FI97386C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97386C FI97386C FI901994A FI901994A FI97386C FI 97386 C FI97386 C FI 97386C FI 901994 A FI901994 A FI 901994A FI 901994 A FI901994 A FI 901994A FI 97386 C FI97386 C FI 97386C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- title compound
- mmol
- etoac
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical class 0.000 title description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;pyridine Chemical compound OC(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UGWXTBQVVVRPNH-DDHJSBNISA-N (1R,4S,6R)-2-[(1S)-1-phenylethyl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan-6-ol Chemical compound C1([C@H](C)N2[C@]3([H])CC[C@@](C[C@H]3O)(C2)[H])=CC=CC=C1 UGWXTBQVVVRPNH-DDHJSBNISA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- UNGLVKGHYRTTMU-FTNBJSJCSA-N (1r,4s,5s)-n-benzyl-3-azabicyclo[2.2.2]octan-5-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.N([C@@H]1[C@]2([H])CC[C@@](CN2)(C1)[H])CC1=CC=CC=C1 UNGLVKGHYRTTMU-FTNBJSJCSA-N 0.000 description 1
- UNGLVKGHYRTTMU-BCIMQBNMSA-N (1s,4r,5r)-n-benzyl-3-azabicyclo[2.2.2]octan-5-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.N([C@H]1[C@@]2([H])CC[C@](CN2)(C1)[H])CC1=CC=CC=C1 UNGLVKGHYRTTMU-BCIMQBNMSA-N 0.000 description 1
- UNGLVKGHYRTTMU-LBQKQKPTSA-N (1s,4r,5s)-n-benzyl-3-azabicyclo[2.2.2]octan-5-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.N([C@@H]1[C@@]2([H])CC[C@](CN2)(C1)[H])CC1=CC=CC=C1 UNGLVKGHYRTTMU-LBQKQKPTSA-N 0.000 description 1
- YKYOIMJLSMZUBA-VAWYXSNFSA-N (e)-n-(2-methylpropyl)undec-2-en-8,10-diynamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\CCCCC#CC#C YKYOIMJLSMZUBA-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- DFDZKSVJTUNHNX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DFDZKSVJTUNHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWXVDUACPKJCCN-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-diethoxyphenyl)methylamino]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KWXVDUACPKJCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJLZNXCWLEREY-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 URJLZNXCWLEREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXEAQDPNVGGDIL-VFVAKGGASA-N 7-[(1r,4s,5s)-5-amino-3-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C1)C[C@@H]2N)C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 IXEAQDPNVGGDIL-VFVAKGGASA-N 0.000 description 1
- IXEAQDPNVGGDIL-CIISACIHSA-N 7-[(1s,4r,5s)-5-amino-3-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1([C@]2([H])CC[C@@](C[C@@H]2N)(C1)[H])C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 IXEAQDPNVGGDIL-CIISACIHSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZDTUTAONGOCQPC-VGMNWLOBSA-N ethyl (1r,4s,5s)-5-hydroxy-3-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound C1C[C@@]2([H])[C@@H](O)C[C@]1([H])CN2C(=O)OCC ZDTUTAONGOCQPC-VGMNWLOBSA-N 0.000 description 1
- AACMFQUKTXVRRK-ARFHVFGLSA-N ethyl (1s,4r,5r)-5-(benzylamino)-3-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@]2(CC[C@@](C1)(CN2C(=O)OCC)[H])[H])CC1=CC=CC=C1 AACMFQUKTXVRRK-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 1
- ZDTUTAONGOCQPC-DJLDLDEBSA-N ethyl (1s,4r,5r)-5-hydroxy-3-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound C1C[C@]2([H])[C@H](O)C[C@@]1([H])CN2C(=O)OCC ZDTUTAONGOCQPC-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- AACMFQUKTXVRRK-HRCADAONSA-N ethyl (1s,4r,5s)-5-(benzylamino)-3-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1[C@]2(CC[C@@](C1)(CN2C(=O)OCC)[H])[H])CC1=CC=CC=C1 AACMFQUKTXVRRK-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- KCCLFMFYEDPKEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CN2C(C(=O)OCC)CC1CC2 KCCLFMFYEDPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
97386
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubsti-tuoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappo-jen ja -estereiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää substituoitujen silta-atsabisykloalkyylikinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettyjä välituotteita. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia bakteerien vastaisina aineina.
10 EP-hakemus 86 307 045.4 (julkaisunumero 0 215 650) ja US-patentti 4 571 396 viittaavat aminosubstituoituihin silta-atsabisykloalkyylikinolonikarboksyylihappoihin ja -estereihin ja näitä yhdisteitä sisältäviin bakteerien vastaisiin koostumuksiin. EP-hakemus 83 305 148.5 (julkai-15 sunumero 0 106 489) ja kansainvälinen patenttihakemus numero PCT/US87/01583 viittaavat siltadiatsabisykloalkyyli-kinolonikarboksyylihappoihin ja -estereihin ja näitä yhdisteitä sisältäviin bakteerien vastaisiin koostumuksiin.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdisteen 20 valmistamiseksi, jolla on kaava F 's^^^kv/C00Rl 25
X Y
jossa R1 on vety, C^-C^-alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi;
30 Y on syklopropyyli, etyyli tai p-fluorifenyyli ja X
on vety tai fluori tai X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän tai !-1 ; ; Ja 35 ^ CH3 CH3 2 97386 H2 on ?!
NHRJ
5 jossa R3 on vety tai Ci-C^-alkyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava
? 1 Z
X Y
15 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2H, jossa R1, X, Y ja R2 ovat, kuten yllä on määritelty, ja Z on halogeeni.
Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmässä käy-20 tettäviä välituoteyhdisteitä, joilla on kaava Φ'" 25 : : : H NHBn [ * jossa R4 on vety tai etoksikarbonyyli ja Bn on bentsyyli.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavissa ♦ ♦ ♦ * yhdisteissä voi olla kiraaliset keskukset siltarakenteiden 30 suhteen, mikä johtaa stereoisomeerien muodostumiseen. Nämä : stereoisomeerit voidaan merkitä R:llä ja S:llä standardin nimistön mukaisesti. Keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät raseemiset seokset ja optiset isomeerit.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yh-35 disteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on
II
3 97386 vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, kuten natrium tai kalium.
Erikoisen edullisia yhdisteitä ovat: 5 0
I C00H
φΛ1 H NH- 2 Da 15 0
F | C°0H
20 >—v Φ ^ H NH2 25 • · · • · · [m. Esillä olevan keksinnön mukainen reaktio voidaan ... suorittaa liuottimen kanssa tai ilman liuotinta edullises- • · ti kohotetussa lämpötilassa ja riittävän ajanjakson ajan • · · '·* viemään reaktio oleellisesti loppuun. Reaktio suoritetaan 30 edullisesti hapon vastaanottajan, kuten epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, esim. alkalimetalli- tai alkalisen : maametallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, tai tertiaarisen :·’ amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin tai 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eenin (DBU), läsnä 35 ollessa.
4 97386 Tämän reaktion liuottimet ovat liuottimia, jotka eivät reagoi reaktio-olosuhteissa, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksi-di (DMSO), dimetyyliformamidi, pyridiini, vesi tai niiden 5 seokset.
Reaktiolämpötila vaihtelee tavallisesti noin 20 °C:sta noin 150 °C:seen.
Kaavan II mukaiset lähtömateriaalit ovat alalla tunnettuja, esim., kuten on esitetty EP-hakemuksessa 10 86 307 045.4 (julkaisunumero 0 215 650).
Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan seuraavan reaktiokaavan avulla yksityiskohtaisesti.
• · · • · · • · · m • ♦ • · · • · • « • · · • ·· ♦ · · • · · • · · • · * • · · · · « « « • · ·
II
5 97386 s
COOCH H^N 1 JL J
= ό ^ ! optisesti aktiivinen ' O -> raseeminen 0 ϋ
Ph S ^ ph χ\ ? X\ oh\ s s / oh r S 2 R 1 \ f 20 Ph = fenyyli y.
/pN^Ph
H
OH A
25 • · · » · · • · « · • · • · · j*:*: ,<<rr^NCOOC2H5 30 It • · · * • · · ·
:T: 0H
Γ 35 6 97386 Φιαχχ:2Η5 6 o / <<^jS^NCOOC2H5 NCOOCjHg e' NHB H ^HBn ekso endo
Bn = -CH2Ph ,, 15 I I J dihydrobromidi X/ 9 H NHBn 20
O
F C00H
25 F^^A^N^
£: A
o •«· % t
• « · ▼ k · I
30 . 0 35 ^ILj H NH2 ti 7 97386
Kaavojen 2 ja 3 mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti N-bentsyylijohdannaisen synteesin mukaisesti [katso J.W. Hoffman et ai., J. Org. Chem. 32 (1967) 700], jossa (S)-(-)-l-fenetyyliamiini on korvattu bentsyyliamii-5 nilla. Nämä yhdisteet ovat diastereomeerejä, ja ne voidaan erottaa silikageelikromatografiällä ja/tai fraktioivalla kiteytyksellä. 2:n ja 3:n absoluuttinen stereokemia määritettiin perustuen 3:n röntgenkristallografiatutkimuk-seen. 6:n reaktio bentsyyliamiinin kanssa, mitä seurasi 10 pelkistys, tuotti kaksi diastereomeeriä, 7 ja 8, jotka erotettiin silikageelikromatografiällä. 7:n ja 8:n suhteellinen stereokemia (ekso ja endo) määritettiin tutkimalla bentsyyliaminoryhmän viereisen protonin 1H-NMR:n erittäin tarkkoja hajontavakioita.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan tavanomaisella tavalla käsittelemällä kaavan I mukaisen vapaan emäksen liuosta tai suspensiota noin yhdellä kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Suo-20 lojen eristyksessä käytetään tavanomaisia konsentrointi-ja uudelleenkiteytysmenetelmiä. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat etikka-, maito-, meripihka-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, metaa-nisulfoni-, kaneli-, fumaari-, fosfoni-, suola-, vetybro-25 mi-, vetyjodi-, sulfamiini- ja sulfonihappo.
