PL90720B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-/heteroarylometylo/-dezoksy-normorfin j -norkodein, scislej nowych N-/heteroarylometylo/-A7-dezoksy-normorfin i -norkodein i odpowiednich dwuhydro-k zwiazków, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylowa, R'oznacza wodór lub grupe metylowa, a X oznacza tlen lub siarke, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki wykazuja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne i znajduja zastosowanie do sporzadzania leków. Szczególnie wartosciowymi sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza wodór.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R, R' i X maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza tlen lub siarke.Redukcje karbonamidu mozna prowadzic róznymi metodami. Szczególnie odpowiednia jest redukcja za pomoca odpowiednich wodorków kompleksowych, zwlaszcza wodorku litowoglinowego. Wodorek stosuje sie w'Wyliczonej ilosci lub w nadmiarze, wynoszacym do podwójnej ilosci wyliczonej Reakcje prowadzi sie skutecznie w obojetnym rozpuszczalniku, przede wszystkim w eterze etylowym, eterze izoprorjylowym, a zwla¬ szcza w tetrahydrofuranie. Temperatura reakcji waha sie w szerokich granicach i korzystnie wynosi od 0° do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Produkt reakcji w znany sposób wyodrebnia sie, oczyszcza, krystalizuje i ewentualnie przeprowadza w odpowiedni zwiazek addycyjny z kwasem.Przy redukcji pochodnych O-acylowych (wzórl, R = grupie acylowej) za pomoca kompleksowych wodorków metali oprócz redukcji grupy karbonylowej jednoczesnie zachodzi równiez redukcja grupy O-acylowej i w tym przypadku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.Metody redukowania tioamidów sa znane. Redukcje mozna prowadzic za pomoca kompleksowych wodorków, wodoru in statu nascendi (np. Zn) kwas octowy lub amalgamat glinu (woda), wobec niklu Raney'a lub elektrochemicznie.Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie przez acyIowanie zwiazków o wzorze 3 za pomoca pochodnych kwasów karboksylowych lub tiokarboksylowych. Tioamidy o wzorze 2 mozna otrzymac, przez tionowanie. np.piecio- chlorkiem fosforu, odpowiednich pochodnych karbonamidowych.2 90 720 Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym t sa zasadami i mozna je w znany sposób przeprowadzic w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do tworzenia soli kwasami sa kwasy mineralne, takie jak kwas solny bromowodorowy, jodowodorowy fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, maslowy, waleriano¬ wy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy ma Ionowy. bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, ftalowy, tereftalowy, cynamo¬ nowy, salicylowy, askorbinowy, 8-chloroteofilina, kwas metanosu Itonowy, benzenosulfonowy etanofosforowy itd.Dezoksynormorfiny i -norkodeiny o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wywieraja korzystne dzialanie terapeutyczne na centralny uklad nerwowy. Wykazuja one wyrazny antagonizm morfinowy na myszach i mozna je wskutek tego stosowac jako antidotum przy zatruciach lekami opiumowymi i przy zwalczaniu nalogu uzywania opium. Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazuja dzialanie przeciwbólowe i usmierzajace kaszel.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac doje I itowo lub pozajelitowe Dawka do stosowania doustnego wynosi 10-300 mg, TtAflfifyoya Rn 1™ Tt Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac jako do z imego rodzaju substancjami czynnymi, np. z srodkami usmierzajacymi, uspokajajacymi, nasennymi. Odpowied- nirrligal^ojyY^io^rmimi uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory zawiesiny, proszki. Do wymarzania tyth^ gojstjci uzytkowych sluza zwykle stosowane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozKrliszajace lub nadajace poslizg lub substancje powodujace przedluzone dzialanie. Wytwarzanie tych form uzytkowych przeprowadza sie w znany sposób.Przyklad I. Chlorowodorek N-[furylornety lo-/3]-nordezomorfiny Zwiesine 7,2 g (0,03 mola) nordezomorfiny (dwuhydrodezoksynormorfiny) w 210 ml metanolu zadaje sie podczas energicznego mieszania roztworem 7,5 g weglanu sodowego w 12 ml wody.Nastepnie dodaje sie w ciagu minut 4,31 g (0,033 mola) chlorku kwasu furano-/3/-karboksylowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze przez 4 godziny, po czym metanol usuwa sie w prózni i pozostalosc wytrzasa z chloroformem i woda. Faze organiczna oddziela sie, wytrzasa z 2 n kwasem solnym i nastepnie przemywa dwa razy woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym roztwór chloroformowy odparowuje sie w prózni. Pozostalosc, która sklada sie z N-[furo- ilo-/3]-nordezomorfiny i zawiera mala ilosc N,0-dwu-[furoilo-/3]-nordezomorfiny mozna bez dalszego oczysz¬ czania redukowac. W tym celu rozpuszcza sie ja w 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu i roztwór ten wkrapla podczas mieszania i oziebiania, w temperaturze 5°-10°C do zawiesiny 2,3 g (0,06 mola) wodorku Jitowog I inowe¬ go w 75 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia mieszajac, pod chlodnica zwrotna. Oziebia sie w lazni z lodem, dodaje ostroznie podczas silnego mieszania 4,5 ml wody i zadaje nastepnie 250 ml nasyconego roztworu winianu dwuamonowego.Po jednogodzinnym mieszaniu warstwe tetrahydrofuranowa (faza górna) oddziela sie i w prózni odparowu¬ je. Warstwe wodna wytrzasa sie 3 X 50 ml chloroformu. Polaczonymi ekstraktami chloroformowymi rozpuszcza sie pozostalosc z roztworu tetrahydrofuranowego i roztwór chloroformowy przemywa sie woda. Po wysuszeniu siarczanem sodowym odparowuje sie w prózni. Wydajnosc: 6,8 g (67,3% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 165—169°C. Czysta N-[furylometylo-/3]-nordezomorfina topnieje po przekrystalizowaniu z octanu etylu w temperaturze 169-171°C. Wytworzony w znany sposób chlorowodorek krystalizuje zwody jako jednowodzian. Temperatura topnienia: 190-193°C.W wyzej opisany sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki f A. Pochodne dwuhydrodezoksy R CH3- H H -COCH3 -H -H wzór 9 -CH, -CH3 -CH3 N-podstawnik wzór 4 wzór 4 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 7 wzór 8 wzór 10 wzór 7 wzór 11 Zasada Sól wzór 5 HCI HCI HCI zasada zasada wzór 5 HCI HCI HCI Temperaturatopnienia °C 180-182 190 (rozklad) 190 (rozklad) 185-187 166-167 165-167,5 128-131 (rozklad) • 225-228 220-223 207-209 (rozklad)90 720 3 R -H -H -H -H -CH, -CH, -CH3 -CH3 -CH, B.N-podstawnik wzór 10 wzór 11 wzór 7 wzór 8 wzór 6 wzór 8 wzór 10 wzór 11 wzór 12 Pochodne dezoksy Zasada Sól HCI zasada HCI zasada HCIXC2H50H HCI HCI HCI zasada Temperaturatopnienia PC 245-247 147-149 240-242 196-198 190 221-223 232-234 213-214 (rozklad) 140-141 Przyklad II. Chlorowodorek N-furfurylo«Jwuhydroksydezoksy-norkodeiny a) N-/2-furoilo/-dwuhydroksydezoksy-norkodeina. 6,16 g (0,02 mola) chlorowodorku dwuhydroksydezoksy-norkodeiny rozpuszcza sie w 150 ml metanolu, dodaje roztwór 5,2 g weglanu potasu w 8 ml wody i podczas mieszania wkrapla w temperaturze 20°C 2,6 g (0,022 mola) chlorku kwasu furano-2-karboksylowego wciagu 10 minut. Miesza sie dalej przez 30minut w temperaturze pokojowej i nastepnie roztwór zateza w prózni. Pozostalosc wytrzasa sie z 150 ml chloroformu i 100 ml wody. Faze organiczna oddziela sie i kolejno wytrzasa z 50 ml 2 n kwasu solnego i 2 x 70 ml wody i po wysuszeniu nad siarczanem sodowym zateza w prózni. Otrzymuje sie przy tym produkt reakcji (8,2 g), który dalej przerabia sie w nastepnym stadium. b) N-/2-tiofuroilo/-dwuhydrodezoksy-kodeina.Produkt reakcji z poprzedniego stadium rozpuszcza sie w 100 ml absolutnej pirydyny i roztwór po dodaniu 5g pieciosiarczku fosforu ogrzewa sie przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odparowuje sie w prózni i pozostalosc rozpuszcza w 200 ml chloroformu i 100 ml wody Faze wodna ekstrahuje sie 2 x 50 ml chloroformu. Polaczone roztwory chloroformowe wytrzasa sie w obecnosci lodu z 100 ml 2 n kwasu solnego i nastepnie kilkakrotnie przemywa woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym zateza sie w wyparce obrotowej w prózni. Wydajnosc: 8,95 g. c) Chlorowodorek N-furfurylo-dwuhydrodezoksy-norkodeiny- Roztwór 2,5 g otrzymanego pod b) produktu reakcji w 40 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla sie podczas mieszania do oziebianej lodem zawiesiny 0,5 g LiAIH4 w 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia sie znowu lodem, zadaje podczas mieszania kroplami woda (4 ml) i wlewa na koniec 140 ml nasyconego roztworu winianu dwuamonowego. Po dobrym wytrzasaniu rozdziela sie w rozdzielaczu warstwy i górna faze tetrahydrofu- ranowa odparowuje w prózni. Faze wodna wytrzasa sie 3 x 80 ml chloroformu. Polaczonymi ekstraktami chloroformowymi rozpuszcza sie pozostalosc po odparowaniu roztworu tetrahydrofuranowego i przemywa roztwór chloroformowy 100 ml wody. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym, odparowuje sie w prózni.Pozostalosc oczyszcza sie (1,6 g) za pomoca chromatografii na tlenku glinowym, przy czym stosuje sie mozliwie stezony roztwór surowej N-furfurylo-dwuhydrodezoksy-norkodeiny w chloroformie, który wprowadza sie do kolumny z 40 g tlenku glinu (aktywnosc III, obojetny) i kolumne eluuje sie chloroformem. Po chromatografii cienkowarstwowej frakcje zawierajace czysta substancje laczy sie i zateza pod próznia. Zasade przeprowadza sie w chlorowodorek w znany sposób. Wydajnosc: 1,35 g. Temperatura topnienia: 233—235°C (z metanolu/eteru).Zastrezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-/heteroarylometylo/-dezoksynormorfolin i -norkodeirt scislej N7hetero- arylometylo/-A7-dezoksy-normorfin i -norkodein oraz odpowiednich zwiazków dwuhydro, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub acetylowa, R' oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a X oznacza atom tlenu lub siarki oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, R' i X maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza tlen lub siarke poddaje sie redukcji i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w jego sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, zwlaszcza w tetrahydrofuranie.90 720 N-CH2^Fj]-R' WZdR 1 -&* WZÓR 2 ( r R wzc ~7NH SR 3 -H2C O WZÓR4 WZdR 6 -H2CA0^ WZÓR 8 -H2C O WZdR 10 H00C-CH II HC-COOH WZdR 5 -H2C H3C I) 0 WZdR 7 o II -C-CH3 WZdR 9 H3C -H2C I) 0- WZdR 11 -H2C IX. "0 CH, WZdR 12 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL