HU191494B - Process for producing of pipridindion derivatives and medical products consisting of such preparates - Google Patents
Process for producing of pipridindion derivatives and medical products consisting of such preparates Download PDFInfo
- Publication number
- HU191494B HU191494B HU833827A HU382783A HU191494B HU 191494 B HU191494 B HU 191494B HU 833827 A HU833827 A HU 833827A HU 382783 A HU382783 A HU 382783A HU 191494 B HU191494 B HU 191494B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- preparation
- resulting
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya éljárás új 2,6-piperidindionszármazékok előállítására.
A találmány szerinti új vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi. A képletben
R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkilcsoport, vagy —N jelentése ^R adott esetben 1-4 metilcsoporttal helyettesített morfolino- vagy piperidino-csoport, 10 n jelentése 2 vagy 3,
R„ R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú
1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3 és R4 együtt —(CH2)4-képletű csoportot je- 15 lent, vagy
R2 és R3 együtt —(CH2)4-képletű csoportot alkot és ebben az esetben R, és R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy 20 elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a piperidin-diongyűrü a piridilcsoportot a 2'-, 3'vagy 4'-helyzetben helyettesíti.
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott 25
- szerves vagy szervetlen savakkal oldható sókat képeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, Rj, R2, Rj, R4 és R5 jelentése a már megadott
- mindig rendelkeznek aszimmetrikus szénatom· 30 mai, az aszimmetrikus szénatom a piperidindion gyűrű 3-helyzetű szénatomja. Ha az Rj és R, szubsztituensek illetve az R3 és R4 szubsztituensek különböznek egymástól, a molekulában további egy vagy két aszimmetrikus szénatom van. Ennek 35 megfelelően az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, R,, R2, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott - diasztereomerjeik és optikai izomeijeik alakjában is előfordulhatnak. Az említett izomerek és ezek elegyei szintén találmányunk oltalmi körébe 4Q tartoznak.
A találmány szerinti vegyületeket piridil-aceto nitrilből állítjuk elő a következőkben ismerteteti, eljárások egyike szerint.
A) eljárás
Az eljárást az a) reakcióvázlat szemlélteti.
Egy (1) általános képletű piridil-acetonitrilt elő 5Q szőr a (II) általános képletű vegyülettel - a képlet ben R és n jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom - alkilezünk, így egy (2) általános képletű vegyületet kapunk.
A kapott vegyületet ezután egy (III) általános g5 képletű α-telítetlen nitrillel - a képletben Rj, R2 és Rj jelentése a már megadott - egy (3) általános képletű vegyületté - a képletben, R, n, Rj, R2, R3 jelentése a már megadott - alakítjuk. A reakciót általában inért oldószerben, például tetrahidrofuránban folytatjuk le kvaterner ammónium-hidroxid, például benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében 0-30 ’C hőmérsékleten.
A reakciót lefolytathatjuk nátrium-amid jelenlé65 tében is folyékony ammóniában, — 30 ’C és —40 ’C közötti hőmérsékleten.
A (3) általános képletű vegyületet - a képletben R, n, Rj, R2, Rj jelentése a már megadott - savas közegben történő melegítéssel az R4 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - a képletben R, n, Rj, R2 és R3 jelentése a már megadott - ciklizáljuk. A reakcióban alkalmazhatunk sósavat ecetsavas közegben, továbbá tömény kénsavat vagy foszforsavat 100-150 ’C hőmérsékleten.
B) eljárás
Az eljárást a b) reakcióvázlat szemlélteti.
Egy (1) általános képletű piridil-acetonitrilt egy (IV) általános képletű karbonil-származékkal - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - egy (4) általános képletű telítetlen észter-nitrillé - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott alakítjuk.
A reakciót inért oldószerben, például benzolban folytatjuk le általában az oldószer forráspontján és a reakcióban p-toluol-szulfonsav vagy piperidin vagy ecetsav katalizátort alkalmazunk.
A (4) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R4 jelentése a már megadott - katalitikus redukcióval alakítjuk a megfelelő telített származékká. A reakciót etanolos oldatban folytatjuk le hidrogénező katalizátor, például aktív szénre felvitt palládium jelenlétében szobahőmérsékleten 1 bar nyomáson.
A kapott (5) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - a nitrilcsoporthoz képest α-helyzetben lévő szénatomon egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R és Hal jelentése a már megadott - szubsztituáljuk nátrium bevitelére képes vegyület, például nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban. A reakciót általában 20-50 ’C hőmérsékleten folytatjuk le.
Ezt követően a kapott (6) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - tömény kénsawal 80-120 ’C hőmérsékleten történő melegítéssel az Rj, R2 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté - a képletben, R, n, R3 és R4 jelentése a már megadott - ciklizáljuk.
C) eljárás
Az eljárást a c) reakcióvázlat szemlélteti.
Egy (8) általános képletű nitrilnek - a képletben
Rj és R4 jelentése a már megadott - egy (7) általános képletű telítetlen nitrilen - a képletben R, és R2 jelentése a már megadott - való kondenzálásával egy (9) általános képletű dinitrilt - a képletben R,, R2, Rj és R4 jelentése a már megadott - állítunk elő. A kondenzáiási reakciót lítium-diizopropil-amid (diizopropil-aminból és butil-lítium-oldatból állítjuk elő in situ) jelenlétében, alacsony hőmérsékleten folytatjuk le oldószerben, például tetrahidrofuránban.
-219 ί 494
A kapott (9) általános képletű dinitrilt - a képletben Rj, R2j R3 és R4 jelentése a már megadott ezután egy (II) általános képletű halogén-származékkal - a képletben R és Hal jelentése a már megadott - szubsztituáljuk és így egy (10) általános képletű dinitrilt - a képletben R, n, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - kapunk. A reakciót nátrium bevitelére alkalmas vegyület, például nátrium-hidrid jelenlétében folytatjuk le inért oldószerben, például dimetil-formamidban. A kapott (10) általános képletű dinitrilt - a képletben R, n, Rl5 R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - ezután tömény szervetlen savval, például kénsawal ciklizáljuk 80-120 °C hőmérsékleten, így R5 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó végterméket kapunk.
D) eljárás
Az eljárást a d) reakcióvázlat szemlélteti.
