JPH01207291A

JPH01207291A - トリアザスピロ化合物

Info

Publication number: JPH01207291A
Application number: JP3153588A
Authority: JP
Inventors: Giichi Goto; 義一後藤; Akinobu Nagaoka; 永岡　明伸
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-02-12
Filing date: 1988-02-12
Publication date: 1989-08-21
Anticipated expiration: 2012-01-22
Also published as: JP2575446B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病等
における脳機能改善薬として有用な新規トリアザスピロ
化合物に関する。

従来の技術社会の商会化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有す
る化合物が提案されている。その中にあって、いくつか
のスピロ化合物に関する技術が公表されている（英国特
許箱１，３０１，２５４号、米国特許第３，７８４．５
５１号、特公昭４７−２５３５５号）。

発明が解消しようとする課題この社会問題を背景に、中枢神経系に作用する薬剤、特
に老年性痴呆、アルツハイマー病に対する脳機能改善薬
というべき薬剤の出現が強く求められているが、未だ満
足すべき化合物は見い出されていない。

課題を解消するための手段本発明者らは、中枢神経系、とりわけアセチルコリン受
容体に作用す光層機能改善薬として有用な化合物の探索
に鋭意努力を重ねた結果、式（１）［式中、Ｒ，、Ｒ３
およびＲ４は、それぞれ水素または炭化水素残基、Ｒ３
は水素、炭化水素残基または、置換基を有していてもよ
いアシル基を示す。］で表わされるトリアザスピロ化合
物およびその塩が優れた脳機能改善作用を示すことを知
見し、本発明を完成するに至った。

前記式（１）において、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４で示さ
れる「炭化水素残基」としては、炭素数１〜４のアルキ
ル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）が
あげられる。Ｒ７の「置換基を有していてもよいアシル
基」の「アシル基」としては、カルボン酸アンル（例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数２
〜５のアルキルカルボニル）、置換オキシカルボニルア
ソル（例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシ
カルボニル、第三ブチルオキンカルボニルなどの炭素数
２〜５のアルキルオキンカルボニル）があげられる。Ｒ
７の「置換基を有していてもよいアシル基」の「置換基
」としては、ハロゲン（例えば、クロル、ブロム、フッ
素）または、フヱニル基があげられる。

前記（１）式で示される化合物において、Ｒ，は好まし
くは、炭素数１〜４のアルキル、さらに好ましくは炭素
数１〜２のアルキルである。Ｒ２は好ましくは、水素、
炭素数１〜４のアルキル、ハロゲンで置換されていても
よい炭素数２〜５のアルコキシカルボニルまたは炭素数
８〜１１のフェニルアルキルオキシカルボニル、さらに
好ましくは、水素または炭素数１〜２のアルキルである
。

Ｒ３は好ましくは、水素または炭素数１〜４のアルキル
、さらに好ましくは水素または炭素数１〜２のアルキル
である。Ｒ４は好ましくは、水素または炭素数ｌ〜４の
アルキル、さらに好ましくは炭素数ｌ〜２のアルキルで
ある。

本発明の化合物（１）は、酸付加塩、とりわけ生理学的
に許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの
塩としては、たとえば無機塩（例えば、塩酸、硝酸、リ
ン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸（例えば、酢酸、
プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸、好酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸）との塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）は、例えば、式（［［）［式中、Ｒ４は前記と同意義。］で表わされる化合物を
、例えば、式（Ｉ）Ｒ，０Ｒ”Ｎ　　ＣＣＮＨＲ３（ＩＩＩ） ■（［式中、Ｒ８、Ｒ３は前記と同意義、Ｒｔ’は前記Ｒ７
のうち置換基を有していてもよいアシル基を示す。］と
縮縮合化させ、必要ならば、Ｒｔ’それ自体を脱離する
ことにより製造することができる。

この縮合速比を行なう自体公知の方法の例としでは、必
要に応じて酸触媒（例えば、塩化水素、臭化水素、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸）の存在下、通常、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、ペンタン）、ハロゲン系炭化
水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例え
ば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメトキシエタン）、アミド系溶媒（例えば、ツメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホノトリアミド）、
ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒を用いるのがよい
。反応は２５℃から２００℃で行なうことができる。

