JPH01190680A - インドール誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は環状または多環式の環における炭素原子を第二
または第三窒素原子またはそのＮ−オキシドで置換した
環状および多種式アルコールまたはアミンの新規な１．
７−アネレーテツド（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）インドール
カルボン酸エステルおよびアミドに関する。

特に、欧州特許出願明細書第８５８１０５９５．０号（
公告第０１８９００２号）には、−数式１：（式中、ｘ
ｌおよびＸｔは水素、ハロゲン、アルキル。

アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、メルカプトまたはアルキルチオを示し
；Ｘ、は水素、アルキル、アルケニル。

アリールまたはアルアルキルを示し；およびＡはＥｉＰ
または環Ｑに結合する基−Ｂ’　−Ｃ’　−Ｄ’（ここ
にＢ′は基−ＣＯまたは一８Ｏ２、Ｃ′は基−〇−また
は−ＮＨ−１およびＤ′は複素環式窒素含有基を示す）
を示す）で表わされる化合物がセロトニンにより誘導さ
れる胃腸症候群の治療に使用される５−ＨＴ＊括抗物質
であることが記載されている。

本発明は、次に示す式２の新規化合物およびその薬理学
的に許容しうる酸付加塩が「ニューロナール」５−ヒド
ロキシトリブタジン（５−）ＩＴ）受容体の極めて強い
選択的拮抗物質であることを確かめた： 式２ 式中： Ｒ８は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または側鎖アル
キル、および１〜４個の炭素原子を有する弗素化または
ヒドロオキシル化アルキルを示し、またはＲ１は２〜４
個の炭素原子を有する直鎖または側鎖アルケニルまたは
アルキニルを示し、またはＲ３は１または２個以上の弗
素原子またはヒドロキシル基で、または１個の随意に置
換したフェニル基で置換することのできる１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または側鎖アルコキシまたはアルキ
ルチオを示し、または隣接する炭素原子に結合した２個
のアルコキシ基Ｒ１は５〜７個の環原子からなる環を形
成でき、またはＲ１は１または２個以上の弗素原子また
はヒドロキシ基を含むことができる直鎖または側鎖（Ｃ
ｔ〜４）アルコキシ、（Ｃ＋〜４）アルキルチオ−また
はアルキル−（Ｃ＋〜４）スルホニル−（Ｃ＋〜２）ア
ルキルを示し、またはＲ１はアルコキシ基に１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシカルボニルメチル基を示し
、またはＲ＋はＲＪｓＮ−ＧＯ−ＣＨｚ−、ＲａＲ５Ｎ
−Ｃｏ−またはＲＪｓＮ−３Ｏｔ−基（ここにＲ４およ
びＲ５はそれぞれ水素および１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルを示し、または窒素原子と共に５−または６
−員の複素環を形成し、またはＲ１はヒドロキシ、ハロ
ゲン、シアノ、アルコキシ基に１〜６個の炭素原子を有
する直鎖または側鎖アルコキシカルボニルを示し；ｎは
０〜３の数を示し； Ｚは炭素原子および窒素原子と結合し、中間炭素原子が
５〜８個の環原子からなる複素環基を形成し、この場合
すでに存在する窒素原子のほかに、基Ｎ、　Ｏ，Ｓ、　
Ｓ−０，Ｓ（ｈ　マタハＣ＝０からの第２のへテロ原子
が存在でき、この環は１〜４個の炭素原子を有する１〜
３個のアルキル基、フェニル基またはスピロアルキルＭ
　（ｃｚ〜、）で置換でき、またはこの環はハロゲンま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルで置換できる
５または６個の環原子からなる飽和または不飽和炭素環
または複素環でアネレーテッドでき； Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは１
〜４個の炭素原子を有するアルキルチオを示し；および Ｒ２は−Ｂ−Ｃ−Ｄ基（ここにＢは−Ｃ〇−基、Ｃは酸
素またはＮＲ６（ここにＲ６は水素、（Ｃ＋〜、）アル
キルまたはベンゼンを示し）、およびＤは（ＣＴｏ）−
−Ｒｔ基（ここにｍは０．１または２の数およびＲ７は
１個の炭素原子が第二または第三窒素原子またはそのＮ
−オキシドで置換した炭素環系を示す）を示す。

Ｄ基は次に示す式の基が好ましい： （式中ｐは１または２の数を示し、Ｓは０．１または２
の数を示し、ｑは２．３または４の数を示し、ｒは１．
　２または３の数を示し、Ｒ８は水素、（Ｃ＋　〜？）
アルキル、　（Ｃ３〜ｓ）シフ０７　）Ｌｔキル、（Ｃ
３〜ｓ）シクロアルキル−（Ｃ＋〜２）−アルキル、（
Ｃ１〜５）アルケニル、（Ｃ１〜、）アルキニルを示し
；またはＲ６は　（Ｃ１１□）ｔ−Ｒｑ基（ここにｔは
１または２の数およびＲ７はヒドロキシを示し１、また
はＲ１はフェニル基、チエニル基、ピロリル基またはフ
リル基を示し、これらの基は１または２個の置換基で置
換でき）を示し；およびＲ１゜は存在しないか、または
酸素原子を示す）。

本発明の式１の化合物を薬理学的に許容しうる酸付加塩
に形成するのに適当な酸としては塩化水素酸、硫酸、り
ん酸、硝酸、および有機酸、例えばくえん酸、フマル酸
、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸などを例示できる。

式２の化合物のラセミ化合物および（幾何学的）異性体
および個々の鏡像体は本発明の範囲に存在する。

５−１１Ｔまたは２−メチル−５−ＨＴにより誘発され
る応答に対する式２の化合物の拮抗活性をネズミについ
てのベンツォルドーヤリッシュ反射試験で試験し、評価
した。「ニューロナールＪ５−ＨＴ受容体に対する親和
力を神経芽細胞腫細胞のＣＨ）ＧＲ３８０３２Ｆの置換
により試験し、評価した。

５−ＨＴ受容体のこのタイプの拮抗活性に基づいて、化
合物はａ）胃腸系（外因性因子、例えば癌治療、または
内因性因子、例えば胃および片頭痛のうっ血の結果とし
てのはきけおよび嘔吐）潰瘍。

消化不良、痙縮、易刺激性腸症候群など、またはｂ）中
枢神経系（幻覚、妄想、繰病、不安、痛み。

覚醒の軽減など、またはＣ）心臓血管系、例えば血管の
痙縮、不整脈など、またはｄ）例えば薬剤の乱用により
誘発する禁断症候群の軽減または予防、またはｅ）呼吸
系（鼻疾患、または気管支および肺の疾患を含む）にお
ける上記受容体の過剰刺激により生ずる症候群の治療に
用いることができる。

本発明の化合物およびその塩は、この目的のために通常
の技術により、かつ適当な補助物質、例えば固体または
液体キャリヤを用いて、投与に適当な形態、例えば丸剤
２錠剤、糖衣剤、カプセル剤、粉剤、注射液などに調整
することができる。

本発明の化合物を用いることのできる薬剤は、治療する
患者の病気の程度および性質に影響する。

一般に、薬剤は、有効物質の１日の投与量を０．０５〜
２０ｍｇの範囲、好ましくは０．１〜１０ｍｇの範囲に
することができる。

本発明の化合物は、類似する化合物についてしられてい
る手段で、例えば次のようにして作ることができる： （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，ＺおよびＢは式２において
記載したと同じ意味を有し、およびＸは求核基（ｎｕｃ
ｈｅｏｐｈｉｌｅ）　、例えばハロゲン原子、１−イミ
ダゾリル基およびアルコキシ基などで置換できる基を示
す）で表される化合物を、式７：Ｙ　−Ｃ−Ｄ　　　　
　　　　　　　　（７）（式中、ＣおよびＤは式２にお
いて記載したと同じ意味を有し、およびＹはハロゲン原
子またはアルカリ金属原子を示す）で表される化合物と
反応させる。反応は、例えばジクロロメタン、ピリジン
、メタノール、ジメチルホルムアミド、トルエンなどの
ような適当な溶剤中で行うのが好ましい。

特に、本発明の化合物は次のように反応することによっ
て良好な収量で作ることができる。（ｉ）この第１の手
段では、式６（式中、Ｒ１＋　Ｒ，、ｎ。

ＺおよびＢが式２において記載したと同じ意味を有し、
およびＸがアルコキシ基を示す）の化合物を、式７（式
中ＣおよびＤが式２において記載したと同じ意味を有し
、およびＹが水素原子を示す）の化合物と反応させる。

