FI98367C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI98367C
FI98367C FI905839A FI905839A FI98367C FI 98367 C FI98367 C FI 98367C FI 905839 A FI905839 A FI 905839A FI 905839 A FI905839 A FI 905839A FI 98367 C FI98367 C FI 98367C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
azabicyclo
formula
compound
oct
compounds
Prior art date
Application number
FI905839A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI905839L (fi
FI905839A0 (fi
FI98367B (fi
Inventor
Jacob Berger
Robin D Clark
Richard M Eglen
William L Smith
Klaus K Weinhardt
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23755479&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI98367(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI905839A0 publication Critical patent/FI905839A0/fi
Publication of FI905839L publication Critical patent/FI905839L/fi
Publication of FI98367B publication Critical patent/FI98367B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI98367C publication Critical patent/FI98367C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

- 98367
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyk-listen, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten trisyk-5 listen, typpipitoisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, N-oksidien, yksittäisten isomeerien ja isomeeriseosten valmistusta, o 10 /r3
r il N
(l,,)p~vU U)' tCH2)„ 15 jossa kaavassa katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta; n on 1, 2 tai 3; p on 0 tai 1; ja R1 on vety, bentsyylioksi, hydroksi tai alkoksi, 20 jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja R3 on l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli, 1-atsabisyk-lo[2.2.2]okt-4-yyli, 8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]okt-3-yyli, 9-metyyli-9-atsabisyklo[3.3.l]non-3-yyli tai 1-atsa-bisyklo[3.3.1]non-4-yyli.
25 Uudet yhdisteet ovat 5-HT3-reseptorivastavaikutta- jia, joissa on siltasidoksellinen bisyklinen amiinisubsti-tuentti.
Yhdisteet, jotka vaikuttavat erittäin selektiivisesti 5-HT (serotoniini tai 5-hydroksitryptamiini) -resep-30 torialatyyppeihin, ovat selvästi potentiaalisia terapeuttisen hyödyn kannalta, ja niiden avulla saadaan työvälineitä, joiden avulla tutkijat voivat paremmin ymmärtää 5-HT:n merkityksen sairaudessa. Joitakin erilaisia 5-HT-reseptorialatyyppejä on identifioitu. Jotkut näistä merki-35 tään 5-HT!-, 5-HT2- ja 5-HT3-reseptoreina. Tietyt yhdisteet, 2 - 98367 joilla on 5-HT3-reseptorivälitysvaikutusta, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa oksentelua, keskushermostohäiriöitä, tietoisen käyttäytymisen häiriöitä, huumeriippuvuus-häiriöitä, kipua (esim. migreeniä), sydänverisuonihäi-5 riöitä ja mahalaukkuun ja ohutsuoleen liittyviä häiriöitä. Katso esimerkiksi artikkeli, joka on otsikoitu nimellä: "5-hydroksitryptamiinireseptoreissa toimivat lääkeaineet" ja joka on ilmestynyt julkaisussa The Lancet syyskuun 23. 1989.
10 Uusien trisyklisten yhdisteiden on nyt todettu ole van käyttökelpoisia muun muassa hoidettaessa erilaisia 5-HT3-reseptorin vaikuttamia tiloja. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita erittäin alhaisilla tasoilla, erityisesti hoidettaessa oksentelua, mutta ne vaikuttavat 15 myös hoidettaessa muita alla esitettyjä häiriöitä.
Nyt kuvatun yhdisteryhmän määrittelyssä "farmaseuttisesti hyväksyttävällä suolalla" tarkoitetaan suoloja, joilla on haluttua farmaseuttista vaikutusta ja jotka eivät ole biologisesti tai muutoin ei-toivottuja. Tällaisia 20 suoloja ovat additiosuolat, jotka on muodostettu epäorgaa nisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosfori(5)hapon ja vastaavien happojen kanssa; tai orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, pro-pionihapon, kapronihapon, enantyylihapon, syklopentaani-25 propionihapon, glykolihapon, palorypälehapon, maitohapon, malonihapon, meripihkahapon, omenahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, sitruunahapon, bentsoehapon, o-(4-hydroksibentsoyyliJbentsoehapon, kanelihapon, manteli-hapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, 1,2-etaa-30 nisulfonihapon, 2-hydroksietaanisulfonihapon, bentseeni- sulfonihapon, p-klooribentseenisulfonihapon, 2-naftaleeni-sulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, kamforsulfonihapon, 4-metyyli-bisyklo-[2.2.2] -okt-2-eeni-l-karboksyylihapon, glukoheptonihapon, 4,4’-metyleenibis-(3-hydroksi-2-naf-35 toe)hapon, 3-fenyylipropionihapon, trimetyyli-etikkahapon, 98367 3 tertiäärisen butyylietikkahapon, lauryylirikkihapon, glu-konihapon, glutamiinihapon, hydroksinaftoehapon, salisyylihapon, steariinihapon, mukonihapon ja vastaavien happojen kanssa. Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suo-5 loja ovat ne, jotka on muodostettu kloorivetyhapon kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on hydroksi-ryhmä, voivat muodostaa suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä emäksiä ovat natriumhydroksidi, natriumkarbonaatit) ti, kaliumhydroksidi, aluminiumhydroksidi, kalsiumhydrok-sidi ja orgaaniset emäkset, kuten dietanoliamiini, trome-tamiini, N-metyyliglukamiini, etanoliamiini, trietanoli-amiini ja muut emäkset.
Yhdisteen "N-oksidijohdannainen" tarkoittaa sel-15 laista kaavan I mukaisen yhdisteen muotoa, jossa kaavassa I R3-ryhmän typpi on hapettuneessa tilassa, esim.
20
Tietyt kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinä. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää yksittäiset isomeerit ja isomeerien seokset. Yhdisteryhmä käsittää kaikkien kaavan I mukaisten asymmetristen 25 yhdisteiden kaikki optiset isomeerit, kuin myös niiden seokset.
"Isomeria" viittaa yhdisteisiin, joilla on sama atomimassa ja atomiluku, mutta jotka eroavat yhdessä tai useammassa fysikaalisessa tai kemiallisessa ominaisuudes-30 sa. Erilaisia isomeerityyppejä ovat muun muassa seuraavat: "Stereoisomeeri" viittaa kemialliseen yhdisteeseen, jolla on sama molekyylipaino, kemiallinen koostumus ja rakenne kuin toisella yhdisteellä, mutta atomit ovat ryhmittyneet eri tavalla. Tämä tarkoittaa sitä, että tietyt 35 identtiset kemialliset osat ovat suuntautuneet avaruudel- 4 - 98367 lisesti eri tavoin ja siten, kun yhdisteet ovat puhtaita, niillä on kyky kiertää polaroituneen valon tasoa. Joillakin puhtailla stereoisomeereillä voi olla optista kier-tokykyä, joka on niin vähäistä, että sitä ei voida havaita 5 esillä olevilla laitteilla.
"Optinen isomeeri" kuvaa erästä stereoisomeriatyyp-piä, joka ilmenee kiertona, jonka isomeeri, joko puhtaana tai liuoksena, saa aikaan polaroidun valon tasolle. Sen aiheuttaa monissa tapauksissa neljän erilaisen kemiallisen 10 atomin tai ryhmän kiinnittyminen vähintään yhteen molekyylissä olevista hiiliatomeista.
Stereoisomeerejä tai optisia isomeerejä, jotka ovat peilikuvia toinen toisilleen, kutsutaan "enantiomeereik-si", ja niiden voidaan sanoa olevan enantiomeerisia. Ki-15 raalisia ryhmiä, jotka ovat peilikuvia toinen toisilleen, kutsutaan enantiomeeriryhmiksi.
Enantiomeerit, joiden absoluuttista konfiguraatiota ei tunneta, voidaan erottaa oikealle kiertävänä (etuliite +) tai vasemmalle kiertävänä (etuliite -) yhdisteenä, 20 riippuen suunnasta, johon ne, tietyissä koeolosuhteissa, kiertävät polaroidun valon tasoa.
Kun tuotteessa on yhtä suuret määrät enantiomeerisia molekyylejä, sitä sanotaan raseemiseksi, riippumatta siitä, onko se kiteinen, nestemäinen tai kaasumai-25 nen. Homogeenistä kiinteää faasia, joka on koostunut ekvi-molaarisista määristä enantiomeerisia molekyylejä, kutsutaan raseemiseksi yhdisteeksi. Seosta, jossa on ekvimolaa-riset määrät enantiomeerisiä molekyylejä erillisinä kiinteinä faaseina, kutsutaan raseemiseksi seokseksi. Kaikkia 30 homogeenisiä faaseja, jotka sisältävät ekvimolaarisia määriä enantiomeerisiä molekyylejä, kutsutaan rasemaateiksi.
"Diastereoisomeeri" viittaa stereoisomeereihin, joista jokin tai kaikki ovat ei-symmetrisiä, mutta jotka eivät ole toinen toistensa peilikuvia. Diastereoisomee-35 reissä, jotka vastaavat annettua rakennekaavaa, täytyy - 98367 5 olla ainakin kaksi asymmetristä atomia. Yhdiste, jossa on kaksi asymmetristä atomia, esiintyy yleensä neljässä dias-tereoisomeerimuodossa, se on (-)-erytro, (+)-erytro, (-)-treo ja (+)-treo.
5 Tässä esiintyvät optisesti aktiiviset yhdisteet voidaan merkitä joiden tavanomaisten sääntöjen mukaan, ja tällaisia ovat Cahn'in ja Prelogin R- ja S-peräkkäissään-tö; erytro- ja treo-isomeerit; D-ja L-isomeerit; d- ja 1-isomeerit sekä (+)- ja (-)-isomeerit, jotka osoittavat 10 suunnan, johon kemiallinen rakenne, kun se on joko puhdas tai liuoksena, kiertää polaroidun valon tasoa. Nämä tavanomaiset säännöt ovat kemiassa hyvin tunnettuja, ja ne kuvataan yksityiskohtaisesti julkaisussa E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, jonka on julkaissut McGraw 15 Hill Book Company, Inc., New York, 1962, sekä siinä siteeratuissa viitteissä. Siten nämä isomeerit voidaan kuvata d-, 1- tai d,l-parina; tai D-, L- tai D,L-parina; tai R-, S- tai R,S-parina; riippuen käytettävästä nimeämisjärjes-telmästä. Jäljempänä käytetään tavallisesti (R)-, (S)- ja 20 (RS)-merkitsemistapaa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet nimetään Chemical Abstracts'ssa yleisesti hyväksyttävien nimistösääntöjen mukaan. Nimeäminen riippuu ensisijaisesti siitä, onko n 1, 2 vai 3. Esimerkiksi yhdiste, jolla on seuraava kaava, 25 jossa n = 1 ja R3 on l-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-4-yyli:
Il ?! 30 6 ^3 a e /3 a 3 4 nimetään 2-(l-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-4-yyli)-l,2,4,5-tetrahydrosyklopent-[de]-isokinolin-l-oniksi.
6 - 98367
Yhdiste, jolla on seuraava kaava, jossa n = 2 ja R3 = l-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-4-yyli:
O
5 i r* T3< e\/« 3 10 nimetään 2-(l-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-4-yyli)-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-oniksi.
Yhdiste, jolla on seuraava kaava, jossa n = 3 ja R3 on 1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-4-yyli: 15 , i pj I 2| y7 β ^3 a 20 \ /
6 S
nimetään 2-(atsabisyklo-[2.2.2]-okt-4-yyli)-l,2,4,5,6,7-heksahydrosyklohept-[de]-isokinolin-l-oniksi.
Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on farmaseuttista 25 vaikutusta ja erityisesti 5-HT3-reseptorivastakkaisvaiku-tusta. Siten nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa eläimissä, erityisesti ihmisissä, erilaisia tiloja, joissa 5-HT3-reseptorilla on tehtävänsä. Esimerkkeinä tiloista, joita voidaan hoitaa käyttäen nyt kuvattuja yhdis-30 teitä, ovat oksentelu, mahalaukkuun ja ohutsuoleen liittyvät häiriöt, keskushermoston häiriöt, mukaan lukien tietoisen käyttäytymisen häiriöt, huumeriippuvuus jne., sy-dänverisuonihäiriöt ja kipu.
Tässä ja jäljempänä termillä "oksentelu" on laajem-35 pi merkitys kuin sanakirjan tavallisella määritelmällä, ja 7 56367 se ei käsitä ainoastaan oksentamista vaan myös pahoinvoinnin ja yökkäilyn. Tällainen oksentelutila voi aiheutua tai olla seurauksena keinoterapeuttiSten tai sytotoksisten aineiden tai sädehoidon antamisesta syöpähoidossa, tai sä-5 teilylle altistumisesta, kirurgisista operaatioista tai nukutuksesta, tai matkapahoinvoinnista (jonka on aiheuttanut matkustaminen jossakin kulkuneuvossa, lentokoneessa, laivassa jne.)· Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan pitää oksentelun vastaisina aineina, ja ne ovat erityisesti 10 käyttökelpoisia hoidettaessa (erityisesti estettäessä) oksentelua, jonka on aiheuttanut syöpäpotilaissa sytotoksisten farmaseuttisten aineiden tai sädehoidon käyttö hoidossa. Tällaisia sytotoksisia aineita ovat platinaa sisältävät syövän vastaiset aineet, kuten kisplatiini (cis-di-15 ammiinidiklooriplatina), kuin myös platinaa sisältämättö mät syövänvastaiset lääkeaineet, kuten syklofosfamidi (sy-toksiini), vinkristiini (leukokristiini), prokarbatsiini (N-(1-metyylietyyli)-4-[(2-metyylihydratsino)metyyli]-bentsamidi, metotreksaatti, fluorourasiili, mekloretamii-20 nihydrokloridi (2-kloori-N-(2-kloorietyyli)-N-metyyli-etanamiinihydrokloridi), doksorubisiini, adriamysiini, daktinomysiini (aktinomysiini-D), sytarabiini, karmustii-ni, dakarbatsiini sekä muut yhdisteet, jotka on lueteltu sivulla 1143 julkaisussa Journal of Clinical Oncology 25 1989; 7(8): 1143.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla myös käyttökelpoisia hoidettaessa leikkauksen jälkeistä pahoinvointia ja oksentamista sekä matkapahoinvointia, ja hoidettaessa kaikkia tässä edellä kuvattuja tiloja.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa mahalaukkuun ja ohutsuoleen liittyviä häiriöitä (esim. vatsan, ruokatorven ja sekä paksunsuolen että ohutsuolen häiriöitä). Esimerkkeinä erityisistä tiloista, joita voidaan hoitaa kaavan I mukaisilla yhdis-35 teillä, ovat, joskaan ne eivät rajoitu seuraaviin esimerk- 8 - 98367 keihin, ruoansulatushäiriö (mukaan lukien ei-haavainen ruoansulatushäiriö), vatsasalpaus, vatsahaava, mahansisällön vuoto takaisin ruokatorveen, ilmavaivat, maha-katarri, johon liitty sappinesteen takaisinvuotoa, tukkeumaa muis-5 tuttava tila, ärtynyt paksusuoli -oireyhtymä (joka voi johtaa krooniseen ummetukseen tai ripuliin), sairaus, johon liittyy paksunsuolen seinämissä olevat umpipussit, sapen sappinesteen liikkuvuushäiriö (joka voi johtaa yhteisen sappitiehyen sulkijalihaksen häiriötoimintaan ja 10 "lietettymiseen" tai mikroskooppisten kiteiden syntyyn sappirakossa), mahan velttous (esim. sokeritautiin liittyvä, leikkauksen jälkeinen tai idiopaattinen), ärtynyt suoli -oireyhtymä ja hidastunut vatsan tyhjeneminen. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös lyhytaikaisi-15 na prokineettisinä aineina, jotka helpottavat diagnostista sädehoitoa ja suolen intubaatiota. Lisäksi yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ripulia, erityisesti koleran ja syövän aiheuttamaa ripulia.
Yhdisteet ovat lisäksi käyttökelpoisia hoidettaessa 20 keskushermostohäiriöitä. Joitakin hoidettavia keskushermo- häiriöitä ovat tietoisen käyttäytymisen häiriöt, psykoosit, tuska/depressio- sekä pakkomielteinen/pakonomainen käyttäytyminen. Tietoisen käyttäytymisen häiriöitä ovat tarkkaavaisuus- ja muistivajaavuus, dementia-tilat (mukaan 25 lukien Alzheimerin taudin tyyppinen ja ikääntymiseen liittyvä vanhuuden tylsistyminen), aivoverisuonten vajaavuudet ja Parkinsonin tauti. Psykooseihin, joita voidaan hoitaa kaavan I mukaisilla yhdisteillä, kuuluvat paranoia ja skitsofrenia. Hoidettavia pelko/depressiotiloja ovat en-30 nakoitava pelko (esim. ennen kirurgista toimenpidettä, hammaslääkärin toimenpidettä jne.), depressio, raivohulluus, kouristukset sekä tuska, joka johtuu riippuvuutta aiheuttavien aineiden, kuten nikotiinin, alkoholin, yleisten huumaavien aineiden, kokaiinin ja muiden huumeiden 35 väärinkäytön lopettamisesta. Lopuksi kaavan 1 mukaisia - 98367 9 yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa pakkomieltäistä/-pakonomaista käyttäytymistä, esim. sellaista, joka johtaa liikalihavuuteen.
Sydänverisuonihäiriöt, joita voidaan hoitaa käyt-5 täen kaavan I mukaista yhdistettä, ovat sellaisia, joissa välittäjäaineena on serotoniini. Esimerkkeinä tällaisista häiriöistä ovat rytminpuute ja verenpaine.
Ajatellaan, että kaavan I mukaiset yhdisteet estävät tiettyjen vastakkaisten hermoimpulssien kulun ja/tai 10 estävät verisuonia laajenemasta ja siten alentavat havaittavissa olevaa kiputasoa. Esimerkkeinä kivusta, joka on hoidettavissa käyttäen kaavan I mukaista yhdistettä, ovat kohtausrykelminä esiintyvät päänsäryt, migreenit, kolmoishermosärky ja sisäelinkivut (esim. kivut, jotka aiheutuvat 15 onkalomaisten sisäelinten epänormaalista laajenemisesta).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden 5-HT3-vastakkaisvai-kutuksen määrittämiseksi asiantuntija voi käyttää rotan aivokuoren sitoutumiskoetta, ennustavaa in vitro -koetta, jolla arvioidaan yhdisteen kemiallista sitoutumisaffini-20 teettia 5-HT3-reseptoriin. Menetelmä kuvataan julkaisussa
Kilpatrick, G.J., Jones, B.J. ja Tyers, M.B., Nature 1987; 330: 24-31. Koe, sellaisena kuin sitä on sovellettu yhdisteiden testaamiseen, ja tulokset esitetään jäljempänä esimerkissä 11. Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on kemiallis-25 ta sitoutumisaffiniteettia 5-HT3-reseptoriin tässä kokeessa.