Egy (8) általános képletű nitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - l-klór-2-brómetánnal szubsztituáljuk, így egy (11) általános képletű klórozott nitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - kapunk. A helyettesítési reakciót előnyösen lítium-dietil-amid (dietil-amin és butillítium reakciójával in situ állítjuk elő) jelenlétében szobahőmérsékleten folytatjuk le inért oldószerben, például éterben vagy tetrahidrofuránban.
A (11) általános képletű cianid-származék - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - és tetraetil-ammónium-cianid reakciójával egy (12) általános képletű dinitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - kapunk. A reakciót 40-60 ’C hőmérsékleten folytatjuk le olyan oldószerben, amely mindkét reakciópartnert oldja, például acetonitrilben.
A kapott (12) általános képletű dinitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - egy bróm-piridinnel egy (13) általános képletű dinitrillé - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott szubsztituálunk. A reakciót lítium-diizopropilamid jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban folytatjuk le -10 ’C és -20 ’C közötti hőmérsékleten. A kapott (13) általános képletű dinitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - ezután egy (II) általános képletű halogénszármazékkal - a képletben R, n, és Hal jelentése a már megadott - szubsztituáljuk. A reakciókörülmények azonosak a C) eljárásnál a (10) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, R3, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - átalakítására megadott reakciókörülményekkel.
A C) eljárásnál a (10) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - további átalakításának megfelelően hidrolízissel az Rj, R2 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános' képletű vegyületeket - a képletben R, n, R3 és R4 jelentése a már megadott - kapjuk.
Az R, helyén egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R, n, R1; R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből állítjuk elő alkilezéssel, például úgy, hogy az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - a képletben R, n, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - nátrium-hidriddel végzett átalakítása során kapott nátrium-származékot alkil-halogeniddel reagáltatjuk oldószerben, például dimetil-formamidban.
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, Rj, R2, R3, R4 és Rj jelentése a már megadott - sóit ismert sóképzési eljárásokkal állítjuk elő.
Ha az R, és R2 illetve az R3 és R4 szubsztituensek különbözőek, az (I) általános képletű vegyületek a képletben R, n, R„ R2, R3 R4 és R5 jelentése a már megadott - diasztereoizomerek formájában lehetnek jelen. Az A) és B) eljárással a diasztereoizomerek elegyét kapjuk, ezeket ismert módon, különösen kromatográfiásan választhatjuk szét.
A diasztereoizomerek szerkezetét magmágneses rezonanciával vizsgáltuk és így határoztuk meg az izomerek térbeli szerkezetét.
A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatjuk be. A példákban a kromatografálás utáni feldolgozást a következők szerint végezzük. A kromatografálás után a terméket általában az oldószer lepárlásával nyerjük ki. Ha a termék olaj, akkor sóvá alakítjuk és a sót átkristályosítjuk. A szilárd termékek esetén a kapott vegyületet a kromatografálás oldószerének lepárlása után átkristályosítjuk. Az átkristályosítás oldószerét az olvadáspont-értékeknél adjuk meg.
A példákban a diasztereoizomerek jelölésére az IUPÁC - Section E-t (1974-es nómenklatúra), különösen az E-5.3 szabályt alkalmaztuk.
1. példa
f) -Metil-3 (e)-( 2-diizopropil-amino-etil)-3 (a) (2-piridiI)-2,6~piperidindion-dihidroklorid (SR 40 976) számú vegyület) előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n — 2, Rj = R2 = R4 = H, R3 = ekvatoriális metilcsoport, Rs = H.
a) 4-Diizopropil-amino-2-(2-piridil)-bután-nitril előállítása g 2-piridil-acetonitrilt, 8,8 g l-klór-2-diizopropil-amino-etánt és 2,7 g benzil-trietil-ammónium-kloridot összekeverünk. A reakcióelegy hőmérsékletének 35 ’C alatt való tartása közben kis részletekben beadagolunk 350 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot.
A kapott reakcióelegyet 5 órán át 35 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk.
A visszamaradó anyagot desztilláljuk, ekkor sárga folyadékot kapunk (94 g), fp. (80 Pa = 132-134 ’C.
b) 2-(2-Diizopropil-amino-etil)-4-metil-2-(2-piridii)-pentán-dinitril előállítása.
A fentiek szerint kapott nitrilből 17,3 g-ot feloldunk 70 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 3,2 ml 40 %-os, metanolban készített benzil-trimetil-ammónium-hidroxid-olda3
191 494 tót. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 5,2 g metakrilnitril 35 ml tetrahidrofuránban készített oldatát és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük.
A reakcióelegyet az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben és éterben. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel visszaextraháljuk. Az éteres extraktumokat összegyűjtjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk.
Narancssárga folyadékot kapunk (22,7 g), amit közvetlenül használunk fel a következő lépésben.
c) SR 40 976 számú vegyület előállítása
22,7 g előzőek szerint kapott dinitril, 136 ml sósav-oldat (d = 1,19) és 136 ml ecetsav elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük kis mennyiségű vízben. Az így kapott anyaghoz telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és a reakcióelegyet háromszor extraháljuk kloroformmal. A szerves extraktumokat összegyűjtjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk.
így 16 g nyers terméket kapunk, amely a két diasztereoizomer elegye. Ezeket alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/pentán 30%o70 térf/térf elegyét alkalmazunk. Elsőként az egyik tiszta diasztereoizomert kapjuk (5,35 g).
A termék NMR-spektruma alapján ebben a diasztereoizomerben az 5-helyzetű metilcsoport és a
3-helyzetü (2-diizopropil-amino-etil)-csoport ekvatoriális, míg a 2-piridil-csoport axiális irányú.
A dihidrokloridsó előállítása
Az előzőek szerint kapott tiszta diasztereoizomer 5,02 g-ját feloldjuk 50 ml absz. etanolban, majd hozzáadunk 50 ml absz. etanolban oldott 3,07 g sósav-oldatot (d = 1,19). Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük acetonban. A dihidrokloridsó színtelen kristályok formájában kristályosodik, ezeket szárítjuk és kis mennyiségű acetonnal mossuk. 6,26 g terméket kapunk, op. 157-160 ’C. A dihidrokloridsó 1 molekula vízzel kristályosodik.
