PT91498B

PT91498B - Processo para preparacao de acidos e esteres quinolonocarboxilicos azabiciclicos em ponte amino-substituidos

Info

Publication number: PT91498B
Application number: PT91498A
Authority: PT
Inventors: Edward Fox Kleinman
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-08-23
Filing date: 1989-08-21
Publication date: 1995-05-04
Also published as: EP0356193A3; FI901994A0; CA1334413C; IE892683L; IE61370B1; EP0356193A2; IL91331A0; AU605434B2; EP0356193B1; JPH0291072A; NZ230374A; DK411989D0; ZA896395B; AU4011489A; MY107389A; NO901764D0; DE68913099D1; NO901764L; JPH0637495B2; ES2062017T3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS E QUINOLONOCARBOX í LICOS AZABIC íCLICCS EM

ÉSTERES

PONTE AM INO-SUBSTITUÍDOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo presente invento diz um processe para eD.ar.ac3o

em que R^ é hi dr oqénioC -C alquilo, ou um catião íarmaceutica1 o mente aceitável; Y é , por exemplo, cic1opropi1 o, etilo ou ·-Ί p-fluorofenilo; X é, por exemplo, hidrogénio ou fluoro; e R^ é

em que Rj é hidrogénio ou C^-C^ alquilo; ou de um seu ceuticamente aceitável.

D referido processo consiste em se fazer composto de fórmula:

sal farmareagir um

com um composto de fórmula R^H, em que R , X, Y e atrás definidos, e Z é halogéneo.

O são como

Estes compostos possuem propriedades antibacterianas.

Este invento dis respeito a ácidos e esteres azabicicloalquil quinolcna carboxilicos substituídos ligados, composições antibacterianas contendo os referidos compostos, uso dos referidos compostos, e intermediários para a dos referidos compostos.

métodos de preparação

A Aplicação da Patente Europeia 86307045.4 (Publicação No. O215650), e Patente dos Estados Unidos 4.571.396, refere-se a ácidos e esteres azabicic1oalqui1 substituídos ligados e composições referidos compostos» A Aplicação (Publicação No. 0106489) e a

PCT/US87/01583 refere-se a ácidos e esteres diazabicic1oalqui1 quinolona carboxi1icos ligados e composições antibacterianas contendo os referidos compostos.

presente invento diz respeito a compostos de fórmula quinolona. carboxi 1 icos amino antibacterianas contendo os da Patente Europeia 83305148.5 Aplicação Internacional No.

génio ou

Y é cic1opropi1 o, etilo ou p-f1uorfeni1 o, fluor, ou X e Y tomados em conjunto formam e X é hidroum grupo

NHR’ em que R'‘ é hidrogénio ticamente aceitável.

^{DLl C}i“^C4 alquilo;

ou um seu. sal farmaceu0 presente invento também diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa quantidade antibacteria 1mente eficaz.

□ presente invento também fornece um método para o tratamento de um animal, incluindo um ser humano, tendo uma doença bacteriana a qual compreende a administração ao animal de uma quantidade antibacteria1mente eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente eficaz.

presente invento também diz respeito a métodos de preparação de compostos de fórmula I e a intermediários para a preparação de compostos de fórmula I. Tais intermediários inclu.em compostos de fórmulas 2-9 a seguir descritos, especificamente os isómeros ópticos e misturas racémicas de compostos de fórmulas 2-4, e 7-9, e os isómeros ópticos dos compostos de fórmulas 5 e

6.

Ds compostos oo presente invento podem ter centros c h i r ;S. i —- tendo em vi st a es est r li t uras i ipsdes or 1 pin arí ci o a f o r ma ção de estereoisómeros. Estes esteroisómeros pedem ser designados cora referencia a R e S de acordo cora a nomenclatura padráo. Os compostos do invento incluem misturas racémicas e isómeros O p t X C O S .1

Os compostos preferidos do invento são os de fórmula I ern que é hidrogénio ou um catião farmaceuticamente aceitável tal como sódio ou potássio.

Os compostos particLilarmente preferidos são aqueles em que F?1 é hidrogénio ou um catião farmaceuticamente aceitável.

Os compostos específicos preferidos são:

”£γ

As composiçSes farmacêuticas do presente inventa contem de preferencia os compostos acima preferidos e específicos preferidos.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados por reacção de um composta de fórmula

com um composto acima definidos fluor, cloro ou

em ligação com a fórmu1a bromo)„

II

O

Y e R são como é halogéneo ( e . g . ,

A reacção pode ser efectuada com ou sem um solvente, de preferencia a temperatura elevada, e durante o tempo suficiente para completar substancíalmente a reacção. A reacção é de preferencia efectuada na presença de um receptor ãcido tal como uma. base inorgânica ou organica, e.g., um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou metal alcalina terrosa ou uma amina terciária, tal como trieti 1 amina, piridina, picolina, ou 1,B-diazabicic1oC5.4.0lundec-7-ene (DBU).

Os solventes para esta reacção são os solventes que são não reactivos sob as condiçoes de reacção tal como acetonitrilo, tetrahidrofura.no, etanol, clorofórmio, dimetilsulfóxido (E»MSO), dimeti1formamida, piridina, água, ou suas misturas.

A temperatura da reacção varia normalmente de cerca. de

2Ô °C a cerca de 150 *C

Os materiais de partida, de fórmula. II são conhecidos na. arte, e „ g . , como divulgado na Aplicação da. F'atente Europeia S63Ô7045.4 (Pub1icação No. 0215650)„

Os materiais de partida de fórmula R^H tem a fórmula seguinte

em que R é como acima definido. Tais compostos podem ser preparados como se mostra a seguir»

racémico

OH

-1 0-

NCOOC₂H₅

ÕH

exo

Bn = CH₂Ph

COOH

Os compostos de fórmulas Ξ e 3 são analogamente preparados de acordo com a síntese do derivado N-benzíl, (ver J. W. Hc-ffman et al . , J Orq. Chero, 52. 700, (1967)) na qu.al ¢5)-(-)-1-feneti1amina é substituída por benzilamina. Estes compostos são diastereomeros e podem ser preparados por cromatografia de silica gele/ou cristalização fraccionada. A esterecquimica absoluta para 2 e 3 foi atribuída com base no estudo cristalográfico de raios X de 3. A reacção de 6 com benzilamina seguida por redução produziu dois diastereomeros 7 e 3 os quais foram separados por cromatografia de silica gel. A estereoquimica relativa (e o e endo) de 7 e 5 foi atribuída por exame da 1H-NMR constantes hiperfinas partidas rio protão adjacente ao grupo benzi 1amino.

Os sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são preparados de uma maneira convencional por tratamento de uma sdolução ou suspensão da base livre de fórmula I com cerca de um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. Empregamos técnicas de concentração e recristalização convencionais no isolamento dos sais. Ilustrativos de ácidos apropriados são ácido acético, láctico, succinico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzóico, metanosulfónico, cinamico, fumárico, fosfónico, clorídrico, bromidrico, iodidrico, sulfamico e sulfónico.

Os sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis compostos de fórmula I podem ser preparados por métodos convencionais a partir das ácidas correspondentes, e,q., por reacção com cerca de uma quantidade equimolar de uma. base. Exemplos de sais catiónicos apropriados são as de metais alcalinos tal coma sódio ou. potássio, metais alcalino terrosos tal como magnésio ou cálcio, e amónia ou aminas organicas tal coma dietanal amina ou. N-meti1q1ucamina.

Ds compostos de fórmula I e os seus sais ácidos de adição farmacêuticamente aceitáveis são uteis no tratamento de infecções bacterianas de amplo espectro, em particular o tratamento de infecções gram-positivo de estirpes bacterianas.