Bezold-Jarischin koe, jolla määritetään 5-HT3-vas-takkaisvaikutusta rotissa, on hyväksyttävä koe 5-HT3-vas-takkaisvaikutuksen määrittämiseen in vivo, ja määritys 30 tapahtuu mittaamalla von Bezold-Jarisch -refleksi nukutetuissa rotissa. Katso esim. Butler, A., Hill, J.M., Ireland, S.J., Jordan, C.C., Tylers, M.B., Brit. J. Pharmacol ♦ 1988? 94: 397-412; Cohen, M.L., Bloomquist, W.,
Gidda, J.S., Lacefield, W., J. Pharmacol. Exp. Ther.
- 98367 10 1988; 248:197-201; ja Fozard, J,R., MDL 72222: Arch. Pharmacol . 1984; 326: 36-44. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ilmenee vaikutusta Bezold-Jarischin kokeessa. Menetelmän yksityiskohdat (menetelmä muunneltu kaavan 1 mukaisten 5 yhdisteiden testaamiseksi) ja tulokset esitetään tämän hakemuksen esimerkissä 14. Kaavan I mukaiset yhdisteet vähentävät kisplatiinilla aiheutettua oksentelua hillerissä.
Hillereillä suoritetun kisplatiinilla aiheutetun 10 oksentelun koe on hyväksyttävä koe oksentelun vastaisen vaikutuksen määrittämiseksi in vivo, katso esim. Costall, B., Domeney. A.M., Naylor, R.J. ja Tattersall, F.D., Neuropharmagology 1986; 25(8): 959-961; ja Miner, W.D. ja Sanger G.J., Brit. J. Pharmacol♦ 1986; 88: 497-499. Ylei-15 nen kuvaus ja tulokset esitetään jäljempänä esimerkissä 13. Kaavan I mukaiset yhdisteet vähensivät kisplatiinilla aiheutettua oksentelua hillerissä.
Oksentelun vastaiset ominaisuudet oksentelun estämisessä koirilla, joille on annettu platinapitoisia syö-20 vänvastaisia lääkkeitä, määritetään myös muunnellulla menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Smith, W.L., Alphin, R.S., Jackson, C.B. ja Sancilio, L.F., J. Pharm.
Pharmacol. 1989; 41: 101-105; ja Gylys, J.A., Res.
Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1979; 23(1): 61-68, seu-25 raavasti: kisplatiinia (cis-diammiinidiklooriplatinaa) annetaan annoksena, joka on 3 mg/kg suonensisäisesti ei-paastonneille koirille (kumpaakin sukupuolta). 60 minuuttia kisplatiinin antamisen jälkeen annetaan suolaliuoksessa oleva lääkeaine annostilavuutena, joka on 0,1 ml/kg, 30 suonensisäisesti. Vertailukoiraryhmälle annetaan kispla tiinia ja sen jälkeen suolaliuosta, jossa ei ole lääkeainetta, 60 minuutin kohdalla. Koiria tarkkaillaan jatkuvasti viiden tunnin ajan ja oksennustapausten lukumäärät lasketaan ja niitä verrataan vertailuryhmässä havaittuihin 35 oksentamistapauksiin.
- 98367 11 Käyttökelpoisuus mahalaukkuun ja ohutsuoleen liittyvien häiriöiden hoidossa määritetään arvioimalla gastro-kineettistä farmakologista vaikutusta, käyttäen seuraavaa menetelmää: Droppelman, D., Gregory, R. ja Alphin, R.S., 5 J. Pharmacol. Methods 1980; 4(3): 227-30, jossa tehtiin havaintoja nopeudesta, jolla koeateria tyhjenee vatsasta rotilla verrattuna vertailuryhmään. Droppelman et ai.:n menetelmä on hyväksyttävä menetelmä mahalaukku- ja ohut-suolivaikutuksen määrittämiseksi in vivo. Kaavan I mukai-10 silla yhdisteillä on vaikutusta Droppelman et ai.:n menetelmässä, jota on yksityiskohtaisemmin selvitetty esimerkissä 12. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ilmenee vaikutusta tässä kokeessa.
Käyttökelpoisuus keskushermostohäiriöiden, kuten 15 ahdistuksen (ahdistusta lievittävä vaikutus) hoidossa, määritetään tunnetulla Crawleyn ja Goodwinin kaksiosastoisella koemallilla, joka on kuvattu julkaisussa Kilfoil, T., Michel, A., Montgomery, D. ja Whiting, R.L., Neuro-pharmacology 1989; 28(9): 901-905. Lyhyesti selvitettynä 20 menetelmässä määritetään se, vähentääkö yhdiste luonnollista ahdistusta hiirissä kirkkaasti valaistuissa tiloissa. Uudet yhdisteet vaikuttavat tässä tunnetussa kokeessa. Jäljempänä esimerkissä 15 annetaan tästä esimerkki. Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat tässä kokeessa.
25 Havaintokykyä parantava vaikutus voidaan määrittää
hiiren tottumista/havaintokykyä parantavalla kokeella. Katso menetelmät, jotka on kuvattu seuraavassa julkaisussa: Barnes, J.M., Costall, B., Kelly, M.E., Naylor, F.J., Onaivi, E.S., Tomkins, D.M. ja Tyers, M.B. Br. J. Pharma-30 col. 98, 693P (1989). Tässä menetelmässä käytetään hyväksi koemallia, joka on kuvattu edellä kokeessa, jossa tutkittiin parannuksia iäkkäiden hiirien heikentyneessä tietoisessa käyttäytymisessä. Jäljempänä esimerkissä 18 esitetään yksityiskohtainen kuvaus tästä menetelmästä. Kaavan I
- 98367 12 mukaiset yhdisteet lisäsivät tietoista käyttäytymistä tässä kokeessa.
Ahdistusta lievittävä vaikutus huumeiden väärinkäytöstä vierottamisen aikana määritetään hiiren valoi-5 san/pimeän vierotustuskan kokeella. Tässä menetelmässä käytetään hyväksi tutkimusmallia, joka on kuvattu edellä kokeelle, jossa tutkittiin ahdistusta lievittävää vaikutusta alkoholin, kokaiinin tai nikotiinin antamisen ja sitä seuraavan äkillisesti mainittujen aineiden antamisen 10 lopettamisen jälkeen. Yksityiskohtainen kuvaus esitetään jäljempänä esimerkissä 17. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita kumoamaan huumeiden vierotuksesta aiheutunutta tuskaa tässä kokeessa.
Terapeuttisesti tehokas määrä yhdistettä on määrä, 15 joka on tehokas hoidettaessa tilaa, esim. sairautta. Annettava täsmällinen määrä voi vaihdella suurissa rajoissa, riippuen tietyn hoidettavan tilan vakavuusasteesta, potilaan iästä, potilaan suhteellista terveydestä sekä muista tekijöistä. Terapeuttinen määrä voi vaihdella noin 20 0,000001 mg:sta (1 nanogramma [ng]) kg ruumiinpainoa koh den päivässä noin 10,0 mg:an/kg ruumiinpainoa kohden päivässä. Määrä on edullisesti noin 10 ng/kg/päivä - noin 1,0 mg/kg/päivä, erityisesti, kun sitä käytetään oksentelun vastaisissa tarkoituksissa. Siten 70 kg:n painoiselle ih-25 miselle terapeuttisesti tehokas määrä voi olla noin 70 ng/päivä - 700 mg/päivä, edullisesti noin 700 ng/päivä -noin 70 mg/päivä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa millä tahansa lääketieteessä hyväksyttävällä tavalla joko yksis-30 tään tai yhdistelmänä jonkin muun kaavan I mukaisen yhdisteen tai jonkin muun terapeuttisen aineen kanssa. Tavallisesti tämän kaavan I mukainen yhdiste annetaan farmaseuttisena koostumuksena, jossa on farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta, ja se annetaan suun kautta, koko kehoon 35 vaikuttavasti (esim. ihon kautta, nenän kautta tai perä- - 98367 13 puikkona) tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle (esim. lihakseen [im], suonensisäisesti [iv] tai ihon alle [se]). Kaavan I mukainen yhdiste voidaan siten antaa koostumuksena, joka on puolikiinteä, jauhe, aerosoli, liuos, suspen-5 sio tai jokin muu sopiva tässä edempänä käsiteltävä koostumus .
Farmaseuttinen koostumus käsittää kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa kaikki substituentit ovat tässä edellä määriteltyjä ja joka on edullisesti yhdistelmänä farma-10 seuttisesti hyväksyttävän apuaineen kanssa. Tällainen apuaine on sellainen, joka ei ole toksinen ja auttaa tämän keksinnön mukaisen yhdisteen antamista. Tällainen apuaine voi olla mikä tahansa kiinteä, nestemäinen, puolikiinteä, kaasumainen (aerosolin tapauksessa) apuaine, joka on 15 asiantuntijan saatavissa ja joka ei vaikuta vastakkaisesti aktiivisen aineen vaikutukseen.
Tavallisesti farmaseuttinen koostumus sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän yhdistettä, joka on yhdistelmänä vähintään yhden apuaineen kanssa. Formulaatiotyy-20 pistä, lääkemuodon koosta, apuaineiden luonteesta ja muista farmasian teknologian asiantuntijoiden tietämistä tekijöistä riippuen kaavan 1 mukaisen yhdisteen määrä voi vaihdella koostumuksessa laajoissa rajoissa. Tavallisesti lopullisessa tuotteessa on noin 0,001 paino-% - noin 99,5 25 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä ja loput ovat apuainetta tai apuaineita. Aktiivisen yhdisteen taso on noin 0,1 paino-% - noin 1,0 paino-%, ja loppuosa on sopivaa apuainetta tai apuaineita.
Käyttökelpoiset farmaseuttiset apuaineet, joita 30 voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistamisessa, voivat olla kiinteitä aineita, puolikiinteitä aineita, nesteitä tai kaasuja. Siten koostumukset voivat olla tablettien, pillereiden, kapseleiden, jauheiden, pit-kitetysti lääkeainetta vapauttavien formulaatioiden, 98367 14 liuosten, suspensioiden, eliksiirien, aerosolien ja vastaavien lääkemuotojen muodossa. Kiinteitä apuaineita ovat tärkkelys, selluloosa, talkki, glukoosi, laktoosi, sakkaroosi, gelatiini, mallas, riisi, vehnäjauho, liitu, sili-5 kageeli, magnesiumstearaatti, natriumstearaatti, glysero-limonostearaatti, natriumkloridi, rasvaton maitojauhe ja vastaavat apuaineet. Nestemäiset ja puolikiinteät apuaineet voidaan valita seuraavista: vesi, etanoli, glyseroli, propyleeniglykoli, erilaiset öljyt, mukaan lukien öl-10 jyt, jotka ovat raakaöljy-, eläin-, kasvisperäisiä tai synteettisiä, esimerkiksi maapähkinäöljy, soijaöljy, mineraaliöljy, seesamiöljy ja vastaavat öljyt. Vesi, suolaliuos, dekstroosin vesiliuos ja glykolit ovat edullisia nestemäisiä kantaja-aineita, erityisesti injektioliuok-15 siin. Puristettuja kaasuja käytetään usein aktiivisen aineosan jakamiseksi aerosolimuotoon. Tähän tarkoitukseen sopivia inerttejä kaasuja ovat typpi, hiilidioksidi, typ-pioksiduuli jne. Muita sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita ja niiden formulaatioita kuvataan teoksessa E. W.
20 Martin, "Remington's Pharmaceutical Sciences".
Farmaseuttinen koostumus annetaan edullisesti yksittäisenä lääkemuotona jatkuvaan hoitoon tai yksittäisenä lääkemuotona rajattomasti, kun erityisesti halutaan lievittää oireita.
25 Edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 1 tai 2 ja R1 on alkoksi. Tästä alaryhmästä erityisesti kiinnostavia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa p on 0 ja katkoviiva kuvaa kaksoissidos-ta, ja erityisen edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, 30 joissa R3 on l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli; 1-atsabisyklo[2.2.2]okt-4-yyli; endo-9-metyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]non-3-yyli; endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]okt-3-yyli; ekso-8-metyy1i-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yy1i; ja 35 endo-1-atsabisyklo[3.3.1]non-4-yyli.
- 98367 15
Toinen erityisesti mielenkiintoinen alaryhmä käsittää kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1 ta 2, p on 0 ja katkoviiva kuvaa kahta vetyä. Erityisen edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R3 on 1-atsabisyklo-5 [2.2.2]okt-3-yyli; l-atsabisyklo[2.2.2]okt-4-yyli; endo-9-metyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]non-3-yyli; endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli; ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli; tai 10 endo-l-atsabisyklo[3.3.1]non-4-yyli.
Edelleen toinen alaryhmä, jonka yhdisteet ovat erityisesti kiinnostavia, käsittää sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa p on 0 tai 1 tai 2 (erityisesti sellaiset, joissa p on 0), n on 3 ja R1 on alkoksi. Näistä 15 yhdisteet, joissa katkoviiva kuvaa kaksoissidosta, ovat erityisen kiinnostavia, erityisesti sellaiset, joissa R3 on l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli, 1-atsabisyklo[2.2.2]okt-4-yyli; endo-9-metyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]non-3-yyli; 20 endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]okt-3-yyli, ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]okt-3-yyli; tai endo-1-atsabisyklo[3.3.l]non-4-yyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, N-oksideja, yksittäisiä iso-25 meerejä ja isomeriseoksia voidaan valmistaa siten, että (a) yhdiste, jonka kaava on 3° (B.3p_(Qrv' di».
te».).
- 98367 16 jossa n, p, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formylointiaineen kanssa vahvan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkoviiva tarkoittaa sidosta, tai 5 (b) kaavan 1 mukaisessa yhdisteessä oleva, katko viivan muodostama kaksoissidos pelkistetään hydrogenoimal-la yksinkertaiseksi sidokseksi, tai (c) kaavan 1 mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai kaavan I mukaisen 10 yhdisteen suola muutetaan vastaavaksi vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai (d) kaavan I mukainen yhdiste hapetetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukaisen yhdisteen R3-ryhmän N-oksidi, tai R3-ryhmän N-oksidi pelkistetään vastaavaksi 15 amiiniksi, tai (e) alkoksisubstituentti R1 dealkyloidaan tai bent-syylioksisubstituentti R1 debentsyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksi, tai 20 (f) 3a-, 4-, 5- ja 6-asemat yhdisteessä, jonka kaa va on o /r3 25 <b1>p (XIV), jossa R1, R3 ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, hydroge- 30 noidaan, tai (g) kaavan I mukaisen yhdisteen isomeerien tai di-astereomeerien seos jaetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai diastereomeereiksi, tai (h) mikä tahansa vaiheista (a)-(g) suoritetaan op- 35 tisesti aktiivisilla reagoivilla aineilla.
98367 17
Formylointimenetelmässä kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan reaktiosarjalla, joka on esitetty alla olevassa reaktiokaaviossa I.
5 Reaktiokaavio I
l0
Vaihe 1
III II
15 o 1. Vahva emäs s** fx Y h 2. Formyloiva (¾1) _L |l l ..... aine p
Vaihe 2 -► j 3. H,O '-(CH,),, 20
Ik
II
*. Λ-ay 25 Vaihe 3 i* '—
IB
jossa 30 X = OH, -OR (R » alkyyli) tai halogeeni; ja n, P, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Vaihe 1
Vaiheessa 1 fuusiorenkainen bisyklinen happo, esteri tai halogenidi, jonka kaava on III, saatetaan reagoi - 98367 18 maan sopivan amiinin kanssa, jolloin muodostuu vastaava kaavan 11 mukainen amidi.
Tavallisesti kaavan III mukaiset yhdisteet ja kaavan R3NH2 mukaiset amiinit ovat kemiassa tunnettuja yhdis-5 teitä, niitä on kaupallisesti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa kemistien tuntemilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X on OH, p on 1, R1 on metoksi (erityisesti meta-asemassa happoon nähden) ja n on 1 tai 2, on raportoitu julkaisussa Lowenthal, H.J. ja 10 Schatzmiller, S., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1976; 944. Substituoimattomia yhdisteitä (joissa p on 0 ja n on 1, 2 tai 3) on helposti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa kemiassa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Muita lähtöaineita, jotka ovat käyttökelpoisia val-15 mistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, ovat kaupallisesti saatavat l-syano-4-alkoksinaftaleenit tai 1-syano- 2-alkoksinaftaleenit, jotka voidaan hydrolysoida tai pelkistää vastaaviksi kaavan III mukaisiksi lähtöaineiksi, joissa X on OH, R1 on 4-alkoksi tai 2-alkoksi ja n on 2.
20 Halogeeni-substituoidut tetralonit ovat hyvin tunnettuja yhdisteitä ja ne valmistetaan o-halogeeni- v-fenyylivoi-hapoista. Kaikki nämä tetralonit voidaan pelkistää alkali-boranaateilla, kuten natrium- tai litiumboranaatilla sopivaksi alkoholiksi (reaktiokaavion II kaava X), ne voidaan 25 muuttaa hapoksi ja saattaa reagoimaan R3NH2-yhdisteen, joka toimii laktonina, kanssa, jolloin muodostuu kaavan II mukainen amidi alla olevan reaktiokaavion II mukaisesti. Erityisen käyttökelpoisia kaavan R3NH2 mukaisia amiineja ovat sellaiset, joissa R3 on jokin seuraavista: 30 1-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli; l-atsabisyklo[2.2.2]okt-4-yyli; endo-9-metyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]non-3-yyli; endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli; ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]okt-3-yyli; tai 35 endo-1-atsabisyklo[3.3.l]non-4-yyli.
- 98367 19
Reaktio-olosuhteet, joissa valhe 1 suoritetaan, ovat amidin muodostukselle ominaiset olosuhteet. Tavallisesti liuos, jossa amiini on inertissä orgaanisessa liuot-timessa, saatetaan reagoimaan normaaliolosuhteissa, kuten 5 sellaisissa, jotka on esitetty julkaisussa March, J. Advanced Organic Chemistry 1985; 3. painos: 370-376. Erityisesti edullinen menetelmä on reaktio, jossa amidi, joka on dimetyylialuminiumamiini (Me2AlNHR3) saatetaan reagoimaan alkyyliesterin kanssa (kaavan 111), jossa X on alempi 10 alkoksi, kuten etoksi. Reaktion suorittamiseksi lievissä olosuhteissa, kuten ilmanpaineessa ja alhaisemmassa kuin ympäristön lämpötilassa, edullisesti lämpötiloissa, jotka ovat noin -10 °C - noin +20 °C, voidaan käyttää sopivia ei-reaktiivisia orgaanisia liuottimia (esim. tolueenia tai 15 dikloorietaania). Reaktio on tavallisesti päättynyt muutamassa tunnissa.