2. példa
3-( 2-Diizopropil-amino-etil) -3- ( 2-piridil)-2,6piperidindion (SR 41 299 számú vegyület) előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, R, = R2 = R3 = R4 = R5 = H.
a) 2-Diizopropil-amino-2-(2-piridil)-pentándinitril előállítása
Az 1 példa a) lépése szerinti vegyületet az 1 példa
b) lépésénél leírtak szerint reagáltatjuk, de metakrilnitril helyett akrilnitrilt használunk.
b) SR 41 299 számú vegyület előállítása
11,6 g előzőek szerint kapott vegyületet és 110 g polifoszforsavat 1,5 órán át 115 ’C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet feloldjuk vízben és kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A ka4 pott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk.
A visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/ pentán először 50/50 térf/térf elegyét, majd 75/25 térf/térf elegyét alkalmazzuk. így olajat kapunk, amely lassan kristályosodik. Izopropil-éterből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk (5,25 g), op. 96-97’C.
3. példa
5(e) -Izopropil-3 (e)-( 2-diizopropil-amino-etil) 3(a)-(2-piridil) -2,6-piperidindion (SR 41 411 számú vegyület) előállítása (1) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, Rí = R2 = R4 = H, R3 = ekvatoriális izopropilcsoport, R5 = H.
a) 2-(2-Diizopropil-amino-etil)-4-izopropil-2-(2piridil)-pentán-dinitril előállítása
Az 1 példa a) lépése szerinti vegyületet az 1 példa
b) lépésénél leírtak szerint reagáltatjuk, de metakrilnitril helyett ekvivalens mennyiségű 2-izopropilakrilnitrilt használunk.
b) SR 41 411 számú vegyület előállítása g előzőek szerint előállított dinitrilt feloldunk 100 ml tömény kénsavban (d = 1,83), majd a kapott oldatot 1 órán át 100-110 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet jégre öntjük és az így kapott oldatot 40%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk.
A kapott reakcióelegyet az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-ácetát/pentán 20/80 térf/térf elegyét alkalmazzuk. Először 5,3 g tiszta diasztereoizomert, majd 3,3 g, a két diasztereoizomerből álló elegyet kapunk.
A tiszta diasztereoizomert izopropil-éterből átkristályosítjuk, op. 123-125 ’C.
A 3. példában leírtak szerint dolgozunk, de akrilnitril helyett az a) lépésben a következőkben megadott nitril-származékokat alkalmazzuk és így a megadott vegyületeket állítjuk elő:
- 2-izobutil-akrilnitrillel
5(e)-izobutil-3(e)-(2-diizopropil-amino-etil)-3(a)(2-piridil)-2,6-piperidindiont (SR 41 463 számú vegyület), op. 112-114 ’C (hexán),
- 2-etil-akrilnitrillel
5(e)-etil-3(e)-(2-diizopropil-amino-etil)-3(a)-(2piridil)-2,6-piperidindiont (SR 41 575 számú vegyület), op. 107-109 ’C.
4. példa
5-terc-Butil-3- (2-diizopropil-amino-etil) -3- (2-piridil) -2,6-piperidindion előállítása
a) 2-(2-Diizopropil-amino-etil)-4-terc-butil-2-(2piridil)-pentán-dinitril előállítása
Az 1 példa b) lépésénél leírtak szerint dolgozunk,
191 494 de metakrilnitril helyett 2-terc-butil-akrilnitrilt alkalmazunk ekvivalens mennyiségben.
b) Ciklizálási reakció
Az előzőek szerint kapott vegyületből kiindulva a 3 példa b) lépése szerint dolgozunk.
A nyers reakcióterméket alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk (25 g alumínium-oxid/g termék), eluálószerként etil-acetát/pentán 15/85 térf/ térf elegyét alkalmazzuk.
Először az első diasztereomert kapjuk: 5(e)-tercbutil-3(e)-(2-diizopropil-amino-etil)-3(a)-(2-piridil)-2,6-piperidindion (SR 41 494 számú vegyület), tömege 8,7 g, op. 101-102 °C (hexán). Ezután a két izomer elegyét (2,7 g), majd a második tiszta diasztereomert izoláljuk: 5(e)-terc-butil-3(e)-(2-diizopropil-amino-etil)-3(e)-(2-piridil)-2,6-piperidindion (SR 41 584 számú vegyület), tömege 5,1 g, op. 102-103 ’C (hexán).
5. példa
4,4-Dimetil-3-( 2-diizopropil-amino-etil) -3- (2-piridil)-2,6-piperidindion (SR 41 694 számú vegyület előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, Rj = R2 = metilcsoport, R, — R4 = = R5 = H.
a) 2-(2-Diizopropil-amino-etil)-3,3-dimetil-2-(2piridil)-pentán-dinitril előállítása
4,7 g nátrium-amid és 400 ml folyékony ammónia elegyét lehűtjük -40 ’C hőmérsékletre, majd hozzáadjuk 24,5 g 4-diizopropil-amino-2-(2-piridil)-bután-nitril (1 példa a) lépés) 30 ml vízmentes éterben készített oldatát miközben a hőmérsékletet - 40 ’C és - 33 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd hozzáadjuk 9 g 3,3-dimetil-akrilnitril 40 ml éterben készített oldatát ugyancsak az előbb megadott hőmérsékleten. A hőmérsékletet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felemelkedni (mintegy 5 óra). A kapott reakcióelegyhez 200 ml étert adunk, majd vizet csepegtetünk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel visszaextraháljuk. Az éteres extraktumokat összegyűjtjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/pentán 2,5/100 térf/térf elegyét alkalmazzuk.
A reagálatlan terméket eltávolítjuk az oszlop tetején, így 12,5 g terméket kapunk, amelyet közvetlenül ciklizálunk.
b) SR 41 694 számú vegyület előállítása
A ciklizálást a 3 példa b) lépésénél leírtak szerint kénsavval folytatjuk le. A kívánt terméket színtelen kristályok formájában kapjuk, op. 105-106 ’C (ciklohexán/hexán elegy)
6. példa
4-( 2-Diizopropil~amino~etil )-4-( 2-piridil )-1,3dekahidroizokinolindion (SR 42 420 számú vegyület) előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, R, = R4 = H, R2 + R3 = —(CH2)4—
a) 2-(2-Ciano-ciklohexil)-4-diizopropil-amino-2(2-piridil)-butironitril előállítása
36,75 g 4-diizopropil-amino-2-(2-piridil)-butironitril (1 példa a) lépés) 300 ml tetrahidrofuránban készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 71,7 g Triton B-t, majd 15,9 g 1-ciklohexénkarbonitrilt 100 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten (mintegy 20 ’C) keverjük, majd az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és háromszor éterrel extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot aluminium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként pentán/etil-acetát 80/20 térf/térf elegyét alkalmazzuk. 20 g terméket kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a ciklizálási reakcióban.
b) SR 41 420 számú vegyület előállítása g előzőek szerint kapott termék és 200 ml tömény kénsav (d '= 1,83) elegyét 1 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után jégre öntjük, majd 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal megsavanyítjuk, miközben olyan mértékben hűtjük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a 30 ’C-t he haladja meg. A kapott reakcióelegyet háromszor etilacetáttal extraháljuk és a szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk és a viszszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként pentán/etil-acetát 90/10 térf/térf elegyét alkalmazzuk. így a kívánt terméket (4,3 g) kapjuk, op. 159-160 ’C (izopropiléter).
