PL91829B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-(heteroarylometylo)-dezoksy-nor- morfin i -norkodein, scislej nowych N-(heteroary- lometylo)-zJ7-dezoksy-normorfin i -norkodein wzglednie odpowiednich dwuhydrozwiazków, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylowa, R' oznacza wodór lub grupe metylowa, a X oznacza tlen lub siarke i ich soli addycyjnych z kwasami. Nowe zwiazki wykazuja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne i moga sluzyc do wytwarzania z nich leków.Szczególnie wartosciowymi zwiazkami o wzo¬ rze 1 sa takie, w których R oznacza wodór.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wytwarza sie przez redukcje produktów alkilowania zwiazków o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R, R' i X maja wyzej podane znaczenie.W oznacza tlen lub siarke, a A(-) cznacza anion kwasu nieorganicznego,, a R2 oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, o 1—6 atomach wegla, zwlaszcza gru¬ pe metylowa.Redukcje mozna prowadzic róznymi sposobami.Korzystnie stosuje sie kompleksowy wodorek me¬ talu o zmniejszonej mocy redukowania, np. boro¬ wodorek sodowy. Mozna równiez prowadzic re¬ dukcje za pomoca wodoru in statu nascendi lub wodoru w obecnosci katalizatora uwodornienia, np. niklu Raney'a, przy czym w tym ostatnim przypadku otrzymuje sie dwuhydrozwiazki. Ubocz¬ nych reakcji unika sie gdy reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku i ewentualnie re¬ zygnuje z wyodrebniania zwiazków o wzorze 2.Produkty reakcji znanymi sposobami wyodreb¬ nia sie, oczyszcza, krystalizuje i ewentualnie prze- prowadza w odpowiednie zwiazki addycyjne z kwasami.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 syntetyzuje sie przez alkilowanie zwiazków o wzorze 3 halogen¬ kami alkilowymi lub tozylanami alkilowymi.Zwiazki o wzorze 3 otrzymuje sie przez acylowanie zwiazków o wzorze 2 za pomoca pochodnych kwa¬ su karboksylowego lub tiokarboksylowego. Tio- amidy o wzorze 3 dalej otrzymuje sie przez reak¬ cje, np. z pieciochlorkiem fosforu odpowiednich w pochodnych karbonamidowych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i mozna je znanymi metodami przeprowadzic w ich fizjo^ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Odpowiednimi do wytwarzania soli kwasami sa kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowo- dprowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarko¬ wy, fosforowy, azotowy, lub kwasy organiczne, ta¬ kie jak kwas octowy, propionowy, maslowy, wa- lerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, p-aminobenzoesowy , p-hydroksybenzoesowy, fta¬ lowy, tereftalowy, cynamonowy, salicylowy, askor¬ binowy, 8-chloroteofilina, kwas metanosulfonowy, st benzenosulfonowy, etanofosfonowy itp. 918293 Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku de- zoksy-normorfiny i -norkodeiny o wzorze ogól¬ nym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wyka¬ zuja pozyteczne dzialanie na centralny uklad ner¬ wowy;^Wykazuja one wybitny antagonizm wobec morfiny w badaniach na myszach i mozna je sto¬ sowac przeto jako antidotum w zatruciach lekami zawierajacymi opium i do zwalczania nalogu mor- finizowania sie. Ponadto zwiazki o Wzorze ogól¬ nym 1 i ich sole addycyjne z kwasami odznaczaja '' sie dzialaniem analgetycznym i przeciwkaszlowym.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami mozna stosowac dojelitowo lub pozajelitowo. Dawka do stosowania doustnego wy¬ nosi 10—300 mg, zwlaszcza 50—150 mg. Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasa¬ mi mozna stosowac jako dodatek do leków zawie¬ rajacych opium lub równiez mozna je laczyc z in¬ nego rodzaju substancjami czynnymi, in.p. z srod¬ kami usmierzajacymi, uspokajajacymi, nasennymi.Odpowiednimi galenowymi postaciami uzytkowy¬ mi sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, za¬ wiesiny lub proszki. Do ich wytwarzania stosuje sie zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub poslizgowe lub substancje powodujace przedluzone dzialanie. Wy¬ twarzanie galenowych form uzytkowych przepro¬ wadza sie znanymi metodami.Przyklad. Chlorowodorek N-furfurylo-dwu- hydrodezoksynorkodeiny. a) N-(2-furoilo)-dwuhydrodezoksy-norkodeina 6,16 g (0,02 mola) chlorowodorku dwuhydirode- zoksynorkodeiny rozpuszcza sie w 150 ml meta¬ nolu, dodaje roztwór 5,2 g weglanu potasowego w 8 ml wcdy i podczas mieszania w temperaturze °C wkrapla 2,6 g (0,022 mola) chlorku kwasu fu- rano-2-karboksylowego, w ciagu 10 minut. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, roztwór zateza sie pod próznia. Pozostalosc wy¬ trzasa sie z 150 ml chloroformu i 100 ml wody.Faze organiczna oddziela sie i wytrzasa kolejno z 50 ml 2 n kwasu solnego i 2 X 70 ml wody, na¬ stepnie po wysuszeniu nad siarczanem sodowym zateza w prózni. Otrzymuje sie produM reakcji (8,2 g), który przerabia sie w dalszym stadium procesu. b) N- (2-tiofuroilo)-dwuhydrodezoksy-kodeina Produkt z poprzedniego stadium rozpuszcza sie w 100 ml absolutnej pirydyny i roztwór po doda¬ niu 5 g pieciochlorku fosforu ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odpa¬ rowuje sie w prózni i pozostalosc rozpuszcza w 200 ml chloroformu i 100 ml wody. Faze wodna ekstrahuje sie 2 X 50 ml chloroformu. Polaczone roztwory chloroformowe wytrzasa sie w obecnosci lodu z 100 ml 2 n kwasu solnego i nastepnie paro¬ krotnie przemywa woda. Po wysuszeniu nad siar¬ czanem sodowym zateza sie w wyparce obrotowej.Wydajnosc: 8,95 g. c) Metylojodek N-(2-tiofuroilo)-dwuhydrodezo- ksy-norkodeiny Roztwór 6,4 g N-(2-tiofuroilo)-dwuhydródezoksy- -norkodeiny (otrzymanej pod b) w 100 ml abso¬ lutnego acetonu zadaje sie 14,2 g (0,1 mola) jodku 829 4 metylu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Po okolo 2 godzinach zaczyna wydzielac sie produkt reakcji w postaci krystalicznej. Mieszanine reakcyjna ozie¬ bia sie, zadaje 250 ml eteru i odciaga krystalizat.Wydajnosc surowego produktu: 4,8 g, temperatura topnienia": 146—150°C (po wysuszeniu nad P205). d) Chlorowodorek N-furfurylo-dwuhydrodezoksy- -norkodeiny Otrzymany pod c) metylojodek dodaje sie por- cjami do roztworu 1,85 g borowodorku sodowego w mieszaninie 36 ml etanolu i 18 ml wody. Tem¬ peratura podnosi sie przy tym do 45°C. Dla do¬ prowadzenia reakcji do konca miesza sie jeszcze przez 1 godzine. Nastepnie ostroznie wkrapla sie 45 ml 2 n kwasu solnego i przez 15 minut ogrze¬ wa do wrzenia pod chlodnica izwrotna. Pozostawia sie do ochlodzenia, alkalizuje amoniakiem i wy¬ trzasa 3X100 ml chloroformu. Faze orgeniczna przemywa sie 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc (3,2 g) oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumno¬ wej i przeprowadza w chlorowodorek. Wydajnosc: 2,6 g, temperatura topnienia: 233—235°C.Wyzej opisanym sposobem wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: A. Pochodne dwuhydrcdezoksy R -H -CH3 -H -H -COCH3 -H -H wzór 10 -CH3 1 -CH3 -CH3 N-pod¬ stawnik wzór 4 wzór 5 wzór 5 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 8 wzór 9 wzór 4 wzór 8 wzór 11 Zasada sól HC1 wzór 6 HC1 HC1 HC1 zasada zasada wzór 6 HC1 HC1 HC1 Temperatura topnienia °C 190—193 180—182 190 (rozklad) 190 (rozklad) 185—187 166—167 165—167,5 128-^131 (rozklad) 225—228 220—223 1 207—209 (rozklad) B. Pochodne dezoksy 50 R -H -H 1 -H -H -CH3 -CH3 ^CH3 -CH3 -CH3 N-pod- stawnik wzór 4 wzór 11 wzór 8 wzór 9 wzór 7 wzór 9 wzór 4 wzór 11 wzór 12 Zasada HC1 zasada HC1 zasada HC1X X C2H5OH HC1 HC1 HC1 zasada Temperatura topnienia °C 245—247 147—149 240—242 196—198 190 221—223 232—234 213—214 (rozklad) 140—14191829 PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-(heteroarylo- metylo)-dezoksy-normorfin i -rnorkodein scislej no¬ wych N-(heteroarylometylo)-zl7-dezoksy-normorfin i norkodein i odpowiednich dwuhydrozwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylowa, R' oznacza grupe metylowa i X oznaGza tlen, oraz ich soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze czwartorzedo¬ wy zwiazek amoniowy o wzorze 2, w którym R, 6 R' i X maja wyzej podane znaczenie, W oznacza tlen lub siarke, A oznacza anion nieorganicznego lub organicznego kwasu i R2 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, poddaje sie redukcji 5 i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w jego addycyjna sól z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników. WZOR 1 RO 0 WZÓR

2. .(-) RO 0 WZÓR 391829 "H2C1~1 "H2C" D WZÓR 4 WZÓR 5 HOOC-CH II X) HC-COOH -H2C "S WZÓR 6 WZÓR 7 -^ta r\ h^cA/ -H2C^V WZÓR 8 WZÓR 9 O H3C -C-CH3 -H2C O' WZÓR10 WZÓR 11 H3C O CH3 WZÓR 12 RSW Zakl. Grai. W-wa, Srebrna 16, z. 605-77/O — 110+20 egz. Cena 10 ii PL PL PL