PL166267B1 - Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL

Info

Publication number
PL166267B1
PL166267B1 PL90303660A PL30366090A PL166267B1 PL 166267 B1 PL166267 B1 PL 166267B1 PL 90303660 A PL90303660 A PL 90303660A PL 30366090 A PL30366090 A PL 30366090A PL 166267 B1 PL166267 B1 PL 166267B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
azabicyclo
octyl
formula
compounds
reacted
Prior art date
Application number
PL90303660A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Berger
Robin D Clark
Richard M Eglen
William L Smith
Klaus K Weinhardt
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23755479&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL166267(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PL166267B1 publication Critical patent/PL166267B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 1, 2 lub 3, a R1 oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4 lub 5, w których to wzorach u, x, y i z niezaleznie oznaczaja liczbe calkowita 1-3, a R2 i R3 niezaleznie oznaczaja grupe C1 -7-alkilowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, izome- rów, diastereoizomerów albo ich mieszanin, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym n i R1 maja wyzej podane znacze- Wzór 1 nie, poddaje sie reakcji ze srodkiem formyluja- cym w obecnosci mocnej zasady. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków trójpierścieniowych, mających zastosowanie jako składniki środków farmaceutycznych.
Związki o wysoce selektywnych działaniach na podtypy receptorów 5-HT3 (serotonina lub 5-hydroksytryptamina) wykazują wyraźne potencjalne zalety terapeutyczne i stanowią narzędzie, dzięki którym uczeni mogą lepiej zrozumieć rolę jaką 5-HT odgrywa w chorobie. Zidentyfikowano wiele różnych podtypów receptorów 5-HT, w tym receptory 5-HT1, 5-HT 2 i 5 -HT 3. Niektóre związki mające zdolność pośredniczenia z receptorem 5-HT 3 są użyteczne w leczeniu wymiotów, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zaburzeń funkcji poznawczych, lekozależności, bólu (np. migreny), zaburzeń sercowo-naczyniowych i zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Patrz na przykład artykuł zatytułowany „Drugs Acting On 5-Hydroxytryptamine Receptors“, który ukazał się w The Lancet z 23 września 1989 r.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe trójpierścieniowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne między innymi w leczeniu różnych stanów chorobowych, na które wywierają wpływ receptory 5-HT 3. Związki te są aktywne przy niskich poziomach dawkowania, zwłaszcza w leczeniu wymiotów, ale wykazują również skuteczność w leczeniu innych, omówionych niżej zaburzeń.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe trójpierścieniowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 12 lub 3, a Ri jest wybrany spośród grup o wzorach 2,3,4 i 5, w których to wzorach każdy u, x, y i z niezależnie oznaczają liczbę całkowitą od 1 do 3, a R2 i R3 niezależnie oznaczają grupę Ci-7-alkilową, C3-8-cykloalkilową, C3-e-cykloalkilo-Ci- 2-alkilową, ewentualnie w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnej soli, izomerów lub diastereoizomerów, a cechą tego sposobu jest to, że związek o ogólnym wzorze 6, w którym n i Ri mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem formylującym, w obecności mocnej zasady.
„Grupa Ci- 7-alkilowa“ oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony rodnik węglowodorowy zawierający co najmniej jeden, ale nie więcej niż siedem atomów węgla, np. grupę metylową, etylową, izopropylową, n-propylową, n-butylową, pentylową, heptylową, itp.
Określenie „farmakologicznie dopuszczalny11 oznacza, że związek jest użyteczny w wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, które są ogólnie bezpieczne i nietoksyczne i obejmuje związki dopuszczalne zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
„Sole farmakologicznie dopuszczalne to sole, które mają wymaganą aktywność farmakologiczną, a nie są ani biologicznie, ani w inny sposób niepożądane. Sole takie obejmują kwasowe sole addycyjne tworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne, albo z .kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas heptanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas meleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas o-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas . cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodwusulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2naftalenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4-metylobicyklo[2.2.2]okteno-2-karboksylowy-1, kwas glukoheptanowy, kwas 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2naftoesowy), kwas 3-fenylopropionowy, kwas trójmetylooctowy, kwas IlIrz.-butylooctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glikonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas mukonowy i podobne. Korzystnymi solami farmaceutycznie dopuszczalnymi są sole z kwasem chlorowodorowym i bromowodorowym.
Pewne związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być użyteczne w postaci dowolnego izomeru lub ich mieszaniny, czyli zakresem wynalazku są objęte dowolne izomery optyczne i dowolne asymetryczne związki o wzorze 1 Oraz ich mieszaniny.
„Izomeria dotyczy związków o takiej samej masie atomowej i liczbie atomowej, ale różniących się jedną lub kilkoma właściwościami fizycznymi lub chemicznymi.
„Stereoizomer“ to związek chemiczny mający taką samą masę cząsteczkową, skład chemiczny i układ jak inny związek, ale mający różnie zgrupowane atomy. Oznacza to, że pewne identyczne
166 267 chemicznie ugrupowania mają różną orientację w przestrzeni i dlatego, gdy są w stanie czystym, mają zdolność skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego. Jednak niektóre czyste stereoizomery mogą mieć skręcalność optyczną tak słabą, że jest ona niewykrywalna istniejącymi obecnie przyrządami.
„Izomer optyczny określa jeden rodzaj izomerii przestrzennej, która przejawia się jako taka skręceniem, które izomer albo czysty albo w roztworze, nadaje płaszczyźnie światła spolaryzowanego. W wielu przypadkach jest to spowodowane przełączeniem czterech różnych chemicznie atomów lub grup do co najmniej jednego z atomów węgla w cząsteczce.
Izomery przestrzenne lub optyczne, które są lustrzanymi odbiciami są nazwane „enancjomerami. Grupy chiralne będące wzajemnymi odbiciami lustrzanymi są nazwane grupami enancjomerycznymi. Enancjomery, których absolutne konfiguracje nie są znane, mogą być prawoskrętne (oznaczenie +) lub lewoskrętne (oznaczenie -), w zależności od kierunku w jakim, w określonych warunkach doświadczalnych, skręcają płaszczyznę światła spolaryzowanego.
Mieszaninę równej ilości cząsteczek enancjomerycznych nazywa się substancją racemiczną, bez względu na to czy ma postać krystaliczną, ciekłą czy gazową. Jednorodna faza stała złożona z równomolowych ilości cząsteczek enencjomerycznych jest nazywana związkiem racemicznym. Mieszanina równomolowych ilości enancjomerycznych cząsteczek obecnych jako oddzielne fazy stałe jest nazywana mieszaniną racemiczną. Dowolna faza jednorodna zawierająca równomolowe ilości cząsteczek enancjomerycznych jest nazywana racematem.
„Diastereoizomer określa stereoizomery, których pewne lub wszystkie są niesymetryczne, nie będąc dla siebie wzajemnie odbiciami lustrzanymi. Diastereoizomery odpowiadające danemu wzorowi strukturalnemu muszą mieć co najmniej dwa atomy asymetryczne. Związek mający dwa asymetryczne atomy będzie zwykle istniał w czterech postaciach diastereoizomerycznych, czyli (-)-erytro, ( + )-erytro, (-)-treo i ( + )-treo.
Związki optycznie czynne mogą być tu oznaczane według wielu konwencji, czyli zasad sekwencjonowania R- i S- Cahna i Preloga, jako izomery erytro i treo, izomery D- i L-, izomery d- i 1- i izomery ( + ) i (-), co wskazuje kierunek skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego przez strukturę chemiczną, czystą albo w roztworze. Konwencje te są dobrze znane i szczegółowo opisane przez E. L. Eliela w Stereochemistry of Carbon Compounds, opublikowanej w McGraw Hill Book Company, Inc. z New York w 1962 i cytowanych tam odnośnikach. Tak więc izomery te mogą być opisane jako d-, 1- lub para d,1- lub D-, L- lub para D, L-, albo R-, S- lub para R,S-, w zależności od zastosowanego systemu nomenklatury. W ogólności w tym opisie będzie stosowane oznaczenie (R),(S)i(RS).
„Ewentualny lub „ewentualnie oznacza, że opisany następnie przypadek lub okoliczność może lub może nie zdarzyć się, oraz że opis obejmuje sytuacje, w których ten przypadek lub okoliczność występuje i takie, w których nie występuje.
Niektóre podstawniki R1 są szczególnie interesujące i dlatego zostaną określone szczegółowo. W pewnych przypadkach podstawnik R1 będzie wykazywał centrum chiralne w pierścieniu węglowym, który jest związany z azotem amidowym. Winno być zrozumiałe, że linia prosta oznaczająca wiązanie kowalencyjne pomiędzy chiralnym atomem węgla i amidowym atomem azotu ma być uważana za oznaczającą albo konfigurację R albo S, albo ich mieszaninę (niekoniecznie racemiczną). Te szczególnie interesujące podstawniki R1 są następujące:
(1) grupa o wzorze 3, w którym y oznacza 2, czyli l-azabicyklo[2.2.2]oktyl-3 o wzorze 8, (2) grupa o wzorze 3, w którym y oznacza 2, czyli 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-4 o wzorze 9, (3) grupa o wzorze 2, w którym x oznacza 3, a R2 oznacza grupę metylową, czyli endo-9metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonyl-3 o wzorze 10, (4) grupa o wzorze 2, w którym x oznacza 2, a R2 oznacza grupę metylową, czyli endo-8metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktyl-3 o wzorze 11, (5) grupa o wzorze 2, w którym x oznacza 2, a R2 oznacza grupę metylową, czyli egzo-8metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktyl-3 o wzorze 12 i (6) grupa o wzorze 4, w którym n oznacza 2, czyli endo-1-azabicyklo[3.3.1]nonyl-4 o wzorze 13.
166 267
Związki o wzorze 1 są nazywane zgodnie z ogólnie zalecanymi zasadami nomenklatury ustalonymi przez „Chemical Abstracts“. Nazwa zależy głównie od tego czy n oznacza 1,2 czy 3. Na przykład związek o wzorze 14, w którym n= 1, a R1 = 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-4, jest nazywany 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-1,2,4,5-tetrahydrocyklopento[de]izochinolinonem-l.
Związek o wzorze 7, w którym n = 2, a R1 = 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-4) jest nazywany 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-2,4,5,6-tetrahhdrolH-benzo[deJizochinolinonem-l.
Związek o wzorze 19, w którym n = 3, a R1 = 1-azabicyklo[2.2.2]oktylt4, jest nazywany 2-^1-azabicyklo[2.2.2]^ktylo-^)-1,2,4,5,6,7-h ek s ahydr ocyklo hep to[de]izochinolinonem-1.
Niektóre związki wytwarzane sposobem według wynalazku są szczególnie korzystne.
Szczególnie interesujące są te związki, w których n oznacza 1, 2 lub 3, przy czym gdy w tych związkach R1 oznacza grupę o wzorze 2 lub 5, to wówczas R2 lub R3 oznacza grupę alkilową, a korzystnie metylową. Szczególnie korzystne są te związki, w których R1 oznacza grupę 1azabicyklo[2.2.2]okeylową-3, 1-azabicyklo[2.2.2]okeylowąt4, endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylową-3, endo-8-azabicyklo[3.2.1]okeylową-3, egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylową lub endo-1 -azabicyklo[3.3. 1 ]nonylową-4.
Jest zrozumiałe, że te szczególnie interesujące podgrupy wytwarzanych związków są specjalnie użyteczne jako składniki środków farmaceutycznych.
Sposób według wynalazku oraz sposób wytwarzania związków wyjściowych ilustruje sekwencja reakcji na schemacie 1. We wzorach 1, 6 i 15 występujących w schemacie 1 n i R1 mają wyżej podane znaczenie.
Etap 1.
W 1 etapie procesu dwupierścieniowy kwas, ester lub halogenek o skondensowanych pierścieniach o wzorze 15 poddaje się reakcji z odpowiednią aminą o wzorze R1NH 2, z wytworzeniem amidu o wzorze 6.
Na ogół związki o wzorze 15 i aminy o wzorze R1NH 2 są znane i dostępne w handlu albo mogą być otrzymane metodami znanymi przeciętnym fachowcom.
Aminy o wzorze R1NH 2 użyteczne w tym etapie reakcji są związkami, w których R1 ma wyżej podane znaczenie. Szczególnie użyteczne są aminy, w których R1 oznacza grupę 1-azabicyklo[2.2.2]oktylową-3, 1-azabicyklo[2.2.2]oktylowąt4, endo -9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylową3, endo-8tmetylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylową-3, egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylową-3 lub endo-1tazabicyklo[3.3.1]nonylową-4.
Warunki reakcji, w których prowadzi się 1 etap są standardowymi warunkami dla wytwarzania amidów. Zwykle roztwór aminy w obojętnym rozpuszczalniku organicznym poddaje się reakcji w normalnych warunkach, takich jak w March, J. Advanced Organic Chemistry 1985, wydanie 3, 370-376. Szczególnie użyteczną metodą jest reakcja amidu jako aminy dwumetyloglinowej (Me2AlNHR1) z estrem alkilowym, w którym X oznacza niższą grupę alkilową, taką jak etoksylowa. Odpowiednie, niereaktywne rozpuszczalniki organiczne (np. toluen lub dwuchloroetan) mogą być stosowane w celu prowadzenia reakcji w łagodnych warunkach, takich jak ciśnienie otoczenia i temperatura niższa od temperatury otoczenia, korzystnie od około -10°C do około 20°C. Reakcja dobiega końca zwykle w ciągu kilku godzin.
