PT96001B - Processo para a preparacao de derivados de isoquinolina condensada com um anel carbociclico - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de isoquinolina condensada com um anel carbociclico Download PDF

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Description

Este invento relaciona—se cem novos compostos tricíclicos farmacêuticos, composições farmacêuticas qus os contêm e métodos para a sua utilização e métodos para a preparação desses compostos. Eni particular, relaciona-se com antagonistas do receptor 5-HT_ tricíclicos contendo um substituinte amina bicíclico com ponte. O invento também se relaciona com novos intermediários para a produção de novos compostos tricíclicos.
Fundamentos, do Invento
Compostos com acções altamente selectivas sobre os subtipos de receptor 5-HT Cserotonina ou 5-hidroxitriptamina) revelam um claro potencial para benefícios terapêuticos e proporcionam instrumentos com os quais os cientistas podem compreender melhor o papel desempenhado por 5-HT na doença. Foram identificados alguns subtipos de receptores 5-HT diferentes. Alguns destes são designados receptores 5-BT4 , 5~HT? e 5-H-T-.. Certos compostos tendo actividade mediadora em relação aos receptores 5-HT^. são to úteis para o tratamento do vómito, perturbações do SNC, perturbações da performance cognitiva, perturbações de dependencia de droga, dor (por exemplo enxaqueca?, perturbações cardiovasculares e perturbações gastrointestinais. Ver, por exemplo, um arigo com o título Drugs Acting On 5-Hydroxitriptamine Receptors publicado em The Lancet September 23, IFSv.
Foram aetualmente descobertos novos compostos tricíclicos que são úteis inter alia para o tratamento de uma série de situações influenciadas pelo receptor 5-HT^. Os compostos deste inventa são activos em níveis muito baixos, particularmente no tratamento do vómito mas também revelam actividade no tratamento ds outras perturbações indicadas mais abaixo.
Num primeiro composto da Fórmula I?
ssoecto, este invento proporciona um
CR )
EriTí QUfô
s. linha tracejada indica uma dupla ligação facultativa;
n é í, 2 ou ρ é ©, 1 ;i 2 ou -i | q é 1 ou. 2;
rada R ê seleccionado independentemente de entre halogénio, hidroxi, alcoxi inferior (substituido facultativamente com fenilo), alquilo inferior, nitro, amino, amino carbonilo, e
íaicano inferior illamino?
(alquilo inferiorlamino, diCalquilo inferior)aminos a 1 , cada ΡΛ é alquilo inferior;
R C3~8 leccionado de entre
são todos independentemente um número inteiro ds são independenremence b.
c i c1oa1ou i1~U* a1quilo, ríi F-rrel ΐ 1 ãiauiio, L-r_o du um grupo onde t é í ou tienilo, pirrolilo ου. τυηΐο acul uacivaínenxe sinos substituido por um ou dois- substituintes seleccionados de entre C. alouilo, C, alcoxi, trif luorometilo ou haloqéniQ, ou é fenilo substituido facultativamente por um ou dois substituintes seleccionados de entre C,._á alcoxi, trif luorometilo, halogénio, nitro, carboxi, carboxi esterifiçado, e Cj_4 alquilo (substituido alcoxi, carboxi, carboxi in vivo;| ou um seu sal N-óxido, ou esterifiçado ou aciloxi hidrolizável farmaceuticamente aceitável de um seu uj» seu
um isómero individual ou mistura ds seus isômeros,
Num segundo aspecto, este invento proporciona uma composição farmacêutica que contem um composta da Fórmula I, de preferência misturado com um ou mais excipientes apropriados.
Num terceiro aspecto, este invento proporciona um método para o tratamento do vómito, perturbações gastrointestinais, perturbações do SNC. incluindo perturbações da performance cognitiva e dependencia da droga, perturbações cardiovasculares ou dor, administrando uma quantidade tsrapêuticamente eficaz de um composto da Fórmula I a um indivíduo sofrendo dessa situação clinica,
Num quarto aspecto, este invento proporciona compostos da Fórmula IX que são intermediários úteis para a preparação de
í o sm que n, p, q, R , R' e Fórmula X,
R’' são tal como foram definidos para
JC
jaes que d ii
A não ser qus- indicado de iííií modo diferente, as expresse seouem usadas na apresenfaçao uetalhsoa e nas reivin
Alquilo significa radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de uíb atê ao número de átomos de carbono indicados. Por exemplo C» alouilo é alquilo tendo oelo menos um mas nâo mais ds sets átomos de carbono, oor exemplo metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, pentilo, heptilo, etc»
Alquilo inferior á. tomos de c a r bon o „ s-iqnifica um alquilo de u® a
Ale ο κ i i n f e r i o r, quilo inferiorlamino”, 'Malcano inferior iiolammo (alquilo inferiorlamino □ i ta.isemelhantes significam alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, etc. em que o ou cada radical alquilo é um “alquilo inferior tal como foi descrito anteriormente.
Halogénio significa fluoro, cloro, bromo, ou iodo» Us haloqénio© nrsferidos sso cloro © bromo.
s-armacêuticamente aceitável significa o que é Util na preparação de uma. composição farmacêutica que é geralmente inócuo e não tóxica e inclui o que é aceitável para, utilização tanto v© ts r i nár i a como humana.
ácido hexanoico,
ácido glicólico,
ácido succínico,
ácido tartárico,
,-ζ
Sais farmacâuticamente aceitáveis” significa sais que possuem a actividade farmacológica desejada, e que não são nem biologicamente nem de qualquer outro modo indesejáveis. Esses sais incluem sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico» ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc»? ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido ácido heptanoico, ácido ciclopentanepropiénico, ácido ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónica, ácido ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-{4~hidruxi-benzoil>faenzoico, ácido cinSmico, ácido mandelico, ácido metanessulfónico, ácido e tanessu. 1 f ón ico,, ácido ί , 2-etansdissu 1 fónico , ác ido
2-hidroxietanessulfónico, ácido benzenessulfónico, ácido p-clorobenzenessulfónico, ácido 2-naftalenessulfónico, ácido p-toluenessulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-matil-biciclDE2»2»23oct-·· -2-ene-í-carboxilico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4 -metilenebis(3'~hídroKÍ~2-naftoico), ácido 3-feniIpropiónico, ácido trimefcil-acético, ácido butilacético terciário, ácido sulfúrico laurilo, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidronaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido muconico, etc. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os formados com ácido clorídrico»
Os compostos da Fórmula I com um grupo hidroxi R são capazes de formar sais com bases inorgânicas- ou orgânicas» Bases farmacâuticamenta aceitáveis preferidas incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio» hidróxido de potássio» hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio e bases orgânicas- tais como dieta— nolamina, trometamina, N-metíIqlucamina» etanolamína, trietanolamina e outras»
n u ro tóS ί a d o
Idadο, por exem ρ 1o se encontr wu > v.v*\Â CÁÁt” 3 3* oir a isater s j* s LtU s—i crú. Cc τ©γ&Ί h~ xh íq=. substituintes <K“) ? θ - w n
Deve ser notado oue a lista de substituintes de R” e R* não inclui hidroqénio, e cada ρ e q -podem ser 0» Deve ser tomado em consideração que quando ρ ou q e as resoectivas estruturas do anel não serão substitui·
-assiisi Lsráu apenas hidrogénios a vqí *-& do anel coroo cabr
Animal” incluí mamíferos humanos, cães, gatos, coelhos, gado vacum, ϊ ·, porcos e veados) e não mamíferos tais não humanos Ctais a v a 1 o s, c a r π e i r o s, coroo pássaros, etc»
DOSi: Ç ã Í ΓiC 1 patológica de um animal por, ou respeitante a, t ao animal, is-to <á os ” Assim, “doença inclui terapêutica com agentes cusíqus levam ao vomito cancro, tal coroo a qu radioterapia»
Li X *3 p t? C a. f icamen t« qucítlquer situação
OL( LIÍTÍ3 sua. parte C -3LÍ'Ξ-3.Ο 3
ξ· ra p @ u. t x c --ί médica ou Ve ter in ár i a 3plICâdâ
efeitos- secundários dessa terapêutica» aqui a. naussa e o vómito causados pela possuindo efeitos secundários emetoqéni— ), em particular a terapêutica contra o imioíerapia com agentes, citotóxicos e
doença num animal e incluis
Cl) prevenção de que -a doença ocorra num animal que possa estar predisposto a essa doença mas que ainda não sofra de ou apresente sintomas da doença,
C2) inibição da doença, isto é interrupção do seu desenvolvimento , ou (3) alívio da doença, isto é levar ã regressão da doença»
Quantidade eficaz para uma doença significa a quantidade que5 quando administrada a um animal dela necessitando, è suficiente para efectuar o tratamento» tal como foi definido anteriormente, para essa doença»
Certos compostos da Fórmula I e ds Fórmula II podem existir como isómeros ópticos» Nos compostos do invento, pode-se usar qualquer isómero ou mistura de isómeros ε as reivindicações pretendem abranger o isómsro individual e suas misturas, a não ser que seja restringido de um modo diferente» O invneto inclui todos os isómeros ópticos de qualquer composto assimétrico da Fórmula 1, assim como suas misturas» “Isomerismo” refere-se a compostos tendo a mesma massa atómica e o mesmo número atómico mas diferindo numa ou mais propriedades físicas ou químicas» Vários tipos de isómeros incluem o que se segues
Estereoisómero refere-se a um composto químico tendo os mesmos peso molecular, composição química, ε constituição que um outro, mas com os átomos agrupados diferente-mente» Isto é.
certas metades químicas idênticas situam-se sís diferentes orientações no espaço es assim., quando puras, têm a capacidade de fazer rodar o plano da luz polarizada. Contudo., alguns estereoisómsros puros podem ter uma rotação óptica que é tão ligeira qus se torne indetectàvel com a instrumentação presentemente existente.
“Isómero óptieo“ descreve um tipo de estereo isomsrismo que se manifesta pela rotação qus o isómero, quer -puro quer em solução, comunica à luz plana ou polarizada. Essa, rotação é causada em muitos casos pela ligação ds quatro diferentes átomos ou grupos químicos a pelo menos um dos átomos de carbono numa molécula.
Os estereoisómeros ou isómeros ópticos que são imagens em espelho um do outro são denominados enantiómeros*1 e podem ser referidos como enantioméricos. Os grupos quiral que são imagens em espelho um do outro são denominados grupos en-antiomêricos.
Os enantiómeros cujas configurações absolutas não são conhecidas podem ser diferenciados como dextrorotatorios (prefixo +> ou levorotatórios (prefixo -) dependendo da direcção na qual, em condiçSes experimentais especifiçadas, eles fazem rodar o pl ano da luz polarizada.
Quando estão presentes sm conjunto quantidades iguais ds moléculas enantioméricas, o produto è chamado rscéiaico, independentemente do facto de ser cristalino, liquido ou gasoso. Uma fase sólida homogénea composta por quantidades equimolares de moléculas snantioméricas é chamadas composto racemico. Uma misturas de quantidades equimolares da moléculas snantioméricas presentes como fases sólidas separadas é chamada uma mistura racémica.
Qualquer fase homogénea contendo quantidades equimolares ds moléculas enantioméricas é chamada um racemato» “Diastereoisómero refere—se a estersaisóíseros alguns dos quais são dissimétricos mas que não representam imagens em espelho um do outro» Diastersoisómeros correspondendo a um determinada fórmula estrutural devem ter pelo menos dois átomos assimétricos» Um composta tendo dois átomos assimétricos existirá usualmente em quatro formas diastereoisoméricas, isto é (~)-eritro, C+)-eritro, í-j-treo e C + )-t.reo»
Ds compostos ópticamente' activos aqui referidos podem ser designados por uma série de convenções; isto é, as regras das sequências R- e S~ de Cahn and Prelog; isómeros eritro e troo; isómeros-D e -L; isómeros-d e -1; e isómeros C + ) e (-)» que indicam a direcção na qual um plano de luz polarizada é rodado pela sstrura química, quer pura quer em solução» Estas convenções são bem conhecidas na técnica e são descritas detalhadamente por E»L» Eliel em Stereoçhemistry of Carbon Compountis* publicado por McGraw Hill Book Company, Inc» of New York em 1962 e referências nele citadas» Assim» estes isómeros podem ser descritos como -d, -1s ou um par ~d,I? ou -D, -L, ou um par -D,L; ou -R, ~S» ou um par ~R, S g dependendo da. nomenclatura do sistema utilizada» Em geral, este requerimento usará a designação CR), CS) e (RS),
Facultativo” ou ”facultativamente significa que o evento ou circunstancia subsequentemente descritos podem ocorrer ou podem não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstancia ocorre e casos em que não ocorre» Por exemplo» significa que o fenilo fenilo substituido facultativamente pode ou não ser substituido e que a descrição inclui ambos o fenilo não substituido e o fenilo em que existe substituiçãoj “seguido facultativamente por conversão da
Άbase livre no sal ds adição de ácido significa qus a referida conversão pode ou não ser realizada para que o processo descrito se situe no âmbito do invento» s para que processos· era que a base livrs é convertida ácioo e os processos sm que não» o invento inclua no sal de adição as riiCertos substituintes ds R'“‘ apresentam
UiR interesse para, os compostos deste invento e são assim particular definidos especificamente. Nalguns casos o substituinte de R'“‘ ira apresentar um centro quiral no carbono do anel o qual está ligado ao Deve ssr tomado em consideração que uma linha ligação covalente entre o carbono quiral e o azoto da. amida pretende representar a configuração ou R ou S? ou uma sua mistura (não necessáriamerste racémica) = Estes substituintes ds R‘“! de particular interesse são como se segues azoto da amida, recta representando a
Ci) subfórmula íb) onde Y é 2 tendo a fórmula espec fica
é referida como 1—.azabicicloC2»2»2'3 j oc •ilo?
(2) subfórmula Cb) onde y é 2 tend o a f ó r mu1a >weu:
fica
é referida coíbo l“azabicicloC2.2«23oct-4-ilo?
C3) subfórmula Ca/ onde x é 3 ε R ‘ é metilo tendo -a fórsiula específica
~-CHa é referida como endo-'-9—metil—í?-asabicíclQí3»3= í Inon-ó-ilo:
(4/ subfórmula Ca) onde x é 2 e K‘ é metilo tendo fórmu1a es pec í f i c a tf
Η·
reo ras
Os compostos d ds nomenclatura
Fórmula. I são denominados de acordo com
Chemical Abstracts.i! Os nomi de n ser ϊ f 2 ou 3» Por exem segue onde η—í s R” ~ i—'ssab a dependem princioalmente do facto lo. o composto com a fórmula que ss iciclo-E2.2n23oct~4“ilog r
é denominado 2-Cl-azabicicloC2»2»23oct ci cIopentEde3 i soqui no1in-í-ons» ,5-tetrahid uofnpOistui luir a formula que se seçoe onde n 1 -· a z a b i c j. c I o E 2 = 2=2 3 oc t 4 - i I o £
W i’4
-1H- ben z E de 3 i soqu. i noliη-1-ona.
composto com a fórmula que ss seque onde n = -5 1-azabic ic1oC 22.23 oc t~4- i 1 o s
è denominado 2i-íszabicicIOL2:.2»23oct--4-il )---1 ,,2 = 4,o6? z-hexab.idrOcicioheptCdejisoquinolin-í-ona» •V
Os compostos- deste invento, tal como foram definidos pela Fórmula I, apresentam actividade farmacêutica ε em particular actividade antagonista em relação ao receptor 5-HT^» Como tal, estes compostos são úteis para o tratamento de uma ampla série de situações clínicas em animais, especialmente no ser humano, em que o receptor 5-HT-, desempenha um certo papel» Exemplos de situações que podem ser tratadas usando os compostos deste invento incluem o vómito, perturbações gastrointestinais, perturbações do sistema nervoso central CSNC) incluindo perturbações da performance cognitiva, dependencia da droga, etc», perturbações cardiovasculares e dor»
Tendo como finalidade este requerimento de patente, particularmente as reivindicações a expressão vómito terá um significado mais amplo do que a normal definição ds dicionário e inclui não apenas o vómito mas também a náusea e as ânsias ds vómito» Essa situação de vómito pode ser induzida por c=u ser resultado da administração ds agentes quimioterapêuticos ou citotóxicos ou de radiação no tratamento do cancro ou de exposição a radiação, operações cirúrgicas ou -anestesia ou enjoo causado pelo movimento (causado por deslocação- num veiculo, avião, barco, etc»)» Os compostos deste invento podem ser referidos como anti-sméticos e são particularmente importantes para o tratamento (especialmente prevenção) do vómito induzido em doentes com cancro por tratamentos com agentes farmacêuticos citotóxicos ou com radiação» Esses agentes citotóxicos incluem agentes anti-cancro como cisplatiná (cis-diaminedicloroplatina), assim como drogas anti-cancro rfão-platina tais como ciclofosfamida Ccitoxina), vincristina Cleucocristina), procarbazina (N-(í—metiletil)-4-Cí2-metilhidrazino>metil3bsnzamida)= metotrexato, fluorouracilo, clorohidreto de mecloretamina (clorohidreto de
-2©-
,Χ
2-cloro~N-(2-cloroetil)-N~metiletanamina)« doxôrubicina, adriamicina, dactinomicina Cactinomicina~D) citarabíne, ca.rmustine, dacarbazins, e outras indicadas na página 1143 ds Journal of Clinicai Oncoloqy 1989§ 7<8)í 1143.
Qs compostos do invento podem também ser úteis para o tratamento da náusea e vómito pós-operaíórios e do enjoo por deslocação e para o tratamento de todas as situações aqui, descritas an ter iormen te ,
Os compostos da Fórmula Σ são úteis no tratamento das perturbações gastrointestinais (por exemplo do estomago, esófago e do intestino tanto delgado como grosso)« Exemplos de condições especificas que podem ser tratadas usando os compostos deste invento inclue®, mas não se limitam dispepsia (incluindo dispepsia não ulcerosa), estase gástrica, úlcera peptica, ssofagite de refluxo, flatulência., gastrite por refluxo biliar., síndroma ds pseudo-obstrução, síndroma do colon irritável (que pode dar origem s obstipação crónica ou a diarreia);, doença diverticular, dismot.ilidade biliar (que pode resultar em disfunção do esfincter de Oddi e depósito semí-sólido ou cristais microscópicos na vesícula biliar)? gastroparesis (por exemplo diabética,, póscirurgica ou idíopática), síndroma irritável e esvaziamento gástrico retardado. Os invento são também úteis como proquinéticos de curto prazo para facilitar a radiologia diagnóstica e a intubação intestinal. Além disso os compostos são úteis para o tratamento da diarreia,, particularmente da diarreia induzida pela cólera e pelo síndroma carcinoids= do intestino compostos do
Os compostos da Fórmula 1 são úteis no tratamento das perturbações do SNC, Algumas das categorias de perturbações do SNC tratáveis incluem perturbações cognitivas-, psicoses.
ansiedade/depressão e comportamento obsessivoZcompulsivo» As perturbações cognitivas incluem deficiências da atenção ou da memória, estados de demencia (incluindo a demencia senil do tipo Alzheimer e do envelhecimento), deficiência vascular cerebral e doença de Parkinson, As psicoses que podem ser tratadas usando os compostos deste invento incluem a paranoia, e a esquizofrenia. Estados de ansiedade/depressão tratáveis, representativos, incluem ansiedade de antecipação (por exemplo antes de cirurgia, trabalho dentário, etc,), depressão, mania, convulsões e ansiedade causados por retirada de substancias aditivas tais como nicotina, álcool, narcóticos comuns, cocaína ou outras drogas tomadas em excesso. Finalmente o comportamento obsessivo/compulsivo, por exemplo o que resulta em obesidade, pode ser tratado usando os compostos deste invento.
As perturbações cardiovasculares que podem ser tratadas usando um composto deste invento são as que são mediadas pela presença de serotonina» Exemplos dessas perturbações incluem arr i tmias e hi per tensão,
Pensa-se que os compostos deste invento evitam certas transmissões nervosas prejudiciais e/ou evitam -a vasodilatação reduzindo assim o nível de percepção da dor, Exemplos de dor tratável usando um composto deste invento incluem dores de cabeça do tipo cefalalgia nistamínica, enxaquecas, nevralgia do trigêmio e- dor visceral (por exemplo a causada por distensão anormal dos orgãos viscerais ocos),
A fim de determinar a actividade antagonista em relação a 5-HT-ç dos compostos deste invento qualquer especialista nesta técnica poderá usar o Rat Cerebral Córtex Binding Assay, um ensaio in vitro de prognóstico que avalia a afinidade de ligação de um composto em relação ao receptor 5-HT^., D método é descrito
•22em Kilpatrick, G.J., Jones, Eu. J., and Tyers, M = B=, Nature 1987; 336 r; 24-31 = 0 ensaio quando adaptado para os compostos de teste do invento e seus resultados são indicados no exemplo 11 deste requerimento» Os compostos da Fórmula I apresentam afinidade em relação ao recptor 5-HT^ neste ensaio» teste de von Bezold-Jarisch em relação a actividade antagonista, em relação a. 5~HT_» em ratos constitui um teste aceite y para ã determinação da actividade antagonista em relação a. 5-HT-^. in vivo medindo o reflexo de von Bezold-Jarisch em ratos anestesiados» Ver, por exemplo, Butler, A», Hill, J»Í1», Irelsnd, S»J«, Jordan, C»C=, Tylers, M»B», Brit» J» Pharmacol» 1988; 94? 397-412; Cohen» M»L», Bloomquist, W», Gidda, J»S», Lacsfield, N», J„ Pharmacol» Exp» Ther. 1989; 248;; 197-261; e Fozard, J.R», MDL
72222? firch» Pharmacol» 1984= 326= 36»44» Os compostos do invento apresentam actividade no teste de von Bezold-Jarisch„ Os detalhes do processo (com as modificações para testar os compostos do invento) e os resultados são indicados no Exemplo 14 deste requerimento» Os compostos da Fórmula I reduzem o vómito induzido por cisplatina no furão»
D teste ds vómito induzido por cisplatina em furSss constitui um teste aceite para a determinação da actividade anti-emética in vivo, ver por exemplo Costall, B»» Domensy» A»M= , Naylor, R = J», e Tattersall, F.D», Neuropharmacoloqy 1986; 25(8)s 959-961; e Miner, W»D» and Sanger B»J = , Brít. J. Pharmacol, 1986; 88s 497-499= Uma. descrição geral e resultados são indicados no Exemplo 13 deste requerimento., Os compostos da Fórmula ϊ reduzem o vómito induzido por cisplatina. no furão»
As propriedades anti-smèticas no controlo do vómito em cães devido ã administração· de dragas de platina contra o cancro são também determinadas por uma modificação do método descrito
L»F» ,,
3. Pharm» Pharmacol» 1989? 41s 101-105? e Bylys, 3.A», Res» Commun» Chem» Pathol» Pharmacol» 1979? 23 <1)s 61 -68 como ss segues a cisplatina (cis-diaminedicloroplatina) é administrada numa dose de 3 mg/kg intravenosamente a cães não submetidos a jejum (de ambos os sexos)» Sessenta minutos após- a administração de cisplatina, a droga do teste em solução salina num volume de dosagem de 0=,1 ml/kg é administrada intravenosamente» A um qrupo de cães de controlo administra-se cisplatina seguindo-se solução salina aos 60 minutos», sem a droga do teste» Os cã.es são observados contínuemente durante um período de 5 horas contando o número de episódios eméticos e comparando-os com os episódios eméticos observados para os controlos»
A utilidade para o tratamento das perturbações gastrointestinais é determinada ensaiando a actividade farmacológica gastroquinética usando o método de Droppleman5 D» =, Gregory, R»? and Alphin, R = S= = J. Pharmacol» methods 1980? 4C5)? 227-30 em que se observou a taxa de esvaziamento de uma refeição do teste em ratos em comparação com os controlos» 0 método de Droppleman et al» ê um método aceite para a determinação da actividade gastrointestinal in vivo» Os compostos do invento apresentam actividade no método de Droppleman et al», cujos detalhes são indicados no Exemplo 12= Os compostos da Fórmula I revelam actividade neste ensaio =
A utilidade para tratamento de uma perturbação do SNC tal como a ansiedade (actividade ansiolítica) é determinada pelo modelo exploratório sm dois comportamentos de Crswley and Goodwin reconhecido na técnica tal como foi descrito por Kilfoil, T»5 Michel, A»5 montgomsry, D», and Whiting, R»L», Meuropharmacoloqy 1989? 28(9)g 901-905» Resumidamente» o método envolve determinar se um composto reduz a ansiedade natural dos ratinhos em zonas
coffl iluminação intensa. Os compostos do invento são activos neste teste reconhecido na técnica. é indicado um exemplo no Exemplo 15 deste requerimento. -Compostos da Fórmula I são activos neste teste.
A actividade que melhora a cognição pode ser determinada pelo teste de melhoria da babituação/cognição no ratinho. Ver processos descritos em Barnes, J.M., Costall, B=, Kelly, M.E., Naylor, F.J», Onaivi, E.S. , Tomkins, D.M. e Tyers, M.B. Br. =J. Pharmacol. 98, 693P (1989). Este processo utiliza o modelo exploratório descrito anteriormente para, melhoria da. performance cognitiva deteriorada cie ratinhos envelhecidos, é indicada uma descrição detalhada no Exemplo 18 deste requerimento. Os compostos da Fórmula I melhoram a performance cognitiva neste teste.
A actividade ansíolítica durante a privação de drogas usadas abusívamente é determinada pelo teste da ansiedade da privação lus/escuridão. Este processo utiliza o modelo exploratório descrito anteriormente a fim de testar a actividade ansiolítica após administração e subsequente cessação abrupta de tratamentos com álcool, cocaina ou nicotina, έ indicada uma descrição detalhada no Exemplo 17 deste requerimento. Compostos da Fórmula I são eficazes para reverter a ansiedade induzida pela privação neste teste.
Todas as citaçSes atrás mencionadas a métodos in vitro. ~ io vivo p-ara a determinação da. actividade dos compostos deste invento e outros documentos aqui citados são aqui incorporados como referências.
Em resumo ainda outro aspecto deste invento consiste num método para, o tratamento de um animal apresentando uma situação sm que o receptor 5-HT^ desempenha um papel, por exemplo quando a situação é -escolhida, de entre vómito? perturbação gastrointestinal, perturbação do SNC? uma perturbação cardiovascular e dor? método esse que compreende a. administração de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Fórmula I a esse animal mamífero.. Qs compostos são particularmente importantes par.a o tratamento dos seres humanos»
Uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto é uma quantidade que seja eficaz no tratamento da situação» isto é da doença» A quantidade exacta administrada pode variar amplamente dependendo do grau d-e gravidade da situação específica a ser tratada? da idade do indivíduo? da saúde relativa do indivíduo e de outros factores» Uma quantidade terapêuticamente eficaz pode variar de cerca de 0,000001 mg Cl nanograma Cngl por kg do peso corporal por dia a cerca de Í0?0 mg/kg do peso corporal por dia» De preferência a quantidade variará de cerca de 10 ng/kg/dia a cerca de 1?@ mg/kg/dia? especialmente para fins anti-eméticos«Assim? para um ser humano com 70 kg? uma quantidade terapêuticamente eficaz pode variar entre cerca de 7Ô ng/dia e 7®0 mg/dia? de preferência entre cerca de 700 ng/dia e cerca de 70 mg/dia»
-Ζώο composto deste invento pode ser administrado por qualquer uma das vias usuais e -aceitáveis conhecidas nesta técnica, quer isoladamente quer em combinação com outro composto deste .invento ou com outro agente terapêutico» Bsralmente um composto deste invento é administrado como uma composição farmacêutica com um excipiente farmacêuticamente aceitável e é administrado oralmente, sistémicamente (por exemplo transdermicamente, intranasalmente ou por supositório) ou parentéricamente (por exemplo intr-amuscularmente Liml» intravenosamente CivJ ou subcu— tãneamente CscK Os compostos do invento podem assim ssr administrados numa composição que seja ssmisólida, pó, aerosol, solução suspensão ou outra composição apropriada, tal como será aqui a seguir discutido»
Uma composição farmacêutica compreende um composto da Fórmula I, -em que cada substituinte foi definido -anteriormen te, de preferência em combinação com um excipiente farmacêuticamente aceitável» Esse excipiente é não tóxico e actua como auxiliar da administração do composto deste invento» Esse excipiente pode ssr qualquer sólido, liquido, semísólido, gasoso (no caso de aerosol) que se encontra geralmente disponível para qualquer especialista desta técnica s que não afecta a actividade do agente activo»
Em geral, a composição farmacêutica deste invento irá conter uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto em combinação com pelo menos um excipiente» Dependendo do tipo de formulação, tamanho de uma unidade ds dosagem, espécie ds excipientes e outros factores conhecidos pelos especialisatas da técnica farmacêutica a quantidade de composto deste inventa pode variar amplamente na composição» Em geral, a composição final compreende de cerca de ô,0®17/psso a cerca de 99,5%/p ds um ϊ
composto do invento sendo o restante constituida por excipiente ou excipientes» De preferência o nível de composto activo variará entre cerca de 03S17L/p e cerca ds 10,0%/p e com a maior preferência entre cerca de O?lX/p e cerca de l,0Z/p, sendo o restante um excipiente ou excipientes apropriados»
A
Excipientes farmacêuticos úteis para a preparação destas composições farmacêuticas podem ser sólidos, semísólidos, líquidos ou gases» Assim, as composições podem apresenta?—se sob a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações ds libertação prolongada, soluções, suspensões, elixires, aerosois, etc. Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glucose-, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, cal, gel de silica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monosiesrato de glicerol, cloreto de sódio, leite magro seco, etc. Qs excipientes líquidos e semís-ólidos podem ser seleccionados de entre água, etanol, glicerol, propilene glicol, vários óleos, incluindo os de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Ãgua, solução salina, dextrose aquosa, e glicois são veículos líquidos preferidos particularmente para soluções injectáveis» Sases comprimidos são frequentemente utilizados paira fornecer o ingrediente activo sob a forma aerosol, Sases inertes apropriados para este fim são azoto, dióxido de carbono, óxido nitroso, etc» Outros- veículos farmacêuticos apropriados e suas formulações são descritos em “Rersington Pharmaceutical Sciences por Ε» M, Martin,
De preferência a composição farmacêutica é administrada numa única forma de unidade de dosagem para tratamento contínuo ou numa única forma de unidade de dosagem ad libitum quando έ requerido especificamente o alívio dos sintomas.
Embora a definição mais ampla, deste invento seja indicada no Resumo go Invento como um composto d-a Fórmula ϊ em que uada n3 p3 q 3 R 5 R 3 R 3 R ’3 R 3 u3 ? definido no seu. asoec to Euais a.mplOt! certos- composvos nu invcnlu sso prfcfífc?ri'
duts 0 Pui· tíXSsiipluj o=5 compostos da. í 1 ou 2§ q é ®5 R“ ê halogénio» 'r ó rmu 1 a. alcoxi I em inf er que ρ é 0» i ou ior ou aminoe
T - a s
R'-’ COíHpfδ’Ξ’ΠυΐΞ'Γ- K £? R SlSíS SSfSo CS.O-Ξι Uííi deles aiquilo ifiTsr
ou R'“' é um substi tuinte biciclic D ttól como é especificado
Resumo do Invento sem outros substituintes» Deste subqrupo os qua apresentam particular interesse incluem compostos das Fórmula I sm “X que p e 03 a. linna. Lr-acej-aoa. representa, urna, dupla, liqaç-ao e se R compreender R e R'“' eles serão cada, um deles metilo3 sendo os compostos particularmente preferidos aqueles em que
R’ é l~azabieicloE2»2=23oct--3-ilo?
í-azabiciclo-E2.2.23oct-4-ilo?
en d o—P—me t i 1— R—a. safai c ic loE-5 »0i 3nonendo-8-mg ti 1 -8-a. zabic ic I ο L 5»2»1 3oct•3-ila •endo— i-a.za.bicic 1 οΓ.ó„ 3»13non—4—ilo» Exemplos representativo-: indicados nos exemplos 4 e 5»
Um outro subgrupu compostos da fórmula 1 em que interesse mciui ou 2 s p e o são ambos Θ 5 a 4 linha tracejada representa 2 hidrogénios^ e se K-1 compreender K! e Reles serSo cada um deles metilo rjs í -~í ”
HJ Ufíl uus*cx tuxnu biciclico tal como foi especificado anteriormente sem outros substituintes. Compostos partícularmente preferidos são aqueles em que R'J é i-azabicicloC2.2«23oct-3-ilo5
-azahic ic 1 o--· [ 2 = 2 = 2 3 oc t~4~i 1 o s endo-9-metiI-9-azabiciclo[3»3.13non-3-iio5 gndo-8-metiI-8-azabicicloC3.2.13oct-3--ilo.;
exo-8-metil-8-azabicicloC3«2.1loct-S-ilo; ou endo-1-azabicic1 o L 3 = 3 =13non-4-ilo« Compostos representativos são formados seguindo o processo indicado no Exemplo 7=
Ainda um outro subgrupo de compostos de particular interesse incluem os da Fórmula I em que p é Ο, 1 ou 2 íespecialmente quando ρ é π έ 3, q é ôs R é halogénio, -alcoxi inferior _ λ =-.
ou amino; ε se R~ compreender K ‘ e R“ eles serão cada um deles 3 alquilo inferior ípartícularmente metilo) ou R' é um substituinte bicíclico tal como foi especificado anteriormente sem outros substituintes. De entre estes, compostos em que a linha tracejada é uma dupla ligação apresentam particular interesse, particularmente aqueles em que
I-,;- e l-azabiciciOL2 = 2 = 23oct--5-iioí l-azabiciclo-C2=2=23oct~4~ilo| endo-9-me t i1-9-azabic ic1oC 3.3. í 3non-3— i1o § endo-8-me til -8-azabicic 1 o í 3 = 2 „ 13 oc t-3- i 1 o =;
Ct iiídií_ados no κχ^βρίυ ò ρ a r t i c u 1 a r ί n te r e ·=··=· e
Deve ssr tomado em consideração que estes subgrupos de são particularments úteis nas coffiposiçSas farmacêuticas e métodos de tratamento deste invento» ff
Os compostos da Fórmula I são preparados por uma série de métodos. Os processos sintéticos tornam-se aparentes a partir das linhas tracejadas numeradas (1 a ó) na Fórmula 1 indicada a seguir» As linhas tracejadas indicam esquemáticamsnte os- respec— tivos sítios de reacção a o quadro que se seque apresenta uma descrição resumida dos vários métodos que serão descritos com maior detalhe mais abaixo. A última coluna no quadro e os símbolos letras entre parenteses referem—se ao respectivo passo na(s) reívindicacãoCSes) do processo» i~ órmu la I
CR')
liíjun»» rocesso
Método roa 6*n >~i ά >r o r in x i ac -ao
Hiquiiaçao
4. Oxidação em M ou.
Redução óxido Amina
Elaboração do Substituinte K (q)
Hi d rogenação
Rarmação oe sai ( Pi >
8.¾ Libertação de Base Livre •X*© r>--3. Γ’·3.Ο B.C1 013 Ζ. X C
10.# Separação de Diastereómeros Ci>
$ Mão indicado na Fórmulí
Cunsequeutementes o pruuesso ' para a preparação de um composto da Fórmula 1 compreende um ou mais dos passos que se sequem s
Ca) fazer contactar reactivamente um composto da Fórmula II
em que n, p, q, R , R* e R“ são tal como foram definidos antef iormente com u.m agente de form.ilação ns presença de uma oas-s forte piara formar um composto da Fórmula 1 em que a linha tracejada é uma dupla ligação,
Cb) reduzir a dupla ligação representada pela linha traceada na Fórmula I por hidrogenação para formar um composto da
Fórmula I em que a linha tracejada representa 2 hidrogénios,
Cc) converter um sal de um composto da Fórmula 1 no correspondente composto livre.
t»4>
significados -anteriormente atribuídos s L é um grupo separável com um composto da Fórmula XIII,
Ce) converter um composto mente -aceitável correspondente,
Cf> oxidar um composto da pendente N-óxido do componente da Fórmula I no sal farmacêuticaFórmula I para formar o corres— R'' da Fórmula 1, ou reduzir um
N-óxido do componente R' na amina correspondente.
