä, kuivattiin liuos natrium- sulfaatilla ja haihdutettiin liuotin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä. Eluoimal-la heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 90-10, saatiin 5 g jäykkäliikkeistä nestet-10 tä. NMR-spektri, ajettu 250 MHz:11 deuterokloroformiliuok-sesta: 1H, 8,55 ppm:(dubletin dubletti, J^=5 Hz, J2 = 2 Hz, Hg pyridiini), 1H, 8,08 ppm: (pidentynyt singletti -NH-), 15 1H, 7,62 ppm: (dubletin tripletti, J-^ = 7 Hz, J2 = 2 Hz, H4 pyridiini), 1H, 7,18 ppm: (multipletti, H5 pyridiini), 2H, 2,90 ppm: (septupletti, J = 7 Hz, 2(^((^3)2) # 2H, 2,65 ppm: (multipletti, lH^ ja 1 C^N) , 20 4H, 2,00 ppm: (multipletti, 1 H4 ja 3 -CH-j-C^-N ), 2H, 1,5 ppm: (multipletti Λ 3H, 1,25 ppm: (multipletti r 2 -C^-C^-CH^ -ketjua 5H, 0,95 ppm: (multipletti/ 12H,0,90 ppm: (dubletti J = 7 Hz, 2 CH(CH3)2 25 1H, 0,50 ppm: (multipletti, propyyliketju), 3H, 0,36 ppm: (tripletti, J = 7 Hz, -CH2-CH2-CH3)
Esimerkki 24 1,5(e)-dimetyyli-3(e)-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3 (a)-(2-pyridyylipiperidiini-2,6-dioni, dihydrokloridi 30 (SR 41297______
CH
(I) R " _CH\ ί n - 2 ; R = R = R = H ; CH3 123 35 = CH3 ekvatoriaalinen; R5 = CH3 25 79536
Suspentoitiin typpikaasukehässä 0,7 g natriumhyd-ridiä 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin sen jälkeen tipoittain liuos, joka sisälsi 7,2 g esimerkin 1 yhdistettä 20 ml:ssa dimetyyliformamidia.
5 Sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja lisät tiin sen jälkeen tipoittain liuos, joka sisälsi 3,0 g metyylijodidia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin uudelleen 1 tunti huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin liuotin kuiviin ja otettiin jäännös talteen 10 eetteriin. Orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiini-oksidipylväällä eluoiden etyyliasetaatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 15-85. Saatiin öljy-15 mainen tuote (4,9 g).
Dihydrokloridi
Liuotettiin 4,75 g edellä saatua emästä 50 ml:aan absoluuttista alkoholia ja lisättiin 2,7 g kloorivetyhappoa (d = 1,18). Seos haihdutettiin kuiviin 20 ja lisättiin eetteriä. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin värittömiä kiteitä (5 g) sp. 167-169°C. Dihydrokloridi kiteytyi 0,75 vesimole- ·· kyylin kanssa.
Keksinnön mukaisille tuotteille on tehty farma-25 kologiset tutkimukset erityisesti niiden antiarytmisten ominaisuuksien osoittamiseksi.
Tutkimusmenettely
Kyseisten molekyylien antiarytminen vaikutus on arvoitu kammioarytmiaa potevalla mallieläimellä.
30 Sekarotuiset koirat nukutettiin ja sen jälkeen niille asetettiin takaperoisella katetroinnilla metalli-kierukka sepelvaltimoon. Samanaikaisesti eläimen selkään kiinnitettiin taajuutta moduloiva mikrolähetin ja kytkettiin se kahteen prekordiaalielektrodiin.
35 Koppiinsa palautetulle eläimelle kehittyi etumai sen kammioidenvälisen valtimon progressiivinen tukos.
26 79536 Näin syntyi sydänlihaksen paikallinen transmuraalinen infarkti, joka sai aikaan epänormaalin, mutta toistuvan elektronisen vaikutuksen: kammiopikasykinnän.
Tässä tilassa, 16-24 tuntia kierukan asettamisen 5 jälkeen annettiin tutkittavia yhdisteitä per os ja seurattiin telemetrisen järjestelmän avulla reaaliajassa valveilla olevan koiran rytmihäiriön kehittymistä.
Elektroniset menetelmät varmensivat systolisten sinuskompleksien ja patologisten kompleksien jatkuvan 10 seuraamisen. Näin saatettiin määrittää tuotteen antaman vaikutuksen laatu ja kesto ja seurata eläimen käyttäytymistä.