I · I
* . Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationisuolat voidaan valmistaa tavanomaisin « · *'··' menetelmin vastaavista hapoista, esim. antamalla reagoida ‘ noin yhden ekvimolaarisen määrän kanssa emästä. Esimerkke- 30 jä sopivista kationisista suoloista ovat alkalimetallisuo-; : ' lat, kuten natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetalli- r":*: suolat, kuten magnesium- tai kalsiumsuolat, ja ammonium- tai orgaaniset amiinisuolat, kuten dietanoliamiini- tai N-metyyliglukamiinisuolat.
35 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoi- 8 97386 siä usean eri bakteeri-infektion hoidossa, erikoisesti hoidettaessa gram-positiivisten bakteerikantojen aiheuttamia infektioita.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia 5 yhdisteitä voidaan antaa yksinään mutta annetaan yleensä seoksena, jossa on farmaseuttista kantajaa, joka on valittu huomioiden aiottu antoreitti ja standardi farmaseuttinen käytäntö. Ne voidaan antaa esimerkiksi suun kautta eli tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteai-10 neita, kuten tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleina joko yksinään tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku-tai väriaineita. Eläinten ollessa kyseessä ne edullisesti sisällytetään eläimen ruokaan tai juomaveteen konsentraa-15 tiona noin 5-5 000 ppm, edullisesti noin 25 - 500 ppm.
Ne voidaan injektoida parenteraalisesti, esimerkiksi lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista antoa varten niitä on paras käyttää steriilin vesipohjaisen liuoksen muodossa, joka voi sisältää 20 muita liuotteita, esimerkiksi tarpeeksi suolaa tai glukoosia, jotta liuos tulee isotoniseksi. Eläinten ollessa kyseessä yhdisteet voidaan antaa lihaksensisäisesti tai ihon alaisesti annosmäärinä noin 0,1 - 50 mg/kg/vuorokausi, ; edullisesti noin 0,2 - 10 mg/kg/vuorokausi, annettuna yh- , ; , 25 tenä vuorokausiannoksena tai korkeintaan kolmena jaettuna • · · annoksena.
i · ... Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja 4 · ·"' yhdisteitä voidaan antaa ihmisille bakteeritautien hoita- • · · «' ’ miseksi joko suun kautta tai parenteraalisten reittien 30 kautta ja niitä voidaan antaa suun kautta annosmäärinä ψ ·,·,· noin 0,1 - 500 mg/kg/vuorokausi, edullisesti noin 0,5 - .·» -i - 50 mg/kg/vuorokausi, annettuna yhtenä annoksena tai kor keintaan kolmena jaettuna annoksena. Lihaksensisäistä tai laskimonsisäistä antoa varten annosmäärät ovat noin 0,1 35 200 mg/kg/vuorokausi, edullisesti noin 0,5 - 50 mg/kg/vuo rokausi. Kun lihaksensisäinen anto voidaan tehdä yksittäi- 9 97386 senä annoksena tai korkeintaan kolmena jaettuna annoksena, laskimonsisäinen anto voi sisältää jatkuvan tiputuksen. Muutoksia esiintyy pakosta riippuen hoidettavan vastaanottajan painosta ja tilasta ja tietystä, valitusta antorei-5 tistä, kuten on tuttua alan asiantuntijoille.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden bakteerien vastainen aktiivisuus osoitetaan testaamalla Steers'in replikaattorimenetelmän mukaisesti, joka menetelmä on standardi in vitro bakteeritestausmenetelmä, jon-10 ka ovat kuvanneet E. Steers et ai., Antibiotics and Chemotherapy 9 (1959) 307.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki esimerkeissä annetut sulamispisteet ovat korjaamattomia. Flash-kromatografia suoritettiin käyttäen 15 32 - 63 pm:n silikageeliä [Woelm (kauppanimike)] menetel mällä, jonka ovat kuvanneet W. C. Still et ai., Journal of Organic Chemistry 43 (1978) 2923.
Esimerkki 1 6-(S)-hydroksi-2-(1-(S)-fenetyyli)-(IS,4R)-2-atsa-20 bisyklo(2.2.2)okta-3-noni ja 6-(R)-hydroksi-2-(1- (S)-fenetyyli)-(1R,4S)-2-atsabisyklo(2.2.2)okta-3-noni
Metyyli-3-epoksisykloheksyyli-l-karboksylaatti [S.
W. Huffman et ai., J. Org. Chem. 32 (1967) 700] (39,56 g, 25 0,0254 mol) liuotettiin etanoliin (200 ml) ja sijoitettiin :***: 500 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon. Tähän sekoitettuun « · · liuokseen lisättiin (S)-l-fenetyyliamiinia (39,17 g, 0,304 mol), ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjääh- . .·. dyttäen 24 tuntia. Sitten etanoli poistettiin tyhjössä.
• · · 30 Tuloksena syntynyttä konsentraattia kuumennettiin *. 180 °C:ssa kuusi tuntia, jäähdytettiin ja liuotettiin sit- • · • *·♦ ten metanoliin (60 ml) ja 10-%:iseen vesipohjaiseen
NaOH:iin (60 ml), ja tätä seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen yksi tunti. Sen jälkeen lisättiin 10-%:ista 35 vesipohjaista suolahappoa (60 ml) natriumhydroksidin neut-raloimiseksi, ja sitten metanoli poistettiin tyhjössä. Or- 10 97386 gaaniset aineet liuotettiin uudelleen metyleenikloridiin ja pestiin suolahapolla (50 ml) ja suolavedellä (100 ml), kuivattiin (MgS04), konsentroitiin ja puhdistettiin flash-kromatografiällä [eluentti: 75 % etyylieetteri/heksaani 5 (25 1), etyylieetteri (60 1) ja sitten EtOAc (etyyliase taatti ), kunnes kaikki vähemmän polaarisesta diastereomee-rista oli tullut pois pylväästä].
Vähemmän polaarisen diastereomeerin (otsikon ensimmäinen yhdiste, kaavan 2 mukainen yhdiste) saanto oli 10 8,25 g (13 %); sp. 135 - 136 °C; 1H-NMR (CDC13) 6 1,23 (t, 1H), 1,31 (q, 1H), 1,5 (d, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,45 (t, 1H), 2,75 (s, 1H), 3,35 (s, 2H), 5,70 (q, 1H), 7,25 (m, 5H); 13C-NMR (CDC13) δ 16,4, 20,7, 24,2, 34,1, 39,1, 48,9, 52,4, 67,8, 127,4, 127,6, 128,5, 140,6, 174,5.
15 Anal, laskettu C15Hl9N02:lie: C, 73,47; H, 7,76; N, 5,71; havaittu: C, 73,39; H, 7,80; N, 5,64.
Enemmän polaarisen diastereomeerin (otsikon toinen yhdiste, kaavan 3 mukainen yhdiste) saanto oli 11,05 g (18 %); sp. 178 - 179 °C; 1H-NMR (CDC13) δ 0,9 (t, 1H), 1,30 20 (s, 1H), 1,38 (s, 1H), 1,45 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,5 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,5 (s, 1H), 4,0 (s, 1H), 5,8 (q, 1H), 7,25 (s, 5H); 13C-NMR (CDC13) δ 16,6, 19,4, 24,3, 34,0, 39,1, 48,9, 52,6, 68,9, 127,3, 127,7, 128,5, 140,4, 174,7; Anal, laskettu C15H19N02:lle: 25 C, 73,47; H, 7,76; N, 5,71; havaittu: C, 73,14; H, 7,75; N, 6,00.
• · · :*·*: Esimerkki 2 6-(S)-hydroksi-(1-(S)-fenetyyli)-(IS,4R)-2-atsabi- . .·, syklo(2.2.2)oktaani • · « '·[’·' 30 Litiumalumiinihydridi (2,48 g, 0,0654 mol) liuo- • · · tettiin juuri tislattuun THF:ään (tetrahydrofuraani) • · : ’·· (50 ml), ja sitten liuokseen lisättiin tipoittain esimer- • · « kin 1 otsikon ensimmäistä yhdistettä (8 g, 0,0327 mol) THF-liuoksessa (80 ml). Kun lisäys oli tehty, reaktioseos-35 ta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Sitten todettiin TLC:llä (ohutkerroskromatografia) EtOAc:tä 11 11 97386 eluanttina käyttäen, että reaktio oli mennyt loppuun. Sitten lisättiin varovasti vettä (2,48 ml), sitten lisättiin 15-%:ista NaOH:n vesiliuosta (2,48 ml) ja lopuksi lisättiin vettä (7,5 ml). Suolat suodatettiin pois, ja orgaani-5 set aineet konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena. Saanto: 6,68 g (89 %); sp.