Vaihe 2 Tässä vaiheessa uusi, kaavalla II kuvattu välituo-teamidi saatetaan reagoimaan formyloivan aineen kanssa 20 vahvan emäksen läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan ei-reak-tiivisessa eetteripitoisessa liuottimessa, kuten dietyy-lieetterissä, dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanissa (THF), joista viimeksi mainittu liuotin on edullinen. Tähän reaktioon sopiva formyloiva aine on mikä tahansa yh-25 diste, joka saa kaavan II mukaisen amidin reagoimaan for-myyliryhmän (-CH=0) kanssa, erityisesti dialkyyliformami-din, kuten dimetyyliformamidin (DMF), dietyyliformamidin, jne., N-aryyli-N-alkyyliformamidin, kuten N-fenyyli-N-me-tyyliformamidin, jne. Formyloivaa ainetta käytetään taval-30 lisesti moolisena ylimääränä suhteessa amidiin II, esimerkiksi suhteessa, joka on 1,1:5,0, joista 1,5:2,5 on edullinen. Tässä reaktiossa käyttökelpoinen vahva emäs on sellainen, joka auttaa reaktion etenemisessä ja se voi olla mikä tahansa sopiva alkyylilitium tai Grignardin reagens-35 si. Saatavuutensa vuoksi n-butyylilitium on erityisesti 98367 20 käyttökelpoinen. Tavallisesti reaktio tapahtuu inertissä atmosfäärissä (esim. argon), jolloin estetään alkyylili-tiumin hapettuminen, sekä lämpötila-alueella, joka on noin -70 °C;sta ympäristön lämpötilaan. Edullisesti lämpötila 5 on noin -20 °C - noin 0 °C, sillä alennetun lämpötilan uskotaan stabiloivan tässä vaiheessa muodostuvia välituo-teanioneja.
Vaihe 3 Tässä vaiheessa kaksoissidos (jota kuvaa kaavassa I 10 katkoviiva ja joka on erityisesti esitetty kaavassa IA) pelkistetään hydraamalla. Tämä reaktio tapahtuu standardeissa hydrausolosuhteissa, käyttäen standardia hydrauska-talyyttiä paineessa, joka vaihtelee noin ilmanpaineesta noin 136 atmosfäärin (2000 psi), ja lämpötilassa, joka on 15 noin ympäristön lämpötilasta noin 100 °C:seen. Hydraus tapahtuu sopivassa polaarisessa, orgaanisessa liuottimes-sa, kuten etanolissa, DMF:ssä, etikkahapossa, etyyliasetaatissa, tetrahydrofuraanissa, tolueenissa ja vastaavassa liuottimessa.
20 Vaikka voidaankin käyttää standardikatalyyttejä (esim. aluminoitu rhodium), erityisesti käyttökelpoisia katalyyttejä ovat 20 % palladiumhydroksidilla käsitelty hiili, 10 % palladioitu hiili, Pearlmanin katalyytti, jota myy Aldrich (50 % H20 “ 20 % palladiumpitoisuus), palla-25 dium/BaS04. Pelkistys tapahtuu muutamasta tunnista kahteen tai useampaan päivään, riippuen käytettävästä katalyytistä, paineesta, liuottimesta ja lämpötilasta. Esimerkiksi käytettäessä etikkahappoa sekä 70 % perkloorihappoa ja 20 % palladiumhydroksidilla käsiteltyä hiiltä, yhdiste 30 voidaan pelkistää täydellisesti 24 tunnissa, paineessa, joka on noin 50 psi, ja lämpötilassa, joka on noin 85 °C.
Pelkistettävää yhdistettä voidaan käyttää vapaana emäksenä tai suolamuodossa, joka on valittu edellä kuvatuista happoadditiosuoloista, erityisesti seuraavista: - 98367 21 hydrokloridi, hydrobromldl, kamforsulfonaatti, asetaatti, jne. Jos käytetään optisesti aktiivista happoa, tämä vaikuttaa usein edullisen Isomeerin muodostumiseen.
Isomeerien valmistaminen 5 Kaavasta (I) käy ilmi, että joissakin kaavan I mu kaisissa yhdisteissä voi olla ainakin yksi tai kaksi asymmetristä hiiliatomia (kiraalisia keskuksia). Jos hiiliatomien 3 ja 3a välillä oleva katkoviiva kuvaa kaksoissidos-ta, kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla yksi asym-10 metrinen hiiliatomi R3-substituentissa, se on asemissa 3' tai 4' (jotka ovat kiinnittyneet rengasatomina 2 merkittyyn N-atomiin).
Joissakin R3-substituenteissa, esimerkiksi 1-atsa-bisyklo-[2.2.2]-okt-4-yyli-,endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-15 [3.2.1]-okt-3-yyli-,ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]- okt-3-yyli- ja endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non- 3-yylisubstituenteissa ei ole lainkaan asymmetristä hiili-atomia (kiraalista keskusta). Siten kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on ei-kiraalinen R3-substituentti ja kak-20 soissidos hiiliatomien 3 ja 3a välillä, ovat ei-kiraalisia yhdisteitä.
Jos hiiliatomien 3 ja 3a välillä oleva katkoviiva kuvaa kahta vetyatomia, kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi, se on hiiliatomi, 25 joka on numeroitu 3a:ksi. Jos R3 on kiraalinen substituent-ti, kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmetristä hiiliatomia.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa on yksi asymmetrinen hiiliatomi, on olemassa kaksi enantiomee-30 ristä muotoa, (R)-ja (S)-muoto, jotka on määritetty Cahn et ai.:n sääntöjen mukaan.
Enantiomeerien hajottamiseksi voidaan käyttää useita sopivia menetelmiä, mutta edulliset menetelmät riippu- 98367 22 vat enantiomeereista johdettujen diastereomeeristen yhdisteiden valmistamisesta. Vaikka hajottaminen voidaan suorittaa kovalenttisille diastereomeerisille yhdisteille, jotka on johdettu kaavan I mukaisista yhdisteistä ja di-5 astereomeerisistä komplekseista, diastereomeeriset yhdisteet ovat edullisesti erotettavissa olevia. Tavallisesti kovalenttiset diastereomeerit erotetaan kromatograafises-ti, mutta erotus/hajotusmenetelmät, jotka ovat riippuvaisia liukoisuuseroista, ovat edullisia.
10 Edullisessa menetelmässä kaavan I mukaiset yhdis teet, joissa on yksi asymmetrinen hiiliatomi, erotetaan muodostamalla kiteisiä diastereomeerisiä suoloja raseemis-ten substraattien (R, S) ja optisesti aktiivisen hapon välillä. Esimerkkeinä sopivista hajottavista aineista, 15 jotka muodostavat dissosioituvia suoloja kaavan I mukaisten enantiomeerien kanssa, ovat viinihappo, o-nitrotartra-niilihappo, mantelihappo, omenahappo, 2-fenoksipropioni-happo, 2-fenyylipropionihappo ja 2-aryylipropionihapot yleisesti, tai kamforsulfonihappo. Vaihtoehtoisesti voi-20 daan käyttää selektiivistä kiteytystä, suoraa kiteytystä tai kromatografiaa. Yksityiskohtia hajotusmenetelmistä, joita voidaan soveltaa kaavan I mukaisten enantiomeerien valmistukseen, kuvataan teoksessa Jean Jacques, Andre' Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates ja 25 Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on kaksi asymmetristä hiiliatomia, esiintyvät diasteromeerisinä yhdisteinä, joilla on yhteensä neljä isomeeriä, koska ensimmäinen asymmetrinen hiiliatomi voi olla R tai S, samoin voi 30 olla toinen hiiliatomi. Esimerkiksi (3aR,3'R)-molekyyli on (3aS,3'S)-yhdisteen peilikuva, eli ne ovat enantiomeerejä.
(3aS,3*R)-yhdiste on vuorostaan (3aR,3'S)-yhdisteen enan-tiomeeri. Mainitut kaksi enantiomeeriparia ovat toinen toistensa suhteen diastereomeerejä, eli ne ovat ei-enan- 98367 23 tiomeerisiä pareja keskenään. Enantiomeereinä (3aR,3'R)-yhdisteellä ja (3aS,3'S)-yhdisteellä on samoja fysikaalisia ominaisuuksia, mutta ne kiertävät polaroidun valon tasoa yhtä suurina määrinä vastakkaisiin suuntiin. Lisäk-5 si ne reagoivat eri nopeuksilla muiden optisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa.
Yhden diastereomeeriparin enantiomeerien ominaisuudet eivät kuitenkaan ole samoja kuin toisen diastereomeeriparin enantiomeerien ominaisuudet. Toisin sanoen 10 (3aS,3'S)-yhdistellä on erilaiset fysikaaliset ominaisuu det kuin (3aR,3'S)- ja (3aS,3’R)-yhdisteillä. Niillä on erilaiset sulamispisteet, kiehumispisteet, liukenevuudet, reaktiivisuudet ja muut ominaisuudet.
Koska ei-enantiomeerisilla pareilla, jotka muodos-15 tavat diastereomeerit, on erilaiset sulamispisteet, kiehumispisteet ja liukenevuudet, parit voidaan helposti erottaa tunnetuilla tavoilla, kuten suolan muodostuksella, jolloin voidaan soveltaa kiteytysmenetelmiä, jotka perustuvat liukenevuuseroihin. Vapaat emäkset tai niiden suo-20 lat, jotka muodostavat diastereomeerejä, voidaan kuitenkin myös erottaa kromatograafisillä menetelmillä. Koska dia-stereomeereillä on erilaiset fysikaaliset ominaisuudet, ei ole tarpeellista käyttää minkäänlaisia optisesti aktiivisia apureagensseja, kuten hajotusaineita. Suolan muodos-25 tuksessa, kun sitä käytetään erotusmenetelmänä, voidaan käyttää kaikkia edellä kuvattuja suolan muodostavia happoja, kunhan ne muodostavat kiteisiä suoloja. Kromato-graafisesti tapahtuvien hajotusten erityisenä etuna on se, että niiden avulla saadaan diastereomeerit tavallisesti 30 erittäin puhtaina. Kaiken tyyppisiä valmistavia kromato-graafisia menetelmiä voidaan käyttää tällaisten diastereo-meerien erottamiseen (paivovoimapylväs-, ohutkerros-, kui-vapylväs- ja suuren ja keskisuuren erotuskyvyn omaava nes- - 98367 24 tekromatografia). Yksityiskohtia käytettävistä menetelmistä kuvataan teoksessa Jean Jacques, Andre' Collet,
Samuel H. Hilen, Eantiomers, Racemates, ja Resolutions,
John Wiley & Sons, Inc. (1981), kappaleessa 5.
5 Kun kaksi enantiomeerien paria on erotettu, kum pikin pari voidaan hajottaa parin enantiomeereiksi menetelmillä, joita käytetään yleisesti enantiomeerien erottamiseen, esim. hajottaminen suorakiteytyksellä, joka perustuu eroavaisuuksiin enantiomeerien kiteytymisnopeuksissa 10 ylikylläisessä liuoksessa rasemaatin suhteen. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää hajotusaineita ja jakokiteytystä, kuten kuvattiin kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa on yksi asymmetrinen hiiliatomi.
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet voi-15 daan valmistaa käyttäen optisesti aktiivisia reagoivia aineita. Esimerkiksi käyttäen (R)- tai (S)-amiineja, joiden kaavan on R3NH2 (jossa R3:lla on edellä annetut merkitykset), voidaan valmistaa kaavan II mukaisia yksittäisiä isomeerejä, jotka voidaan muuttaa kaavojen IA tai IB mu-20 kaisiksi yksittäisiksi isomeereiksi. Tämä on esitetty esimerkeissä A(2), 2A kaavan IA mukaisille yhdisteille, ja esimerkeissä 4A(2), 5A,C,D kaavan IA mukaisille yhdisteille ja esimerkissä 7 kaavan IB mukaisille yhdisteille.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereokonfiguraatio 25 kiraalisissa keskuksissa voidaan ilmoittaa pyörivän di-kroismin avulla, edullisesti yksittäisen kiteen röntgensä-deanalyysillä.
Muita valmistusmenetelmiä
Asiantuntijat huomaavat myös, että kaavan I mukai-30 siä yhdisteitä voidaan valmistaa happoadditiosuolana tai vastaavana vapaana emäksenä. Jos yhdiste on valmistettu happoadditiosuolana, se muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä sopivalla emäksellä, kuten ammoniumhyd-roksidiliuoksella, natriumhydroksidilla, kaliumhydroksi- - 98367 25 dilla tai vastaavilla emäksillä. Muutettaessa vapaa emäs happoadditiosuolaksi, yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (jollaisia on kuvattu aikaisemmin) kanssa.
5 Tulee myös ymmärtää, että tämän kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden N-oksideja (R3 -syklisen amiiniosan N-oksideja), valmistetaan kemiassa tunnetulla tavalla saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan hapettavan aineen, kuten pertrifluori-10 etikkahapon, permaleiinihapon, perbentsoehapon, peretikka-hapon, m-klooriperoksibentsoehapon kanssa. m-Klooriperok-sibentsoehapon kanssa hapetus suoritetaan jäähdyttäen ja inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa. Jotta tämä hapetus 15 tapahtuisi tehokkaasti, kaavan I mukainen yhdiste on edullisesti vapaan emäksen muodossa.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden N-oksidit voidaan myös pelkistää kemiassa tunnetuilla tavoilla. Jotkut pel-kistimet ovat sopivia tähän tarkoitukseen, erityisesti 20 rikkioksidi, rikki itse, triaryylifosfiinit, kuten trife-nyylifosfiini, alkaliboranaatit, kuten litium- tai nat-riumboranaatti, tai fosfori(3)trikloridi tai -tribromidi. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on 0-80 °C, kohottaen vähitellen lämpötilaa ja ravistellen reaktioseosta 25 silloin tällöin. Koska joillakin N-oksideilla on alhaiset sulamispisteet, pelkistys voidaan suorittaa ilman lisä-liuotinta. Jos liuotinta käytetään, seuraavat liuottimet ovat edullisia: asetonitriili, etanoli tai dioksaanin vesiliuos .
30 Koska monet pelkistimet tai reaktiotuotteet ovat vaarallisia, valmistus tulisi suorittaa suljetussa systeemissä, jotta ei altistuttaisi ärsyttäville kaasuille.
Kaavan XIV mukaisten yhdisteiden hydraus kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi voidaan suorittaa menetelmillä, - 98367 26 jotka ovat tunnettuja osittain aromaattisten yhdisteiden hydraamiseksi.
Kaavan XIV mukaiset yhdisteet valmistetaan kuumentamalla seosta, jossa on valinnaisesti substituoitua 1,8-5 naftalihappoanhydridiä ja kaavan R3NH2 mukaista amiinia inertissä liuottimessa, lämpötilassa, joka on 80-200 °C, kunnes reaktio on päättynyt, edullisesti dehydraavan aineen, kuten anhydridin tai di-imidin läsnä ollessa, ja tämän jälkeen pelkistetään bents[de]isokinoliini-1,3-dio-10 nijohdannaisen 3-asemassa oleva karbonyyliryhmä alkalibo- ranaateilla. Kaavan XIV mukaisten yhdisteiden hydraus kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan menetelmillä, jotka ovat tunnettuja muutettaessa naftaleenijohdannaisia tetraliineiksi. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on 15 hydroksi, valmistetaan poistamalla alkyyliryhmä ja bent-syyliryhmä kaavan I mukaisista lähtöyhdisteistä, joissa R1 on joko alkyylioksi tai bentsyylioksi.
Alkyyliryhmän poisto suoritetaan edullisesti suorittamalla happolohkaisu alkyyliaryylieetterille, edulli-20 sesti vetyjodidin tai vetybromidin kanssa. Muita edullisia lohkaisuaineita ovat Lewisin hapot, kuten BF3, BC13, BBr3 tai A1C13 tai vedettömät sulfonihapot tai Grignardin rea-genssit. Jos käytetään HBr:ä tai HJ:tä, reaktio suoritetaan tavallisesti alkyyliaryylieetterin happoadditiosuo-25 lalla, käyttäen ylimäärää lohkaisuainetta ilman liuotinta, kohotetuissa lämpötiloissa, se on 40 °C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen, edullisesti 60-95 °C.
Bentsyyliryhmän poisto suoritetaan noin huoneenlämpötilassa vetyatmosfäärissä palladium-, platina- tai 30 rhodiumkatalyytin kanssa bentsyyliaryylieetterillä, joka on liuoksena inertissä liuottimessa. Usein katalyytti poistetaan suodattamalla talteenoton ja uudelleen talteenoton suorittamiseksi.
- 98367 27
Valmistus I
Ά. Tässä valmistuksessa esitetään yleinen kuvaus menetelmästä, jolla valmistetaan kaavan II mukaisia yhdisteitä, ja mainitut yhdisteet ovat käyttökelpoisia väli-5 tuotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä. Yleisesti menetelmään kuuluu kolme vaihetta.
Reaktiokaavio II
10 /°
’•"’’'“Oy- --<,VOjS
X Xl 15 a “ —-
20 XII 3. XII -------- » IX
Vaikka tätä kolmivaiheista menetelmää voidaan käyttää kaa- 25 van II mukaisten yhdisteiden (ja siten kaavan I mukaisten yhdisteiden), joissa p, n, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistamiseen, se on erityisesti käyttökelpoinen valmistettaessa kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa n on 3 ja p on 0.
30 Vaiheessa^ I kaavan X mukainen alkoholi saatetaan reagoimaan vahvan emäksen, kuten alkyylilitiumin (esim. n-butyylilitiumin) kanssa kohotetussa lämpötilassa, jolloin muodostuu välituoteanioni. Reaktio tapahtuu sopivassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alkaanissa.
- 98367 28 esim. heksaanissa, tavallisesti palautusjäähdytyslämpöti-lassa, ja reaktio kestää niin pitkään, että välituote on muodostunut. Hiilidioksidin annetaan kuplia reaktioseok-seen reaktion päättämiseksi (noin viisi tuntia) ja kaavan 5 Xl mukaisen laktonin muodostamiseksi.
Vaiheessa 2, syntynyt laktoni saatetaan reagoimaan kaavan R3NH2 mukaisen amiinin kanssa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin tässä edellä kuvatut olosuhteet, jotka koskivat amidin muodostamista kaavan III mukaisesta 10 esteristä reaktiokaaviossa I.
Vaiheessa 3, syntynyt hydroksiamidi pelkistetään kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi standardipel-kistys- (hydraus) olosuhteissa, käyttäen standardia pel-kistyskatalyyttiä, kuten 20 % palladiumhydroksidilla käsi-15 teltyä hiiltä.