t g ,i amino de uzir um substituinte nitro de R num substituinte ou alquilar ou acuar um sufistitumts amino de -1
R· alquilar um substituinte hidroxi de R ou desalquilar um substituinte alcoxi de R^· ou dssbenzilar um substituinte benziloxi de R para se obter o composto correspondente da Fórmula I,
Ch) hidrogeni F ó r mu 1 a XIV nas posicbes oa, 4, s 6 um comoosto da
men te 5
Ci) separar uma mistura de isómeros ou de díastereómeros de um composto da Fórmula I num único isómero ou dissisreófitero, ou
Cj) conduzir qualquer um dos passos d© Ca) a Ci) com reagentes ópticamente activos»
No passo de formilação? os compostos da Fórmula I são preparados pela sequência de reacção indicada mais abaixo no Esquema de Reacção I=
Passo 2
XA
IB
-em que
Passo 1
No passo 1 do processo deste invento, o ácido bicícli— cc, éster ou haleto de anel fundido da Fórmula III é feito reagir com uma amina apropriada para formar a correspondente amida da Fórmula II»
Em geral os compostos das Fórmulas III e as- -aminas das
-ζ i-órmulas R~rMH._s são- c0nb.ec2.das na técnica, encontram-se comercializados ou são preparados de acordo com métodos disponíveis para os especialistas nesta técnica» Por exemplo, os compostos da Fórmula III onde X ê OH, pé 1, ê. metoxi Cparticularmente meta em relação ao ácido), q é v e n é í ou 2 foram referidos por Lowenthal, H» 3» and Schatzmillsr, S», 3» Chem» Soc» Perkin Trans» I 19765 944» Compostos não substituídos Conde p e q são ambos O, e n é 1, 2 ou -3) encontrais-se rápidamente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica»
Outros materiais de partida que são úteis para a preparação de compostos do invento são l-ciano-4-alcoxinaftalenos comercializados ou l-ciano-2-alcoxinaftalenos que podem ser hidrolisados e reduzidos no correspondente ácido de partida da Fórmula Ι1Ϊ onde X é OH, R“ é 4—alcoxi ou 2—alcoxi, q é 0 e n é 2» As tetralonas substituídas por halogénio são bem conhecidas e são preparadas a partir de ácidos g-hslo-r-fenilbutíricos» Todas estas tetralonas podem ser reduzidas com boronatos de metal alcalino tais como boronato de sódio ou lítio para dar origem ao álcool apropriado (Fórmula H do esquema, de Reaeção II)
38convertido num ácido s reagido com o composto R'~'NH._; como uma lactona para formar uma amida da Fórmula II de acordo com o Esquema de Reacção II indicado mais abaixo» As aminas da fórmula
R3MH, que são úteis neste passo incluem aquelas em que R'' definido na secção do Resumo do invento deste requerimento»
Particularmente Uteis são as aminas sm que R“ é um dos radicais que se seguem 5
-a z a'o ic i c1o C 2»2»2 3 oc t—3—ί1o j í-azabiciclO“E2»2»23ocί-4-ilos endo-9-me ti1-9-az a bicicloC3= 3»13 non -3- ilo?
endo~B~metil~6-azabicicloC3»2. i 3oct-3-ilos exo-8metil-8-azabicicloC3.2»í3oct-3-ilo§ ou endo-1-a 2 a bic icI ο Ϊ 3»3»13 non-4-i1o«
As condiçSes de reacçao sob as quais o Passo 1 é realizado são as condições que s-ão padrão para -a formação de amida» Geralmente uma solução da amina num solvente orgânico inerte ê feita reagir em condiçSes normais tais como as indicadas em March, J» Advanced Qrganic Chemistry 19S5? 3rd Ed.s 370-376»
Um método particularmente útil consiste na reacção da amida sob a -r forma de amina de dimetilalumínio (Me^AlNHR') com um éster alquilo (Fórmula III) onde X é alcoxi inferior, tal como etoxi» Solventes orgânicos, não reactivos apropriados (por exemplo tolueno ou dicloroetano) podem ser usados para realizar a reacção em condiçSes suaves tais como a pressão ambiente e inferior ã ambiente, de preferência com temperaturas variando entre cerca de
V
de a1pumas horas.
Passo 2
Neste passo a nova amida intermediária deste invento indicada como Fórmula II έ feita raeagir com um agente de formilação na presença de uma base forte, A reacção ê realizada num solvente etéreo não reactivo tal como éter dietílico, dimetoxietano ou tetrahidrofurano (THF), sendo este último preferido, 0 agente de formilação útil para esta reacção e qualquer composto que realiza a reacção da amida da Fórmula II com o grupo formilo (~CH=O), particularmente uma dialquilformamida, tal como dimetil formamitía CDNr), dietil formamida, etc =, uma N-aril-N-alquilformamida, tal como N-fenil-N-meti1formamida, etc, 0 agente de formilação é geralmente usado em excesso molar em relação -á amida II, por exemplo numa relação de cerca de í,í para cerca de 5,®5 sendo preferida a relação í,5 para 2,5= A base forte útil nesta reacção é a que auxilia a progressão da reacção e pode ser qualquer alquillítio apropriado ou reagente de Brignard, 0 n-butillítio é particularmente útil devido ã sua disponibilidade. Em geral, a reacção tem lugar sob uma atmosfera inerte (por exemplo arqão) para evitar a oxidação do alquillítio e a uma temperatura variando entre cerca de --70oc s a. temperatura ambiente, Ds preferência a temperatura varia entre cerca de -2@°C e cerca de ®°C, visto pensar-se que uma temperatura reduzida estabiliza os aniões formados neste passo,
V
Neste passo a dupla ligação (representada pela linha tracejada na Fórmula I e indicada espeeificamente na Fórmula IA) é reduzida por hidrogenação» Esta reacção tem lugar em condições de hidrogenção padrão usando um catalisador de hidrogenação padrão sob pressão variando entre a pressão atmosférica e cerca de 2»00® libras por polegada quadrada (psi) e com temperaturas variando entre mais- ou menos a temperatura ambiente e cerca de 10®°C= A hidrogenação tem lugar num solvente orgânico, polar tal como etanol ? DMF» ácido acético., acetato de etilo, tetrshidrofur an o, to 1 uen o, e tc»
Embora possa ser usado um catalisador padrão (por exemplo rádio ou alumina» etc»), catalisadores particuiarmente úteis são hidróxido de paládio sobre carbono s 207», paládio sobre carbono a í®)», catalisador de Pearlman de Aldrich (5®X H._,0 2®5í de conteúdo de paládio), paládio/BaSO^» A redução terá lugar durante de algumas horas a dois ou mais dias dependendo do catalisador usado, da pressão, solvente e temperatura= Por exemplo usando ácido acético com 7®'í de ácido perclórico e 2®% de hidróxido de paládio sobre carbono, um composto pode ser completamente reduzido em cerca de 24 horas a cerca de 5® psi e a cerca de S5°C» □ composto a ser reduzido pode ser usado sob a forma da base livre ou. sob a forma de um sal seleccionado ds entre os sais de adição de ácido anteriormente descritos, em particular o clorohidreto, bromohidreto, canforsulfonato, acetato, etc» Se se utilizar um écido ópticamente activo este influenciará frequentemente -a formação preferencial ds um isómero»
42Preparação de Isómeros.
A partir da Fórmula CI) torna—sa aparente que alguns dos compostos do invento podem ter pelo menos um ou dois átomos de carbono assimétricos (centros quirais). Se a linha tracejada y entre- os carbonos 3 e 3a indicar uma ligação, os compostos da
Fórmula 1 podem ter um átomo de carbono assimétrico no substituinte de Ff-’? isto ê, posiçSes 3 ou 4 (que estão ligadas ao átomo N indicado com átomo 2 do anel).
_/ .. 3-.3. por exemolo os substituinrtlguns substituintes oe ft tes Í-azabicicloC2.2.23oct4-ilo5 endo~8-mstiI-8-azahicicloE3.2.13oct-3ilo5 exo-8-metil-8-azabicicloE3.2.í3oct-3~ilo e endo-9-fflstil-9-azabicicloC3.3.í3non-3-iIo não têm átomo de carbono assimétrico (centro de quiralitíade)= Assim, os compostos „ s da Fórmula I contendo um substituinte de K aquiral e uma dupla ligação entre os átomos de carbono 3 e 3a são compostos quiral»
Se a linha tracejada entre os átomos de carbono 3 e 3a representar dois átomos de hidrogénio, os compostos da Fórmula I têm pelo menos um átomo ds carbono assimétrico, isto é o átomo de carbono numerado 3a. Se R tor um substituinte quiral os compostos da Fórmula I terão dois átomos de carbono assimétricos.
Para os compostos da Fórmula I que têm um átomo de carbono assimétrico, existem duas formas snantíoméricas, a formas ~CR) e -CS) tal. como é determinado pelas rearas de Cahn et al.
Pode—se usar um certo número de métodos apropriados para a separação tíe enantiómeros mas os métodos preferidos dependem da preparação de compostos diastereoméricos derivados dos enantiómeros. Embora a separação possa ser conseguida com compostos diastereoméricos covalentes derivados dos compostos da Fórmula I e de complexos diastereoméricos, os compostos
QS
tf
J
J
J diastereoméricos preferidos são dissociáveis- Em geral? diastereórneros cova lentes são separados por cromatograf ia mas são preferidas técnicas de separaçSo/resoluçãc dependendo de diferenças de solubilidade»
Num método preferido os compostos da Fórmula. 1 com um ãtomo de carbono assimétrico são separados pela formação de sais diastereoméricos cristalinos entre o substrato racémico CR? S) e um ãcido ópticamente activo» Exemplos de agentes de separação apropriados que formam sais dissociáveis co® os enantiómeross da fórmula I são ãcido tartárico? ácido o~nitrotartranílico? ácido mandélico? ácido málico? ácido 2-fenoxipropiónico? ácido hidratrópico a ácidos 2-arilpropiónicos em geral? ou ácido canforsulfónico» filternativameníe? pode-se utilizar cristalização selectiva, cristalização directa ou cromatografia» Exemplos específicos de técnicas de separaçao aplicáveis à preparação de enantiómeros da Fórmula 1 são descritas em Jean Jac-ques» André Collet? Samuel H» Wilen? Enantiomsrs? Racemates and resolutions? John Wiley & Sons? Inc» (1981)»
Os compostos da Fórmula I que têm dois átomos de carbono assimétricos ocorrem como compostos diastereoméricos com um total de quatro isómeros? visto que o primeiro átomo de carbono assimétrico pode ser R ou S? e o mesmo pode acontecer ao segundo» Por exemplo a molécula C3aR?3 R) e s, imagem em espelho t
do composto (3a3?3 3)? isto e são enantiómeros» □ composto (3aS?3 R) é por seu lado o enantiómero do composto C3aR?3 3) = Os dois pares de enantiómeros repousam na relação entre sí dos díastereómeros» isto é? são pares não enantioméricos num conjunto» Como enantiómeros t têm propriedades físicas idênticas exceptuando o facto de fazerem rodar o plano da luz polarizada em quantidades iguais em
íiC2- pruprieoades dus ena.ftxõiiieros dw um par oiastreomé rico, não são, contudo, idênticas· às do outro par diastereoméri— ca-. Por outras palavras, o composto <3aS,3r' . , . , .
· ''5/ cem propriedades físicas diferentes das dos compostos (3aR,3 S) e C3aS,3 R)= Têm diferentes pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade e outras propriedades» domo os pares não enantioméricos qus formam os tíiaste— reómeros têm pontos de fusão, pontos de ebulição, ε solubilidades diferentes, os pares podem ser facilmente separados por meios convencionais tais como a formação de sal que permite aplicar técnicas ds cristal ização baseadas nas diferenças- na. solubil id-a— de·.· Contudo, as bases livres ou os seus sais que formam dias-te— reófflsros podem também ser separados por técnicas cromatográficas» Como os diastereómeros têm propriedades, físicas diferentes, não é necessária utilizar reagentes auxiliares óptioamente activos como aoentes de ssoaracSo» Para a formação de sal todos os ácidos formadores de sais descritos anteriormente, na medida em que formam sais cristalinos, podem ser usados para as técnicas de separação» Uma particular vantagem das separações cromatográficas consiste no facto de proporcionarem ambos os diastereómeros geraimente num esfcaoo de elevada pureza» Podem ser usados todos os- tipos de cromatograf ia preparativa para a separação desses cromatografia líquida de elevada e média pressão)» Exemplos específicos da metodologia aplicável são descritos em Jean □aoques, André Callei, Samuel H» Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons» Inc» <1981/, Chaoter 5=
Após a separação dos dois pares de enantiómeros cada par pode ser separado nos seus enantiómeros pelos métodos geralmente usados para a separação de enantiómeros, por exemplo, separação por cristalização directa que depende das diferenças nas taxas de cristalização dos enantiómeros numa solução supersaturada no que se refere ao racemato» AIternativamente, pode-se utilizar agentes de separação e cristalização fraccionada tal como foi descrito para os compostos da Fórmula 1 com um átomo de carbono assimétrico =
Alternativamente, os compostos do invento podem ser preparados usando reagentes ópticamente activos» Por exemplo, τ , usando aminas-(R) ou - ÍS) da fórmula RNH_ (em que l-c'- tem os z significados anterioras) podem ser preparados isómeros individuais da Fórmula II que podem ser convertidos em isómeros individuais das Fórmulas IA e IB» Isto s indicado pelos exemplos 1AC2), 2A para as amidas da Fórmula II e pelos exemplos 4AÍ2), 5A,C,D para os compostos da Fórmula IA e pelo Exemplo 7 para os compostos da Fórmula IB»
A estsreoconfiguração dos centros quirais dos compostos da. Fórmula. I podem ser indicados por dicroismo, ds preferência por Single Cristal X-Ray Analysis»
-46—
Lfutros Métodos.de rreparaçãs
Urn especialista nesta técnica reconhecerá também que um composto da Fórmula I pode ser preparado como um sal de adição de ácido ou como a base livre correspondente» Se preparado como um sal de adição de ácido, o composto é convertido na base livre por tratamento com uma base apropriada tal como solução de hidróxido ds amónio» hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc. Guando se converte uma base livre num sal de adição de ácido, o composto é reagido com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado (descrito anteriormente)„
Deve também ser tomado em consideração que compostos deste invento que são N-óxidos de compostos da Fórmula I (os N-óxxdos da porção amina cíclica de R“> são preparados por meios conhecidos nesta técnica fazendo reagir um composto da Fórmula I com agentes de oxidação tais como ácido pertrífluoroacético, ãcido psrmalsico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido mp-cloropsroxihsnzoicQ. Com o ácido ra-cloroperoxibsnzoico a oxidação é realizada sob arrefecimento num solvente orgânico, inerte, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo diclorometano. Para que esta oxidação se realiza efectivamente, o composta da Fórmula I apresenta-se de preferência sob a forma de base livre»
Os N-óxidos dos compostos da 'fórmula I podem também ser reduzidos por métodos conhecidos na técnica» São apropriados para este fim um certo número de agentes redutores, especificamente dxàxido de enxofre, o próprio enxofre, triaril tosfinas tais como trifenil fosfina, boranatos de metal alcalino, tais como boranato de litio ou de sódio, ou tricloreto ou tribrometo de fósforo» A reacção será conduzida a uma temperatura variando entre 0 e 80°C, com elevação gradual da temperatura e a mistura da reacção é «=,
ocasional mente -agitada» Como alguns dos N-óxidos têm um ponto de fusão baixo a redução pode ser realizada sem um solvente adicional» Se se usar um solvents então são preferidos os solventes que se seguems acetonitrilo, etanol, ou dioxano aquoso»
Devido ã natureza perigosa de muitos dos agentes redutores ou dos produtos de reacção, a preparação deve ser conduzida num sistema fechado para evitar a exposição -a fumo-s irritativos»
A condensação dos compostos d-a bórmula R'5L em que R’ tem o significado anterior s L é- um grupo separável (halogénio, mesiloxi, benzenessulfoniloxi, etanessulfoniloxi ou tosiloxi) com um composto da Fórmula XIII é realizada nas condiçSes usuais de alquilação da amida» As amidas das Fórmulas XIII são bases muito fracas» A fim de activar as amidas, -estas devem ser primeiro convertidas nos seus aniSes a fim tí-e aumentar a suai reactividade» Isto é efectuado com bases fortes- tais como sódio, de preferência hidreto de sódio mas também compostos de metal alcalina tais como butil lítio, e adicionando o agente de alquilação KL» Forque a alquilação envolve a libertação do HL ácido, utiliza-se usualmente a base forte num excesso estoiquiométrico» A alquilação é geralmente realizada num solvente inerte a uma temperatura variando entre 20 ε 100C‘C« São utilizados os solventes inertes que se seguems N,N~díãlquilformamídas tais como M,N-dimetilformamida ou tetrahidrofurano»
Aliernativaments, a alquilação pode ser realizada por catálise de transferência de fase» Ã reacção pode ser realizada num sistema catalítico convencional de duas fases compreendendo uma solução concentrada de hidróxido ds metal alcalino como -a fase aquosa e uma fase não -aquosa compreendendo um solventeinerte para o produto» A reacção é efectuada cora ura aqente de
slquiiação R’“‘Br usado com um excesso de 10 a 50% adicionado lentamente ao sistema contendo o catalisador de transferência de fase tal como sulfato de tetra-n-butil-aminio e hidrogénio, 0 sistema de duas fases líquido-líquido pode ser substituido com um sistema sólido-líquido compreendendo hidróxido de metal alcalino/carbonato de metal alcalino em pó suspenso num solvente inerte na presença de um catalisador de transferência de fase tal como sulfato de tetra-n-butilaminio e hidrogénio» Ein ambos os casos a mistura da reacção é mantida sob refluxo após a adição do agente de alquilação até a reacção ficar completa» A mistura resultante è arrefecida até à temperatura ambiente? e o composto ds Fórmula I é isolado após separação da fase orgânica ou por outros métodos convencionais tais como extracção. Detalhes do processo são descritos em Synthesis, Communications 10@5 C1981),
As amidas da Fórmula XIII são obtidas pelo método de formilação descrito para o passo Ca) anterior,
Os compostos da Fórmula I con? substitijíntes hidroxi, nitro ou amino ds R1 podem ser convertidos nos outros substituintes ds FL ds um modo conhecido per se» 0 grupo nitro de R1 pode ser convertido nura grupe? amino por meio de uma série de métodos bem descritos, quer os agentes redutores metálicos tais como zinco, estanho ou ferro s ácido, hidrogenação catalítica, sulfu— retos tais como hidrogensulfureto de sódio» sulfursto de amónio, complexos de trihidreto ds alumínio com cloreto de alumínio ou hidrazina e um catalisador» Métodos especificamente úteis são descritos por Joffe, Tartakovskií» and Novikov, Russ» Chem, Rev, 35, 19-32 C19ÓÓ).