Os compostos do presente invento podem ser admnistrados sozinhos, mas serão em qeral admnistrados numa mistura com um suporte farmacêutico seleccionado em relação á via de administração pretendida e à prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser admnistrados oralmente na forma de pastilhas contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas quer só ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou. suspensões contendo agentes aromáticos ou. corantes. No caso de animais, eles são vantajosamente contidos na ração animal ou na água de beber numa concentração de cerca de 5 a cerca de 5000 ppm, de preferencia cerca de 25 a cerca de 500 ppm. Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, intramuscularmente, intravenosamente ou subcutaneamente. Para administração parenteral , eles são mais bem usados na forma de solução aquosa estéril a qual pode conter outros solutos, por exemplo, sal ou glicose suficiente para tornar a solução isotónica. No caso dos animais, os compostos podem ser admnistrados; intramuscularmente ou subcutaneamente com niveis de dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia.

uOS van ta j osaroen te cerca de 0, 2 a dose diária ou até tres doses divididas.

Π1 CJ 7 k CJ / d i 3. d ·=?. d O S Π U /Π ·?.

invento também fornece composiçoes farmacêuticas compreendendo uma quantidade antibacterialments efectiva de um composto de fórmula I ou u.m seu sal ácido de adição farmacêutica·mente aceitável em conjunto com um diluente ou suporte farmaceuticamente aceitável.

Os compostos do presente invento podem ser admnistrados a seres humanos para o tratamento de doenças bacterianas por via oral ou parenteral, e podem ser admnistrados oralmente com niveis de dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg/kg/dia, vantajosamente cerca de Õ,5 a cerca de 50 mg/kg/dia dados numa só dose diária ou até tres doses divididas. Para admnistração intramuscular ou intravenosa, os niveis de dosagem são de cerca de 0,1 a cerca de 200 mg/kg/dia, vantajosamente são de cerca de 0,5 a csrca de 50 mg/kg/dia. Embora a admnistração intramuscular possa ser uma dose única ou até 3 doses divididas, a admnistração intravenosa pode incluir um gotejar continuo. As variações ocorrerão necessariamente dependendo do peso e condição do indivíduo a ser tratado e da via particular de admnistração escolhida como será conhecido pelos especialistas da arte.

A actividade antibacteriana dos compostos do invento é provada testando de acordo com a técnica de réplica de Steer a qual é um método de teste padrão bacteriano in vitro descrito por E. Steers et al., Antihiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).

Ds exemplos seguintes não limitativos ilustram o invento. Todos os pontos de fusão referidos nos Exemplos são não corrigidos. A cromatografia de expansão foi efectuada usando silica gel 32-63 um (Woelm (marca comercial)) de acordo com o método descrito por W. C. otill et 3.1 . C h e ί π i s t r y , 4 3, '2 2 3 ( 19 78).

J ourna1 of

Orqan ic ó:·: em pio 1

6- C S)-Hidrox i-2-C1-(S)-feneti1)-(1S,4R)-2-azabicic1oC2.2.2 3oc tan-3-one e 6- (R)-Hidroxi-2-(1 — (S >-feneci 1)-(1R,43)-2-azabicic1o 12.2.23ootan-3-one

Dissolvemos meti1-3-epoxiciclohexi1-1-carboxilato (S. W. Huffman et al . , J. Orq. Chem., 32, 700 (1967)) (39,56 g, 0,0254 mol) em etanol (200 ml) e colocamos num frasco de fundo redondo de 500 ml. A esta solução agitada kuntamos (S)-1-feneti1amina (39,17 ml, 0,304 mol) e a mistura reagente foi levada a refluxo durante 24 horas. □ etanol foi. a seguir removida em vácuo. 0 concentrado resultante foi aquecido a 180 °C durante 6 horas, arrefecida, e a seguir dissolvido em metanol (60 ml) e NaOH aquosa a 10 7. (60 ml) e esta mistura foi refluxada durante 1 hora, A seguir, juntamos ácido clorídrico aquoso a 10 7. (60 ml) para neu.tralicar o hidróxido de sódio e o metanol foi a seguir removido in vacuo. Os orgânicos foram redissolvidos em cloreto de metileno e lavados com ácido clorídrico (50 ml) e áqua salgada (100 ml), secos (MgSO^), concentrados e purificados por cromatografia de expansão (eluente: 75 7. de éter eti1ico/hexano (25 L) , éter etílico <60 L), e a seguir EtOAc (acetato de etilo) após o que todo o diastereomero menos polar estava fora da coluna.

D rendimento do diastereomero menos polar (primeiro composto em titulo, composta de fórmula 2) foi 3,25 g (13 7.). mp 135-136 *C: ¹H NMR CCDCl^) S 1,23 <t,lH), 1,31 (q, 1H), 1,5 (d, 3H), 1,75 Cm, 2H>, 2,15Cm, 2Ή), 2,45Ct, 1H), 2,75 Cs, 1H), 3,35 Cs, 2H), 5,70 (□, 1H> , 7,25 Cm, 5H>; ^''C NMR ÍCDCl^) & 16,4,

,7, 24,2, 34, 1 , 3'? , 1, 4tí , 8 . 32,4 , 67,8, 127,4 , 127 , 6,

140,á, 174,5. Anal.

Cal'd para C ,_H^ _,N0._, :

H,7

N,5,71; Observada rendimento do diastereomero mais polar (segundo omposto em titulo, composta de fórmula 3) foi 11,05 g (18 X). mp 1,, , $. θ (t,lH), 1,30 (s, 1H), 1,30 (s.

178-178 *C;

1H), 1,38 (s, 1H), l,45(d, 3H) , 1,65(m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,2 ím, 2,5 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,5 (ε,ΙΗ), 4,0(s,lH), 5,8(q,

1H>, 7,25(s,5H); ^A-'C NMR (CDC1_?) £ 16,6, 18,4, 24,3, 34,0, 38,1,

48,8, 52,6, 68,8, 127,3, 127,7, 128,5, 140,4, 174,7. Anal. Cal'd

1H) ,

Ή NMR ÍCDC1.

1H)

13_r para C ,-H φΝΟ^.,: H,7,75 ; N,6,00 .

C , /0,47

Observada:

0,73,14;

Exemplo 2

6-(5?-Hidroxi-(1-(8)-feneti1)-(18,4R)-2-azabicic1oC22.2loctano

Dissolvemos hidreto de alumínio e litio (2,48 q, .0654 mol) em THF ( tetrahidrof urano) acabado de destilar (50 ml) e <?. seguir o primeiro composto em titulo do Exemplo 1 (8 g, 0,0327 mol) foi adicionado numa solução de THF (80 ml) gota a gota. Após completação da adição, a reacção foi levada a refluxo durante 16 horas. Foi a seguir observado por TLC (cromatografia de camada fina) usando EtDAc como eluente, que a reacção estava completa, □untamos água cuidadosamente (2,48 ml), e a seguir juntamos NaCH a 15 7. em solução aquosa (2,48 ml) e finalmente juntamos água (7,5 ml). Os sais foram filtrados e os orgânicos foram concentrados para obtermos c> composto em titulo como um sólido branco. Rendimento: 6,68 q (88 7.) . mp 141-143 6 NMR (CDC1-.) 6' 1,28 (d,3H), 1,40 (m, 1H), 1,56 (m, 3H), 1,71 (m, 3H), 2,10(t, 1H), 2,55( d, 1H>, 2,67 (m, 2H), 3,70(q, 1H), 4,15 (m, 1H), 7,30 (m,

5Η) , ¹‘-'C NMR (CDCi_.) 62,7, 67,1, 126_H U,

C,77,92; H,9,09; Ν,ό,Θό; Ui

16,3, 22 , 9, 24 , V , 127,4, 128,3. Anal

Exemplo 3 para

0,77,69; H,9,lí; N,6,13.