B. 2,6,7,8,9,9a-heksahydrosyklohept[cd]isobentso-furan-2-oni (kaavan XI mukainen yhdiste, jossa n = 3 ja P - 0) (1) Liuokseen, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-9H-20 bentsosyklohepten-9-olia (4,03 g, 31,9 mmol) heksaanissa (100 ml) ja jota oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpöti-lassa, lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana 2,5 M liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (32 ml, 80,0 mmol). Kun seosta oli sekoitettu palautusjäähdytys-25 lämpötilassa 20 tuntia, sekoitettu seos jäähdytettiin 10 °C:seen ja kuivan hiilidioksidikaasun annettiin kuplia seokseen viiden tunnin ajan, jona aikana erottui valkoinen saostuma. Reaktioseos laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesiliuoksen pH säädettiin 30 arvoon 2,0 väkevällä kloorivetyhapolla, sekoittaen samanaikaisesti jäävesihauteessa. Syntynyt saostuma suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 2,6,7,8,9,9a-heksahydrosyklohept[cd]isobentsofuran-2-onia (2,63 g), sp. 84-85 °C.
35 (2)-(3) Katso lisäesimerkkejä näistä esimerkistä 3.
- 98367 29
Esimerkki 1
Kaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa n on 1, valmi staminen A. N-(atsabisyklo-[2.2.2]-Okt-4-yyli)-4-indankar-5 boksiamidi (kaavan II mukainen yhdiste, jossa n « 1, p = q = 0, R3 * atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)
Etyyli-4-indankarboksylaatista (kaava III, jossa X = OC2H5; reaktionkulkukaavio I, vaihe 1) (1) Liuos, jossa oli (RS)-3-amino-l-atsabisyklo-10 [2.2.2]-oktaania (1,51 g, 12 mmol) tolueenissa (20 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli trimetyylialuminiumia (12 mmol) tolueenissa (6 ml), siten, että lämpötila ei noussut yli 10 °C:n. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja liuos, jossa oli etyyli-4-indankar-15 boksylaattia (2,16 g, 11,3 mmol) tolueenissa (20 ml), lisättiin vähitellen. Reaktiota kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa 16 tuntia, sitten se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Reaktioseos lisättiin 0 eC:ssa kloorive-tyhapon vesiliuokseen (10 %, 20 ml). Kerrosten erottamisen 20 jälkeen vesikerros tehtiin emäksiseksi 10 N natriumhydrok-sidin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,42 g (79 %) valkoista kiinteää ainetta. Näyte uudelleenkotey-25 tettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin (RS)-N-(1-at-sabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-4-indankarboksiamidia, sp. 158-158,5 °C. Anal.: Lasketut arvot yhdisteelle C17H22N20: C, 75,52; H, 8,20; N, 10,36. Saadut arvot: C, 75,95; H, 8,22; N, 10,50.
30 (2) Seuraamalla edellä olevaa osan A(l) menetelmää, mutta korvaamalla (RS)-seos (S)- tai (R)-3-amino-l-atsa-bisyklo- [2.2.2]-oktaanilla, saadaan (S)-N-(l-atsabisyklo- [2.2.2]-okt-3-yyli)-4-indankarboksiamidia (60 % saanto), sp. 159-160 °C; [a]D25 -47,5° (c 0,4, CHC13) tai (R)-N-(l-35 atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-4-indankarboksiamidia.
- 98367 30 B. Muita kaavan II mukaisia 4-indankarboksiamideja, joissa n on 1 ja R3 on jokin toinen substituentti.
Seuraamalla tämän esimerkin osan A(l) menetelmää, mutta muuttamalla 5 (RS)-3-amino-l-atsabisyklo-[2.2.2]-oktaani 4- amino-l-atsabisyklo-[2.2.2]-oktaaniksi; endo-3-amino-9-metyyli-atsabisyklo-[3.3.1]-nonaaniksi; endo-3-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-oktaaniksi; ekso-3-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] -oktaaniksi; 10 tai endo-4-amino-l-atsabisyklo-[3.3.1]-nonaaniksi; seuraavat kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan vastaavassa järjestyksessä: N-( 1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-4-yyli) -4-indankarboksiamidi; 15 N-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3-yyli)-4-in- dankarboksiamidi; N-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-okt-3-yyli)-4-in-dankarboksiamidi; N- (ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-okt-3-yyli)-4-in-20 dankarboksiamidi; tai N- (endo-1-atsabisyklo- [3.3.1] -non-4-yyli) -4-indankarboksiamidi.
C. 5-Metoksi-N-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-indankarboksiamidi.
25 Seuraamalla tämän esimerkin osan A(l) tai A(2) me netelmää, mutta korvaamalla etyyli-4-indankarboksylaatti 5- metoksi-4-indankarboksylaatilla, saadaan (RS)-5-metoksi-N-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-4-indankarboksiamidi tai vastaava (S)- tai (R)-isomeeri.
• 98367 31
Esimerkki 2
Kaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa n on 2, valmistaminen A. (S)-N-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-Okt-3-yyli)-
5 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidi (kaavan II
mukainen yhdiste, jossa n = 2, p = q 0 ja R3 = (S)-l-at-sabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli) 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naftaleenikarboksyylihaposta. (Kaavan II mukainen yhdiste, jossa X = OH, reak-10 tionkulkukaavio I, vaihe 1)
Liuosta, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleeni-karboksyylihappoa (Ofosu-Asante, K. ja Stock, L.M., J.
Org. Chem. 1986; 51: 5452) (2,06 g, 11,7 mmol), oksa- lyylikloridia (1 ml, 11,7 mmol) ja dimetyyliformamidia 15 (0,1 ml) dikloorimetaanissa (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti. Seos väkevöitiin sitten alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (20 ml). Syntynyt liuos lisättiin tipoittain 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli (S)-amino-l-atsabisyklo-[2.2.2]-ok-20 taania (1,48 g, 11,7 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi NH40H:lla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloori-25 metaani kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja sitten haihdutettiin, jolloin saatiin 2,75 g valkoisia kiteitä. Näyte uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti /heksaanis ta, jolloin saatiin (S)-N-(1-atsabisyk- lo-[2.2.2]-okt-3-yyli )-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikar-30 boksiamidia, sp. 159-160 'C; [a]D25 -42,1° (c 0,65, CHC13).
B. Muita kaavan II mukaisia 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamideja, joissa n on 2 ja R3 on jokin toinen substituentti.
- 98367 32
Seuraamalla tämän esimerkin 2 osan A menetelmää, mutta muuttamalla (S)-3-amino-l-atsabisyklo-[2.2.2]-oktaani 4-amino-l-atsabisyklo-[2.2.2]-oktaaniksi; 5 endo-3-amino-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-nonaaniksi; endo-3-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-oktaaniksi; ekso-3-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] -oktaaniksi; tai endo-4-amino-l-atsabisyklo-[3.2.1]-nonaaniksi; 10 seuraavat kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistettiin vastaavassa järjestyksessä: N-( 1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-4-yyli )-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naftaleenikarboksiamidi; N-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3-yyli)-15 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidi; N-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-okt-3-yyli)- 5.6.7.8- tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidi; N-(ekso-8-metyyli-8-atsabi syklo-[3.2.1]-okt-3-yyli)5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidi; tai 20 N-(endo-l-atsabisyklo- [3.3.1] -non-4-yyli )-5,6,7,8-tetra-hydro-l-naftaleelnikarboksiamidi.
C. 2-Metoksi-, 4-metoksi- ja 4-bentsyylioksi-N-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf-taleenikarboksiamidi.
25 Seuraamalla tämän esimerkin 2 osan A menetelmää, mutta korvaamalla 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarbok-syylihappo 2-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikar-boksyylihapolla, saadaan (S)-2-metoksi-N-(l-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-3-yyli )-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarbok-30 siamidia, sp. 270-271 °C, sen 4-metoksi -isomeeriä ja (S)- 4-bent syy lioksi-N- (1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-3-yyli ) - 5.6.7.8- tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidia.
D. 4-Kloori-N-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)- 5.6.7.8- tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidi.
- 98367 33
Seuraamalla tämän esimerkin 2 osan A menetelmää, mutta korvaamalla 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarbok-syylihappo4-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarbok-syylihapolla, saadaan (S)-4-kloori-N-(1-atsabisyklo-5 [2.2.2] -okt-3-yyli )-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarbok- siamldla.
E. N-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-Non-3-yyli)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftaleenlkarbokslamldl(kaavan il mukainen yhdiste, jossa n - 2, p » q » 0 ja R3 on endo-10 9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3-yyli)
Liuosta, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleeni-karboksyylihappoa (571 mg, 3,24 mmol), oksalyylikloridia (0,44 ml, 5,0 mmol) ja dimetyyliformamidia (0,05 ml) di-kloorimetaanissa (20 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 yksi tunti. Seos väkevöitiin sitten alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin tolueeniin (10 ml). Syntynyt liuos lisättiin tipoittain sekoitettuun seokseen, jossa oli en-do-3-amino-9-metyy1i-9-atsabisyklo-[3.3.1]-nonaania (500 mg, 3,24 mmol) ja natriumkarbonaattia (700 mg, 6,5 mmol) 5 20 ml:ssa vettä ja 25 ml:ssa tolueenia. Kahden tunnin kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 700 mg valkoisia kitei-25 tä. Näyte uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3- yyli)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidia, sp. 166-167 eC.
Esimerkki 3 30 Kaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa n on 3, valmistaminen.
A. (RS)-N-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-Okt-3-yyli)- 5,6,7,8-tetrahydro-9h-bentsosyklohepten-l-karboksiamidi (kaavan II mukainen yhdiste, jossa n = 3, p = q - 0 ja R3 - 98367 34 1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli; reaktionkulkukaavio II, vaiheet 2-3)
Liuos, jossa oli (RS)-3-amino-l-atsabisyklo- [2.2.2]-oktaania (1,00 g, 8 mmol) tolueenissa (20 ml), 5 lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli trimetyylialuminiumia (8 mmol) tolueenissa (10 ml), siten, ettei lämpötila noussut yli 10 eC:n. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja liuos, jossa oli 2,6,7,8,9,9a-heksa-hydrosyklohept-[cd]-isobentsofuran-2-onia (valmistus IB) 10 (1,25 g, 6,6 mmol) tolueenissa (10 ml), lisättiin vähitel len. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa 0,5 tuntia ja sitten se jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. Vettä lisättiin vähitellen, kunnes kiinteä aine saostui, ja seos suodatettiin. Kiinteä aine pestiin 15 etyyliasetaatilla ja yhdistetty orgaaninen kerros haihdutettiin, jolloin saatiin (RS)-N-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-9H-9-hydroksi-5,6,7,8-tetrahydrobentseenisyk-lohepten-l-karboksiamidia (1,42 g, 68 % saanto). Kiteyttämällä etanolipitoisesta suolahaposta, saatiin hydroklori-20 disuola, sp. 239 °C.
(RS) -N- (1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-3-yyli) -9H-9-hyd-roksi-5,6,7,8-tetrahydrobentsosyklohepten-l-karboksiamidin (1,42 g, 4,5 mmol), joka oli etanolipitoisessa suolahapossa, pelkistys suoritettiin 20 % palladiumhydroksidilla 25 käsitellyllä hiilellä (0,5 g) 50 psi paineessa, pelkistyksen kestäessä 24 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla tuote pylväskromatografioimalla (10 % metanoli metyleenikloridissa ja 1 % ammoniumhydroksidi), saatiin 30 (RS)-N-( 1-atsabisyklo-[2.2.2] -okt-3-yyli )-5,6,7,8-tetra- hydro-9H-bentsosyklohepten-l-karboksiamidia (0,52 g, 30 % saanto).
. 98367 35 B. Muita kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa n on 3 ja R3 on jokin muu substituentti
Seuraamalla tämän esimerkin 3 osan A menetelmää, mutta muuttamalla 5 (RS)-3-amino-l-atsabisyklo-[2.2.2]-oktaani 4-amino-l-atsabisyklo-[2.2.2]-oktaaniksi, endo-3-amino-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-nonaaniksi, endo-3-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1)-oktaaniksi, ekso-3-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] -oktaaniksi, 10 tai endo-4-amino-l-atsabisyklo-[3.3.1]-nonaaniksi, seuraavat kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan vastaavassa järjetyksessä: N-(1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-4-yyli )-5,6,7,8-tetrahydro-15 9H-bentsosyklohepten-l-karboksiamidi; N-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3-yyli)- 5.6.7.8- tetrahydro-9H-bentsosyklohepten-l-karboksiamidi; N-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-okt-3-yyli)- 5.6.7.8- tetrahydro-9H-bentsosyklohepten-l-karboksiamidi; 20 N-(ekso-8-metyyli-9-atsabisyklo-[3.2.1]-okt-3-yyli)- 5, 6,7,8-tetrahydro-9H-bentsosyklohepten-l-karboksiamidi; tai N-(endo-1-atsabisyklo-[3.3.1] -okt-3-yyli )-5,6,7,8-tetra-hydro-9H-bentsosyklohepten-1-karboksiamidi.
25 Esimerkki 4
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa n on 1 ja katkoviiva kuvaa sidosta, valmistaminen A. 2-(l-atsabisyklo-[2.2.2]-Okt-3-yyli)-l,2,4,5-tetrahydrosyklopent-[de]-isokinolin-l-oni (kaavan ia mu-30 kainen yhdiste, jossa n=l, p « q = 0 ja R3 on 1-atsabi-syklo-[2.2.2]-okt-3-yyli; reaktionkulkukaavio I, vaihe 2) (1) Liuosta, jossa oli (RS)-N-(1-atsabisyklo- [2.2.2]-okt-3-yyli)-4-indankarboksiamidia (esimerkki 1) (2,07 g, 7,7 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) 35 -70 °C:ssa, käsiteltiin n-butyylilitiumilla (20 mmol).
- 98367 36
Reaktioseosta sekoitettiin -10 eC:ssa yksi tunti, se jäähdytettiin -70 eC:seen ja dimetyyliformamidia (15 ml) lisättiin yhtenä annoksena. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 1,5 tunnin ajan, sitten se jäähdytet-5 tiin 0 °C:seen ja tehtiin happamaksi 10 % suolahapon vesi-liuoksella. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, sitten se tehtiin emäksiseksi 10 N nat-riumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti kuivattiin vedettömällä natriumsul-10 faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,75 g (81 % saanto) valkoisia kiteitä. Näyte uudelleen-kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin (RS)-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-l,2,4,5-tetrahydrosyk-lopent-[de]-isokinolin-l-onia (yhdiste A), sp. 146-147 °C.
15 Anal.: Lasketut arvot yhdisteelle C18H20N20: C, 77,11; H, 7,19; N, 9,99 %. Saadut arvot: C, 76,93; H, 7,23; N, 9,90 %.
Hydrokloridisuolamonoetanoli-additiotuote [yhdiste A (HC1)] valmistettiin etanoli-HCl:stä: sp. 188-190 °C.
20 Anal.: Lasketut arvot yhdisteelle C18H20N2O.HC1.C2H5OH: C, 66,19; H, 7,50; N,7,72 %. Saadut arvot: C, 66,08; H, 7,55; N, 7,66 %.
(2) Seuraamalla edellä olevaa menetelmää, mutta korvaamalla (RS)-seos N- 1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-25 4-indankarboksiamidin (S)-isomeerillä, saadaan (S)-2-(l- atsabisyklo- [2.2.2]-okt-3-yyli)-1,2,4,5-tetrahydrosyklopent-[de]-iso-kinolin-l-oni (yhdiste B) (50 % saanto). Näytteen, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, sp. oli 155,5-30 156 eC; [a]„25 +47,1° (c 0,41, CHClj). Anal.: Lasketut arvot yhdisteelle C18H20N20: C, 77,11; H, 7,19; N, 9,99 %. Saadut arvot: C, 77,45; H, 7,12; N, 9,84 %.
Hydrokloridisuola [yhdiste B (HC1)] valmistettiin 35 etanoli-HCl:stä: sp. >285 °C; [a]„25 -12,8e; anal.: Lasketut • 98367 37 arvot yhdisteelle C18H20N20. HC1.0,5 H20: C, 66,35; H, 6,81; N, 8,59 %. Saadut arvot: C, 65,96; H, 6,86; N, 8,33 %.
(R) -2- (1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-3-yyli )-1,2,4,5-tetrahydrosyklopent-[de]-isokinolin-l-oni valmistetaan 5 samalla tavalla hydrokloridina [yhdiste W (HC1)]: sp.
>285 °C; [a]25D +17,1 (H20, C 0,6).
B. Muita kaavan II mukaisia 1,2,4,5-tetrahydrosyk-lopent-[de]-isokinolin-l-oneja, joissa n on 1 ja R3 on jokin muu substituentti.
10 Seuraamalla tämän esimerkin 4 osan A(l) menetelmää, mutta korvaamalla (RS)-N-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3- yyli)-4-indankarboksiamidi muilla esimerkkien IB ja IC yhdisteillä, saadaan vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä.
15 Esimerkki 5
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa n on 2 ja katkoviiva kuvaa sidosta, valmistaminen A. (S)-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-Okt-3-yyli)- 2,4,5,6-tetrahydro-lh-bents-[de]-isokinolin-l-oni (kaavan 20 ia mukainen yhdiste, jossa n = 2, p = q = 0 ja R3 = 1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli; reaktionkulkukaavio I, vaihe 2)
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (60 mmol), lisättiin tipoittain -70 °C:ssa liuokseen, jossa 25 oli (S)-N-(l-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-5,6,7,8-tet-rahydro-l-naftaleenikarboksiamidia (valmistus 1) (7,70 g, 21 mmol) kuivassa tetrahydrofuraania (400 ml). Reaktio-seosta sekoitettiin -10 °C:ssa yksi tunti, se jäähdytettiin -70 °C:seen ja dimetyyliformamidia lisättiin (100 ml) 30 yhdessä erässä. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 1,5 tunnin ajan, sitten se jäähdytettiin 0 °C:seen ja tehtiin happamaksi 10 % suolahapon vesiliuoksella. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, sitten se tehtiin emäksiseksi 10 N natriumhy-35 droksidin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla.
98367 38
Etyyliasetaatti kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,58 g (95 % saanto) (S)-2-(l-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)- 2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-onia(yhdis-5 te C) valkoisina kiteinä; sp. 117-118 eC; [a]p25 +43,2° (c 0,98, CHC13).
Kiteyttämällä etanolipitoisesta suolahaposta, saatiin 9,75 g hydrokloridisuolamonoetanoli-additiotuotetta [yhdiste C (HC1)] valkoisina kiteinä, sp. >270 °C, [a]D25 -10 8,4° (c 2,4, H20). Anal.; Lasketut arvot yhdisteelle C19H22N2O.HCl.C2H5OH: C, 66,91; H, 7,75; N, 7,43 %. Saadut arvot; C, 66,77; H, 7,65; N, 7,27 %.