この反応は、例えばトルエン、キシレンなどの適当な溶
剤中、２０〜１６０°Ｃの範囲の温度で行うのが好まし
い。（ｉｉ）第２の手段では、式６（式中、Ｒ１１Ｒ３
，ｎ、　　ＺおよびＢが式２において記載したと同じ意
味を有し、およびＸがハロゲン原子を示す）の化合物を
、式７（式中、Ｙが水素、ＣがＮ−Ｒ，基およびＤおよ
びＲ６が式２において記載したと同じ意味を有する）の
化合物と反応させる。この反応は、例えば塩化メチレン
、アセトニトリルなどの適当な溶剤中、０〜８０°Ｃの
範囲の温度で行うのが好ましい。

これらの反応（ｉ）および（ｉｉ）に用いる弐６（式中
、Ｒ＋＋　Ｒ１，ｎ、　　ＺおよびＢが式２において記
載したと同じ意味を有し、およびＸがヒドロキシ基また
はアルコキシ基を示す）の出発化合物は類似する化合物
について知られている手段で作ることができ、および同
様に既知の手段で式６（式中、Ｘが求核基、例えばハロ
ゲン原子、１−イミダゾリル基などで置換できる基を示
す）の化合物に転化することができる。このタイプの化
合物を作る適当な方法は文献ｒＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（ホーリナン、第１章）　　
；　　’Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ６０
、２４１４〜１６（１９３８）　；およびｒＪ、　Ｃ，
Ｓ、　ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓＪ　６３
６〜６４０１９Ｂ２）に記載されている。特に、弐８： （式中、Ｒ，、ｎおよびＺは式２において記載したと同
じ意味を有し、およびＲｏはアルコキシを示す）で表わ
される出発化合物は、式９：で表わされる化合物を式１
０： （式中、Ｒ８ｎおよびＺは式２において記載したと同じ
意味を有する）で表わされる化合物と反応させて得るこ
とができる。反応は、例えばテトラヒドロフラン、エー
テル、トルエンなどの適当な溶剤において０〜１００°
Ｃの温度で行うのが好ましい。次いで、生成した反応生
成物を、例えば塩化亜鉛、塩化アルミニウムなどのよう
なルュイス酸の存在で環化する。環化は、例えばアルコ
ール。

ベンゼンなどのような適当な溶剤において２０〜１５０
°Ｃの範囲の温度で行うのが好ましい。

式９および１０の化合物は既知の化合物であり、または
既知の化合物に類似するようにして得ることができる。

式１１： （式中、Ｒ，、ｎ、ＺおよびＲ１は式２において記載し
たと同じ意味を有し、およびＲ１１はアルコキシ。

ヒドロキシまたはハロゲンを示す）で表わされる出発化
合物は次の手段で作ることができる。ｉ）その第１の手
段では、式１２： （式中、Ｒ，、ｎおよびＺは上記と同様の意味を有する
）で表わされる化合物を式１３： の化合物と反応させて上記式１１の出発化合物を得るこ
とができる。

この反応は、例えばアルコール、酢酸のような溶剤にお
いて２０〜１２０°Ｃの範囲の温度で行うのが好ましい
。かようにして得られた式１１の化合物（式中、Ｒ１１
がアルコキシである）は既知の手段でＲｏがヒドロキシ
またはハロゲンの化合物に転化することができる０式１
２および１３の出発化合物は既知の化合物であり、また
は既知の化合物に類似して得ることができる。また、ｉ
ｉ）第２の手段では、上記式１１の化合物を、式１４：
（式中、Ｒ，、ｎ、　Ｒ，およびＺは式２において記載
したと同じ意味を有する）で表わされる化合物をピルス
メイアーーバック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｎ−Ｈａａｃｋ）
ホルミル化し、次いで生成したアルデヒドを所望のカル
ボン酸に酸化し、このカルボン酸を既知の手段で式１１
を有する類似する出発化合物に転化して得ることができ
る。

ｂ）　また、本発明の化合物は、式２（式中、Ｒ０Ｒ３
１ｎ、　　Ｚ、　Ｂ、　ＣおよびＤが、Ｄ基における環
窒素原子が第二窒素原子であるという条件で、式２に記
載したと同じ意味を有する）の化合物におけるＤ基のア
ミン−水素原子を、Ｒｏ基（Ｒｅが上記と同様の意味を
有する）で置換して、例えば式２の化合物を適当なアル
デヒドまたはケトンと還元条件下で、または適当なハロ
ゲン化合物と反応することにより得ることができる。反
応は、例えば水、アセトニトリル、アルコール、ジメチ
ルホルムアミドなどのような適当な溶剤において０〜１
５０°Ｃの範囲の温度で行うのが好ましい。

式２（式中、ＲＩ＋　Ｒ２，Ｒ１＋　ｎおよびＺが式２
に記載すると同様の意味を有する）の化合物は、Ｒ１゜
が酸素である場合には、特にＲ１１１が存在しない式２
の類似化合物を適当な酸化剤、例えば過安息香酸、過酢
酸、水素、過酸化物などで、好ましくは適当な溶剤、例
えばクロロホルム、酢酸または水において０〜１００°
Ｃの範囲の温度で酸化して作ることができる。

次に、本発明を例を挙げて説明する。

０．７　ｇ　（３０ミリモル）のナトリウムを１５＋／
！のメタノールに溶解した。この溶液に５０＋ｍＡのト
ルエンを添加し、しかる後撹拌しながら、トルエンの沸
点に達するまでメタノールを蒸留除去した。

ナトリウムメタノラードをトルエンに懸濁させたこの懸
濁物に、３゜４５ｇ　（１５ミリモル）の（５，６−シ
ヒドロキシー４Ｈ−ピロロ−（３，２，１−ｉｊ）−キ
ノリニル−１）−カルボン酸エチルエステルおよび４．
２ｇ　（３０ミリモル）のトロピンを添加した。この混
合物を撹拌しながら４時間にわたり沸騰させた。

室温に冷却した後、この混合物にｌｏｏｍ　１のエーテ
ルおよび１００ｍ　１．の水を添加した。有機相を分離
し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物（５，０ｇ）を２５
０ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製
した。溶離はメタノールおよびトリエチルアミンの混合
物（９７：３）で行った。収量４．１　ｇ　（８４％）
。

エステルをアルコール性塩化水素酸で塩酸塩に転化した
。この得られた物質は３２２°Ｃの融点（ガスの発生を
伴う）を有していた。

同様にして、次に示す化合物を作った：（１）　　（８
−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−（３，
２，１−１ｊ）　−キノリニル−１）−カルボン酸−（
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ−（３，２，１
）−オクチル−３）エステル塩酸塩： （２）　　（５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ−（３，
２，１−ｉｊ）−キノリニル−２）−カルボン酸−（エ
ンド−８−メチル−８−アザビシクロ−（３，２，１）
　−オクチル−３）エステル塩酸塩；収率５８％、融点
　２９５−２９７°Ｃ（分解を伴う）。

２．０ｇ（０，０１ミリモル）の（５，６−シヒドロー
４）１−ピロロ−（３，２，１−１ｊ）　　−キノリニ
ル−１）カルボン酸を５０ｍｊ！の塩化メチレンに懸濁
させた。この懸濁物に、２．２５　ｍ　ｌ　（０，０３
ミリモル）の塩化チオニルを添加し、混合物を１時間に
わたり沸騰させ、真空蒸発した。残留物を５０ｍｊ！の
塩化メチレンに溶解した。この溶液に１．５ｇ（０，０
１モル）の３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ
−〔３゜２．１〕−オクタンを添加し、この混合物を３
０分間にわたり撹拌した。しかる後に、反応混合物を２
Ｎ水酸化ナトリウムと一緒に振盪し、塩化メチレン相を
水洗し、乾燥し、真空蒸発した。残留物を酢酸エチルに
溶解し、この溶液に、０．８＋＋／！の塩化アセチルお
よび３　ｍｌ！のアルコールの混合物を添加した。固形
物を吸引除去し、乾燥した。融点２８０’Ｃ（分解を伴
う）を有する所望の塩酸塩２．９ｇ（８０％）を得た。

同様にして次の化合物を得た： （１）Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ−
（３，３，１）−ノニル−３）−（５，６−シヒドロー
４■−ピロロ−（３，２１１−１ｊ）−キノリニル−１
）−カルボキシアミド塩酸塩；収率４３％；融点３２０
〜３２３°Ｃ （２）Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ−
（３，２，１３−オクチル−３）−Ｎ−メチル−（５，
６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ−（３，２，１−４ｊ）−
キノリニル−１）−カルボキシアミド塩酸塩；収率５３
％、融点１３９〜１４１℃ （３）Ｎ−（１−アザビシクロ−（２，２，２）　−オ
クチル−３）−（５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ−（
３，２＋１　−１ｊ）　　−キノリニル−１〕　−カル
ボキシアミド塩酸塩；収率３１％。生成物は気泡体とし
て得た。構造は”Ｃ−ＮＭＲ分析によって確かめた。

θ １　１３４．２２　Ｓ　　　８　１２２．０６　Ｓ　　
　１５　４６．９６　Ｔ２　１２９．３３　Ｄ　　　９
　２４．６３　Ｔ　　　１６　２４．３３　Ｔａ２０５
．２２Ｓ　　　１０　２２．６９Ｔ　　　１７　２５．
６８０４１２４．４２Ｓ　　　１１　４４．３９７　　
１８　１９．４３７５１１Ｂ、６９０　　１２　１６５
．４２Ｓ　　　１９　４６．４６Ｔ６　１１９．３３　
Ｄ　　　１３　４５．８７　Ｄ７　１２１．３８　Ｄ　
　　１４　５３．９１　Ｔ（４）Ｎ−（１−アザビシク
ロ−（２，２，２３−オクチル−３）−（８−フルオロ
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−（３＋２．１　−
　ＩＪ　）　−キノリニル−１）カルボキシアミド；収
率５２％、融点２２０〜２２１°Ｃ； （５）Ｎ−（１−アザビシクロ−（２，２，２）　−オ
クチル−３）　　−（４，５，６，７−チトラヒドロア
ゼピノー　（３，２，１−ｊｋ）　−インドリル−１）
−カルボキシアミド：収率４３％、融点６６〜６９°Ｃ
；（６）Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
−（３，２，１３−オクチル−３）　　−（４，５，６
，７−テトラヒドロアゼピノ）　　−（３，２，１−ｊ
ｋ）　　−インドリル−１）−カルボキシアミド； （７）Ｎ−（１−アザビシクロ−（２，２，２３−オク
チル−３）−（６，７−シヒドローインドロー〔１゜７
　−ａ、ｂ　）　　−（１３−ベンズアゼピニル−１〕
−カルボキシアミド塩酸塩；収率４８％、融点２５１〜
２５２°Ｃ； （８）Ｎ−（１−アザビシクロ−（２，２，２）　−オ
クチル−３）−（６，７−シヒドローインドロー　（１
゜７−ａ、ｂ　）　−（１）−ベンズアゼピニル−２）
−カルボキシアミド塩酸塩 ｕＮ−エン′−−−ヒ′ロキシエチ （ａ）　　１．１６ｇ（３，６ミリモル）のＮ−（エン
ド−８−メチル−８−アザビシクロ−（３，２，１）−
オクチル−３）−（５，６−ジヒドロ−４■−ピロロ−
（３，２，１−１ｊ）　　−カルボキシアミドを５０Ｉ
ｌ１２の１．２−ジクロロメタンに溶解し、窒素下でＯ
″Ｃに冷却した。この溶液に０．５１ｇ（３，６ミリモ
ル）の１−クロロエチルークロロホルミエートヲ５分間
にわたって清々添加し、混合物を１時間にわたって沸騰
させ、真空蒸発した。残留物に５０ｍ１のメタノールを
添加し、この混合物を３０分間にわたって沸騰させた。

混合物を真空蒸留し、シリカゲル上で溶離剤として塩化
メチレン／メタノール／アンモニア（８４／１５／１）
を用いてクロマトグラフ処理した。　０．７ｇ（６３％
）の第二アミンを得た。

（ｂ）　　この（ａ）工程で得た生成物（２，３ミリモ
ル）を３５ｍ１のア七ト二トリルに溶解した。この溶液
に、０．１８　＋ｙ＋ｌ１（２，３ミリモル）の２−ヨ
ードエタノールおよび０．．６３　ｎｕ（４，６ミリモ
ル）のトリエチルアミンを添加し、混合物を１６時間に
わたって沸騰させ、次いで真空蒸発した。残留物を塩化
メチレンおよび２Ｎ水酸化ナトリウムと振盪した。塩化
メチレン相を乾燥し、真空蒸発した。

残留物をシリカゲル上で溶離剤として塩化メチレン／メ
タノール／アンモニア（８４／１５／１）を用いてクロ
マトグラフ処理した。所望のフラクションを真空蒸発し
、残留物を１．１当量のアルコール性塩化水素酸で処理
した。固形物を吸引し、乾燥した。かようにして、融点
２６２〜２６３°Ｃを有する０、３８ｇ（４３％）の上
記塩酸塩を得た。

０．３１ｇ（１ミリモル）のＮ−（１−アザビシクロ−
（２，２，２３−オクチル−３）−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ−（３＋２．１　−１ｊ）　　−キノリニ
ル）−カルボキシアミドを２５＋＋１のクロロホルムに
溶解した。この溶液に０．１７２ｇ　（１ミリモル）の
ｍ−クロロ過安息香酸を添加し、混合物を室温で２４時
間にわたって撹拌した０次いで、混合物を塩化メチレン
および２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、真空蒸発した。

残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した（収率
１９％）。”Ｃ−ＮＭＲ分析：１　１３３．７４　　　
　Ｂ　　１２２．２２　　　１５　６０．０６２　１２
９．０９　　　９　２４．７６　　　１６　２３．３９
３　１０９．０４　　　１０　２２．２６　　　１７　
２３．７７４　１２４．３３　　　　１１　　４３．８
５　　　　１８　　２０．３Ｂ５　１１８．５１　　　
　１２　１６４．５４　　　　１９　　５９．５３６　
１１９．０４　　　　１３　　４６．３８７　１２１．
０５　　　　１４　　６５．４３ステル ２２．５ｍｊＮ約０．１５モル）の９０％エチルブロモ
ピルベート（ｂｚｇｍｏｐｙｒｕｖａ　ｔｅ）を、３７
．５　ｍｌ　（０，３モル）のＬ２．３．４　−テトラ
ヒドヒロキノリンを１００ｍ−１，のエーテルに混合し
た混合物に撹拌しながら２０〜３５°Ｃの温度で約０．
５時間にわたり清々添加した。次いで、撹拌を更に１時
間にわたり継続した。分離した１、２，３．４　−テト
ラヒドヒロキノリン臭酸塩を吸引除去した。濾液を蒸発
乾固し、生成残留物（５０ｇ粘性油状物）を精製しない
で環化した。

かようにして得た粗生成物（５０ｇ）に、１５０ｍ　Ｉ
！。

のエタノールおよび８１ｇの無水塩化亜鉛を添加した。

この混合物を撹拌しながら１６時間にわたって沸騰させ
た。次いで、大部分のエタノールを蒸留除去した。残留
物を室温に冷却した後、これに２００ｍ　ｌの２ＨＣ１
および５００ｍ　ｌのエーテルを添加した。この混合物
を、はとんど完全に溶解するまで撹拌した。水相を抽出
した。回収したエーテル相を乾燥し、次いで蒸発乾固し
た。

残留物（１７ｇ）を９００ｇのシリカゲル上でジクロロ
メタンによる溶離でクロマトグラフ処理して精製した。

収量８．８ｇ（１＋２．３．４−テトラドロキノリンに
対して２６％）および融点７０〜７２°Ｃ０２１，２ｇ
（９５ミリモル）のｌ（α−クロロアセチル）　−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン（ｂｅ
ｎｚａｚｅｐｉｎｅ）を加熱（１３０°Ｃ）　Ｌ、これ
に１９．０ｇ（１４２ミリモル）の塩化アルミニウムを
添加し、この混合物を、ガスの発生が止むまで、この温
度に維持した。次いで、混合物に水および塩化メチレン
を添加し、混合物を振盪した。塩化メチレン相を分離し
、真空蒸留し、シリカゲル上で溶離剤としてエーテル／
石油エーテルを用いてクロマトグラフ処理した。８．８
５ｇ（５０％）の１．２，４．５，６．７　−ヘキサヒ
ドロ−ピロロ−（３，２，１−１ｊ）　−１−ベンズア
ゼピン−２−オンを得た。

かようにして得た生成物７．５ｇ（０，０４モル）を８
０ｍ！！、のジグリメ（ｄｉｇｌｙｍｅ）に溶解し、こ
れに５．７ｇ（０，０４４モル）のボロトリフルオロエ
ーテラートを添加し、この混合物を８０″Ｃに加熱した
。

この加熱混合物に、１７ｇ（０，０４４モル）の硼水素
酸ナトリウムを少量ずつ添加し、混合物を更に２時間に
わたり８０°Ｃで撹拌した。

次いで、混合物にＬｏｏｍ　Ｎの２Ｎ塩酸を１００″Ｃ
で清々添加し、氷上に注ぎ、アルカリ性にし、エーテル
で抽出し、次いで６Ｎ塩酸、水および重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、蒸発させた。３．３ｇ（４８％）の４．
５．６．７　−テトラヒドロ−ピロロ−（３，２，１−
ｊｋ）　　−１−ベンズアゼピンを得た。

２．５６ｇ（１６，７ミリモル）のオキシ塩化りんを２
０ｍ１のジメチルホルムアミドに窒素下、１０〜２０°
Ｃで徐々に添加した。この混合物を１０’Ｃに冷却し、
これに上述において得られたベンズアゼピン２．６ｇ（
１５，２ミリモル）を２０ｍＡのジメチルホルムアミド
に溶解した溶液を清々添加した。この混合物を１０゛Ｃ
で３０分間および４０’Ｃで１時間にわたり撹拌した。

混合物を氷上に注ぎ、４　ｎｕの５０％ＮａＯＨでアル
カリ性にし、１０分間にわたり沸騰させ、冷却した。次
いで、混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、蒸発した。

２．９ｇ（９６％）の１−ホルミル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−ピロロ−（３，２，１−ｊｋ）　−１−
ベンズアゼピンを得た。

この生成物１．０ｇ（５ミリモル）を１５ｖａｌのアセ
トンに溶解し、これに０．５３ｇ（３，７ミリモル）の
過マンガン酸カリウムを２５ｎ＋１の水に溶解した溶液
を添加した。混合物を１時間にわたり撹拌し、ハイツロ
（ｈｙｆｌｏ）上で濾過した。濾液を真空蒸発し、残留
物に３００ｍ　Ｉｌの酢酸エチルを添加した。この混合
物を濃塩酸で撹拌しながら加えて酸性にし、乾燥し、濾
過し、蒸発した。収量１　、０ｇ　（９２％）および融
点２００〜２０１°Ｃ０同様にして次に示す化合物を得
た： （１）　　５．６　−ジヒドロ−４トビロロー　（３，
２，１−１ｊ）　−キノリン−１−カルボン酸；融点２
２１〜２２３　°Ｃ； （２）７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
−（３，２，１−ｉｊ）−キノリン−１−カルボン酸；
融点２３１．５〜２３２°Ｃ； （３）　　６．７　−ジヒドロ−インドロ−（１’、？
　　−ａｂ）−〔１〕　−ベンズアゼピン−２−カルボ
ン酸３５ミリモル（１２，０ｇ、６０％）のＮ−アミノ
−イミノジベンジルおよび４．５ｇ（３８ミリモル）の
ピルビン酸エチルを２００ｍ　ｌのアルコールに溶解し
、３０分間にわたり沸騰させた。しかる後、１５ｍ２の
塩化アセチルおよび５０ｎ＋ｊ！のアルコールの反応生
成物を添加し、混合物を１時間にわたり沸　　　　。

騰し、蒸発し、２Ｎ水酸化ナトリウムおよび酢酸エチル
で振盪させた。酢酸エチル溶液を蒸発し、シリカゲル上
で溶離剤としてエーテル／石油エーテル（１／９）を用
いてクロマトグラフ処理した。

７．４ｇ（７２％）の油状物を得た。

かようにして得た生成物をアルコール性ＫＯＨ水溶液と
１時間にわたり沸騰させ、真空蒸発し、残留物を２Ｎ塩
酸および酢酸エチルと振盪させた。

酢酸エチル溶液を水洗し、乾燥し、蒸発した。

収ｉｔ４．８ｇ（７２％）および融点２２１〜２２２℃
。

特許出願人　　　デュファル・インチルナチオナル・レ
セールフ・ベー・ヴエー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式２ ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中： Ｒ＿１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または側鎖ア
   ルキル、および１〜４個の炭素原子を有する弗素化また
   はヒドロオキシル化アルキルを示し、またはＲ＿１は２
   〜４個の炭素原子を有する直鎖または側鎖アルケニルま
   たはアルキニルを示し、または Ｒ＿１は１または２個以上の弗素原子またはヒドロキシ
   ル基で、または１個の随意に置換したフェニル基で置換
   することのできる１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
   は側鎖アルコキシまたはアルキルチオを示し、または隣
   接する炭素原子に結合した２個のアルコキシ基Ｒ＿１は
   ５〜７個の環原子からなる環を形成でき、またはＲ＿１
   は１または２個以上の弗素原子またはヒドロキシ基を含
   むことができる直鎖または側鎖（Ｃ＿１〜＿４）アルコ
   キシ、（Ｃ＿１〜＿４）アルキルチオ−またはアルキル
   −（Ｃ＿１〜＿４）スルホニル−（Ｃ＿１〜＿２）アル
   キルを示し、またはＲ＿１はアルコキシ基に１〜６個の
   炭素原子を有するアルコキシカルボニルメチル基を示し
   、またはＲ＿１はＲ＿４Ｒ＿５Ｎ−ＣＯ−ＣＨ＿２−、
   Ｒ＿４Ｒ＿５Ｎ−ＣＯ−またはＲ＿４Ｒ＿５Ｎ−ＳＯ＿
   ２−基（ここにＲ＿４およびＲ＿５はそれぞれ水素およ
   び１〜３個の炭素原子を有するアルキルを示し、 または窒素原子と共に５−または６−員の複素環を形成
   し、またはＲ＿１はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ア
   ルコキシ基に１〜６個の炭素原子を有する直鎖または側
   鎖アルコキシカルボニルを示し； ｎは０〜３の数を示し； Ｚは炭素原子および窒素原子と結合し、中間炭素原子が
   ５〜８個の環原子からなる複素環基を形成し、この場合
   すでに存在する窒素原子のほかに、基Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ−
   Ｏ、ＳＯ＿２またはＣ＝０からの第２のヘテロ原子が存
   在でき、この環は１〜４個の炭素原子を有する１〜３個
   のアルキル基、フェニル基またはスピロアルキル基（Ｃ
   ＿２〜＿５）で置換でき、またはこの環はハロゲンまた
   は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで置換できる５
   または６個の環原子からなる飽和または不飽和炭素環ま
   たは複素環でアネレーテッドでき； Ｒ＿３は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは
   １〜４個の炭素原子を有するアルキルチオを示し；およ
   び Ｒ＿２は−Ｂ−Ｃ−Ｄ基（ここにＢは−ＣＯ−基、Ｃは
   酸素またはＮＲ＿６（ここにＲ＿６は水素、（Ｃ＿１〜
   ＿７）アルキルまたはベンゼンを示し）およびＤは（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍ−Ｒ＿７基（ここにｍは０、１または２の
   数およびＲ＿７は１個の炭素原子が第二または第三窒素
   原子または そのＮ−オキシドで置換した炭素環系を示す）を示す）
   で表わされるインドール誘導体。２、Ｄ基は次の式３、
   ４または５； ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中ｐは１または２の数を示し、ｓは０、１または２
   の数を示し、ｑは２、３または４の数を示し、ｒは１、
   ２または３の数を示し、Ｒ＿８は水素、（Ｃ＿１〜＿７
   ）アルキル、（Ｃ＿３〜＿８）シクロアルキル、（Ｃ＿
   ３〜＿８）シクロアルキル−（Ｃ＿１〜＿２）−アルキ
   ル、（Ｃ＿３〜＿５）アルケニル、（Ｃ＿３〜＿５）ア
   ルキニルを示し；またはＲ＿８は（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｒ
   ＿９基（ここにｔは１または２の数およびＲ＿９はヒド
   ロキシを示し、またはＲ＿９はフェニル基、チェニル基
   、ピロリル基またはフリル基を示し、これらの基は１ま
   たは２個の置換基で置換でき）を示し；およびＲ＿１＿
   ０は存在しないか、または酸素原子を示す）で表される
   基とする請求項１記載の誘導体。 ３、請求項１に記載する少なくとも１種の化合物を有効
   物質として含む薬剤。 ４、請求項３に記載する薬剤を用いることを特徴とする
   ５−ＨＴ受容体の過剰刺激により生ずる症候の治療方法
   。 ５、ａ）式６： ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式中、Ｒ＿１、ｎ、Ｒ＿３、ＺおよびＢは請求項１に
   記載すると同様の意味を有し、および Ｘは求核基で置換できる基を示す）で表わされる化合物
   を、式７：Ｙ−Ｃ−Ｄ（式中ＣおよびＤは請求項１に記
   載すると同様の意味を有し、およびＹは水素またはアル
   カリ金属原子を示す）で表わされる化合物で転化し；ま
   たは ｂ）式２（式中、Ｄ基の環窒素原子が第二窒素原子であ
   る以外は、Ｒ＿１、ｎ、Ｒ＿３、Ｚ、Ｂ、ＣおよびＤが
   式１に記載すると同様の意味を有する）の化合物におけ
   るＤ基のアミノ−水素原子をＲ＿８基（ここにＲ＿８は
   請求項２に記載すると同様の意味を有する）で置換し；
   または ｃ）式２（式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｎおよびＺが
   請求項１に記載すると同様の意味を有するが、Ｒ＿１＿
   ０が酸素原子である）の化合物を、Ｒ＿１＿０が存在し
   ない式２を有する相当する化合物 の酸化により作ることによって請求項１に記載する化合
   物を作ることを特徴とするインドール誘導体の製造方法
   。