Etap 2.
W tym etapie nowy pośredni amid o wzorze 6 poddaje się reakcji ze środkiem formylującym w obecności mocnej zasady, z wytworzeniem związku o wzorze 1. Reakcję prowadzi się w niereaktywnym rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter etylowy, dwumetoksyetan lub tetrahydrofuran (THF), z tym, że ostatni z nich jest korzystny. Użytecznym dla tej reakcji środkiem formylującym jest dowolny związek, który doprowadza do reakcji amidu o wzorze 6 z grupą formylową (-NH = 0), zwłaszcza dwualkiloformamid, taki jak dwumetyloformamid (DMF), dwuetyloformamid, itd., Ntarylo-N-alkiloformamid, taki jak N-fenylo-N-metyloformamid itd. Środek formylujący stosuje się zwykle w nadmiarze molowym w stosunku do amidu o wzorze 6, na przykład w stosunku od około 1,1 do około 5,0, przy czym 1,5-2,5 jest stosunkiem korzystnym. Mocną zasadą mającą zastosowanie w tej reakcji jest zasada wspomagająca postęp reakcji, a może to być dowolnie alkilolit lub reagent Grignarda. Ze względu na łatwą dostępność szczególnie użyteczny jest n-butylolit. Zwykle reakcję prowadzi się w atmosferze obojętnej (np. argon) w celu zapobieżenia
166 267 utlenianiu alkilolitu i w zakresie temperatury od około -70°C do temperatury otoczenia. Korzystna jest temperatura od około -20°C do około 0°C, gdyż obniżone temperatury są przewidziane dla stabilizowania anionów tworzonych w tym etapie.
Jak już wspomniano, związki o wzorze 11 ich sole wytwarzane sposobem według wynalazku mogą mieć co najmniej jeden lub dwa asymetryczne atomy węgla (centra chiralne).
Niektóre podstawniki R.1, na przykład 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-4, endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktyl-3, egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktyl-3 i endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonyl-3 nie mają asymetrycznego atomu węgla (centrum chiralności).
Związki o wzorze 1 i ich sole mają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla, którym jest atom węgla 3a. Gdy R1 jest podstawnikiem chiralnym, to związki o wzorze 1, mają dwa asymetryczne atomy węgla.
Dla związków o wzorze 1 mających jeden asymetryczny atom węgla istnieją dwie formy enancjomeryczne, (R)- i (S)-, określone zasadami Cahna i wsp.
Do rozdzielenia enancjomerów można stosować wiele metod, ale metody korzystne zależą od wytwarzania związków diastereomerycznych pochodzących od enancjomerów. Chociaż rozdzielenie może być dokonane z zastosowaniem kowalencyjnych związków diastereoizomerycznych pochodzących od związków o wzorze 1 i kompleksów diastereomerycznych, to korzystne związki diastereomeryczne są zdolne do dysocjacji. Na ogół kowalente diastereomery oddziela się chromatograficznie, ale korzystne są techniki oddzielania/rozdzielania, które zależą od różnic rozpuszczalności.
Według korzystnej metody związki o wzorze 1 z jednym asymetrycznym atomem węgla są rozdzielane przez tworzenie krystalicznych soli diastereomerycznych pomiędzy racemicznym substratem (R, S) i optycznie czynnym kwasem. Przykładami odpowiednich środków służących do rozdzielenia, które tworzą sole ulegające dysocjacji z enancjomerami o wzorze 1 są kwas winowy, kwas o-nitrotartranilowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy, kwas 2-fenoksypropionowy, kwas hydratropowy i kwasy 2-arylopropionowe ogółem lub, kwas kamforosulfonowy. Alternatywnie można stosować selektywną krystalizację, bezpośrednią krystalizację lub chromatografię. Szczegóły technik rozdzielania mających zastosowanie do wytwarzania enancjomerów soli związków o wzorze 1 opisano w Jean Jacques, Andre' Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981).
Związki o wzorze 1 można wytwarzać z reagentów optycznie czynnych. Na przykład stosując (R)- lub (S)-aminy o wzorze R1NH 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, można otrzymać pojedyncze izomery związków o wzorze 6, w które mogą być przekształcone w pojedyncze izomery o wzorze 1. Konfigurację przestrzenną centrów chiralnych związków o wzorze 1 można określić metodą dychroizmu kołowego lub korzystnie przez analizę rentgenowską pojedynczego kryształu.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać w postaci soli addycyjnych z kwasami lub jako odpowiednie wolne zasady. Gdy produktem jest sól addycyjna z kwasem, można ją przeprowadzić w wolną zasadę przez działanie odpowiednią zasadą, taką jak roztwór wodorotlenku amonu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, itp. Gdy zasadę przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem, poddaje się ją reakcji z odpowiednim, opisanym wcześniej, kwasem organicznym lub nieorganicznym.
Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze 6, które są użyteczne jako związki wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze 1 stosowanych w sposobie według wynalazku obejmuje trzy etapy przedstawione na schemacie 2. Chociaż ten trzyetapowy proces może być stosowany do wytwarzania wszystkich związków o wzorze 6 (a potem o wzorze 1), w którym n ma wyżej podane znaczenie, jest on szczególnie użyteczny do wytwarzania związków o wzorze 6, w których n oznacza 3.
W etapie 1 alkohol o wzorze 16 reaguje z mocną zasadą, taką jak alkilolit (np. n-butylolit) w podwyższonej temperaturze, dając pośredni anion. Reakcja biegnie w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkan, np. heksan, zwykle w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie wystarczającym do utworzenia pośredniego anionu. Następnie przepuszcza się przez roztwór pęcherzyki dwutlenku węgla do chwili zakończenia reakcji (około 5 godzin) i otrzymuje się lakton o wzorze 17.
166 267 7
W etapie 2 otrzymany lakton reaguje z aminą o wzorze R^NH 2 w warunkach podobnych do omówionych wyżej w odniesieniu do tworzenia amidu z estru o wzorze 15 według schematu 1.
W etapie 3 otrzymany hydroksyamid o wzorze 18 redukuje się w celu otrzymania związku o wzorze 6 w standardowych warunkach redukcji (uwodorniania), stosując znany katalizator, taki jak 20% wodorotlenek palladu na węglu.
Wytwarzane sposobem według wynalazku związku o wzorze 1 wykazują aktywność farmaceutyczną, a zwłaszcza aktywność antagonistyczną wobec receptora 5-HT 3. Jako takie są one użyteczne w leczeniu szerokiej gamy chorób u istot żywych, zwłaszcza u ludzi, w których receptory 5 -HT3 odgrywają rolę. Przykładami chorób, które mogą być leczone związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym zaburzenia funkcji poznawczych, zależności lekowe itd., zaburzenia sercowo-naczyniowe i ból.
„Istota żywa to człowiek lub ssak nie będący człowiekiem (np. psy, koty, króliki, bydło, konie, owce, kozy, świnie i zwierzyna płowa) oraz zwierzęta nie będące ssakami, takie jak ptaki, itp.
„Choroba oznacza dowolny stan niepełnego zdrowia istoty żywej lub części jego organizmu, przy czym może być ona wywołana lub wynikać z terapii medycznej lub weterynaryjnej stosowanej wobec istoty żywej, czyli może być „ubocznym skutkiem takiego leczenia. Tak więc określenie „choroba oznacza tu także nudności i wymioty spowodowane leczeniem środkami mającymi wymiotne działanie uboczne, zwłaszcza leczeniem na raka, takim jak chemioterapia środkami cytotoksycznymi i radioterapia.
„Leczenie oznacza dowolne leczenie choroby u dowolnej istoty żywej i obejmuje (1) profilaktykę choroby u pacjenta, który może mieć predyspozycję do tej choroby, nie przejawiając lub nie okazując jej objawów, (2) hamowanie choroby czyli wstrzymywanie jej rozwoju, albo (3) łagodzenie choroby, czyli wywoływanie cofania się choroby.
„Ilość skuteczna w odniesieniu do choroby oznacza taką ilość, która, jeżeli zostanie podana potrzebującemu tego pacjentowi, wystarczy do wywołania skutku leczniczego określonego wyżej w odniesieniu do tej choroby.
Określenie „wymioty ma tu znaczenie szersze od normalnej definicji słownikowej i obejmuje ono nie tylko wymiotowanie, ale również mdłości i nudności. Taki stan mdłości może być wywołany lub wynikać z podawania środków chemioterapeutycznych lub cytotoksycznych albo naświetlania w leczeniu raka, albo może pochodzić z wystawienia na promieniowanie, przeprowadzenia operacji chirurgicznych lub uśpienia, albo może być spowodowane chorobą morską (wywołaną jazdą samochodem, lotem samolotem, podróżą morską itp.).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być określone jako przeciwwymiotne i są szczególnie cenne w leczeniu (a zwłaszcza zapobieganiu) wymiotom u pacjentów z rakiem leczonym środkami cytotoksycznymi lub naświetlaniem. Takie środki cytotoksyczne, to platynowe środki przeciwrakowe, takie jak cisplatyna (cisdwuaminochloroplatyna), jak również nieplatynowe leki przeciwrakowe, takie jak cyklofosforamid (cytoxin), vinoristrine (leuracrintine), procarbazine (N-(1-metyloetylo)-4-[(2-metylohydrazyno)metylo]-benzamid), methotrexate, fluorouracyl, chlorowodorek mechlorethamine (chlorowodorek [2-chloro-N-(2-chloroetylo)-N-metyloetanaminy], doxorubicin, adriamycin, dactinomycin (actinomycin-D) cytarabine, carmustine, dacarbazine i inne podane na stronie 1143, Journal of Clinical Oncology 1989, 7(8): 1143.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne w leczeniu mdłości i wymiotów pooperacyjnych, choroby morskiej i do leczenia wszystkich opisanych wyżej stanów chorobowych.
Te związki są również użyteczne w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. żołądka, przełyku i zarówno grubego jak i cienkiego jelita). Przykładami poszczególnych chorób, które mogą być leczone związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są, nie będąc do nich ograniczone, niestrawność (wliczając w to niestrawność niewrzodową), zostój żołądkowy, wrzód trawienny, zwracanie wsteczne wywołane zapaleniem przełyku, wzdęcie, żółciowe zapalenie żołądka z zarzucaniem wstecznym, zespół pozornego zaparcia, zespół podrażnienia okrężnicy (który 'może występować w przewlekłym zaparciu lub biegunce), choroba zachyłkowa, nieruchliwość żółciowa (która może pojawiać się w zwieraczu w zaburzeniach Oddiego i jako „muł lub
166 267 mikroskopijne kryształki w pęcherzyku żółciowym), niedowład żółciowy (np. cukrzycowy, po zabiegu chirurgicznym lub samoistny), zespół drażliwego jelita i opóźnione opróżnianie żołądkowe. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne jako krótkotrwałe prokinetyki do ułatwiania radiologii diagnostycznej i intubacji jelitowej. Ponadto omawiane związki są użyteczne w leczeniu biegunki, zwłaszcza biegunki wywołanej cholerą i zespołem raka.
Związki o wzorze 1 są użyteczne w zaburzeniach OUN. Niektóre kategorie zaburzeń OUN poddających się leczeniu obejmują zaburzenia świadomości psychozy, zachowanie lękowe/depresyjne i obsesyjno/natrętne. Zaburzenia świadomości obejmują zaburzenia uwagi i pamięci, stany otępienia (w tym otępienie starcze typu choroby Alzheimera i wynikające ze starzenia się), niewydolność mózgowo naczyniową i chorobę Parkinsona. Psychozy, które mogą być leczone z użyciem związków wytwarzanych sposobem według wynalazku to paranoja i schizofrenia. Reprezentatywne, uleczalne stany lękowo/depresyjne obejmują lęki o przyszłość (np. przed zabiegiem chirurgicznym, dentystycznym itd.), depresję, manię, konwulsje i lęki wywołane odstawieniem substancji narkotycznych, takich jak nikotyna, alkohol, pospolite narkotyki, jak kokaina i inne nadużywane leki. Wreszcie zachowania obsesyjno/natrętne, np. wynikające z otyłości, mogą być leczone związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku.
Zaburzenia sercowo-naczyniowe, które można leczyć związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku, to te, w których pośredniczy serotonina. Przykłady takich zaburzeń obejmują niemiarowość i nadciśnienie.
Uważa się, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku przeciwdziałają pewnym niewłaściowym rodzajom przenoszenia sygnałów nerwowych i/lub zapobiegają zwężeniu naczyń i tą drogą obniżają zauważalny poziom bólu. Przykładami bólu usuwanego z użyciem omawianych soli są umiejscowione bóle głowy, migreny, nerwoból trójdzielny i ból trzewny (np. wywołany nadmiernym rozciąganiem pustych narządów trzewnych).
W celu określenia aktywności antagonistycznych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wobec 5-HT 3 fachowiec może zastosować próbę wiązania z korą mózgową u szczura, służącą do przewidywania próbę in vitro, która pozwala na ocenę powinowactwa związku do receptora 5-HT 3. Metodę tę opisali Kilpatrick G. J., Jones B. J. i Tyers M. B., Nature 1987, 330 : 24-31. Próba jest przystosowana do badania soli wytwarzanych sposobem według wynalazku, a wyniki jej opisano w podanym niżej materiale doświadczalnym (próba kwalifikacyjna receptora 5 -HT 3). W tej próbie związki o wzorze 1 wykazały powinowactwo do receptora 5-HT 3.