Tulokset
Tuotetta pidettiin aktiivisena, silloin se vähensi 15 epänormaaleja komplekseja 60-%:sesti tai silloin kun se palautti sinustyrmin.
Keksinnön eri tuotteilla saadut tulokset, kun niitä oli annettu 50 mg/kg per os, on koottu jäljempänä olevaan taulukkoon 2.
20 Kussakin tapauksessa on annettu kokeiden luku määrä ja tutkittavan tuotteen vaikutuksen kesto.
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on voimakas rytmihäiriötä vastustava vaikutus, joka joillakin niistä kestää varsin pitkän aikaa.
25 Sen lisäksi kaavan (I) tuotteet ovat erittäin vähäisessä määrin myrkyllisiä ja aivan erityisesti on todettu, ettei minkäänlaista myrkyllisyyttä ilmennyt annoksilla, joilla tuotteet saavat aitean rytmihäiriötä vastustavan vaikutuksen.
30 Sen tähden kaavan (I) tuotteita voidaan käyttää tautien hoidossa ihmisillä sydänlihasta suojäävinä lääkkeinä etenkin korjaamaan verettömyydestä aiheutuvia kammion rytmihäiriöitä.
Tuotteet voivat olla suun kautta annettaviksi 35 tarkoitetuissa galeenisissa muodoissa (tabletteina, kapseleina jne) sekä parenteraalisesti annettaviksi tarkoi- 27 79536 tetuissa galeenisissa muodoissa (ruiskeampulleina).
Sinusrytmin palauttamiseen tarvittava annos on ihmisellä suunnilleen 50-150 mg suonensisäisesti ja 400-800 mg suun kautta annettuna päivässä.
5 Taulukko 2
Yhdisteen Koe-eläinten Sydänkammion takykardian koodinumero lukumäärä estovaikutuksen kesto SR 40976 2 2 h 45 min ja 11 h 35 min 10 SR 41297 1 1 h 40 min SR 41298 3 yli 24 h kaikissa tapauksis sa SR 41299 2 3 h 20 min ja 3 h 50 min SR 41338 2 8 h ja yli 24 h 15 SR 41411 2 3 h 10 min ja 10 h SR 41463 2 yli 24 h molemmissa tapauk sissa SR 41575 3 8 tunnista yli 24 tuntiin SR 41584 1 yli 24 h 20 SR 41612 1 yli 24 h SR 41620 2 yli 24 h molemmissa tapauk sissa SR 41639 1 1 h 40 min SR 41694 1 1 h 50 min 25 SR 41700 2 yli 24 h molemmissa tapauk sissa SR 41494 1 9 h SR 41770 1 5 h SR 41811 1 7 h 30 SR 41692 2 yli 24 h SR 42151 2 yli 24 h SR 42420 2 yli 24 h SR 42480 1 yli 24 h 28 79536
Esimerkkinä annetaan seuraava galeenisen valmisteen kaava:
Tabletit: SR 41298 0,200 g 5 Mikrokiteinen selluloosaO,140 g
Laktoosi 0,140 g
Magnesiumstearaatti 0,020 g 0,500 g
Claims (10)
- 29 79536 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidii-nidionijohdannaisten valmistamiseksi diastereoisomeerin 5 tai optisen isomeerin muodossa tai näiden isomeerien seoksena, joiden johdannaisten yleinen kaava on I 4' R 10 \ / R2^|4 is n^ R4 J R5 o jossa :·. R on suoraketjuinen tai haarautunut, 2-5 hiiliatomia * · 20 sisältävä alkyyliryhmä tai r : : / ryhmä -N on morfolino- tai piperidinoryhmä, joka R ·' voi olla substituoitu 1-4 metyyliryhmällä, 25. on 2 tai 3, R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää tai R^ ja R^ muodostavat yhdes-30 sä ryhmän (CH2)m, jossa m on 4 tai 5, tai R2 ja R^ muodostavat yhdessä ryhmän (CH_) , jossa p on 3 tai 4, jolloin ^ P Rj ja R^ tarkoittavat vetyatomia, Rg on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja piperidiinidioni on substituenttina pyridyyliryhmän ase-.···. 35 massa 2', 3' tai 4', sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 79536 a) kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi, joissa = Rg = H, alkyloidaan ensimmäisessä vaiheessa pyridyyliasetonitriili yhdisteellä, jonka kaava on R
- 5 Hai-(CH„) -N^ 2 n ^R jossa Hai on halogeeniatomi, emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan CL-tyy- dyttymättömän nitriilin kanssa, jonka kaava on
- 10 R. R. / 3 C=C . / ^ *2 N kvaternäärisen ammoniumhydroksidin läsnäollessa, 15 ja saatu yhdiste syklisoidaan sitten kuumentamalla happa-missa olosuhteissa, b) kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi, joissa R^ = R2 = R^ = H ja R^ = R^ = CH, saatetaan ensimmäisessä vaiheessa karbonyylijohdannainen, 20 jonka kaava on H : 0=C-C-C00C-Hc !: I 2 5 Λ R1 25 reagoimaan pyridyyliasetonitriilin kanssa, minkä jälkeen näin saatu tyydyttymätön yhdiste pelkistetään katalyyttisesti tyydytetyksi yhdisteeksi, joka saatetaan reagoimaan Ct-nitriilin kanssa, jonka kaava on : R V: 30 Hai- (CH0) -N 'f R M ja joka sitten syklisoidaan kuumentamalla happamissa olo- suhteissa, c) kaavan I mukaisten johdannaisten valmistami- */*': 35 seksi, joissa R5 = H saatetaan ensimmäisessä vaiheessa tyydyttymätön nitriili, jonka kaava on 3i 79536 -U-C — C = N I! /C\