化合物（１）は、例えば式（Ｉ　ａ） ■（［式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４は前記と同意義。］で表イつ
される化合物を、例えば式（ＩＩＩ）Ｒ，−Ｘ　　　　
　　　　（ｍ）［式中、Ｒ２は前記と同意義であり、Ｘは脱Ｍ基を示す
。］で表わされる化合物と反応させることによっても製
造することができる。

化合物（ＩＩＩ）において、Ｘで示される脱離基として
は、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、スルホ
ン酸エステル（例えば、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、
Ｎ−ヒドロキシジアシルイミドエステル類（例えば、Ｎ
−ヒドロキンコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ
フタル酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２゜３−ジカルボキシイミドエステル）、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどが挙げられ
る。

これらの反応における溶媒は、化学反応において、一般
に使用される溶媒ならばいずれでもよく、例えば、水、
メタノール、エタノール、プロパツール、クロロホルム
、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドなどの溶媒中、たとえば−１０°〜１２０°Ｃで
行なうことができる。さらに本反応は必要に応じて、た
とえば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン、トリエチレンアミン、テトラメチルエチ
レンジアミンなどの有機塩基や、たとえば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩
基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリ
チウムなどの存在下に行なうことができる。

本発明の化合物（１）は、哺乳動物の中枢神経系に作用
し、ムスカリン様アセチルコリン受容体に強い特異的結
合能を有し、マウスにおける各種健忘誘発作用に対し、
抗健忘作用が認められた。

本発明の化合物（１）は、前記した公知のスピロ誘導体
や現在アセチルコリンアゴニストとして市販されている
薬剤と比較して、中枢神経に対する作用と末梢神経に対
する作用との分離が極めてよく、マウスの抗健忘作用を
示す用ｍｃ０．０３ｍ９〜１０　ｍｇ／ｂｏｄｙ）では
、痙彎作用、流瀝作用、下痢などの末梢神経作用は無い
か、もしくは極めて軽微で、また経口投与により著効を
奏するので、人を含む哺乳動物の脳機能改善薬として有
用である。

本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば
老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、
運動過多病、繰病などが挙げられ、これらの疾病の予防
または治療に用いることができる。

本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤
、注射剤、坐剤など種々の剤型で、ヒトを含む哺乳動物
に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対
象疾患の種類、症状などにより差異はあるが、−射的に
成人においては、経口投与の場合、−日につき０　、１
５１９〜５００次９、好ましくは１１１１９〜５０ｍｇ
である。

以下において実施例、製剤例により本発明をより具体的
に説明する。

実施例１ −２−オン１−メチル−４−ピペリドン１１．３ｇとベンジルオキ
シカルボニルアラニンアミド１１．１ｇとトルエンスル
ホン酸・−水和物２０ｇをベンゼン５００ｍ１２に懸局
させ、生成する水を除きながら４時間加熱還流させた。

溶媒を減圧で除き、残渣に酢酸エチルエステル２００ｍ
１２と水１００ｍ１２を加えた後、炭酸水素ナトリウム
を水層がアルカリ性になるまで加えた。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残ったオイル
状化合物を、シリカゲルカラム（展開溶媒；メタノール
：アセトン：ジクロロメタン＝　２　：３　：　１０　
（Ｖ／Ｖ））で分離し、目的物の入った溶液の溶媒を留
去後、エチルエーテルより再結晶し融点１９４〜１９６
°Ｃの無色結晶２．０ｇを得た。

元素分析値　Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３０３として計算値　Ｃ６
４，３３Ｈ７ＪＯＮ　１３．２４実験値　Ｃ６４，６３
８７，５６Ｎ　１３．２６実施例２実施例１で得られた４−ベンジルオキシカルボニル−３
，８−ツメチル−１，４，８−）リアザスビロ［４，５
］デカン−２−オン　０．９６ｇをメタノールＩＯｍＱ
と３５規定塩化水素のジ才キサン溶液１ｍＣの混合溶媒
に溶かし、１０％パラジウム／炭素を触媒として１時間
常温・常圧の接触水素還元に付した。触媒を除き、溶媒
を留去し、残渣をエタノールより再結晶し、融点２０８
〜２１０°Ｃの無色結晶０．７　ｅｇを得た。

元素分析値　ＣｅＨ１ｅＣＬＮｓＯ＋として計算値　Ｃ
４２，２０８７，４８Ｎ　１６．４０実験値　Ｃ４２，
０９Ｈ７，２１Ｎ　１６．２２実施例３カン−２−オン！−メヂルー４−ピペリドン３．４ｇとベンジルオキシ
カルボニルアラニンメチルアミド３．５ｇとトルエンス
ルホン酸、−水和物６ｇをベンゼン１００ｍＣに懸蜀さ
せ、生成する水を除きながら２０時間加熱還流させた。

以下実施例１と同じ操作により、融点１４９〜１５１’
ｃの無色結晶０．２ｇを得た。

元素分析値　ＣＩｅ　Ｈｔ　ａ　Ｎ　３０３として計算
値　Ｃ６５，２３８７，６０Ｎ　１２．６８実験値　Ｃ
６５，４１８７，３５Ｎ　１２．５６実施例４実施例３で得た４−ベンジルオキシカルボニル−１，３
，８−）リフチル−１，４，８−トリアザスピロ［４、
５］］デカンー２−オン０．１４をエタノール５ｍ１２
．１規定塩酸５ｍＱの混合溶媒に溶かし、実施例２と同
様にし、接触水素還元に付し、融点１８４〜１９６℃の
無色結晶０．１ｇを得た。

元素分析値　ＣＩｏＨ２ＩＣＱｔＮ３０＋として計算値
　Ｃ４４，４４１−［７，８３Ｎ　１５．５５実験値　
Ｃ４４，４２８７，８９Ｎ　１５．５２実施例５実施例２で得た３、８−ジメチル−１，４，８−トリア
ザスピロ［４，５］デカン−２−オン・２塩酸塩１．０
ｇの水５ｍ１２とエタノール５ｍ１２の混合溶媒に、炭
酸水素ナトリウム３．０ｇを加えた。そこへクロロ炭酸
メチル１．３６ｍ１２を室温で滴下し、更に１時間攪拌
した後、溶媒を減圧で留去後、残渣にエタノール２０ｍ
ｆ２を加え不溶物を除き、溶媒を留去した。さらに、残
渣にジクロロメタン２０ｍｅを加え、不溶物を除き、そ
こへ、３規定塩化水素のエタノール溶液Ｉｍσを加えた
後溶媒を留去後、残った固体を酢酸エチルエステル−エ
チルエーテルより再結晶し、融点２１０〜２１１℃（分
解）の無色結晶０６５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ１１Ｈ７゜ＣＱ　＋　Ｎ　ｓ　Ｏ３とし
て計算値　Ｃ４７，５７Ｈ７，２６Ｎ　１５．１３実験
値　Ｃ４７，６８８７，２１Ｎ　１５．２３実施例６実施例２で得た３、８−ジメチル−１，４，８−トリア
ザスピロし４．５コデカンー２−オン・２塩酸塩０．７
６ｇのジメチルホルムアミドｌ０ｍｆｆ溶液に、トリエ
チルアミン０．８４ｍ（２，２−プロモエヂルクロロフ
オルメート０　、４　ｍＱ、を加え室温で１時間攪拌し
た後、溶媒を減圧で留去した。残ったオイル状化合物を
ジクロロメタン２０ｍ（ｉに溶かし飽和炭酸水素ナトリ
ウム２０ｍｇと水２０ｍ１２で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、２５％臭化水素の酢酸溶液１ｍ１２を加
え溶媒を減圧で留去した。

残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒、水：酢酸エチルエ
ステル・ジクロロメタン−１：６　：　１４　（Ｖ／Ｖ
））で分離した。目的物の入った溶液の溶媒を留去し、
残渣をエタノール−酢酸エチルエステル−エチルエーテ
ルより再結晶し、融点２５９〜２６２℃（分解）の無色
結晶０．６ｇを得た。

元素分析値　ＣＩ　２　Ｈ２１Ｂ　ｒ　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏ
３として計算値　Ｃ３４，７１１−１５，１０Ｎ　１０
．１２実験値　Ｃ３４，４２Ｈ５，３２Ｎ　１０．０７
実施例７３．８−ツメチル−４−プロピオニル−Ｉ、４゜８〜ト
リアザスピロ［４，５］デカン−２−オン実施例２で得
た３、８−ツメチル−１，４，８−トリアザスピロ［４
，５］デカン−２−オン・２塩酸塩０．７６ｇのツメチ
ルホルムアミド１０ｍσ溶液にトリエチルアミン１．９
ｍ１２と塩化プロピオニル０．５２＋ｎ＋２を加え、室
温で２時間攪拌した。溶媒を減圧て留去後、残渣をｎ−
ブタノール５０ｍ（！に溶かし、少量の水で洗った後、
有機層を減圧で留去し、残った固型物を酢酸エチルエス
テル−エチルエーテルより再結晶し、融点１３２〜１３
６℃の無色結晶０．４２ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、＝　Ｈｔ　１Ｎ　３０２として計算値
　Ｃ６０，２２１−１８，８４Ｎ　１７．５６実験値　
Ｃ６０，３１８８，６５Ｎ　１７．３８実施例８毎実施例２で得た３、８−ジメチル−１，４，８＝トリア
ザスピロ［４，５］デカン−２−オン・２塩酸塩０．５
１ｇのジメチルホルムアミド５ｍＱ溶液に、６０％油性
水素化ナトリウム０．２５ｇを加え、８０℃ご３０分間
加熱後、よう化エチル０．１６ｍ（を加え室温で一夜攪
拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣にジクロロメタン５
０ｍｇを加え、不溶物を除いた母液に２．５規定の塩化
水素のエタノール溶液を２ｍＣ加えた後、溶媒を減圧で
留去した。残留物をシリカゲルカラム（展開溶媒；ｎ−
ブタノール：酢酸、酢酸エチルエステル：水＝１＋１＋
ｌ：ｌ（Ｖ／■乃で分離すると、目的物である４−エチ
ル−３゜８−ジメチル−１，４，８−１−リアザスピロ
［４，５］デカン−２−オン・２塩酸塩と原料である３
、８−ジメチル−１，４，８−トリアザスピロ［４，５
］デカン−２−°オン・２塩酸塩のほぼｌ対１の混合物
が取れた。これらをエタノールからの分別再結晶により
、目的物の融点１８９〜１９２℃の無色結晶０゜１５ｇ
を得た。

元素分析値　ＧｚＨ２ａＣＱｔＮ３０＋として計算値　
Ｃ４６，４８８８，１６Ｎ　１４．７８実験値　Ｃ４６
，３８Ｈ８，２５Ｎ　１４．７２実施例９酸塩実施例２で得た３、８−ツメチル−１，４，８−トリア
ザスピロ［４，５］デカン−２−オン・２塩酸塩０．５
１ｇのジメヂルホルムアミド５ｍ＆溶液に、６０％油性
水素化ナトリウム０２５ｇを加え、ｓｏ’ｃで３０分間
加熱後、ｌ−ブロモプロパン０．１８ｍ（ｊを加え室温
で一夜攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣にジクロロ
メタン５０ｍ１２を加え、不溶物を除いた母液に２．５
規定の塩化水素のエタノール溶液を２ｍａ加えた後、溶
媒を減圧で留去した。残渣をエタノールからの分別再結
晶により、融点１８５〜１８７°Ｃの無色結晶０．１１
ｇを得た。

元素分析　Ｃ＋２■−１２５Ｃ（ｂＮ３０＋とじて計算
値　０４ｇ、３２　　Ｈ８，４５Ｎ　１４．０９実験値
　Ｃ４８，３８ＨＬ５９　　Ｎ　１４．０２生物試験法ａ）炭酸ガス誘発健忘に対する効果本発明の化合物（１）の向知能作用を受動的回避試験に
よって検討した。すなわち、５週齢の雄性マウスを明暗
２つの部屋から成る受動的回避学習装置の明室に先ず入
れる。マウスは習性により暗い部屋へすぐに移動する。

移動した時、暗室の床から０．５ミリアンペア−の電流
を３秒間、逃避不能の条件下に、マウスに与える。マウ
スはこの電気ノヨックを受けたことを数週間は記憶して
いる。この記憶の形成を次の種類の操作により障害し、
この記憶障害に対する本発明化合物（１）の作用を検討
した。すなわち、電気ショックを受けた直後、炭酸ガス
を充満させた４Ｑのガラス容器にマウスを入れ、呼吸が
停止した時点でマウスを取り出し、人工呼吸により自然
呼吸を回復させた。

この操作によりマウスは電気ショックを受けたことを忘
れてしまう。

そこで、翌日この記憶の回復試験を行った。すなわち、
マウスを受動的回避学習装置の明室に再び入れ、暗室へ
移動するまでの時間を測定した。

電気ショックを受けたことを忘れたマウスは、１０秒な
いし２０秒で再び暗室へ移動した。一方、本発明化合物
（１）を投与したマウスは記憶を回復し、暗室へ移動し
ようとしないか、あるいは移動しても移動するまでに長
時間を要した。そこで、被検化合物の作用はこのテスト
時にマウスが明室にとどまっている時間の平均値（−群
８匹）を対照群（被検化合物を含まない５％アラビアゴ
ム！！％濁液のみを投与した群）と比較することにより
調べた。その成績は対照群における平均値を１００とし
た時のパーセント変化率で表現した（第１表）。なお、
被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液として、テスト３
０分前に経口（ｐ　、　ｏ　、）投与した。

ｂ）スコポラミン誘発健忘に対する効果スコポラミン誘
発健忘に対する作用はＣ５７ＢＬ／６マウスを用いたー
試行受動的回避実験により検討した。学習の手続は基本
的にはＢ　ｕｒｂａｃｈら［サイエンス（Ｓ　ｃｉｅｎ
ｃｅ）、　２２１．１３１０−１３１２（１９８３年）
］の方法に準じて行った。実験に用いた装置はグリッド
床のある暗室とそれに連結された明室とから成っており
、マウスを明室におくと、自由に暗室に移動することが
できるようにされている。

この装置を用い、マウスが暗室に入ると１回の電気ショ
ック（０，４ｍＡ、３秒間）を掛ける。健忘を誘発する
ために用いるスコポラミン（Ｉ　Ｈ／　ｋｇ）は電気シ
ョックを掛ける１５分前に腹腔内（ｉ、ｐ、）投与する
。ついで２４時間後に、電気ンヨックの記憶保持テスト
を行った。受動的回避行動の保持は、明室におかれたマ
ウスが暗室に入室するまでの時間−潜時−によって測定
した。被検化合物は生理食塩水に溶解、またはアラビア
ゴム懸副液としてテスト３０分前に経口（Ｐ　、　０　
、）投与した。生理食塩水のみを投与した対照群のマウ
スは一般に２０秒以下の回避時間を示し、健忘が発現し
た。

本発明化合物投与群における潜時の中央値は、対照群の
それに対応するパーセントで表示し、有意差検定にはマ
ン・ウィツトニー（Ｍａｎｎ　−Ｔｈ１ｔｎｅｙ）のＵ
テストを用いた。各群のテストに使用したマウスの数は
９ないし１２匹である。

結果を第１表に示す。

ｔｒｙ　　　　　　　　　　　　ロ　　　　　　　　　
の１Ｔｈ−％製剤例１（１）３．８−ジメチル−１，４，８−１リアザスピロ
［４，５］デカン−２−オン・二塩酸塩０ｇ（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　１９８ｇ（３
）トウモロコン澱粉　　　　　　　　５０ｇ（４）ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　２ｇ（＋）（２）およ
び２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのトウモ
ロコシ澱粉と２５ｉＱの水から作ったペーストとともに
顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコツ澱粉と（４）を
加え、混合物を圧縮して、錠剤１錠当たり（１）を５ｍ
９含有する直径３ｍｍの錠剤２０００個を製造した。

製剤例２（１）１，３．８−　トリメチル−１，４，８−１−リ
アザスビロ［４，５］デカン−２−オン・二塩酸塩０ｇ（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　１９８ｇ（３
）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　４０ｇ（４）ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　２ｇ（１）、（２）
および１５ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのト
ウモロコン澱粉と２５Ｒσの水から作ったペーストとと
もに顆粒化し、これに１０ｇのトウモロコン澱粉と（４
）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当
り（１）を１０次９を含有する直径５ｍｍの錠剤２００
０ｇを製造した。

特許出願人武田薬品工業株式会社代理人弁理士　前出　葆はか１名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ水素
または炭化水素残基、Ｒ＿２は水素、炭化水素残基また
は置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わ
されるトリアザスピロ化合物およびその塩。