Test von Bezolda-Jarischa aktywności antagonistycznej wobec 5-HT 3 u szczurówjest zatwierdzonym badaniem do określania aktywności antagonistycznej in vivo przez pomiar odruchu von Bezolda-Jarischa u uśpionych szczurów. Patrz np. Buller A., Hill J. M., Ireland S. J., Jordan C. C., Tylers M. B., Brit. J. Pharmacol., 1988, 94 : 397 - 412; Cohen M. L., Bloomąuist W., Gidda J. S., Lacefield W., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 248 : 197 - 201 i Fozard J. R. MDL 72222: Arch. Pharmacol., 1984,326:36 - 44. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają aktywność w teście Bezolda-Jarischa. Szczegóły postępowania (zmodyfikowane dla omawianych związków) i jego wyniki podane są w części doświadczalnej (aktywność antagonistyczna 5-HT3 u szczurów -odruch Bezolda-Jarischa). Związki o wzorze 1 ograniczają u fretki wymioty wywołane cisplatyną.
Badanie wymiotów wywołanych cisplatyną u fretek jest zaakceptowaną próbą do określenia aktywności przeciwwymiotnej in vivo, patrz np. Costall B., Domeney A. M., Naylor R. J. i Tattersall F. D., Neuropharmacology 1986, 25(8): 959 - 961 i Miner W. D. i Sanger G. J., Brit. J. Pharmacol. 1986,88 : 497 - 499. Ogólny opis i wyniki podane są w części doświadczalnej (wymioty, wywołane cisplatyną u fretek). Sole związków o wzorze 1 zmniejszają wymioty wywołane cisplatyną u fretek.
Właściwości przeciwwymiotne w regulowaniu wymiotów u psów, którym podano platynowe leki przeciwrakowe, również określano modyfikowaną metodą opisaną przez Smitha W. L., AlpkinaR. S., Jackson C. B. i SanciiioL. F., J. Pharm. Pharmacol. 1989,41: 101 - 105iGylys J. A., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1979, 23/1/:61 - 68 jak następuje: cisplatynę (cisdwuaminodwuchloroplatynę) podaje się w dawce 3 mg/kg dożylnie niegłodzonym psom (obu płci). W 60 minut po podaniu cisplatyny podawano dożylnie badany lek w solance w dawce objętościowej 0,1 mg/kg. Kontrolna grupa psów otrzymywała cisplatynę, a następnie po 60 minutach
166 267 solankę, bez badanego leku. Psy obserwowano nieprzerwanie przez 5 godzin obliczając liczbę epizodów wymiotów porównując ją z epizodami wymiotnymi występującymi u zwierząt kontrolnych.
Zastosowanie do leczenia zaburzeń żołądkowo jelitowych oznaczano przez ocenę gastrolinetycznej aktywności farmaceutycznej metodą Dopplemana D., Gregory R. i Alphina R. S., J. Pharmacol. Methods 1980, 4/3/: 227 - 230, w której obserwowano usuwanie badanego pożywienia u szczurów w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Metoda Dropplemana i wsp. jest uznaną metodą oznaczania in vivo aktywności żołądkowo jelitowej. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują aktywność w metodzie Dropplemana i wsp., a szczegóły metody podano w części doświadczalnej (usuwanie z żołądka szczurów badanego pożywienia). W próbie tej sole związków o wzorze 1 wykazują aktywność.
Zastosowanie do leczenia zaburzeń OUN, takich jak lęk (aktywność lękowa), oceniano znanym, dwuprzedziałowym modelem doświadczalnym Crawleya i Goodwina, opisanym w Kilfoil T., Michel A., Montgomery D. i Whiting R. L., Neuropharmacology 1989,28/9/: 901 - 905. W skrócie, metoda obejmuje określenie czy związek ogranicza naturalny lęk myszy przed jasno oświetlonymi przestrzeniami. Związki wytworzone sposobem według wynalazku są aktywne według oceny dokonanej tą znaną metodą badawczą. Przykład tego badania podano w części doświadczalnej (model zachowania lękowego). Związki o wzorze 1 są aktywne w tym badaniu.
Aktywność poprawienia stanu świadomości może być określona w badaniu przyzwyczajenia myszy/poprawy świadomości. Patrz postępowanie opisane przez Barnesa J.M., Costella B., Kelly'ego M. E., Naylora F. J., Onaivi E. S., Tomkinsa D. M. i Tyersa M. B., Br. J. Pharmacol, 98,6939 (1989). W badaniu wykorzystuje się model badawczy opisany wyżej do poprawy uszkodzenia stanu świadomości starych myszy. Szczegółowy opis znajduje się w części doświadczalnej (badanie przyzwyczajenia myszy/poprawy świadomości). Związki o wzorze 1 poprawiają funkcje poznawcze u myszy.
Aktywność przeciw uzależnieniu podczas odstawiania środków nadużywanych oceniano w badaniu eliminowania lęku myszy w warunkach światło/ciemność. Postępowanie wykorzystuje model doświadczalny opisany poprzednio do badania aktywności przeciwlękowej po podaniu, a następnym przerwaniu podawania alkoholu, kokainy lub nikotyny. Szczegółowy opis podano w części doświadczalnej (badanie usuwania lęku myszy przed światłem/ciemnością). Związki o wzorze 1 są skuteczne w usuwaniu niepokoju wywołanego odstawieniem używki lub leku.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, jak wynika to z cytowanych wyżej badań prowadzonych in vitro i in vivo, są skuteczne w leczeniu zwierząt dotkniętych chorobami, w których odgrywają rolę receptory 5-HT3, np. takich jak wymioty, zaburzenia żołądkowo jelitowe, zaburzenia OUN, zaburzenia sercowo naczyniowe i ból. Leczenie polega na podawaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1 ssakowi. Związki te są szczególnie cenne w leczeniu ludzi.
Skuteczną terapeutycznie ilością związku jest ilość skutecznie lecząca taki stan, np. chorobę. Dokładna podawana ilość może zmieniać się w szerokiim zakresie zależnym od stopnia natężenia konkretnej, leczonej choroby, wieku pacjenta, jego stanu ogólnego i innych czynników. Skuteczna terapeutycznie ilość może zmieniać się od około 0,000001 mg (1 nonagram [ng]) na kilogram wagi ciała dziennie do około 10,0 mg/kg wagi ciała dziennie. Korzystna ilość będzie wynosić od około 10 ng/kg/dzień do około 1,0 mg/kg/dzień, zwłaszcza dla celów przeciwwymiotnych. Tak więc dla człowieka o wadze 70 kg skuteczna dawka terapeutyczna będzie wynosić od około 70 ng/dzień do 700 ng/dzień, korzystnie około 700 ng/dzień do około 70 mg/dzień.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku podaje się dowolnym ze zwykłych i zaakceptowanych, znanych sposobów, albo pojedynczo albo w połączeniu z innymi związkami o wzorze 1 albo z innym środkiem terapeutycznym. Zwykle omawiany związek podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznej z dopuszczalnym rozczynnikiem i jest ona podawana doustnie, doukładowo (np. przez skórę, przez nos lub w czopkach) lub pozajelitowo (np. domięśniowo [im], dożylnie [iv] lub podskórnie [sc]. Tak więc omawiane związki mogą być podawane w kompozycji, która może być ciałem półstałym, proszkiem, aerozolem, roztworem, zawiesiną lub inną omówioną niżej kompozycją.
166 267
Kompozycja farmaceutyczna składa się ze związku o wzorze 1, korzystnie w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozczynnikiem. Takim rozczynnikiem jest substancja nietoksyczna i działająca pomocniczo przy podawaniu związku czynnego. Taki rozczynnik może być dowolną substancją stałą, ciekłą, półstałą lub gazową (w przypadku aerozolu), która jest ogólnie dostępna i nie działa szkodliwie na aktywność substancji czynnej.
Ogólnie biorąc kompozycja farmaceutyczna będzie zawierała skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze 1 w połączeniu z co najmniej jednym rozczynnikiem. W zależności od rodzaju preparatu, rozmiaru dawek jednostkowych, typu rozczynnika i innych czynników znanych fachowcom w dziedzinie nauk farmaceutycznych ilość omawianego związku czynnego może zmieniać się w szerokim zakresie. Zwykle gotowa kompozycja będzie zawierała około 0,001% wagowych do około 99,5% wagowych związku czynnego, a resztą jest rozczynnik lub rozczynniki. Korzystnie zawartość związku czynnego będzie wynosiła od około 0,01% wagowych do około 10,0% wagowych, a najkorzystniej od około 0,1% wagowych do około 1,0% wagowych z pozostałością, którą stanowi odpowiedni rozczynnik lub rozczynniki.
Użytecznymi rozczynnikami farmaceutycznymi do wytwarzania z nich kompozycji farmaceutycznych mogą być ciała stałe, półstałe, ciecze lub gazy. Tak więc kompozycje mogą mieć postać tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, preparatów do przedłużonego uwalniania, roztworów, zawiesin, eliksirów, aerozoli i podobnych.
Stałymi rozczynnikami farmaceutycznymi są skrobia, celuloza, talk, glukoza, laktoza, sacharoza, żelatyna, słód, ryż, mąka, kreda, żel krzemionkowy, stearynian magnezu, stearynian sodu, jednostearynian gliceryny, chlorek sodu, suszone mleko odtłuszczone i podobne. Rozczynnikami ciekłymi i półstałymi mogą być woda, etanol, gliceryna, glikol propylenowym, różne oleje, wliczając oleje z ropy naftowej, zwierzęce, roślinne lub pochodzenia syntetycznego, np. olej z orzeszków ziemnych, olej sojowy, olej mineralny, olej sezamowy i podobne. Woda, solanka, wodny roztwór dekstrozy i gliceryna są korzystnymi nośnikami ciekłymi, zwłaszcza dla roztworów do wstrzykiwania. Sprężone gazy są często używane do zawieszania składnika czynnego w postaci aerozolu. Obojętnymi gazami nadającymi się do tego celu są azot, dwutlenek węgla, podtlenek azotu itd. Inne odpowiednie nośniki farmaceutyczne i ich preparowanie opisano w „Remington's Pharmaceutical Sciences autorstwa E. W. Martina.
Korzystnie kompozycję farmaceutyczną podaje się w pojedynczej dawce jednostkowej przy leczeniu ciągłym lub w pojedynczej dawce jednostkowej ad libitum, jeżeli wymagane jest szczególnie złagodzenie objawów.
Próba kwalifikacji wobec receptora 5 -HT3.
Przeprowadzono próbę in vitro w celu określenia powinowactwa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do receptora 5-HT3. Zastosowano metodę opisaną przez Kilpatricka wsp., wspomnianą wcześniej, która polega na pomiarze powinowactwa związku wobec receptora 5 -HT 3 kory mózgowej szczurów. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku kwalifikowano pod kątem ich powinowactwa do receptora 5-HT 3 kory mózgowej szczura znakowanej [3H]quipazine.
Błony preparowano z kory mózgowej homogenizowanych w buforze 50 mM Tris (pH 7,4 w temperaturze 4°C) móżdżków szczurzych, stosując rozrywacz tkanki Polytron P10 (nastawienie 10,
X 10 sekund). Homogenizat wirowano 12 minut przy 48 000 g i otrzymane granulki przemywano przez trzykrotne resuspendowanie w buforze używanym do homogenizacji i wirowania. Granulki tkanki zawieszono ponownie w buforze używanym w tej próbie i przechowywano do czasu użycia w ciekłym azocie.
Próby wiązania prowadzono stosując bufor do prób Tris Krebsa o następującym składzie (mM): NaCl 154, KCl 5,4, KH2POa 1,2, CaCl2-2 H 2O 2,5, MgCl2 1,0, glikoza 11, Tris 10. Próby prowadzono w temperaturze 25°C, pH 7,4 w końcowej objętości 0,25. Do określenia niespecyficzności wiązania (NSB) stosowano zacopride (1,0 //M). Receptory 5-HT 3 obecne w błonach korowych szczura znakowano 0,3 - 0,7 nM [3H]quipazine (aktywność właściwa 50-66 Ci/mmol, New England Nuclear) w obecności 0,1 μΜ paraxetine w celu zapobieżenia wiązania [3H]quipazine do miejsc poboru 5-HT3. Błony kory szczura inkubowano z [3H]quipazine w obecności 10 różnych
166 267 11 stężeń badanego związku zawartych w zakresie od 1 X 10 12 do 1 X 10 4 mola. Inkubacja trwała 45 minut w temperaturze 25°C, a kończyła się filtracją próżniową przez filtry z włókien szklanych Whatman GF/B z zastosowaniem palety Brandela z 48 wgłębieniami. Po filtracji sączki przemyto w ciągu 8 sekund 0,1 M NaCl. Sączki traktowano wstępnie na 18 godzin przed użyciem 0,3% polietylenoiminą w celu ograniczenia zdolności sączka do wiązania znakowanego ligandu. Radioaktywność pozostającą na sączkach oznaczano licznikiem scyntylacyjnym do cieczy.