7. példa
3- (2-Diizopropil-amino-etil) -5,5-dimetil-3- (2-piridil) -2,6-piperidindion-dihidroklorid (SR 41 298 számú vegyület) előállítása (I) általános képletű.vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, Rj = R2 = H, R3 = R4 = metilcsoport, Rs = H.
a) Etil-4-ciano-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-buten-3pát előállítása
Vízleválasztóval rendelkező lombikba beviszünk
12,8 g 2-piridil-acetonitrilt, 22 g etil-2-formil-2metil-propionátot, 500 ml benzolt, 1 ml ecetsavat és 0,2 ml piperidint.
A reakcióelegyet addig forraljuk visszafolyatás közben míg további víz már nem válik le (mintegy 69 óra). Lehűlés után a szerves oldatot nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk.
A kapott terméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
b) Etil-4-ciano-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-butirát előállítása
Az előzőek szerint kapott terméket feloldjuk 600
191 494 ml etanolban és hozzáadunk 15 g 5%-os, aktív szénre felvitt palládiumot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a kapott anyagot az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk.
A visszamaradó anyagot erős vákuumban desztilláljuk, fp./0,13 Pa = 117-120 ’C, a kapott anyag mennyisége 20,8 g.
c) Etil-4-ciano-2,2-dimetil-4-(2-diizopropilamino-etil)-4-(2-piridil)-butirát előállítása
1,4 g nátrium-hidridet és 20 ml dimetil-formamidot nitrogénlégkörben lombikba viszünk. A lombikba ezután beadagoljuk 9,8 g b) lépés szerinti termék 20 ml dimetil-formamidban készített oldatát cseppenként. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk 7,2 g l-klór-2-diizopropil-amino-etán 20 ml dimetilformamidban készített oldatát és a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten.
A reakcióelegyet az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük éterben. A kapott oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk.
A kapott terméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
d) SR 41 298 számú vegyület előállítása
Az előzőek szerint kapott vegyületet feloldjuk 130 ml tömény kénsavban (d = 1,83) és a reakcióelegyet 1 órán át 100-110 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet jégre öntjük és a keletkező oldatot vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Etil-acetáttal extraháljuk és az így kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk.
A kapott anyagot az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként először etil-acetát/pentán 50/50 térf/térf elegyét, majd tiszta etil-acetátot alkalmazunk. 11,7 g 10 terméket kapunk.
A dihidrokloridsó előállítása g előzőek szerint kapott bázist feloldunk 100 ml etanolban és hozzáadunk 5,8 g tömény sósavat (d = 1,18). A reakcióelegyet szárazra pároljuk és 15 étert adunk a visszamaradó anyaghoz, amely ekkor kristályosodik.
A kapott terméket abszolút alkoholból átkristályosítjuk. Színtelen kristályokat (7,3 g) kapunk, op. 203-204 ’C. A hidrokloridsó 1 molekula vízzel kris20 tályosodik.
8.-21. példa 25 A 7. példában leírtak szerint dolgozunk és változtatjuk az a) lépés szerint alkalmazott karbonilszármazékot és/vagy a c) lépés szerint alkalmazott halogén-származékot. Az így előállított (I) általános képletű vegyűleteket és az ezek jellemzőit az I. táblázatban adjuk meg.
(Γ) általános képletű vegyületek
| A példa száma | A vegyület száma | Szubszt. a piridingyű- rűn | —N/R R | n | r4 | Bázis vagy só | op. ’C (a kristályosítás oldószere) | |
| 8 | 41338 | 2 | —N[CH(CH3)2]2 | 2 | -(CH2)4- | bázis | 86-87 (izopropiléter | |
| 9 | 41612 | 2 | —N[CH2CH2ch3]2 | 2 | —ch3 | -CHj | bázis | 73-74 (hexán) |
| 10 | 41620 | 2 | 2 | -ch3 | -CHj | bázis | 153-154 (etil-acetát) | |
| 11 | 41639 | 2 | 2 | -ch3 | -CHj | bázis | 163-164 (etil-acetát) | |
| 12 | 41692 | 2 | —[CH(CH3)2]2 | 2 | —CHj- CHj | — CHjCHj | dihidro-kloridsó 1,5 HjO | 124-126 (izopropanol) |
| 13 | 41700 | 2 | —N[CH(CH3)2]2 | 3 | -CHj | -CHj | bázis | 94-95 (izopropiléter |
| 14 | 41720 | 2 | 2 | —ch3 | CHj | bázis | 119-120 (izopropiléter |
-6I. táblázat (folytatás)
191 494
| A példa száma | A vegyűlet száma | Szubszt. a piridingyűrűn | —N/R -R | n | Bázis vagy só | op. ’C (a kristályosítás oldószere) | ||
| 15 | 41770 | 2 | —N—(CH2CH3)2 | 2 | -ch3 | -ch3 | bázis | 83-85 (hexán) |
| 16 | 41811 | 2 | —[CH(CH3) (C2H5)]2 | 2 | -ch3 | —ch3 | bázis | 65-67 (hexán) |
| 17 | 41821 | 2 | 2 | -ch3 | -ch3 | bázis | 136-137 (izopropiléter | |
| 18 | 42138 | 4 | —[CH(CH3)2]2 | 2 | —ch3 | -ch3 | bázis | 132-134 (izopropiléter) |
| 19 | 42150 | 3 | —[CH(CH3)2]2 | 2 | -ch3 | —ch3 | bázis | 51-53 (hexán) |
| 20 | 42151 | 2 | 2 | -ch3- | -ch3 | bázis | 198-199 (etil-acetát) | |
| 21 | 42241 | 2 | 2 | -ch3 | -ch3 | bázis | 145-146 (izopropiléter |
22. példa
3- (2~Diizopropil-amino-etil) -3-(2-piridil) -4,4,5,5-terametil-2,6~piperidindion (SR 42 436 számú vegyidet) előállítása (I) általános képletű vegyűlet, R = izopropilcsoport, n = 2, Rí = R2 = R3 = R4 = metilcsoport, R5 = H.
a) 4-(2-Piridil)-2,2,3,3-tetrametil-1,5-pentán-dinitril előállítása ml 1,6 m, hexánban készített butil-lítiumoldathoz, amelyet -20 ’C hőmérsékletre hűtöttünk le, nitrogénlégkörben, keverés közben hozzáadjuk 11,1 g diizopropil-amin 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet lehűtjük - 70 ’C hőmérsékletre és hozzáadjuk 6,9 g izobutironitril 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük —70 ’C hőmérsékleten, majd hozzáadjuk 17,4 g 3-metil-2(2-piridil)-2-butén-nitril 100 ml tetrahidrofuránban készített oldatát.
Az adagolás befejeztével a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felemelkedni, majd az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és háromszor éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 11,3 g vörös folyadékot kapunk, fp./200 Pa = 160-170 ’C.
b) 6-Diizopropil-amino-4-(2-piridil)-4-ciano2,2,3,3-tetrametil-hexán-nitril előállítása
2,4 g 55%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót 50 ml dimetil-formamidban nitrogénlégkörbe viszünk be, majd hozzáadjuk 11,3 g előzőek szerint kapott dinitril 50 ml dimetil-formamidban készített oldatát cseppenként. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk 9 g l-klór-2-diizopropil-amino-etán 50 ml dimetilformamidban készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A viszszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként pentán/etil-acetát 90/10 térf/térf elegyét alkalmazzuk. így viszkózus folyadékot (16 g) kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a ciklizálási reakcióban.
c) SR 42 436 számú vegyűlet előállítása 16 g előzőek szerint kapott vegyűlet és 150 ml tömény
191 494 kénsav (d = 1,83) elegyét 1 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 300 ml vizet és 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtéssel 30 ’C alatt tartjuk.
A kapott reakcióelegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal és a szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként pentán/etilacetát 80/20 térf/térf elegyét alkalmazzuk. így sűrű folyadékot kapunk, ameíy izopropil-éter jelenlétében kristályosodik. Izopropil-éterből történő átkristályosítás után színtelen kristályokat kapunk (4,1 g), op: 89-90 ’C.
Hasonló módon dolgozunk, de az a) lépésben a
3-metil-2-(2-piridil)-2-butén-nitril helyett ekvivalens mennyiségű 2-(2-piridil)-2-butén-nitrilt alkalmazunk. így kapjuk a 3-(2-diizopropil-amino-etil)3-(2-piridil)-4,5,5-trimetil-2,6-piperidindiont színtelen kristályok formájában, op. 93-94 ’C (izopropil-éter) (SR 42 480 számú vegyület).
23. példa
3- (2-Diizopropil-amino-etil) -3- ( 2-piridil) -5,5dipropiI-2,6-piperidindion (SR 42 481 számú vegyület) előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, R, = R2 = R5 = H, R3 = R4 = propilcsoport.
a) 2-(2-Klór-etil)-2-propil-pentán-nitril előállítása
1,6 m hexánban készített butil-lítium-oldathoz (245 ml) nitrogénlégkörben, keverés közben hozzácsepegtetjük 28,8 g dietil-amin 100 ml vízmentes éterben készített oldatát. A reakcióelegyhez 1 óra elteltével szobahőmérsékleten hozzáadjuk 49,2 g
2-propil-pentán-nitril 100 ml vízmentes éterben készített oldatát, majd miután a reakcióelegy hőmérséklete ismét szobahőmérsékletű 49,1 g l-bróm-2klór-etán 700 ml vízmentes éterben készített oldatát adagoljuk be. A kapott reakcióelegyet 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyhez jégfürdőn történő hűtése közben vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, híg sósav-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot desztilláljuk, így folyadékot kapunk, fp./2667 Pa = 140-150 ’C.
b) 4-Ciano-4-propil-heptán-nitril előállítása
5,62 g a) szerint kapott nitril, 4,68 g tetraetilammónium-cianid elegyét 15 ml acetonitrilben 16 órán át 50 ’C hőmérsékleten melegítjük.
A reakcióelegyet az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük éterben. A kapott oldatot szűrjük, az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot desztilláljuk. Sárga folyadékot (2,9 g) kapunk, fp./2667 Pa = 160-170 ’C.
c) 4-Ciano-4-propil-2-(2-piridil)-heptán-nitril előállítása ml, — 10 ’C hőmérsékletű, hexánban készített
1,6 m butil-lítium-oldathoz nitrogénlégkörben hozzáadjuk 6,3 g diizopropil-amin 100 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát. 10 g b) lépés szerint kapott vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát - 20 ’C és - 10 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd -20 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 9,1 g 2-brómpiridin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és háromszor éterrel extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 90/10 térf/ térf elegyét alkalmazzuk. Sűrű folyadékot (7 g) kapunk.
d) 4-Ciano-2-(2-diizopropil-amino-etil)-4propil-2-(2-piridil)-heptán-nitril előállítása g előzőek szerint kapott termék 20 ml dimetilformamidban készített oldatához nitrogénlégkörben hozzáadunk 0,8 g 55%-os olajos nátrium-amid szuszpenziót. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk 2,95 g l-klór-2-diizopropil-amino-etán 20 ml dimetilformamidban készített oldatát.
A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, éterrel extraháljuk. A kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer lepárlásával szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot közvetlenül használjuk fel a következő lépésben (6,6 g).
e) SR 42 481 számú vegyület előállítása
6,6 g d) lépés szerinti vegyületet és 100 ml tömény kénsavat (d = 1,83) 1 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítünk. A kapott reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
Az így kapott reakcióelegyet 40%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, miközben hőmérsékletét 30 ’C alatt tartjuk.
A kapott reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az így kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 90/10 térf/térf elegyét alkalmazzuk. így 5 g viszkózus folyadékot kapunk, op. 86-88 ’C (hexán).
NMR-spektrum - felvéve 250 MHz-en deuterokloroformos oldatban.
H 8,55 ppm-nél: (dublett dublettje, J3 = 4 Hz, J2 = 2 Hz, H6 piridin)
IH 8,08 ppm-nél: megnövelt szingulett —NH—)
H 7,62 ppm-nél: (dublett triplettje, J3 = T Hz, J2 = 2 Hz, H4 piridin)
H 7,18 ppm-nél: (multiplett, Hs piridin)
H 2,90 ppm-nél: (szeptulett, J = 7 Hz, 2 CH(CH3)2)
Ή 2,65 ppm-nél: (multiplett, 1 H4 és 1 CH2N)
191 494
Η 2,00 ppm-nél: (multiplett, 1 H4 és 3 —CH2—CH2—N)
H T,5 ppm-nél: (multiplett)
H 1,25 ppm-nél: (multiplett) 2—CH2CH2—CH, lánc
H 0,95 ppm-nél: (multiplett)
H 0,90 ppm-nél: (duplett J = 7 Hz, 2 CH(CHa)2)
H 0,5 ppm-nél: (multiplett, propillánc)
H 0,36 ppm-nél: (triplett, J = 7 Hz, —CH2CH2—CH3)
24. példa
1,5 (e) -Dimetil· 3 (e)-( 2-diizopropil-amino-etil) 3(a)-( 2-piridil) -2,6-piperidindion-dihidroklorid (SR 41 297 számú vegyület) előállítása (I) általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport, n = 2, R, = R2 = R3 = H, R4 = ekvatoriális metilcsoport, Rs = metilcsoport.
0,7 g nátrium-hidridet nitrogénlégkörben 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd hozzácsepegtetjük 7,2 g 1. példa szerinti vegyület 20 ml dimetil-formamidban készített oldatát.
A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetjük 3,0 g metil-jodid 10 ml dimetil-formamidban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet ismét 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük éterben, A szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.
A visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/ pentán 15/85 térf/térf elegyét alkalmazzuk. így olajat kapunk (4,9 g).
A dihidrokíoridsó előállítása
4,75 g bázist feloldunk 50 ml abszolút alkoholban és 2,7 g sósavat (d = 1,18) adunk hozzá. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyaghoz étert adunk. Izopropanolból történő átkristályosítás után színtelen kristályokat (5 g) kapunk, op. 167-169 °C. A dihidrokloridó 0,75 molekula vízzel kristályosodik.
A találmány szerinti vegyületeknek vizsgáltuk a farmakológiai hatását is, különösen az antiaritmiás tulajdonságát.
Vizsgálati eljárás
A vegyületek antiaritmiás tulajdonságát ventrikuláris aritmián vizsgáltuk.
Keverék kutyákat elaltattunk, majd a koszorúérrendszerbe hátrafelé irányuló, ott megforduló fémkatétert helyeztünk. Ezzel egyidejűleg az állatok hátán frekvencia modulátor mikro-emittert rögzítettünk és kapcsoltunk össze a szívgödri elektródákkal.
Az állatokat ezután visszahelyeztük ketreceikbe. Ekkor az állatokon az-elülső interventrikuláris artéria egyre súlyosbodó trombózisát tapasztalatuk. Lokalizált, transzmurális szívizom-infarktus lépett fel, amely abnormális ismételt elektrolitikus aktivitást eredményezett, ez a ventrikuláris tachikardia.
Ebben az állapotban az állatoknak a katéter behelyezését követő 16 és 24 óra elteltével beada5 goltuk a gyógyszereket és távmérő rendszerrel figyeltük az éber kutyákon a kialakuló aritmiát.
A szisztólés, szinuszos és patológiai tüneteket elektronikusan mértük folyamatosan. így meghatároztuk a termék hatását és a hatás tartósságát.
10 Figyeltük az állatok viselkedését is.
Vizsgálati eredmények 15 A vegyületeket akkor tekintettük hatásosnak, ha legalább 60%-ban csökkenti az abnormális tüneteket vagy helyreállítja a szinuszos ritmust.
A vizsgálatokat különböző találmány szerinti vegyületekkel végeztük, a vegyületeket 50 mg/kg 20 p.o. adagoltuk. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza.
Minden esetben meghatároztuk a kísérletek számát és a hatás időtartamát.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány 25 szerinti vegyületek lényeges hatást fejtenek ki az aritmiára és bizonyos esetekben nyújtott hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, Rj, R2, R3, R4 és Rs jelentése a már megadott
- viszonylag nem toxikusak és különösen nem toxikusak az aritmiára hatásos adagokban.
Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, R,, R2, R3, R4 és Rs jelentése a már megadott - alkalmazhatók gyógyá35 szati készítményekként a szívizom védelmére, amennyiben azokat az ischaemiás eredetű ventrikuláris ritmus rendellenességének kiküszöbölésére alkalmazzuk.
A termékeket az orális adagolásnak megfelelően (tabletták, kapszulák stb.) vagy a parenterális adagolásnak megfelelően (injektálható ampullák) galenikus formákká alakíthatjuk.
A szinuszos ritmus helyreállításához szükséges mennyiség embereknél 50-150 mg i.v. és 400-800 mg p.o.
Példaként a következő galenikus készítményt állíthatjuk elő:
Tabletták
SR 41 298 számú vegyület 0,200 g mikrokristályos cellulóz 0,140 g laktóz 0,140 g magnézium-sztearát 0,20 g
0,500 g 55 II. táblázat
A vizsgált állatok száma
A vegyület száma
SR40 976 SR 41 297 SR 41 298
SR 41 299 65 SR 41 338
A ventrikuláris tachikardiára kifejtett hatás tartóssága
2 ó 45 p és 11 ó 35 p
1 ó 40 p 3 24 ó-nál hosszabb háromszor mérve
3 ó 20 p és 3 ó 50 p
8 ó és 24 ó-nál hosszabb
191 494
II. táblázat (folytatás)
| A vegyület száma | A vizsgál állatok száma | 1A ventrikuláris tachikardiára kifejtett hatás tartóssága |
| SR 41 411 | 2 | 3 ó 10 p és 10 ó |
| SR 41 463 | 2 | 24 ó-nál hosszabb mindkét esetben |
| SR 41 575 | 3 | 8 óra és 24 ó-nál hosszabb idő közötti |
| SR 41 584 | 1 | 24 ó-nál hosszabb |
| SR 41 612 | 1 | 24 ó-nál hosszabb |
| SR 41 620 | 2 | 24 ó-nál hosszabb mindkét esetben |
| SR 41 639 | 1 | 1 ó 40 p |
| SR 41 694 | 1 | 1 ó 50 p |
| SR 41 700 | 2 | 24 ó-nál hosszabb mindkét esetben |
| SR 41 494 | 1 | 9 ó |
| SR 51 770 | 1 | 5 ó |
| SR 41 811 | 1 | 7 ó |
Szabadalmi igénypontok
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy az — csoport jelentése adott esetben 1-4 metilcsoporttal helyettesített morfolino- vagy piperidinocsoport, n jelentése 2 vagy 3,
R,, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú
1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a piperidindion-csoport a piridilcsoportot a 2'-, 3'vagy 4'- helyzetben helyettesíti valamint sztereokémiái izomerjeik és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, n, R„ R2, R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R4 és R, jelentése hidrogénatom, egy piridil-acetonitrilt egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R és n jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom - alkilezünk bázis jelenlétében, majd a kapott vegyületet egy (II) általános képletű a-telítetlen nitrillel - a képletben Rt, R2 és R3 jelentése a már megadott - reagáltatjuk kvaterner ammónium-hidroxid jelenlétében és a kapott vegyületet savas közegben való melegítéssel ciklizáljuk, vagy
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, n, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és Rj, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletű karbonil-származékot - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - egy piridil-acetonitrillel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk és így a telítetlen vegyületet telített ve10 gyületté alakítjuk, a kapott telített vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R és n jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom - reagáltatjuk és az így kapott vegyületet savas közegben végzett melegítéssel ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ismert módon az R5 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületté alkilezzük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, n, Rn R2, R3, R4, R5 jelentése a tárgyi körben megadott - sztereokémiái izomerjeivé választjuk szét, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, n, R,, R2, R3, R4, Rs jelentése a tárgyi körben megadott - savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 11. 08.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy az p
— csoport jelentése adott esetben 1-4 metilcsoporttal helyettesített morfolino- vagy piperidinocsoport, n jelentése 2 vagy 3,
Rn R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú
1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt —(CH2)4-képletű csoportot képez és ebben az esetben R, és R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R3 és R4 együtt —(CH2)4-képletű csoportot képez,
R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a piperidindion-csoport a piridilcsoportot 2'-, 3'vagy 4-helyzetben helyettesíti -, valamint sztereokémiái izomerjeik és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, n, Rn R2, R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R4 és Rs jelentése hidrogénatom, egy piridil-acetonitrilt egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R és n jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom - alkilezünk bázis jelenlétében, majd a kapott vegyületet egy (III) általános képletű a-telítetlen nitrillel - a képletben R2, R2 és R3 jelentése a már megadott - reagáltatjuk kvatemerammónium-hidroxid jelenlétében és a kapott vegyületet savas közegben való melegítéssel ciklizáljuk, vagy
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, n, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és Ru R2 és Rs jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletű karbonil-származékot - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - egy piridil-acetonitrillel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk és így a telítetlen vegyületet telített vegyületté alakítjuk, a kapott telített vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R és n jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom - reagáltatjuk és az így kapott vegyületet
-101
191 494 savas közegben végzett melegítéssel ciklizáljuk, vagy
c) az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyeknek képletében R, n, R„ R2, R3,
R4 jelentése a tárgyi körben megadott és Rs jelenté- 5 se hidrogénatom, egy (7) általános képletű telítetlen nitrilt - a képletben Rt és R2 jelentése a már megadott - egy (8) általános képletű nitrillel - a képletben Rj és R4 jelentése a már megadott - reagáltatunk diizopropil-amid jelenlétében alacsony hő- 10 mérsékleten oldószerben képzett oldat formájában, majd a kapott vegyületet egy (II) általános képletű halogén-származékkal - a képletben R és n jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom reagáltatjuk nátrium bevitelére képes reagens jelen- 15 létében inért oldószerben és az így kapott vegyületet savas közegben való melegítéssel ciklizáljuk, vagy
d) az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyeknek képletében R, n, R3, R4 jelen- 20 tése a tárgyi körben megadott és Rj, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, egy (8) általános képletű nitrilt - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott- l-klór-2-bróm-etánnal reagáltatunk lítiumdietil-amid jelenlétében szobahőmérsékleten inért 25 oldószerben, a kapott terméket tetraetil-ammónium-cianiddal reagáltatjuk 40-60 °C hőmérsékleten oldószerben, majd a kapott dinitrilt egy bróm-piridinnel reagáltatjuk lítium-diizopropil-amid jelenlétében inért oldószerben - 10 ’C és - 20 ’C közötti 30 hőmérsékleten, az így kapott vegyületet egy (II) általános képletű halogén-származékkal - a képletben R és n jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom - reagáltatjuk nátrium bevitelére képes reagens jelenlétében inért oldószerben, majd a kapott vegyületet savas közegben ciklizáljuk és kívánt esetben a kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ismert módon az R5 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületté alkilezzük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, n, R,, R2, R3, R4, Rs jelentése a tárgyi körben megadott - sztereokémiái izomerjévé választjuk szét, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, n, R„ R2, R3, R4, R5 jelentése a tárgyi körben megadott - savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 11. 08.)
3. Eljárás antiaritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, n, R,, R2, Rj, R4, R5 jelentése az 1. igénypontban megadott -, sztereokémiái izomerjét vagy savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gvógyászati készítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége:
1982. 11. 08.)