141 - 143 °C; 1H-NMR (CDC13) δ 1,29 (d, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,56 (m, 3H), 1,71 (m, 3H), 2,10 (t, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,70 (q, 1H), 4,15 (m, 1H), 7,30 (m, 5H); 10 13C-NMR (CDClj) 6 18,3, 22,9, 24,9, 27,0, 36,4, 50,9, 54,1, 62,7, 67,1, 126,8, 127,4, 128,3; Anal, laskettu C15H2iNO:lle: C, 77,92; H, 9,09; N, 6,06; havaittu: C, 77,69; H, 9,11; N, 6,13.
Esimerkki 3 15 6-(R)-hydroksi-2-(1-(S)-fenetyyli)-(1R,4S)-2-atsa- bisyklo(2.2.2)oktaani
Litiumalumiinihydridi (3,41 g, 0,0898 mol) liuotettiin THF:ään (50 ml), ja sitten liuokseen lisättiin ti-poittain esimerkin 1 otsikon toista yhdistettä (11 g, 20 0,0449 mol) THF-liuoksessa (100 ml). Kun lisäys oli tehty reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia.
16 tunnin jälkeen TLC (eluantti: EtOAc) osoitti reaktion olevan täydellinen. Vettä (3,41 ml), 15-%:ista liuosta NaOH:n vesiliuosta (3,4 ml) ja vettä (10,4 ml) lisättiin 25 peräkkäin. Sitten suolat suodatettiin pois, ja orgaaniset • · · aineet konsentroitiin öljyksi, joka kiinteytyi antaen saannoksi 9,70 g (94 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 66 - 67 °C; ^-NMR (CDC13) 6 1,32 (d, . .·. 3H), 1,52 (m, 2H), 1,76 (m, 5H), 2,10 (t, 1H), 2,47 (m,
.·!·. 30 2H), 2,90 (m, 1H), 3,65 (q, 1H), 7,24 (m, 5H); 13C-NMR
* « · (CDC13) 6 15,9, 22,6, 25,3, 27,1, 36,1, 51,0, 53,2, 62,6, • ♦ : " 68,3, 126,8, 127,3, 128,4, 146,5; Anal, laskettu C15H21N0:lle: C, 77,92; H, 9,09; N, 6,06; havaittu: C, 77,73; H, 9,15; N, 6,09.
12 97386
Esimerkki 4 2-karboetoksi-6- (S) -hydroksi- (IS, 4R) -2-atsabisyk- lo(2.2.2)oktaani
Pd(OH)2:ta (3,25 g) laitettiin 500 ml:n Parrin pul-5 loon ja lisättiin etanolia (30 ml). Esimerkin 2 otsikon yhdiste (6,50 g, 0,028 mol) liuotettiin kuumaan etanoliin, jäähdytettiin ja lisättiin sitten Parrin pulloon, joka sisälsi Pd(OH)2:ta. Tätä seosta sekoitettiin H2:n alla (345 kPa, 50 psi) 20 tuntia, jolloin TLC osoitti reaktion 10 olevan täydellinen. Sitten Pd(0H)2 poistettiin suodattamalla, ja etanoliliuokseen lisättiin 12 N HCl:a (2,33 ml). Sitten etanoli poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,60 g (100 %) suojaamatonta HCl-suolaa. Suojaamaton suo-lahapposuola (4,60 g, 0,028 mol) liuotettiin 1 N NaOH:n 15 vesiliuokseen (120 ml) ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Sitten lisättiin etyyliklooriformiaattia (4,03 ml, 0,042 mol) tipoittain sekoitettuun liuokseen. Reaktion annettiin sekoittua kolme tuntia, ja orgaaniset aineet uutettiin sitten EtOActlla (4 x 50 ml). Orgaaninen kerros pestiin 20 IN vesipohjaisella HClrlla (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaaleankeltaisena öljynä, saanto: 5,05 g (90 %). 1H-NMR oli sama kuin esimerkin 18 raseemiselle yhdisteelle.
Esimerkki 5 25 2-karboetoksi-6- (R) -hydroksi-(1R, 4S)-2-atsabisyk- :***: lo( 2.2.2) oktaani • · ·
Pd(0H)2:ta (5,0 g) laitettiin Parrin pulloon ja lisättiin etanolia (30 ml). Esimerkin 3 otsikon yhdiste . (9,50 g, 0,041 mol) liuotettiin kuumaan etanoliin • · · 30 (170 ml), jäähdytettiin ja sitten lisättiin. Tätä seosta • · · sekoitettiin H2:n alla (345 kPa, 50 psi) 20 tuntia, jolloin • · • ’· TLC (EtOAc) osoitti reaktion olevan täydellinen, ja sitten katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 12 N HCl:n vesiliuosta (3,42 ml), ja etanoli poistettiin 35 tyhjössä, jolloin saatiin 6,77 g (100 %) suojaamatonta HCl-suolaa. Suojaamaton HCl-suola (6,72 g, 0,041 mol) 13 97386 liuotettiin 1 N NaOH:n vesiliuokseen (180 ml) ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain etyyliklooriformiaattia (5,90 ml, 0,062 mol). Reaktion annettiin sekoittua kolme tuntia, ja sitten or-5 gaaniset aineet uutettiin EtOAc:11a (4 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 1 N HCl:lla (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaaleanpunaisena öljynä, saanto: 7,22 g (88 %); 1H-NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 18 raseemisel-10 le yhdisteelle.
Esimerkki 6 2-karboetoksi- (IS, 4R) -2-atsabisyklo (2.2.2) okta-6-noni
Esimerkin 4 otsikon yhdiste (4,95 g, 0,0249 mol) 15 liuotettiin CH2Cl2:een (125 ml) ja pyridiiniklooriformiaat- tia (7,15 g, 0,0332 mol) lisättiin hitaasti. Reaktioseosta sekoitettiin 17 tuntia, jolloin TLC (EtOAc) osoitti, että jonkin verran lähtömateriaalia oli edelleen läsnä. Sen vuoksi lisättiin lisää pyridiiniklooriformaattia (1,2 g, 20 5,57 mol). Viiden tunnin kuluttua TLC osoitti reaktion olevan täydellinen. Lisättiin konsentroitua NaHS03-liuosta (50 ml), seos suodatettiin piimään [Celite (kauppanimike)] läpi, ja orgaaniset ja vesipohjaiset kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin H20:lla (50 ml) ja suolavedellä 25 (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vaaleanvih- ··· reäksi öljyksi, joka myöhemmin kiinteytyi. Kiinteä aine ::: (noin 4,65 g) puhdistettiin flash-kromatografiällä (eluentti: EtOAc), jolloin saatiin heikosti vihreää jau-. hetta, joka trituroitiin EtOAc/heksaanilla, jolloin saa- 30 tiin 1,75 g (35,7 %) otsikon yhdistettä heikosti vihreänä • kiinteänä aineena, sp. 82 - 85 °C,[a]p° 59,4° (CHC13).
• ” 1H-NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 19 raseemi- selle yhdisteelle. Anal, laskettu C10H15NO3:lle: C, 60,91; H, 7,61; N, 7,11; havaittu: C, 60,89; H, 7,67; N, 6,98.
14 97386
Esimerkki 7 2-karboetoksi-(1R,4S)-2-atsabisyklo(2.2.2)okta-6- noni
Esimerkin 5 otsikon yhdiste (7,12 g, 0,0358 mol) 5 liuotettiin CH2Cl2:iin (175 ml) ja liuokseen lisättiin hitaasti pyridiiniklooriformiaattia (10,28 g, 0,0477 mol). Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia, jolloin TLC (EtOAc) osoitti, että lähtömateriaalia oli edelleen läsnä. Lisättiin lisää pyridiiniklooriformiaattia (2,3 g, 0,011 mol), 10 ja reaktioseosta sekoitettiin vielä viisi tuntia. Lisättiin konsentroitua NaHS03-liuosta (75 ml), ja reaktioseos suodatettiin piimaalla [Celite (kauppanimike)], ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä (50 ml) ja suolavedellä (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroi-15 tiin vaaleanvihreäksi öljyksi, joka kiinteytyi vihreäksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine (noin 5,8 g) puhdistettiin flash-kromatografialla (eluentti: EtOAc), jolloin saatiin 5,5 g valkoista kiinteätä ainetta, joka tri-turoitiin (EtOAc/heksaani), jolloin saatiin 3,95 g (56 %) 20 otsikon yhdistettä, sp. 82 - 85 °C; [a]jj° -56,4° (CHC13); Anal, laskettu C10H15NO3: lie: C, 60,91; H, 7,61; N, 7,11; havaittu: C, 60,94; H, 7,63; N, 7,02. ^-NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 19 raseemiselle yhdisteelle.
