PL91836B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N—/heteroarylo—metylo/—dezoksy—normorfln i—norkodein, scislej N—/heteroarylometylo/—A7 —dezoksy—normorfin i-norkodein wzglednie odpowiednich dwuhydrozwiazków, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylowa, R' oznacza grupe metylowa, a X oznacza tlen oraz ich soli adycyjnych z kwasami. Zwiazki te posiadaja wartoscio¬ we wlasciwosci terapeutyczne i sluza do wytwarzania leków.Szczególnie wyrózniaja sie sposród zwiazków o wzorze 1 te, w których R oznacza wodór.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, metoda Mannicha, z zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R' oznacza grupe metylowa, a X oznacza tlen, w obecnosci formaldehydu. Reakcje prowadzi sie w roztworze kwasnym, w szcze¬ gólnosci w slabo kwasnym, zwlaszcza zakwaszonym kwasem octowym, roztworze w odpowiednim rozpuszczal¬ niku lub w mieszaninach rozpuszczalników, takich jak woda, alkohole,tetrahydrofuran, dioksan i inne. Mozna stosowac wolne zasady o wzorze 2 lub ich sole, np.chlorowodorki. Formaldehyd mozna stosowac jako parafor- maldehyd lub zwlaszcza w postaci wodnego roztworu (formaliny), w obliczonej ilosci lub w nadmiarze. Furany mozna stosowac w ilosci obliczonej lub w malym nadmiarze. Jako temperatury reakcji stosuje sie temperatury od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, korzystnie jednak 20—40°C. Po zakonczeniu reakcji w znany sposób wyodrebnia sie produkty reakcji, oczyszcza i krystalizuje oraz ewentualnie przeprowadza w odpowiednie sole addycyjne z kwasami.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa szeroko znane. Dotychczas nie znane nor-zwiazki mozna wytwarzac odpowiednimi metodami, np. przez tozylowanie kodeiny i nastepnie przeprowadzenie za pomoca wodorku lito- wo-glinowego w A7-dezoksy-kodeine. Zwiazek ten nastepnie odmetylowuje sie, np.przez rozklad bromkiem cyjanu. Otrzymana A7-dezoksy-norkodeine przeksztalca sie przez uwodornienie podwójnego wiazania w odpo¬ wiednia dwuhydrodezoksy-norkodeine, z której przez rozszczepienie eterowe A7-dezoksy-norkodeiny zglednie dwuhydro-dezoksy-norkodeiny otrzymuje sie odpowiednie pochodne normorfiny. wzg2 91836 Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i mozna je w znany sposób przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiedni do tworzenia soli kwasami sa kwasy mineralne, jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub kwasy organiczne jak kwas octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jabl¬ kowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, ftalowy, tereftalowy, cynamonowy, salicylo¬ wy, askorbinowy, 8-chloroteofilina, kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy, etanofosfonowy itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku dezoksynormorfmy i - norkodeiny o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazuja terapeutycznie pozyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy. Wyka¬ zuja one wybitne dzialanie antagonistyczne wobec morfiny w badaniach na myszach i mozna je przeto stosowac jako antidotum przy zatruciach opium i do zwalczania nalogu opiumowania. Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja równiez dzialanie analgetyczne i lagodzace kaszel.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasa¬ mi mozna stosowac dojelitowo i pozajelitowo. Dawka do stosowania doustnego wynosi 10 - 300 mg, zwlaszcza 50-150 mg. Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac równiez jako dodatek do leków zawierajacych opium lub w polaczeniu z innymi usmierzajacymi ból srodkami lub z innego rodzaju substancjami czynnymi,takimi jak srodki znieczulajace, uspokajajace, nasenne. Odpowiednimi formami uzytko¬ wymi galenowymi sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny lub proszki do których wytwarzania stosuje sie zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze,nosniki srodki rozkruszajace lub poslizgowe lub sub¬ stancje powodujace przedluzone dzialanie. Wytwarzanie tych form uzytkowych przeprowadza sie znanymi sposobami.Przyklad. N-/5-metylo-furfurylo/-dezoksy-norkodeina. Roztwór 2,3 g (7,5 mola) chlorowodorku dezoksy-norkodeiny w 100 ml 50% kwasu octowego zadaje sie 0,83 g 30% formaliny i 0,68 g (8,3 mola) 5-me- tylo-furanu i miesza przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie, alkalizuje sie amoniakiem i wytrzasa 3X70 ml chloroformu. Faze organiczna po wysuszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje sie w prózni.Pozostalosc sklada sie z surowego produktu reakcji, który oczyszcza sie na drodze chromatografii. Wydajnosc: 1,6 g temperatura topnienia: 140 - 141°C.Wyzej opisanym sposobem wytwarza sie nastepujace zwiazki: A. Pochodne dwuhydrodezoksy n* -CH3 N-podstawnik wzór 4 Zasada Sól HC1 Temperatura topnienia . ¦:.: °c 207-209 (rozklad) B. Pochodne dezoksy [ R -CH3 -H N—podstawnik wzór 4 wzór 4 Zasada Sól HCL zasada Temperatura topnienia 213-214 (rozklad) 147-149 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-/heteroarylometylo/-dezoksy-normorfin i-norkodein scislej N-/he- teroarylometylo/ -A7 -dezoksy—normorfin i —norkodein i odpowiednich dwuhydro—zwiazków, o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza wodór, grupe metylowa lub acetylowa, K oznacza wodór lub grupe metylowa, a X oznacza tlen lub siarke oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z zwiazkiem heterocyklicznym o wzorze 3, w którym R' i X maja znaczenie podane wyzej i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowa¬ dza w jego sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.91836 N-CH2-F1K WZÓR 1 RO O' WZÓR 2 R' X WZÓR 3 H3C B -h2c xr WZÓR 4 PL