Os compostos amino resultantes podem por sua vez ser alquilados ou acilados, A alquilação é realizada com haletos de alquilo, sulfatos, tais como sulfato de dimetilo ou sulfonatos»
Os compostos amino podem também ser acilados de um modo conhecido per se com haletos de acilo, anidridos» ésteres ou com ácidos» As condiçSes seguem as utilizadas no processo bem conhecido de Schotter.-Baumann = Frequen temente adiciona-se elemento alcalino aquoso para se combinar com o haleto de hidrogénio libertado» Se se usarem ácidos a reacção processar-se-á com bom rendimento à temperatura ambiente com agentes de deshidrataçsa tais como diciclohexilcarbodiimida ou N,N -carbonil diimidazole» A acilação pode também ser realizada como acoplamento anidro do cloretoácido con? a base livre num solvente orgânico apropriado (tolueno, tetrahidrofura.no, acetato de etilo) com boa agitação mecânica»
Os compostos da Fórmula I sendo R1 z<lcoxi podem ser preparados a partir ds compostos com R sendo um grupo hidroxi por alquilação» A reacção realiza-se rápidamente com compostos diazo tais como diazometano em condiçSes suaves com elevados rendimentos. Contudo, o melhor método é constituído pela reacção de Williamson que e efectuada na presença ds uma base»
Ά hidrogenação dos compostos da Fórmula XIV em compostos da Fórmula I pode ser efectuada por métodos conhecidos para a hidrogenação parcial de compostos aromáticos»
Os compostos da Fórmula XIV são preparados aquecendo uma mistura de um anidrido ácido 1,8-nsftálico substituida facultativamente e de uma amina da fórmula num? -solvente inerte a de S@ a 200°C até ao processo ficar completo, de preferência na presença de um agente de deshidratação tal como um anidrido ou diimida, seguindo-se redução com o grupo carbonilo na posição 3 do derivado benzCdeJisoquinoline-i,3-diona com borana— tos da metal alcalino» A hidrogenação dos compostos da Fórmula XIv nos compostos da Fórmula I é efectuada por métodos conhecidos para converter os derivados do naftaleno em tetralinas» Os compostos ds Fórmula I sendo Rx dessIquilação ou desbenzilação Fórmula 1 sendo X ou alquiloxi ou benziloxi.
hidroxi são preparados por dos .materiais de partida da fenilalquiloxi, em particular
Dssalquilação é realizada de preferência por clivagem ácida do éter alquil arilo, de preferência com iodeto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio. Outros agentes de clivagem apropriados são ácidos ds Lewis tais como BF.?5 ou AlCl^. ou ácidos sul fónicos anidros ou reagentes de Srignard, Se se usarem HBr ou Hd a reacção é- geralmente realizada com o sal de adição de ãcido do éter alquil arilo usando um excesso de agente ds clivagem sem um solvente a temperaturas elevadas, isto é, de 4CjoC è temperatura ds ebulição da mistura da reacção, de preferência ds ό© a 95*C,
A desbenzilação é realizada -a mais ou menos a temperatura ambiente sob hidrogénio com um catalisador paládio, platina ou ródio com o éter benzil arilo em solução num solvente inerte, Frequentemente o catalisador é removido por filtração para recuperação e regeneração.
Consequen temente, compostos tsrapêuticamen te ac ti vos deste invento são especialmente preparadas por íl> reacção ds uma amida da Férmula II com um agente de formilação na presença d-s uma base forte para formar um composto da Fórmula IA,
C2) hidrogenação de um composto da Fórmula IA para formar um composta da Fórmula IB, s_Z (35 conversão de rormuxa i na osss iiv
-OJ ,-í a (45 conversão ds uma base livre ds um composto da Fórmula I no sa1 far macêuti c amen is acei táveI correspondente, (5) oxidação de um composto ds Fórmula I para formar o correspondente N-óxida do componente R’ da Fórmula I5 ou (6) separação de uma mistura de isómeros de um composto da Fórmula I num único isómero»
Em qualquer um dos processos do último i'ncia às Fós _1 em que n, p, q, K , anterior unia referência às Fórmulas I, IA, Ití, ou II refere—se è.s Fórmulas 1 ο τ a s d ‘ = fc sli são tal cOffiu foram definidos nas suas elefiniçSes mais amplas indicadas no Resumo do Invente?, apl içando—se os processos particularmente bem às apresentações prssen temente preferidas»
Λ
Η» um método de mente onde q
rxçso generis_a de .ι l (particular como intermediáI deste invento»
Ests preparação apresenta uma desc preparação de compostos da Fórmula έ @, compostos esses que são úteis rios para a preparação de compostos da Fórmula Em geral, o processo envolve três passos»
EóQLfEríA DE Kt
3. XIX
II
Embora este processo preparar compostos da Fórmula n, R^ e R'J são amplamente def para a preparação de compostos em -5 passos possa ser II Ce assim da Fórmula inidos, ele é particular da Fórmula II onde π é usado para I) onde p;! mente útil 3 e p -é ô» da Fórmula X é Texto reagir com tio (por exemplo n-butillítio) a
No Passo 1, um álcool uma base forte tal como alquill
temperaturas elevadas para formar um anião intermediário» A reacção tem lugar num solvente orgânico inerte, apropriado, tal como um alcano, por exemplo hexano geralmente à temperatura· de refluxo durante um período de tempo suficiente- para· formar o intermediário» έ então feito borbulhar dióxido tíe carbono através da mistura da reacção a fim de completar a reacção (cerca de 5 horas) e formar a lactona da Fórmula XI»
No Passo 2, a lactona resultante é feita reagir com uma amina da Fórmula em condições semelhantes às aqui anteriormente discutidas a respeito da formação ds amida a partir de ura éster da Fórmula III no Esquema de Reacção I»
No Passo 3» a amida hidroxi resultante é reduzida a fim de formar um composto da Fórmula ΣΙ era condições de redução Chidrogenação) padrão usando um catalisador ds redução padrão tal como 20X de hidróxido ds paládio sobre carbono»
B» 2,0,7,8,9,va-HEXAHIBROCICLDBEPT t çd31S0BENZ0FURAN-2-OMA (Um composto da Fórmula XI sm que- n = 3 e ρ = 0) »
CU -A uma solução de 5,ó,7,8-tetrahidro-9H“bensocíclo~ hepten-7-ol C4903 g, 3Í,9 mmol) em hexano C10O ml) aquecida sob refluxo adicionou-se gota a gota durante ura período de 5 minutos» uma solução 2,5 molar de n-butillitio sm hexano C32 ml, 80,0 mmol)» Depois de ser aquecida sob refluxo durante 2Θ horas, -a mistura agitada foi arrefecida até 10°C sendo feito borbulhar através -dela dióxido de carbono seco durante 5 horas, periodo de tempo durante o qual se separou um precipitado branco» A mistura da reacção foi diluida com água CÍOO ml) e extraída cora acetato de etilo» A solução aquosa foi ajustada para um pH de 2,0 com ácido clorídrico concentrado sendo entretanto agitada num banho de gelo-água» O precipitado resultante foi filtrado e
í i . il π»»“ >’
EXEMPLO 1
PREPARAÇÃO-DE COMPOSTOS DA FÓRMULA II EM QUE n IS í=
A „ N~ C í-AZABΪ CICLO C2.2.2 30CT-3-1L )-4-INDANCARBOXAM ϊDA (Um composto da tórmula II em que π - ί, P = q = 0, o R'' l“az&hiciclnC2=2=23oct-3-ilo)
A partir ds 4-indancarboxilato de etilo (Fórmula III em que X = OC.-,Η^.? Esquema de Reacção I, Passo 1)
Cl) Uma solução de CRS}-3~-amino~l~szabicicloL2 = 2,,23octano (i,5í g, 12 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada ds trimetilalumínio <12 mmol) em tolueno (6 ml), de modo à temperatura não exceder Í0°CC A mistura foi agitada durante 30 minutos, e adicionou-se gradualmente uma solução de 4-indancarboxiIato de etilo (2,16 g, 11,3 mmol) em tolueno (2S ml)« A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, sendo então arrefecida até à temperatura ambiente» A mistura da reacção clorídrico aquoso (10%, 20 ml)» foi adicionada a 0°C a ãcido Após separação das camadas, a camada aquosa foi tornada bãsica com hidróxido de sódio aquosa 10 N e extraida. com acetato de etilo» A camada orgânica foi seca com carbonato ds potássio anidro, filtrada e evaporada para proporcionar 2,42 g (79%) de um sólido branco» Uma amostra recristalizada a partir de acetato ds etilo deu. origem a (RS)-N-C i-azabi— cicloE2»2»23oct-3-il)-4-índancarboxamida, p»f» 158-158,5°C»
Anal»? Calo» para C, 75,52? H, 8,20= M, 10,36»
Encontrados? C= 75,95? H, 8,22? N, 10,50«
C2) Seguindo o processa anterior da Parts Aíl), mas substituindo a mistura (RS por CS) ou (R>—3—amino—í—azabiciclo—
L 2 2»2 3 oc ta.no ·, obtem-se
V (y) ί* 1, —,5, to de 60% í R)“N-C1-a :abic ic 1 oC2»2»2 3oc t— 3 p.f. 159--lée*C = :abicicloC2=2=23oct
3-i 1) -4-indancarbQxamida.
B= íJutr d5 —- * itíu shl a £ uu /. am x d a da Formulei il sir qus n è í s R~ ã outro substituinte»
Sequindo o processo da parte fiCl) deste exemplo mas muaanao (RS) —3—amino—í—azabic ic loE2 = 2« 2 3octa.no em
4-amiηα-1-az abic ic1o E 2.2.2 3oc tano5 en do—3—ami no—9—met i1—9—azabicic1οE3 . 3 =13nonano, endo—3—amino—8—meti1—8—azabicicloC3»2»í 3octano5 exo—3—amino—8—meti 1—6—azabicicloC3«2«13octanos ou endo-4-ammo-í azabicic ioLa.o»13nonano, são respectivamente preparados os sequintes compostos da FórmuL· ÍII);
N - C i - a z a b i c i c 1 o C 2.2=2 3 o c t—4 - i 1 í - 4 - i n d a n c a r b-o x a m I d a 5
N~ C endo-9-me ti 1 -9-azabicic loE3 . 3»13ηοη-3-ΐ 1) -^—indancarboxamida ?
N- (en d o-B-me t i 1—8-azabicic loC3 = 2=13oc t-3—i 1 )-4—indancarboxamida 5
N-< exo-Q-met i1-8ou azabic io Iol-S = zí iul-c—ii )—4—indauuarbuxamida!
N~ endo-í-azabicic 1 oE3» -5 = i 3non-4-i 1) -4-indancarboxamida,
boxamida= seguindo o processo da Parte Aí 1> ou AC2) deste Exemplo, mas substituindo 4—indancarboxilato por 5—metoxi~4—indancar— boxilato de etilo, obtem-se CRS)-5-metoxi~N-íl-azabicicloC2»2„23oct—3—i1)—4—indancarboxamida ou o respectivo isómero — CS) ou ~CR} =
PREPARAçKO SE COMPOSTOS DA FÓRMULA II EM QUE n é 2.
A» <S)-N-<í-AZABICICLOC2»2»23OCT~3~IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO-í-NAFTALENECARBDXAMIDft (Um composto ds Fórmula II em que n - 2, ρ ·- q = 0 e R'-' <B>~l-azabicicloE2»2»23oct~3-ilo>
A partir de ácido 5,6,7,8-fcetrahídro-l-naftalenecarbo™ xílico» Fórmula III em que X = OH, Esquema Reaeção I, Passo 1)
Uma solução de ãcido 5,6,7,8-tetrahidro-í-naftalenecarboxílico (Ofosu-Asante, K» and Btock, L.M», J. org» Cgem» 19-36;
51s 5452) <2,06 g, 11,7 mmol), cloreto ds oxalilo <1 ml, 11,7 mmol), e dimetilformamida (0,1 ml) em diclorometano <20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora» A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano <20 ml)» A solução resultante foi adicionada gota, a gota a 0°C a uma solução de <8>—3—amino— 1—azabicicloE2«2»23octano <1,48 g, 11,7 mmol) em diclorometano (20 ml). A solução foi agitada á temperatura ambiente durante 30 minutos, e o solvente foi evaporado sob vácuo» 0 resíduo foi dissolvido em água e lavado com acetato de etilo» A camada aquosa foi basifiçada com NH-OH e extraida com diclorometano» O diclorometano foi seco com carbonato de potássio anidro, filtrado e sm seguida evaporado para proporcionar 2,75 g de cristais brancos» Uma amostra recristalisada a partir de acetato de etilo/hexano deu origem a <S>-N-íl-acabicicloC2 = 2»23oct~3~il)~5,6,7,8—tetrahidro-1-naftalenecarboxamida, p»f» i59-í60°Cg
C«j2bn -42,1Cc 0,65, CHCl^l»
B» Outras 5,6,7,8-tetrahidro-1-naf ta1enscarboxamidas da Fórmula II onde n é 2 e R'“' é outro substituinte» ííi Ll Ct S. Π Q O sSyUindQ Q prOLSSSC
Jl»’
CS}-3-amino-í-a2sbicicIoC2«2e23octano sm
-J
4—amino-í-azabicic1ol 2,2 = 2 3oc tano = i D X C X ί- 1 D o C? u -C- r I J n on an ( endo~3-amino-8~meti1 -8-azabicic I o Cb , 2 = X joc t ano -3 ?xo~3-amino-8-metiI-8-azahíeieIoL3,2,1 joctano? ou entío-4-amino-i—azabicicloC3 = 3,1inonano 5 são respectivamente preparados os seguintes compostos da Fórmul< f Τ τ 3 «
N— C 1 — azabiCidoE'2 rboxamidas = 23oc t-4-i1C-5,6,7,8-tetrahidro-1-nafta1snscâí ~naf ta1en ecarboxam i d a ρ
N—\endo—Q—meti1—8—azabicicloC3,2,13cct—3—i13 —5,6,7,8—tetrahidro1™na f ta1ene carboxamidas
N— (e χ o ínsxx χ tí azabicic 1 oL o, 2 = 1 ό
-naftalenecarboxamida; ou λ Δ ~ Ο—. 4* c-.4- «- -, Η ·? ?-? ί .
UçQj ζ κ :-f ·_£ e_í elfiJLU* Li Λ
N-Cendo-Í-azabicicΙοί3,3,IJnon-4-il3-5,6,/,8-tetrahidro-l-naftal· enscarfaoxam i da =
cΙοΕ2»2»2ioct-d-il)-5,6,7,8-tstrahidro-l-naftalenecarboxamida»
Seguindo o processo da Parts A deste Exemplo 2, mas substituindo ácido 556?738-tetrahidro-l-naftalenecarboxilico porás ido 2-metoxi~5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenecarbox£ 1ico, obtem-se C8)-2-metoxi~N-( í-azabicicloE2.2.23oct-3-i1)-5,6,7,8-tetrahidro- 1-naf talenecarboxamida, p.f» 270~271°C, o seu isómero
4-metoxi e (S)-4—benziloxi-N-íí-azabicicloE2»2 = 23oct~3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenecarboxamida»
D» 4-Cloro-M-Cl-azabicicloE2=2»23oct-3-il)-5,6,7,8-tetrabidro-1-naftalenecarboxamida.
Seguindo o processo da Parts A deste Exemplo 2, mas substituindo ácido 5,6,7,8-tetrahidro-í-naftal©nscarbox£1ico por ác ido 4-c1oro-5,6,7, 8-tetrahidro-1-na f ta1enecarbox£ 1ico, ob tem-se / s )... 4 - c i o Γ ο- ξ ι—s 2 a b i c i c 1 o E 2.2 « 2 3 oc t—3- i 1) -5 ? 6 5 7,8-1e t r a h i d r o-1 -naftalenecarboxamida»
E» N-(END0-9-METΪL-9-AZABIC!CLD E3.3 =13NDN-3-IL)-5,6,7,8-TETRAHIDRO- í-NAFTALENECARBOXAMIDA CUm composto da Fórmula II em que n = 2, ρ = q = 0 e R'“‘ 0 endo—9~meti 1 -9-azabic icloL3»3,13non-3-il) uma solução de ácido 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalenecarbcxílico (571 mg, 3,24 mmol), cloreto de oxalilo (0,44 ml, 5,0 mmol), e dimetilformamida (0,05 ml) em diclorometano (20 ml) foi agitada & temperatura ambiente durante uma hora» A mistura foi então concentrada s-ob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tolueno CIO ml)» A solução resultante foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada de endo-5-amino-9-mstiI-9-azabicic1 oE3»3»1Inonano (500 mg, 3,24 mmol) e carbonato de sódio (700 mq.
6,5 mmol) 8íb 5 ml de água e 25 ml de tolueno» Após 2 horas a mistura foi diluida com acetato de etilo (10€* ml)« As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 700 mg de cristais brancas» Uma amostra cristalizada a partir tis acetato de etilo deu origem a N-Csndo-9-metí 1-9—azabiciclot3»3» í3non-3-il>-5,6,7»8-tetrahidro- l~naftalenecarboxamida, p»f= 166-167*13.
EXEMPLO.5
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA II EM QUE n É 3»
A- CRS)-N-C í—AZABICICLOC2»2,13OCT-3-IL)-o,6,7,8-TETRAH1DRO-9H-BEN2OCICLOHEPTEN-Í-CARBOXAM1DA (Um composto da Fórmula II em que n = 3, ρ = q = e R = í-azabicicloT2»2»23oct—3-xlof Esquema de Reaeção II, Passos 2-3)
Uma solução de <RS)-3-amino-l-azabicicloE2=2.23octanQ Cl ,0@ g, 8 mmol) em tolueno <20 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de trimetilalumínio CS mmol) em tolueno í10 ml), ds modo à temperatura não exceder 10°C» A mistura foi agitada durante 30 minutos, e adicionou.-se gradualmente uma solução de 2,6,7,8,9,9a-hexahidrocic ioheptCcd3isohenzofuren-2-ona (Preparação IB) <1,25 g, 6,6 mmol) em tolueno Cl© ml). A mistura da reaeção foi aquecida sob refluxo durante 0,5 hora sendo então arrefecida, até à temperatura, ambiente» Adicionou-se -água gradualmente até se precipitar um sólido, e a mistura foi filtrada» 0 sólido foi lavado com acetato de etilo e a camada orgânica combinada foi evaporada para proporcionar CRS)-N-C1-azabiciclo12» 2»2 3 oc t-3-11) —9H-9-hidrox i-5,6-, 7,8—tetrahidrobenzoe iclohepten— -1-carboxamida <1,42 g, rendimento de 68%)« A cristalização a
A redução de (Ra) —N— (1—azabiciclo£2,'2 .2JGCt—3—i 1) —VH—9 -hidroxi-5,6,7, S- te t r s. h i d r o ben zoc ic1o he ρ t en -1 — c -a r bo x a m i d a í1, 4 g, 4,5 mmol) em ãcido cloridrico stsnólico (20 ml) com hidróxid de paládio sobre carbono a 20% (0,5 g) fai realizada a 50 ps durante 24 horas, 0 catalisador foi removido por filtração e filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, A purificação d produto por cromatografia de coluna í luZ de metanol em cloreto d metileno e í% de hidróxido de amónio) proporcionou (RS)-N-(1-aza bí cic 1 oí 2,2,23oct~3~i1)—5,6,7,, 8·—tetrshid-ro—9H—foenzoc ic lohepten— i -carboxamida (6,52 q, rendimento de 3914), ir !_fi3 uoinpoistuis da outro substituinte, furwula X X ami gue h e o
Seguindo o processo da Parte A deste Exemplo 3 ma mudando v Ro) u ami. fo— i — a z d&ifi ic ι o u .·—*, 2, x 3 oc tano em 4—amino-i—szabicicIol2,2,23octano| end ο-3-am ί nο-9-met i1-9-azabic i c1ο Γ 3.5,íjnonanoj endo-5-amino-8--metil-8~azabicicloC5,2,1 loct-ano ρ exo-3-amino-8-ffletil~8-azabicicloC3.2.13octano| ou endo-4-antino-1 -azabicic 1 oC3»3.13 nonano ?
eSo respecuzvamente preparados os seguintes compostos da rórmul í r r 5
Ν—ί1—azabicicloC2.2«23oct-4-il)-5,6,z = 8—tstrahidro—9H—benzociclc hepten-1-carhoxamida
N— (endo—9—tiseti 1 — 8—asabicic 1 ot o,ó« 1 3non—3—i1) —o W-benzociclchepten-l-carbaxaiBirias >, /, tí—tetrahidroN-(endo-8-meti1-9-azabic ic1ol3„2,í3oc 9H~benzocic1oheptsn-1-carboxamidas
3“i I) -o ,6,7,S-teirshidro—
Ν— gxo~8~ine til —9—a zabicicloC3.2. H ben zoeic1onspisn 1 csrboxamda oc ΐ-3-i 1) -5,6,7,8-tetrab.idrO“9H“ í 3oct-3-i1)-5,6,7,8-t I ou M- (en d o— 1 -- a z a b i c benzoeic1oheptsn-l-ca e t ra h i d r 0-9>L L il O 1 ·— s Ό i J rboxamida.
EXEMPLO 4
PREPARAÇSO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I EM QUE η É 1 Ε A LINHA TRACEJADA ê UMA LIBAÇSO
A. 2-(l-AZABICICLOE2.2»23OCT-3-IL)-í ,2,4,S-TETRAH1DROC1CLOPENTCde3ISDBUIMOLIN~í~ONA (Um composto da Fórmula IA sm que n = 1, p = q = 6, e R - í-azabicicloE2=2»23oct-ó-ilo; Esquema de Reacção I, Passo 25 (15 Uma solução de (RS)-M-(1—-a z ahic i c I o £2»2»23oct-5-~il 5-4-indancarboxamida (Exemplo 1) (2,67 g, 7,7 mmol) em tetrahidrofurano seco (106 ol) a -70°C foi tratada com n-butillítio (20 mmol). A mistura d-a reacção foi agitada a ~10*C durante uma hora, arrefecida, até -70*C, a adicionou-se numa, porção dimetilformamida (15 mmol)» Deixou-se a mistura ds reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 1,5 horas, sendo então arrefecida até ®°C e acidificada com ácido clorídrico aquoso a 10%. As camadas foram separadas, e a cam-ada -aquosa, foi lavada com acetato de etilo, sendo então tornada básica com hidróxido de sódio aquoso lu? Ν e extraída, com acetato de etilo» 0 acetato de etilo foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e evaporado para proporcionar 1,75 g (81% de rendimento) de cristais brancos. Uma amostra recristalizada a partir tíe acetato de etilo deu origem a íRS)-2-í1-azabicicloC2.22 Joct-3-i15-1,2,4,5-tetrahidro~ ciclopenttde3isoquinolin-l-ona (Composto A), p.f ,= Í46-147°C« Anal.s Cale, para CLC, 77,11; H, 7,19;; N, 9,99%. Encontrados; C, 76,93; H, 7,23; N, 9,90%..
□ aducto sal clorohidreto monoetsnol EComposto A (HCL53 foi preparada a partir de etanol-HCis p.f. Í88-190*C= Anal.? Cale, para ClgH?esM^O»HCl-C^H^OHs C, 66,195 H, 7,50; N, 7,72%. Encontrados; C, 66,08; H, 7,55; N, 7,66%.-.
mistura-íRS) pelo isómero-CS5 de N~<i-azs-hicicioC2=2=23oct-3-il )-4~indancarboxamida, obtém—se (3)-2-( l-azabicicioE2»2»23oct~ -3™il)-l,2,4,5-tet rahidroo io1open t E delisoquinolin-í-ona C Composto B) (rendimento de 50%.?» Uma -amostra recristalizada a partir de acetato de etilo tinha um p.f» i55,5-156c'Cp
--¼ cr ta] E 4-47 5i° <c 41, CHC1X)= Anal»s Calc» para C= U-t^hUOs iU á£.X? £ c,
77,115 H, 7,195 N, 9,99%= Encontrados s CD, 77,455 N? 7,125
9,84%»
0 sal de ácido clorídrico CComposto B (HCl>3 foi
preparada a partir de etanol-CHIs p= f.>285*C? L«32bD -12 ,8*5
Anal =5 Calc» para C., = 1=0,5 Ho0s C, 66,305 H, 6,815 N, 8,59%= Encon trados 2 C» 65,96:: H, 6,865 W? 8,33%»
CR)~2~(l-szabicicloE2»2»23oct-3~il>-í,2,4,5-tetrahidrociclopentEdeJisoquinolin-l-ona é preparada ds um modo semelhante ao do clorohidreto CComposto W <HCl)3s p»f = > 285°C5 + 17,1 (Η.-,Ο, C 0,6) .
B = 0 u t r as 1,2,4, -p™ t e t r a hi d r oc i c 1 o pen t E de 3 i soqu i η o 1 i n —i-onas da Fórmula 11 em que n é i e R’“‘ ê outro substituinte»
Seguindo o processo ds ParteA(l) deste Exemplo 4, mas substituindo íRS) ~N~( i-azabicic loí'2»2»23oc t—3--i 1) —4—indancarboxa— mitía por outros compostos do Exemplo 1B e ÍC, obtem-se os correspondentes compostos tía Fórmula I»
EXEMPLO 5
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DÃ FÓRMULA I EM QUE n è 2 Ε A LINHA TRACEJADA é UMA LISAÇSO
A. í S) -2- (1 -AZ ABICICLOE 2,2,2 3OCT-3-IL)-2,4,5, Ó-TETRAHIDRD-IH-BENZCds31SOOUIMOLIN-í-QNft (Um composto da Fórmula IA em que n - 2, ρ = q = 05 e R = l-azafaicicloE2»2,z3oct-3-ilo; Esquema de Reacção I, Passo 2)
Uma solução de n—butillítio em hexano Íó0 mmol) foi adicionada gota a gota a -70°C a uma solução de- (S)-N-C í-azabicic 1 o C 2»2.2 3 oc t-3- i 1) -- 5 ·,· 6 , 7, R-t e t. r a h i d r o~ í -na f t a I en ec a r bo x am i d a (preparação 1) (7,70 g, 21 mmol) em tetrahidrofurano seco (400 ml), A mistura da reacção foi agitada a -10*C durante uma hora, -arrefecida atè -7'3°C, e adicionou-se dimetilformamida ί 1O0 ml) numa porção. Deixou-se a mistura da reacção aquecer atè ã temperatura ambiente durante 1,5 horas, arrefecendo-se então -até 0°C e acidificando-se com ãcido clorídrico aquoso a 10%. As camadas foram separadas, e a camada aquosa, foi lavada com acetato de etilo, sendo então tornada básica com hidróxido de sódio aquoso 1© íM e extraída com acetato de etilo, 0 acetato de etilo foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e evaporado para proporcionar 7,-58 g (rendimento ds 95%) de (S)-2-Cl-asabicicloE2 = 2«23oc t-3~i1)—2,4,5,6-tetrahidro-i H-ben z Edelisoquinolin-í-ona (Composto C) sob a forma de cristais brancos; p.f. 117-1i8*C; [«3^^ + 43,2* íç ©,98, CHC1-?-)»
A cristalização a partir de ácido clorídrico etanólico proporcionou 9,/5 q de posto C (HCD3 sob a aducto sal clorohidreto monostano1 ELomde- cristais brancos, p.f. >270°C,
-8,4* íç forma •7 Λ .-,-T;
Anal = s
Calc.
para
-67Cjpn^N^nCi-CJfgOi-b C, 66,91= H, C, 66,77= H, 7,65? N, 7,277.»
A cristalização a partir de HC1 isopropanélico proporcionou o sal clorohidreto não solvafeado»
J
Foi preparada de um modo semelhante CRS)-2-Cí-azabicic1o C 2 = 2»2 3 oc t~3~i1)-2,4,5,6-te trahid ro-1H-bsnz C ds1isoqu ino1in-1-ona?· p.f. Esal de HC1 ? Composto F CHCl>3 Í76-Í77«C» )
Foi preparada de um modo semelhante <K)-Z-(l-azabxcxc1o E 2»2»2 3oc t-3-11)-2,4,5,6-tetra hid ro-1H-ben ζ E deli soquino1ϊη-1-onas p = f» >275«C 5
E<â3~5d Csal de HC1) EComposto E CHCl)3 +6,3« Cc 2, S-U3) .
3. 2-C EN80-9-HETIL-9-AZABICICLOL 3»3» í 3MQN-3-IL)~ —2 ,.4,5,6-TETR AH IDR0-1H—BENZE de 3 ISOQUINOL ϊΝ—í-ONA CUm composto da 5
Fórmula IA em que n = 2, p = q = ô e Fí“ = endo-9—meti1-9—azabici— cloE3«3»13non~3-ilos Esquema de Reacção I, Passo 2).
(1) Uma solução de rv-hutil 1 itio sm hexano (5 mmol) foi adicionada gota a gota a -7ô«C a uma solução de 2-Cendo-9-meti1-9-azabic ic 1oE 3,3»1 3non-3-i 1 >-5,6,7',8-tstrahidro- 1 -naf ta 1 enecarboxamida «Exemplo 2B) «0,7 g, 2,24 mmol) sm tetrahidrofurano seco «25 ml). A mistura da reacção foi agitada a -Í@«C durante uma hora, arrefecida até -70«C, s adicionou-se dimetilformamida (13 mmol) numa porção = Deixou—ss a mistura da reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 1,5 horas, sendo então arrefecida até ©«C e acidificada com ácido clorídrico aquoso a 10%. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo, sendo então tornada básica com hidróxido ds amónio concentrado e extraída com acetato de etilo (100 ml)» 0 acetato de etilo foi seco sobre sulfato de sódio anidro.
filtrado e
evaporado para proporcionar 2-(endo-9-metil-9-azabiciclot3.-5.1 3ποη-3-iI>-2 s 4,5,6-tetrahidro-iH-hsnz Eds3 isoquinolone-1-ona= □ sa1 clorohidrsto íComposto r (HCl)3 foi preparado a partir de HCl etanóixcos ρ = ΐ« 23ó’-'C« Anal.; Calc, pa ra C.-j .j μ.-,-»
75? N, 7,43%. Encontradosg
W,_.O H._jU ; H , / , / 9 ;
W.
(2) Seguindo este processo mas substituindo 2-(endo•~9~me t i 1 -9-a z a bi c ic 1 o E 3 «3.1 3 non-3~i 1) -5,6,7, 8- te t rahidro- 1 -naf talenecarboxamida por outras 1-naftalenecarboxamidas, são prepa2-ί1—azabic icIo12«2.23oc t~4~i1)-2,4«5,6-te trahi d ro-1H-ben sE de 3 i s~ oquinolin-í-ona, p.f. Esal de HCl s Composto B (HCl)3 335—337°C,
2- í endo-S-meti I -S-azabicic lo E3«2.13oc t-3~.i 1)-2,4,5,6-tetrahidroÍH-hensEdelisoquinoIin-í—ona; p.f. Esal de HClj Composto H (HCl)3 269-270°5 2-(exo-S—meti1-Q-azabicic1oC3»2«13oct-3~il)-2,4,5,6-tetrahidro-ÍH-benzCde3isoquinoIin-í-ona; p.f. Esal ds HC1§ Composto I (HCl)3 >270°Cg e
2-=· C endo—1—azabi c i cloE3»3« 13non—4—i 11—2,4,5,6—tetrahidro— 1H—benzE— delisoquinolin-1-ona? p.f» Esal de HCl? Composto 3 (HCl)3 >360°C»
C» (3)-2-(t-szahicicIoE2«2»23oci-3-iI)—9—metoxi—
-2,4,5,6-tetrahidro~lH-benzEde3isoquinolin~l-ona«
Seouindo o processo da Farte A deste substituindo o composto preparado no Exemplo 2li.
Exemplo 5, ma? obtem-se (S)-2-íl-azabicicloC2«2»23oct-3-il)-9-metoxi-2,4,5,ó-tetrahidro-lH-ben ζ E de 3 i soqui no1in-1-ona« (S)—í—(l-Azabiciclot2,2,23oct—ó—i1)—/—cloro—2,4,5,6rahidro-íH-benz Cde3 isoouino1in—1
-on a =
-ben z C de 3 i soquino1í n-i ~ons„
-70EXEMPLQ 6
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I EM QUE n é 3 Ε A LINHA TRACEJADA REPRESENTA UMA LIGAÇÃO
A. CRS)-2-(í-AZABICICL0t2»2»230CT“3IL)-l,2,4,5,6,7-HE XAHIDROCICLOHEPTEdenSDQUINDLIN-i-DMA (Um composto da Fórmula IA em que n = 3, p - q = D e R~ = l~azabiciclOL2„2»23oct-3-iIo^ Esquema de Reacção I, Passo 2)
Uma solução de n-butillítio em hexano (2,7 mmol) foi adicionada gota a gota a -70°C a uma solução de (RS)-N-(1-asabic i c 1 o C 2»2»2 3 oc t- 3 - i I) - 5,6,7,8-1 e t r a h i d r o- 9H- be η z oc í c I o he ρ t en e- í -carboxamida. (Exemplo 3A) (©,37 g, 1,2 mmol) em tetrshidrofurano seco (í© ml), ft mistura da reacção foi agitada a durante uma hora, arrefecida até -7©°C, e adicionou-se dimeti 1 forsissiida íi,5 mmol) numa porção» A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1,5 horas, sendo então arrefecida até 0°C e acidificada com ácido clorídrico aquoso a 1©Z» As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo, sendo então tornada básica com hidróxido de amónio aquoso» Q acetato de etilo foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e o solvente foi evaporado para proporcionar ©515 g (rendimento de 4®Kí de (RS )-2--(l-szshiciclo---C2 = 2»23oct~3~ -il)-í ?254,5só57™hexahidrocicloheptEde3isoquinolin”í ~ona sob a forma, de uma espuma» 0 sal clorohidreto LComposto K (HCI) 3 foi preparado a partir de etanol—HCIs p„f= > 285‘~’C =
B. Outros compostos da Fórmula. I em que n é 3 e R'~' é outro substituints»
Seguindo o processo da. Parte A deste Exemplo 6, mas mudando τ
Ν-<l-szabicicIoL2=2«
Joct— •J» ϊ. f uJ íj W η / η l~í* i-e urahidro—i —naf tal.es secar boxamidai
N- C endo—9—fiie Lx 1 —9—azabxu 1 — naf tal. enecarboxamida;
oC -5«3 „ 1 3 non—3—x :ei ghioroN~endo-S-metί1~8~azabic icIo E3«2 1 -naf ta 1 enecarbesxamida ?
oc t-3 •t t r^r / —7
X S li ΐ-í Ç í tetrahidroN—(sxo—tí—metiI—y—azabicicloE3 -naftalenecarboxamida^ ou
X- J UL i.
.b, /,8-tetrahidr
W- C ando- 1-azabiciclo C 3 «3=13 -n on—41 enecarboxansida í
-Wrahidrona τ Έί ob Lem—·=e os compostos que 5k seyuwms
2—(1—azabicicloC2»2»23oct-4-il)—1 ;,2,45b?6? /-hexahidrocicloheptCd 3 i soquino1in™ í—ona?