Stężenie soli dające 50% inhibitowania wiązania znakowanego liganda określano za pomocą powtarzalnego wyznaczania krzywej. Powinowactwa wyrażano jako ujemny logarytm wartości IC50 (pICs0). Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują wartości pICs0 dowodzące antagonistycznego powinowactwa do receptora 5-HT 3, np. wartości większe niż 6.
Opróżnianie żołądka szczurów z pożywienia użytego do badań.
Przeprowadzono in vivo badanie mające na celu określenie aktywności żołądkowo jelitowej związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Zastosowano metodę opisaną przez Dropplemana i wsp., wspomnianą poprzednio, a polegającą na pomiarze opróżnienia żołądka szczura z pożywienia użytego do badań.
Jako pożywienie w badaniach zastosowano następujący preparat. Do 200 ml zimnej wody destylowanej dodawano powoli, podczas mieszania w blenderze Waringa przy około 20000 obrotów/min. 20 g gumy celulozowej (Hercules Inc., Wilmington, Delaware). Mieszanie kontynuowano (około 5 minut) do czasu pełnego zdyspergowania i uwodnienia gumy celulozowej. W 100 ml ciepłej wody rozpuszczono 3 kostki bulionu wołowego, a następnie zmieszano otrzymaną ciecz z roztworem celulozowym, po czym dodano 16 g oczyszczonej kazeiny (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 8 g sproszkowanego cukru cukierniczego, 8 g skrobi kukurydzianej i 1 g sproszkowanego węgla. Każdy składnik był dodawany powoli i starannie mieszany. Otrzymano około 325 ml jednorodnej pasty o barwie od ciemno szarej do czarnej. Pożywienie przechowywano przez noc w lodówce aby uwięzione w nim powietrze mogło ujść. Przed wykonaniem próby pożywienie wyjmuje się z lodówki, żeby mogło się ogrzać do temperatury pokojowej. Do 5 ml strzykawki dostępnej w handlu wprowadzono 3 ml pożywienia o temperaturze pokojowej, w celu doustnego podawania go zwierzętom. Na każde zwierzę przypadała jedna wypełniona strzykawka. Na wadze analitycznej ważono 5 próbek pożywienia do badań i ciężary te uśredniano znajdując średni ciężar pożywienia użytego następnie do obliczeń usuniętego pożywienia.
Dorosłe (170 do 204 g) szczury Spraque-Dowley płci męskiej pozbawiono pożywienia przez 24 godziny, dając im jedynie wodę ad libitum. Rano w dniu badania ważono każde zwierzę i wybierano losowo do grupy badanej po 10 zwierząt w grupie. Począwszy od godziny 0 każde zwierzę otrzymywało albo dawkę kontrolną, albo badaną albo substancję porównawczą (metoclopramide) przez zastrzyk dootrzewnowy. W godzinie 0,5 .każde zwierzę otrzymywało doustnie 3 ml pożywienia do badania. W godzinie 1,5 .każde zwierzę uśmiercano inhalacją z dwutlenku węgla. Żołądek usuwano przez otwór w brzuchu i ostrożnie zaciskano i odcinano przełyk oraz wykonywano cięcie tuż pod odźwiernikowym zwieraczem żołądka. Każdy żołądek umieszczono, bacząc żeby nie stracić zawartego w nim pożywienia, na małej, uprzednio zważonej i odpowiednio oznakowanej 7 ml łódeczce i natychmiast ważono na wadze analitycznej. Po zważeniu każdy żołądek otwierano cięciem wzdłuż mniejszej krzywizny żołądka, płukano wodą z kranu i delikatnie osuszano w celu usunięcia nadmiaru wilgoci. Po ponownym zważeniu pustego żołądka, różnica pomiędzy ciężarem żołądka pełnego i pustego, po odjęciu ciężaru łódeczki, jest równa ilości pożywienia wziętego do badania, która pozostała w żołądku. Wartość tę odejmuje się od średniego ciężaru 3 ml porcji pożywienia, otrzymując ilość pożywienia wziętego do badania, które zostało wyrzucone z żołądka zwierząt podczas 1,5 godziny po zastrzyku. Porównano średnią i wynikającą ze standardowego odchylenia ilości pożywienia usuniętego z żołądka zwierząt w grupie badanej i porównawczej ze średnią i wynikającą ze standardowego odchylenia ilości pożywienia usuniętego z żołądka zwierząt w grupie porównawczej stosując test Dunnetta (Statistical Association Journal, grudzień 1955, 1096 - 1121). Procentową różnicę z grupą kontrolną obliczono także dla grup badanych (leczonych).
166 267
Z następującego zestawienia w tabeli 1 wynika, że sole wytwarzane sposobem według wynalazku podawane dootrzewnowo zwiększają opróżnianie żołądka szczura z pożywienia wziętego do badań.
Tabela 1
Związek (N) Średnia ±50 gc A%c
Kontrola + (25) 1,77 ±0,20 -
C(HCl) (10) 2,03 ±0,36* 27,2
Metoclopramide (29) 2,42 ±0,26* 37,3
* istotność wobec kontroli PL 0,5, + wyniki średnie z 3 oddzielnych doświadczeń,
C procentowy przyrost w stosunku do kontroli obliczono i analizowano statystycznie stosując poszczególne wyniki dla grup kontrolnych w każdym doświadczeniu.
Wymioty wywołane u fretek cisplatyną.
Badanie to wykazuje skutki działania związków o wzorze 1, podawanych dożylnie na wymioty wywołane cisplatyną u fretek.
Dorosłe, wykastrowane fretki płci męskiej miały pożywienie i wodę od libitum zarówno przed jak i podczas okresu badania. Każde zwierzę wybierano losowo i usypiano mieszaniną metofanu/tlenu, ważono i przeznaczano do jednej z trzech grup. Po uśpieniu dokonywano nacięcia wzdłuż obszaru szyjno brzusznego o długości w przybliżeniu 2-4 cm. Wypreparowywano żyłę szyjną i zaopatrywano ją w rurkę zamkniętą wężem polietylenowym P-50 napełnionym solanką. Rurka wystawała na zewnątrz u podstawy czaszy, a nacięcie spinano klamerkami. Zwierzęta przeniesiono następnie do ich klatek i pozwolono im wyjść ze stanu uśpienia przed dożylnym podaniem albo vehiculum (1,0 ml/kg) albo badanego związku (1,00 mg/kg). W ciągu 2,0 minut podawania (iv) badanego związku podano (iv) zwierzętom dawkę cisplatyny (10 mg/kg). Następnie obserwowano zwierzęta 5 godzin (po dawce) i rejestrowano reakcje wymiotne (czyli wymioty i/lub nudności). W odniesieniu do tego doświadczenia i innego prowadzonego na psach wymioty są rozumiane jako usunięcie zawartości żołądka, natomiast pojedynczy epizod nudności jest rozumianyjako szybkie i kolejne odruchy wymiotne (w okresie 1 minuty). Pod koniec okresu obserwacji każde zwierzę było uśmiercane zastrzykiem barbituranu.
Reakcje wymiotne były przedstawione jako (1) czas do napędu wymiotów, (2) łączne epizody wymiotów i (3) łączne epizody odruchów wymiotnych. Średnie wartości standardowe odchylenia badanych grup porównywano z odpowiednimi danymi dla grup porównawczych. Wartość określano w teście Studenta porównując pojedynczą grupę leczoną z grupą kontrolną otrzymującą vehiculum albo przeprowadzając analizę porównawczą Dunnetta, w której więcej niż jedną grupę leczoną porównywano z jedną grupą otrzymującą vehiculum.
Dożylne sole związków o wzorze 1 wykazują w tej próbie działanie przeciwwymiotne.
Postępując tak jak to opisano powyżej, ale podając badane sole drogą doustną, można ocenić przeciwwymiotne działanie związków o wzorze 1. W takiej próbie okazuje się, że związki o wzorze 1 działają przeciwwymiotnie przy podaniu doustnym.
Aktywność antagonistyczna wobec 5 -HT 3 u szczurów (odruch Bezolda Jarischa).
Oceniano in vivo aktywność antagonistyczną wobec 5-HT 3 soli wytwarzanych sposobem według wynalazku. Zastosowany sposób był zmodyfikowaną wersją metod opisanych przez Bultera i wsp., Cohena i wsp. i Fozarda i wsp., w cytowanych tu źródłach, w których mierzono u szczurów antagonizm wobec 5-HT 3, przy czym stosowano 2-metylot5-hydroksytayptammę, a nie samą 5-HT3.
Szczury Spraque-Dowley płci męskiej, 250 - 380 g usypiano uretonem (1,4g/kg, dootrzewnowo) i umieszczano rurkę (tchawica, żyła udowa i albo dwunastnica albo żyła szyjna). Rejestrowano rytm serca stosując wzmacniacze Goulda ECG/Biotech. Po co najmniej 30 minutowym okresie równoważenia każde zwierzę otrzymało dożylnie (iv) 2-metylo-5-hydroksytryptaminę (2-m-5-HT) i wybierano minimalną dawkę wywołującą odpowiedni i zgodny rzadkoskurcz serca.
Do badania zakresu (mocy) dawki dożylnej szczurowi podawano co 12 minut wybraną dawkę 2-m-5HT. Badany związek podawano dożylnie we wzrastających dawkach na 5 minut przed
166 267 13 każdym zastrzykiem 2-m-5HT, do czasu, aż reakcja na 2-m-5HT zostaje zablokowana. Oddzielna grupa szczurów otrzymywała w podobnym badaniu vehiculum.
W badaniu czasu trwania wstrzykiwano dożylnie lub dodwunastniczo szczurom pojedynczą dawkę badanego związku, a następnie podawano 2-m-5HT w 5,15, 30,60,120,180,240, 300, a w niektórych badaniach w 360, 420 i 480 minucie po podaniu związku.
W toku badania rejestrowano w sposób ciągły rytm serca (uderzenia/minutę) zarówno w badaniu siły jak i czasu trwania. Z zastosowaniem komputera rejestrowano również spadek rytmu serca wywołany 2-m-5HT. Wyliczano zmianę reakcji na 2-m-5HT przed i po podaniu vehiculum lub badanego związku. Wyrażono tę wartość jako procent inhibitowania w stosunku do wartości przed podaniem. Dane analizowano metodą powtórzeń ANOVA, a następnie przez porównanie parami do vehiculum według strategii Fischera LSD. Ze skonstruowanej w ten sposób krzywej reakcji na dawkę otrzymano wartości ID50, która odpowiada dawce inhibitującej w 50% wywołany 2-m-5HT rzadkoskurcz serca.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są w tym badaniu aktywne, szczególnie C(HCl), są równe aktywnością lekowi o nazwie Odansetron lub bardziej aktywne niż Odansetron (IDS0~3,2 mg/kg).
Model zachowań łękowych.
Badanie prowadzono in vivo metodą oceny aktywności OUN, czyli aktywności lękowej związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Myszy płci męskiej C5BI/6J o wadze 18 - 20g utrzymywano w grupach po 10 myszy w pomieszczeniach z regulowanymi nagłośnieniem, temperaturą i wilgotnością. Pożywienie i woda były dostępne ad libitum. Myszy utrzymywano w cyklu 12 godzin światła i 12 godzin ciemności, przy czym światło włączano o 6.00 rano, a gaszono o 6.00 po południu. Wszystkie doświadczenia zaczynały się co najmniej po upływie 7 dni po wprowadzeniu zwierząt do pomieszczenia.
Automatyczne urządzenie używane do wykrywania zmian w toku badania otrzymano z Omni-Teck Electronics Columbus Ohio i było ono podobne do urządzenia Crawley and Goodwin (1980) opisanego przez cytowanych wyżej Kilfoila i wsp. Ogólnie, komora była pudłem z pleksiglasu (44 X 21 X 21 cm) podzielonym na dwie części przegrodą z czarnego pleksiglasu. Przegroda dzieląca pudło na dwie komory miała otwór o wymiarach 13 X 5 cm, przez który zwierzę mogło z łatwością przechodzić. Ciemna komora (42 X 21X 30 cm) miała przezroczysty bok i białą podłogę. Rura ściecąca fluorescencyjnie (40 watów) umieszczona nad komorami dostarczałajedynie światła. Do rejestracji aktywności eksploracyjnej zwierząt w komorach do badań stosowano Drigiscan Animal Activity Monitro System RXYZCM16 (Ommi-Tech Elektronics).
Przed podaniem vehiculum (DDH 2O) lub związku czynnego w dawce 1,0 mg - 10 mg/kg wszystkim zwierzętom dawano 60 minut na aklimatyzację w otoczeniu laboratoryjnym. Wszystkie zwierzęta otrzymujące dootrzewnowo albo związek czynny albo vehiculum wracały do swoich siedzib na 15 minut przed wstępnym traktowaniem. Od tego momentu każde zwierzę było pojedynczo umieszczane w środku obszaru jasności jednego z urządzeń badawczych i obserwowane w ciągu 10 minut. Pomiary obejmowały czas spędzony w każdym przedziale, ogólną aktywność ruchową, podnoszenie głowy, cofanie się i ukrywanie (czas na przejście do ciemnej komory myszy umieszczonej przedtem w środku oświetlonego obszaru). Wyniki podano w tabeli 2.