Kiteyttämällä isoropanolipitoisesta HClrsta, saatiin solvatoitumaton hydrokloridisuola.
15 Vastaavasti valmistettiin (RS)-2-(1-atsabisyklo- [2.2.2]-okt-3-yyli)-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-iso-kinolin-l-oni; sp. [HCl-suola; yhdiste D (HC1)] 176- 177 °C.
Samalla tavoin valmistettiin (R)-2-(1-atsabisyklo-20 [2.2.2]-okt-3-yyli)-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-iso- kinolin-l-oni; sp. >275 °C; [a]D25 (HCl-suola) [yhdiste E (HC1)] +6,8e (c 2, H20).
B. 2-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.l]-Non-3-yyli)-2,4,5,6-tetrahydro-lh-bents-[de]-isokinolin-l-oni 25 (kaavan IA mukainen yhdiste, jossa n - 2, p » q « O ja R3 « endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3-yyli;reaktion-kulkukaavio 1, vaihe 2) (1) Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (5 mmol), lisättiin tipoittain -70 °C;ssa liuokseen, jossa 30 oli 2-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3-yyli)- 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidia (esimerkki 2B) (0,7 g, 2,24 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C;ssa yksi tunti, se jäähdytettiin -70 °C:seen ja dimetyyliformamidia (13 mmol) 35 lisättiin yhtenä eränä. Reaktioseoksen annettiin lämmetä - 98367 39 huoneenlämpötilaan 1,5 tunnin ajan, sitten se jäähdytettiin 0 °C:seen ja tehtiin happamaksi 10 % suolahapon vesi-liuoksella. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, sitten se tehtiin emäksiseksi väkevällä 5 ammoniumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Etyyliasetaatti kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3-yyli)- 2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinoliini-l-onia.Hyd-10 rokloridisuola [yhdiste F (HC1)] valmistettiin etanolipi-toisesta HClrsta; sp. 236 °C. Anal.: Lasketut arvot yhdisteelle C21H27C1N20.H20: C, 66,92; H, 7,75; N, 7,43 %. Saadut arvot: C, 66,45; H, 7,79; N, 7,32 %.
(2) Seuraamalla tätä menetelmää, mutta korvaamalla 15 2-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3-yyli)- 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidi muilla esimerkin 2B 1-naftaleenikarboksiamideilla, valmistetaan seu-raavat yhdisteet: 2-( 1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-4-yyli )-2,4,5, 6-tetrahydro-20 ΙΗ-bents-[de]-isokinolin-l-oni; sp. [HCl-suola; yhdiste G (HC1)] 335-337 °C; 2-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-[- 3.2.1] -okt-3-yyli )-2,4, 5,6-tetrahydro-lH-bents- [de] -isokinolin-l-oni; sp. [HCl-suola; yhdiste H (HC1)] 269- 270 °C; 2-(ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-okt-3-25 yyli )-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents- [de] -isokinolin-l-oni; sp. [HCl-suola; yhdiste I (HC1)] >270 °C; ja 2-(endo-l-atsabisyklo-[3.3.1]-non-4-yyli)-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-oni; sp. [HCl-suola; yhdiste J (HC1)] > 360 eC.
30 C. (S)-2-(l-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-9-me- toksi-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-oni.
Seuraamalla tämän esimerkin 5 osan A menetelmää, mutta käyttämällä esimerkissä 2C valmistettua yhdistettä, saadaan (S)-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-9-metok-35 si-2,,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-onia.
- 98367 40 D.(S)-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-7-kloo-ri-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-oni.
Seuraamalla tämän esimerkin 5 osan A menetelmää, mutta käyttämällä esimerkissä 2D valmistettua yhdistettä, 5 saadaan(S)-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-7-kloori- 2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-onia.
Esimerkki 6
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa n on 3 ja katkoviiva kuvaa sidosta, valmistaminen 10 A. (RS )-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-Okt-3-yyli)- 1,2,4,5,6,7-heksahydrosyklohept-[de]-isokinolin-l-oni (kaavan IA mukainen yhdiste, jossa n = 3, p = q = 0 ja R3 = 1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli; reaktionkulkukaavio I, vaihe 2) 15 Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (2,7 mmol), lisättiin tipoittain -70 °C:ssa liuokseen, jossa oli(RS)-N-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-5,6,7,8-tet-rahydro-9H-bentsosyklohepteeni-l-karboksiamidia(esimerkki 3A) (0,37 g, 1,2 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa yksi tunti, se jäähdytettiin -70 °C:seen ja dimetyyliformamidia (1,5 mmol) lisättiin yhtenä eränä. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 1,5 tunnin ajan, sitten se jäähdytettiin 0 °C:seen ja tehtiin happamaksi 10 % suola-25 hapon vesiliuoksella. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, sitten se tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidin vesiliuoksella. Etyyliasetaatti kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 0,15 g (40 % saan-30 to)(RS )-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-1,2,4,5,6,7- heksahydrosyklohept-[de]-isokinolin-l-onia vaahtona. Hyd-rokloridisuola [yhdiste K (HC1)] valmistettiin etanoli-HClrstä; sp. >285 °C.
B. Muita kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa n on 35 3 ja R3 on jokin toinen substituentti.
98367 41
Seuraamalla tämän esimerkin 6 osan A menetelmää, mutta muuttamalla (RS )-N-( 1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-3-yyli )-5,6,7,8-tetra-hydro-9H-bentsosyklohepteeni-l-karboksiamidi: 5 N-(1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-4-yyli )-5,6,7,8-tetrahydro- 1- naftaleenikarboksiamidiksi; N-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3-yyli)- 5.6.7.8- tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidiksi; N-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-okt-3-yyli)-10 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidiksi; N-(ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-okt-3-yyli)- 5.6.7.8- tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidiksi; tai N-(endo-l-atsabisyklo-[3.3.1] -non-4-yyli )-5, 6,7,8-tetra-hydro-1-naftaleenikarboksiamidiksi; 15 saadaan seuraavat yhdisteet: 2- (1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-4-yyli )-l, 2,4,5,6,7-heksahyd-rosyklohept-[de]-isokinolin-l-oni; 2-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo-[3.3.1]-non-3-yyli)- 1.2.4.5.6.7- heksahydrosyklohept-[de]-isokinolin-l-oni; 20 2-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-okt-3-yyli)- 1.2.4.5.6.7- heksahydrosyklohept-[de]-isokinolin-l-oni; 2-(ekso-8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]-okt-3-yyli)- 1.2.4.5.6.7- heksahydrosyklohept-[de]-isokinolin-l-oni;tai 2-(endo-l-atsabisyklo-[3.3.1] -non-3-yyli )-l, 2,4, 5, 6,7-hek- 25 sahydrosyklohept-[de]-isokinolin-l-oni.
Esimerkki 7
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa n on 1, 2 tai 3 ja katkoviiva kuvaa kahta vetyatomia, valmistaminen 30 A. (S)-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-Okt-3-yyli)- 2,3,3a, 4,5,6-heksahydro-lh-bents-[de]-isokinolin-l-oni (kaavan IB mukainen yhdiste, jossa n = 2, p = q * 0 ja R3 = 1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli; reaktionkulkukaavio I, vaihe 3) - 98367 42 0,32 g (1,1 mmol) (S)-2-(l-atsabisyklo-[2.2.2]-okt- 3-yyli)-2,4,5,6-tetrahydrobents-[de]-isokinolin-l-onin (yhdiste C esimerkistä 5A) vapaan emäksen, joka oli etik-kahapossa (5 ml) ja kolmessa tipassa 70 % perkloorihappoa, 5 pelkistys 20 % palladiumhydroksidilla käsitellyllä hiilellä (0,1 g) suoritettiin 85 °C:ssa ja 50 psi paineessa, reaktion kestäessä 24 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin veteen (10 ml), tehtiin emäksiseksi 10 ammoniumhydroksidiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin (S)-2-( l-atsabisyklo-[2.2.2] -okt-3-yyli )-2,3,3a, 4, 5,6-hek-sahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-onin diastereomeeristä 15 seosta (0,18 g) puolikiinteänä aineena. Kiteyttämällä seoksesta, jossa oli etanolipitoista suolahappoa, isopropanolia ja eetteriä, saatiin 0,8 g hydrokloridisuolaa [yhdiste L (HCl)] valkoisina kiteinä; sp. >270 °C. Anal.: Lasketut arvot yhdisteelle C19H14N20.0,25 H20: C, 67,64; H, 20 7,62; N, 8,30 %. Saadut arvot: C, 67,38; H, 7,70; N, 8,10 %.
B. Korvaamalla (S)-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-2,4,5,6,-tetrahydrobents-[de]-isokinolin-l-onimuil-la esimerkeissä 4, 5 ja 6 valmistetuilla yhdisteillä, saa- 25 daan muita kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1, 2 tai 3 Ja katkoviiva kuvaa kahta vetyatomia.
C. Liuosta, jossa oli 19,7 g (59,5 mmol) (S)-2-(l-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-onin hydrokloridisuolaa 250 ml:ssa 30 etikkahappoa, jossa oli 2 g 20 % Pd(OH)2:ta, hydrattiin 60 psi paineessa ja 80-85 eC:ssa 20 tuntia. Seos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös jaettiin ammoniakin vesiliuoksen ja dikloorimetaanin kesken, ja orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Käsittelemätön vapaan emäk-35 sen seos liuotettiin 100 ml:an etanolia, se tehtiin hap- 98367 43 pamaksi etanolipitoisella suolahapolla ja sitä käsiteltiin eetterillä (3aS,3'S )-2-(1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-3-yyli)-2,3,3a, 4,5, 6-heksahydro-ΙΗ-bents- [de] -isokinolin-l-onin ja (3aR,3'S)-diasteromeerin suolojen 5 saostamiseksi. Uudelleenkiteyttämällä kahdesti etanolista, saatiin puhdas (3aS,3'S)-diastereomeerin HCl-suola [yhdiste M (HC1)], sp. 296-297 °C, [a]D -98 (c 0,5 H20), saanto 6 grammaa). Vapaan emäksen (yhdiste M) sp. oli 87-88 °C, [a]D -136 °C (c 0,25 kloroformi).
10 Emäliuokset edellä olevasta kiteytyksestä yhdistettiin ja kromatografioitiin silikageelillä (10 % metanoli-dikloorimetaani, 1 % ammoniakki), jolloin saatiin rikastettu fraktio [3aR,3'S]-diastereomeeriä. Kiteyttämällä etyyliasetaatti-heksaanista, saatiin 15 puhdasta [3aR,3'S]-diastereomeeriä, joka muutettiin HC1- suolaksi [yhdiste N (HC1)] etanolieetteristä, sp. 270-272 °C; [a]D +73 (c 0,2 H20).
D. Vastaavalla tavalla seuraamalla jakson C hyd-rausmenetelmää voidaan eristää (3aR,3'R)-diastereomeerin 20 [yhdiste 0 (HC1)], sp. >280 eC, [a]D +95° (c 0,2 H20), ja (3aS,3'R)-diastereomeerin [yhdiste P (HC1)], sp. 275-276 °C, [a]D -68° (c 0,3 H20), HCl-suolat.
E. Käyttäen 10 % palladioitua hiiltä ja Pearlmanin katalyyttiä, esimerkin 5A yhdiste C hydrataan tetrahydro- 25 furaanissa, jolloin saadaan yhdisteitä M (sp. HCl-suolalle >295 °C) ja N (sp. HCl-suolalle 272 °C) suhteessa, joka on noin 3:2. Käyttäen 10 % palladioitua hiiltä, yhdiste C hydrataan (+)- tai (-)-kamforisulfonihapposuolana etyyliasetaatissa yhdisteiksi L ja M, joita saadaan suhteessa, 30 joka on noin 1:3. Käyttäen 10 % palladioitua hiiltä, yhdiste C hydrataan asetaattina etyyliasetaatissa yhdisteiksi L ja M, joita saadaan suhteessa, joka on noin 0,85:1. Käyttäen 10 % palladioitua hiiltä ja 61,9 % vettä (Degussa), yhdiste C hydrataan vapaana emäksenä tolueenis-35 sa yhdisteiksi L ja M, joita saadaan suhteessa 2,1:1.
98367 44 Käyttäen 5 % Pd/BaS04, yhdiste C hydrataan etyyliasetaatissa yhdisteiksi L ja M, joita saadaan suhteessa 2,7:1.
Esimerkki 8 A. (S)-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-Okt-3-yyli]- 5 2,4,5,6-tetrahydrobents-[de]-isokinolin-l-onihydrokloridi (kaavan i mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana) (S )-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli]-2,4,5,6-tetrahydrobents-[de[-isokinolin-l-oniuudelleenkiteytetään 10 n-propanoli/suolahaposta, joilloin muodostuu vastaava hyd- rokloridisuola.
B. . Esimerkkien 1-7 vapaiden emäsyhdisteiden muita hydrokloridisuoloja valmistetaan vastaavasti.
Esimerkki 9 15 A. (S)-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-Okt-3-yyli]- 2,4,5,6-tetrahydrobents-[de]-isokinolin-l-oni (kaavan i mukainen yhdiste vapaana emäksenä) (S )-2-( 1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-3-yyli] -2,4,5,6-tetrahydrobents-[de]-isokinolin-l-onihydrokloridia käsi-20 tellään moolisella ylimäärällä etanolipitoista kaliumhyd- roksidia, jolloin muodostuu vastaava vapaa emäs (yhdiste C), sp. 117-118 °C.
B. Muita vapaita emäksiä saadaan samalla tavoin vastaavista esimerkeissä 1-8 valmistettujen yhdisteiden 25 happoadditiosuoloista.
Esimerkki 10 (S)-2-(1-atsabisyklo-[ 2.2.2 ]-Okt-3-yyli )-2,4,5,6- tetrahydro-lh-bents-[de]-isokinolin-l-oni-n-oksidi (kaavan i mukainen yhdiste n-oksidina) 30 m-klooriperoksibentsoehappoa (0,82 g, 4,7 mmol) lisättiin pienissä erissä 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli (S)-2-( 1-atsabisyklo-[2.2.2] -okt-3-yyli )-2,4,5,6-tetrahyd-ro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-onia (esimerkki 5A) (1,16 g, 3,9 mmol) dikloorimetaanissa (50 ml). Reaktioseosta sekoi-35 tettiin vielä 0,5 tuntia 0 eC:ssa. Liuotin poistettiin .. 98367 45 alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskro-matografioimalla (10 % metanoli dikloorimetaanissa ja 1 % ammoniumhydroksidi), jolloin saatiin (S )-2-(1-atsabisyklo- [2.2.2]-okt-3-yyli)-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-iso-5 kinolin-l-onin N-oksidi (yhdiste O) (0,75 g; 62 % saanto) amorfisena kiinteänä aineena, sp. 73-75 °C.
Muita tämän keksinnön mukaisia N-oksideja valmistetaan käyttämällä muita esimerkkien 4-6 yhdisteitä edellä olevissa menetelmissä.
10 Esimerkki 11 5 -HTj-reseptori-seulontakoe Tämä esimerkki kuvaa in vitro -koetta, jolla määritetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden 5-HT3-resep-toriaffiniteetti. Menetelmä on pääasiallisesti sama kuin 15 edellä siteerattu Kilpatrick et al.:n kuvaama menetelmä, jossa mitataan yhdisteen affiniteettia rotan aivokuoren 5-HT3-reseptoriin. Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä tutkitaan niiden affiniteettia 5-HT3-reseptorissa, joka on rotan aivokuoressa, joka on merkitty radioaktiivisesti 20 [3H]-kipatsiinilla.
Membraanit valmistetaan rotan aivojen aivokuoresta, joka on homogenisoitu 50 mM Tris-puskurissa (pH 4,7 4 °C:ssa), käyttäen Polytron P10 -kudoshajottajaa (asennus 10, 2 x 10 sek murtajat). Homogenaattia sentrifugoidaan 25 nopeudella 48 000 x g 12 minuuttia ja saatu pelletti pestään uudelleen suspensoimalla ja sentrifugoimalla kolme kertaa homogenisoivassa puskurissa. Kudospelletit suspen-soidaan uudelleen koepuskuriin ja niitä säilytetään neste-typessä, kunnes niitä tarvitaan.
30 Sitomiskokeet suoritetaan käyttäen Tris-Krebs -koe- puskuria, jolla on seuraava koostumus (mM): NaCl, 154; KC1, 5,4; KH2P04, 1,2; CaCl2.H20, 2,5; MgCl2, 1,0; glukoo si, 11; Tris, 10. Kokeet suoritetaan 25 °C:ssa 7,4:ssä, lopullisen tilavuuden ollessa 0,25. Tsakopridiä (1,0 μΜ) 35 käytetään ei-spesifisen sitoutumisen (NSB) määrittämiseen.
98367 46
Rotan aivokuoren membraaneissa olevat 5HT3-reseptorit merkitään käyttäen 0,3-0,7 nM [3H]-kipatsiinia (spesifinen aktiivisuus 50-66 Ci/mmol; New England Nuclear) 0,1 μΜ paroksetiinin läsnä ollessa, jolla aineella estetään [3H]~ 5 kipatsiinin sitoutuminen 5-HT -talteenottopaikkoihin. Rotan aivokuoren membraaneja inkuboidaan [3H]-kipatsiinin kanssa siten, että mukana on 10 erilaista testattavan yhdisteen konsentraatiota, jotka vaihtelevat, ollen välillä lxlO"12 - lxlO'4 M. Inkuboinnit suoritetaan 45 minuuttissa 10 25 °C:ssa, ja ne päätetään tyhjösuodatuksella, käyttäen
Whatman GF/B -lasikuitusuodattimia ja Brandelin 48-kolois-ta solunkerääjää. Suodattamisen jälkeen suodattimia pestään 8 sek ajan 0,1 M NaCl:lla. Suodattimia esikäsitellään 0,3 % polyetyleeni-iminillä 18 tunnin ajan ennen käyttöä 15 radioligandin suodattimeen sitoutumisen estämiseksi. Suo-dattimiin jäänyt radioaktiivisuus määritetään nestetuike-laskennalla.
Yhdisteen konsentraatio, joka saa aikaan 50 % radioligandin sitoutumisen eston, määritetään käyttäen käy-20 rälle sopivaa iterointimenetelmää. Affiniteetit ilmaistaan lC50-arvon negatiivisena logaritmina (plC50). Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä ilmeni pIC50-arvoja, jotka osoittivat 5-HT3-reseptorivastakkaisaffiniteettia, esim. arvoja, jotka olivat suurempia kuin 6.
25 Esimerkki 12
Koeaterian tyhjeneminen rottien vatsasta Tämä esimerkki kuvaa in vivo -menetelmää, jolla määritetään keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta mahalaukkuun ja ohutsuoleen. Menetelmä on sama kuin aika-30 semmin siteerattu, Droppelman et ai.:n kuvaama menetelmä, joka mittaa koeaterian tyhjenemistä rottien vatsasta.
Seuraavaa formulaatiota käytetään rotille annettavana koeateriana. 20 grammaa selluloosakumia (Hercules Inc., Wilmington, Delaware) lisätään hitaasti 200 ml:an 35 kylmää tislattua vettä, sekoittaen samanaikaisesti Waring- 98367 47 sekoittimessa nopeudella, joka on noin 20 000 rpm. Sellu-loosakumiseoksen sekoittamista jatketaan (noin 5 min.), kunnes selluloosakumi on täydellisesti dispergoitunut ja hydratoitunut. Kolme lihaliemikuutiota liuotetaan 100 5 ml:an lämmintä vettä ja sekoitetaan sitten selluloosa-liuokseen, minkä jälkeen lisätään 16 g puhdistettua kaseiinia (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 8 g pölysoke-ria, 8 g maissitärkkelystä ja 1 g jauhettua puuhiiltä.
Kukin aineosa lisätään hitaasti ja sekoitetaan perusteel-10 lisesti, ja näin saadaan noin 325 ml väriltään tumman harmaasta mustaan olevaa homogeenistä pastaa. Ruokaa pidetään sitten jääkaapissa yön yli, jolloin mukaan joutunut ilma pääsee poistumaan. Ennen koetta ateria otetaan pois jääkaapista ja sen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Kun 15 se on huoneenlämpöistä, 3 ml ateriaa täytetään 5 ml:n kertakäyttöruiskuihin annettaviksi suun kautta eläimille, joista kukin saa yhden täytetyn ruiskullisen. Viisi koe-aterianäytettä punnitaan analyysivaa'alla, ja näiden painojen perusteella määritettiin koeaterian keskiarvopaino, 20 jota myöhemmin käytetään tyhjentyneiden aterioiden laskemisessa.
Aikuisikäisiä (170-204 g) Spraque-Dawley -urosrot-tia pidetään paastolla 24 tuntia siten, että ne saavat juoda vettä rajattomasti. Koepäivän aamuna kukin eläin 25 punnitaan ja merkitään satunnaisesti käsittelyryhmiin, jotka koostuvat kymmenestä eläimestä ryhmää kohden. Aloi-tushetkellä 0 tuntia, kullekin eläimelle annetaan joko kontrolli-, koe- tai vertailuainetta (metoklopramidia) vatsakalvon sisäpuolelle annettavana ruiskeena. Ajanhet-30 kellä 0,5 tuntia, kullekin eläimelle annetaan suun kautta annos, jossa on 3 ml koeateriaa. Ajanhetkellä 1,5 tuntia, kaikki eläimet tapetaan antamalla niiden hengittää hiilidioksidia. Mahalaukku poistetaan avaamalla kunkin eläimen vatsa ja varovasti yhteen puristamalla ja leikkaamalla 35 ruokatorvi ja leikkamalla aivan vatsan mahanportin sulkijalihaksen alapuolelta. Kaikki vatsat laitetaan, pitäen - 98367 48 huolta siitä, ettei yhtään vatsan sisällöistä pääse hukkaan, pienelle, etukäteen punnitulle Ja vastaavasti merkitylle 7 ml:n punnitusastialle, ja ne punnitaan välittömästi analyysivaa'alla. Punnitsemisen jälkeen kaikki vatsat 5 leikataan auki mahalaukun pikkukaarretta pitkin, ja ne huuhdellaan vesijohtovedellä ja pyyhitään varovasti kuiviksi ylimääräisen kosteuden poistamiseksi. Kun tyhjät vatsat on punnittu uudelleen, ero täyden vatsan ja tyhjän vatsan painon miinus punnistusastian painon välillä osoit-10 taa vatsaan jäljelle jääneen koeaterian määrän, ja tämä arvo vähennetään 3 ml:n koeaterian keskiarvopainosta, jolloin saadaan koeaterian määrä, joka on tyhjentynyt 1,5 tunnin aikana ruiskeen antamisesta. Koe- ja vertailuryhmissä tyhjentyneiden ateriamäärien keskiarvoa ja keskiha-15 jontaa verrataan kontrolliryhmässä tyhjentyneen aterian keskiarvoon ja keskihajontaan käyttäen Dunnett'in t-testiä (Statistical Association Journal, joulukuu 1955, 1096- 1121). Prosentuaalinen ero kontrollista lasketaan myös käsitellyille ryhmille.
20 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, kun ne annet tiin vatsakalvon sisäpuolelle, lisäsivät koeaterian tyhjenemistä rottien vatsasta, kuten käy ilmi seuraavista tuloksista:
Yhdiste (N) Keskiarvo t 50 (gm. A%7C
25 Kontrolli# (25) 1,77 ± 0,20 N(HC1) ( 6) 2,44 ± 0,18* 22,5 M(HC1) (10) 2,32 ± 0,25 16,3 C(HC1) (10) 2,03 ± 0,36* 27,2 Q ( 9) 2,27 ± 0,20* 32,7 30 metoklopramidi (29) 2,42 ± 0,26* 37,3 * Merkitsevyys kontrolliryhmästä; PL 0,05.
# Keskiarvotulokset kolmesta erillisestä koesuori-tuksesta.
c Prosentuaalinen kasvu kontrollista lasketaan ja 35 tilastollinen analyysi suoritetaan käyttäen kussakin koe-suorituksessa tiettyjä kontrolliryhmiä.
98367 49
Esimerkki 13
Kisplatiinilla aiheutettu oksentelu hillereissä Tällä tutkimuksella osoitetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka annetaan suonensisäisesti (iv), vaiku-5 tukset kisplatiinilla aiheutettuun oksenteluun hillereissä.
Täysikasvuisten, urospuolisten, kastroitujen hillerien annetaan syödä ja juoda vettä rajattomasti sekä ennen koetta että sen aikana. Kukin eläin valitaan satunnaisesti 10 ja nukutetaan metofaani/happiseoksella, punnitaan ja merkitään yhteen kolmesta koeryhmästä. Nukutuksessa vatsan-puoleista kaula-aluetta pitkin tehdään noin kahdesta neljään senttimetriä pitkä viiltohaava. Kaulavaltimo eristetään sitten ja tämän jälkeen siihen asetetaan suljettu, 15 suolaliuoksella täytetty PE-50 -polyetyleenistä valmistettu kanyyli. Kanyyli tuodaan esille kallon tyven kohdalta ja viiltohaava suljetaan kudoksia yhdessä pitävillä sulki-milla. Eläimet palautetaan sitten häkkeihinsä ja niiden annetaan toipua nukutuksesta ennen kuin niille annetaan 20 suonensisäisesti (iv) joko vehiikkeliä (1,0 ml/kg) tai koeyhdistettä (1,00 mg/kg). Kahden minuutin kuluessa koe-yhdisteen antamisesta (iv), eläimille annetaan suonensisäisesti kisplatiinia (10 mg/kg). Eläimiä seurataan sitten viiden tunnin ajan (annoksen antamisen jälkeen) ja oksen-25 telureaktiot (se on oksentaminen ja/tai yökkäily) merkitään muistiin. Tätä esimerkkiä sekä esimerkkiä 16 varten oksentaminen määritetään tapahtumana, jossa vatsan sisältö onnistutaan saamaan ulos vatsasta, kun taas yksittäinen yökkäilykohtaus määritetään nopeina ja peräkkäisinä yri-30 tyksinä oksentaa (yhden minuutin aikana). Havaintojen tekoa jän lopussa kaikki eläimet tapetaan antamalla niille kuolettava barbituraattiruiske.
Oksenteluvastareaktiot esitetään (1) aikana oksentelun alkamiseen, (2) oksentamisen kokonaistapahtumina ja 35 (3) yökkäilyn kokonaistapahtumina. Koeryhmien keskiarvoja 98367 50 ja keskihajontoja verrataan vertailuryhmien vastaaviin arvoihin. Merkitsevyys määritetään Studentin t-testillä, kun verrataan yksittäistä käsiteltyä ryhmää vehiikkeli-kontrolliryhmään, tai Dunnett'in vertailuanalyysillä, kun 5 useampaa kuin yhtä käsiteltyä ryhmää verrataan yksittäiseen vehiikkeliin.
Suonensisäisesti annetaavat kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat oksentelua estäviä aineita tässä kokeessa, kuten käy ilmi seuraavista tuloksista: 10 Pahoivoinnin
Anno·, P.O. aikalaiseen YökkKily- Oksentamia- KUslttely (mg/kg) N kuluva aika tapaukset tapaukset
Vehllkkall 1,0 ml/kg 5 33.6 * 6.9 11,0 ± 2.9 14.2 ± 5.5 15 N(HCl) 0.1 6 79,7 * 16,6 3.5 t 2.3 3.3 * 2,7
Vehllkkell 1.0 ml/kg 5 33.6 t 6.9 11,0 ± 2.9 14,2 i 5.5 M(HC1) 0.1 5 90,0 ± 21.2 0.8 1 1.3 0.8 ± 1.3
Vehllkkell 1.0 ml/kg 5 54.0 * 10.9 11,4 ± 4.3 13.2 ± 7.3 C(HC1) 0.1 6 86,5 ± 2.1 1.0 1 1.5 0.7 1 1.0 20 Vehllkkell 1.0 ml/kg 6 50.0 * 4.0 11.7 i 2.3 16.5 i 5.8 M(HC1) 0.1 6 76.5 * 43.6 3.5 t 3.7 5.3 ± 7,2
Vehllkkell 1.0 ml/kg 6 11,8 t 4.6 12.5 i 4.5 V(HBr) 0,1 5 7,4 t 3.3 6.8 ± 3.4
Vehllkkell 1.0 ml/kg 6 37.2 * 5.0 16.5 t 2.6 19.5 * 3.2 25 M(HCl) 0.1 6 M/A 0.5 * 1.2 0*0
Edeten tässä esimerkissä kuvatulla tavalla, mutta antamalla koeyhdistettä suun kautta, kaavan I mukaisten yhdisteiden oksentelun vastaiset vaikutukset voidaan ar-30 vioida. Suun kautta annettavat kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat oksentelua estäviä aineita tässä kokeessa.
Esimerkki 14 5-HT3-vastakkaisvaikutus rotissa (von bezold-jarisch -refleksi) 35 Tässä esimerkissä kuvataan in vivo -menetelmä, jol la määritetään keksinnön mukaisten yhdisteiden 5-HT3-vas-takkaisvaikutus. Menetelmä on muunneltu versio aikaisemmin siteeratuista menetelmistä, jotka ovat kuvanneet Butler et ai., Cohen et ai. ja Fozard ja jotka mittaavat 5-HT3-vas-40 takkaisvaikutusta rotissa; ja menetelmässä käytettiin mie- 98367 51 luummin 2-metyyli-5-hydroksitryptamiinia kuin Itse 5-HT:tä.
Urospuolisia Sprague-Dawley -rottia, 250-380 g, nukutetaan uretaanilla (1,4 g/kg, ip) ja niihin asetetaan 5 kanyylit (kurkkutorveen, vasempaan reisivaltimoon ja joko pohjukkaissuoleen tai kaulavaltimoon). Sydämen lyöntino-peus merkitään muistiin käyttäen Gould ECG/Biotech -vahvistimia. Vähintään 30 minuutin tasaantumisen jälkeen, kukin rotta titrataan (iv) 2-metyyli-5-hydroksitryptamii-10 nilla (2-m-5HT) ja valitaan pienin annos, joka aiheuttaa riittävän ja pysyvän alhaisen lyöntitiheyden.
Tutkittaessa suonensisäisesti annettavaa annosrajaa (voimakkuutta), rotalle annetaan valittu annos 2-m-5HT:tä 12 minuutin välein. Koeyhdistettä annetaan suonensisäises-15 ti kasvavina annoksina 5 minuuttia ennen kutakin 2-m-5HT -injektiota, kunnes vastavaikutus 2-m-5HT:hen salpaantuu. Vehiikkeliä saava erillinen rottaryhmä testataan samalla tavalla.
Kestotutkimuksia varten annetaan yksittäinen annos 20 koeyhdistettä tai vehiikkeliä injektiona suonensisäisesti tai vatsaan rotalle, ja rotalle annetaan 2-m-5HT:tä 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 ja joissakin tutkimuksissa 360, 420 ja 480 minuutin kuluttua annoksen antamisesta.
Sekä voimakkuus- että kestotutkimuksia varten sydä-25 men lyöntinopeus (lyöntiä/min) merkitään ylös jatkuvasti tutkimuksen aikana. Suurinta laskua sydämen lyöntinopeu-dessa, jonka 2-m-5HT saa aikaan, valvotaan tietokoneen avulla. Muutokset vastareaktioissa 2-m-5HT:lle ennen ja jälkeen vehiikkelin tai yhdisteen antamisesta, lasketaan.
30 Tämä ilmoitetaan prosentuaalisena estona ennen annoksen antamista saadusta arvosta. Tiedot analysoidaan käyttäen yksisuuntaisia toistettuja mittoja ANOVA, ja sen jälkeen pareittain vertaamalla vehiikkelikontrolliryhmään, käyttäen Fisherin LSD-menetelmää. Näin muodostetusta annos-35 vastavaikutuskäyrästä saadaan IC50-arvo, joka kuvaa annos- 98367 52 ta, joka inhiboi 50 % 2-m-5HT:llä aiheutetun sydämen lyön-tinopeutta alentavan vaikutuksen.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vaikuttavia tässä kokeessa. Erityisesti yhdisteet C8HC1), M, M(HC1), 5 N(HC1) ja R(HC1) ovat yhtä tehokkaita kuin Odansetron tai tehokkaampia kuin Odansetron (ID50 ~ 3,2 mg/kg).
Esimerkki 15
Ahdistusta lievittävän käyttäytymisen malli Tämä menetelmä kuvaa in vivo -menetelmää, jolla 10 määritetään keksinnön mukaisten yhdisteiden keskushermostovaikutus, eli ahdistusta lievittävä vaikutus.
Uroshiiriä C5BI/6J, 18-20 g, pidetään 10 hiiren ryhmissä tiloissa, joissa äänet, lämpötila ja kosteus on säädettävissä. Ruokaa ja vettä on saatavilla rajattomasti.
15 Hiiriä pidetään 12 tuntia valossa ja 12 tuntia pimeässä siten, että valot sytytetään aamulla klo. 6.00 ja sammutetaan illalla klo. 18.00. Kaikki kokeet aloitetaan aikaisintaan seitsemän päivän kuluttua siitä, kun eläin on tullut koepaikalle.
20 Automatisoitu laitteisto, jota käytettiin tutkimuk sissa ilmenevien muutosten tutkimiseen, saatiin Omni-Tech Electronics'lta, Columbus, Ohio, ja se oli samanlainen kuin Crawleyn ja Goodwinin (1980) laite, jonka on aikaisemmin siteerattu Kilfoil et ai. kuvannut. Lyhyesti ker-25 rottuna häkki koostuu pleksilasilaatikosta (44 x 21 x 21 cm), joka on jaettu kahteen osaan mustalla pleksilasijako-levyllä. Kahden osaston välillä olevassa levyssä on 13 x 5 cm:n aukko, jonka läpi eläin voi helposti mennä. Pimeässä osastossa (42 cm x 21 cm x 30 cm) on kirkkaat seinät ja 30 valkoinen lattia. Osastojen yläpuolelle asetetusta loisteputkilampusta (40 wattia) saadaan ainoa valaistus. Käytetään Digiscan Animal Activity Monitor System RXYZCM16:a (Omni-Tech Electronics) eläinten tutkimisaktiivisuuden taltioimiseksi koeosastoissa.
98367 53
Ennen vehiikkelin (DDH20) tai aktiivisen yhdisteen antamista annoksena, joka oli 1,0 mg - 10 mg/kg, kaikkien eläinten annettiin totuttautua 60 minuutin ajan laborato-rioympäristöön. Kaikki eläimet, jotka ovat saaneet vatsa-5 kalvonsisäisenä ruiskeena joko aktiivista yhdistettä tai vehiikkeliä, palautetaan kotihäkkeihinsä 15 min. esikäsittelyä jaksi. Täältä kukin eläin laitetaan yksitellen (erikseen) keskelle yhden koelaitteen valaistulle alueelle, ja sitä seurataan 10 minuuttia. Mittauksia tehdään ajasta, 10 jonka eläin kuluttaa kussakin osastossa, yleisestä liikunnallisesta aktiivisuudesta, kohottautumisista ja viiveestä (aika, jonka hiiri käyttää siirtyessään pimeään osastoon sen jälkeen, kun se on ensin laitettu keskelle valaistua aluetta): . 98367 54
G
rl m <*> rt <0 (0 H -H
» 27223 « 0) -H
<3 I 1 I I I +J Q) 4-> φ 3 j* • d 10 H V * « *H (0 3* C ro r- ω o i . ^ 3 C4 O O ' * « « * H -H^4 M *> « > τ-, 04 04 04 OI ,Η Λ ϊϋ rt) •H M b 0 2 _j *
► .-4 .-1 « JS H M H H M 3 “ CO
*4 ae tl *H «H M _ l •h · · j( Jt cO «h m ^ OT 2 ^
V B s m m * * * * * *0 H
J( Ή H t 9 ® © Γ- *H ^ i fl\ ,
ä o. u .* jc t— Ti w H
to ε «o δ a g « r- O σν O' 04 _j — i-' w ‘ ‘ * » * 'j rn ? m <1 * <* ο Ό in (0 S Μ Ϊ ^ © CO © JJ 3,3 « S 3 Zl v X " c ο » H 3
1)0 0 © 04 O' 04 rH Jj -H ^ V
-Ce rt00rt-H 01 « Ή Ή . . . « . (0 .4J5? e JC j< H m > -HMM Γ- © © τ-4 © rn II w H 0 0 * ._J ΛΛ > “ ·* «rMrv<orv £ ΐ S 4
* . «0 ® SO
<0 *0 β ® > ®*rtM« e ® v +j pi of o' to ni C .C H 4·*
if 7 1 7 7 7 <0 >1 I* -, -H
< « ^ -o > P rl 5 ? I) <D H S η Ή
* * * * * * JtfrHS JL I—I
«Η « © 04 O' -*· in mr»3 ^ H H V * ' i i k WOw se c © r·» r- 01 /rt c. JC . fll • 00 «H «H «H «H «-Ι .n^Ti;”
S « ► *-> Η -P m -P
H C 44 44 44 44 44 >4 f-J ^ rA
a ^ * J3 C _J CO
tl — Ή M t β t If) o Π «I 3 ««XXX Η ®Γ\
JC 3 0 M M O' ^ Ol Oi <fP V w — 4J
3·η m 0 0 O' O m in r- Hrirn
« ^ x x ^ in ·* ·* * m JJ OT
ΙΠ ^ <0 C 3 Ή o w >1 -η ί Ό ' *0 £ H 3 Ä « Ο Η Φ M ® jJ? (0 iO ^ * pi »rt pi m ((3 0) (0 m m » m ro V I» H (J 10 «= +* JJ 3 <0 a I m c I > S ® Q) Ή g § S U U . * £ 3 g £ * 5.7.5 r; jo p J 2 +> H ® )4 3 ®
rt 3 g t-eipmrt to i 01 Q. ij CD
7 3 2 5, ««««« at) n ·*
§►*«5 ® r~ » » >o E L| '{f +J C
1 5 « J s 2 £ S 5 S i i; ^ « 3iiJI ΰ § Ö ^ >1 >
H v Ο ·Ρ +J
H ·* 3 C C
in © 04 ov r- h n to φ φ m 5 pi in o' ri pi P Ο 5} 5 <c if <1 o>»mo< H iJ O TO a0 01 £ 3 * > > g e 3 . co
... . O g C 'd ao -H
e « » » m co X ·Η®4-*ε •H M 44 -M 04 ‘ ‘ Ol » £ V 1_) fl)
* 3 C ' ^ N * 4 rft 3 m +7 S
•H l 3 O O «H«O4C0.H (0 (D (1) r Q) C
j ϋ ϋ t 7 ..... C H o 4)
w«rt*2 oincoco» p *d *3 4-> .7 *S
I jt *c jt ji .... . > H 3 in (0 aw tl Ή . · ^HCOOCOCO) η1(ΓΙΜΪ>Η*^ Ο 3 jc c a in « ci in . U IQ Λ C (0 r
fclJCeJCJC rHPCrH rt 01(0 3+J
H 3 C I> +> G c τ4 -P <D Z -H 0) g X G Λ g Ο Ό „ Ϊ h C) 4J a 01 3 5 S---- φφ·μ$03 c^-3-Hrt y n !>< m rt Suuuu
ο ·οιιι* t-ι aO * (0 -H
$ SwcjsoT 4 fc K N H ) 98367 55
Crawleyn ja Goodwinin kaksiosastoinen tutkimusmalli osoittaa, että ahdistusta lievittävät (tuskaa estävät) kaavan I mukaiset yhdisteet pidentävät valossa vietettävää aikaa, lisäävät edestakaisin kulkemisen määrää valoisalla 5 alueella ja joko eivät vaikuta tai lisäävät liikunnalista aktiivisuutta valoisalla alueella.