Esimerkki 8 25 6-(S)-bentsyyliamino-2-karboetoksi-(lS,4R)-2-atsa- • ·· bi syklo (2.2.2) oktaani ja 6-(R) -bentsyyliamino-2-: : : karboetoksi-(lS,4R)-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani
Esimerkin 6 otsikon yhdiste (2 g, 0,010 mol) liuo-. tettiin bentseeniin (60 ml). Lisättiin bentsyyliamiinia • i · 30 (1,22 ml, 0,011 mol), ja seosta kuumennettiin palautus- • · · • jäähdyttäen 24 tuntia laitteiston ollessa varustettu Dean- • · ·* “ Stark-vesilukolla H20:n poistamiseksi. 24 tunnin kuluttua bentseeni poistettiin tyhjössä, ja jäännös jäähdytettiin 0 °C:seen, laimennettiin etanolilla (80 ml) ja käsiteltiin 35 sitten pienillä annoksilla NaBH4:ä (1,92 g, 0,051 mol).
15 97386
Kolmen tunnin kuluttua pulloon lisättiin hyvin hitaasti 1 N HCl:n vesiliuosta (55 ml). Etanoli poistettiin tyhjössä ja korvattiin EtOAc:lla. Kerrokset erotettiin, vesipohjaisen kerroksen pH säädettiin arvoon 14 ja kerros uutet-5 tiin EtOAc:11a (2 x 50 ml). EtOAc-kerros kuivattiin (Na2S04), konsentroitiin kirkkaaksi öljyksi ja tuloksena syntynyt öljy (2,4 g) puhdistettiin flash-kromatografialla (eluentti: EtOAc). Vähemmän polaarinen materiaali (otsikon ensimmäinen yhdiste) painoi 0,83 g (28 %), [a]p° 22,9° 10 (CHC13). NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 20 ra- seemiselle yhdisteelle 20A. Enemmän polaarinen materiaali (otsikon toinen yhdiste) painoi 0,43 g (14,7 %), [a] j;0 6,2° (CHCI3). 1H-NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 20 raseemiselle yhdisteelle 20B.
15 Esimerkki 9 6- (R)-bentsyyliamino-2-karboetoksi (1R, 4S)-2-atsa-bisyklo(2.2.2)oktaani ja 6-(S)-bentsyyliamino-2-karboetoksi-(1R,4S)-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani
Esimerkin 7 otsikon yhdiste (2,1 g, 0,0107 mol) 20 liuotettiin bentseeniin (60 ml), ja liuokseen lisättiin bentsyyliamiinia (1,28 ml, 0,012 mol). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia käyttäen Dean-Stark-vesilukkoa H20:n poistamiseksi. 24 tunnin kuluttua bent-seeni poistettiin tyhjössä. Jäännös jäähdytettiin 0 °C:seen 25 ja laimennettiin etanolilla (50 ml) ja käsiteltiin pienil- :***: lä annoksilla NaBH4:ä (2,03 g, 0,053 mol). Kolmen tunnin • · · kuluttua pulloon lisättiin hyvin hitaasti 1 N HCl:n vesi-liuosta (55 ml). Etanoli poistettiin tyhjössä ja korvattiin EtOAc:11a. Kerrokset erotettiin, ja vesipohjaisen • · · III 30 kerroksen pH säädettiin arvoon 14, ja orgaaniset aineet • · ♦ ·. uutettiin EtOAc:11a (2 x 50 ml). Yhdistetyt EtOAc-kerrok- f *·. set kuivattiin (Na2S04), konsentroitiin kirkkaaksi öljyksi 1 (noin 2,2 g) ja puhdistettiin flash-kromatografialla (eluentti: EtOAc). Vähemmän polaarisen materiaalin (otsi-35 kon ensimmäinen yhdiste) saanto oli 1 g (32 %), [a]p° 16 97386 -22,4° (CHC13). NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 20 raseemiselle yhdisteelle 20Ά. Enemmän polaarinen materiaali (otsikon toinen yhdiste) painoi 0,50 g (16 %), [a] 5° -5,3° (CHCI3). NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 20 5 raseemiselle yhdisteelle 20B.
Esimerkki 10 6-(R)-bentsyyliamino-(IS,4R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktaanidihydrobromidi
Esimerkin 8 otsikon toinen yhdiste (0,40 g, 10 1,39 mmol) liuotettiin 48-%:iseen HBr:n vesiliuokseen (8 ml), ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Sitten liuotin poistettiin vesiaspiraattorilla, ja jäljelle jäänyt vesi poistettiin atseotrooppina, joka muodostettiin isopropyylialkoholilla. Sitten otsikon yhdiste 15 saatiin trituroitaessa jäännös etyylieetterillä. Saanto: 0,525 g (100 %); [a] *° 31,2° (H20); sp. 271 - 274 °C; Anal, laskettu C14H22N2Br2: lie: C, 44,44; H, 5,82; N, 7,41; havaittu: C, 44,58; H, 5,85; N, 7,16. NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 23 raseemiselle yhdisteelle.
20 Esimerkki 11 6-(S)-bentsyyliamino-(1R,4S)-2-atsabisyklo(2.2.2)-oktaanidihydrobromidi
Esimerkin 9 otsikon toinen yhdiste (0,41 g, 1,39 mmol) liuotettiin 48-%:iseen HBr:n vesiliuokseen, ja 25 liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia.
Liuotin poistettiin vesiaspiraattorilla ja jäljelle jäänyt : vesi poistettiin atseotrooppina isopropyylialkoholilla.
Sitten otsikon yhdiste saatiin trituroimalla jäännös etyy-• .* lieetterillä, jolloin saatiin 0,50 g (93 %) keltaisenrus- 30 keaa kiinteää ainetta; [a]?0 -35,6° (H,0); sp. 270 - 274 °C; Anal, laskettu C14H22N2Br2: lie: C, 44,44; H, 5,82; N, ‘ ** 7,41; havaittu: C, 44,24; H, 5,87; N, 7,32. NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 23 raseemiselle yhdisteelle.
11 17 97386
Esimerkki 12 6-(S)-bentsyyliamino-(IS,4R)-2-atsabisyklo(2.2.2)- oktaanidihydrobromldl
Esimerkin 8 otsikon ensimmäinen yhdiste (0,72 g, 5 2,50 mmol) liuotettiin 48-%:iseen HBr:n vesiliuokseen (10 ml), ja sitten liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin poistettiin tasaisen N2-virran alla, ja jäljelle jäänyt vesi poistettiin isopropyylialko-holiatseotrooppina. Sitten suola trituroitiin etyylieette-10 rillä, jolloin saatiin 0,940 g (94 %) otsikon yhdistettä; sp. 241 - 245 °C; [a] *° 27,0° (H20); Anal, laskettu ci4H22N2Br2: lie; C, 44,44; H, 5,82; N, 7,41; havaittu: C, 44,28; H, 5,79; N, 7,39. NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 21 raseemiselle yhdisteelle.
15 Esimerkki 13 6-(R)-bentsyyliamino-(1R,4S)-2-atsabisyklo(2.2.2)- oktaanidihydrobromidi
Esimerkin 9 otsikon ensimmäinen yhdiste (0,78 g, 2,71 mmol) liuotettiin 48-%:iseen HBr:n vesiliuokseen 20 (10 ml), ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kak si tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin tasaisen N2-virran alla, ja jäljelle jäänyt vesi poistettiin atseotrooppina isopropyylialkoholilla. Tuloksena syntynyt suola trituroitiin etyylieetterillä, jolloin saatiin 1 g (98 %) otsikon 25 yhdistettä, sp. 241 - 245 °C; [a]*° -31,5° (CHC13). Anal, laskettu C14H22N2Br2:lle: C, 44,44; H, 5,82; N, 7,41; havaitsi : tu: C, 44,40; H, 5,62; N, 7,24. NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 21 raseemiselle yhdisteelle.
. Esimerkki 14 • · « 30 7-(6-(R)-amino-(lS,4R)-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2- • · « yyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso- ·· : ’** 3-kinoliinikarboksyylihappo 1,,. l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3- kinoliinikarboksyylihappo (0,5189 g, 1,96 mmol) ja esi-35 merkin 10 yhdiste (0,543 g, 1,44 mmol) liuotettiin pyri- 18 97386 diiniin (10 ml). Sitten lisättiin DBU:ta (0,542 ml, 2,5 ekvivalenttia), ja seosta kuumennettiin 70 °C:ssa 17 tuntia. Sitten pyridiini poistettiin tyhjössä ja tuloksena syntynyt ruskea öljy puhdistettiin flash-kromatogra-5 fialla (90 g silikageeliä; eluentti: 5 % metanoli/CHCl3), jolloin saatiin 0,58 g keltaista kiinteätä ainetta. Kiinteä aine liuotettiin metanoliin (70 ml), ja liuos lisättiin Parrin pulloon, joka sisälsi Pd(0H)2:ta (0,70 g) ja metanolia (5 ml). Seosta ravisteltiin H2:n alla (310 kPa, 10 45 psi) kolme tuntia, suodatettiin piimään läpi (Celite (kauppanimike)) ja konsentroitiin. Suodos kiteytettiin metanoli/CHCl3:sta ja lisäpuhdistettiin flash-kromatogra-fialla käyttäen pienintä mahdollista määrää silikageeliä (5 g silikageeliä; eluentti: 2 % - 5 % metanoli/CHCl3), 15 jolloin saatiin 45 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, kun oli trituroitu metanoli/CHCl3:11a; [α]£° 23,7° (DMSO), sp. 310 °C. NMR oli sama kuin esimerkin 24 raseemiselle yhdisteelle.
Esimerkki 15 20 7- (6- (S) -amino- (1R, 4S)-2-atsabisyklo(2.2,2)okt-2- yyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso- 3-kinoliinikarboksyy1ihappo
Samalla tavalla kuin esimerkissä 14, esimerkin 11 otsikon yhdiste (0,41 g) kiinnitettiin 1-syklopropyyli-25 6,7-difluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- • * · poon DBU:n läsnä ollessa, ja tuote hydrattiin katalyytti-sesti bentsyyliryhmän poistamiseksi, jolloin saatiin 30 mg otsikon yhdistettä vaalean keltaisena kiinteänä aineena, . sp. 310 °C, [a]*0 -43,4° (DMSO). NMR-tulokset olivat saman- » ·« 30 laisia kuin esimerkin 24 raseemiselle yhdisteelle.
« i t
Esimerkki 16 • * : ** 7-(6-(S)-amino-(lS,4R)-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2- yy1i)-1-syklopropyy1i-1,4-dihydro-6-fluori-4-okso- 3-kinoliinikarboksyy1ihappo 35 Samalla tavalla kuin esimerkissä 14, esimerkin 12 otsikon yhdiste (0,80 g) kiinnitettiin 1-syklopropyyli- li 19 97386 6.7- difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poon DBU:n läsnä ollessa, ja tuote hydrattiin samalla tavalla katalyyttisesti bentsyyliryhmän poistamiseksi, jolloin saatiin 0,24 g otsikon yhdistettä, sp. 267 - 270 °C, 5 [a]jj° 66/3° (DMSO). NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 22 raseemiselle yhdisteelle.
Esimerkki 17 7- (6- (R) -amino- (1R, 4S) -2-atsabisyklo (2.2.2) okt-2- yyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso-10 3-kinoliinikarboksyylihappo
Samalla tavalla kuin esimerkissä 14, esimerkin 13 otsikon yhdiste (0,80 g) kiinnitettiin 1-syklopropyyli- 6.7- difluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poon DBU:n läsnä ollessa, ja tuote hydrattiin katalyytti- 15 sesti bentsyyliryhmän poistamiseksi, jolloin saatiin 0,16 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena, sp. 268 -271 °C, [a]1° -69,3° (DMSO). NMR-tulokset olivat samanlaisia kuin esimerkin 22 raseemiselle yhdisteelle.
Esimerkki 18 20 Endo-2-karboetoksi-6-hydroksi-2-atsabisyklo- (2.2.2)oktaani
Seosta, jossa oli 22,02 g (101,3 mmol) 2-bentsyyli-6-endo-hydroksi-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaania [R. F. Borne et ai., J. Het. Chem., 10 (1973) 241, 16,88 ml 25 (202,6 mmol) 12 M suolahapon vesiliuosta, 5,00 g Pd(0H)2:ta ja 370 ml absoluuttista etanolia, hydrattiin 16 tuntia 276 kPa:ssa (40 psi:ssä) Parrin ravistelulaitteessa. Sitten lisättiin 5,00 g Pd(0H)2:ta lisää, ja hydrausta jatkettiin 24 tuntia. Seos suodatettiin piimään [Celite (kauppa-30 nimike)] läpi, ja etanoli poistettiin pyörivässä haihdutte jassa. Kiinteä jäännös (24 g) laimennettiin 200 ml:11a 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja käsiteltiin tipoittaan 0 °C:ssa 16,49 g:11a (152 mmol) etyyliklooriformiaat-tia. Kun oli sekoitettu yksi tunti, seos uutettiin 35 EtOAc:lla (4 x 100 ml) ja kuivatut (MgS04) uutokset haihdutettiin, jolloin saatiin 20,06 g (99 %) otsikon yhdistettä 20 97386 (Rf 0,3, EtOAc) öljynä: ^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 1,16 -1,27 (m, 3H), 2,4 - 2,8 (leveä s, 1H), 3,14 - 3,25 (m, 2H), 3,85 - 4,20 (m, 4H).
Esimerkki 19 5 2-karboetoksi-2-atsabisyklo(2.2.2)okta-6-noni
Liuokseen, jossa oli 20,00 g (100 mmol) esimerkin 18 otsikon yhdistettä 700 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 32,46 g (150 mmol) pyridiinikloorikromaattia pieninä annoksina. Seosta sekoitettiin 5,5 tuntia, jolloin se pes-10 tiin 10-%:isella vesipohjaisella NaHS03-liuoksella (4 x 200 ml) ja vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin 22,5 g:ksi öljyä. Öljyn puhdistus flash-kromatografiällä käyttäen 1 % metanoli/CHCl3: a eluenttina, antoi öljyn, joka kiteytettiin pentaanista, jolloin saa-15 tiin 14,23 g 2-karboetoksi-2-atsabisyklo(2.2.2)okta-6-nonia (Rf 0,75, 10 % metanoli/CHCl3), sp. 68,5 - 69,5 °C: 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,18 - 1,26 (m, 3H), 1,52 - 1,81 (m, 2H), 1,90 (t, 1H, J = 12), 2,05 - 2,20 (m, 1H), 2,30 -2,33 (m, 3H), 3,39 - 3,52 (m, 2H), 4,02 - 4,40 (m, 3H); 20 massaspektri m/e 197 (M+), 169,140 (emäs).
Esimerkki 20
Endo- ja ekso-6-bentsyyliamino-2-karboetoksi-2-at- sabisyklo(2.2.2)oktaani
Seokseen, jossa oli 350 mg (1,8 mmol) esimerkin 19 25 otsikon yhdistettä, 246 mg (2,3 mmol) bentsyyliamiinia, 108 mg etikkahappoa (1,8 mmol) ja 8 ml metanolia, lisättiin 453 mg (7,2 mmol) natriumsyaaniboorihydridiä. Samalla kun seoksen annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa, se säädettiin aika ajoin pH 6:een lisäämällä etikkahappoa. 16 30 tunnin sekoituksen jälkeen liuotin poistettiin, ja kiinteään jäännökseen lisättiin varovasti 25 ml 1 N HCl:n vesiliuosta, kunnes kaasunmuodostus (vetysyanidia!) loppui. Hapan seos pestiin EtOAc:11a (2 x 50 ml), tehtiin emäksiseksi pH 12:een ja uutettiin EtOAc:11a (2 x 50 ml). Yhdis-35 tetyt uutokset kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin 459 mg:ksi öljyä. Öljyn erottelu flash-kromatografialla ti 21 97386 käyttäen 2,5 % metanoli/CHCl3:a eluenttina antoi 197 mg (38 %) endo-6-bentsyyliamino-2-karboetoksi-2-atsabisyklo- (2.2.2)oktaania öljynä (yhdiste 20A) (Rf 0,55, 10 % meta-noli/CHCl3): 1H-NMR (250 MHz, CDC13) 6 1,56 ja 1,55 (kaksi 5 t, 3H, J = 7), 1,13 - 1,25 (m, 1H), 1,50 - 1,82 (m, 3H), 1,82 - 2,14 (m, 3H), 2,98 - 3,13 (m, 1H), 3,23 - 3,38 (m, 2H), 3,78 (AB-kuvion keskipiste, 2H, J = 14), 3,94 - 4,17 (m, 1H), 4,12 (q, 2H, J = 7), 7,21 -7,38 (m, 5H). Myöhemmät fraktiot antoivat 84 mg (16 %) ekso-6-bentsyyliamino-10 2-karboetoksi-atsabisyklo(2.2.2)oktaania öljynä (yhdiste 20B) (Rf 0,43, 10 % MeOH/CHCl3): XH-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,13 - 1,28 (m, 1H), 1,25 (t, 2H, J = 7), 1,42 - 1,63 (m, 3H), 1,85 - 2,11 (m, 3H), 2,82 - 2,92 (m, 1H), 3,25 - 3,44 (m, 2H), 3,80 (ABX-kuvion keskipiste, 2H, JAB = 15, = 15 10, JBX = 4), 4,18 ja 4,19 (kaksi q, 2H, J = 7), 4,18 - 4,30 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 5H).
Esimerkki 21
Endo-6-bentsyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani-dihydrobromidi
20 Seosta, jossa oli 186 mg (0,64 mmol) yhdistettä 20A
ja 2 ml vesipohjaista 48-%:ista HBr:n vesiliuosta, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla (aspiraattorityhjö) ja jäännös atseotro-poitiin isopropanolilla, jolloin saatiin valkoista jauhet-25 ta, joka trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 244 mg (92 %) otsikon yhdistettä. 1H-NMR (250 MHz, D20) 6 1,73 - 2,20 (m, 5H), 2,25 (S, 1H), 2,45 (1H, leveä t), 3,20 - 3,40 (m, 1H), 3,85 - 3,95 (m, 2H), 4,41 (AB-kvartetin keskipiste, 2H, J = 14); 13C-NMR (63 MHz, D20 ) 6 17,2 , 22,2, 30 23,0, 28,4, 45,2, 50,7, 51,8, 130,3, 130,6, 130,9, 131,1.
Esimerkki 22
Endo-7-(6-amino-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso-3-kino-1iinikarboksyy1ihappo 35 Seosta, jossa oli 2,36 g (6,2 mmol) esimerkin 21 otsikon yhdistettä, 1,97 g (6,9 mmol) 1-syklopropyyli- 22 97386 6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa, 2,30 g (15,5 mmol) DBU:ta ja 20 ml pyridiiniä, kuumennettiin 16 tuntia N2:n alla 70 °C:ssa. Liuotin poistettiin, ja öljyinen jäännös puhdistettiin flash-kromato-5 grafialla käyttäen 4 % metanoli-CHCl3-eluenttia, jolloin saatiin 3,16 g seosta, jossa oli endo-7-(6-bentsyyliamino-2-atsabisyklo( 2.2.2 )okt-2-yyli) -1-syklopropyyli-l, 4-dihyd-ro-6-fluori-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Rf 0,39, 18:2:1 CHCl3:MeOH:etikkahappo) ja reagoimatonta 1-syklo-10 propyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar- boksyylihappoa. Sitten tämä seos hydrattiin 350 ml:ssa metanolia, kun läsnä oli 3,5 g Pd(0H)2:ta, 345 kPa:ssa (50 psi:ssä) Parrin ravistelulaitteessa 2,5 tuntia. Seos suodatettiin ja jäännös konsentroitiin 2,01 g:ksi keltais-15 ta kiinteää ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatogra-fiällä, käyttäen 10 % metanoli-CHCl3:a eluenttina, jolloin saatiin 0,98 g keltaista kiinteätä ainetta. Keltaisen kiinteän aineen triturointi kuumassa EtOAc/isopropanolissa tuotti 0,530 g (18 %) otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena 20 jauheena, sp. 255 - 257 °C: 1H-NMR (250 MHz, DMSO d6) 6 1,00 - 2,35 (m, 10H), 4,30 - 4,44, 4,30 - 4,45 (m, 1H), 7,27 (leveä d, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 13), 8,58 (S, 1H); korkean erotuskyvyn omaava massaspektri, laskettu C2oH22FN303: lie m/e 371,1646, havaittu m/e 371,1662.
25 Esimerkki 23
Ekso-6-bentsyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani-:*·*: dihydrobromidi
Seosta, jossa oli 76 mg (0,26 mmol) yhdistettä 20B
. .·. ja 2 ml 48-%:ista HBr:n vesiliuosta, kuumennettiin palau- • · · .*··. 30 tus jäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin poistettiin tislaa- « · · maila (imuvakuumi), ja jäännös atseotropoitiin isopropano- • * : *·· lilla, jolloin jäljelle jäi valkea kiinteä aine, joka tri- turoitiin eetterillä, jolloin saatiin 98 mg (99 %) otsikon yhdistettä, 1H-NMR (300 MHz, D20) σ 1,68 - 2,32 (m, 6H), 35 2,55 (leveä t, 1H), 3,28 - 3,44 (m, 2H), 3,80 - 3,89 (1H, m), 3,95 (S, 1H), 4,38 (AB-kuvion keskipiste, 2H, J = 14), il 23 97386 7,53 (S, 5H: l3C-NMR (63 Mz, D20) 21,1, 22,4, 22,9, 28,3, 46,1, 47,0, 50,3, 53,9, 130,3, 130,7, 130,8, 130,9).
Esimerkki 24
Ekso-7-(6-amino-2-atsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-1-5 syklopropyyli-1,4-dihydro-6-fluori-4-okso-3-kino- 1i inikarboksyy1ihappo
Seosta, jossa oli 160 mg (0,42 mmol) esimerkin 23 otsikon yhdistettä, 133 mg (0,50 mmol) 1-syklopropyyli- 6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-10 poa, 0,257 g (1,68 mmol) DBU:ta ja 4 ml pyridiiniä, kuumennettiin 40 °C:ssa 56 tuntia N2:n alla. Liuotin poistettiin, ja öljyinen jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-fialla käyttäen 2,5 - 5-%:ista metanoli/CHCl3-eluenttia, jolloin saatiin 128 mg ekso-7-(6-bentsyyliamino-2-atsabi-15 syklo[2.2.2]okt-2-yyli)-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-6- fluori-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Rf 0,2, 18:2:1 CHCl3:metanoli:etikkahappo) keltaisena kiinteänä aineena, joka sitten hydrattiin paineessa 276 kPa (40 psi) 50 ml:ssa metanolia, kun läsnä oli 100 mg Pd(0H)2:ta. Kata-20 lyytti suodatettiin, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 86 mg keltaista kiinteää ainetta, ja kun tämä oli trituroitu isopropanolilla, saatiin 36 mg (23 %) otsikon yhdistettä (Rf 0,05, 18:2:1 CHCl3:metanoli:etikkahappo) keltaisenruskeana kiinteänä aineena, sp. 234 - 240 eC.
25 ^-NMR (300 MHz, DMSO d6) σ 4,20 - 4,50 (m, 1H), 7,32 (le-veä d, 1H), 7,80 (d, J = 13, 1H), 8,59 (2, 1H); korkean « · · ·*·': erotuskyvyn omaava massaspektri, laskettu C20H22FN303:lie m/e 371,1655, havaittu m/e 371,1670.
, .·. Esimerkki 25 • · 30 Endo-7-(6-amino-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-l- • t · syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3- • r • *·· kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa oli 290 mg (0,76 mmol) yhdistettä 20A, 215 mg (0,76 mmol) l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-35 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 289 mg (1,89 mmol) DBU:ta ja 5 ml pyridiiniä, kuumennettiin N2:n 24 97386 alla 70 °C:ssa 16 tuntia. Liuotin poistettiin, ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä, käyttäen 10 % meta-noli/CHCl3:a eluenttina, jolloin saatiin 283 mg seosta, jossa oli 7-(6-bentsyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-5 yyli )-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3- kinoliinikarboksyylihappoa ja reagoimatonta 1-syklopropyy-li-6,8-difluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa. Sitten seos hydrattiin 345 kPa:ssa (50 psi:ssä) 50 ml:ssa metanolia, kun läsnä oli 100 mg Pd(0H)2:ta, 1,5 10 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja liuotin haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin flash-kromato-grafiällä käyttäen 10 % metanoli/CHCl3:a eluenttina, jolloin saatiin 27 mg (10 %) otsikon yhdistettä (Rf 0,08, 18:2:1 CHCl3:metanoli:etikkahappo) vaaleankeltaisena kiin-15 teänä aineena, sp. 251 - 253 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,64 - 0,84 (m, 1H), 0,98 - 1,35 (5H, m), 2,67 (leveä S, 2H), 1,80 - 2,30 (m, 4H), 3,16 - 3,69 (m, 5H), 3,84 - 3,98 (M, 1H), 7,70 (leveä d, 1H), 8,64 (s, 1H); korkean erotuskyvyn omaava massaspektri, laskettu C20H21F2N3O3:lle m/e 20 389,1579, havaittu 389,1565.
Esimerkki 26
Endo - 2 -bent syy 1 ioks ikarbonyy 1 i - 6 -hydroks i-2-atsa- bisyklo(2.2.2)oktaani
Seosta, jossa oli 5,6 g (25,8 mmol) endo-2-bentsyy- * 25 li-6-hydroksi-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaania, 120 ml abso- luuttista etanolia, 10 ml konsentroitua vesipohjaista • *· .*;· HCl-liuosta ja 2,8 g 10 % Pd/C:tä, hydrattiin 345 kPa:ssa (50 psi:ssä) 48 tuntia. Hydrauksessa lisättiin 16. ja 20.
, /. tunnin aikana lisämäärä katalyyttiä (1 g kummallakin li- • t i 30 säyksellä) ja konsentroitua HCl-liuosta (kymmenen ekviva- « » i \ lenttia ja kuusi ekvivalenttia, vastaavassa järjestykses- « .
: *·· sä). Katalyytin suodatus, suodoksen haihdutus ja jäännök sen kiteytys isopropanolista tuotti valkoisen kiinteän aineen, joka liuotettiin 60 ml:aan vettä. Sitten seos teh-35 tiin emäksiseksi pH 10:een kiinteällä K2C03:lla, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 5,88 g:11a (34,4 mmol) bent- 11 25 97386 syyliklooriformiaattia. Kun oli sekoitettu 16 tuntia samalla lämmittäen hitaasti huoneen lämpötilaan, seos uutettiin EtOAc:lla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin 7 g:ksi öljyä, joka puhdis-5 tettiin flash-kromatografiällä käyttäen eluenttina
EtOAc:heksaania 1:1, jolloin saatiin 6,09 g (90 %) otsikon yhdistettä (Rf 0,27, 1:1 EtOAc:heksaani) öljynä; XH-NMR
(300 MHz, CDC13) δ 1,30 - 2,20 (m, 8H), 3,20 - 3,36 (m, 2H), 3,95 - 4,12 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,23 - 7,40 (m, 10 5H).