2— C endo-9-mefc i1—9—a z a ox £ roc icloheptC de 3 i soqu i no i in -1 -ona -g icícloE3,3«í3non-3—il>-I,2,4?5?6?/—hexahid
2-(endo-8-meti 1-S-azabiciclo£3-2- lloct-3-il 5-í ,2.,4 =5?6?7~hexabid roc i c1ohep tC de3 isoquinοIin-1-ona s
2~(exo-8-meti1-8-azabicic1ol5=2=1loci-S-il) —i ?2,4?b,ó»7-hexahidr ocici onepti.de3 isoquxnolin—1—ona= ou
PREPARAÇKQ DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I EM QUE π É ís 2 OU 3 Ε A LINHA TRACEJADA REPRESENTA 2 ÁTOMOS DE
HIDROSÉNIO ft, <S>“2-(l-AZABICICL0C2.2.23OCT-3-IL)-2,3,3a,4,5,6-HEXAHIDRO-IH-BENZEde3I30QUIN0LIN-1-0NA (Um composto da Fórmula IB em que n = 2, ρ = q = 0 e R'_‘ ~ l~azabiciclóC2»2»23oct-3-ilo? Esquema ds Reacção I, Passo 3)
A redução de 0,32 g (1,1 mmol) da base livre de (8)--2-)l~azabiciclaC2»2»23oct-3-il)-2,4,5,ó-tetrahidrobenzCde3isoquinol in-l-ona {Composto C do Exemplo 5A> em ácido acético (5 ml) s 3 gotas de ácido perclórico a 7®X com hidróxido ds paládio sobre carbono a 2©2 C©,1 g) foi realizada a 85*8 e 5© psi durante 24 horas, 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida» □ resíduo foi dissolvido sm água Cl© ml), basifiçado com solução de hidróxido de amónio, e extraído com acetato de etilo., 0 acetato de etilo foi seco com carbonato ds potássio anidro, filtrado, s evaporado para proporcionar uma mistura diastersomèrica de (S)-2-(í-azabicicloC2»2«23oct-3-i 1)-2,3,33,4555 ó-hsxahidro-íH-benz Cde3 isoquinol in-l-orsa )©,18 g) sob a forma ds um semísólido» A cristalização a partir de uma mistura ds ácido clorídrico etanólico, isopropanol, e éter proporcionou 0,8 g do sal clorohidreto [Composto L (HCI)3 sob a formai de cristais brancos? p.f» >270*C» ftnsl.s Cale» para C^çH^N^O-HCl’0,25 H.-,Os C, 67,64? H, 7,62? Ν, 8,3®%,, Encontrados^ C, 67,38? H, 7,70? N= 8,107»«
B. Substituindo (S>-2-Cl-azabicicloC2»2»23oct-3~il)“ -2,4,5,6tBtrahidrobenzCdejisoquinolin~-l-ona por outros compostos preparados nos Exemplos 4, 5 e 6» são obtidos outros compostos da
-74Fórmula í am qus n é ί ? 2 átomos da hidrogénio»
representa ou 3 e a linha tracejada
C. Uma solução de 19,7 g (o9,5 mmol) do sal clorohidreto de (S)-2-íl-azabicicloE2»2»23oct-3-il)-2,4,5»ó-tetrshidro-IH-bensCdelisoquinolin-í-ona em 250 ml de ácido acético contendo 2 g de Pd (OH).-, a 20% foi hidrogenada a 6© psi e a 6@—85*C durante 20 horas» A mistura foi filtrada e evaporada» 0 residuo foi dividido entre amónia aquosa s diclorometano e a camada orgânica foi seca (NaoSQ^> e evaporada» A base livre- crua foi dissolvida em 100 ml de etanol, acidificada com ácido clorídrico etanólico, e tratada com éter para precipitar os sais de HC1 de (3aS,3 S)-2- C1 - az a bi c i c 1 o E 2 ·, 2 = 2 3 oc t-3- i 1) -2,3 , 3a >, 4,5, ó—he κ ah i d ro-1H—ben z C de 3 isoquinolin-l-ona e o diasterómero-<3aR,3 S). Duas recrístalizaçSes a partir de etanol proporcionaram c< sal de HC1 puro CComposto K <HC1)3 do diastereómero <3aS,3S>, p.f. 29Ó-297*C, C«3n -9S (c 0,5 H^O), rendimento ó gramas)= A base livre (Composto H) tem um p»f» de S7“88°C, ks3n~ 13ó°C (c 0,25 clorofórmio)„
Os líquidos mãe das cristalizações acima referidas foram combinadas ε cromatografadas sobre gel de silica <10% metanol-diclorometano, 17 amónia para dar origem a uma fracção enriquecida do diasterómsro E3aR,3 S3„ A cristalização a partir de acetato ds etilo-hexano deu origem à. base diasterómero 6E3aR,3 53 pura que foi convertida no sal de HC1 EComposto N (HC1) 3 a partir do éter etanol, p»f« 270~272°C; f.o:3n ·*· 73 Cc 0,2, K>,0)»
D. De um modo análogo, seguindo o processo de hidrogenação da Secção C, podem ser isolados os sais de HC1 do diastereómero (3aR,3 R) E Com pos to D (HC1)3 com um p»f»>280°C, E«3p + 95° (c 0,2 H._jO) e do diastereómero (3aS,3 R) EComposto P (HC1)3 com um p.f. 275-27ó‘-C, Eu3ps -68* (c 0,3 Ho0) »
Usando 10% as Pd soore carbono s catalisador
Pearlman o Composto C do Exemplo PA & hidrogenado em tetrahid turano para dar 295*C5 e N (p.f, origem aos Compostos M (p.f.
de ΗΠ do sa i sal de HC1 272*0 numa taxa de cerca de 3 Usando 10% ds Pd sobre carbono o Composto C έ hidrogenado como sal de ãcido C->) ou (-) canforsulfónico em acetato de etilo ρ dar origem aos Compostos L ε M numa taxa de cerca de
1Θ7 ds Pd sobre carbono o (Dsqussa) o Composto C s hidrogenadt tolueno para dar orxgem aos Compostos Usando 5% de Pd/BaSO» o Composto C ê-
_________'___ Í-- iíipOto uu u é hidrogenado s .w. U. _ Í_í Lí ci for tl·
igem aos compostos L ε M numa tax
ds Pd sob <r& carbono com 61,9% de :
roq snad o sob a forma tí-e 1 ivr
L e M numa taxa de 2,3 hidrogenado em acetato
A= CLOROHÍDRETO DE ís5-2-C1-AZABICICLOE2.2=23OCT-3-IL)-25455jfe-TETRAHIDROBENZLde3ISOQUINOLIN-Í-ONA CUffl composto da Fórmula I sob a forma de um sal de adição ds ácido farmac'é'utíca~ mente aceitável) <S)~2”<í-azabicicloE2«2«23oct~3-iI3-2s4555ó-tetrahidrobertsCdelisoquinolin-i-ona á recristal izada a partir de n-propa-·· nol/ácido clorídrico para formar o correspondente sal clorohidreto«
B. São preparados de um modo semelhante outros sais clorohidreto dos compostos da base livre dos Exemplos 1-7« *
EXEMPLO 9
Λ í S*8· *. f-j, f λ λ· -τ λ y. j—i τ í”vs «f F*t λ, m -s τ: - es, w s-— s ι·'·η .j-. λ s s *r
H= OI —'i.— JLHZ.s-íí3l-— 1 l_-l_O Li W JUL l “-5— ϊS_ t 5 e = O ? d~ I Ε I πΗπΛ'
DEOBENZCDE3ISOSUINOLIN-Í-ONA (Um composto da Fórmula I sob forma oe uma oass iivrs)
Clorohidreto de \ 7. a bi c i c 1 o t '2«2 »23 oc t—-5— i I
2,4,5« 6-tetrahi d robenz C de 3isoouino1in-1-ona
COO U:
excesso molar de hidróxido de potássio etanólíco para formar base livre correspondente íComposto C), o«f= 117-11Q'-’C»
B» Outros compostos de base livre sSo obtidos de u modo semelhante a partir de sais ds adição ds ácido corresponder) tes dos compostos preparados nos Exemplos 1-8=
N-óXIDU DE CS)-2-C l-A£ABiElCL0t2»2=230U ι -3-IL)-2,455,6—TETRAHIi/tíU—íh—BtN£Lds31 tíOQUlNOLlN—1— UNA (Um composto da rórmuía I sob a forma de N-óxido)
Acido m-cloroperoxibenzoico (0,82 mmoi adicionado em pequenas porções a 0°C a uma solução de (-3)-2-(1—a zab i c i c 1 o 12»2»2 3 oc t—3— i 1 )-2,4.5,6- te t r ahi d ro- ί H— hen ζ E de ) i soqu i— olin-i-ona (Exemplo 5A) (1,16 g, 3,9 mmol) em diclorometano C50 ml) » A mistura da reacção foi agitada durante 0,5 hora adicional a 0°C. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (íô% ds metanol em dicloroiKLano e hidróxido de amónio) para dar origem a
N-óxido de (-5)-2-( í—azabicicloC2»2«23oct-ó-il)— 2«4»5.
dro—IH—benzide3isuuuitsols—1—ona (Composto Q) /£> Ç: ® rsnulwSutO de 62%) sob a forma de um sólido amorfo? o»f» /3—/O°C =
Outros N-óxidos deste invento são preparados substituindo outros compostos dos Exemplos 4-6 pelo processo anterior»
EXfxMPt-G ί ϊ
ENSAIO PARA AVALIAÇÃO DA AFINIDADE EM RELAÇÃO AO RECEPTOR 5-HT_,
Este exemplo descreve um ensaio in vitro para a determinação da afinidade em relação ao receptor S-HT^. dos compostos deste invento» 0 método é essencialmente a método descrito por Kilpatrick et ai.s préviamente citado» que mede a afinidade de um composto em relação ao receptor 5-HT_» do córtex cerebral do rato» Os compostos deste inventa são avaliados quanto à sua afinidade em relação ao receptor 5-HT-, do córtex cerebral do rato radiomarcado com E ~*HJquipazine»
As membranas são preparadas a partir do córtex cerebral de cérebros de rato homogeneizados em tampão Tris 50 mM ípH 7,4 a 4°C> usando um disruptor de tecido Polytron Pl® íligado para 1®, 2 x 1® pancadas por segundo). 0 produto homogéneo é centrifugado a 48.000 x g durante 12 minutos e a pílula obtida ê lavada, por ressuspensão ε centrifugação, três vezes -em tampão de homogeneização» As pílulas de tecido são ressu-spensas no tampão de ensaio, e são armazenadas sob azoto líquido até ser necessário»
Ds ensaios de ligação são conduzidos usando um tampão
Tris-Krebs com a composição que se segue (mM>s NaCl»
5,45 KH^PO^, íjis CaClo»2Hf2°5 2j5s Fh3Ci2? 9lu”
Tris, ÍÓL Os ensaios são conduzidos a 25°C com pH de
7,4 num volume final de 0,25» Usa-se zacopride Cl,® μΜ) para definir a ligação não específica íNSBi» Os reeeptores 5-HT? presentes nas membranas corticais do rato são marcados usando E''H3quipazine 0,3-®,7 nM (actividade específica 50-óó Ci/mmolj New England Nuclear) na presença de paroxetine ®,1 μη para evitar a ligação de E'-,H3quipazine aos sítios de fixação 5-HT. As memora·nas do córtex do rato são incubadas com E'~HIquipazine na presença ds í® concentrações diferentes de composto a ser testado em de ensaio
154? KC1, cose11 s
80· íxl©”1^
concentrações variando entr ções são conduzidas durant ncuoaminutos a 25°C e terminam com filtração sob vácuo sobre filtros de fibra de vidro Whatman GF/B usando um aparelho para colher células com recipiente Brandel 48, Após filtração os filtros são lavados durante 8 segundos com NaCl l m» Os filtros são prétratados com ©,3a de pol ietilerseimina Í8 horas antes da utilização a fim de reduzir a. ligação ao filtro do radioligando, A radioactividada retida nos filtros é determinada por contagem de cintilação líquida.-.
.A concentração do composto produzindo 5©% de inibição de ugaçao do radioa igando e ciexerminada pela util ização de um processo iterativo de ajustamento ds curva, As afinidades são expressas como o logaritmo negativo do valor Ι8_Λ ίρϊ'Ο—,-ί, Os compostos deste invento apresentam valores pslG,^..^ revelanoo afinidade antagonista em relação ao receptor o—HT_, por exemplo valores superiores a ó,
EXEMPLO 12
ESVAZIAMENTO BÁSTRICO DA REFEIÇKO DO TESTE EM RATOS
Este Exemplo descreve um método in vivo para determinação da actividade gastrointestinal dos compostos do invento» 0 y ~ método é o método descrito por Droppleman et al» , préviamente citado, que mede o esvaziamento gástrico da refeição do teste em ratos» y A formulação que se segue é usada como refeição de teste administrada a ratos» Vinte g de goma de celulose (Hercules Inc», Wilmington, Delaware) são adicionados- lentamente a 200 ml de água destilada fria enquanto se mistura num misturador de Waring a aproximadamente 20-0£í0 rpm» A mistura da goma de celulose continua (aproximadamente 5 minutos) até completa dispersão e hidratação da goma de celulose = São dissolvidos três cubos de caldo de carne em 100 ml de água quente sendo então misturados com a solução de celulose seguindo-se 16 g de caseína purificada (Sigma Chemical Co», St» Louis, MO). 8 g de de doces ds açúcar em pó, 8 g de amido de milho, e í g de carvão em pó» Cada ingrediente á adicionado lentamente e misturado completamente dando origem a aproximadamente 325 ml de uma pasta homogénea» de cinzento ~z escuro a preto» A refeição é então refrigerada durante a noite para permitir que o ar incluído seja eliminado» Antes do ensaio a refeição é removida do refrigerador para permitir o seu aquecimento até á temperatura ambiente» Uma vez à temperatura ambiente» y
a ml da refeição são introduzidos sm seringas descartáveis de 5 ml para dosagem oral a animais, requerendo cada animal uma seringa cheia» Cinco amostras de refeição d-e teste são ossadas numa balança analítica e estes pesos foram levados a um valor médio a fim de encontrar um peso médio da refeição de teste o qual é- mais tarde usado nos cálculos da refeição esvaziada.
Ratos Sprague-Dawley machos complstamente desenvolvidos (170 a 204 gramas) são privados ds alimento durante 24 horas oom água ad libitum» Na manha do estudo cada animal é pesada e distribuído ao acaso por grupos de tratamento consistindo em des animais por grupo» Começando às 0 horas cada animal recebe o controlo, ou o teste, ou a substância de referãncia Cmetoclopramitía) por injecção intraperitoneal» âs 0,5 hora administra-se & cada animal oralmente 3 ml da refeição de teste» ãs 1,5 horas cada animal é sacrificado por inalação ds dióxido de carbono» 0 estomago é removido por abertura do abdómen de cada animal apertando e cortando cuidadosamente o esófago e cortando logo abaixo do esfincter pilórico do estomago» Cada estomago è colocado, tendo o cuidado de não perder qualquer conteúdo do estomago, num pequeno barco”, préviamente pesado e correspondentemente marcado com o peso de 7 ml e pesado imediatamente numa, balança analítica» Depois de pesados cada estomago s aberto por corte ao longo da pequena curvatura do estomago e ê lavado com ãgua corrente sendo seco cuidadosamente por absorção a fim de remover a humidade excessiva» Depois de pesar ds novo o estomago vazio, a diferença entre o peso do estomago cheio e o peso do estomago vazio menos o peso do barco indica a quantidade da refeição do teste qus permaneceu no estomago, e este valor é subtraído ao peso médio de 3 ml ds refeição de teste para dar origem à qu-anti-F dade da refeição de teste esvaziada durante i ,5 .horas posteriores ao momento da injecção» A quantidade média ε do desvio padrão da refeição esvaziada pelos grupos de teste e de refertncia são comparadas com a média e com o desvio padrão da refeição esvaziada pelo grupo de controlo pela utilização do teste-t de Dunnett CStatistical Association Journal, December 1955, 1096-1121)» A diferençai percentual sm relação ao controlo é também calculada para os grupos ds tratamento»
per ιLonealmente aumentam o esvaziamento gástrico de uma refeição
ÕS tssts Slii rítns
Uti t~ como é indicado pelos resultados que se seguem s
M(HCl) ρ { 5_η—-1 ΐ Ο ! ί'—· 1 ί < 10’ metoclopramida (29)
2,42 ± 0,26
Siqnificãncia do controlos PL ©,05=
Resultados médios de 3 exoeriências ssoaradaí
Aumento percentual do controlo é calculado e- a análise estatística é realizada usando controlas particulares para cada experiência.
-y
-V
VÓMITO INDUZIDO POR CISPLATINÁ
EM FURÕES
Este estuda indica as efeitos de compostas da Fórmula I, administrados intravenosamente Cív), sobre o vómito induzido por cisplatiná em furões»
Furões adultos, machos, castrados, são deixados com alimento e água ad libitum tanto antes coma aa longo do período
-v do teste» Cada animal é escolhido ao acaso e anestesiado com uma mistura de metoíane/oxigénio, é pesado e atribuido a um de três grupos do teste» Enquanto anestesiados fez-se-lhes uma incisão ao longo da região cervical ventral com aproximadamente dois a quatro centímetros de comprimento» A veia jugular é então isolada a subsequentemente canulada com um tubo de polietileno PE-5© cheio com solução salina revestido» A cânula é exteriorizada na base do crãnioe a incisão é encerrada com grampos metálicos Os animais são então devolvidos às duas gaiolas e deixadas recuperar da anestesia, antes da administração- intravenosa Civ) ou do veículo Cl,© ml/kg) ou do composto do teste Cl,O© mg/kg)» Ao fim de 2,® minutos da administração ds um composto do teste Civ), é administrada uma dose iv de cisplatiná Cí© mg/kg)» Os animais são x-/ então observados durante cinco horas (após a administração) e são registadas as respostas eméticas Cisto é-, vómito e/ou ansias paras vomitar)» Para este Exempla e para o Exemplo 16, vómito é- definido como a evacuação com êxito dos conteúdos do estomago, enquanto que um simples episódio de ansias para vomitar é definido como esforços rápidos e sucessivos para vomitar Cno espaço de um período de tempo de um minute)» Mo final deste período de observação cada animal é submetido a eutanásia por meio de um injecção letal de barbitúrico»
V
As rss-postss sínétisss S-So CGÍRG í 1 ) tS:ÍílSO até ao inicio do vómito, (2) totalidade dos episódios de vómito, (3) totalidade dos episódios de ansias para vomitar» As médias e os desvios padrão dos grupos do teste comparados com osgrupos ds referência» A significância é deter,minada pelo
TjSJC; P—t de óruoenr ao comparar um unxco grupo tíe tratamento com o grupo de controlo com veiculo ou por análise comparativa de Dunnett quando ss compara mais de um grupo de tratamento com um simples veiculo,
Os compostos da Fórmula I administrados intravenosaments da Fórmula I são anti—-eméticos neste ensaio tal como é indicado pelos resultados que ss seguem?
Tratamento Dose, F\ ll« íma/ko) ÍJ iempo para Início Episódios- as Snsias Episódios- Vómitos
Veículo 1,0 ml/kg 5 33,616,9 11,012,9 14,215,5
NCHCI> M 6 79,7116,6 3,51.2,3 3,312,7
Veículo í.,0 ml/kg 5 33,616,9 11,012,9 14,215,5
MCHC1) M 5 90,©121,2 0,811,3 0,811,3
veículo 1,0 ml/'kg 5 54,0110,9 11,414,4 13,217,3
C(HCl) 0,1 6 86,512,1 1,011,5 0,711,0
Veículo 1,0 ml/kg 6 5©,0±4,0 11,712,3 16,515,8
M(HCl) 0,1 6 76,514,© 3,513,7 5,317,2
Veicula VCHBr) 1,0 ml/kg 0,1 6 5 11,814,6 7,413,3 12,514,5 6,813,4
Veículo 1,0 ml/kh ò 37,215,© 16,512,6 19,513,2
MCHC1) 0,1 6 N/A 0,511,2 ©10
Procedendo como neste Exemplo, mas administrando as
compostos do test® pela via oral, podem ser avaliados os efeitos anti—eméticos de compostos da Fórmula I» Os compostos da Fórmula l administrados oralmente são anti-eméticos neste ensaio»
EXEMPLO 14
ACTIVIDADE ANTABONÍSTA EM RELAçHO A 5-HT^ EM RATOS (REFLEXO VON BEZOLD-dARISCH)
Este Exemplo descreve um método in vivo para a determinação da actividade antagonista sm relação a 3-HT-. dos compostos deste invento, 0 método é uma versão modificada dos métodos descritos por Butler et al,, Cohen et al», and Fozard, todos eles previamente citados, que medem a actividade antagonista am relação a 5-HT_, em ratos? onde se usou 2-metiI-5-hidroKÍtriptamina em vez de 5-HT,
Ratos Sprague-Dawley machos, 250-380 g são anestesiados com urefcano (1,4 g/kg, ip), e canulados (traqueia, veia femoral esquerda e ou o duodeno ou a veia jugular)»É registada a frequência cardíaca, usando amplificadores Gould ECG/Biotech, Após pelo menos 30 minutos de equilibrio, cada rato é titulado (ív) com 2~ffistil--5~hidroxicriptamina (2-m-5HT3 e foi escolhida uma dose mínima que induziu uma bradicardia suficiente e consistente»
Para um estudo da variação da dose intravenosa (potência), o rato é submetido a um desafio com a dose seleccionada de 2-m-SHT de 12 em 12 minutos. Um composto do teste é administrado intravenosaments com doses crescentes 5 minutos antes ds cada injecção de 2-m-SHT, até a resposta ao 2-m-SHT ser bloqueada» é testado de um modo semelhante um grupo separado de ratos recebendo veículo»
Para estudos prolongados, uma dose única de um composto do teste ou veículo é injectada intravenosamente ou intrduo-denal — mente ao rato s o rato é submetido a um desafio com 2~m-5HT aos
F-Ζ ί ί Í %-# ij λ» 'ff sj -ff ν s? %«ί ·»♦ ς X λ*. %,» ς X --ff ·_·
48© min após -a dose»
24©, .5©© e, nalauns
Para estudos tanto de potência como de d u r a ç <λ a st
’ ’ ~~ -- ~ I i — _ a cardíaca (pulsações por minuto) ê redis tada c o π 11 n u a—
mente && longo do estudo» A d i m i n u i ç £ a m á x i ma da f r e o u ’ê‘ n c i a
cardíaca provocada por m-5HT e monitorizada, us-and um computa-ί „
S uo dor» A mudança nas respostas nistracão do veículo ou do ao 2~!íi“5H i antes» e depo. composto é calculada» E· admi1 o r ê exp? ©s»so coíiítj a inibição ptirt.snLuai a partir do dosagem» Os dados são analisados usando medições rí via ANOVA seguindo-se comparação aos pares com * controlos usando estratégia de Eisher LSEJ» A parti de doss-resposta assim elaborada, obtem-ss um v alor antes da petidas de uma veículo dos 1 de uma curva lor ID.-.,-, para representar a dose gue inibe sm 0©7i u induzido por 2-m—5HT» ii? uQsTípOc deste invente
ΗΓ1 J. O «
Especificamente, os Compostos tem uma actividade igual 4 de
C( HCI)» Μ, MC HC15 bdansetron ou sã
1M (HC 1} s K ι HC 1) mais activos do oue Odansetron (ID5© mn/fcn5
SÇEMPL0_15
MODELO DE COMPORTAMENTO ANSIOLÍTICO
Esta Exempla descreve um método in viva para a determinação da actividade do SIMC, isto é a actividade ansiolítíca, de compostos do invento.
Ratinhos C5B1/6J machos simples jovens, 18-20 g, são mantidos em grupos de 1© ratinhos em compartimentos controlados sm relação ao som, temperatura e humidade» A comida e a agua encontram-se disponíveis ad lihitum. Os ratinhos são mantidos num ciclo de 12 horas ds luz s ds 12 horas ds escuridão, ligando-se as luzes às 6.00 da tarde e desligando-as às 6s00 da manhã. Todas as experiências começam após se terem passado pelo menos 7 dias após a chegada a esse local» aparelho automático usado para a detecção das alterações na exploração foi obtido em Omni-Tech Electronics Columbus □ nio sendo semelhante ao de Crawley and Goodwin íl9S€í), tal como á descrito em Kilfoil et ai., citada anteriormente. Resumidamente. a câmara consistia numa caixa de plsxiglas (44 x 21 x 21 cm), dividida em duas câmaras por uma divisória em plexiglas preto» A divisória separando as duas câmaras continha uma abertura de 13 x 5 cm através da qual o animal podia passar facilmente» .A câmara escura (42 cm x 21 cm x 36 cm) tinha paredes ciaras e um pavimento branco» Uma luz de tubo fluorescente (46 watt) colocada acima das câmaras proporciona a única iluminação. □ Digiscan Animal Activity Monitor System RXYZCríló (Omni-Tech Electronics) é usado para registar a actividade exploratória de animais no interior das câmaras de teste»
Antes da administrar te activo sis doses de 1,0 mg □s animais 60 minutos para d laboratório» Todos os animais toneais de agente activo ou gaiolas durante um periodo partir daqui, cada animal mente) no centro da superfí teste e monitorizado duran tempo gasto em cada compar smpinamentos e latênc
ão de veículo CDuH.-jj) ou de compos— 10 mg/kg proporcionou-se a todos s aclimatizar ao mexo ambiente do pue receberam injecgSes intraperi— de veículo são devolvidos às suas de prétratamento de lo é colocado individualmenb ci.® iluminada de um dos · minutos» A í separada— pa r s1hos do te 10 minutos» As mediçSes incluem o timento, actividade locomotora geral.
tempo qus o ratinho leva a ir até câmara escura quando colocado primeiro no centra aa suoertície iluminada)s y
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modelo exploratório de dois compartimentos ds Crawlev and Soodwin demonstra que os compostos da Fórmula íiiji X u.tCut (antiansiedatíe) aumentam ficie iluminada» aumentam o quantidade de tempo passada na supernívsl de actividade ds vaivém na superfície iluminada e ou não afectam ou aumentam a actividade locomotora na superfície iluminada»
Qs resultados .anteriores demonstram que os compostos f-94EXEMPLO_íà
VÓMITO INDUZIDO POR CISPLATINA EM CSES έ descrito -a seguir o processo para determinar as efeitos intravenosos Ci.v») de eompostos da Fórmula ϊ sobre o vómitop induzido por cisplatina em cães»
Cães machos e fêmeas. Có-15 kg) são alimentados com uma taça de alimento seco para cão» Uma hora após a. alimentação, administra—se i = v» a 3 mg/kg cisplatina (cis-diaminedicloroplatina)» Sessenta minutos depois da administração de cisplatina, ou o veículo ou o composto do teste é injectado i»v» a 0,1 ml/kg e 1,0 mg/kg, respectivamente» Qs cães são então observados contínuamente durante um periodo de 5 horas e as respostas eméticas Cisto é, vómito e/ou ânsias) são registadas» fts respostas eméticas são representadas como Cí) tempo para o início da. emess, <2) episódios ds vómito total e C3) episódios tíe ânsias totais» As médias e os desvios padrão dos grupos do teste são comparados com os dos grupos de referência» A significância é determinada pelo teste-t de Student ao comparar um grupo de tramsnto simples com o grupo de controlo com veículo ou por análise comparativa de Dunnett quando se compara mais de um grupo de tratamento com um veículo simples..
Ds compostos da. Fórmula I apresentam actividade anti-emética neste ensaio»
EXEMPLO 17
Teste de Ansiedade por Retirada da Droga na Luz s no Escuro, com Ratinhos
D processo que se segue descreve ura método para determinar se os compostos da Fórmula I afectam a ansiedade que ocorre quando se cessa abruptamente o tratamento crónico com drogas usadas abusivamente»
Ratinhos BKW machos simples Cnaive) <25-3® g) são metidos em gaiolas em grupos de des em corapartiraentos controlados em relação ao som, temperatura e humidade. A comida e a água encontram-se disponíveis ad libitum» Os ratinhos são mantidos num ciclo de 12 horas de luz & num ciclo de 12 horas de escuridão, sendo a luz ligada às ós®® da tarde e desligada às ós®® da manhã» Todas as experiências começaram pelo menos 7 dias depois dos animais tereis chegado a esse lugar»
A actividade ansiolítica é determinada pelo modelo exploratório de dois-compartimentos de Crawley and Goodwin íver Exemplo 15)» As medições incluem o tempo gasto no compartimento iluminado, a actividade locomotora ítravessias da grade/5 min»), empinamentos e latência (o tempo que o ratinho leva a deslocar-se para a câmara escura quando colocado primeiro no centro da superfície iluminada)»
A actividade exploratória aumentada na superfície iluminada é induzida por tratamento dos ratinhos durante 14 dias com álcool íSX p/v na água para beber), nicotina <®,1 mg/kg, i.p», duas vezes por dia.) ou cocaína il,® mg/kg, i.p», duas vezes por dia)» A actividade ansiolítica é avaliada í, 3, 7 e 14 dias após o começo da administração das drogas» 0 tratamento é 'Λ,
dade explorat 4 8 m a i s t a r d interrompido cis i1uminada os compostos rupção por in abruotamente θ a acti é determinada 8, 24 teste são administrados durants a jecçSo intraperitoneal ária na superfíe, 0 veículo ou fase ds inter— é medida como a inibição da diminuição do comport-amsnt.o ansiolítico depois de ter cessado o tratamento com álcool, cocsina ou nxcotxna.
tis compostos da Fórmula I fazem diminuir a ansiedade relacionada com a retirada das drogas neste modelo tal como é indicado pelos resultados qus se seguems
Control Tempo Sup. Escura (%)1 Latência Dia 3? (Seg.) Empinamentos^ Actividade^ - Locomótora ·
58.3*5.9 8.0±0.7 22.4* 2.4 24.4* 2.7
diaz W/D 70.0±8.0* 1.8±0.1* 8.4* 0.9* 7.8* 0.9*
w/D+C(HCl)° 29.4±3.2*$ 27.8*2.9*$ 97.8±10.7*$ 113.2*13.1*$
Control 59.0±6.0 9.6*1.5 26.0* 2.8 33.0* 3.6
nic W/D 69.7*7.0* 2.0±0.01* 9.6* 1.1* 10.4* 1.4*
W/D+C(HC1)° 29.0*3.0*$ 19.7±3.5*$ 90.1*10.0*$ 100.0±11.0*$
Control 58.4±6.0 7.3±0.9 28.6* 3.2 37.0* 4.0
alc W/D 80.0*8.2* 2.0*0.3* 12.3* 1.8* 14.3* 1.7*
W/D+C(HC1)° 63.7±6.6$ 9.6*1.4$ 73.5*7.6*$ 88.0* 9.1*$
Contrai 58.0*5.9 9.8*1.5 30.2* 3.3 34.2* 3.6
COC W/D 74.5±7.5* 1.8+0.2* 8.6* 1.0* 8,0± 0.9*
W/D+C(HC1>° 25.8*2.7*$ 20.0*2.9*$ 91.0*10.2*$ 117.0*13.0*$
W/D = interrupção
dias = diasepam? nic ~ nicotina? alc ~ álcool? coc = cocaína
exgnxfiCa'n c x a a partir do controlo? ρ < ©?@1
4“'
4 f 5 x ç n x f x c S n c x a a partir de W/D> ρ <
í pi/cj/kq de CC CHI) έ administrado i»p»
EXEMPLO 18
TESTE NO RATINHO DE HABITUAÇÃO/MELHORIA COGNITIVA é a seguir descrito um modelo para determinar os efeitos de melhoria cognitiva dos compostos da Fórmula I»
Ratinhos BKW adultos jovens e velhos são colocados em gaiolas em grupos de dez sm compartimentos controlados em relação ao som» temperatura e humidade» 0 alimento e a. água encontrara-se disponíveis ad libitum» Os ratinhos são .mantidos num ciclo de 12 horas de luz e num ciclo de 12 horas de escuridão, com a luz ligada às ósOO da noite e desligada âs da maçhã» Todas as experiências começar-am pelo menos 7 dias após a. chegada a esse sítio»
A actividade ansiolítica exploratório em dois compartimentos Exemplo 15), As medições incluem o é determinada pelo modelo de Crawley and Boodwin (ver tempo passado na superfície escura, a actividade locomotora (travessias da grade/5 min,)., empínamentos e latência Co tempo que o ratinho leva a ir até á câmara escura quando colocado primeiro no centro da superfície iluminada). Os ratinhos são expostos á superfície do teste dos dois compartimentos durante um período de 4 dias» Os ratinhos jovens habituam-se à superfície do teste pelo dia 3 e demoram menos tempo a explorar a superfície iluminada, enquanto que a actividade exploratória permanece constante para os ratinhosvelhos pelo dia 4« Administra-se veículo ou composto do teste aos ratinhos velhos por injecção intraperitoneal» A actividade é medida como uma diminuição na actividade exploratória nos dias 2,, 3 e 4,
Composto CCHClf?
í Percentagem ds tempo em rei
Π-Ξ1 Cά'^Β-ΞίΓ'-Η E; SCU. Γ-~ι &
a ui» oeriodo de um iUXntl uO
0 tempo para o ratinho se deslocar para? a câmara quando colocado primeiro no centro da. câmara íluminsti-a,
Número de empinamentos,· min» ns cSmara xlUininada.
Número de travessias da qrade/O min.
n;
:§mara i 1 uminada.
EXEgLO A?
Estudo d® Toxicidade Intravenosa de 1 Mês no Rato
A» έ descrito a seguir o processo para determinar os efeitos da administração intravenosa íi»v«> crónica de compostos da Fórmula I no rato
Administra-se a ratos machos s fêmeas injecçSes bolus i„v« de um composto da Fórmula I a. 0,í, í,© e 10 mg/kg uma vez por dia durante 1 mês» Um grupo separado de ratos é tratado ds um modo semelhante com veicula para servir de controlo experimental»
No decurso do tratamento são registados semanalments o peso corporal, a ingestão alimentar e as observações clinicas» Os exemes oftalmológicos e as análises de urina são realizados durante a primeira semana de tratamento»
Após 1 mês de tratamento todos os ratos são autopsiados realizando-se avaliações químicas e hematológicas de amostras de sangue»
B» 0 processo descrito na Parte A foi realizado para o Composto CCHClí do Exemplo 5A com os resultados que se seguems
Observações Clinicas·
Todos os ratos iodos as observações»
í a presen tavaei c l in i canten te nortRí
Mortalidads
Não se reqistaram mortes durante o estudo,
Os pesos corporais médios do grupo de ratos machos que receberam 0,1 mg/kg/dia ds composto dos machos tratados com veículo» Qs
CcHCl) jut am comparáveis aus ratos machos qus receberam 1 a 10 mg/kg/dia do composto tiveram um aumento de peso ligeiramente interior (5% a 8%) ao dos machos do qrupo ds controlo» Por outro lado, as -fêmeas em todos os grupos tratados tiveram um aumento de peso de mais 17% a 23% do que as fêmeas do qrupo de controlo» As diferenças no aumento de peso em qualquer um dos sexos, quando presentes, não dependeram da dose»
Ingestão A1imentar alimentos foi comparável em todos os grupos ixxames UTtaimoiõqicos
Não ss verificaram quaisquer alterações oftalmológicas relacionadas com o tratamento»
Não se ermcarsfs tra. tamento da iferenças relacionadas com o análises clínicas- nos animais
tratados com 0=1 ou 1 mg/kg/dia do Composto C(HCI) ou em machos que receberam 1® mg/kg/dia» Os ratos fêmeas que receberam i© mg/kg/dia apresentavam contagem de glóbulos vermelhos? valores da hemoglobina e do hematócrito liqeiramsnte inferiores aos· dos controlos» Adicional mente? fêmeas neste grupo» tinham níveis de sódio liqeiramente mais elevados gue os dos controlos» Não se verificaram alterações relacionadas com o tratamento nos dados das análises urinárias»
Não se verificaram alterações macro cópicas relacionadas com toxicidade provocada machos quer em fêmeas que receberam ®«1 = 1»
Composto C(HCl). Os pesos do fígado e as taxaso corporal eram mais elevados nas- fêmeas mg/kg/dia do que os das fêrnas ds controla que c ó d i c a s ou mi c r os— pela droga, quer em ou 1© mq/kg/dia do peso do fígado—peque receberam 1® í'~J35~ ©Ο&Γ <ΞΙίΏ V SxC Μ10 » íMao se observaram maniTesraçSes moevioss toxicidade crónica com outros compostos da Fórmula i
EXEMPLO 20
Dt ADICÃU ϋΕ ÀCIuO
A uma solução de Composto C i-;q 5 em i_— propanol adicionou—se uma solução de cãs HCl
U O £. X S ÍB ρ 1 u JR \ C S Γ C <3. O S *3 ? y dissolvido em i-propãool mantendo a temperatura abaixo ds 25:“;C até não ss precipitar mais sólido» 0 sólido é isolado e lavado oom L-prop-a— nol. 0 sólido é dissolvido em i—propanol com o -auxílio de ãgua desionizada a qual é s-ubs-equen temen te removida oor destilação azeotrópica» A solução a rrefecida e envelhecida, durante pelo menos 2 horas» 0 produto é isolado, lavado com i_~propanol e a. 50-75°C sob pressão reduzida» 0 produto graduação mais elevada por recristalização usando água desionizada para, auxiliar a dissolução» 0 liquido mãe pode ser trabalhado de novo por concentração e recristalização s partir de i—propanol com o auxilio de água, desionizada para dissolução» 0 rendimento do Composto CCHCl) é de 6€s—95%» e o o = f = juua ser levado a. uma ?; partir de i.~propsnol está de acordo com o que foi indicado no Exemplo 5A,
γPREPARAÇSO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I EM QUE η έ 2? £ LINHA
TRACEJADA REPRESENTA UMA LIGAçhO E R1 é UM SUBSTITUINTE DIFERENTE DE HIDROSÉNIO ft» Uma solução de 83© mg de (B)-N-C1-azabicicloE2»2»23oct~3-il)-2“metoxi-5,6,7,S-tetrahidro- naftalene carboxamida (2,6 mmol) em 75 ml de tetrahidrofurano é arrefecida atê -50C’C sendo-lhe adicionados 6,6 mmol de π-butil lítio em hexano» Depois da adição ficar completa deixa-se a mistura da reacção aquecer até -20OC durante cerca de 30 minutos enquanto se obtém uma solução vermelho escuro» A solução ê arrefecida atá ~40°C e adiciona—se-1he 0,5 ml de dimetil formamida numa porção, deixando-se então aquecer até à temperatura ambiente» ε arrefecendo-se bruscamsnte com ãcido clorídrico aquoso a ί©%= As camadas são separadas e a camada aquosa é tornada básica com solução aquosa Í0N de hidróxido de sódio e extraida com acetato de etilo» D acetato de etilo foi seco com -solução salina e sulfato de magnésio anidro e foi evaporado» Após cromatografia luminosa com 5% de metanol era diclorometano e 15 de amónia fora® obtidos 80 mg de í S) -2— (1 -azabi cic 1 oC2»2 = 2 3 oc t~3~i 1) -9-metoxi-2,4,5, ó-tetrahidrotH-faenzCde3isoquinolin-l-ona (Composto T) que foram convertidas no sal clorohidreto CComposto T (HC1) p.f» 270-271°C,
-21,1* (C 0,27, Η.-Λ35 s C, 65,745 Η, 7»03= N, 7,ó7» Encontrados: C» 65,485 H, 7,04-s M, 7,563 em etanol ácido clorídrico/éter»
B= Seguindo o processo da Parte Ά deste exemplo com 1,81 gramas da 4-metoKÍ carboxamida da parte C tio Exemplo 2, são obtidos í»6 gramas ds (3)-2--( l-azabicicloC2»2»23oct-3-il 57-metoxi-2,4,5,ó-tstrahidrO“l.H”-benzCde3isoquinolin-i-on-a sob a forma do sal clorohidreto lComposto X (HCl)g p.f» 29ó/7°C (decomposição)3„
C» Seguindo um processo semelhante ao da Farte A deste exemplo com 1,02 mmol de (S)-N~(l-azabicicloE2«2»23oct“3~il)-4~benziloxi~5,6,7,8-tetrahidro-í-naftalsne-carboxamida e 2,6 mmol de n-buti1~1ítio e arrefecimento inicial até ~70°C e arrefecimento até -60°C antes da adição de dimeti1formamida foram obtidos li® mg do análogo 7-benziloxi sob a forma dó sal clorohidreto <ÇSfflSSâto_S^HCU§ p.f» 244/5*0«
D» Uma solução de mg (0,31 mmol) de Composto X (HCl) tía Parte B deste exemplo em 5 ml de HBr a 48% é aquecida até 8©-90'-C durante 16 horas monitorizando-se a reacção por cromatografia de placa delgada para se verificar se estava completa» A mistura da reacção é concentrada sob pressão reduzida, são adicionados 5 ml de dioxano e a mistura é concentrada de novo» 0 residuo obtido é dissolvido em 3 ml ds i-propanol quente, a soluçSo é filtrada enquanto quente, concentrada atê 1,5 ml e armazenada à temperatura ambiente» 4© mg de cristais castanhos da clorohidreto de (8)-2-(l-azabicicloC2«2»23oct-3~il)-7-hidroxi-2,433,6~tstrahidrG-lH~henzídeJisoquinoIin-í~ona são obtidos sob a forma de cristais castanhos sendo secos in vacuo (Composto V (HBr) p.f» 319-21*C.
E. Usando 500 mg ds Composto X (HC1> e o processo da
Parte D deste exemplo são obtidos 18ô mg de Composto V (HBr)s + 41° (c 0,02 H„D)
L· .£.
F= Uma mistura de 50 mg de Composto S (HCl) da Parte C deste exemplo e 15 mg de Pd sobre carbono a 10% em 7 mi ds etanol são agitados sob hidrogénio durante 15 horas & temperatura ambiente» A progressão da reacção é monitorizada por cromatografia da placa delgada e revela conversão no Composta V em conformidade com o composto obtido na Parte Ώ deste exemplo» 0 catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob
EXEMPLO 22
t~ % ξ 15è“ P I ΠX Dà |
5% £hu pLrSO dí3 CompO~íto C
69% s® peso de Lactose, oulverizada seca» Nr —íT; Qfeíso oe LeluloSe

Claims (3)

  1. 'istal ina» Nh
    1/. em peso ae £3 J-- i i to de
    Fórmula Is
    i.
    ov ·“? a η cada R1 é- seleccionado independentemente de entre halogénio» hidroxi, alcoxi inferior (substituido facultativamente com fenilo)9 alquilo míerior, uitro, amxno, amiuu—carboniios inf erior)amino, diíalquil inferior) amino, s íalcanoil in amino?
    cada alquilo inf;
    ior
    IqUÃ 1 ior) R'_í & seleccionada de entre
    Sffl CUS to. a ív » são todos eles indeoendentemente um número inteiro os x ao? s
    3-8 1 ou 2 e e R.~ são independentemente C1_7 alquilo, C-^_s cicloalqui· cicloalquile tisni alquilo, ou um grupo onde t ri 7 ϊ ur ί ί ο τ acu i tsi i vamen te amoa lo» pirrolilo < α substituido por um ou dois substituintes seleccionados de entre C_. , alquilo, C, , alcoxi» trif luorometilo ou baloqénio, ou é
    1 O * 1 “Ό * ~ fenilo substituido facultativamente por um ou dois substituintes seleccionados ds entre alcoxi, trifluorometilo, halogénio, nitro, carboxi, carboxi esterifiçado, e alquilo (substituido facul tativamen te por hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxi esterifiçado ou aciloxi hidrolisâvel in vivo)s ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu N-òxido, ou um isómero individual ou mistura de seus isómeros.
    Ca) o i-unlacLo reacLivo dt; umi uumpostu da Fórmula II;
    CR1)
    II síh que η, p, q., K, R' e K’~' são tal como foram definidos ante-
    riormente com um agente de f or milação na presença. de uma base forte para formar um composto da Fórmula I em qus s linha trace- jada á uma dupla 1ígação, C b) a redu ção da dupla ligação re Dresentads psia linha
    dada na Fórmula I por hidrogenação para formar um composto da Fórmula 1 sm q ue a linha tracejada
    Cc) a conversão ds um sal de um comoosho da Fórmula I no correspondente composto livre.
    Cd) a condensação de um composto ds fõrmula R’~’L tem os significados anteriormente referidos e L separável com um composto da Fórmula XIlís sm qus R·um grupo dos anteriarmente, sm que rsferií ( !
    ceutio corres:
    de um i (ι am i η o ! alquil. substi no cor s'} a conversão ds um composto d-a Fórmula I no sal farmasmente aceitável correspondente,
    f) a oxidação de um composto da Fórmula I para formar o pendente N-óxido tío componente n~' dst Fórmula I, ou redução M-óxido do componente FC’ na amina. correspondente.
    g) a redução de um substituinte nitro R” num substituinte
    J J
    R ou alquilação ou acilação de um substituinte amino R ação de um substituinte hidroxi Fi1 ou desalquilação ds tumte alcoxi K1 ou desbenzilação de um grupo benziloxi respontíente composto com a Fórmula I» uu um h5 a hidrogenação nas posiçSes • , '-f C? Ui ie um composco da Fórmula •i -“5 era qus R, RT ίϊίΗ’Π H© cr’ χιν
    R-» p e q têm os significados referidos anterior
    Ci) a separação de,uraa mistura de isómeros ou diastereóme— ros de um composto da Fórmula I num isómero ou diastereómero individual, ou
    Cj) a condução de qualquer um dos passos (et) reagentes opticamente activas»
    Ci) c uffl
  2. 2ã;» - Processo de acordo com a reivindicação í, csracterizado por R'~’ ser seleccionado de entre o grupo consistindo em;
    í~ azabicicloL2»2=2ioef~3-ilo§
    1 — a dD i í—ic 10 £ z»z»s. 3 oc t *·ν— il g ;
    endo—9-meti 1 -9-azabicic 1 ql‘3 »3’» í 3non—3-i 1 o;
    exo~8-metil-8~azabicicloE3»2» 1 3oct“3-ilo? ou endo-1-azabicicloC3 = 3»1.3non—4—1 ln_ •V ρ ser ϊ ou ζ;
    η ser ι ou zs ;r halogénio, alcoxi inferior ou amino?
    e se K~ comoreender
    R ! e R’-, eles- serem cada um deles alouilo ínfe· í iur«
    4~» — Processo de acordo com a terizado por n ser 1» bs» — Prouesso de acordo com a Reivindicação 4, carac terizado por ρ ser Θ, a linha tracejada representar uma dupl ί· · 3 ligaçao s se R compreender R e R eles serem cada um deis metilo»
    6ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 3 ou caracterxzsoo por R~ ser
    í. z a bicí c 1 o C'
    OTnr-t·••5—1 iO ?
    i c1o Ev = 2»Z 3oc t“4-i1o 5 endo-9-metiI-V-azabicic í ó»3»13 non-3-i1α j gndo-8-mati3.-8-azabicic 1 ol 5»2í loet-S-ilo?
    gxo-8-ffiiatil-B-azabicicIoC3»2» 1 3oct-3~ilo? du endO“í-azabicicloC3=3,13non-4-iIo=
    J /&„ - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por R'~' ser l“azabicicloC2»2,23oct~3-ilo, nomeadamente 2— C í -azabic ic 1ql2 = 2»2 3oc fc-3-i l )-1,2 = 4,5-tetra—hidroc iciopen t C dei isoquinolin~l-ona »
    8â» - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por se preparar o hidrocloreto de 2-(í-azabicÍcloE2» 2» 23oct-3-.il)”1,2,4,5-tetra-hidrociclopentaEdeJisoquinolin—1-ona»
    9ξ= - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por ss preparar o hidricloreto de íS)-2~í1-azabicicloC 2»2 = 2 3 oc t - 3- i 1) -12,4,5-1 e t r a- h i d r oc i c 1 o pen t a C de 3 i soqu i η o 1 i n -1 —ona» i®-â = - processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por R' ser 8-metil-8-azabicicloE3»2» 13oct-3~ilo» nomeadamsnte, 2-<8-metil-8-azabicicloC3»2«13--oct~3~il)~í,2,4,5-tetra-hidro-ciciopenttde3isoquinolin-i-ona, iís, - Processo de acordo com a reivindicação 1®, *·* caracterizado por R'_ ser endo-Q-me til -8-azabic ic lo C o»2 = 1 Joct-3ilo, nomeadamente, 2-(endo-B-meti1-B-a zabi c icloC3,2„13-oct-3í1>-152,4,5~tetra-hidro-ciclopentCde3 isoquinolin-1-ona»
    12ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por n ser 2» •c -ii
    Λ pã = ” rrOutíbSQ OS SCQrdc caracterizado por p ser 0, a linha tracejada representar uma dupla ligação deles metilo.
    e se κ cljííiDi* eender R e R = eles serem cads. lhb •4â» — Processo de acordo com a reivindicação 13.
    C c*. í*** C C Ç? í'*~ X 2 £5. Q O £3 uí F* £*£ 15 © F~ ΐ “β se.bic ícIgLc·..·/,: 23 oc f—4*“í Io £ endo-9 - me t i 1 ~ 9- a z ab icic 1 o t 3»3»1 3 n on -3- i 1 o s endo—B-me til-- ã~s z a bi c i c 1 o E 3.2.13 oc t—3- i 1 o | exo—8—me ti 1 -8—azabic ic 1 o C3.5»1 loct—3—ilo, ou e n d o~ 1 - a z a bi c i c I o E 53»13non—4— ilo.
    l5ã. — Processo de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por R’’ ser i~aza.hicicloE2.2»23oct-4-ilo, nomeadamente 2-Cl-azsbíeieloE2 »2 = 23oct-4-i1> —2,4,5,—tetra—hidro—1H—benz~ Ede3i soquinolin—1-ona»
    16ã-» -- Processo de acordo com a Reivindicação 14 = caracterizado por R’~’ ser exo—B—metil—B—azabícicloE3.2» 13oct—3— —2,4,5,6—tetra—hidro-ÍH—benz Ede3 isoqinolin—1—ona.
    17â.
    :aracteri zado
    Processo ds acordo com a Reivindicação “F por R'-’
    14, ser
    -117- endo~8-mefcil-8-azabicicloC3«2« 1 3oct-3~ilo, nomeadamente 2-Cendo-B-meti1-8-azabicic1oE3»2„13 oc t-3-i1)-2,4,5,6-tstrs-hidro— ÍH-fagnzLdsJisoquinolin-1-ona»
    18a - Processo ds acordo com a reivindicação 14, _3 caracterizado por R ser i-azabicícloE2»2»23oct-3—ilo, noseadam-en te 2- C1 -azabiciclo C 22«21 oc t-3-i1)-2,4»5,6- te fcra-hidrο- 1H-benz L~ d e 3 i soq tt i η o 1 in-l-ona»
    19ã, - Processo de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por se preparar o hidrocloreto de (8)-2-(1-azabicic 1 o C 2.2 „ 21 oc fc-3- i1)-2,4,5,6- tetra-h i d ro-1 H~ b-eo z C de 3 i soqu inoiin-1-ona,
    2®ã. ~ Processo de acordo com a Reivindicação 18, caracteriado por se preparar a (8)--2-( l-azabiciclot2»2»23ocfc“3-il)-2,4,5,0-tetra-hidro-iH-benzE de3isoquinolin-í-ona sob a forma de base livre»
    2iâ= - Processo de acordo com a Reivindicação Í8, caracterizado por se preparar a (R)-2-( l--azabicicloE2»2 = 23oct-3-i 1) -2,4,5,6-tetra-hidro-lH-benzEdel isoquinol i-1 -ona ,=
    22ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por R'~‘ ser endo-P-mstí l~9~s.zabicieloP3»3» 1 lnon-5-ilo, nomeadamente 2-(endo-9-mefci1-9-azabicic1oE3,5»í3non-3—il) — -25435,á-tetrã“hidro-lH“benzLde3isoqínolin-Í-ona»
    23S-» - Processo de acordo com a Reivindicação 14, carac terizado por R'-’ ser endo-l-azabicicloí3»5» 13non-4-ilo, nomeadamente 2-(endo-1—azabicicloCS»5,1Jnon—4—il?-2,3,5,à—fcetra-hidro-1H-benzEde3isoquinolin-l-ona.
    ProuesSQ de aicurdo com a Reivindicação 3, ρ ser 0, a linha tracejada representar dois
    R compreender R ’ e R' <, eles- serem cada um c ã rac xe r i z ao o po r hxq v'ogen ios, s ss deles metilo.
    Processo de acordo com a Reivindicação l-azabic icIoí2.2»23oct—4—ilo ξ endo~9-{nefcil-9-azabiciclQC3,3« í 3non0-3. AO S endo-S-me t i l-tó-s zabic ic Iot -5,2, i 3oc t-3- ilo
    -ilos ou endo-1-azabicic1ol3.3.í 3non-4-ilo, áce. r*t cce—í de acordo com a Reivmdicacao caracterizado por n ser í«
    2z'â« — Processo de acordo com s. Keivmd icação caracterizado por n ser 2=
    Ilê c 1“ f Ocessc Ui âLOruu LOlB 3. RSÍVinQXCSÇôU 2/ , carac terizado por R'‘ ser l~azabicicloí2,2,23oct~3—ilo, nomeadamente 2- C1 --azabicic 1 o-í'2 „ 2,2 3 oc t-3-i 1) -2,3 5 3a „ 4,5 ? 6-hexa-hid roa© asnζ Edejisoeuino1in 1 ona, em particular o seu isómero (3aS,3'S) e seu sal hidrocloreto.
    4. - Λ
    Processo de acordo com a Reivindicação 1 - c a r ac t e r .1 s a cí ο ρ o r n ss
    H- ··,»
    5S r ©, 1 i_;L; 2;
    R* ser halogénio, alcoxi inferior ou amino;
    e se R'J compreender
    R4 e Ra, serem cada um deles alquilo inferiur =
    30â= — Processo de acordo com a Reivindicação 29 = caracterizado por ρ ser 0, a linha tracejada representar uma dupla legação, e? -=55=? R“ uoitípreender R d e1es metilo»
    R' , eles serem cada um
    31 ã = ~ Processo de acordo com caracterizado por R'~‘ ser
    Re i v indicac ão
    1-azabic icloC2 = 2»2 3oc t-3-i1o;
    l-azabicicloE2«2»23oct“4-ílos endo-9-meti 1 —9-azabicic 1 oL 3»3= í 3 non-3-i 1 o s endo~8—meti1—8—azafoicicloC3 »2 = 13ocfc—3·—ilos exo—S-—metil—8—azabicicloC3»2=i3oct—3—ilo; ou
    Α *- endo-l-azabicicloE3»3» 13non~4~ilo=
    32®= - Processo de acordo com a Reivindicação 31?
    _ -?· caracterizado por K” ssr l-azabicicloL2=2»23oct-3~ilo? nomeadamente (RS)-2-ΐ í-ãzabicícloC2»2»23aot-3“il)-l?2?4»5?6,7-hexa-hidrocicloneptEdspisoquinoIin-l-ona»
    33® = - Processo de acordo com a reivíndicão 1? caracterizado por se preparar o N-óxido do composto de fórmula (15=
    34®= - Processo de acordo com a reivindicação 33? caracterizado por p ser ®? 1 ou 25 q ser Os
    R ser halogénio? alcoxi inferior ou amino| e se R'~: compreender
    4 5
    R e R ? eles serem cada um deles alquilo inferior»
    T/Zi&r. - Processo de acordo com a reivindicação 33? caracterizado por ρ ser ®? e ss R'~‘ compreender Rr e R‘s eles serem cada um deles metilo»
    36®» - Processo de acordo com a Reivindicação 35? caracterizado por n ser 2 e R'’ ssr í-azahicicloE2»2»23oct-3-ilo.
    37®» - Processo para a preparação ds uma composição farmacêutica? caracterizado por ss incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composta preparada de acordo com uma d-as- reivindicações- 1 a 36, de preferência em combinação com um excipients farmaceuticamente aceitável»
  3. 3Bã» - Método para o tratamento de uma situação escolhida de entra emese, uma perturbação gastro-intestinal, perturbações do BMC, uma perturbação cardiovascular e dor num animal que necessite desse tratamento, cfaracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparada de acorda com uma das reivindicações 1 a 36 ou de uma composição preparada de acordo com a Reivindicação 37, a esse animal, sendo a gama de dosagem de desde cerca de 1 ng -até cerca de 10,0 mg por quilograma de peso corporal por dia, de preferência de 1® ng até 1,® mg par quilograma de peso corporal por dia»
    39ã» - Método para o tratamento da emese num ser humano submetido a tratamento para o cancro utilizando um agente farmacêutico citostático ou radiação em niveis suficientes para induzir a emese, caracterizado por compreender a administração ds uma quantidade anti-emética de um composto preparado de acordo com uma das reivindicações í a 36 ou ds um-a composição preparada de acordo com a Reivindicação 37, a esse ser humano, sendo a gama de dosagem de desde cerca de i ng até cerca de 10,0 mq por quilograma de peso corporal por dia, de preferência de í® ng até ί,® mg por quilograma de peso corporal por dia»
    40ê» - Método para o tratamento de um animal tendo um-a situação na qual o receptor 5-HTT desempenha um papel, caracteri'As ' ’ zado por compreender -a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparado ds acordo com uma das reivindicações 1 a 36 ou de uma composição preparada de acordo com a Reivindicação 37, a esse animal, sendo a gama de dosagem de .* <y ' 4> 3.,
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    Λ.7 desde cerca de 1 corporal por dia, de preferência de 1O ng até 1=© mg por quilo grama ds peso corporal por dia» sjy até uKrcs da Ífei,fíí »iy par qu.ilograuia de peso fttev
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