Edellä olevat tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita tässä kokeessa.
Esimerkki 16 10 Kisplatiinilla aiheutettu oksentelu koirissa
Kysymyksessä on menetelmä, jolla määritetään suonensisäisesti (iv) annettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutukset kisplatiinilla aiheutettuun oksenteluun koirissa.
15 Uros- ja naaraskoiria (6-15 kg) ruokitaan antamalla niille kupillinen kuivaa koiranruokaa. Yhden tunnin kuluttua ruokinnasta annetaan suonensisäisesti kisplatiinia (cis-diammiiniklooriplatinaa) annoksena, joka on 3 mg/kg.
60 minuuttia kisplatiinin antamisen jälkeen annetaan in-20 jektiona joko vehiikkeliä tai koeyhdistettä suonensisäisesti annoksena, joka on 0,1 ml/kg ja 1,0 mg/kg, tässä järjestyksessä. Koiria tarkkaillaan sitten jatkuvasti viiden tunnin ajan ja oksentelutapahtumat (se on oksentaminen ja/tai yökkääminen) merkitään muistiin.
25 Oksentamisvastareaktiot kuvataan (1) aikana, joka kuluu oksentelun alkamiseen, (2) oksentamistapausten kokonaismääränä ja (3) yökkäämistapausten kokonaismääränä. Koeryhmien keskiarvoja ja keskihajontoja verrataan vertailuryhmien vastaaviin arvoihin. Merkitsevyys määritetään 30 Studentin t-testillä, kun verrataan yksittäistä käsiteltyä ryhmää vehiikkelikontrolliryhmään, tai Dunnett'in vertai-luanalyysillä, kun verrataan useampaa kuin yhtä käsiteltyä ryhmää yksittäiseen vehiikkeliin.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ilmeni oksentelun 35 vastaista vaikutusta tässä kokeessa.
98367 56
Esimerkki 17
Hiiren valoisan/pimeän vierotustuskan koe
Seuraava menetelmä kuvaa menetelmää, Jolla määritetään vaikuttavatko kaavan I mukaiset yhdisteet tuskaan, 5 jota ilmenee sen jälkeen, kun pitkäaikainen huumeiden väärinkäyttö lopetetaan äkillisesti.
Urospuolisia BKW-hiiriä (25-30 g) laitetaan kymmenen hiiren ryhmissä lokeroihin, joissa voidaan säädellä ääniä, lämpötilaa ja kosteutta. Ruokaa ja vettä on saata-10 villa rajattomasti. Hiiriä pidetään 12 tuntia valossa ja 12 tuntia pimeässä siten, että valot ovat päällä klo. 6.00 aamusta ja ne sammutetaan klo. 18.00 illalla. Kaikki kokeet alkavat vähintään seitsemän päivän kuluttua eläinten saapumisesta koepaikalle.
15 Tuskaisuus määritetään Crawleyn ja Goodwinin kaksi osastoisella koemallilla (katso esimerkki 15). Mittauksia tehdään ajasta, jonka eläin viettää valoisassa osastossa, liikunnalisesta aktiivisuudesta (ristikon ylikulkuja/5 min.), kohottautumisista ja viiveestä (aika, jonka hiiri 20 käyttää siirtyäkseen pimeään osastoon, kun se on ensin laitettu keskelle valoisaa aluetta).
Lisääntynyt tutkimisaktiivisuus valaistulla alueella aiheutetaan käsittelemällä hiiriä 14 päivän ajan alkoholilla (8,0 % massa/tilavuus juomavedessä), nikotiinilla 25 (0,1 mg/kg, vatsakalvon sisäpuolelle, kahdesti päivässä) tai kokaiinilla (1,0 mg/kg, vatsakalvon sisäpuolelle, kahdesti päivässä). Tuskaisuutta arvioidaan 1, 3, 7 ja 14 päivän kuluttua siitä, kun huumeiden antaminen on aloitettu. Käsittely lopetaan äkillisesti ja tutkimisaktiivisuus 30 valaistulla alueella määritetään 8, 24 ja 48 tunnin kuluttua tämän jälkeen. Vierotusvaiheen aikana annetaan vehiik-keliä tai koeyhdistettä vatsakalvon sisäpuolelle annettavana injektiona. Vaikutus mitataan ahdistusta lievittävän käyttäytymisen vähenemisen estona sen jälkeen, kun alkoho-35 li-, kokaiini- tai nikotiinlkäsittely lopetetaan.
98367 57
Kaavan I mukaiset yhdisteet vähentävät tässä kokeessa tuskaa, joka liittyy huumeista vierottamiseen, kuten käy ilmi seuraavista tuloksista:
Kohottautualiet Ylikulkemiaet 5 PimeS**# Viive S min 5 öin oloaika (X) (aek) valoiaaaaa valoiaaaaa
Kontrolli 58.3 ± 5,9 8.0 ± 0,7 22.4 ± 2.4 24.4 ± 2.7 dlaz v/D 70.0 ± 8,0* 1.8 ± 0.1* 8.4 ♦ 0.9* 7,8 + 0.9* 10 W/D+C(HC1) * 29.4 t 3.2*# 27.8 ± 2.9«# 97,8 ± 10.7*# 113,2±13.1*#
Kontrolli 59.0 + 6,0 9,6 ♦ 1,5 26,0 ♦ 2,8 33,0 ♦ 3,6 nic W/D 69,7 + 7,0* 2,0 + 0.01* 9.6 + 1.1* 10.4 + 1,4* V/D-tC(HC1)* 29,0 ♦ 3,0«# 19,7 + 3,5*# 90,1 + 10,0*# 100,0 + 11.0*# 15
Kontrolli 58.4 ♦ 6,0 7.3 ♦ 0,9 28,6 + 3.2 37,0 + 4,0 ale W/D 80,0 + 8,2* 2.0 ♦ 0.3* 12.3 ♦ 1,8* 14.3 + 1.7* W/D+C(HC1)" 63.7 ♦ 6,6# 9.6 ♦ 1,4# 73,5 + 7.6*# 88.0 + 9.1*# 20 Kontrolli 58.0 + 5.9 9,8 ♦ 1,5 30,2 ♦ 3,3 34.2 + 3,6 coc W/D 74,5 ♦ 7.5* 1.8 ♦ 0.2* 8,6 + 1,0* 8.0 ♦ 0,9* W/D+C(HC1)* 25,8 ♦ 2.7*# 20,0 + 2,9·# 91.0 + 10.2·# 117.0 + 13,0*# W/D = vierotus 25 diaz = diatsepam; nic = nikotiini; ale = alkoholi; coc = kokaiini * merkitsevyys kontrolliryhmästä; p < 0,01 # merkitsevyys W/D:stä; p < 0,01 0 1 μ/g/kg C(HCl):a annetaan vatsakalvon sisäpuolelle 30
Esimerkki 18
Hiiren sopeutumisen/tietoisuuden lisäämisen koe
Seuraavassa kuvataan mallia, jolla määritetään kaavan I mukaisten yhdisteiden tietoisuutta kohottavat vaiku-35 tukset.
Nuoria täysikasvuisia ja iäkkäitä BKW-hiiriä laitetaan 10 hiiren ryhmissä lokeroihin, joissa ääntä, lämpötilaa ja kosteutta voidaan säätää. Ruokaa ja vettä on saatavilla rajattomasti. Hiiriä pidetään 12 tuntia valossa ja 40 12 tuntia pimeässä siten, että valot laitetaan päälle aamulla klo. 6.00 ja sammutetaan illalla klo. 18.00. Kaikki tutkimukset alkavat vähintään seitsemän päivän kuluttua eläinten saapumisesta koepaikalle.
Tuskaisuus määritetään Crawleyn ja Goodwinin kaksi-45 osastoisella tutkimusmallilla (katso esimerkki 15). Mit- 98367 58 tauksia tehdään ajasta, joka kului pimeässä osastossa, liikunnalisesta aktiivisuudesta (ristikon ylittämiset/5 min.), kohottautumisista ja viiveestä (aika, jonka hiiri käytti siirtyäkseen pimeään osastoon, kun se oli ensin 5 laitettu keskelle valaistua aluetta).
Hiiret laitetaan kaksiosastoiselle koealueelle neljän päivän ajaksi. Nuoret hiiret sopeutuvat koealueeseen kolmantena päivänä ja viettävät vähemmän aikaa tutkien valaistua aluetta, kun taas tutkimisaktiivisuus pysyy va-10 kiona ikääntyneissä hiirissä neljännen päivän loppuun asti. Vehiikkeliä tai koeyhdistettä annetaan iäkkäille hiirille vatsakalvon sisäpuolelle annettavana injektiona. Vaikutus mitataan tutkiinisaktiivisuuden vähenemisenä päivinä 2, 3 ja 4.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet lisäävät havaintokykyä tässä kokeessa, kuten käy ilmi seuraavista tuloksista yhdisteelle C(HC1):
Lllkunnal- 20 Aika PSiva 3 Kohottau- Iinan ak- pinealia Viive tual- tiivi- aluaalla (k)1 (sek)2 set3 4 »uus*
Nuoret hiiret (kontrolli) 63.7 t 7.8 2.7 1 0.6 14.6 ± 1.4 26.2 1 1.9 25 iakkaaat hiiret (kontrolli) 32.6 t 3.1 18.0 i 2.3 49.2 i 4.6 58.1 i 5.7 lakkaat käsitellyt hiiret 75.2 ± 6.2 4.7 t 0.6 13.8 t 1.5 21.0 i 1.9 35
Pimeässä osastossa vietetty aika minuutin ajanjaksoina, prosentteina ilmaistuna.
2 30 1Aika, jonka hiiri käytti siirtyäkseen pimeään osastoon, kun se oli ensin laitettu keskelle valaistua osastoa.
3
Kohottautumisten määrä/5 min. valaistussa osastossa.
4
Ristikon ylittämisten määrä/5 min. valaistussa osastossa.
98367 59
Esimerkki 19
Suonensisäinen kuukauden toksisuuskoe rotilla
A. Seuraavassa kuvataan menetelmä, jolla määritetään jatkuvasti suonensisäisesti (iv) annettavien kaavan I
5 mukaisten yhdisteiden vaikutukset rotassa.
Uros- ja naarasrotille annetaan suonensisäisesti bolusinjektioina kaavan 1 mukaista yhdistettä annoksina, jotka ovat 0,1, 1,0 ja 10,0 mg/kg kerran päivässä, yhden kuukauden ajan. Erillistä rottaryhmää, joka toimii tutki-10 muskontrollina, käsitellään samalla tavoin vehiikkelillä.
Käsittelyn aikana ruumiinpaino, syöty ruoka ja kliinisiä havaintoja merkitään viikottain ylös. Silmätut-kimuksia ja virtsa-analyysejä suoritetaan käsittelyn viimeisen viikon aikana.
15 Kun käsittelystä on kulunut kuukausi, kaikki rotat tapetaan ja verinäytteille suoritetaan kliinisen kemian ja veriarviot.
B. Osassa A kuvattu menetelmä suoritettin esimerkin 5A yhdisteelle C(HC1) ja saatiin seuraavat tulokset: 20 Kliiniset havainnot
Kaikki rotat olivat kliinisesti normaaleja kaikissa havainnoissa.
Kuolleisuus
Kokeen aikana ei havaittu lainkaan ennenaikaisia 25 kuolemia.
Urosrottaryhmän, jolle oli annettu 0,1 mg/kg/päivä yhdistettä C(HC1), ruumiinpainot olivat verrattavissa vehiikkelillä käsiteltyihin urosrottiin. Urosrotat, joille annettiin 1-10 mg/kg/päivä yhdistettä, lihoivat jonkin 30 verran vähemmän (5 %-8 %) kuin kontrolliryhmän urosrotat. Päinvastoin naarasrotat kaikissa ryhmissä, joita oli käsitelty yhdisteellä C(HC1), lihoivat 17 %-23 % enemmän kuin kontrolliryhmän naaraat. Erot painon lisääntymisessä kummallakin sukupuolella, kun niitä oli kokeessa mukana, 35 eivät olleet annoksesta riippuvia.
60 96367
Ruoankulutus
Ruoankulutus oli vastaava kaikissa ryhmissä.
Silmätutkimukset Käsittelyyn liittyviä silmässä tapahtuvia muutoksia 5 ei havaittu.
Kliininen patologia
Veri- tai kliinisen kemian tuloksissa ei havaittu lainkaan käsittelyyn liittyviä muutoksia eläimissä, joille oli annettu 0,1 tai 1 mg/kg/päivä yhdistettä C(HC1), tai 10 urosrotissa, joille oli annettu 10 mg/kg/päivä samaa yhdistettä. Naarasrotissa, joille oli annettu 10 mg/kg/päivä mainittua yhdistettä havaittiin jonkin verran alhaisemmat erytrosyyttilukemat sekä hemoglobiini- ja hematokriitti-mittaustulokset kuin kontrolliryhmässä. Lisäksi tässä ryh-15 mässä olleilla naarasrotilla oli jonkin verran korkeammat natriumtasot kuin kontrolliryhmän naarailla. Virtsa-analyysitiedoissa ei havaittu lainkaan käsittelyyn liittyviä muutoksia.
Patologia 20 Lääkeaineeseen liittyvässä toksisuudessa ei hai- vaittu lainkaan suuria tai mikroskooppisia muutoksia uros-tai naarasrotissa, joille oli annettu 0,1, 1 tai 10 mg/kg/päivä yhdistettä C(HC1). Maksan painot ja maksan painot suhteessa ruumiinpainoihin olivat korkeammat naa-25 railla, joille oli annettu 10 mg/kg/päivä yhdistettä kuin vehiikke1i-kontroi1inaarai11a.
C. Äärettömän suurta kroonisen toksisuuden ilmenemistä ei ollut havaittavissa muilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä.
30 Esimerkki 20
Happoadditiosuolat
Liuokseen, jossa on esimerkin 5A yhdistettä C (noin 0,3 kg) i-propanolissa, lisätään liuosta, jossa on HC1-kaasua liuotettuna i-propanoliin, pitäen lämpötila alle 35 25 °C:ssa, kunnes kiinteää ainetta ei enää saostu. Kiinteä 98367 61 aine eristetään ja pestään i-propanolilla. Kiinteä aine liuotetaan i-propanoliin deionisoidun veden avulla, ja deionisoitu vesi poistetaan tämän jälkeen atseotrooppises-ti tislaamalla. Liuos jäähdytetään ja sen annetaan seistä 5 vähintään kaksi tuntia. Tuote eristetään, pestään i-propanolilla ja kuivataan 50-75 °C:ssa alennetussa paineessa. Tuotteen laatua voidaan parantaa uudelleenkiteyttämällä se 1- propanolista, käyttäen deionisoitua vettä liukenemisen edistämiseksi. Emäliuos voidaan käsitellä uudelleen i-pro- 10 panolilla ja liukenemista edistävällä deionisoidulla vedellä. Yhdisteen C(HC1) saanto on 60-95 % ja sp. on vastaava kuin esimerkissä 5A annettu sp.
Esimerkki 21
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa n on 2, kat-15 koviiva kuvaa sidosta ja R1 on substituentti, joka on jokin muu kuin vety, valmistaminen A. Liuos, jossa oli 830 mg (S)-N-(1-atsabisyklo- [2.2.2]-okt-3-yyli)-2-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-l-nafta-leenikarboksiamidia (2,6 mmol) 75 ml:ssa tetrahydrofuraa-20 nia, jäähdytetään -50 °C:seen ja lisätään 6,6 mmol n-bu-tyylilitiumia, joka on heksaanissa. Kun lisäys on päättynyt, reaktioseoksen annetaan lämmetä korkeintaan -20 °C:seen noin 30 minuutin ajan, jona aikana saadaan syvän punainen liuos. Liuos jäähdytetään -40 °C:seen ja 25 lisätään 0,5 ml dimetyyliformamidia yhdessä erässä, ja sitten seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja se tukahdutetaan lisäämällä 10 % suolahapon vesiliuosta. Kerrokset erotetaan ja vesikerros tehdään emäksiseksi 10 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliase-30 taatilla. Etyyliasetaatti kuivataan suolaliuoksella ja vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Tuikek-romatografioimalla, käyttäen 5 % metanolia, joka on di-kloorimetaanissa ja 1 % ammoniakissa, saadaan 80 mg (S)- 2- (1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-9-metoksi-2,4,5,6- 35 tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-onia [(yhdiste T), 98367 62 joka muutetaan hydrokloridisuolaksi [yhdiste T (HC1), sp. 270-271 °C, [a]25„ -21,1° (C 0,27, H20): C, 65,74; H, 7,03; N, 7,67. Saadut arvot: C 65,48; H, 7,04; N, 7,56] etano- li-suolahappo/eetterissä.