Tabela 2
Związek Aktywność w ruchu wahadłowym średnia±SD Δ% Aktywność ruchowa (obszar światła) średnia±SD Δ% Czas w obszarze ciemności (sekundy) średnia±SD Δ% Cofacie (sekundy) średnia±SD Δ% Aktywność w 2* obszarze ciemności (sekundy) średnia±SD Δ<Τ
Ondansetron 121,0±12,4* 7,5 1528±77,8X 52,6 499,4±14,8X -12,8 6,7±1,5 4,7 78,8±2,4* -13,1
E(HCl) 266,5±43,4“ 95,8 1677±66,9X 34,6 5O4,8±13,2* -0,4 2,6±0,2 4,0 78,1±2,3 -7,5
C(HCi) 159,8±22,8 40,2 15.34±72,9X 41,1 452,4±17,9* -20,1 7,6±0,9 80,9 77,4±2,r -12,3
* Istotność wobec kontroli p<0,05
Zmiana procentowana z próby kontrolnej (Δ%) została wyliczona i zanalizowana statystycznie dla prób kontrolnych przeprowadzanych dla każdej grupy doświadczeń
2X Nie zmieniona lub obniżona aktywność ruchowa w obszarze ciemności jest wskazówką, ze wzmożona aktywność eksploracyjna nie jest wynikiem ogólnego wzrostu ruchliwości, ale jest skutkiem aktywności lękowej
SD Odchylenie standardowe
166 267
Model eksploracji w dwóch przedziałach Crawley'a i Goodwina wykazują, że działające przeciwlękowe związki o wzorze 1 powodują przedłużenie czasu spędzonego w obszarze oświetlonym, wzrost liczby ruchów wahadłowych w obszarze oświetlonym i albo nie powodują albo powodują wzrost aktywności ruchowej w obszarze oświetlonym. Wyniki zestawione w tabeli 2 wykazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku są aktywne.
Wymioty u psów wywołane cisplatyną.
Badanie pozwala ocenić skutki, podawania dożylnego związków o wzorze 1 na wymioty wywołane u psów cisplatyną.
Samce i samice psów (6 - 15 kg) karmiono jedną porcją suchego pożywienia dla psów. Po upływie 1 godziny pojedzeniu podawano zwierzętom dożylnie 3 mg/kg cisplatyną (cis-dwuaminodwuchloroplatyna)- W 60 minut po podaniu cisplatyny wstrzykiwano dożylnie albo vehiculum albo badany związek w dawce odpowiednio 0,1 mg/kg i 1,0 mg/kg. Psy obserwowano bez przerwy 5 godzin i rejestrowano reakcje wymiotne (czyli wymioty i/lub nudności).
Reakcje wymiotne przedstawiono jako (1) czas do napadu wymiotów, (2) łączne epizody wymiotów i (3) łączne epizody odruchów wymiotnych. Wartości średnie i standardowe odchylenia badanych grup porównywano z danymi dla grup porównawczych. Znaczenie badania określono w teście Studenta porównując pojedynczą leczoną grupę z grupą kontrolną otrzymującą vehiculum lub przez porównawczą analizę Dunnetta, w której więcej niż jedną grupę leczoną porównuje się z jedną grupą otrzymującą vehiculum.
Sole związków o wzorze 1 wykazują w tym badaniu aktywność przeciw wymiotną.
Badanie lęku w obszarach światło/ciemność u myszy, którym cofnięto podawanie używki.
W następującym postępowaniu przedstawiono sposób określania czy sole związków o wzorze 1 wywołują niepokój, który występuje po nagłym przerwaniu długotrwale nadużywanego leku.
Spokojne samce myszy BXW (20 - 30 g) umieszczono w grupach po 10 w klatkach z regulowanymi poziomami hałasu, temperatury i wilgotności. Pożywienie i woda były dostępne ad libitum. Myszy utrzymywano w cyklu 12 godzin światła i 12 godzin ciemności, przy czym światło włączano o 6.00 rano, a gaszono o 6.00 wieczorem. Wszystkie doświadczenia zaczynały się co najmniej po upływie 7 dni po wprowadzeniu zwierząt do pomieszczenia.
Zachowania lękowe określano w dwuprzedziałowym modelu badawczym Crawley'a i Goodwina (patrz wyżej). Pomiary obejmowały czas spędzony w przedziale oświetlonym, aktywność ruchową (przebiegnięcia/5 minut), cofanie się i ukrywanie (czas na przejście do ciemnej komory myszy umieszczonej uprzednio w środku oświetlonego obszaru).
Wzmożoną aktywność eksploracyjną w obszarze oświetlonym wywoływano przez podawanie myszom w ciągu 14 dni alkoholu (8% wagowo/objętościowych w wodzie do picia), nikotyny (0,1 mg/kg, dootrzewnowo), dwa razy w ciągu dnia lub kokainy (1,0 mg/kg, dootrzewnowo), dwa razy w ciągu dnia. Niepokój oceniano 1, 3, 7 i 14 dni po rozpoczęciu podawania leku. Leczenie przerwano nagle i po tym oceniano aktywność eksploracyjną w obszarze oświetlonym po 8,24 i 48 godzinach. Vehiculum i badane sole wstrzykiwano dootrzewnowo podczas okresu odstawienia używki. Aktywność mierzono jako inhibitowanie spadku zachowań lękowych po przerwaniu podawania alkoholu, kokainy lub nikotyny.
Związki o wzorze 1 zmniejszą niepokój wywołany cofnięciem podawania używki, co wynika z danych w tabeli 3.
Tabela 3
Badane substancje Czas w ciemności (%) Ukrywanie (sekundy) Cofanie/5 minut w świetle Przebiegnięcie/5 minut w świetle
1 2 3 4 5
Kontrola 58,3±5,9 8,0±0,7 22,4±2,4 24,4±2,7
diaz W/D 70,0±8,0x 1,8t0,1x 8,4±0,9X 7,8±0,9X
W/D + C(HCl)° 29,4±3,2X± 27,8±2,9X + 97,8±10,7X+ 113,2+13,1 +
Kontrola 59,0±6,0 9,6±1,5 26,0±2,8 33,0±3,6
mc W/D 69,7^7,0X 2,0±0,01x 9,fct1,1x 10,4±1,4X
W/D + C(HCl)° 29,0+3^+. 19,7±3,5X + 90,1±10,0X + 100,0+11,(/ +
166 267
1S
1 2 3 4 5
Kontrola 58,4±6,0 7,3±0,9 28,6±3,2 37,0±4,0
alc W/D 80,0±8,2X 2,0±0,3X L23zt1,8x 14,3±1,7X
W/D + C(HCl)° 63,7±6,6 * V 9,6±1,4 + 73,5^7,6X+ 88,0±9,Γ +
Kontrola 58,0±5,9 9,8±1,5 3O,2±3,3 34,2±3,6
coc W/D 74,5±7,5X 1,8±0,2X 8,6±1,0X 8,0±0,9X
W/D + C(HClT 25^2,7”+ 20,(^2^ + - * Π7,0±13,0Χ+
W/D - cofnięcie (przerwanie) podawania używki coc - kokaina diaz - diazepam + - wartość wobec koMroh, p <00,01 nic - nikotyna + - wartość wobec pzzerwama podawama uzywh , p<0,01 alc - alkohol ° - 1 /g/kg C(HC1- doorrzewnowo
Badanie poprawy zachowań nawykowych/świadomych u myszy.
Opisano tu model określania działania poprawiającego świadomość wykazywanego przez związki o wzorze 1.
Młode, dorosłe i stare myszy BKW umieszczono w grupach po 10 w pomieszczeniach z kontrolowanymi poziomami hałasu, temperatury i wilgotności. Pożywienie i woda były dostępne ad libitum. Myszy utrzymywano w cyklu 12 godzin światła i 12 godzin ciemności, przy czym światło włączano o 6,00 rano a gaszono o 6,00 po południu. Wszystie doświadczenia zaczynały się co najmniej po 7 dniach po wprowadzeniu zwierząt do pomieszczenia.
Zachowania lękowe określano w dwuprzedziałowym modelu badawczym Crawley'a i Goodwina (patrz wyżej). Pomiary obejmowały czas spędzony w obszarze ciemnym, aktywność ruchową (przebiegi^i^^^^^./5 minut), cofanie się i ukrywanie (czas na przejście do ciemnej komory myszy umieszczonej uprzednio w środku obszaru oświetlonego).
Myszy badano w ciągu 4 dni. Młode myszy przyzwyczajały się od obszaru stosowanego w badaniu 3 dni i mniej czasu spędzały na eksploracji obszaru oświetlonego, natomiast aktywność eksploracyjna pozostawała stała dla starych myszy w ciągu 4 dni. Vehiculum lub badane związki podawano starym myszom dootrzewnowo. Aktywność mierzono jako spadek aktywności eksploracyjnej w dniu 2, 3 i 4.
Związki o wzorze 1 poprawiają model zachowań świadomych.
Tabela 4
Badane zwierzęta Czas w obszarze ciemności %’ Ukrywame2 (sekundy) Cofanie3 Aktywność4 ruchowa
Młode (kontrola) 83,7±7,8 2,7±0,6 26,2±1,9
Stare (kontrola) 32,6±3,1 18,0±2,3 49,2±4,6 58,1±5,7
Stare traktowane 75,2±6,2 4,7±0,6 13,8*1,5 21,0±1,9
1. Procent czasu ponad 1 minutę spędzonego w komorze ciemnej
2. Czas na przejście do ciemniej komory myszy umieszczonej uprzednio w środku komory oświetlonej
3. Liczba cofnięć/5 minut w komorze oświetlonej
Liczba przebiegnięć/5 minut w komorze oświetlonej.
Badanie toksyczności w ciągu 1 miesiąca przy dożylnym podawaniu szczurom.
A. Poniżej opisano postępowanie mające na celu określenie skutków długotrwałego podawania dożylnego szczurom związków o wzorze 1.
Szczury płci męskiej i żeńskiej otrzymywały dożylnie bolus związku o wzorze 1 w ciągu 1 miesiąca w dawkach 0,1, 1,0 i 10,0 mg/kg raz dziennie. Odzielna grupa szczurów dostawała podobne vehiculum, będąc grupą kontrolną.
Podczas traktowania rejestrowano raz w tygodniu ciężar ciała, pobieranie pokarmu i stany kliniczne. W ostatnim tygodniu przeprowadzono badania okulistyczne i badania moczu. Po 1 miesiącu leczenia wszystkie szczury uśmiercono i przeprowadzano kliniczne badania chemiczne i hematologiczne próbek krwi.
B. Postępowanie opisane wyżej w punkcie A prowadzono dla związku C(HCl) z przykładu VI z następującymi wynikami.
166 267
We wszystkich obserwacjach wszystkie szczury były klinicznie normalne.
Podczas badania nie zdarzył się żaden nieplanowany przypadek śmierci.
Średni ciężar ciała szczurów płci męsiej otrzymujących 0,1 mg/kg/dzień związku C(HCl) był porównywalny z samcami z grupy kontrolnej. Samce otrzymujące 1 do 10 mg/kg/dzień tego związku ważyły nieco mniej (5% do 8%) niż samce z grupy kontrolnej. W przeciwieństwie do tego samice we wszystkich grupach traktowane związkiem C(HCL) ważyły 17% do 23% więcej od samic z grupy kontrolnej. Różnice ciężaru ciała, o ile były, u obu płci nie zależały od dawki.
Pobieranie pożywienia było porównywalne we wszystkich grupach.
Żadne zmiany oftalmiczne wynikające z traktowania nie wystąpiły.
Nie było różnic wywołanych traktowaniem w badaniach chemicznych, hematologicznych lub klinicznych u zwierząt otrzymujących 0,1 lub 1 mg/kg/dzień związku N(HCl) lub u samców otrzymujących 10 mg/kg/dzień. Samice otrzymujące dawkę 10 mg/kg/dzień miały nieco niższe liczby erytrocytów i wyniki oznaczenia hemoglobiny i hematokrytu niż zwierzęta kontrolne. Ponadto samice w tych grupach miały nieco wyższe poziomy sodu niż zwierzęta z grup kontrolnych. Analiza moczu nie wykazała żadnych zmian wynikających z traktowania.
Nie wystąpiły ani jawne, ani mikroskopowe zmiany chorobowe wywołane toksycznością zależną od leku u szczurów obu płci otrzymujących 0,1, 1 lub 10 mg/kg/cteień związku C(HCl). Ciężary wątroby i stosunki ciężaru wątroby do ciężaru ciała były wyższe u samic otrzymujących 10mg/kg/dzień związku C niż w grupie kontrolnej samic otrzymujących vehiculum.
Żadnych niepożądanych objawów przewlekłej toksyczności nie zaobserwowano dla innych związków o wzorze 1.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku z tym, że przykłady I- IV dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład I. Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze 17, które są użyteczne jako związki wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze 6 stosowanych w sposobie według wynalazku.
2,6,7,8,9,9a-Heksahydrocyklohepto[cd]izobenzofuranon-2 (związek o wzorze 17, w którym n = 3).
Do roztworu 5,6,7,8-tetrahydro-9H-benzocyklohepto-9-nolu (4,03 g, 31,9 mmoli) w heksanie (100 ml) ogrzewanego do wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano kroplami, w ciągu 5 minut, 2,5 molowy roztwór n-butylolitu w heksanie (32 ml, 80,0 mmoli). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin mieszaninę reakcyjną ochłodzono podczas mieszania do temperatury 10°C i przepuszczano przez nią 5 godzin pęcherzyki suchego dwutlenku węgla, a w tym czasie wytrącił się biały osad. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczano wodą (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Doprowadzono pH roztworu wodnego do 2,0 stężonym kwasem solnym, podczas mieszania w łaźni lodowo-wodnej. Otrzymany osad odsączono i przekrystalizowano z heksanu otrzymując 2,6,7,8,9,9a-heksahydrocyklohepto[cd]izobenzofuranon-2 (2,63g), temperatura topnienia 84-85°C.