- 5 R1 R2 reagoimaan nitriilin kanssa, jonka kaava on Ro ^ CH-C=N
- 10 R4^ di-isopropyyliamidin läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa johonkin liuottimeen liuotettuna, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan ha-15 logeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R / Hai-(CH0) -N 2 n natriumreagenssin läsnäollessa inertissä liuottimessa, 20 minkä jälkeen näin saatu yhdiste syklisoidaan kuumentamalla happamissa olosuhteissa, d) kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi, joissa R,. = H, saatetaan ensimmäisessä vaiheessa nitriili, jonka kaava on 25 R3 ^ CH-C = N R4 reagoimaan l-kloori-2-bromi-etaanin kanssa litiumdietyy-30 liamidin läsnäollessa huoneen lämpötilassa inertissä liuottimessa, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan tetraetyyliammoniumsyanidin kanssa 40 - 60°C:ssa jossakin liuottimessa, 32 79536 saatu dinitriili saatetaan sitten reagoimaan bromipyri-diinin kanssa litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa inertissä liuottimessa lämpötilassa välillä -10 ja -20°C, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan raegoimaan ha-5 logeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R Hal-(CH-)
- 2. R natriumreagenssin läsnäollessa inertissä liuottimessa, 10 minkä jälkeen näin saatu yhdiste syklisoidaan kuumentamalla happamissa olosuhteissa, ja että saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 33 79536 Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tiva piperidindionderivat i form av en diastereoisomer 5 eller optisk isomer eller blandning av dessa isomerer, vilka derivat har formeln I 4' 1° r^V· R R nr R2T T**0 r 1
- 15 R4Y R5 väri R är en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 2-5 kol-20 atomer, eller R gruppen -N är en morfolino- eller piperidinogrupp ^ R som kan vara substituerad med 1-4 metylgrupper, 25 n = 2 eller 3, Rx och R2 betecknar oberoende av varandra en väteatom eller en lägre alkylgrupp, R3 och R4 betecknar oberoende av varandra en väteatom eller en elägre alkylgrupp eller
- 30 R3 och R4 bildar tillsammans gruppen (CH2)B, väri m är 4 eller 5, eller R2 och R3 bildar tillsammans gruppen (CH2) , väri p är 3 eller 4, varvid R2 och R4 betecknar en väteatom, Rs är en väteatom eller en lägre alkylgrupp, och pyridyl-35 gruppen är substituerad i ställningen 2', 3' eller 4' med 34 7 9 5 3 6 pyridindiongruppen samt deras salter med farmaceutiskt godtagbara syror, kännetecknat därav, att a) för framstäilning av derivat med formeln I, vari 5 R4 - Rs = H, alkyleras 1 ett första steg pyridylacetonit- rll med en förening med formeln R Hal-(CH2 )n-N ^ R 10 varl Hal är en halogenatom, i närvaro av en bas, varefter den sälunda erhälinä föreningen omsätts med en α-omättad nitril med formeln R1 R3 ^C«C 15 ^2'^' 1 närvaro av kvaternär ammonlumhydroxld, och den sälunda erhällna föreningen cykliseras sedan genom upphettnlng under sura betingelser, b) för framställning av derivat med formeln I, vari 20 Rx - R2 = R5 - H och R3 = R4 = CH, omsätts i ett första steg ett karbonylderivat med formeln H 0=C-C-C00C7H. I 2 5 Rx 25 med pyridylacetonitril, varefter den sälunda erhällna omättade föreningen reduceras katalytiskt tili en mättad förening, vilken omsätts med en α-nitril med formeln R Hal-(CH2 )n-N ^
- 30 R och vilken sedan cykliseras genom upphettnlng under sura betingelser, c) för framställning av derivat med formeln I, vari Rs - H, omsätts i ett första steg en omättad nitril med 35 formeln 35 7 9 5 3 6 f4|—e*. „ S 5 / \ R1 R2 med en nitrll med formeln Ra\ 10 ^CH-CsN R4 1 närvaro av dllsopropylamld vld en läg temperatur upplöst 1 nägot lösningsmedel, varefter den sälunda erhälinä före-nlngen omsätts med ett halogenderlvat med formeln 15 R Hal-(CH2 )n-N ^ R 1 närvaro av en natrlumreagens 1 ett inert lösningsmedel, varefter den sälunda erhällna föreningen cykliseras genom 20 upphettning under sura betingelser, d) för framställning av derivat med formeln I, väri R5 - H, omsätts i ett första steg en nitril med formeln CH-CsN