5 B. Seuraamalla tämän esimerkin osan A menetelmää sekä käyttäen 1,81 grammaa esimerkin 2, osan C 4-metoksi-karboksiamidia, saadaan 1,6 g (S )-2-(1-atsabisyklo-
[2.2.2] -okt-3-yyli )-7-metoksi-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-onia hydrokloridisuolana [yhdiste X
10 (HC1); sp. 296/7 °C (hajoaa)].
C. Seuraamalla tämän esimerkin osan A vastaavaa menetelmää ja käyttäen 1,02 mmol (S)-N-(1-atsabisyklo- [2.2.2] -okt-3-yyli)-4-bentsyylioksi-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftaleenikarboksiamidia ja 2,6 mmol n-butyylilitiumia ja 15 jäähdyttäen alussa -70 °C:seen, ja jäähdyttäen -60 °C:seen ennen dimetyyliformamidin lisäämistä, saadaan 110 mg 7-bentsyylioksianalogia hydrokloridisuolana (yhdiste S (HC1); sp. 244/5 °C.
D. Liuosta, jossa on 100 mg (0,31 mmol) tämän esi-20 merkin osan B yhdistettä X (HC1) 5 ml:ssa 48 % HBr:a, kuumennetaan 80-90 °C:seen 16 tunniksi ja reaktion päättymistä seurataan TLC:n avulla. Reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa, 5 ml dioksaania lisätään ja seos väkevöidään jälleen. Saatu jäännös liuotetaan 3 ml:an kuumaa i- 25 propanolia, liuos suodatetaan kuumana, väkevöidään 1,5 ml:ksi ja varastoidaan huoneenlämpötilaan. Saadaan 40 mg (S)-2-(1-atsabisyklo-[2.2.2]-okt-3-yyli)-7-hydroksi- 2,4,5, 6-tetrahydro-lH-bents-[de]-isokinolin-l-onihydroklo-ridia ruskeina kiteinä, jotka kuivataan tyhjössä (yhdiste 30 V (HBr), sp. 319-21 eC).
E. Käyttäen 500 mg yhdistettä X (HC1) ja tämän esimerkin osan D menetelmää, saadaan 180 mg yhdistettä V (HBr): [a]25D +41° (c 0,02 H20) F. Seosta, jossa on 50 mg tämän esimerkin osan C 35 yhdistettä S (HC1) ja 15 mg 10 % Pd:llä käsiteltyä hiiltä 98367 63 7 ml:ssa etanolia, sekoitetaan vetyatmosfäärissä 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion etenemistä seurataan TLC:n avulla ja havaitaan muuttuminen yhdisteeksi V, joka vastaa tämän esimerkin osassa D saatua yhdistettä. Katalyytti 5 poistetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Saadaan 17,4 mg yhdistettä V (HC1) etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Esimerkki 22 Tablettiformulaatio 10 5 paino-% yhdistettä C
69 paino-% laktoosia, suihkekuivattua, NF 25 paino-% mikrokiteistä selluloosaa, NF 1 paino-% magnesiumstearaattia

Claims (12)

98367 64
1. Menetelmä, uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten trisyklisten, typpipitoisten yhdis-5 teiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, N-oksidien, yksittäisten isomeerien ja isomeeriseosten valmistamiseksi, o 10 /r3 r h » (B)p—(I)/ 15 jossa kaavassa katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta; n on 1, 2 tai 3; p on 0 tai 1; ja R1 on vety, bentsyylioksi, hydroksi tai alkoksi, 20 jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja R3 on l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli, 1-atsabisyk-lo[2.2.2]okt-4-yyli, 8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli, 9-metyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]non-3-yyli tai 1-atsa-bisyklo[3.3.l]non-4-yyli, tunnettu siitä, että 25 (a) yhdiste, jonka kaava on 30 jossa n, p, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saate-35 taan reagoimaan formylointiaineen kanssa vahvan emäksen 98367 65 läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkoviiva tarkoittaa sidosta, tai (b) kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva, katkoviivan muodostama kaksoissidos pelkistetään hydrogenoimal- 5 la yksinkertaiseksi sidokseksi, tai (c) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vastaavaksi vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai 10 (d) kaavan I mukainen yhdiste hapetetaan, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukaisen yhdisteen R3-ryhmän N-oksidi, tai R3-ryhmän N-oksidi pelkistetään vastaavaksi amiiniksi, tai (e) alkoksisubstituentti R1 dealkyloidaan tai bent- 15 syylioksisubstituentti R1 debentsyloidaan, jolloin saadaan vastaava kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksi, tai (f) 3a-, 4-, 5- ja 6-asemat yhdisteessä, jonka kaava on 20 o (xiv), 25 jossa R1, R3 ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, hydroge-noidaan, tai (g) kaavan 1 mukaisen yhdisteen isomeerien tai di-30 astereomeerien seos jaetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai diastereomeereiksi, tai (h) mikä tahansa vaiheista (a)-(g) suoritetaan optisesti aktiivisilla reagoivilla aineilla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-(1-atsabisyklo- •98367 66 [2.2.2] okt-3-yyli )-1,2,4,5-tetrahydrosyklopent [de] isokino-lin-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai yksittäiset isomeerit tai isomeerien seos.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-(1-atsabisyklo- [2.2.2] okt-3-yyli )-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents[de] isokino-lin-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai yksittäiset isomeerit tai isomeerien seos.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-(1-atsabisyklo- [2.2.2] okt-3-yyli)-7-hydroksi-2,4, 5, 6-tetrahydro-lH-bents-[de]isokinolin-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai yksittäiset isomeerit tai isomeerien seos.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-(endo-9-metyyli-9- atsabisyklo[3.3. l]non-3-yyli )-2,4,5, 6-tetrahydro-lH-bents-[de]isokinolin-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-(1-atsabisyklo- [2.2.2] okt-4-yyli )-2,4, 5, 6-tetrahydro-lH-bents[de] isokinolin-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai yksittäiset isomeerit tai isomeerien seos.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-(endo-8-metyyli-8- atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents[de]isokinolin-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-(ekso-8-metyyli-8- atsabisyklo[3.2. l]okt-3-yyli )-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents-[de]isokinolin-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että valmistetaan 2-(endo-l-atsabisyklo- 98367 67 [3.3. l]non-4-yyli)-2,4,5,6-tetrahydro-lH-bents[de]isokino-lin-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(1-atsabisyk- 5 lo [ 2.2.2 ] okt-3-yyli )-1,2,4,5,6,7-heksahydro-syklohept [ de] - isokinolin-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai yksittäiset isomeerit tai isomeerien seos.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(1-atsabisyk- 10 lo[2.2.2]okt-3-yyli )-2,3,3a, 4,5,6-heksahydro-lH-bents[de] - isokinolin-l-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai diastereomeerit.
12. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen 1-4, 6 tai 10 - 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että valmistetaan yhdisteen S-isomeeri. 98367 68
FI905839A 1989-11-28 1990-11-27 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi FI98367C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44208289A 1989-11-28 1989-11-28
US44208289 1989-11-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI905839A0 FI905839A0 (fi) 1990-11-27
FI905839L FI905839L (fi) 1991-05-29
FI98367B FI98367B (fi) 1997-02-28
FI98367C true FI98367C (fi) 1997-06-10

Family

ID=23755479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI905839A FI98367C (fi) 1989-11-28 1990-11-27 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5202333A (fi)
EP (1) EP0430190B1 (fi)
JP (1) JPH0662607B2 (fi)
KR (1) KR970007917B1 (fi)
AT (1) ATE124698T1 (fi)
AU (1) AU642178B2 (fi)
BR (1) BR1100680A (fi)
CA (1) CA2030718C (fi)
DE (2) DE69020694T2 (fi)
DK (1) DK0430190T3 (fi)
ES (1) ES2075121T3 (fi)
FI (1) FI98367C (fi)
HK (1) HK36097A (fi)
HU (1) HU218654B (fi)
IE (1) IE68434B1 (fi)
IL (2) IL110622A (fi)
LU (1) LU91162I2 (fi)
NL (1) NL300194I1 (fi)
NO (2) NO175309C (fi)
NZ (1) NZ236225A (fi)
PL (3) PL166267B1 (fi)
PT (1) PT96001B (fi)
ZA (1) ZA909529B (fi)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU218654B (hu) * 1989-11-28 2000-10-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Triciklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
US5491148A (en) * 1991-04-26 1996-02-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
EP0916346A3 (en) * 1991-09-20 2000-12-06 Glaxo Group Limited NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
DK0679088T3 (da) * 1992-09-29 2002-10-28 Inhale Therapeutic Syst Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
CA2183577C (en) * 1994-03-07 2007-10-30 John S. Patton Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
GB2288732B (en) * 1994-04-13 1998-04-29 Quadrant Holdings Cambridge Pharmaceutical compositions
ATE299892T1 (de) * 1994-05-18 2005-08-15 Nektar Therapeutics Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen
US5567818A (en) * 1994-07-08 1996-10-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1H-benz[de] isoquinolin-1-one derivatives and intermediates useful therein
US5510486A (en) * 1994-07-26 1996-04-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 2-(1-azabicyclo 2.2.2!oct-3-yl)-2,3,3A,4,5,6-hexahydro-1H-benz de!isoquinolin-1-one
US5492914A (en) * 1994-07-28 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 s-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[DE]is[2.2.2]oct-3's-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-benz [DE]isoquinolin-1-one and individual stereoisomers thereof
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
JP2002537245A (ja) * 1999-02-18 2002-11-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ５−ｈｔ３レセプターアンタゴニストの使用
PT1280520E (pt) 2000-05-10 2014-12-16 Novartis Ag Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US20050042194A1 (en) * 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
AU2001261606A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-26 Glaxo Group Limited Method for treating functional dyspepsia
WO2002064093A2 (en) 2001-02-15 2002-08-22 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
WO2003053411A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
CA2475773A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
US20030187017A1 (en) * 2002-11-14 2003-10-02 Mangel Allen Wayne Method for treating functional dyspepsia
JP5690461B2 (ja) * 2002-11-15 2015-03-25 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム 化学療法誘導嘔吐を治療するためのパロノセトロン
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
JO2735B1 (en) 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
MY143789A (en) * 2003-02-18 2011-07-15 Helsinn Healthcare Sa Use of palonosetron treating post- operative nausea and vomiting
US20060167072A1 (en) * 2004-01-30 2006-07-27 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
CN100336508C (zh) * 2005-02-23 2007-09-12 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的帕洛诺司琼注射液
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
US20080004260A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
US8614225B2 (en) * 2006-08-30 2013-12-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the purification of palonosetron or its salt
WO2008051564A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Sicor Inc. Crystalline forms of palonosetron hydrochloride
KR101441459B1 (ko) * 2006-10-24 2014-09-18 헬신 헬쓰케어 에스.에이. 안정성 및 생체이용률이 개선된 염산 팔로노세트론을 포함하는 연질 캡슐
EP2099298A4 (en) * 2006-12-07 2010-01-06 Helsinn Healthcare Sa CRYSTALLINE AND AMORPHOUS FORMS OF PALONOSETRON HYDROCHLORIDE
EP2155199A4 (en) * 2007-05-29 2011-08-24 Chemagis Ltd NEW PALONOSETRONIC SALTS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND CLEANING
US20090227623A1 (en) * 2007-09-15 2009-09-10 Protia, Llc Deuterium-enriched palosetron
CN101157691B (zh) * 2007-10-18 2011-01-12 杭州九源基因工程有限公司 一种盐酸帕洛诺司琼的生产工艺
AR069625A1 (es) * 2007-12-13 2010-02-03 Glenmark Generics Ltd Base libre de palonosetron y procedimiento para su preparacion
WO2009087643A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Natco Pharma Limited Novel crystalline forms of palonosetron hydrochloride
WO2009136405A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Natco Pharma Limited High purity palonosetron base and its solid state characteristics
US20100048607A1 (en) * 2008-08-25 2010-02-25 Chandrashekhar Kocherlakota Formulations comprising palonosetron
US20100099701A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolinone modulators of 5-ht3 receptors
WO2010056656A2 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of crystalline palonosetron hydrochloride
EP2364138A2 (en) * 2008-12-08 2011-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Palonosetron formulation
BRPI0922189A2 (pt) * 2008-12-11 2018-10-23 A P Pharma Inc "métodos para aumentar a estabilidade de poliortoésteres e suas formulações".
CN101849904A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 南京长澳医药科技有限公司 一种帕洛诺司琼注射液及其制备方法
CN101851233B (zh) * 2009-04-03 2013-03-06 四川滇虹医药开发有限公司 盐酸帕洛诺司琼和其前体化合物及制备
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
WO2010133663A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders
EP2253316B1 (en) 2009-05-20 2013-08-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits
US20120267533A1 (en) 2009-06-30 2012-10-25 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of form i and form ii of palonosetron hydrochloride
KR20120104512A (ko) 2009-07-14 2012-09-21 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 5-ｈｔ3 수용체 조절체, 이의 제조 방법, 및 그의 용도
WO2011013095A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of palonosetron
JP2013510843A (ja) * 2009-11-13 2013-03-28 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム パロノセトロン代謝産物先行出願との関連本出願は２００９年１１月１３日に出願された米国仮出願第６１／２６０，９１６号の優先権を主張する。
RS55206B1 (sr) 2009-11-18 2017-01-31 Helsinn Healthcare Sa Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
ES2579616T3 (es) 2011-10-18 2016-08-12 Helsinn Healthcare Sa Combinaciones terapéuticas de netupitant y palonosetrón
CN102688185B (zh) * 2012-06-01 2013-07-10 齐鲁制药(海南)有限公司 一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法
US9877959B2 (en) 2013-12-23 2018-01-30 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Pharmaceutical composition containing palonosetron
US20180250270A1 (en) 2015-09-11 2018-09-06 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
CN110719778B (zh) 2017-04-24 2024-06-18 才思治疗公司 用于治疗抑郁的组合物和方法
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel triple combination formulations for antiemetic therapy
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4633608A1 (en) 2022-12-12 2025-10-22 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
AU2023393578A1 (en) 2022-12-12 2025-07-03 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341528A (en) * 1963-11-07 1967-09-12 Warner Lambert Pharmaceutical Substituted benzoquinolines
US3896132A (en) * 1969-08-19 1975-07-22 Hoffmann La Roche Process for preparing 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5,6-dialkoxy-1-alkyl-benzo(d,e)quinolin-7-ore compounds
US4309543A (en) * 1980-03-17 1982-01-05 Dynapol Process for preparing cyclic amides
EP0093488A3 (en) * 1982-03-18 1984-05-23 Beecham Group Plc Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
AU8325987A (en) * 1986-12-11 1988-06-30 Upjohn Company, The Antipsychotic amino-polyhydro-benz-(iso)quinolines and intermediates
EP0315390B1 (en) * 1987-11-04 1994-07-20 Beecham Group Plc Novel 4-oxobenzotriazines and 4-oxoquinazolines
HU218654B (hu) * 1989-11-28 2000-10-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Triciklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
AU7618991A (en) * 1990-05-14 1991-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel tricyclic compounds
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HUT56368A (en) 1991-08-28
PL287961A1 (en) 1991-12-02
FI905839L (fi) 1991-05-29
NO2005023I2 (no) 2009-10-05
NO905120D0 (no) 1990-11-27
ES2075121T3 (es) 1995-10-01
PL166277B1 (pl) 1995-04-28
IL96486A (en) 1995-03-30
US5202333A (en) 1993-04-13
NO905120L (no) 1991-05-29
EP0430190A2 (en) 1991-06-05
CA2030718A1 (en) 1991-05-29
HK36097A (en) 1997-03-27
BR1100680A (pt) 2000-02-08
JPH0662607B2 (ja) 1994-08-17
DK0430190T3 (da) 1995-08-21
NL300194I2 (nl) 2005-07-01
DE69020694D1 (de) 1995-08-10
PL166272B1 (pl) 1995-04-28
KR970007917B1 (ko) 1997-05-17
FI905839A0 (fi) 1990-11-27
IL110622A (en) 1995-03-30
DE122005000027I1 (de) 2005-08-04
JPH03176486A (ja) 1991-07-31
IE904269A1 (en) 1991-06-05
EP0430190A3 (en) 1992-01-22
NO2005023I1 (no) 2005-10-03
DE69020694T2 (de) 1996-01-18
FI98367B (fi) 1997-02-28
KR910009699A (ko) 1991-06-28
IL96486A0 (en) 1991-08-16
EP0430190B1 (en) 1995-07-05
LU91162I2 (fr) 2005-06-20
PT96001B (pt) 1998-01-30
NL300194I1 (nl) 2005-07-01
NZ236225A (en) 1992-09-25
AU642178B2 (en) 1993-10-14
AU6696390A (en) 1991-06-06
HU907660D0 (en) 1991-06-28
PT96001A (pt) 1991-09-30
ZA909529B (en) 1992-08-26
NO175309C (no) 1994-09-28
ATE124698T1 (de) 1995-07-15
DE122005000027I2 (de) 2006-03-16
NO175309B (no) 1994-06-20
CA2030718C (en) 1998-05-12
PL166267B1 (pl) 1995-04-28
IE68434B1 (en) 1996-06-12
HU218654B (hu) 2000-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI98367C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi
HUT60270A (en) Process for producing alpha-oxoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient
US5189041A (en) Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
EP0546181B1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
JPH05310747A (ja) チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
WO1989010364A1 (en) Dibenzofurancarboxamides
EP0607864A2 (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic
JPH04295476A (ja) ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法
EP1018512B1 (en) Novel basic derivatives of benz(e)isoindol-1-ones and pyrrolo(3,4-c)quinolin-1-ones with 5-HT3-antagonistic activity, their preparation and their therapeutic use
EP0457243A1 (en) Novel tricyclic compounds
JPH0240381A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
JP3819759B2 (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途
US5288731A (en) 2,6-methano-2H-1-benzoxocincarboxylic acids, esters and amides
HU210353A9 (hu) Új triciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a(z) 1-43. és 48. igénypontokra vonatkozik.
WO1991004738A1 (en) Dibenzofurancarboxamides
AU5337790A (en) Dibenzofurancarboxamides
JPWO1992004347A1 (ja) インドール誘導体及び医薬

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC.

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20050012

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ROCHE PALO ALTO LLC

Free format text: ROCHE PALO ALTO LLC

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: NUMBER:225