^C15^H21^ND:

6- ( R) -Hidroxi-2- (1-(S)~ ferie ti 1)-(IR, 4S ) -2-azabicic loC loctano

Dissolvemos hidreto de alumínio e lítio (3,41 g, 0.0893 moí) em THF (50 ml) e a seguir o segundo composto em titulo do Exemplo 1 (11 g, 0,0449 mol) foi adicionado numa solução de THF (100 ml) gota a. gota. Após complstação da adição, a reacção foi levada a refluxo durante 16 horas. Foi a seguir observado por TLC (cromatografia de camada fina) usando EtOAc como eluente, gue íà sucessivamente água (3,41 eacção estava completa. Juntamo .5 '/ de NaOH aquosa (3,4 ml), e água (10,4 ml). Os sais Filtrados e os orgânicos foram concentrado solidificou para obtermos 9,70 q :omo um sólido branco, mp 66-67 ^,?C;

.,52 (m, 2H>, 1,76 (m, 5H), .H), 3,65(q, 1H), 7,24 (m, 5H), num > 1 eo ml ) , foram qua 1 (94 7.) do composto em titulo ¹........ ' 6 1,32 (d,3H),

H NMR (CDCl^) !, 10 í t, 1H) , 2,47(m, 13,' :5,3, 27,1, 36,1, 51,0, 53,2, 62,6,

46,5; Anal. Cal'd para C^c-H^^MC Ibservada: C,77,73; H,9,15; N

Ό NMR (CDCl^) 68, 3, 126,9

2H) , 2,90 ( m ,

15,9, 22,6,

127,3, 129,4,

C,77,92; H,9,09; N,6,06;

,09 — 17— uxemplo 4

2;—C a rboetox i—6—(S) — h i dro '. i — (1S,4R)—2—azabicicloí2.2.2Zl oc tano

Colocamos Pd(OH)_Q (3,25 g) numa garrafa Parr de 500 ml e juntamos etanol (30 ml). 0 composto em titulo do Exemplo 2 (6,50 q, 0,020 mol) foi dissolvido em etanol quente, arrefecido e a seguir adicionado à garrafa de Parr contendo Pd (OH) . Esta mistura foi agitada sob hidrogénio (50 p.s.i.) durante 20 horas em cujo tempo TLC mostrou que a reacção estava completa. A Pd (OH) ^, foi a seguir removida por filtração e juntamos HC1 aquosa 12N (2,33 ml) ao etanol. Q etanol foi a seguir removido in vácuo para obtermos 4,60 q (100 7) do sal de HC1 desprotegido. 0 sal cloreto desprotegido (4,60 g, 0,028 mol) foi a seguir adicionado gota a qota à solução agitada. A reacção foi deixada a agitar durante 3 horas e os orgânicos foram a seguir extraídos com EtOAc (4 x 50 ml). A camada organica foi lavada com HCI aquoso 1M (50 ml), seca (Na^SO ) e concentrada para obtermos o composto em titulo como um óleo amarelo claro, rendimento: 5,05 q (90 7). H MldR era o mesmo que para o composto racémico do Exemplo 18.

Exemplo 5

2-Ca.rboetox.i-6- (R) - hidro:: i- (IR, 45) -2-azab.icic 1 oC 2. 2.21octario

Colocamos Pd(0H)_o (5,0 q) numa garrafa Parr de 500 ml e juntamos etanol (30 ml). 0 composto em titulo do Exemplo 3 (9,50 g, 0,041 mol) foi dissolvido em etanol quente (170 ml), arrefecido e a seguir adicionado à garrafa, de Parr contendo Pd(OH)^. Esta mistura foi agitada sob hidrogénio (50 p.s.i.) durante 20 horas em cujo tempo TLC (EtOAc) mostrou que a reacção estava completa. A Pd(OH)^ foi a. seguir removida por filtração e juntamos HCI aquoso 12M (3,42 ml) ao etanol. U etanol foi a seguir removido in vacuo para obtermos 6,77 g (100 7) do sal de HC1 desprotegido. 0 sal cloret

0,041 mol) foi dissolvido em ;o desprotegido (6,72 g NaOH aquosa. ÍN (Π30 ml) e a seguir arrefecido a 0 C. Adicionamos gota a gota ã solução agitada c 1 orof αι-mato de etilo (5,90 ml, 0,062 mol). A reacção foi deixada a agitar durante 3 horas e os orgânicos foram a. seguir extraído conjunto das camadas organica.s foi com ttuAc (4 ;; 50 ml). 0 lavado com HC1 IN (50 ml).

seco (Na^SO^) e concentrado para obtermos o composto em titula como um óleo cor dr rosa claro, rendimento: 7/ g (SS □s dados NMR

Exemplo 18.

?ram os mesmos que para o composto racémico do

Exemplo 6

2—Carboetox i-(1S,4R)-2-azabicicloC2.2.2]oc tan-6-one composto em titulo do Exemplo 4 (4,95 g, .0249 mol) foi dissolvido em CH^Cl^ (125 ml) e juntamos lentamente clorocromato de piridinium (7,15, 0,0332 mol). A mistura, reagente foi agitada durante 17 horas em cujo tempo TLC (EtOAc) ainda mostrou algum material de partida presente. Juntamos então a seguir mais clorocromato de piridinium (1,2 g, 5,57 mol). Após 5 horas, TLC mostrou que a reacção estava completa. A solução NaHSO-, (50 ml) foi adicionada e a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas (Celite (marca comercial) e as camadas organicas e aquosa foram separadas. A camada organica foi lavada com Η_τ,0 (50 ml) e água salgada (50 ml), seca (Na^SO^) e concentrada até um óleo verde claro o qual solidificou mais tarde, 0 sólido (cerca de 4,65 g) foi purificado por cromatografia de expansão (eluente: EtOAc) para obtermos um pó verde claro o qual foi digerida com E LOAc./hexano para obtermos 1,75 g (35,7 7,) do composto em titulo

-19como um sólido verde claro, mp 82-85 °C, Lo.l, 59,4 * (CHC1.-.5. dados N!dK eram os mesmos que os do composto racémico

Exemplo 19. Anal. Cal'd. para C _fiH ^NCE: C, óy,91; H, 7,61; 7,11; Observada: C,óy,39; H, 7,67; N, ó, 9‘J.

Os do

N,

Exemplo 7

2-Carbagtox i-(IR,4S)-2-azabicic1oC 2.22 3octan-ó-one

O composto em titulo do Exemplo 5 <7,12 q, .0358 mol) foi dissolvido em CH,,Cl_r, (175 ml) e juntamos lentamente clorocromato de piridinium (10,28,15, 0,0477 mol). A mistura reagente foi agitada durante ló horas em cujo tempo TLC (EtOA.c) ainda mostrou algum material de partida presente. Juntamos então a seguir mais clorocrcmato de piridinium (2,3 g, 0,011 mol), e a mistura reagente foi agitada durante mais 5 horas. A solução NaHSD-, concentrada (75 ml) foi adicionada e a mistura foi filtrada através de terra de diatomá.ceas (Celite (marca comercial) e as camadas organicas e aquosa foram separadas. A camada orqanica foi.

lavada com H^0 (50 ml) e água salgada (50 ml), seca (Na_nS0.) e concentrada, até um óleo verde claro o qual solidificou mais tarde. 0 sólido (cerca de 5,8 g) foi. purificado por cromatograf ia de expansão (eluente: EtOAc) para obtermos 5,5 q de um sólido branco o qual foi digerido com EtOAc/'hexano para obtermos 3,95 g (5ó 7.) do composto em titulo, mp 82-85 °C, Εα3_η -56,4 ° (CHC1_).

0s dados H NMR eram os mesmos que os do composto racémico do

Exemplo 19. Anal. Cal'd. para. C, : C, 60,91; H, 7,61; N, v 1 ·3

7,11; Observada.: 0,60,94; H, 7,63; N, 7,02»

6—(5)—Benzilaminu~2~carbce toxi — ( 15,4F;

- (R) -Benzi 1 amino-2-carboetoxi- (1S, 4R abioio 1ol 2.2.2loctano, abic icIol 2.2,23oc tano0 composto em titulo do Exemplo 6 (2 g, 0,010 mol) foi dissolvido em benzeno (60 ml). Juntamos benzilamina (1,22 ml, 0,011 mol) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 24 horas e o aparelho foi equipado com uma armadilha Dean-Stark para remover H_o0« Após 24 horas, o benzeno foi removido in vacuo e o resíduo foi arrefecido a 0 °C, diluido com etanol (80 ml), e a seguir tratado com NaBH^ (1,82 g, 0,051 mol) em pequenas porçSes. Após 3 horas, juntamos HCl IN aquoso <55 ml) muito lentamente ao frasco.

etanol foi removida in vacuo e substituído com EtOAc

As camadas foram separadas e a camada aquosa foi levada a pH 14 e foi extraída com EtOAc (2 ml). A camada de EtOAc foi ;eca.

(Na^SO ), concentrada até um óleo claro , e o óleo resultante (2,4 g) foi purificado por cromatografia de expansão (eluente: EtOAc). 0 material menos polar (primeiro composto em titulo) pesou 0,83 g (23 7.) , [«] 22,3 ° (CHCl^). Os dados ¹H NMR eram os mesmos que os do composto racémico 20A do Exemplo 20. 0 material mais polar (segundo composto em titulo) pesou 0,43 q (14,7 7.) , Εα3^ 6,2 (CHC1_). Os dados NMR eram os mesmos que os do composto racémico 20B do Exemplo 20.

Exemplo 3

6- ( R) -Benzi 1 amino--2-c ar boetox i- ( 1R, 4S ) -2-azabicic 1 oC2.2.23octa.no, 6-(5)-Benzi1amino-2-carboetoxi-(IR,4S)-2-azabicic1ol 2.223octano0 composto em titulo dc< Exemplo 7 (2,1 g, 0,0107 mol) foi dissolvido em benzeno (60 ml). Juntamos benzilamina (1,28 ml.

0,012 mol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 24 horas usando uma armadilha Dean—Stark para remover H._,D. Após 24 horas, o benzeno foi removido in vacuoG resíduo foi arrefecido a. 0 *C, diluído com etanol (50 ml), e a seguir tratado com ÍMaBH^ (2,03 g, 0,053 mol) em pequenas porçSes. Após 3 horas, juntamos HC1 1M aquoso (55 ml) muito lentamente a.o frasco. 0 etanol foi removido in vacuo e substituído com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada, aquosa, foi levada a. pH 14 e foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). 0 conjunta das camadas de EtOAc foi seca (Na^SO.), concenx.

trado até um óleo claro (cerca de 2,2 g) e purificado por cromatogra.fia. de expansão (eluente: EtOAc). 0 material menos pola.r (primeiro composto em titulo) era 1 g (32 7), -22,4 (CHCl..). Os dados ¹H NMR eram os mesmos que os do composto racémico 2ΘΑ do Exemplo 20. 0 material mais polar (segundo composto em titulo) pesou 0,5O g ( ló 7), Cal^ -5,3 (CHCl-.). Os dados NMR eram os mesmos que os do composto racémico 20B do

Exemplo 20.

Exemplo 10

Dibrometo de ó~(R)-benzi1amino-( 1S,4R)-1-azabicicloC2.2.23octano

O segundo composto em titulo do Exemplo 8 (0,40 q, 1,39 mmol) foi dissolvido em HBr aquoso a 49 '7 ( S ml ) e aquecemos a refluxo durante 2,5 horas. D solvente foi a seguir removido através de um aspirador de égua e a égua residual removida, através de um azeotropo formado com álcool isopropi1ico. 0 composto em titulo foi a seguir obtido após digestão do resíduo em éter etilico. Rendimento: 0,525 q (100 7) do composto em titulo, mp 271-274 *C, Crxip 31,2 ° <H,-,0)· Os dados NMR eram os mesmos que os do composto racémico do Exemplo 23. Anal. Cal'd.

para C₁ ri, ο, 3ο; ri, /,1 η

C, 44,44; H, 5,82; M, 7,41;

Exemplo 11

Dibrometo de ó-(S)-benzi lamino-( IR , 45 ?-2-azabi.cic 1.qí2.2.23actano

O segundo composto em titulo do Exemplo 9 (0,41 g, 1,39' mmol) foi dissolvida em HBr aquoso a 43 7 e aquecemos a refluxo durante 2,5 horas. D solvente foi a seguir removido através de um aspirador de água e a água residual removida através de um azeotropo formado com álcool isopropi1ico. D composto em titulo foi. a seguir obtido após digestão do resíduo em éter etílico. Rendimento: 0,50 g (9'3 7) de um sólido castanho, mp 270-274 ^C'C, lct 1 -35,6 ° <H_,0). Os dados MMR eram os mesmos que os do composto racémico do Exemplo 23. Anal. Cal'd. para C ^Η._,.-,Ν₉Βγ₉ : C, 44,44; H, 5,82; ri, 7,41; Observada: C,44,24; ri, 5,37; M, 7,32.

Exemplo 12

Dibrome to de 6-(S)-ben z i 1amino-(15,4R)-1-azabic ic1oC222 3oetano primeiro composto em titulo do Exemplo 3 (0,72 g, 2,50 mmol) foi dissolvido em HBr aquoso a 43 7 ( 10 ml ) e aquecemos a refluxo durante 2 horas. 0 solvente foi a seguir removido sob um caudal estável de f’-L,, e a água residual removida através de um azeotropo formado com álcool isopropi1ico. 0 composto em titulo foi a seguir obtido após digestão do resíduo em éter etílico. Rendimento: 0,940 g (94 7) do composto em titulo, mp 241-245 -'C, 27,0 * (Η.-,Ο). Os dados NMR eram os mesmos que os do composto racémico do Exemplo 21. Anal. Cal'd.

para C. ^H.^^N.-.Br: C, 44,44; H H, 5,77; N, 7,37.

,41; Lí b s e r v a. □ a : L-, 4 4 , z ó ixemp 1 o

Dibrometo de 6-- ( R ) -ben z i 1 amino- ( IR,48) -2-azabic ic 1 α Í2.2.2 3oc tano primeiro composto em titulo do Exemplo 7 (0,78 g, '2,71 mmol) fo.i dissolvido em HSr aquoso a 48 X (10 ml) e aquecemos a refluxo durante 2 horas. □ solvente foi a seguir removido sob um caudal estável de N_o e a água residual removida através de um azeotropo formado com álcool isopropílico. □ composto em titulo foi a seguir obtido após digestão do resíduo em éter etílico. Rendimento: 1 q (78 X) docomposto em titu.lo, mp 241-245 '^:’C, Εαΐθ -31,5 -· (CHC1-,). Os dados NMR eram os mesmos que os do composto racémico do Exemplo 21. Anal. Cal'd. para C^H^^.M^Br^: C, 44,44; H, 5,82; N, 7,41; Observada: C,44,40; H, 5,62; N, 7,24.

Exemplo 14

Acido 7-(6-(R)-amino-(18, 4R)-2-azabicicloC2.2.23oct-2-i1)-l-ciclopropi1-1,4-dihidro-6-f1uor-4-oxo—3-qui nolina carboxilico

Dissolvemos ácido 1-ciclopropi1-6,7-difluor-1,4-dihidro-4~oxo-3-quinolinecarboxi1ico (0,5187 q, 1,76 mmol) e o composto do Exemplo 10 (0,543 g, 1,44 mmol) em piridina (10 ml). Juntamos então DBU (0,542 ml, 2,5 eq.) e a mistura foi aquecida a 70 *C durante 17 horas. A piridina foi. a seguir removida in vacuo e o sólido castanho resultante foi purificado por cromatografia de expansão (90 g de silica gel; eluente: 5 7. de metanol/CHC1-.) para obtermos 0,58 g de um sólido amarelo. 0 sólido foi dissolvido em metanol (70 ml) e foi adicionado a uma garrafa de F'arr contendo F’d(0H)_o (0,7o g) e metanol (5 ml). A mistura, foi agitada sob H_o (45 p.s.i.) durante 3 heras, filtrada através de terra de diatomáceas (Celite (marca, colercia.l ) ) , e concentrada. D filtrado foi cristalizado a partir de meta.nom/CHC 1 _.e foi ue novo purificado por cromatograf ia. de expansão usando uma quantidade mínima de silica. gel (5 g de silica. gel; eluente: 27.-5 7. de metanol/CHC1 _.) para, obtermos 45 mg do composto em titulo como u.m sólido branco, após digestão com metanol/CHC1 ; C o 1 θ 23,7 (DMSO), mp 310 ’-‘C..

NMR era o mesmo que parai o composto racémico co Exemplo 24.

Exemolo 15

Ácido 7-(6-(R)-amino-(IR, 4S)-2-azabicic1oC 2.2.21oct-2-i1)-1-cίο 1 opropi 1 -1 , 4-dihidro-ó-f 1 uor-4-o,xo-5-quinol ina carboxí 1 ico

De maneira análoga à do Exemplo 14, □ composto em titulo do Exemplo 11 (0,41 g) foi acoplado a. ácido 1-ciclopropil-ό, 7-di.f 1 uoro-1,4-d ihidro-4-oxo-3-quinol ina carboxílico na presença de DBU, e o produto foi submetido a hidrogenação catalítica para remover o grupo benzilo, originando 1·<ύ mg do composto em titulo como um sólido amarelo ligeiro, mp 310 °, -43,° .DMSO). NMR era o mesmo que para o composto racémico do Exemplo

tXKlTlUilJ Ιό

Acido 7- ( 6-- ( 5) - amino- ( 15 , 4R)-2-azabic ic 1 ol2.2.23oc t-2-i 1 )- 1-c ίο 1 opropi 1 — 1 .. 4-dih.idro-ó-f 1,uor-4-oxo-3-quino 1 ina carboxx 1 ico

De maneira análoga à do Exemplo 14, o composto em titulo do Exemplo 12 (0,30 g) foi acoplado a ácido 1-ciclopropil—6,7—dif1uoro—1,4-dihidro—4—oxo—3-quino1ina carboxilico na presença de DBU, e o produto foi analogamente submetido a hidrogenação catalitica para remover o grupo benzilo, originandc' 0,24 g do composta em titula, mp 267-270 C,;í1_ 66,3 ° (DMSO). NMR era a mesmo que para o composto racêmico do Exemplo 24.

Exemplo 16

Ácido 7-(ó-(S)-amino-( IS, 4R )-2-az Zibic ic 1 ol 2.2 - 2.1 oc t-2-i 1 )-l-ciclopropi1-1,4-dihidro-ó-f 1 uor-4-o:<o-3-quinol ina carboxilico

De maneira análoga à do Exemplo 14, o composta em titulo do Exemplo 12' (0,BO g) foi acoplado a ácido í-ciclopropi1-6 , 7-d i f 1 uoro-Ι , 4-dihidro-4-oxo-3-qu.ino 1 ina carboxilico na presença de DEU, e o produto foi analogamente submetido a hidro— genação catalitica para remover o grupo benzilo, originando 0,24 g do composto em titulo, mp 267-270 66,3 * (DMSO). NMR era o mesmo que para o composto racémico do Exemplo 22.

Ac 1 dt ( 6- (R ) -aíii i η o- ( 1R, •il )-l-c:

Ε χ ε·Πϊ ο 1 ο >icic 1 oC2.2.23oc tlopropi 1 -1,4-dihidro-6-f lu.or—4—oxo-ó—quinoi ina carboxi 1 ico

De maneira análoga à do Exemplo 14, o composto em titulo do Exemplo 13 (0,80 g) foi acoplado a ácido 1-ciclopropil-6,7-dif .1 uor o-1,4-di hid ro-4-oxo-3-quino 1 ina carboxi 1 ico na presença de DBU, e o produto foi analogamente submetido a hidrogensção catalítica para remover o grupo benzilo, originando O,16 g do composto em titulo como um sólido, mp 263-271 *, -69,3 (DMSO). NMR era o mesmo que para o composto racémico do Exemplo

Exemplo IB endo-2-Carboetoxi-6-hidrox i-2-azabicicloC2.2.2 3 oc tano

Uma mistura de 22,02 q (101,3 mmol) de 2-benzi1-6-endo-hidroxi-2-azabicic1oC2.2.23octano (R. F. Borne et al·., 3. Het.

Chem., 10, 241 (1973), 16,68 ml (202,6 mmol) de solução aquosa de ácido clorídrico 12M, 5,00 g de Pd(OH)^, e 370 ml de etanol absoluto foi hídrogenada durante 16 horas a 40 psi num aparelha agitador Parr. Juntamos então mais 5,00 q de F'd(OH)_ θ {?.

hidrogenação continuou durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas (Celite (marca comercial)) e o etanol foi removido por evaporação rotativa. 0 resíduo sólido (24 g) foi diluído com 200 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio e foi tratado gota a gota a 0 ^,;,c com 16,49 g (152 mmol) de clorofcrmato de etilo. Após 1 hora de agitação, a mistura foi extraída com EtOAc (4 x 100 ml) e os extractos secos foram evaporados para obtermos 20,06 g (99 7.) do composto em titulo (Rf

3H)

EtOAc) como um óleo

2,4-2,8

1H) 3,14(300 MHz, CDC1 ,25 (m, 2H ), 3 ò' ί , 1 ó~ 1 , 27 í m , 1-4,20 (m, 4H) .

Exemplo 19

2-Carboetoxi-2azabicicloC2.2.Zloctan-ó-ona

A uma solução de 20,00 g (100 mmol) do composto em titulo do Exemplo 18 em 700 ml de dic lorometa.no juntamos 32,46 g (150 mmol) de clorocromato de piridinium em pequenas porções. A mistura foi agitada durante 5,5 horas em cujo tempo foi lavada com solução aouosa a 10 7. de NaHSO^ (4 x 200 ml) e ãgua (2 x 200 ml), seca (MqSO ), e evaporada a 22,5 g de um óleo. A purificação do óleo por cromatografia de expansão com eluente 1 7 meta— nol/CHCl_, originou um óleo o qual cristalizou a partir de pentano para obtermos 14,23 g de 2-carboxi-2-azabicic1oE2.2.23octan-ó-ona (Rf 0,75 , 10 7 metanol ZCHC1-.) , mp Ó8,5-09,5 *C: ¹H NMR (300 MHz,

CDC1,) o	1,18-1,26	(m, 3H),	1,52-1,81	(m,	2H) ,	1 ,90	(t, 1H,
•J-12) , 2,e	»5-2,20 (m,	1H ) , 2,3	0— 2,33 ( m,	3H) ,	3,39-	3,52	(m, 2H),
4,02-4,40	(m, 3H) ;	espec tra	de massa	m/e	197	(M+) ,	169.140

(base).

Exemplo 20 endo e exo-ó-Benzi1amino-2-carboetoxi-2-azabicic1oC22.2loctano

A uma mistura de 350 mg (1,8 mmol) do composto em titulo do Exemplo 19, 246 mg (2,3 mmol) de benzilamina, 108 mq de ácido acético (1,8 mmol), e 8 ml de metanol, juntamos 453 mg (7,2 mmol) de cianoborohidreto de sódio. Enquanto a mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente, foi aj ustada

periodicamente a pH 6 pela adição de ácida acético. Após 16 horas de agitação, o solvente foi removido e? ac·· resíduo sólido a.dicio— ramos cuidadosamente 25 ml de solução aquosa HC1 IN até acabar a libertação de gás ( cianeto de hidrogénio ou gás cianídrico !). A mistura, acidica foi lavada com EtOAc (2 χ 50 ml), basificada a pH 12 , e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). 0 conjunto dos- extractos foi seco (K,_,CO_.) e evaporado a 45? mg de um óleo. A separação do cromatografia de expansão usando 2,5 7. metanol/CMC 1 óleo por como eluente originou 197 mg (39 7.) de boetoxi-2—azabicic loC2.2.21octano como (Rf 0,55, 107, - - -----·. . 1

1,55 (dois t,

1,92-2,14 (m, 3H) endo-ó-benz i 1amino-2-carum óleo (composto 20 A) metanol/CHC1-,.) : H NMR (250 MHz, CDCl.,) 1,56 e 3H, J=7), 1,13-1,25 (m, 1H), 1,50-1,92 (m, 3H),

2,99-3,13 (m, 1H), 3,23-3,38 (m, 2H), 3,79 (centróide de modelo AB, 2H, J=14), 3,94-4,17 (m, 1H, 4,12 (g,

2H, 3=7), 7,21-7,39 (m, 5H) . As u.ltimas fracções originam 84 mg (16 7.) de exo-6-benz i 1 amino-2-c ar boetox i-2-azabic ic loE2.2'. 21oc tano como um óleo (composto 20 B) (Rf 0,43, 107. metanol/CHC1-.) : S-l NMR (250 MHz, CDC1^> 1,13-1,28 (m, 1H), 1,25 (t, 2H, J=7), 1,42-1,03 (m, 3H), 1,95-2,11 (m, 3H), 2,92-2,92 (m, 1H), 3,25-3,44 (m, 2H), e 4,19 (dois q, 2H, 3=7), 4,18-4,30 (m, 1H) ,30 (centróide de modelo AE<X, 2H, 3.^ = 15, J„_v=10, Aó AX ^jbx^{=4)? 4,13} ,21-;

ÍH>

Exemplo 21

D i brome to de endo-ó-ben zi 1 amino-2-azabicic lo Γ.2.2.23oc tano

Uma mistura de 196 mg <0,04 mmol) do composto 20 A e 2 ml de solução aquosa 48 7. HBr foi aquecida a refluxo durante 2 horas. 0 solvente foi removido por destilação (aspirador de vácuo) e o residuo foi azeotropado com isopropanol, originando um pió branco o qual foi digerido com éter para obtermos 244 mg (92

7.) do comporto ε·»ι 5H), 2,25 (S, 1H), (m, 1H), 3,85-3,95 (m, J=14); ⁱ''C~NMR (Ó3 MHz 45,4, 50,7, 51,8, 130,3 titulo. NMR 2,25 CS, 1H),

4,41

MHz, D^O) 1,7 ( 1H, t amplo).

(centróide

D^D) 6' 17,2,

130,0, 13 0,9, 1

,20 .20-3 de quarteto AB,

38,4, (m, ,40

2H,

Exemplo 22

Ácido endo-7-(ó-amino-2-azabic ic1oC 2,2.23oct-2-i1)-1-c ic1opropi1-1,4-dinidro-ó-f 1uor-4-oxo-3-quino1 inecarboxi 1 ico

Uma mistura de 2,3ó q (ó,2 mmol) do composto em titulo do Exemplo 21, 1,97 g (6,9 mmol) de ácido 1-ciclopropil-ó,7-di~ f1uor-1,4-dihidro—4— oxo-3-quinolina carboxilico, 2,3 q (15,5 mmol) de DE-iU e 20 ml de piridina foi. aquecida durante ló horas sob a 70 °C. D solvente foi removido e o residu.o oleoso foi purificado por cromatograf ia de expansão com um eluente 4 7.

metanol— CHC1 para obtermos 3,16 g de uma mistura de ácido endo 7—(ó-benbi1ami n o—2—azabic icloC2.2.23oct—2—il)—1—ciclopropil—1,4 — d.ihidro-ó-f1uor-4-oxo-3-quinolina carboxilico (R^ 0,39, 18:2:1

CHC1-, : MeOH : ácido acético) e ácido l~ciclopropil-ó,7~difluor-1,4-dihidro~4-oxo—3-quinolina carboxilico que não reagiu. Esta mistura foi a seguir hidrogenada em 350 ml de metanol na presença, de 3,5 g de F’d(OH)^ a 50 p.s.i. num aparelho agitador de Parr durante 2,5 horas. A mistura foi filtrada e o resíduo foi concentrada a 2,01 g de um sólido amarelo o qual foi purificado por cromatografia de expansão com 10 7. metanol-CHCl^ como eluente para obtermos 0,98 g de um sólido amarelo. A digestão do sólido amarelo em EtOAc quente/isopropanol originou 0,530 g (18 7.) do composta em titulo como um pó amarela clara, mp 255-257 °C :

NMR (250 MHz, DMSO d⁶ ) £ 1,00-2,35 (m, 10H), 4,30-4,44,

4,30-4,45 Cm, 1H), 7,27 (d amplo, 1H), 7,83 (d, 1H, J=13), 8,58

ÍH); espectro de massa de alta resolução calo'd para observado m,

371,1661

Exemplo 23

Dibrometo de exo-6-benzi1amino-2-azabicic1oC2.2,21octano

Uma mistura de 76 mq (0,26 mmol) do composto 20 Be 2 ml de solução aquosa 48 7. HBr foi aquecida a refluxo durante 2 horas. 0 solvente foi removido por destilação (aspirador de vácuo) e o residuo fa.i azeotropado com isopropanol, originando um pó branco o qual foi digerido com éter para obtermos 98 mg (89 7) do composto em titulo.. MMR (300 MHz , D^O) 1,68-2,32 (m, 6H) , 2,55 (t amplo, 1H), 3,28-3,44 (m, 2H>, 3,80-3,89 (1H, m), 3,95 (S, ÍH) 4,38 (centróide de matriz AEí, 2H, J = 14) ; ^‘C-NMR (63 NHz, D_o0> 6 21,1, 22,4, 22,8, 28,3, 46,1, 47,0, 50,3, 53,9,

130,3, 130,7, 130,0, 130,9.

Exemplo 24

Acido exo-7- ( ò-amirio-2-azabic ic 1 of 2.2.23oc t-2-i 1 )-1-c ic1 opropi 1 -1,4-dihidro-6-fluor-4-Qxo-3-quinolinecarbox i1ico

Uma mistura de 160 mg (0,42 mmol) do composto em titulo do Exemplo 23, 133 mg (0,50 mmol) de ácido l-ciclopropil-6,7-dif lu.or-1 ,4-di hidro-4-oxo-3-quinol ina. carboxílico, 0,257 q (1,68 mmol) de DEHJ e 4 ml de piridina foi aquecida durante 56 horas sob a 40 *C. O solvente foi removido e o residuo oleoso foi purificado por cromatografia de expansão com um eluente 2,5—5 7 metanol/CHC1para obtermos 128 mg de ácido exo 7-(6-benbilamino~

-2-azabicic 1 oL2.2.23oc t-2-i 1 ) - 1-cic 1 cspropi 1 -1 ,4-di hidro-6-f 1 uor-4-oxo-3-quinol ina carboxilico (R^. ú, 2, 1:3:2:1 CHC1-, : MeOH ;

ácida acético) coma um sólido amarelo, o qual foi a seguir hidrogenado em 50 ml ds metanol na presença de 100 mq de F‘d(DH),-, a 40 p.s.i.. 0 catalizador foi filtrado e o filtrado foi evaporado a Só mg de um sólido amarelo o qual, após digestão com isopro— panol, obtivemos 36 mg (23 λ) do composto em titulo (Rf 0,05, 18:2:1 CHC1-. : metanol : ãcido acético) como um sólido castanho, mp 234-240 *C : *Η NMR (300 MHz, DMSO d^G ) 8 4,20-4,50 (m, 1H),

7,32 (d amplo, 1H), 7,30 (d, J=13, 1H) , 8,59 (2, 1H); espectro de massa de alta resolução , calc'd para m/e 371,1655, observado m/e 371,1670.

Exemplo 25

Ácido eri d 0-7- ( 6-amino-2-azabicic 1oC22 - 2loc t-2-iI ) -1 -cic 1 opropi 1 -1,4-d.i hidro-6-f 1 uor—4-o::o-5-qu.inol inecarboxilico

Uma mistura de 290 mq (0,76 mmol) do composto 20A, 215 mg (0,76 mmol) de ácido 1-cic1opropi1-6,8-dif1uor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quino1ina carboxilico, 239 mg (1,89 mmol) de DBU e 5 ml de piridina foi aquecida durante 16 horas sob a 70 *C. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de expansão com um eluente 10 7. metanol/CHC1-, para obtermos 283 mg de uma mistura de ácido 7-(6-benbi1amino-2-azabicicloE2.2.23oct-2-i1)-1-cic1opropi1-6,8-dif1uoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina carboxilico e ácido 1-ciclopropi1-6,8-dif1uoro-1,4-dihidro-4αχο-3-quinolinecarboxi1ico que nãa reagiu. A mistura foi a seguir hidroqenada. a 50 p.s.i. na presença de 100 mg de Pd(OH)^ durante 1,5 horas. 0 catalizador foi removido por filtração e o solvente· foi evaporado a um óleo o qual foi purificado por cromatografia de expansão usando como eluente 10 7. metano 1/ácido acético para obtermos 27 mg (10

CHC1_. :metanol:ácido

251-253 *C ; ^ÃH NME

0,96-1,3 b (5H, m),

3,16-3,69 (m, 5H), 3 (s, 1H); espectro

C_, _ H_ , F_ N_0_ m / e 399 20 21 2 _· do composto em titulo (Rf 0,08, 13:2:1 acético) como um sólido amarelo claro, mp (300 MHz, CDCl^ ) ξ

2,67(5 amplo, 2H), ,84-3,99 (Μ, 1H), 7,7<

0,64-0,84 (m, 1H),

1,60-2,30 (m, 4H), (d amplo, 1H), 3,64 de massa de alta resolução ,1579, observado m/e 399,1565, ca1c'd para

Exemplo 26 endo-2-Ben z i 1 ox i car bon i I -6-hi.drox i-2-azabicic loC2.2.23oc tano

Uma mistura de 5,6 q (25,3 mmol) de endo-2-benzi1-6-hidroxi-2-azabicicloC2.2.21octano, 120 ml de etanol absoluto, 10 ml de solução aquosa de HC1 concentrado, e 2,3 g de 10 7. F‘d/C foi hidrogenada a 50 p.s.i. durante 43 horas. Durante a hidroqenação, a 16 horas e 20 horas;, juntamos quantidades adicionais de catai i — foi purificado por EtOAc: hexano 1:1 zador (1,0 g em cada adição) e solução aquosa de HC 1 concentrado (10 equivalentes e 6 equivalentes respectivamente). A filtração do catalizador, evaporação do filtrado, e cristalização do resíduo a partir de isopropanol originou um sólido branco o qual foi dissolvido em 60 ml de água. A mistura foi a seguir basificada a pH 10 com K_oC0_ sólido, arrefecida a O *C, e tratada com 5,33 g (34,4 mmol) de c1Droformato de benzilD. Após agitação durante 16 horas com aquecimento suave à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). □ conjunto dos extractos foi seco (K^CO-.) e evaporado a 7 q de; um óleo o qual cromatografia de expansão para obtermos 6,09

EtOAc: hexano 1:1) como um óleo; ^XH NMR (300 MHz, CDCU ) <3 1,30-2,20 ím, BH), 3,20-3,36 (m, 2H) , 3,95-4,12 (m, 2H>, 5,12 (s, 2H), 7,23-7,40 (m, 5H).

usando um eluente g (90 7) do composto em 1,

Exemplo 27

2-Benzi 1 oxicarboni 1-2-azabic ic1oC2.2 23octan-&-pna

Uma solução de 6,00 g (2,30 mmol) de endo-2-ben z i lo;·: icarboni l-6-hidroxi~2-azabicic loC2.2.23c>c tano e 45 ml de acetona foi arrefecida a 0 °C e foi tratada gota a gota com 10,0 ml (26,7 mmol) de reagente de Jones (K. Bowden et al . , J, Chem Soe.. 39 (1946)). Após agitação durante 2 horas, o solvente foi removido por evaporação e o residuo foi diluido com 50 ml de água e foi extraído com EtOAc (2 x 50 ml), e solução aquosa saturada de NaHCO-, (2 x 30 ml), seco (E^CCu), e evaporado a 4,20 g (70 7.) de 2—ben z i 1 ox icarbon i 1 —2-azabic ic 1 ο E2.2.2 3oc tan—6—ona. como um óleo (Rf 0,46, EtOAc ϊ hexano 1:1); NMR (300 MHz , CDC1,) 6’ 1,55-1,60 (m, 4H>, 1,83-1,99 <m, 2H), 2,06-2,24 (m, 2H>, 2,32-2,45 (m, 2H), 2,40 (s, 1H), 3,42-3,56 (m, 2H), 4,26-4,33 (m, 1H), 5,11 (centróide de matriz AB , 2H, J=15), 7,25-7,38 (m, 5H).

Exemplo 28 endo e exo-6-Benz i 1 amino-2-benz.i loxicarboni 1 -2-azabic ic 1 oC2 2.21 octano

A uma mistura de 5,05 g (15,6 mmol) do composto em titulo do Exemplo 27, 1,70 g (15,9 mmol) de benzilamina, 0,94 g (15,6 mmol) de ácido acético em 50 ml de metanol, juntamos 3,92 g (62,4 mmol) de cianoborohidreta de sódio. Enquanto a mistura foi deixada a agitar durante 16 horas enquanto juntamos quantidadesadicionais de ácido acética para manter o pH a 6. 0 solvente foi removido por evaporação e o residuo semi-sólido foi cuidadosamente tratado com 200 ml de solução aquosa HC1 2N até acabar a libertação de gás ( cianeto de hidrogénio ou gás cianídrico).

Após 45 minutos de agitaçao adicional, a mistura acidica foi lavada com éter (3 x 100 ml), basifiçada a pH 14 com solução aquosa de NaOH 4N, e extraída várias vezes com EtOAc. 0 conjunto dos extractos foi seco (K„CCu) e evaporado a 2,2 q de um óleo o qual foi separado por cromatoqrafia de expansão usando EtOAc como eluente para, obtermos 875 mg (12 7) de diastereomero endo menos polar do composto em titulo como um óleo (Rf 0,32, EtOAc) e 310 mg (6 7) do diasrereomero exo mais polar do composto em titulo como um óleo (Rf 0,13, EtOAc). 0 NNR (300 MHz, CDC1-.) da mistura de diastereomeros mostrou dois únicos (2H cada) a 6' 3,85 e 5,16.

Exemplo 29 endo-ó-Sen zi1 eti1amino-2-ben z i1ox icarboni1-2-azabicic1oC2.2.23octano (Jma mistura de 500 mg (1,4 mmol) de endo-ó-benzi 1 amino-2-ben z i 1 ox icarbon i 1 -2-aza.bic ic 1 oC2.22 3oc tano , 5 ml de DMF, 5 ml de benzeno, 592 mq (4,2 mmol) de K_oC0_., e 240 mq (1,54 mmol) de iodeto de etilo foi agitada, durante 4 dias a 60 '-'C. Juntamos mais iodeto de etilo (1 equivalente) no terceiro dia vigiando o curso da reacção por TLC. 0 solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi extraído com EtOAc, filtrado, e evaporado num óleo o qual foi purificado por cromatografia de expansão usando um eluente EtOAc para obtermos 390 mg (72 7) do composto em titula

como	um	óleo (Rf 0	,75, EtOAc); H-IMMR	( 300	MHz,	CDCU>	S 0,81 (m,
3H) ,	1 q	44—1,30 (m,	4H), 1,30-2,15 (m	, 3H)	-7 3 -^3	64 (q,	2H, J—7),
2,81-	n	97 (m, 2H),	3,37 (s, 2H), 3,44-	3,78	(m,	2Ή ) , 4 ,	19-4,32 (m,
1H) ,	cz* -> 1	«8-5,24 (m.	2H>, 7,13-7,42 (m.	10H) .

Exemplo 30 en d o —6—Benzi 1 e t i iaimina-z-az abi c i cIo C 2.2.23 oc tano

Uma mistura de 250 mg (0,66 mmol) de endo-á-benzi lamino-2-ben zi loxicarboni 1-2-azabic ic loE2.2. 23oc tano e 2,5 ml de solução aquosa de HBr a 43 7. foi deixada em repouso durante 16 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi co-evaporado várias vezes com isopropanol para obtermos, após diqestão em éter, 123 mg (47 7) do composto em titulo; ¹H-NMR (250 MHz, D_o0) 6' 1,41 (t, 3H, J=6), 1,72-2,26 (m, 5H), 2,32 (s, IH), 2,50-2,69 (m, IH), 3,11-3,43 (m, 4H), 3,93 (t amplo, IH), 4,16 (s, ÍH), 7,44-7,63 (m, 5H).

Exemplo 31

Ácido endo-l-cic1opropi1-1,4-dihidro-7~(6-etilamino-2-azabicic1oC 2.2.2 3 oc t—2-i1)-6-fluor-4-oxo-5-quinolinacarboxi1ico

Uma mistura de 100 mg (0,25 mmol) de dibrometo de endo-6-benzi1eti1-amino-2-azabicic1ot2.2.23octano, 67 mg (0,26 mmol) de ácido 1-ciclopropi1-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3~ -quinolina carboxílico, 152 mg (1,00 mmol) de DBU, e 4 ml de piridina foi aquecida a 70 °C durante 16 horas. □ solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi cristalizado a partir de metanol. □ sólido foi filtrado e a água mãe foi purificada por cromatograf ia de expansão usando um eluente 10 7 metano 1/CHC1 para obtermos um total (combinado com o sólido p)ai ) de 33 mq de ácido endo-7-(6-benzi1eti1amino-2-azabicic1oC2.2.2 3oc t—2—i1 ) -1 cic lopropi 1 -1,4-d ihidro-6-f luor-4-oxo-3-quino 1 ina. carboxi 1 ico ( Rf 0,25, 13:2:1 CHCl^.: MeOH: HOAc > . □ produto foi dissolvido em 20 ml de metanol e foi hidrogenada na presença de 40 mg de F'd(OH)₉ a

p.s.iu num aparelho agitador de Parr durante 3,5 horas. A filtração do catalizador, evaporação do solvente, e purificação do residuo por cromatografia de expansão com 10 7. metanol-CHCl^ como eluente forneceu 6 mg (16Z) do composto em titulo (Rf 0,05, 18: 2: 1, CHC1-. : metanol : ácido acético! como um sólido, mp 230 '^:'C (dec.); ¹H NMR (300 MHz, CDCl_Tr) S 1,18 (t, 3H, J=6), 1,95 (t amplo, 1H), 2,73 (g, 1H, 3=6), 4,12-4,16 (m, 1H), 6,98 (d, 1H,

3=75,7,83 (d, ÍH, 3=13), 8,59 (s, ÍH); espectro de massa de alta resolução , calc'd para FN-.O-, m/e 399,1958, observado m/e

399,1878.

Exemplo 32 exo-6-Benz i1eti1amino-2-ben z i1oxicarbon i1-2-azabic ic1 o C 2,2.23octano

Uma mistura de 250 mg (0,7 mmol) de exo—6-benzilamino-2-benzi1oxicarboni1-2-azabicic1οΓ2.2.2loctano, 296 mg (2,1 mmol) de K_OCD_T, 5 ml de benzeno, 5 ml de BMF, e 120 mg (0,77 mmol) de iodeto de etilo foi aquecida durante 7 dias a 60 '^:'C. Juntamos mais iodeto de etilo (4 equivalente) em cada um dos primeiros quatro dias e vigiamos o curso da reacçâo por TLC, 0 solvente foi removida por evaporação e o residuo foi extraído com EtOAc, filtrado, e evaporado num óleo o qua.l foi purificado por cromatografia de expansão usando um eluente EtOAc:hexano 1:1 para obtermos 200 mq (74 7.) do composto em titulo como um óleo (Rf 0,57, EtOAc); ^-MMR (300 MHz, CDCU) £ 0,87 e 0,94 (dois t, 3H, 3=7), 1,43-1,62 (m, 4H), 1,75-2,01 <m, 3H) , 2,43-2,72 (m, 2H), 2,82-2,96 (m, ÍH), 3,29-3,85 (4H), 4,22-4,38 (m, ÍH), 5,05-5,24 (m, 2H), 7,14-7,38 (m, 10H).

Exemo 1 ο

D i b r' o m e t o d e exo-6-Β enziletilam ino c i c 1 o í 2.2.2 j oc tan d

Unia mistura de 200 mg (O,o mmol) de exo—6—benz .i 1 eti. 1

amino--2-benzi loxicarboi	nil-2-azabicicl	o E 2.2.2 3 oc t a, í	o e 2 ml	de
solução aquosa, de HBr	a 48 7. foi	agitada duran	te 16 horas
temperatura ambiente, i	□ solvente foi	removido por	evaporação e	o

resíduo foi o-evaporado várias vezes com .isopropanol para obtermos, após digestão em éter, 14.2 mq (66 2) do composto em ti tu .1 o ;; “H—MMR '·. 250 MHz , D_D) 5' 1341 (t, 3H , J—á ) , 1,63—2,29 (m , 5H), 2,33 (s, 1H), 2,60-2,31 (m, 2H), 3,16-3,49 (m, 4H), 4,03 (t amplo, 1H), 4,24 (s amplo, 1H), 7,51-7,66 (m, 5H).

Exemplo 34

Ac ido exo—1 —c ic 1 o oro pi 1 — 1,4—di hid rt:i-7- ( 6-et i 1 amino—2-azabic ic 1 oC2 2 2.loct-2-i1 )-6-f1uor-4-oxo-3-quinol inacarboxi 1 ico

Uma mistura de 120 mq (0,30 mmol) de dibrometo de sxo-6-benzi1eti1-amino-2-azabicic1oC2.2.2joctano, 95 mq (0,36 mmol) de ácido 1-cic lopropi 1-6,7-di f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-·

-quinolin	a carboxilico, 132	mg (1,20	mmol) de DBU, e	4 ml de
piridina	foi aquecida a 70	^C'C durante	16 horas. □ solvente foi
removido	por evaporação e o	residuo fo	i purificado por	c rome.to-

qrafia de expansão u.sando um eluente 3 7. de ácido acético, 7 7. de metanol em CHC1-. para obtermos um total (combinado CDm o sólido pai! de 134 mg de ácido exo-7-(benzi 1 eti1amino-2-azabicic1oC2.2.21 oc t-2-i 1 ) -1 -cic 1 opropi 1-1,4-dihidro-6-f 1 uor-4-oxo-3-quinoiina carboxílico como o sal de ácido acético. A base livre foi obtida por tratamento do sal com solução aquosa saturada de NaHuD-,, extracção com CHCl^, secagem 2,.-,20..), e evaporação. A base livre foi a seguir hidroqenada em 20 ml de metanol a 50

p.s.i. nu.m aparelho agitador de Parr durante 4 horas, napresença de F'd (OH i _o. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado num óleo o qual foi purificado por cromatografia de expansão usando 2y metanol—OHC1-. como eluente forneceu 31 mq (457) do composto em titulo (Rf 0,Ô5, 13:: 2; 1, CHC1-, : metanol ;; ácido acético) como um sólido, mp 159-161 ^,:'C ; NMR (300 MHz , ( }I1 7H )

1H); espectro de massa de alta resolução , calc'd para C._ _H.__?jLFN__rQ__r m/e 379,1958, observado m/e ~r r. η ·{ ,-*% ,—k / τ , l7oõ.

Exemplo 55

Os compostos dos Exemplos foram obser

Stajph testados vades como y1acoccus par a a sua autivida sendo activos contra gpidermus, Staphyloc

14-17, 22, 24, 25, 31 de antibacteriana e Staphy1oc oc cus au r eus_L occus pyoqsnes,E.

e 34 foram coli, com

Kletrsiel la, Pasteurella, Serratia, e Heisseria qonorrhe niveis inferiores a 15 microgramas por ml.

Claims

em que R¹ é hidrogénio, C^-C^ alquilo, ou um catião -farm-aceuticam e n t e a c e i t é v e 1

Y é ciclopropilo, etilo ou p-f1uorofeni1 o, e X. é hidrogénio ou. f luoro, ou X e Y tomados em conjunto formam um grupo em que R'' è hidrogénio ou C --C. alquilo; ou um seu sal 1 4 ticamente f a.rmaceu— ceitável, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula •'η* com um composto de fórmula. R~H, em que R , X, Y e R são como atrás definidos, e Z é halogéneo.
2â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R‘ ser hidrogénio.
3â. - Processa de acorda com a Reivindicação 1 ou. 2, caracterizado pelo facto de Y ser cic1opropi1 o, e X ser hidrogénio.

Processo de acordo com a Reivindicação 1,2 ou :aracterizado pelo facto de R' ser