Przykład II. Wytwarzanie związków o wzorze 6, w którym n oznacza 1.
A. N-(l-azabicybio[2.2.2]oktylo-3}-4-ind4nokarbonrmid (związek o wzorze6,w którym n=1, a R1 = 1-acabicyklo[2.2.2]okty-, z 4-inkan4knrboksylanu etylu (wzór 15, w którym X = OC2H5, schemat 1, etap 1).
(1) RoztRÓz (RSr-3-smidm-(-04dbicyklo[2.2.2]o2tanu (1,5 lg, ^mmolO w tolwcoic (0(^γπ2 dodano Oroplnmt do mieszanego roztworu trójmetylogltnu (12 mmoli) w toluenie (6 ml) w taki sposób, żeby temperatura nie przekraczała 10°C. Całość mieszano 30 minut i dodawano stopniowo roztwór 4-indano0arbo0sylaou etylu (2,16 g, 11,3 mmoli) w toluenie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano w temperaturze 0°C do wodnego roztworu kwasu solnego (20%, 20 ml). Po oddzieleniu warstw, warstwę wodną zal0alloowano 10N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną suszono bezwodnym węglanem potasu, sączono i odparowano otrzymując 2,42 g (79%) białego ciała stałego. Próbka przekrystalicownoa z octanem etylu dała (RS)-N-(1zazabtcy0'lo[2.2.2]o0tylo-3)z4indanokarbonamik, temperatura topnienia 158 - 158,5°C.
166 267
Analiza:
Obliczono dla C^HazNaO: C 75,52, H 8,20, N 10,36%
Znaleziono: C 75,95, H 8,22, N 10,50% (2) Postępując jak ja częściA i 1), a1e zastępując mieszaninę (RS)(S)- lub (Rb-3-amino-iazabicyklo[2.2.2]oktanem otrzymano lS)-N-(1-anablcyklo[2.2.2]okjylo-3)-4-indanokarbonamld (60% wydajności), temperatura topnienia 159 - 160°C, [ct]d25 -47,5° (c = 0,4, CHCL) lub lR)-N-(1-ęzabicyklo[2.2.2]oktylo-3}-4-indanokarbonamid.
B. Inne 4-indanokarbonamidy o wzorze 6, w którym r = 1, a R1 jest innym podstawnikiem.
Postępując według części A (1) tego przykładu, ale zmieniając lRS)-3-amino-1-ęzabicyklo[2.2.2]oktan na 4-amico-1-azabicyklo[2.2.2]oktan, endo-3-am(no-9-metylo-9-anablcyklo[3.3.1 ]nonan, ecdo-3-amino-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1joktan, sgzo-3-amino-8-mstylo-8-anablcyklo[3.2.1]oktan lub ecdo-4-amino-1-anabicyklo[3.3.1]nonan otrzymano odpowiednio następujące związki o wzorze 6:
N-l1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4}--4·indanokarbonamid,
N-lsndo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.11nonylo-3i--^indanokarbonam(d,
N-(endo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.11oktylo-3)--4indanokarbonamid,
N-(sgzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)-4-indanokarboRamid lub
N-(sndo-1-azab(cyklo[3.3.1]nonylo-4}--4mdanokarbonamid.
Przykład III. Wytwarzanie związków o wzorze 6, w którym n oznacza 2.
A. lU)-N-(1-ęzablcyklo[2.2.2]okty(o-3)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalsnokarbonam(d (związek o wzorze 6, w którym n = 2, a R1 = (S)-1-az.ablcyk(o[2.2.2]okty(-3) z kwasu 5,6,7,8-tetrahydro-1naftalecokarboksylowego (wzór 15, w którym X = OH, schemat 1, etap 1).
Roztwór kwasu 5,6,7,8-tetręhydΓo-1-cęf'ta(ecokarboksy(owego (Ofosu-Asante, K. i Stock, L. M., J. Org. Chem. 1986, 51 : 5452 (2,06 g, 11,7 mmoli) chlorku oksalilu (1 ml, 11,7 mmoli) i dwumetyloformamidu (0,19 ml) w dwuchlorometanie (20 ml) mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie (20 ml). Otrzymany roztwór dodano kroplami w temperaturze 0°C do roztworu (S)-3-amino-1-azębicyklo[2.2.2]oktacu (1,48 g, 11,7 mmoli) w dwuchlorometacie (20 ml). Roztwór mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zalkalizowano NH4OH i ekstrahowano dwuchlorometanem. Dwuchlorometan suszono bezwodnym węglanem potasu, odsączono i następnie odparowano, otrzymując 2,75 g białych kryształów. Próbka prnekryitęlizowana z octanu etylu/heksanu dała lS)-N-(1-azab(cyklo[2.2.2]okjylo-3)-5,6,7,8tstrahydro-1-naftalenokarbonamid, temperatura topnienia 159 - 160°C, [o^ -42,1° (c = 0,65, CNCI3).
B. Icce 5,6,7,8-tetrahydro-nafta(enkarbonamidy o wzorze 6, w którym n = 2, a R1 jest icnym podstawnikiem.
Postępując według części A tego przykładu, ale zmieniając lS)-3-ammo-1-anabicyklo[2.2.2]oktan na 4-amino-1-azabicyklo[2.2.2]oktan, endo-3-amino-9-metylo-9-azab(cyklo[3.3.1]conan, scdo-3-amino-8-metylo-8-ęzabicyklo[3.2.1]oktan, egzo-3-amico-8-mety(o-8-anablcyk(oί3.2.1]oktac lub ecdo-4-amino-1-ęzablcyk(o[3.3.1]conan otrzymano odpowiednio następujące związki o wzorze 6:
N-(1-ęzabicyk(o[2.2.2]okjy(o-4)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftal.ecokarbocan'.id,
N-(ecdo-9-metylo-9-azab(cyklo[3.3.1]nonylo-3)-5,6,7,8-tetrahydro-1-nęftalenokarbonamid,
N-lendo-8-meSylo-o-azabicykio[3.2.11]kiylo-3i-5,6,7,8-tetrahyyro-l(naffalenokarbocamld,
N-(sgno-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenokarbonamid lub
N-(endo-1 -azabicyklo[3.3. 1 ]nonylo-4)-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftalecokarbonamid.
166 267
C. ^^(LndE-9-me1ylot9-az9bicakio[3.3. l]nonylo-3)-516,7,8-t7trahyrrh-lroafϊalenokarbonamid (związek o wzorze 6, w którym n = 2, a R1 = endo-9-metylo-9-iizaitiicykJo[3.3.1]nonyl-3).
Roztwór kwasu 5,6,7,8-1etrahydro-ł1naftalenokarboksylowego (571 mg, 3,24 mmoli), chlorek oksalilu (0,44 ml, 5,0 mmoli) i dwumetyloformamidu (0,05 ml) w dwuchlorometanie (20 ml) mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tę odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w toluenie (10 ml). Otrzymany roztwór dodano kroplami do mieszanej mieszaniny endo-31amino19-azabicyklo1[3.3.1]nonanu (500 mg, 3,24 mmoli) i węglanu sodu (700 mg, 6,5 mmoli) w 5 ml wody i 25 ml toluenu. Po 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml). Rozdzielono warstwy i warstwę organiczną suszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 700 mg białych kryształów. Próbka przekrystalizowała z octanu etylu i dała N-(endo-9-metylo-9azabicyklo[3.3.1]no^ylo-3), 5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenokarbonamid, temperatura topnienia 166 - 167°C.
Przykład IV. Wytwarzanie związku o wzorze 6, w którym n oznacza 3.
A. (RS)-N-( 1 -azabicy kl o[2.2.2]oktylo-3)-5,6,7,81tetrahydro-9H-benzocyklohepteno-1 -kar bonamid (związek o wzorze 6, w którym n = 3, a R1 = 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl13, schemat 2, etap 2 - 3).
Roztwór (RS^-amino-bazabicykloP^^joktan (1,00 g, 8 mmoli) w toluenie (20 ml) dodawano kroplami do mieszanego roztworu trójmetyloglinu (8 mmoli) w toluenie (10 ml) w taki sposób, żeby temperatura nie przekroczyła 10°C. Całość mieszano 30 minut i dodano stopniowo roztwór 2,6,7,8,9,9a-heksahydrocyklohepto[cd]izobenzofuranonu-2 (przykład I) (1,25 g, 6,6 mmoli) w toluenie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 0,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie chłodzono do temperatury otoczenia. Stopniowo dodano wodę do czasu wytrącenia się ciała stałego i mieszaninę odsączono. Ciało stałe przemyto octanem etylu i połączone warstwy organiczne odparowano otrzymując (RS)-N-(1-azabicyklo[2.2.2] oktylo-3)-9H-9-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzocyklohepteno-1-karbonamid (1,42 g, 68% wydajności). Krystalizacja z etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego dała sól chlorowodorową, temperatura topnienia 239°C.
Redukcję (RS)-N-(ł1azabicyklo[2.2.2]oktylo13)-9H-9-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzocyklohepteno-ł-karbonamidu (1,42 g, 4,5 mmoli) w etanolowym kwasie chlorowodorowym (20 ml) z użyciem 20% wodorotlenku palladu na węglu (0,5 g) prowadzono 24 godziny pod ciśnieniem 343 kPa. Katalizator usunięto przez odsączenie, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczanie produktu przez chromatografię kolumnową (10% metanol w chlorku metylenu i 1% wodorotlenku amonu) dało (RSyN-O-azabicykloP^^joktylod^^^^tetrahydro-9H-benzocyklohepteno-1-karbonamid (0,52 g, 39% wadajności).
B. Inne związki o wzorze 6, w którym n = 3, a R1 jest innym podstawnikiem.
Postępując według części A tego przykładu, ale zmieniając (RS^-amino-bazabicyklo[2.2.2] oktan na 4-amino-ł-azabicyklo[2.2.2]oktan, endo13-amlno-9-metylo-9-azablcyklo[3.3.ł]nonan, endo-3-amino-8-metylo18-azablcyklo[3.2.1]oktan, egzo-3-amino-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan lub endo-4-amino-1-azabicyklo[3.3.1]nonan otrzymano odpowiednio następujące związki o wzorze 6:
N-(bazabicyklo[2.2.2]oktylo-4y·5,6,7,8-teirahydro-9H-benzocyklohepteno-bkarbonamid,
N-(endo-9-metylll191azabicyklo[3.3.ł]nonylo-3)-5,6,7,8-1eirahydro-9H-benzocyklohepteno1-karbonamid,
N-(endo-8-metylo181azabicyklo[3.2.ł]oktylo-3)-5,6,7,8-1eirahydro-9H-benzocyklohepteno1-karbonamid,
N-(egzo18-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)-5,6,7,8--eirahydro-9H1benzocykloheptenobkarbonamid, lub
N-(endo-ł-azabicyklo[3.3.1]oktylo-3)-5,6,7,8-1eirahy dro-9 H-be nzo cyklohepteno-bkarbonamid.
Przykład V. Wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym n oznacza 1.
166 267 19
A. 2-(1-Azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-1,2,4,5-tetrahydrocyklopentylo[de]izochinolonon-1 (związek o wzorze 1, w którym n = 1, aR1= 1-azabicyklo[2.2.2]oktyl-3, schemat 1, etap 2).
(1) Roztwór (RS)-N-(1-azabicyklo|'2.2.2]oktylo-3)-4-indanokarbonamidu (przykład II) (2,07 g,- 7,7 mmoli) w suchym tetrahydrofurame (1(0) ml) w temperaturze -70°C zadano nbutylolitem (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze -10°C, ochłodzono do temperatury -70°C i w jednej porcji dodano dwumetyloformamid (15 mmoli). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 1,5 godziny, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną przemyto octanem etylu, następnie zalkalizowano 10N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór w octanie etylu suszono bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i odparowano, otrzymując 1,75 g (-1% wydajności) białych kryształów. Próbkę przekrystalizowano z octanem etylu otrzymując (RS)-2-(1-azabicyklo|2.2.2]oktylOi3--1,2,4,5-tetrahydrocyklopento[dt]izochinolinon-l (związek A), temperatura topnienia 146 - 147°C.
Analiza:
Obliczono dla C1-H20N20: C 77,11, H 7,19, N 9,99%
Znaleziono: C 76,93, H 7,22, N 9,90%
Sól chlorowodorowego adduktu jednoetanolowego.
Związek A(HCl) otrzymano z etanolu - HCl, temperatura topnienia 1-- - 190°C.
Analiza:
Obliczono dla C1-H20N2O-HCl-C^HsOH: C 66,19, H 7,50, N 7,72%
Znaleziono: C 66,0-, H 7,55, N 7,66% (2) Postępując jak poprzednio, ale zastępując mieszaninę (RS) izomeru (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-4-indanokarbonamidu otrzymano (S)-2-(l-azaoicyklo[2.2.2]ok2ylo-3)-lic,4,ltetrahydrocyklopento[de]izochinolinon-1 (związek B) (50% wydajność). Próbka przekrystalizowana z octanu etylu miała temperaturę topnienia 155,5 - 156°C, [α]ϋ25 -47,1° (c 0,41, CHCh).