- 25 R4^ med l-klor-2-brom-etan i närvaro av litiumdietylamid vid rumstemperatur i ett inert lösningsmedel, varefter den sälunda erhällna föreningen omsätts med tet-raetylenammoniumcyanid vid 40-60°C i nägot lösningsmedel, 30 den erhällna dinitrilen omsätts sedan med brompyridin i närvaro av litiumdiisopropylamid i ett inert lösningsmedel vid en temperatur mellan -10 och -20°C, varefter den sälunda erhällna föreningen omsätts med ett halogenderivat med formeln 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218706A FR2535721A1 (fr) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives |
| FR8218706 | 1982-11-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834087A0 FI834087A0 (fi) | 1983-11-08 |
| FI834087L FI834087L (fi) | 1984-05-09 |
| FI79536B FI79536B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79536C true FI79536C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=9279000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834087A FI79536C (fi) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721710A (fi) |
| EP (1) | EP0110755B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59161377A (fi) |
| KR (1) | KR900006721B1 (fi) |
| AT (1) | ATE22561T1 (fi) |
| AU (1) | AU565519B2 (fi) |
| CA (1) | CA1221967A (fi) |
| CS (1) | CS244681B2 (fi) |
| DD (3) | DD229407A5 (fi) |
| DE (1) | DE3366623D1 (fi) |
| DK (1) | DK511383A (fi) |
| ES (1) | ES8406070A1 (fi) |
| FI (1) | FI79536C (fi) |
| FR (1) | FR2535721A1 (fi) |
| GR (1) | GR78747B (fi) |
| HU (1) | HU191494B (fi) |
| IE (1) | IE56209B1 (fi) |
| IL (1) | IL70099A (fi) |
| MA (1) | MA19948A1 (fi) |
| NO (1) | NO159852C (fi) |
| NZ (1) | NZ206177A (fi) |
| OA (1) | OA07582A (fi) |
| PH (1) | PH20421A (fi) |
| PL (3) | PL140021B1 (fi) |
| PT (1) | PT77607B (fi) |
| SG (1) | SG1989G (fi) |
| SU (3) | SU1333237A3 (fi) |
| YU (3) | YU221183A (fi) |
| ZA (1) | ZA838065B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668689A (en) * | 1984-07-19 | 1987-05-26 | National Research Development Corporation | Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors |
| US5238947A (en) * | 1990-04-12 | 1993-08-24 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthetic piperidinediones with cytostatic activity |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| DE19703763C1 (de) * | 1997-02-01 | 1998-10-01 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione |
| US9376438B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-28 | Principia Biopharma, Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| US8962831B2 (en) | 2011-05-17 | 2015-02-24 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| PL2710007T3 (pl) | 2011-05-17 | 2020-06-01 | The Regents Of The University Of California | Inhibitory kinazy |
| AU2013312296B2 (en) | 2012-09-10 | 2017-06-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| KR20160117614A (ko) | 2014-02-21 | 2016-10-10 | 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 | Btk 억제제의 염 및 고체 형태 |
| EA036269B1 (ru) | 2014-12-18 | 2020-10-21 | Принсипиа Биофарма Инк. | Лечение пузырчатки |
| WO2016210165A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| EP3478273A1 (en) | 2016-06-29 | 2019-05-08 | Principia Biopharma Inc. | Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile |
| EP4045051A1 (en) | 2019-10-14 | 2022-08-24 | Principia Biopharma Inc. | Methods for treating immune thrombocytopenia by administering (r)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile |
| PH12022551787A1 (en) | 2020-01-22 | 2024-02-12 | Principia Biopharma Inc | Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2664424A (en) * | 1953-12-29 | Dioxo-piperidines | ||
| GB1455687A (en) * | 1972-12-28 | 1976-11-17 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines |
| FR2467200A1 (fr) * | 1979-10-11 | 1981-04-17 | Clin Midy | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
-
1982
- 1982-11-08 FR FR8218706A patent/FR2535721A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-28 ZA ZA838065A patent/ZA838065B/xx unknown
- 1983-10-31 IL IL70099A patent/IL70099A/xx unknown
- 1983-11-02 AU AU20898/83A patent/AU565519B2/en not_active Ceased
- 1983-11-04 EP EP83402142A patent/EP0110755B1/fr not_active Expired
- 1983-11-04 AT AT83402142T patent/ATE22561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 IE IE2581/83A patent/IE56209B1/xx unknown
- 1983-11-04 DE DE8383402142T patent/DE3366623D1/de not_active Expired
- 1983-11-04 GR GR72874A patent/GR78747B/el unknown
- 1983-11-04 PT PT77607A patent/PT77607B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-05 SU SU833661804A patent/SU1333237A3/ru active
- 1983-11-07 NZ NZ206177A patent/NZ206177A/en unknown
- 1983-11-07 MA MA20168A patent/MA19948A1/fr unknown
- 1983-11-07 DD DD83270120A patent/DD229407A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 NO NO834057A patent/NO159852C/no unknown
- 1983-11-07 DD DD83270121A patent/DD229402A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 DD DD83256411A patent/DD219770A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 ES ES527091A patent/ES8406070A1/es not_active Expired
- 1983-11-08 OA OA58153A patent/OA07582A/xx unknown
- 1983-11-08 JP JP58209772A patent/JPS59161377A/ja active Pending
- 1983-11-08 PL PL1983249750A patent/PL140021B1/pl unknown
- 1983-11-08 CS CS838220A patent/CS244681B2/cs unknown
- 1983-11-08 PL PL1983249749A patent/PL140992B1/pl unknown
- 1983-11-08 YU YU02211/83A patent/YU221183A/xx unknown
- 1983-11-08 CA CA000440675A patent/CA1221967A/en not_active Expired
- 1983-11-08 PH PH29800A patent/PH20421A/en unknown
- 1983-11-08 KR KR1019830005288A patent/KR900006721B1/ko not_active Expired
- 1983-11-08 FI FI834087A patent/FI79536C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 HU HU833827A patent/HU191494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 DK DK511383A patent/DK511383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-08 PL PL1983244462A patent/PL139946B1/pl unknown
-
1984
- 1984-09-06 SU SU843786907A patent/SU1316558A3/ru active
- 1984-09-06 SU SU843786916A patent/SU1333238A3/ru active
-
1985
- 1985-11-26 YU YU01842/85A patent/YU184285A/xx unknown
- 1985-11-26 YU YU01841/85A patent/YU184185A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-10 US US06/838,255 patent/US4721710A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-11 SG SG19/89A patent/SG1989G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79536C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. | |
| Das et al. | Synthesis and antiprotozoal activity of 2, 5-bis (4-guanylphenyl) furans | |
| JPS625946A (ja) | 製薬学的に活性なアミド類、それらの製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| JP2002500663A (ja) | 新規な経口用で活性な鉄（ｉｉｉ）キレート化剤 | |
| JPS6222985B2 (fi) | ||
| PL90028B1 (fi) | ||
| IL98696A (en) | 1,4-disubstituted piperazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6770668B2 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| IE45051B1 (en) | 2-substituted-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolines | |
| DE602006000102T2 (de) | Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| RU2127732C1 (ru) | Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы | |
| SK177892A3 (en) | Aminomethyl substituted 2,3-dihydropyrano-£2,3-b| pyridines, method of their preparation and their use in medicines | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| DE3802362A1 (de) | Tetrahydrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| AU733475B2 (en) | Pharmaceutically active compounds containing 5-8 member N-hetero rings incorporating the linking group carboximidamide | |
| CN117800898A (zh) | 一种咔唑类化合物及其应用 | |
| TW202345812A (zh) | 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生化合物及其用途 | |
| JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| JPH02241A (ja) | β−遮断活性を有する化合物およびその製造方法 | |
| CA1211441A (fr) | Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| NL7908030A (nl) | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| JPH0115501B2 (fi) | ||
| FI79538B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan. | |
| JP7834195B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物およびその用途 | |
| FI67846C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-(4-(dialkylaminoalkyl)-oxi-bensoyl)-indolizinderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |