Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydynodionu-2,6 wykazu¬ jacych dzialanie przeciwarytmii, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, prosta lub rozgaleziona o 2—5 atomach wegla, lub grupa -NRR oznacza grupe morfolinowa lub piperydynowa ewen¬ tualnie podstawiona 1—4 grupami metylowymi; n jest równe 2 lub 3; Ri i R2, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa; R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, lub R3iR4 wziete razem oznaczaja grupe (CH2)m gdzie m jest równe 4 lub 5, lub R2 i R3 wziete razem oznaczaja grupe (CH2)p gdzie p jest równe 3 lub 4, przy czym w tym przypadku Ri i R4 ozna¬ czaja atom wodoru; R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa; piperydynodion podstawiony jest do grupy pirydylowej w pozycji 2', 3' lub 4'.Przez nizsza grupe alkilowa rozumie sie grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona zawierajaca 1—4 atomów wegla.Zwiazki o wzorze 1 daja z kwasami organicz¬ nymi lub mineralnymi rozpuszczalne sole i sole takie z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi wchodza w zakres wynalazku. Zwiazki o wzorze 1 posiadaja zawsze jeden asymetryczny atom wegla, mianowicie atom 3 pierscienia piperydynodionu.Jesli podstawniki Ri i R2, z jednej strony, lub R3 i R4, z drugiej strony, róznia sie od siebie, w czas¬ teczce wystepuje jeszcze jeden lub dwa inne asy- 10 15 metryczne atomy wegla. W zwiazku z tym, zwiaz¬ ki o wzorze 1 moga istniec w postaci diastereo- izomerów i izomerów optycznych.* Wszystkie te izo¬ mery a takze ich mieszaniny wchodza w zakres wynalazku.Zwiazki wedlug wynalazku otrzymuje sie z piry- dyloacetonitrylu sposobem przedstawionym na sche¬ macie reakcji 1. Zgodnie ze schematem 1 pirydylo- acetonitryl o wzorze 2 poddaje sie najpierw reakcji alkilowania zwiazkiem o wzorze Hal-(CH2)n NRR, w którym Hal oznacza atom chlorowca, w obec¬ nosci zasady organicznej lub mineralnej, na przy¬ klad chlorku benzylotrietyloamoniowego uzyskujac zwiazek o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 10—35°C. Ten z kolei podstawia sie a-nie- nasyconym nitrylem o wzorze RiR2C= C(R3)0 =N otrzymujac zwiazek o wzorze 4. Reakcje prowadzi • sie najczesciej w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika, takiego jak tetrahydrofuran, w obecnosci czwartorzedowego wodorotlenku amoniowego, ta¬ kiego jak wodorotlenek benzylo-trimetyloamoniowy, w temperaturze 0—30°C.Reakcje mozna równiez prowadzic w obecnosci amidku sodowego w srodowisku cieklego amoniaku, w temperaturze —30 + —40°C. Zwiazek 4 i cykli- zuje sie do zwiazku o wzorze 1 (R5=H) przez og¬ rzewanie w srodowisku kwasnym. Stosuje sie badz kwas solny w srodowisku kwasu octowego badz stezony kwas siarkowy badz tez kwas polifosforowy, w temperaturze 100—150°C. 139 946:139 946 Zwiazki ó wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe alkilowa otrzymuje sie ze zwiazków, w których Rs ozna$|patom wodoru przez alkilowanie na ato¬ mie az^tu znana meto^Ja^a przyklad dzialaniem halogenku alkilu na pochodna sodowa otrzymana dzialaniem wodorku sodu |na zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid.Sole zwiazków o wzorzi 1 otrzymuje sie znanym sposobem. I wreszcie, gdy Ri i R2, z jednej strony, lub Ra i R4, z drugiej strony, sa rózne, zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci diastereo¬ izomerów. Sposób wedlug wynalazku prowadzi do mieszaniny diastereoizomerów, które moga byc roz¬ dzielone znanymi sposobami, a zwlaszcza przez chromatografie. Badanie magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) kazdego z tych diastereoizome¬ rów pozwolilo na okreslenie ich konfiguracji prze¬ strzennej.Produkty wytworzone sposobeni wedlug wynalaz¬ ku zostaly poddane badaniom farmakologicznym, zwlaszcza w celu wykazania ich wlasnosci prze- ciwarytmicznych.Postepowanie. Zdolnosc przeeiwarytmiczna zwiaz¬ ków o wzorze 1 okreslono na modelu zwierzecym z arytmia komorowa. Psy mieszance uspiono, po czym. umieszczono- w ich lozu wiencowymy za po¬ moca cewnikowania wstecznego, zwój metalowy, W tym samym czasie do pleców zwierzecia pod¬ laczono mikroemiter-modulator czestotliwosci i po^ laczono go z dwiema elektrodami przedsercowymL Umieszczone w klatce zwierze wykazywalo objawy postepujacej zakrzepicy tetnicy sródkomorawejj przedniej. W ten sposób wystapil zawal miesnia sercowego- zlokalizowany sródsciennie, bedacy ge^ neratórem-aktywnosci elektrycznej anormalnej lecz powtarzalnej, w postaci czestoskurczu komorowego, W tym stanie, po 1S i 24 godzinach od umiesz¬ czenia zwoju, podano per os leki a uklad telemet¬ ryczny pozwalal na sledzenie w konkretnym mo¬ mencie ewolucji dysrytmii czuwajacego psa. Ob¬ liczenie zespolów skurczowych sinusoidalnych i pa¬ tologicznych bylo zapewnione w sposób ciagly me¬ todami elektronicznymi. W ten sposób mozna bylo1 okreslic ilosciowo jakosc i czas dzialania produktu o wzorze 1 oraz obserwowac zachowanie zwierzecia..Rezultaty. Produkt uwazano za aktywny jesli: usuwal przynajmniej w 60% anormalne zespoly lub jesli przywracal rytm sinusoidalny. Rezultaty otrzymane dla róznych produktów otrzymanych: sposobem wedlug wynalazku, po podaniu ich per os w dawce 50'mg/kg, zestawiono w tabeli 1 ponizej..Dla kazdego przypadku podano liczbe przepro¬ wadzonych prób i czas dzialania badanego produktu.Tabela 1 c. d. tabeli 1 u 11 Nr kodu produktu 1 | SR 40976 1 SR 41297 [ SR 41299 Liczba zwierzat 2 2 1 2 Czas dzialania na I czestoskurcz komorowy,! godzin |t 3 1 2« i 11« 140 [ 3to i 350 " [i 1 @a fi* !40 B-« lT'0 L w K24* n<65 1 SR 41411 SR 41463 SR 41575 SR 41584 SR 41694 | SR 41494 2 2 2 3 1 1 3 3 1 3"» i 10 | dwa razy powyzej 24 8 i powyzej 24 powyzej 24 l50 9 l"** * | Rezultaty wykazaly, ze produkty otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku obdarzone sa silnymi wlasnosciami przeciwarytmicznymi, przy przedlu¬ zonym okresie dzialania wystepujacym u niektó¬ rych z tych zwiazków.Z drugiej strony, produkty o wzorze 1 sa malo toksyczne. Nie wykazaly' one zwlaszcza zadnego dzialania toksycznego w dawkach aktywnych w stosunku do dysrytmii.-W zwiazku t tym, produkty o wzorze 1 moga byc stosowane w leczeniu ludzi jako srodki zabezpieczajace miesien sercowy, ko¬ rygujace zaburzenia rytmu komorowego pochodza¬ ce z niedokrwienia. Produkty moga miec postac galenowa nadajaca sie do podawania doustnego (tabletki, kapsulki zelatynowe, itp.) i pozajelitowego (ampulki do iniekcji).Dawka potrzebna do przywrócenia rytmu sinu¬ soidalnego u czlowieka wynosi 50—150 mg/dobe droga dozylna oraz 400—800 mg^dobe droga do¬ ustna.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu. W przy¬ kladach tych, dla okreslenia diastereoizomerów sto¬ sowano nomenklature IUPAC — sekcja E (zalece¬ nia z 1974 r.), a zwlaszcza regule E—5.3.Przyklad I. Dwuchlorowodorek 5(e)-metylo- 3(e)-(2-diizopropyloamino-etylo)-3(a)-(pirydylo-2)-pi- perydynodionu-2,6 (SR 40976) (wzór 1R=-CH(CH8)2; n=2; Ri=R2=R3=H; R4=-CH8ekwatorialny; R5=H) a) 4 - Diizopropyloamino - 2-(pirydylo - 2)-butano- nitryl Sporzadzono mieszanine 80 g 2-pirydyloacetonit- rylu, 8,8 g l-chloro-2-diizopropyloamino-etanu i 2,7 g chlorku benzylotrietyloamoniowego. Dodano po¬ woli 350 ml wodnego 50% roztworu wodorotlenku sodu, utrzymujac temperature ponizej 35°C. Mie¬ szanine ogrzewano w temperaturze 35°C w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu dodano wode i ekstrahowano eterem. Oddzielono warstwe organiczna, osuszono nad siarczanem sodu, po czym odparowano roz¬ puszczalnik do sucha. Po przedystelowaniu pozos¬ talosci otrzymano 94 g produktu w postaci zóltej cieczy o temperaturze wrzenia 132—134°C/80 Pa. b) 2-(2-Diizopropyloamino-etylo)-4-metylo-2-(piry- dylo-2)pentanodinitryl Do roztworu 17,3 g nitrylu otrzymanego powyzej w 70 ml tetrahydrofuranu dodano 3,2 ml 40M roz¬ tworu wodorotlenku benzylotriamonowego w meta¬ nolu. Wkroplono roztwór 5,2 g metoksylonitrylu w 35 ml tetrahydrofuranu i utrzymywano przy mie¬ szaniu w ciagu 1 godziny. Odparowano rozpuszczal¬ nik do sucha a do pozostalosci dodano wode i eter.Oddzielono warstwe eterowa. Warstwe wodna ek¬ strahowano ponownie eterem. Ekstrakty eterowe139 846 polaczono, przemyto woda i osuszono nad siarcza¬ nem sodu. Rozpuszczalnik odparowano do sucha.Otrzymano 22,7 g produktu w postaci zólto-poma- ranczowej cieczy. Produkt ten uzyto w postaci niezmienionej do nastepnej operacji. c) SR 40976 Mieszanine 22,7 g dinitrylu otrzymanego poprzed¬ nio, 136 ml kwasu solnego (d=l,19) i 136 ml kwasu octowego otrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Odparo¬ wano rozpuszczalnik do sucha a pozostalosc roz¬ puszczono w niewielkiej ilosci wody. Dodano na¬ sycony roztwór kwasnego weglanu sodu i ekstraho¬ wano 3 razy chloroformem. Ekstrakty organiczne polaczono, osuszono nad siarczanem sodu i odparo¬ wano rozpuszczalnik do sucha. Otrzymano 16 g surowego produktu stanowiacego mieszanine dwóch diastereoizomerów. Chromatografowano go na ko¬ lumnie z aktywnym tlenkiem glinu. Przez eluowa- nie mieszanina octan etylu - pentan 30—10 (obj./ obj.) otrzymano najpierw jeden z diastereoizome- rów w postaci czystej (5,35 g). Badanie widma NMR produktu wykazalo, ze w tym diastereoizomerze metyl w pozycji 5 oraz grupa 2-diizopropyloamino- etylo w pozycji 3 sa ekwatoorialne, podczas gdy grupa 2-pirydylowa jest aksjalna.Dichlorowodorek. W 50 ml absolutnego etanolu rozpuszczono 5,02 g czystego diastereoizomeru ot¬ rzymanego powyzej i dodano 3,07 g kwasu solnego (d—1,19) rozpuszczonego w 50 ml absolutnego eta¬ nolu. Odparowano rozpuszczalnik a do pozostalosci dodano aceton. Wykrystalizowal dichlorowodorek w postaci bezbarwnych krysztalów. Odsaczono go i przemyto niewielka iloscia acetonu. Otrzymano 6,26 g produktu o temperaturze topnienia 157—160° C, krystalizujacego z 1 czasteczka wody.Przyklad II. 3-(2-Diizopropyloamino-etylo-(-3- (pirydylo-2)-piperydynodion-2,6 (SR 41299) (wzór 1, R=CH(CH,)2; n=*2; Ri=R2=R3=R4=R5=H a) 2-Diizopropyloamino-2-(pirydylo-2) -pentanodi- nitryl i ' Postepowano jak w przykladzie Ib), stosujac ni¬ tryl z przykladu la) lecz zastepujac metakrylonitryl akrylonitrylem. b) SR 41299 Mieszanine 11,6 g zwiazku otrzymanego powyzej i 110 g kwasu polifosforowego ogrzewano w tem¬ peraturze 115°C w ciagu 1,5 godziny. Po oziebieniu mase reakcyjna rozpuszczono w wodzie i alkalizo- wano weglanem potasu. Ekstrahowano octanem etylu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik do sucha* Pozostalosc chrornatogra- fowano na kolumnie z aktywnym tlenkiem glinu, eluujac mieszanina octan etylu — pentan, poczat¬ kowo 50—50 (obj./obj.), a nastepnie 75—25 (obj./obj.).Otrzymano olej, który powoli krystalizowal. Prze- krystalizowano; go z eteru izopropylowego, otrzy¬ mujac 5,25 g produktu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 96—97°C.Przeklad III. 5(e)-Izopropylo-3(e) - (2-diizopro pyloamino-etylo)- 3(a) - (pirydylo-2(-piperydynodion- -2,6 (SR 41411) (wzór 1, R=-CH(CH3)2; n=2; Rt= =R2=R3=H; R4=-CH(CH3)2 ekwatorialny; R5=H a) 2-(2-Diizopropyloamino - etylo) -4-izopropylo-2- (p:rydyl2)-pentanodinitryl Postepowano Jak w przykladzie Ib, (stosujac ni¬ tryl z przykladu la) lecz zastepujac metakrylonitryl równowazna iloscia 2-izopropylo-akrylonitrylu. b) SR 41411 5 W 100 ml stezonego kwasu siarkowego (d=1,83) rozpuszczono 17 g dinitrylu otrzymanego powyzej.Mieszanine ogrzewano w temperaturze 100—110°C w ciagu 1 godziny, po czym wylano na lód i alka- lizowano roztwór wodorotlenkiem sodu w roztworze io o stezeniu 40%. Ekstrahowano octanem etylu i osu¬ szono roztwór organiczny nad siarczanem soduz Odparowano rozpuszczalnik do sucha a pozostalosc chromatografowano na kolumnie z aktywnym:tlen¬ kiem glinu. W wyniku eluowania mieszanin^ octan 15 etylu — pentan 20—80 (obj./obj.), otrzymano naj¬ pierw 5,3 g czystego diastereoizomeru a nastepnie 3,3 g mieszaniny dwóch