Analiza:
Obliczono dla Ci8H2oN2o: C 77,11, H7,1H, N 9,99%
Znaleziono: C 77,45, 11741, N 9,-4%
Sól chlorowodorową [związek B(HCl)] otrzymano z etanolu - HCl, temperatura topnienia >2-5°C, [αν5 -12,-.
Analiza:
Obliczono dla C1-H20N2O -HCl-O^O: C 66,35, H 6,81, N
Znaleziono: C 65,96, H 6,86, N 8,33% (R)i2-(1iazabicyklo[2.2.2]oktylOi3)-1,2,4,5-ietrahydrocyklopento[de]izochinolinon-1 otrzymano podobnie jako chlorowodorek [związek W(HC1)], temperatura topnienia >2-5°C, [aV5 + 17,1° (H2O, c 0,6).
B. Inne 1,2,4,5--etrahydrocyklopento[de]izochinolinony-1 o wzorze 1, w którym n = 1, a R1 jest innym podstawnikiem.
Postępując według części A (1) tego przykładu, ale stosując inne związki z przykładu IIB i IIC zamiast (RS)-N-(1iazabicyklo[2.2.2]oktylo-3}-i^indokarbonamidu otrzymuje się odpowiednie związki o wzorze 1.
Przykład VI. Wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym n oznacza 2.
A. (S)-2-(-i2zabizyklc[2.2.2']ok2ylo-3)-2,4,5,6-t5trahydro-lH-benzotne]izochinolinonil (związek o wzorze 1, w którym n = 2, aR1 = 1iazabicyklo[2.2.2]oktylo-3, schemat 1, etap 2).
Roztwór n-butylolitu w heksanie (60 mmoli) dodano kroplami, w temperaturze -70°C, do roztworu (S--N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-5,6,7,8-tetrrhyyro-l-naftalenokarbonamidu (przykład I) (7,70 g, 21 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (400 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze -10°C, ochłodzono do temperatury -70°C i dodano w jednej porcji
166 267 dwumetyloformamid (100 mmoli). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 1,5 godziny, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu, następnie zalkalizowano 10N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu suszono bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i odparowano, otrzymując 7,58g (95% wydajności) (S)-2-(1tcyabicyklo[2.2.2]oktylo-3}-2,4,5,(6-etrahydro-1Hbenzo[de]izochinolinonu-1 (związek C) jako białych kryształów, temperatura topnienia 117 118°C, [α]^5 +43,2° (c 0,98, CHCla).
Krystalizacja z etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego dała 9,75 g sól chlorowodorową adduktu jednoetanolowego [związek C(HCl)] jako białych kryształów, temperatura topnienia >270°C, [αν5 -8,4° (c 2,4, H2O).
Analiza:
Obliczono dla C19H22N2O · HCIC2H5OH: Znaleziono:
C 66,91, H 7,75, Nl^o
C 66,77, H 7,65, N 7,27%
Krystalizacja z izopropanolowego roztworu HCl dała niesolwatowaną sól chlorowodorową.
Podobnie otrzymano (RS)-2-(1 -azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)t2,4,5,6-tetrahydro-1H-benzorde]izochinolinon-1, temperatura topnienia [sól HCl, związek D(HCl)] 176 - 177°C.
Podobnie otrzymano (R)-2-(1-azabicyklo[2.2.22oktylo-3)-2,4,4,46tetrahydro-1Htbenzo[de]izochinolinon-1, temperatura topnienia >275°C, [α]ο25 (sól HCl) [związek E(HCl)] + 6,8° (c 2, H 2O).
B. 2-(E2do-n-metylo-9-az9bizyblo[3.3.1]nonylo-3)-0t4,5,6-)etrahydΓ()-Πί-benzotnelizochil nolinon-1 (związek o wzorze 1, w którym n = 2, a R1 = endo^-metylo^-azabicyklo^J. 1]nonyl-3, schemat 1, etap 2).
(1) Roztwór n-butylolitu w heksanie (5 mmoli) dodano kroplami, w temperaturze -70°C, do roztworu 2-(endot9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylo-3)-5,6,7,8--etrahydro-1-naftalenokarbot namidu (przykład III B) (0,7 g, 2,24 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze -10°C, ochłodzono do temperatury -70°C i w jednej porcji dodano dwumetyloformamid (13 mmoli). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się w ciągu 1,5 godziny do temperatury pokojowej, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu, następnie zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Octan etylu suszono bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i przesącz odparowano otrzymując 2-(endo-9tmetylo-9-azabicyklo[3.2.1]nonylo-2)-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benzo[de]izochinolinon-1. Sól chlorowodorową [związek F(HCl)] otrzymano z etanolowego roztworu HCl, temperatura topnienia 236°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H27CIN2O · H2O: Znaleziono:
C 66,92, Η 1,15, N 7,44%
C 66,45, H 7,79, N 732% (2) Postępując jak poprzednio, ale zastępując innymi 1-naftalenokarbonamidami z przykładu III B 2-(endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.2.1]nonylo-3)-5,6,4,4-tetrahydro-1-naftalenokarbonamid, otrzymano następujące związki:
2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-2,445,6-tetrahydro-1H-benzo[de]izochinolinon-1, temperatura topnienia [sól HCl, związek G(HCl)] 335 - 337°C, 2t(endot8tmetylot8tazabicyklo[2.2.1]oktylo-2)2,4,5,6-tetrahydro-1Htbenzo[de]izochinolinon-1, temperatura topnienia [sól HCl, związek H(HCl)] 269 - 270°C, 2-(egzo-8-metylo-8-azabicyldol3.2.11oktylo-32-2,4,4,6-tetrahydro-1H-benzot [de]izochinolinon-1, temperatura topnienia [sól HCl, związek I(HCl)] >270°C i 2-(endo-1azabicyklo[3.3.1]noηylo-4)-2,4,5,6-tetrahydro-1Htbenzo[de]izochinollnon-1, temperatura topnienia [sól HCl, związek· J(HCl)] >360°C.
Przykład VII. Wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym n oznacza 3.
A. (RS)-2-(l-azabicyklo[ 2.2.2 ]2k2ylo-e)-l,2,4,5,6,7-heksahydrocykloheplo[ pe jizochinolinon-1 (związek o wzorze 1, w którym n = 3, cR1 = 1-aycbicyklo[2.2.2]oktylot2, schemat 1, etap 2).
166 267
Roztwór n-butylolitu w heksanie (2,7 mmoli) dodano kroplami, w temperaturze -70°C, do roztworu (RS)-N-(1-ęnabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-5,6,7,8-tetrahydro-9H-benzocyk(ohepteno-1-karbonamidu (przykład IV A) (0,37 g, 1,2 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml). Mieszaninę reakcyjcą mieszano 1 godzinę w temperaturze -10°C, ochłodzono do temperatury -70°C i w jednej porcji dodano dwumetyioformamid (1,5 mmoli). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się w ciągu 1,5 godziny do temperatury pokojowej, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono 10% wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu, a następnie zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku amonu. Octan etylu suszono bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 0,15 g (40% wydajności) lRS)-2-l1-ęzablcyklo[2.2.2]okty(o-3)-1,2,4,5,6,7-heksahydΓOcyk(ohecto[de]izochinolinonu-1 jako piany. Sól chlorowodorową [związek K(HCl) otrzymano z etanolu-HCl, temperatura joccienia >285°C.
B. Inne związkł o wzorze 1, w którym n -= 3, a R1 jest innym podstawnikiem.
Postępując według części A tego przykładu, ale zmieniając lRU)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo3)-5,6,7,8-teerahydro-9H-benzocyldohepteno-1-karbonamid na: N-(1-anabicyklo[2.2.2]oktylo-4)5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftalenokarbonamid,
Ntlendo-9-meΐylo-9-azabicyklo[3.3. l]nonylo-3)-5,6,7,8-teSrahydro-1-naftę(enokarbonamid,
N-lendot8tmetylo-8-azabicykio[3.2.1]oktylo-3y5,6,7,8--eSrahydro-1tnafjalenokarbocamld,
Ntlsgzo-8-meSylo-8-aęabicykio[3.2.1]okiylo-3i)5,6,7,8--eSrahydro-1tnafta(ecokarbonamld lub
Nt(endo-1-azabicyklo[3.3.1]nonylo-4)-4,5,6,7,8--eSrahydro-1-naftalenokarbonamid, otrzymuje się następujące związki:
2-(1tazab(cyklo[2.2.2]oktylo-4)-1,2,4,5,6,7-heksahydrocykiohepto[de]izochinolinon-1,
2-(endot9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylo-3)-1,2,4,5,6,7-heksahydrocyklohecto[de]lzochinolmon-1,
2tlendo-8-metylo-8-azab(cyklo[3.2.1jo.kty(ot3)-1,2,4,5,6,7-heksahydrocyk(ohecto[de]izochit colinont1,
2-lsgzo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okty(ot3)-1,2,4,5,6,7-heksahydrocyklohecto[de]inochlcolmoc-1 lub
2-(endo-1 -azabicyklo[3.3.1 ]nony(ot3)- 1,2,4,5,6,7-heksahydrocyklohecto[de]izochinolinon-1.
Przykład VIII.
A. Chlorowodorek (S)-2-(1-anab(cyklo[2.2.2]okjylot3}t2,4,5,6-tetrahydrobenzo[ds]izochinohno-^u^-^1 (związek o wzorze 1 jako dopuszczalna farmakologicznie, kwasowa sól addycyjna).
lU)t2-(1-anabicyklo[2.2.2]oktylo-3y-2,4,5,6-teSrahydrobenzo[de]izochinolinoc-1 crnekrystalizowano z n-propanolu/kwasu chlorowodorowego i otrzymano odpowiednią sól chlorowodorową.
B. Inne sole chlorowodorowe zasadowych związków z przykładów I-VII wytworzono podobnie.
Przykład IX.
A. (U)-2-(1-ęzabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,6--eSrahydrobenzo[de]izochizolizon-1 (związek o wzorze 1 w postaci zasady).
Chlorowodorek (S)-2-(1-anablcyk(o[2.2.2]okjylot3)-2,4,5,6-tetrahydrobenn.o[ds]inochicolinonu-1 zadano nadmiarem molowym etanolowego roztworu wodorotlenku potasu w celu otrzymania odpowiedniej zasady (związek C), temperatura topnienia 117 - 118°C.
B. Inne związki w postaci zasadowej otrzymano podobnie z odpowiednich, kwasowych soli addycyjnych związków wytwarzanych w przykładach II - VIII.
Przykład X.
Addycyjne sole z kwasami.
Do roztworu związku C z przykładu VIA (około 0,3 kg) w izopropanolu dodawano roztwór gazowego HCl rozpuszczonego w izopropanolu, utrzymując temperaturę poniżej 25°C, do czasu aż nie tworzą się dalsze ilości osadu. Ciało stałe wyodrębniono i przemyto izopropanolem. Ciało stałe rozpuszczono w izopropanolu w odjonizowanej wodzie, którą następnie usunięto przez destylację azeotropową. Roztwór ochłodzono i przechowywano co najmniej przez 2 godziny. Produkt wyodrębniono, przemyto ^propanolem i suszono w temperaturze 50 - 75°C pod obniżonym
166 267 ciśnieniem. Można poprawić jakość produktu przez krystalizaęję z izopropanolu, stosując odjonizowaną wodę jako pomoc w rozpuszczaniu. Roztwór macierzysty można obrabiać przez odparowanie i przekrystalizowanie z izopropanolu z zastosowaniem jako pomocniczego rozpuszczalnika odjonizowanej wody. Wydajność związku C(HCl) wynosi 60 - 95%, a temperatura topnienia potwierdza tę, którą podano w przykładzie VI A.
Wzór 4
Wzór 8
6
Wzór 14
Wzór 19
Wzór 15
Etap 2 ->
Schemat 1
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych związków trójpierścieniowych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 12 lub 3, a R1 oznacza grupę o wzorze 2,3,4 lub 5, w których to wzorach u, x, y i z niezależnie oznaczają liczbę całkowitą 1-3, a R2 i R3 niezależnie oznaczają grupę C1-7-alkilową, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, izomerów, diastereoizomerów albo ich mieszanin, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 6, w którym n i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem formylującym w obecności mocnej zasady.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek formylujący stosuje się dimetyloformamid.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)--4indanokarbonamid, z wytworzeniem 2-(l-azabicyklo[2.2.2] oktylo-3—1,2,4,5-tetrahydrocyklopent[de]izochinolinonu-1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się (S--Ni(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3y4-indanokarbonamid, z wytworzeniem (S)-2-(l-azabicyk.lo[2.2.2] oktylo-3)-1,2,4,5--etrahy drocyklopent[de]i:zochinolinonu-1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-5,6,7,8--etrahydro-1-naftalenokarbonamid, z wytworzeniem 2i(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-4)-2,4,5,Ć6-etrahydro-1H-benz[de]izochinolinonu-1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się N-(egzometylo---azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenokarbonamid, z wytworzeniem 2-(egzOi--metylo---azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[de]izochinolino nu-1.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się N-(endo---metylo--iazabicyklo[3.2.1]oktylo-3)-5,6,7,
  8. 8-tetrahydro-1-naftalenokarbonamid, z wytworzeniem 2-(endOi--metylo---azabicyklo[3.2.1]oktylo-3)-2,4,5,6-ietrahydro-1Hbenz[de]izochinolinonu-1.
    -. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się Ni(1.-azabicykl.o[2.2.2]oktyίo-3)-5,6,7,8--etrahydro-1-naftalenokarbonamid, z wytworzeniem 2-(1iazabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,6-ietrahydro-1H-benz[de]izochinollnonu-1.
  9. 9. Sposób według zastrz. -, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się (S)-N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3}-5,6,7,8-ietrahydro-1-naftalenok.arbonamid, z wytworzeniem (s)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,(6-etrahydro-1H-benz[de]izochmolinonu-1.
  10. 10. Sposób według zastrz. -, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się (R)-Ni(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-5,6,7,8--etrahydro-1-naftalenokarbonamid, z wytworzeniem (R)-2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-2,4,5,(6·-etrahydro-1H-benz[de]izochinolinonu-1.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się Ni(endOi9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylo-3)-5,6,7,8-ietrahydro-1-naftalenokarbonamid, z wytworzeniem 2-(endo-9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]nonylOi3-l·2,4,5,6-tetrahydro-1Hbenz[de]izochinolinonu-1.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się N-(endo-1-azabicyklo[3.3.1]nonylo-4)-5,6,7,8-ietrahydro-1-naftalenokarbonamid, z wytworzeniem 2i(endo-1-azabicyklo[3.3.1]nonylo-4)-2,4,5,6-ietrahydro-1H-benZi[de]izochinolinonu-1.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcji ze środkiem formylującym poddaje się N-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-5,6,7,8--etrahydro-9H-benzocyklohepteno-1-karbonamid, z wytworzeniem 2-(1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)-1,2,4,5,6,7-heksahydrocyklohept[de]izochinolinonu-1.
    166 267 3
PL90303660A 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL PL166267B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44208289A 1989-11-28 1989-11-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166267B1 true PL166267B1 (pl) 1995-04-28

Family

ID=23755479

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287961A PL166272B1 (pl) 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL
PL90303660A PL166267B1 (pl) 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL
PL90303661A PL166277B1 (pl) 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287961A PL166272B1 (pl) 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych addycyjnych soli z kwasami zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90303661A PL166277B1 (pl) 1989-11-28 1990-11-27 Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5202333A (pl)
EP (1) EP0430190B1 (pl)
JP (1) JPH0662607B2 (pl)
KR (1) KR970007917B1 (pl)
AT (1) ATE124698T1 (pl)
AU (1) AU642178B2 (pl)
BR (1) BR1100680A (pl)
CA (1) CA2030718C (pl)
DE (2) DE69020694T2 (pl)
DK (1) DK0430190T3 (pl)
ES (1) ES2075121T3 (pl)
FI (1) FI98367C (pl)
HK (1) HK36097A (pl)
HU (1) HU218654B (pl)
IE (1) IE68434B1 (pl)
IL (2) IL110622A (pl)
LU (1) LU91162I2 (pl)
NL (1) NL300194I2 (pl)
NO (2) NO175309C (pl)
NZ (1) NZ236225A (pl)
PL (3) PL166272B1 (pl)
PT (1) PT96001B (pl)
ZA (1) ZA909529B (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI98367C (fi) * 1989-11-28 1997-06-10 Syntex Inc Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi
US5491148A (en) * 1991-04-26 1996-02-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
NZ257212A (en) * 1992-09-29 1996-11-26 Inhale Therapeutic Syst Parathyroid hormone formulations comprising a biologically active n-terminal fragment of the hormone
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
KR100419037B1 (ko) * 1994-03-07 2004-06-12 넥타르 테라퓨틱스 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물
GB2288732B (en) * 1994-04-13 1998-04-29 Quadrant Holdings Cambridge Pharmaceutical compositions
AU696387B2 (en) * 1994-05-18 1998-09-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US5567818A (en) * 1994-07-08 1996-10-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1H-benz[de] isoquinolin-1-one derivatives and intermediates useful therein
US5510486A (en) * 1994-07-26 1996-04-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 2-(1-azabicyclo 2.2.2!oct-3-yl)-2,3,3A,4,5,6-hexahydro-1H-benz de!isoquinolin-1-one
US5492914A (en) * 1994-07-28 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 s-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[DE]is[2.2.2]oct-3's-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-benz [DE]isoquinolin-1-one and individual stereoisomers thereof
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
AU3422800A (en) * 1999-02-18 2000-09-04 Novartis Ag Use of 5-ht3 receptor antagonists
PT1280520E (pt) 2000-05-10 2014-12-16 Novartis Ag Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US20050042194A1 (en) * 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
WO2001087305A2 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Glaxo Group Limited Method for treating functional dyspepsia using alosetron
KR20040100835A (ko) 2001-02-15 2004-12-02 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정된 제약및 갑상선 내분비 호르몬 구성물 및 그제조방법
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
ES2364636T3 (es) 2001-12-19 2011-09-08 Novartis Ag Administración pulmonar de aminoglucósidos.
BR0307874A (pt) 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
US20030187017A1 (en) * 2002-11-14 2003-10-02 Mangel Allen Wayne Method for treating functional dyspepsia
DE10393729T5 (de) * 2002-11-15 2005-10-13 Helsinn Healthcare S.A. Verfahren zur Behandlung von Emesis
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
JO2735B1 (en) * 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
TWI355936B (en) * 2003-02-18 2012-01-11 Helsinn Healthcare Sa Uses of palonosetron hydrochloride
US20060167072A1 (en) * 2004-01-30 2006-07-27 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
CN100336508C (zh) * 2005-02-23 2007-09-12 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的帕洛诺司琼注射液
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
US20080004260A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
US8614225B2 (en) * 2006-08-30 2013-12-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the purification of palonosetron or its salt
EP1966197A2 (en) * 2006-10-23 2008-09-10 Sicor, Inc. Processes for preparing palonosetron salts
SI1940366T1 (sl) * 2006-10-24 2009-08-31 Helsinn Healthcare Sa Mehke kapsule, ki obsegajo palonosetron hidroklorid, z izboljšano stabilnostjo in biorazpoložljivostjo
WO2008073757A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Helsinn Healthcare Sa Crystalline and amorphous forms of palonosetron hydrochloride
EP2155199A4 (en) * 2007-05-29 2011-08-24 Chemagis Ltd NEW PALONOSETRONIC SALTS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND CLEANING
US20090227623A1 (en) * 2007-09-15 2009-09-10 Protia, Llc Deuterium-enriched palosetron
CN101157691B (zh) * 2007-10-18 2011-01-12 杭州九源基因工程有限公司 一种盐酸帕洛诺司琼的生产工艺
AR069625A1 (es) 2007-12-13 2010-02-03 Glenmark Generics Ltd Base libre de palonosetron y procedimiento para su preparacion
WO2009087643A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Natco Pharma Limited Novel crystalline forms of palonosetron hydrochloride
WO2009136405A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Natco Pharma Limited High purity palonosetron base and its solid state characteristics
US20100048607A1 (en) * 2008-08-25 2010-02-25 Chandrashekhar Kocherlakota Formulations comprising palonosetron
US20100099701A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolinone modulators of 5-ht3 receptors
WO2010056656A2 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of crystalline palonosetron hydrochloride
WO2010077669A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Palonosetron formulation
CN102292076A (zh) * 2008-12-11 2011-12-21 阿帕医药有限公司 增强聚原酸酯及其制剂的稳定性的方法
CN101851233B (zh) * 2009-04-03 2013-03-06 四川滇虹医药开发有限公司 盐酸帕洛诺司琼和其前体化合物及制备
CN101849904A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 南京长澳医药科技有限公司 一种帕洛诺司琼注射液及其制备方法
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
KR101779991B1 (ko) 2009-05-20 2017-09-19 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 병소성 전정 질환을 치료하기 위한 세로토닌 5-ｈｔ3 수용체 길항제의 용도
US20120267533A1 (en) 2009-06-30 2012-10-25 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of form i and form ii of palonosetron hydrochloride
KR20120104512A (ko) * 2009-07-14 2012-09-21 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 5-ｈｔ3 수용체 조절체, 이의 제조 방법, 및 그의 용도
WO2011013095A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of palonosetron
JP2013510843A (ja) * 2009-11-13 2013-03-28 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム パロノセトロン代謝産物先行出願との関連本出願は２００９年１１月１３日に出願された米国仮出願第６１／２６０，９１６号の優先権を主張する。
LT2722045T (lt) 2009-11-18 2016-09-26 Helsinn Healthcare Sa Kompozicija skirta gydyti centralizuotai kontroliuojamą pykinimą ir vėmimą
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
JP2014530249A (ja) 2011-10-18 2014-11-17 ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム ネツピタントおよびパロノセトロンの治療学的組合せ
CN102688185B (zh) * 2012-06-01 2013-07-10 齐鲁制药(海南)有限公司 一种稳定的帕洛诺司琼注射液及其制备方法
KR20150073866A (ko) 2013-12-23 2015-07-01 주식회사 삼양바이오팜 팔로노세트론을 함유하는 약학 조성물
US20180250270A1 (en) 2015-09-11 2018-09-06 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
WO2018200387A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Chase Therapeutics Corporation Compositions and method for treating depression
WO2019038656A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
EP4633608A1 (en) 2022-12-12 2025-10-22 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
IL321446A (en) 2022-12-12 2025-08-01 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Fixed-dose combination including netopitant and flunosterone

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341528A (en) * 1963-11-07 1967-09-12 Warner Lambert Pharmaceutical Substituted benzoquinolines
US3896132A (en) * 1969-08-19 1975-07-22 Hoffmann La Roche Process for preparing 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5,6-dialkoxy-1-alkyl-benzo(d,e)quinolin-7-ore compounds
US4309543A (en) * 1980-03-17 1982-01-05 Dynapol Process for preparing cyclic amides
EP0093488A3 (en) * 1982-03-18 1984-05-23 Beecham Group Plc Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
AU8325987A (en) * 1986-12-11 1988-06-30 Upjohn Company, The Antipsychotic amino-polyhydro-benz-(iso)quinolines and intermediates
DE3850742T2 (de) * 1987-11-04 1994-10-27 Beecham Group Plc Neue 4-Oxobenzotriazine und 4-Oxochinazoline.
FI98367C (fi) * 1989-11-28 1997-06-10 Syntex Inc Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi
AU7618991A (en) * 1990-05-14 1991-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel tricyclic compounds
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0430190B1 (en) 1995-07-05
DE122005000027I2 (de) 2006-03-16
DE69020694T2 (de) 1996-01-18
HUT56368A (en) 1991-08-28
NO175309C (no) 1994-09-28
AU6696390A (en) 1991-06-06
PT96001B (pt) 1998-01-30
IL96486A0 (en) 1991-08-16
NO905120D0 (no) 1990-11-27
US5202333A (en) 1993-04-13
PL287961A1 (en) 1991-12-02
AU642178B2 (en) 1993-10-14
HU907660D0 (en) 1991-06-28
HU218654B (hu) 2000-10-28
NO2005023I2 (no) 2009-10-05
FI905839A0 (fi) 1990-11-27
PT96001A (pt) 1991-09-30
EP0430190A2 (en) 1991-06-05
IE904269A1 (en) 1991-06-05
KR970007917B1 (ko) 1997-05-17
ATE124698T1 (de) 1995-07-15
PL166272B1 (pl) 1995-04-28
PL166277B1 (pl) 1995-04-28
ES2075121T3 (es) 1995-10-01
NO2005023I1 (no) 2005-10-03
NL300194I1 (nl) 2005-07-01
NO905120L (no) 1991-05-29
FI98367B (fi) 1997-02-28
ZA909529B (en) 1992-08-26
CA2030718A1 (en) 1991-05-29
DE122005000027I1 (de) 2005-08-04
DK0430190T3 (da) 1995-08-21
IL96486A (en) 1995-03-30
IE68434B1 (en) 1996-06-12
KR910009699A (ko) 1991-06-28
LU91162I2 (fr) 2005-06-20
JPH0662607B2 (ja) 1994-08-17
BR1100680A (pt) 2000-02-08
JPH03176486A (ja) 1991-07-31
FI905839L (fi) 1991-05-29
DE69020694D1 (de) 1995-08-10
NL300194I2 (nl) 2005-07-01
NZ236225A (en) 1992-09-25
HK36097A (en) 1997-03-27
FI98367C (fi) 1997-06-10
IL110622A (en) 1995-03-30
NO175309B (no) 1994-06-20
EP0430190A3 (en) 1992-01-22
CA2030718C (en) 1998-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166267B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL
US5491148A (en) Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
US5192770A (en) Serotonergic alpha-oxoacetamides
US5189041A (en) Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
EA009899B1 (ru) Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
US5300512A (en) Benzimidazole compounds
US6057321A (en) 1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl derivatives, their preparation and therapeutic application
PT1551835E (pt) Novos derivados de 1, 4-diazabicicloalcano, sua preparação e utilização
US5143935A (en) Benzamide derivatives
US3725410A (en) 3-aminomethyl-3-quinuclidinols
US5521193A (en) Benzimidazole compounds
IE921696A1 (en) Novel azabicyclobenzisoquinolines
EP0457243A1 (en) Novel tricyclic compounds
US5534521A (en) Benzimidazole compounds
JPH06157518A (ja) 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩
HU210353A9 (hu) Új triciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a(z) 1-43. és 48. igénypontokra vonatkozik.
JPH06502849A (ja) 多環式酸素含有環状成分の製造方法