4. Eljárás antiaritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, n, R,. R2, Rj, R4, Rs jelentése a 2. igénypontban megadott sztereokémiái izomerjét vagy savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gvógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége:
1983. 11.08.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218706A FR2535721A1 (fr) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191494B true HU191494B (en) | 1987-02-27 |
Family
ID=9279000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU833827A HU191494B (en) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Process for producing of pipridindion derivatives and medical products consisting of such preparates |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721710A (hu) |
| EP (1) | EP0110755B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59161377A (hu) |
| KR (1) | KR900006721B1 (hu) |
| AT (1) | ATE22561T1 (hu) |
| AU (1) | AU565519B2 (hu) |
| CA (1) | CA1221967A (hu) |
| CS (1) | CS244681B2 (hu) |
| DD (3) | DD229407A5 (hu) |
| DE (1) | DE3366623D1 (hu) |
| DK (1) | DK511383A (hu) |
| ES (1) | ES527091A0 (hu) |
| FI (1) | FI79536C (hu) |
| FR (1) | FR2535721A1 (hu) |
| GR (1) | GR78747B (hu) |
| HU (1) | HU191494B (hu) |
| IE (1) | IE56209B1 (hu) |
| IL (1) | IL70099A (hu) |
| MA (1) | MA19948A1 (hu) |
| NO (1) | NO159852C (hu) |
| NZ (1) | NZ206177A (hu) |
| OA (1) | OA07582A (hu) |
| PH (1) | PH20421A (hu) |
| PL (3) | PL139946B1 (hu) |
| PT (1) | PT77607B (hu) |
| SG (1) | SG1989G (hu) |
| SU (3) | SU1333237A3 (hu) |
| YU (3) | YU221183A (hu) |
| ZA (1) | ZA838065B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668689A (en) * | 1984-07-19 | 1987-05-26 | National Research Development Corporation | Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors |
| US5238947A (en) * | 1990-04-12 | 1993-08-24 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthetic piperidinediones with cytostatic activity |
| AU2012255860C1 (en) | 2011-05-17 | 2015-12-10 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| DK2710007T3 (da) | 2011-05-17 | 2020-01-27 | Principia Biopharma Inc | Kinasehæmmere |
| EP2892900B1 (en) | 2012-09-10 | 2017-08-16 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| SG11201606858RA (en) | 2014-02-21 | 2016-09-29 | Principia Biopharma Inc | Salts and solid form of a btk inhibitor |
| ES2843323T3 (es) | 2014-12-18 | 2021-07-16 | Principia Biopharma Inc | Tratamiento de pénfigo |
| TW201718572A (zh) | 2015-06-24 | 2017-06-01 | 普林斯匹亞生物製藥公司 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
| IL263815B (en) | 2016-06-29 | 2022-07-01 | Principia Biopharma Inc | Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4 -Methyl-4-[4-(Oxtan-3-yl)piperazin-1-yl)pent-2-ananitrile |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2664424A (en) * | 1953-12-29 | Dioxo-piperidines | ||
| GB1455687A (en) * | 1972-12-28 | 1976-11-17 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines |
| FR2467200A1 (fr) * | 1979-10-11 | 1981-04-17 | Clin Midy | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
-
1982
- 1982-11-08 FR FR8218706A patent/FR2535721A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-28 ZA ZA838065A patent/ZA838065B/xx unknown
- 1983-10-31 IL IL70099A patent/IL70099A/xx unknown
- 1983-11-02 AU AU20898/83A patent/AU565519B2/en not_active Ceased
- 1983-11-04 PT PT77607A patent/PT77607B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 IE IE2581/83A patent/IE56209B1/xx unknown
- 1983-11-04 EP EP83402142A patent/EP0110755B1/fr not_active Expired
- 1983-11-04 AT AT83402142T patent/ATE22561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 GR GR72874A patent/GR78747B/el unknown
- 1983-11-04 DE DE8383402142T patent/DE3366623D1/de not_active Expired
- 1983-11-05 SU SU833661804A patent/SU1333237A3/ru active
- 1983-11-07 NZ NZ206177A patent/NZ206177A/en unknown
- 1983-11-07 MA MA20168A patent/MA19948A1/fr unknown
- 1983-11-07 DD DD83270120A patent/DD229407A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 NO NO834057A patent/NO159852C/no unknown
- 1983-11-07 DD DD83270121A patent/DD229402A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 DD DD83256411A patent/DD219770A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 FI FI834087A patent/FI79536C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 PL PL1983244462A patent/PL139946B1/pl unknown
- 1983-11-08 ES ES527091A patent/ES527091A0/es active Granted
- 1983-11-08 YU YU02211/83A patent/YU221183A/xx unknown
- 1983-11-08 OA OA58153A patent/OA07582A/xx unknown
- 1983-11-08 HU HU833827A patent/HU191494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 CS CS838220A patent/CS244681B2/cs unknown
- 1983-11-08 JP JP58209772A patent/JPS59161377A/ja active Pending
- 1983-11-08 PL PL1983249749A patent/PL140992B1/pl unknown
- 1983-11-08 DK DK511383A patent/DK511383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-08 CA CA000440675A patent/CA1221967A/en not_active Expired
- 1983-11-08 PL PL1983249750A patent/PL140021B1/pl unknown
- 1983-11-08 KR KR1019830005288A patent/KR900006721B1/ko active IP Right Grant
- 1983-11-08 PH PH29800A patent/PH20421A/en unknown
-
1984
- 1984-09-06 SU SU843786916A patent/SU1333238A3/ru active
- 1984-09-06 SU SU843786907A patent/SU1316558A3/ru active
-
1985
- 1985-11-26 YU YU01841/85A patent/YU184185A/xx unknown
- 1985-11-26 YU YU01842/85A patent/YU184285A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-10 US US06/838,255 patent/US4721710A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-11 SG SG19/89A patent/SG1989G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0934311B1 (de) | Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen | |
| KR860001579B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| US4374841A (en) | Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics | |
| HU199425B (en) | Process for producing alpha-alkyl-/4-amino-3-quinolinyl/-methanols and 1-square brackets open 4-/aralkylamino/-3-quinolinyl square brackets closed -alkanones, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HU191494B (en) | Process for producing of pipridindion derivatives and medical products consisting of such preparates | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS6222985B2 (hu) | ||
| FR2485014A1 (fr) | Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| CS203940B2 (en) | Process for preparing aryloktahydropyridines | |
| US4758577A (en) | 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds for treating cardiovascular disorders | |
| FR2687146A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| HU185432B (en) | Process for producing indene derivatives | |
| US4868194A (en) | Imidazole antiarrhythmics | |
| EP0050072B1 (fr) | Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2750991A1 (fr) | Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament | |
| JPH0720954B2 (ja) | 新規なｎ−（イソキノリン−５−イルスルホニル）アザシクロアルカン化合物 | |
| NL8004003A (nl) | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| FR2702211A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| KR100306018B1 (ko) | 약리학적 활성을 갖는 에난티오머 | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
| KR960000073B1 (ko) | 신규의 치환된 3-피페리딘아민 또는 3-아제핀아민, 그들의 제법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물 | |
| US4542134A (en) | Derivatives of γ-butyrolactone with an anti-arrythmic activity and compositions | |
| HU191585B (en) | Process for producing tetramethyl-proline-3-carboxamide derivatives and new cardiotherapeutic compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |