JP4009303B2

JP4009303B2 - 掻痒治療薬として有用な４−（２−フロイル）アミノピペリジン類

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Publication number: JP4009303B2
Application number: JP2005506032A
Authority: JP
Inventors: 由紀子村木; 智和藤本; 卓也岸本
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd; Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd; Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 2003-05-08
Filing date: 2004-05-06
Publication date: 2007-11-14
Anticipated expiration: 2024-05-06
Also published as: US7601843B2; CN100582103C; JPWO2004099194A1; US20060270632A1; CN1784398A; KR20060014039A; EP1621538A1; EP1621538A4; KR101160858B1; WO2004099194A1; EP2325183A1; MXPA05012007A; CA2524498C; CA2524498A1; BRPI0410239A

Description

本発明は、掻痒治療薬として有用な新規の４−（２−フロイル）アミノピペリジン類とその製造方法およびその医薬としての使用に関する。

オピオイド受容体はモルヒネ様作用をもつ薬物が特異的に結合する受容体で、中枢や腸管神経などに存在している。オピオイド受容体には、μ、δおよびκの３タイプが知られている。μ受容体は、鎮痛、呼吸抑制、多幸感、精神・身体依存、耐性、消化管運動抑制、除脈、便秘、縮瞳作用などに関与している。これに対して、δ受容体は、鎮痛、精神・身体依存、情動作用などに、κ受容体は、鎮痛、鎮静、徐脈、利尿、嫌悪感、縮瞳作用などに関与している。

WO03/035645 には、μ受容体拮抗薬として作用する４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体が記載されている。この化合物群は、強いμ受容体拮抗作用を有し、末梢への選択性を有することから、便秘症および過敏性腸症候群などの消化管運動不全の治療薬として有用である。しかし、この化合物群は、強いオピオイドμ受容体拮抗作用を有し、便秘、悪心・嘔吐などのμ受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群には有効であったものの、かゆみ、または掻痒への効果は全く認めないか、認めても十分なものではないことが判明したため、より強力な掻痒治療薬が望まれている。
また、これらのかゆみ、または掻痒の治療にオピエート（opiate；アヘン剤）受容体（例えば、μ、κおよびδ・受容体）に結合する化合物が有用であることが、米国特許公開公報ＵＳ２００３−００４３４０Ａに記載されている。

本発明らは、副作用の無い、強力な掻痒治療効果を有する化合物を提供する目的で鋭意研究した結果、WO03/035645 に開示されている４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体の構造を一部改変した、次の一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は、５−メチルピリジン−２−イル基、ｐ−トリル基、メシチル基であり、Ｒ²は一般式（II）〜（IX）

（式中Ｒ³は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ⁵はＨ、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、Ｒ⁶は２,４−ジヒドロキシベンジル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基である）、またはＲ¹がメシチル基の時、Ｒ²は式（Ｘ）

である］
で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩が、強力な掻痒治療作用を有することを見出した。

一般式（Ｉ）に含まれる化合物は、例えば、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−オキソ−２−イソインドリニル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２,４−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（モルホリノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［（３−メトキシカルボニル−１−トリシクロ［３.３.１.１^3,7］デシル）メチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸ジエチルホスホノカルボキシミド酸無水物
［１−［２−［４−（Ｎ−メシチル−２−フランカルボキサミド）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸
Ｎ−［１−［２−（１−エチルシクロヘキシル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−メトキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
またはその薬学的に許容しうる塩などが挙げられる。

本発明化合物中で、１つ以上の不斉中心を含む化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することが可能である。ジアステレオ異性体は常套の技法、例えば、分別結晶法またはクロマトグラフィーにより分離することができる。種々の立体異性体が該化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離により、常套技法、例えば、分別結晶法またはＨＰＬＣなどを用い単離することができる。所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下に、適切な光学活性出発原料の反応により調製することができる。あるいは、所望の光学異性体は、適切なキラル支持体を用いるラセミ体のＨＰＬＣによる、または適当な場合には、適切な光学活性酸または塩基と該ラセミ体との反応により形成したジアステレオ異性体の分別結晶法による分割により調製することができる。本発明は分離した個々の異性体ならびに異性体の混合物、両方の用途を包含する。
一般式（Ｉ）で示される化合物のすべての保護誘導体、およびプロドラッグ、活性代謝物は本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物は、WO03/035645 に開示されている４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体の製造法に準じた方法で製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、通常の方法により製造することができる。例えば、遊離塩基の溶液を適切な酸と直接または適切な溶媒中で処理し、得られる塩を次いで濾過により、または減圧下反応溶媒の蒸発により単離することができる。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、同様の方法で、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより入手することができる。塩の両タイプはイオン交換樹脂技術を用い形成または相互変換することができる。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸、フタル酸、テレフタル酸等の有機酸との塩類が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、各種アンモニウム塩等の無機または有機塩基との塩類が挙げられる。

上記した本発明の化合物は、動物およびヒトにおけるかゆみおよび掻痒の治癒的治療または予防的治療に有用である。かゆみ、または掻痒は、ヒトおよび動物双方においてかなりの苦痛を生じる一般的な皮膚科症候であり、内因性、外因性の疾患に伴う痒みが知られている。内因性、外因性の疾患としては、慢性腎不全、原発性胆汁性肝硬変、胆管閉塞、胆汁うっ滞、肝炎、真性赤血球増加症、リンパ腫、白血病、ホジキン病、多発性骨髄症、鉄欠乏症、肥満細胞症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、カルチノイド症候群、糖尿病、悪性腫瘍、精神病、寄生虫感染症、乾皮症、疥癬、疱疹状皮膚炎、アトピー性皮膚炎、単純性慢性苔癬、乾癬、扁平苔癬、接触性皮膚炎、あせも、虫刺され、蕁麻疹、毛嚢
炎、日焼け、多形性光線性発疹、水泡性類疱瘡、真菌感染、菌状息肉腫、脂漏性皮膚炎等が挙げられる。

本発明の化合物は、特に、動物およびヒトにおけるアレルギー性皮膚炎、アトピーなどの掻痒皮膚病および透析患者の掻痒、接触皮膚炎、乾癬、湿疹および昆虫咬傷などに起因するかゆみおよび掻痒の治癒的治療または予防的治療に有用である。

さらに、本発明の化合物は、オピオイドμ受容体を阻害することによる、便秘、および悪心・嘔吐などのμ受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、および過敏性腸症候群などの治療剤および予防薬としての効果が期待できる。

この一般式（Ｉ）で表される化合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、腸溶製剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射剤、坐剤、注腸剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与される。また、米国特許公報USP5567773及びUSP5888494に開示されている局所的被膜形成組成物や、米国特許公報USP5798093及びUSP5811078に開示されているスプレー製剤の形態でも投与される。

本発明化合物は単独で、または疾患の治療または予防、または症状の軽減または抑制に用いる１種以上の薬物と併用して投与してもよい。かかる薬物の例は（この例は説明のために提示するものであり、制限するものと解釈すべきものではない）、抗寄生虫剤、例えば、フィプロニル、ルフェヌロン、イミダクロプリド、アベルメクチン（例えば、アバメクチン、イベルメクチン、ドラメクチン）、ミルベマイシン、有機リン酸エステル、ピレスロイド；抗ヒスタミン剤、例えば、クロルフェニラミン、トリメプラジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン；抗カビ剤、例えば、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ；抗菌剤、例えば、エンロフラキサシン、マルボフロキサシン、アンピシリン、アモキシシリン；抗炎症剤、例えば、プレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カプロフェン、ケトプロフェン；食餌補足剤、例えば、ガンマ−リノレイン酸；および緩和薬などである。したがって、本発明はさらに本発明の化合物および上記リストの化合物を含む併用製剤としての製品を提供し、この製品はオピエート受容体の介在する疾患の治療に同時に、別個に、または連続的に使用する。

これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。

本発明のオピオイドμ受容体阻害剤の投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの投与量は１〜１０００mgである。
以下に本発明化合物の生物学的活性の測定結果を示す。

１．掻痒阻止効果の測定
本発明化合物の掻痒阻止効果は、マウスサブスタンスＰ掻痒モデルを用いて測定した（測定法はT. Andoh et al., The Jounal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 286, No. 3, 1140-1145 (1998)およびT. Andoh et al., European Journal of Pharmacology Vo. 436 (2002) 235-239）に記載されている）。実験の前日以上前に軽度エーテル麻酔下、マウス（ICR系，6週齢, 雄）の吻側背部の毛刈りおよび後肢へのマグネット（直径1mm×3mm）の留置を行った。実験当日、マウスに本発明化合物または比較としてのWO03/035645記載の化合物10mg/kgを（腹腔内もしくは経口投与）投与し、30分後に軽エーテル麻酔下、サブスタンスP 100nmol/site（50μL）を吻側背部に皮内投与した。サブスタンスＰ投与２分後から掻痒測定システム（NS-SCT16型株式会社ニューロサイエンス）およびMicroAct（データ制御・集録解析用ソフト株式会社ニューロサイエンス）を用いて30分間掻き行動を記録した。得られたデータは、Threshold 0.05 V、Event Gap0.05 sec、Max Frequency20.00 Hz、Min Frequency 5.00 Hz、Min Duration 0.30 secの条件で解析を行った。30分間におけるcontrol（溶媒）群の平均掻き回数に対する本発明化合物投与群の平均掻き回数から掻き回数抑制率(％)を算出した。なお、control群よりも掻き回数の多くなった群は−Ｘ％と表した。表１に各化合物の掻き回数抑制率(％)を記載した。比較のため、WO03/035645 に記載の次の化合物の掻痒阻止効果をも同時に示した。

以上の結果から、本発明化合物の化合物は、WO03/035645記載の化合物に比して、極めて高い掻痒阻止効果のあることがわかる。

２．自発運動量に対する作用の検討
マウスの自発運動量に対する作用について検討を行った。６週齢雄ICRマウスを用いた。本発明化合物は蒸留水または20％cremophor EL（SIGMA総合カタログ、C5135、Sigma-Aldrich社）にて溶解し、10mg/kgの用量で腹腔内投与した。投与30分後から自発運動量測定器（Scanet MV-20 MT（有）メルクエスト）にて自発運動量を測定した。測定機器内にプラスチック製ケージ（W220×D320×H135mm）を置き、化合物投与30分後、マウスをケージ内に入れ30分間測定し、マウスの総運動量を示すcount数を記録した。Control群（蒸留水または20％cremophor EL）の自発運動量を100％として、各化合物投与後の自発運動量の平均値から抑制率を算出した。各化合物の自発運動抑制率を表２に示した。

この結果から、本発明化合物の掻痒阻止作用が、自発運動の抑制（鎮静）に起因する副作用でないことがわかる。

３．μ受容体に対する拮抗作用
本発明化合物のμ拮抗活性（pA₂値）は、モルモット回腸縦走筋標本の電場刺激法により測定した。
縦走筋標本はモルモット（Hartley系，雄）を放血致死後、回腸を摘出して作製した。標本は２０mlの栄養液（Krebs-Henselite液，37℃，95％O₂ - 5％CO₂通気）を満たしたマグヌス装置に、０.５ｇの負荷で懸垂して等尺性の収縮を記録した。標本を栄養液中で１時間以上平衡化した後、最大収縮が得られる電圧で電場刺激（0.1Hz，1msec duration）した。収縮安定後にμ受容体作動薬のモルヒネを累積的に添加して、洗浄後、１時間休止した。再び電場刺激して収縮安定後に本発明化合物を添加して、添加後１５分にモルヒネを累積的に添加した。電場刺激収縮を記録したチャートから、モルヒネの添加前後の収縮高（mm）を測定して収縮抑制率（％）を数式１より算出した。

数式１：収縮抑制率（％）＝ [(ａ−ｂ)／ａ] ×１００
ａ：モルヒネ添加前の収縮高（mm）
ｂ：モルヒネ添加後の収縮高（mm）

横軸にモルヒネの対数濃度をとり、縦軸に収縮抑制率（％）をプロットして、本発明化合物の非存在下および存在下でのモルヒネ濃度反応曲線を作成した。モルヒネ濃度反応曲線の収縮抑制率５０％のところで、本発明化合物の非存在下から存在下までのモルヒネ濃
度反応曲線の距離（mm）を測定した。この距離をもとに、数式２のLog(CR-1)の値をvan Rossum 簡便表から求めてｐＡ₂値を算出した。

数式２：Log（CR-1）＝ Log［Ｂ］＋ pA₂
［Ｂ］：本発明化合物の濃度
本発明化合物のμ受容体に対する拮抗活性（pA₂値）を表３に示す。

この結果から、本発明の化合物がμ受容体に対する拮抗作用を有することが明らかである。したがって、本発明の化合物は、オピオイドμ受容体を阻害することによる、便秘、および悪心・嘔吐などのμ受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、および過敏性腸症候群などの治療剤および予防薬としての効果が期待できる。

以下に処方例を示す。
処方例１
ゼラチン硬カプセル剤

各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量４６０mgのゼラチン硬カプセル剤とする。

処方例２
ゼラチン硬カプセル剤

各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量２００mgのゼラチン硬カプセル剤とする。

処方例３
ゼラチン軟カプセル剤

ロータリー式軟カプセル製造機で、加熱溶解しておいた皮膜溶液で皮膜を製し、これに予め均一に溶解しておいた薬液成分を被包して成型した後、十分乾燥させる。

処方例４
錠剤

主薬、澱粉、セルロースをふるいに通し、完全に混合した。ポリビニルピロリドン水溶液をこの粉末に混合し、次いでＮｏ.１４メッシュふるいに通した。このようにして製造した粒状物を、５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュのふるいに通した。続いてＮｏ.６０メッシュのふるいに前もって通しておいたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒状物に加え、混合した後、打錠機にかけて、各重量が１００mgのである錠剤を製造する。

処方例５
錠剤

各成分を均一に混合した後、打錠機にかけて、各重量が６６５mgのである錠剤を製造する。

投与量５mLあたりに活性成分５mgを含有する懸濁液は、以下の通り製造する。
懸濁液

主薬をＮｏ.４５メッシュふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび単シロップと混合し、ペーストを製する。安息香酸水溶液、芳香剤をいくらかの精製水で希釈し、攪拌下に得られたペーストに加える。続いて精製水を加え、所要の容量にする。

以下に本発明を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を単に説明するだけのものであって、本発明を限定するものではない。

製造例１
Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド

４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（0.73 g, 3.85 mmol）、Ｎ−［２−［１−(ホルミルメチル)シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（0.77 g, 2.57 mmol）、酢酸（0.30 mL, 5.14 mmol）の１,２−ジクロロエタン（10 mL）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（0.82 g, 3.85 mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−エタノール（10:1）で抽出した。乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Art 9385 25 g, クロロホルム：メタノール＝20：1）により精製し、標題化合物を無色油状物（1.32 g）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35-1.63 (m, 16H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 6.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H)。

製造例２
Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド

Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（202 mg, 0.43 mmol）、トリエチルアミン（0.14 mL, 1.00 mmol）の塩化メチレン（2 mL）溶液に、２−フロイルクロリド（0.055 mL, 0.55 mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH Silica Chromatorex DM2035 10ｇ, ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）により精製し、標題化合物を無色不定形固体（142 mg）として得た（収率58％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25-1.60 (m, 16H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.59-3.64 (m,2H), 4.75-4.84 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.81-7.83 (m, 2H)。

製造例３
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド

Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（1.91 g, 3.36 mmol）のエタノール（30 mL）懸濁液にヒドラジン一水和物（0.49 mL, 10.0 mmol）を加え、2.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH Silica Chromatorex DM2035 25ｇ，クロロホルム）により精製し、標題化合物を無色油状物（1.64 g）として得た（quant.）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.57 (m, 16H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

実施例１−１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド

Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（130 mg, 0.30 mmol）、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（80 mg, 0.75 mmol）、酢酸（70 μL, 1.20 mmol）の１,２−ジクロロエタン（5 mL）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（212 mg, 1.00 mmol）を加え、18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH Silica Chromatorex DM2035 5 ｇ，クロロホルム）により精製し、標題化合物を無色油状物（178 mg, 0.29 mmol）として得た（収率96％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.51 (m, 16H), 1.79-1.89 (m, 4H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.57 (s, 4H), 4.68-4.76 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.51 (dd, 2H, J = 2.0 Hz, 4.9 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

実施例１−２
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド四塩酸塩

Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（178 mg, 0.29 mmol）の酢酸エチル（2 mL）−エタノール（2 mL）溶液に、4N塩酸／酢酸エチル溶液（0.35 mL, 1.4 mmol）を加え、室温で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、標題化合物を白色固体 (197 mg, 0.26 mmol)として得た（収率89％）。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.04-2.03 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 4H), 3.45-3.54 (m, 2H), 4.74-4.80 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.82 (brs,2H), 8.57 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.80 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 9.04 (brs, 2H), 10.22 (br, 1H)。

実施例２−１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド

Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（131 mg, 0.30 mmol）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（80 mg, 0.75 mmol）、酢酸（70 μL, 1.20 mmol）の１,２−ジクロロエタン（5 mL）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（212
mg, 1.00 mmol）を加え、18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH Silica Chromatorex DM2035 5 g，クロロホルム）により精製し、標題化合物を無色油状物（171 mg, 0.28 mmol）として得た（収率92％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.52 (m, 16H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.79-2.82 (m, 2H), 3.57 (s, 4H), 4.69-4.77 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.54 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 4.4 Hz), 7.29-7.35 (m, 5H)。

実施例２−２
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド四塩酸塩

Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（171 mg, 0.28 mmol）の酢酸エチル（2 mL）−エタノール（2 mL）溶液に、4N塩酸／酢酸エチル溶液（0.35 mL, 1.4 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（3 mL）を加え、氷浴中で20分間攪拌し、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、標題化合物を白色固体（136 mg, 0.18 mmol）として得た（収率64％）。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.08-1.75 (m, 16H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 2H), 4.04 (brs, 4H), 4.73-4.83 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 1H), 8.01 (d, 4H, J = 3.0 Hz), 8.82 (brs, 4H), 9.99 (br, 1H)。

実施例３−１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−オキソ−２−イソインドリニル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド

Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（226 mg, 0.52 mmol）の１,２−ジクロロエタン（3 mL）溶液に、２−ホルミル安息香酸メチル（254 mg, 1.55 mmol）、酢酸（89 μL, 1.55 mmol）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（265 mg, 1.25 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH Silica Chromatorex DM2035 10ｇ, ヘキサン：酢酸エチル＝7：3〜1：1）で精製し、標題化合物を無色油状物（194 mg, 0.26 mmol）として得た（収率67％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30-1.60 (m, 16H), 1.87 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 2.14 (t, 2H, J
= 11.2 Hz), 2.31-2.36 (m, 2H), 3.02 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.53-3.58 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.73-4.82 (m, 1H), 5.35 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 2.9 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 7.3 Hz)。

実施例３−２
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−オキソ−２−イソインドリニル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド塩酸塩

Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−オキソ−２−イソインドリニル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（167 mg, 0.30 mmol）を酢酸エチル：エタノール＝1：1（4 mL）に溶解し、4N塩酸／酢酸エチル溶液（0.25 mL, 1.00 mmol）を加えた。室温で５分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール（10 mL）に溶解し、約0.5 mLまで減圧濃縮した後、２−プロパノール（10 mL）を加え、減圧濃縮し、標題化合物を淡褐色アモルファス（124 mg, 0.21 mmol）として得た（収率70％）。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.26-1.47 (m, 10H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 4H), 2.04-2.07 (m,2H), 3.00-3.20 (m, 4H), 3.47-3.61 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 9.57 (br, 1H)。

実施例４
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２,４−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩

Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（100 mg, 0.23 mmol）と２,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（79 mg, 0.57 mmol）の１,２−ジクロロエタン（3 mL）溶液に、酢酸（34 μL, 0.57 mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（121 mg, 0.57 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム：エタノール＝9：1で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH Silica Chromatorex DM2035 10ｇ, クロロホルム：メタノール＝50：1）で精製し、無色油状物（49 mg, 0.09 mmol）として得た（収率38%）。このものを酢酸エチル（3 mL）に溶解し、4N塩酸／酢酸エチル溶液（0.1 mL, 0.40 mmol）を加えた。室温で30分間、氷冷下で30分間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、標題化合物を無色結晶（43 mg, 0.07 mmol）として得た（収率78％）。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.16-1.26 (m, 4H), 1.31-1.46 (m, 6H), 1.51-1.77 (m, 6H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.71-2.89 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 4H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.94 (brs, 2H), 4.76-4.80 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 6.31-6.33 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.15-7.18 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.92 (br, 1H), 8.71 (br, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.72 (br, 1H), 9.89 (s, 1H)。
IR (KBr) cm^-1: 3407, 2928, 2644, 1619, 1556, 1511, 1469, 1407, 1342, 1312, 1188,
1111, 757。

実施例５−１
１−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］アセトアルデヒド

２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（810 mg, 1.97 mmol）、ヨードベンゼン二酢酸（700 mg, 2.17 mmol）の塩化メチレン（10 mL）溶液に、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン１−オキシルフリーラジカル（31 mg, 0.20 mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色油状物（1.29 g）として得た。このものは精製することなく次工程に使用した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (s, 9H), 1.33-1.45 (m, 10H), 1.77 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.34 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 3.76 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.31-7.45 (m, 6H), 7.65-7.71 (m, 4H), 9.78 (t, 1H, J = 2.9 Hz)。

実施例５−２
４−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］モルホリン

１−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］アセトアルデヒド（1.29ｇ, ca. 1.97 mmol）、モルホリン (0.26 mL, 2.98 mmol)、酢酸（0.23 mL, 4.02 mmol）の１,２−ジクロロエタン (5 mL)溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（0.63 g, 2.98 mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色油状物（1.31ｇ）として得た。このものは精製することなく次工程に使用した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (s, 9H), 1.18-1.37 (m, 12H), 1.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.32 (brs, 4H), 3.65-3.73 (m, 6H), 7.31-7.45 (m, 6H), 7.63-7.72 (m, 4H)。

実施例５−３
４−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］モルホリン

４−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］モルホリン（1.31ｇ, ca. 1.97 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、濃塩酸（0.5 mL, 6.0 mmol）を室温で加え、さらに4.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に1N塩酸（10 mL）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層に5N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを12にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を無色油状物（448 mg）として得た（収率94％, 2 工程）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26-1.61 (m, 14H), 2.32 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.47 (brs, 4H),
3.40 (br, 1H), 3.66-3.72 (m, 6H)。

実施例５−４
４−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］モルホリン

４−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］モルホリン（439 mg, 1.82 mmol）、ヨードベンゼン二酢酸（644 mg, 2.00 mmol）の塩化メチレン（10 mL）溶液に、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン１−オキシルフリーラジカル（32 mg, 0.20 mmol）を加え、室温で14時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色油状物（625 mg）として得た。このものは精製することなく次工程に使用した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31-1.67 (m, 12H), 2.32-2.52 (m, 6H), 3.66-3.72 (m, 6H), 9.80 (s, 1H)。

実施例５−５
４−［２−［１−［２−［４−(ｐ−トルイジノ)ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］モルホリン

４−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］モルホリン（625 mg, ca. 1.82 mmol）、４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（519 mg, 2.73 mmol）、酢酸（0.21 mL, 3.64 mmol）の１,２−ジクロロエタン（10 mL）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（579 mg, 2.73 mmol）を加え、３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Art 9385 30 g，クロロホルム：メタノール＝1：0 〜 10：1）により精製し、標題化合物を無色油状物（346 mg）として得た（収率48％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24-1.53 (m, 16H), 2.00-2.46 (m, 15H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz)。

実施例５−６
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（モルホリノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド

４−［２−［１−［２−［４−(ｐ−トルイジノ)ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］モルホリン（319 mg, 0.77 mmol）の塩化メチレン（5 mL）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（0.21 mL, 1.50 mmol）、２−フロイルクロリド（0.10 mL, 1.00 mmol）を順次加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Art 9385 20 g, クロロホルム：メタノール＝20：1 〜クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝10：1：0.1）により精製し、標題化合物を無色油状物（283 mg）として得た（収率72％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24-1.57 (m, 16H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.39-2.46 (m, 4H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 4H), 4.73-4.81 (m, 1H), 5.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (s, 1H)。

実施例５−７
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（モルホリノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩

Ｎ−［１−［２−［１−［２−（モルホリノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（283 mg, 0.56 mmol）の酢酸エチル（4 mL）溶液に、4N塩酸／酢酸エチル溶液（0.5 mL, 2.0 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した（白色沈殿生成）。反応液にエタノール（0.5 mL）を加え（沈殿溶解）、減圧濃縮し、標題化合物を白色無定形固体 (283 mg)として得た（収率87％）。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.17-1.47 (m, 10H), 1.57-1.77 (m, 6H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.01-3.15 (m, 8H), 3.43-3.46 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3,78-3.81 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.75-4.81 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 1H), 10.22 (brs, 1H), 11.38 (brs, 1H)。
MS (ESI) m/z: 508 (M+H)⁺。

実施例６−１
１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン

４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（394 mg, 2 mmol)、炭酸水素ナトリウム（277 mg, 3.2 mmol）、３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル４−ブロモベンゼンスルホン酸エステル（932 mg, 2.4 mmol）の１,２−ジメトキシエタン（10 mL）の混合物を８時間還流した。反応液にNH silica Chromatorex DM1020 5ｇを加え減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH silica Chromatorex DM2035 60ｇヘキサン：酢酸エチル＝1:1）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として405 mg（収率59.6％）得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 0.94-1.06 (m, 2H), 1.07-1.34 (m, 4H), 1.40-1.80 (m, 8H), 1.90-2.08 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 2H), 2.74-2.88 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

実施例６−２
１−（３−tert−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン

１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（405 mg, 1.22 mmol）、トリエチルアミン（0.20 mL）、４−ジメチルアミノピリジン（30 mg, 0.24 mmol）の塩化メチレン（5 mL）溶液に、氷冷下tert−ブチルジメチルシリルクロリド（203 mg, 1.5 mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（ 0.20 mL）、４−ジメチルアミノピリジン（30 mg, 1.5 mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（203 mg, 1.5 mmol)を追加しさらに室温で70時間撹拌した。反応液にNH silica Chromatorex DM1020を加え，減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH silica Chromatorex DM2035 60ｇヘキサン：酢酸エチル＝4:1）により精製し、標題化合物を無色油状物として423 mg（収率77.7％）得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 0.030 (s, 3H), 0.033 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85-1.25 (m, 5H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.39-1.56 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 7H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.28-2.47 (m, 2H), 2.80-2.88(m, 2H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 4.23 (brd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

実施例６−３
Ｎ−［１−（３−tert−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド

１−（３−tert−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（423 mg, 0.95 mmol）、トリエチルアミン（0.264 mL）の塩化メチレン（4 mL）溶液に、氷冷下２−フロイルクロリド（0.14 mL, 1.4 mmol ）を滴下し、室温で18時間撹拌した。反応液にNH silica Chromatorex DM1020を加え減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH silica Chromatorex DM2035 60ｇヘキサン：酢酸エチル＝4:1）により精製し、標題化合物を油状物として458 mg（収率89.4％）得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 0.00 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.80-1.37 (m, 6H), 1.50-1.66 (m, 7H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.3 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 7.8 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz)。

実施例６−４
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド塩酸塩

Ｎ−［１−（３−tert−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（423 mg, 0.95 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0M THF溶液, 2 mL）を加え室温で18時間撹拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0M THF溶液, 2 mL）を追加し50℃で８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Art 9385 100ｇクロロホルム：メタノール＝20:1）により精製し、標題化合物のフリー体を淡桃色結晶として264 mg（収率73.2％）得た。結晶を酢酸エチル5.0 mLに溶解し、4N−塩酸−酢酸エチル溶液0.4 mLを加えると結晶が析出した。結晶をろ過し、目的物を淡桃色固体として164 mg（収率41.8％）得た。
¹H-NMR(CDCl3)δ: 0.92-1.38 (m, 6H), 1.59-1.78 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 3H), 2.24-2.42 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.82-2.94 (m, 2H), 3.09-3.22 (m, 2H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.26-6.33 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 11.15 (brs, 1H)。
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)⁺。

実施例７−１
３−ヒドロキシメチルトリシクロ［３.３.１.１^3,7］デカン−１−カルボン酸メチル

１,３−アダマンタンジカルボン酸ジメチル（1.00 g, 3.96 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、氷冷下に水素化ジイソブチルアルミニウム（0.95 M; 5.0 mL, 4.75
mmol）を滴下し、更に氷冷下に３時間撹拌した。反応後、室温にて水（0.2 mL）、次いで 15％NaOHaq.（0.2 mL）を滴下し、30分間撹拌した。続いて水（0.6 mL）及び無水硫酸マグネシウムを加え撹拌、不溶物を濾去した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（Merck Art.9385 50ｇ, ヘキサン：酢酸エチル＝3:2）を行い、標題化合物を無色油状物 (0.1648 g, 0.735 mmole) として得た (収率19％)。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.39-1.41 (m, 4H), 1.54 (s, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 2H), 3.02 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.57 (s, 3H), 4.29 (t, 1H, J = 5.9 Hz)。

実施例７−２
３−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン−１−イルメチル］トリシクロ［３.３.１.１^3,7］デカン−１−カルボン酸メチル

３−ヒドロキシメチルトリシクロ［３.３.１.１^3,7］デカン−１−カルボン酸メチル（0.1648 g, 0.735 mmol）及びピリジン（0.0829 g, 1.05 mmol）を塩化メチレン（5 mL
）に溶解し、氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.185 mL, 1.11 mmol）を滴下し、１時間撹拌した。反応液に水（10 mL）を加え、酢酸エチル（20 mL）で抽出し、
1N HCl（10 mL）、sat.NaHCO₃aq.（10 mL）、ブライン（10 mL）で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（0.2995 g, 1.57 mmol）を混合し、減圧下に溶媒を留去した。得られた黄色油状物を６０℃にて１時間加熱した。これについてクロマトグラフィー（Merck Art.9385 50 g, 塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝97:3:0.2）を行い、標題化合物を白色固体 (0.2398ｇ, 0.603 mmole) として得た (収率82％)。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.35-1.48 (m, 6H), 1.51-1.63 (m, 4H), 1.68-1.83 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.89-2.06 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

実施例７−３
Ｎ−［１−［（３−メトキシカルボニル−１−トリシクロ［３.３.１.１^3,7］デシル）メチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド塩酸塩

３−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン−１−イルメチル］トリシクロ［３.３.１.１^3,7］デカン−１−カルボン酸メチル（0.2248 g, 0.565 mmol）を塩化メチレン（5 mL）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（0.12 g, 1.21 mmol）を加えた。次いで氷冷下に２−フロイルクロリド（0.071 mL, 0.724 mmol）を滴下した後、室温にて 16 時間撹拌した。反応液を前処理することなくクロマトグラフィー（Merck Art.9385 100 g, 塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝98:2:0.1〜97:3:0.2）に付し、標題化合物のフリー体を無色油状物（0.2675 g, 0.544 mmol）として得た (収率96％)。更に塩酸塩化を行い、標題化合物を白色固体（0.2951 g, 0.522 mmol）として得た (収率96％)。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.55-1.66 (m, 6H), 1.67-1.80 (m, 6H), 1.90-2.10 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2,83-2.90 (m, 2H), 3.21-3.41 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.87-5.94 (m, 1H), 6.34-6.36 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.39-8.41 (m, 1H)。
IR (KBr) cm^-1: 2919, 1725, 1644, 1627, 1239, 754。
MS (ESI) m/z: 492 (M+H)⁺。

実施例８
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸ジエチルホスホノカルボキシミド酸無水物塩酸塩

［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（0.2004 g, 0.442 mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）に溶解し、ジエチルホスホロシアニデート（0.2170 g, 1.33 mmol）、リエチルアミン（0.1628 g, 1.61 mmol）、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール（0.0877 g, 0.724 mmol）を加え、室温にて５日間撹拌した。反応液に酢酸エチル（50 mL）を加えた後、水洗（20 mL×２）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（Merck Art. 9385 50ｇ、塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝95:5:0.3）に付し、標題化合物のフリー体を無色油状物（0.1543 g, 0.250 mmol）として得た (収率57％)。更に塩酸塩化を行い、標題化合物を白色固体（0.1630 g, 0.224 mmol）として得た (収率90％)。
¹H-NMR (DSMO-d₆) δ：1.20-1.38 (m, 11H), 1.45-1.59 (m, 3H), 1.78-1.98 (m, 6H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 4.15-4.27 (m, 4H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.99 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 7.8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.69-9.82 (br, 1H); IR (KBr) cm^-1: 3444, 2995, 2936, 2503, 1650, 1620, 1556, 1472, 1327, 1294, 1273, 1029, 993, 977, 771。
MS (ESI) m/z: 599 (M+H)⁺。

実施例９−１
４−（メシチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル

４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（5.00 g, 25.1 mmol）、２,４,６−トリメチルアニリン（3.56 g, 26.3 mmol）、酢酸（2.9 mL, 50.2 mmol）の塩化メチレン（50 mL）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（7.98 g, 37.6 mmol）を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150mL）を加え、発泡が収まるまで攪拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（100 mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（100 mL）で洗浄、乾燥（Na2SO4）した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Art. 9385 50 g, ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）により精製し、標題化合物を褐色油状物（5.71 g）として得た（収率71％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24-1.42 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.87-1.91 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.68-2.73 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 6.81 (s,
2H)。

実施例９−２
４−（メシチルアミノ）ピペリジン

４−（メシチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（5.71 g, 17.9 mmol）の塩化メチレン（30 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（10 mL）を加え、室温で22時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をメタノール（10 mL）に溶解し、トルエン（20 mL）を加えて再び減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH silica Chromatorex DM2035 75 g, ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜1:1〜クロロホルム：メタノール＝10:1）により精製し、標題化合物を褐色固体（3.57ｇ）として得た（収率65％, 2 工程）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.74-1.85 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.86 (br, 2H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H), 6.83 (s, 2H)。

実施例９−３
［１−［２−［４−（メシチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル

４−（メシチルアミノ）ピペリジン（250 mg, 1.15 mmol）、［１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル］酢酸メチル（371 mg, 1.38 mmol）、炭酸カリウム（318 mg, 2.3 mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）懸濁液を80℃で10時間攪拌した。反応液にクロロホルム（10 mL）を加え、不溶物を濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をキシレン（10 mL）に溶解し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Art 9385 10 g, ヘキサン：酢酸エチル＝7:3〜クロロホルム：メタノール＝10:1）により精製し、標題化合物を褐色油状物（243 mg）として得た（収率53％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37-1.47 (m, 12H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 4H), 2.2
3 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 6.80 (s, 2H)。

実施例９−４
［１−［２−［４−（Ｎ−メシチル−２−フランカルボキサミド）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル

［１−［２−［４−（メシチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル（225 mg, 0.56 mmol）、トリエチルアミン（0.23 mL, 1.68 mmol）の塩化メチレン（1 mL）溶液に、氷冷下２−フロイルクロリド（0.11 mL, 1.12 mmol）を滴下した後、室温で４時間攪拌した。反応液をクロロホルム（2mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 mL）、10％クエン酸水溶液（2 mL）、飽和食塩水（2 mL）で順次洗浄、乾燥（Na2SO4）した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH silica Chromatorex DM2035 15ｇ, ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）により精製し、標題化合物を白色固体（187 mg）として得た（収率68％）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32-1.58 (m, 14H), 1.99-2.11 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.28 (s,
2H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.26-4.34 (m, 1H), 5.23 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.9 Hz), 6.91 (s, 2H), 7.52 (s, 1H)。

実施例９−５
［１−［２−［４−（Ｎ−メシチル−２−フランカルボキサミド）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸塩酸塩

［１−［２−［４−（Ｎ−メシチル−２−フランカルボキサミド）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル（159 mg, 0.32 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.6 mL, 3.2 mmol）を加え、室温で13時間攪拌した。反応液に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mL, 2.0 mmol）を加え、室温で24時間、40℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸（0.35 mL）を加えた後、減圧濃縮し、得られた残留物をクロロホルム：エタノール（100:20 v/v, 10 mLx3）で抽出し、有機層を乾燥（Na2SO4）、減圧濃縮し、標題化合物のフリー体（229 mg）を白色固体として得た。
更に塩酸塩化を行い、標題化合物（148 mg）を得た（収率90％, 2 工程）。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:1.23-1.42 (m, 10H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.87-2.04 (m, 4H), 2.12 (s, 6H),2.17 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 4H), 3.46-3.49 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 5.34 (brs, 1H), 6.31-6.32 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 10.25 (br, 1H)。
IR (KBr) cm^-1: 3444, 2931, 2854, 2638, 2537, 1733, 1713, 1633, 1557, 1469, 1392,
1351, 1313, 1238, 1187, 1037, 751。
MS (ESI) m/z: 481 (M+H)⁺。

実施例１０−１
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール

水素化リチウムアルミニウム（11.4 g, 0.300 mol）をテトラヒドロフラン（300 mL）に懸濁し、室温下に１,１−シクロヘキサン二酢酸（30.0 g, 0.150 mol）のテトラヒドロフラン溶液（200 mL）を滴下した。滴下終了後、氷冷下に５分間撹拌した後、氷冷下に水
(11.5 mL)を５分間かけて滴下した。10分間撹拌した後、15％水酸化ナトリウム水溶液 (11.5 mL)を５分間かけて滴下した。ジエチルエーテル (500 mL, 特級)を加え５分間撹拌した後、水 (34.5 mL)を加えた。氷冷下に2時間撹拌した後、セライトを加え濾過した。濾液を減圧濃縮し、トルエンと共沸して標題化合物を無色油状物（21.7 g）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.23-1.50 (m, 10H), 1.64 (t, 4H, J = 7.2 Hz), 1.96-2.17 (m, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 7.2 Hz)。

実施例１０−２
２−［１−（２−tert−ブチルジフェニルシロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール

２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（21.7ｇ, 0.126 mol）の塩化メチレン（280 mL）溶液に、氷冷下にtert−ブチルクロロジフェニルシラン（34.4 mL, 0.132 mol）を滴下した。室温で14時間撹拌した後、25％塩化アンモニウム水溶液（300 mL）を加え、抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Merck Art. 9385 500 g, ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)により精製し、標題化合物を無色油状物（36.8 g）として得た (2 工程, 収率60％)。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.05 (s, 9H), 1.19-1.43 (m, 10H), 1.48-1.55 (m, 3H), 1.61 (t,
2H, J = 7.6 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.64-7.73 (m, 4H)。

実施例１０−３
メタンスルホン酸２−［１−（２−tert−ブチルジフェニルシロキシエチル）シクロヘキシル］エチル

２−［１−（２−tert−ブチルジフェニルシロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（3.24 g, 7.80 mmol）の塩化メチレン溶液（25 mL）に、トリエチルアミン（2.20 mL,
15.8 mmol）を加え、氷冷下にメタンスルホン酸クロリド（0.91 mL, 11.7 mmol）を滴下した。室温にて40分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (300 mL)を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を黄色油状物（3.97ｇ）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.04 (s, 9H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.73 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.92 (s, 3H), 3.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.37-7.46 (m, 6H), 7.66-7.68 (m, 4H)。

実施例１０−４
tert−ブチル−２−（１−エチルシクロヘキシル）エトキシジフェニルシラン

水素化リチウムアルミニウム（0.30ｇ, 7.80 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に懸濁し、室温下にメタンスルホン酸２−［１−（２−tert−ブチルジフェニルシロキシエチル）シクロヘキシル］エチル（3.97ｇ, 7.80 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を10分間かけて滴下した。さらに10分間撹拌した後、45分間加熱還流した。氷冷下に水（0.30 mL）、15％水酸化ナトリウム水溶液（0.30 mL）、水 (0.90 mL)を順次滴下し、ジエチルエーテル（25 mL）を加え16時間撹拌した後、セライトを加え、さらに１時間撹拌して濾過した。濾液を減圧濃縮して標題化合物を無色油状物（3.02 g）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.67 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.07 (s, 9H), 1.20-1.46 (m, 14H), 1.58-1.73 (m, 2H), 3.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.65-7.69 (m, 4H)。

実施例１０−５
２−（１−エチルシクロヘキシル）エタノール

tert−ブチル−２−（１−エチルシクロヘキシル）エトキシジフェニルシラン（3.02 g
, 7.65 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、室温下にテトラブチルアンモニウムフルオリド1.0 M テトラヒドロフラン溶液（7.70 mL, 7.70 mmol）を加え、２時間撹拌した。さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド1.0 M テトラヒドロフラン溶液（7.70
mL, 7.70 mmol）を加え、14時間撹拌した。反応液に1N 塩酸 (20 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Merck Art. 9385 100 g, ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)により精製し、標題化合物を無色油状物（708 mg）として得た (3 工程, 収率57％)。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.80 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.22-1.32 (m, 6H), 1.36-1.45 (m, 6H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 3.65 (t, 2H, J = 7.8 Hz)。

実施例１０−６
（１−エチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド

２−（１−エチルシクロヘキシル）エタノール（708 mg, 4.53 mmol）の塩化メチレン（15 mL）溶液に、室温下にヨードベンゼン二酢酸（1.61 g, 4.98 mmol）を加えた後、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン１−オキシルフリーラジカル（70.8 mg, 0.450 mmol）を加え、15時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液、1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を橙色油状物（1.54 g）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.86 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.39-1.50 (m, 12H), 2.32 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 9.84 (t, 1H, J = 3.4 Hz)。

実施例１０−７
１−［２−（１−エチルシクロヘキシル）エチル］−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン

４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジンニ臭化水素酸塩（1.60 g, 4.53 mmol）の１,２−ジクロロエタン（7 mL）溶液にトリエチルアミン（(1.30 mL, 9.06 mmol）を加え、30分間撹拌した後、（１−エチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド（1.54 g, 4.53 mmol）の１,２−ジクロロエタン（8 mL）溶液を加え、15分間撹拌した。氷冷下にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.96 g, 4.53 mmol）を加え５分間撹拌した後、室温にて１時間撹拌した。反応液に25％塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムおよび3N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Merck Art. 9385 100 g, クロロホルム：メタノール＝95：5)により精製し、標題化合物を褐色油状物（1.37 g, 4.16 mmol）として得た (2 工程, 収率92％)。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.77 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.21-1.30 (m, 5H), 1.35-1.48 (m, 8H), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.06 (d, 2H, J = 13.6 Hz ), 2.13-2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.26-2.30 (m, 2H), 2.90 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.55-3.63 (m, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 7.89 (s, 1H)。
MS (ESI) m/z: 330 (M+H)⁺。

実施例１０−８
Ｎ−［１−［２−（１−エチルシクロヘキシル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド

１−［２−（１−エチルシクロヘキシル）エチル］−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（1.31 g, 3.98 mmol）の塩化メチレン（13 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.33 mL, 9.55 mmol）を加えた。氷冷下に２−フロイルクロリド（0.47 mL,
4.78 mmol）を加え、２時間撹拌した。反応液に25％塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH silica Chromatorex DM2035 80 g, ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)により精製し、標題化合物を淡黄色固体 (1.52 g, 3.59 mmol)として得た (収率90％)。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.74 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.18-1.33 (m, 6H), 1.36-1.40 (m, 8H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.95 (d, 2H, J = 12.2 Hz ), 2.08 (t, 2H, J = 12.2 Hz), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.99 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.74 (tt, 1H, J = 4.3 Hz, 12.2 Hz ), 5.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 1.5 Hz)。
MS (ESI) m/z: 424 (M+H)⁺。

実施例１１−１
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−メトキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド

Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（1.00 g, 2.01 mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム (60％ dispersion in mineral oil)（179 mg, 4.47 mmol）を加え40分間撹拌した。続いてヨウ化メチル（0.15 mL, 2.41 mmol）を加え、１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL)を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液 (10 mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH silica Chromatorex DM2035 150ｇ, ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜クロロホルム：メタノール＝8：2)にて精製し、標題化合物（100 mg）とＮ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドのフランカルボン酸エステル（91 mg）を得た。

Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−メトキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.18-1.30 (m, 8H), 1.30-1.45 (m, 8H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.94 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.06 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.29-3.37 (m, 10H), 4.73 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 8.3 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 3.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 7.8 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz)。

Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドのフランカルボン酸エステル
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.20-1.45 (m, 16H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 4H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.94 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.39 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 10.7 Hz), 4.34 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 10.7 Hz), 4.71 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 1.0 Hz, 3.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 7.8 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.5 Hz)。

実施例１１−２
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド

Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドのフランカルボン酸エステル（60 mg, 0.10 mmol）のメタノール (1.5 mL)溶液に、3N 水酸化カリウム水溶液（0.5 mL, 1.50 mmol）を加え、２時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH silica Chromatorex DM2035 30 g, 酢酸エチル)にて精製し、標題化合物を無色無定形固体 (58 mg, 0.10 mmol)として得た (収率 quant.)。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.10-1.26 (m, 8H), 1.28-1.38 (m, 8H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.63-1.88 (m, 2H), 1.94 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 10.7 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 10.7 Hz), 4.73 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。

本発明によって得られる新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体は、ヒトおよび動物双方における、過敏性反応、例えば、ノミ咬傷など昆虫類咬傷に対する反応、ハウスダストのダニまたは花粉など環境アレルゲンに対する反応、細菌およびカビによる皮膚感染、外部寄生虫感染、または腎透析患者に引起されるかゆみ、または掻痒の予防または治療に有用である。

Claims

以下の群から選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−オキソ−２−イソインドリニル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２,４−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（モルホリノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［（３−メトキシカルボニル−１−トリシクロ［３.３.１.１^3,7］デシル）メチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸ジエチルホスホノカルボキシミド酸無水物
［１−［２−［４−（Ｎ−メシチル−２−フランカルボキサミド）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸
Ｎ−［１−［２−（１−エチルシクロヘキシル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−メトキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド。
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる医薬。
掻痒症治療薬である請求項２に記載の医薬。
掻痒が、昆虫類咬傷に対する反応、環境アレルゲンに対する反応、細菌およびカビによる皮膚感染、外部寄生虫感染、または腎透析患者に引起される掻痒である請求項３に記載の医薬。