diastereoizómerów. "Czysty diastereoizomer przekrystalizowano z eteru izopro¬ pylowego: temperatura topnienia 123—125°C. 20 Postepujac jak w przykladzie III, lecz zmienia¬ jac akrylonitryl stosowany w etapie a), otrzymano: - z 2-izobutylo-akrylonitrylu: 5(e)-izobutylo-3(e)-(2-diizopropyloamiiiO-etylo-)^3(a)- -(pirydylo-2)-piperydynodion-2,6 (SR 41463); tempe- 26 ratura topnienia 112—114°C (z heksanu) — z 2-etylo-akrylóhrtrylu: 5(e)-etylo - 3(e)-(2-diizopropyloamino-etylo) - 3(a) - -(pirydylo-2)-piperydynodion-2,6 (SR 41575); tempe¬ ratura topnienia 107^-109°C (z heksanu). 39 Przyklad IV. 5-t-butylO-3-(2-diizopropyloami- no-etylo)-3-(pirydylo-2)-piperydynodion-2,0 a) 2-(2-Diizopropyloamino-etylo)-4-t-butyló-2-(pi- rydylo-2)-pentanodinitryl.Postepowano jak w przykladzie Ib, zastepujac 35 metakrylonitryl równowazna iloscia 2-t-butylb-iftfc^ rylonitrylu. b) Cyklizacja Postepowano jak w przykladzie IHb), stosujac3 produkt otrzymany powyzej. Surowy produkt r^-l 40 akcji chromatografówano na kolumnie z aktywnym tlenkiem glinu (25 g tlenku glinu ha gram pro^r duktu), eluujac mieszanine octan etylu — pentan' • 15—85 (obj./obj.). Otrzymano najpierw -pierwszy diastereoizomer: 5(e) -1 - outyIo-3(e)-(2-diizopropylo- 45 amino-etylo)-3(a) - (pirydylo-2) - piperydynodiori - z,6 (SR 41494) w ilosci 8,7 g. Temperatura idpnieniik 101—102°C (z heksanu). Nastepnie po mieszaninie dwóch izomerów 2,7 g), wyizolowano drugi diaste^ reoizomer czysty: 5(eM-butylo-3(a)-(2-dhzdjyropylo- 50 amino - etylo) - 3(e)-(pirydylo-2)-piperydynodión-2;6 (SR 41584) w ilosci 5,1 g. Temperatura topnienia 102—103°C (z heksanu).Przyklad V. 4,4 - dimetylo-3-(2 - diizopropylo- amino-etylo)- 3 -pirydylo-2(-piperydynodión-2,6 (SR 55 41694)) wzór 1, R=-CH(CH3)2; n=2; R1=R2=CH3; R3=R4=R5=H a) 2-(2 - Diizopropyloamino-etylo)-3,3-dimetyIo-2 - -(pirydylo-2)-pentanodinitryl.Mieszanine 4,7 gamidku sodowego i 400 ml ciek-*¦ 60 lego amoniaku oziebiono do temperatury —40^0, po¬ czym dodano roztwór 24,5 g 4-diizopropyloamiho-2-* -(pirydylo-2)-butanonitrylu (przyklad la) w 30 ml bezwodnego eteru, utrzymujac temperature —40 +33°C. Mieszano w tej temperaturze w ciagu 15 65 minut, po czym dodano roztwór 9 g 3,3-dimetylo-13**46 -akrykmitcyhl w 4t 9*1 «*eru, ni« lnai«niarjac tem- £fetet*lff?. Pozostawiono do powolnego waroeiu tem¬ peratury de temperatury pokojowej (okolo 5 go¬ dzin). Dodano 200 ml eteru a nastepnie wkroplono wode. Oddzielono warstwe eterowa a warstwe wod¬ na -ponownie ekstrahowano ^eterem. Ekstrakty ete¬ rowe polaczono i osuszono nad siarczanem sodu.Odparowano rozpuszczalnik do eucha a pozostalosc ohFoma^egrafewajFio na kotumriie z aktywnym tlen¬ kiem glimt* ^eluujae .mieszanine octan etylu — pen¬ tan 4,5—400 (obj^bj^). najpierw usunieto nie porzereagowane produkty, po ezym odebrane £2*5 g produktu oczekiwanego, który uayto w postaci *Hezmienienej w etapie cy- klizacji. ,b),SR 41604 CyklizaGje prowadzooio za pomooa kwasu siar- kowego, PL