Esimerkki 27 2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyklo (2.2.2) okta- 6-noni
Liuos, jossa oli 6,00 g (2,30 mmol) endo-2-bentsyy-15 lioksikarbonyyli-6-hydroksi-2-atsabisyklo( 2.2.2 )oktaania 45 ml:ssa asetonia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin tipoittain 10,0 ml:11a (26,7 mmol) Jonesin reagenssia [K. Bowden et ai., J. Chem. Soc., 39 (1946)]. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia, liuotin poistettiin haihduttamalla, ja 20 jäännös laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin
EtOAc:lla (2 x 50 ml). Yhdistetyt EtOAc-uutokset pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kyllästetyllä NaHC03:n vesiliuoksella (2 x 30 ml), kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin 4,20 g:ksi (70 %) 2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyk- ; 25 lo(2.2.2)okta-6-nonia öljynä (Rf 0,46, 1:1 EtOAc:heksaa- ni); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,55 - 1,80 (m, 4H), 1,83 -1,99 (m, 2H), 2,06 - 2,24 (m, 2H), 2,32 - 2,45 (m, 2H), 2,40 (s, 1H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 4,26 - 4,33 (m, 1H), ♦ ♦ · * 5,11 (AB-kuvion keskipiste, 2H, J = 15), 7,25 - 7,38 (m, 30 5H).
’···' Esimerkki 28 • · · * Endo- ja ekso-6-bentsyyliamino-2-bentsyylioksikar- bonyyli-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani
Seokseen, jossa oli 4,05 g (15,6 mmol) esimerkin 27 35 otsikon yhdistettä, 1,70 g (15,9 mmol) bentsyyliamiinia ja : " 0,94g(15,6 mmol) etikkahappoa 50 ml:ssa metanolia, li- 26 97386 sättiin 3,92 g (62,4 mmol) natriumsyaaniboorihydridiä.
Seoksen annettiin sekoittua 16 tuntia lisäten pienimmät mahdolliset määrät lisää etikkahappoa, jotta pH säilyi 6:ssa. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja puolikiin-5 teätä jäännöstä käsiteltiin varovasti 200 ml:11a 2 N HCl:n vesiliuosta (HCN:n muodostuminen!). Kun oli sekoitettu lisää 45 minuuttia, seos pestiin eetterillä (3 x 100 ml), tehtiin emäksiseksi pH 14:ään 4 N NaOH:n vesiliuoksella ja uutettiin useita kertoja EtOAc:lla. Yhdistetyt EtOAc-10 uutokset kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin 2,2 g:ksi öljyä, joka eroteltiin flash-kromatografialla käyttäen EtOAc-eluenttia, jolloin saatiin 675 mg (12 %) otsikon yhdisteen vähemmän polaarista endo-diastereomeeriä öljynä (Rf 0,32, EtOAc) ja 310 mg (6 %) otsikon yhdisteen enemmän 15 polaarista ekso-diastereomeeriä öljynä (Rf 0,18, EtOAc). Diastereomeeriseoksen 1H-NMR (300 MHz, CDC13) osoitti kaksi yksittäistä huippua (2H kumpikin) kohdilla δ 3,85 ja 5,16.
Esimerkki 29
Endo-6-bentsyylietyyliamino-2-bentsyylioksikarbo-20 nyyli-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani
Seosta, jossa oli 500 mg (1,4 mmol) endo-6-bentsyy-liamino-2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyklo(2.2.2)-oktaania, 5 ml DMFrää, 5 ml bentseeniä, 592 mg (4,2 mmol) K2C03:a ja 240 mg (1,54 mmol) etyylijodidia, sekoitettiin 25 neljä vuorokautta 60 °C:ssa. Kolmantena vuorokautena lisät- · · tiin lisää etyylijodidia (yksi ekvivalentti) samalla, kun * ♦ · ... reaktion kulkua seurattiin TLC:llä. Liuotin poistettiin • · *···’ haihduttamalla, ja jäännös uutettiin EtOAc: 11a, suodatet- • · · *·* * tiin ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin flash- 30 kromatografiällä käyttäen EtOAc-eluenttia, jolloin saatiin 390 mg (72 %) otsikon yhdistettä öljynä (Rf 0,75, EtOAc); :Tl 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,81 (m, 3H), 1,44 - 1,80 (m, 4H), 1,80 - 2,15 (m, 3H), 2,64 (q, 2H, J = 7), 2,81 - 2,97 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,44 - 3,78 (m, 2H), 4,19 - 4,32 35 (m, 1H), 5,08 - 5,24 (m, 2H), 7,13 - 7,42 (m, 10H).
it 27 97386
Esimerkki 30
Endo-6-bentsyylietyyliamino-2-atsabisyklo (2.2.2) oktaani dihydrobromidi
Seoksen, jossa oli 250 mg (0,66 nunol) endo-6-bent-5 syylietyyliamino-2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyklo- (2.2.2)oktaania ja 2,5 ml 48-%:ista HBr:n vesiliuosta, annettiin seisoa 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös haihdutettiin useita kertoja isopropanolin kanssa, jolloin saatiin eetteri-10 trituraation jälkeen 128 mg (47 %) otsikon yhdistettä; 1H-NMR (250 MHz, D20) δ 1,41 (t, 3H, J = 6), 1,72 - 2,26 (m, 5H), 2,32 (s, 1H), 2,50 - 2,69 (m, 1H), 3,11 - 3,43 (m, 4H), 3,93 (leveä t, 1H), 4,16 (s, 1H), 7,44 - 7,68 (m, 5H).
15 Esimerkki 31
Endo-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-7-(6-etyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-6-fluori-4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo
Seosta, jossa oli 100 mg (0,25 rnmol) endo-6-bent-20 syylietyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaanidihydrobroml- dia, 67 mg (0,26 rnmol) l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 152 mg (1,00 mg) DBU:ta ja 4 ml pyridiiniä, kuumennettiin 70 °C:ssa 16 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja 25 jäännös kiteytettiin metanolista. Kiinteä aine suodatet- • · · tiin, ja emoliuos puhdistettiin flash-kromatografialla kä- • · ...^ yttäen 10 % metanoli/CHCl3-eluenttia, jolloin saatiin yh- • · *’.! teensä (yhdistetty kiinteän emoaineen kanssa) 38 mg (32 %) • · · *·* ' endo-7-(6-bentsyylietyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2- 30 yyli)-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso-3-kino- liinikarboksyylihappoa (Rf 0,25, 18:2:1 CHC13:MeOH:HOAc).
• ♦ ♦ · Tuote liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja hydrattiin, kun läsnä oli 40 mg Pd(0H)2:ta, 345 kPa:ssa (50 psi:ssä) Parrin ravistelijassa 3,5 tuntia. Katalyytin suodatus, liuottimen 35 haihdutus ja jäännöksen puhdistus flash-kromatografialla 28 97386 käyttäen 10 % metanoli/CHCl3-eluenttia tuotti 6 mg (16 %) otsikon yhdistettä (Rf 0,05, 18:2:1 CHCl3:metanoli:etikka-happo) kiinteänä aineena, sp. 230 °C (haj.); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,18 (t, 3H, J = 6), 1,95 (leveä t, 1H), 5 2,73 (q, 2H, J = 6), 4,12 - 4,16 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 7), 7,83 (d, 1H, J = 13), 8,59 (s, 1H); korkean erotuskyvyn omaava massaspektri, laskettu C22H26FN303 m/e 399,1958, havaittu 399,1978.
Esimerkki 32 10 Ekso-6-bentsyylietyyliamino-2-bentsyylioksikarbo- nyyli-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani
Seosta, jossa oli 250 mg (0,7 mmol) ekso-6-bentsyy-liamino-2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyklo(2.2.2)-oktaania, 296 mg (2,1 mmol) K2C03:a, 5 ml bentseeniä, 5 ml 15 DMF:ää ja 120 mg (0,77 mmol) etyylijodidia, kuumennettiin 60 °C:ssa 7 vuorokautta. Kunakin ensimmäisenä neljänä päivänä lisättiin lisää etyylijodidia (neljä ekvivalenttia) seuraten reaktion kulkua TLC:llä. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös uutettiin Et0Ac:lla, suodatet-20 tiin ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin flash-kromatografiällä käyttäen eluenttina EtOAc:heksaania 1:1, jolloin saatiin 200 mg (74 %) otsikon yhdistettä öljynä (Rf 0,57, EtOAc); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,87 ja 0,94 (kaksi t, 3H, 3=7), 1,43 - 1,62 (m, 4H), 1,75 - 2,01 (m, 25 3H), 2,43 - 2,72 (m, 2H), 2,82 - 2,96 (m, 1H), 3,29 - 3,85 **\ (4H), 4,22 - 4,38 (m, 1H), 5,05 - 5,24 (m, 2H), 7,14 - 7,38 (m, 10H).
• · *···’ Esimerkki 33 *·* * Ekso-6-bentsyylietyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)ok- 30 taanidihydrobromidi 5,·/· Seosta, jossa oli 200 mg (0,5 mmol) ekso-6-bent- syylietyyliamino-2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyklo- (2.2.2)oktaania ja 2 ml 48-%:ista HBr:n vesiliuosta, sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin pois-35 tettiin haihduttamalla, ja jäännös haihdutettiin useita 29 97386 kertoja yhdessä isopropanolin kanssa kiinteäksi aineeksi, joka trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 142 mg (66 %) otsikon yhdistettä; ^-NMR (250 MHz, D20) 6 1,31 (t, 3H, J = 6), 1,63 - 2,29 (m, 5H), 2,38 (s, 1H), 2,60 - 2,81 5 (m, 2H), 3,16 - 3,49 (m, 4H), 4,03 (leveä t, 1H), 4,24 (leveä s, 1H), 7,51 - 7,66 (m, 5H).
Esimerkki 34
Ekso-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-7-(6-etyyliamino- 2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-6-fluori-4-okso-3-10 kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa oli 120 mg (0,30 mmol) ekso-6-bent-syylietyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaanidihydrobromi-dia, 95 mg (0,36 mmol) l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 182 mg 15 (1,20 mmol) DBU:ta ja 4 ml pyridiiniä, sekoitettiin 16 tuntia 70 °C:ssa. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografialla käyttäen eluenttina 3 % etikkahappo 7 % metanolia CHCl3:ssa, jolloin saatiin 134 mg ekso-7-(bentsyylietyyliamino-2-atsabisyk-20 lo( 2.2.2 )okt-2-yyli) -1-syklopropyyli-l, 4-dihydro-6-f luori- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etikkahapposuolaa. Vapaa emäs saatiin käsittelemällä suolaa kyllästetyllä NaHC03:n vesiliuoksella, uuttamalla CHC13:11a, kuivattamalla (K2C03) ja haihduttamalla. Sitten vapaa emäs hydrattiin ... 25 20 ml:ssa metanolia 345 kPa:ssa (50 psi:ssä), kun läsnä • · · oli 50 mg Pd(0H)2:ta, Parrin ravistelijalaitteessa neljä • · ...^ tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja suodos ··; konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin flash-kroma- • · * ’·* ' tografialla käyttäen 20 % metanoli/CHCl3-eluenttia, jolloin 30 saatiin 31 mg (45 %) otsikon yhdistettä (Rf 0,05, 18:2:1 CHC13:MeOH:AcOH) kiinteänä aineena, sp. 159 - 161 °C; :*:**· XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,10 - 1,50 (m, 7H), 3,42 (s, 1H), 4,50 - 4,67 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J * 7), 7,62 (d, 1H, J = 13), 8,27 (s, 1H); korkean erotuskyvyn omaava mas-35 saspektri, laskettu C22H26FN303:lie m/e 399,1958, havaittu 399,1986.
30 97386
Esimerkki 35
Esimerkkien 14 - 17, 22, 24, 25, 31 ja 34 mukaiset yhdisteet testattiin bakteerien vastaisen aktiivisuuden suhteen, ja niiden havaittiin olevan aktiivisia Staphylo-5 coccus aureus-, Staphylococcus epidermus-, Streptococcus pyogenes-, E. coli-, Klebsiella-, Pasteurella-, Serratia-ja Neisseria gonorrhea-bakteerikantoja vastaan pitoisuuksina, jotka olivat matalampia kuin 15 mikrogrammaa per ml.
* 4 · I I · s * Ψ · • · # • • Ψ 9 >· • 4 · 9 · · • « • · · 4 9 9 a·· : : :
II
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 0
10. Y jossa R1 on vety, Ci-Cg-alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi; Y on syklopropyyli, etyyli tai p-fluorifenyyli ja X 15 on vety tai fluori tai X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän LL - I—L »· CH3 ^ CH3 20 ’· ψ- 25 ·™3 t*“; jossa R3 on vety tai C^-C^-alkyyli; tai sen farmaseuttisesti • · · hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava « ’···* 30 ? 1 f X · coor r’·.· TTT 11 z X Y . 35 32 97386 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2H, jossa R1, X, Y ja R2 ovat, kuten yllä on määritelty, ja Z on halogeeni.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että R3 on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on syklopropyyli ja X on vety.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetel-10 mä, tunnettu siitä, että R2 on Τ^Γ^Ν" m m m.. m /C /C
15 H 'NHR3 H' WHR3 H NHR3 H NHR3
5. Yhdiste, jolla on kaava - R4 Φ H NHBn tunnettu siitä, että R4 on vety tai etoksikarbonyy-; ; . 25 li ja Bn on bentsyyli. « · ·»· i : 1«· • · · 4 · · • · · « • · · «Il ·· · Ml • · · • · · 97386 33
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/002908 WO1990002123A1 (en) | 1988-08-23 | 1988-08-23 | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| US8802908 | 1988-08-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901994A0 FI901994A0 (fi) | 1990-04-20 |
| FI97386B FI97386B (fi) | 1996-08-30 |
| FI97386C true FI97386C (fi) | 1996-12-10 |
Family
ID=22208868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901994A FI97386C (fi) | 1988-08-23 | 1990-04-20 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0356193B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0637495B2 (fi) |
| KR (1) | KR910007238B1 (fi) |
| AT (1) | ATE101609T1 (fi) |
| AU (1) | AU605434B2 (fi) |
| CA (1) | CA1334413C (fi) |
| DE (1) | DE68913099T2 (fi) |
| DK (1) | DK411989A (fi) |
| ES (1) | ES2062017T3 (fi) |
| FI (1) | FI97386C (fi) |
| IE (1) | IE61370B1 (fi) |
| IL (1) | IL91331A0 (fi) |
| MY (1) | MY107389A (fi) |
| NO (1) | NO901764L (fi) |
| NZ (1) | NZ230374A (fi) |
| PT (1) | PT91498B (fi) |
| WO (1) | WO1990002123A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA896395B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04315332A (ja) * | 1991-04-15 | 1992-11-06 | Hitachi Ltd | 誤り訂正装置 |
| US5527910A (en) * | 1992-12-30 | 1996-06-18 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3227055A1 (de) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IE58742B1 (en) * | 1984-07-20 | 1993-11-05 | Warner Lambert Co | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| US4803205A (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-07 | Warner-Lambert Company | Quinolones as antibacterial agents |
-
1988
- 1988-08-23 WO PCT/US1988/002908 patent/WO1990002123A1/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-08-16 IL IL91331A patent/IL91331A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-08-21 MY MYPI89001136A patent/MY107389A/en unknown
- 1989-08-21 CA CA000608920A patent/CA1334413C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-21 PT PT91498A patent/PT91498B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-21 NZ NZ230374A patent/NZ230374A/en unknown
- 1989-08-21 JP JP1214760A patent/JPH0637495B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 ES ES89308478T patent/ES2062017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 DE DE68913099T patent/DE68913099T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-22 ZA ZA896395A patent/ZA896395B/xx unknown
- 1989-08-22 AT AT89308478T patent/ATE101609T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 AU AU40114/89A patent/AU605434B2/en not_active Ceased
- 1989-08-22 EP EP89308478A patent/EP0356193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 KR KR1019890011932A patent/KR910007238B1/ko not_active Expired
- 1989-08-22 IE IE268389A patent/IE61370B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 DK DK411989A patent/DK411989A/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-04-20 FI FI901994A patent/FI97386C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-20 NO NO90901764A patent/NO901764L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0356193A2 (en) | 1990-02-28 |
| WO1990002123A1 (en) | 1990-03-08 |
| KR900003128A (ko) | 1990-03-23 |
| PT91498A (pt) | 1990-03-08 |
| JPH0637495B2 (ja) | 1994-05-18 |
| AU605434B2 (en) | 1991-01-10 |
| DE68913099T2 (de) | 1994-05-26 |
| FI97386B (fi) | 1996-08-30 |
| IE892683L (en) | 1990-02-23 |
| ES2062017T3 (es) | 1994-12-16 |
| NO901764L (no) | 1990-06-08 |
| FI901994A0 (fi) | 1990-04-20 |
| DK411989D0 (da) | 1989-08-22 |
| NO901764D0 (no) | 1990-04-20 |
| PT91498B (pt) | 1995-05-04 |
| KR910007238B1 (ko) | 1991-09-24 |
| ATE101609T1 (de) | 1994-03-15 |
| IE61370B1 (en) | 1994-11-02 |
| NZ230374A (en) | 1991-07-26 |
| EP0356193A3 (en) | 1990-12-27 |
| CA1334413C (en) | 1995-02-14 |
| AU4011489A (en) | 1990-05-03 |
| JPH0291072A (ja) | 1990-03-30 |
| DE68913099D1 (de) | 1994-03-24 |
| DK411989A (da) | 1990-02-24 |
| MY107389A (en) | 1995-11-30 |
| ZA896395B (en) | 1991-04-24 |
| EP0356193B1 (en) | 1994-02-16 |
| IL91331A0 (en) | 1990-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI110943B (fi) | Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset | |
| FI103879B (fi) | Atsabisykloyhdisteet | |
| FI87565B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
| JP2936280B2 (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5633264A (en) | Individual stereoisomers of 7-[3-(1-aminoalkyl)-1-pyrrolidinyl]-Quinolones and naphthyridones as antibacterial agents | |
| NO177638B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv spiroforbindelse | |
| FR2614620A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant | |
| KR20220163429A (ko) | 알파-1-항트립신 결핍증(aatd) 치료를 위한 알파-1-항트립신 조절제로서의 피롤로[2,3-f]인다졸 유도체 및 2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔 유도체 | |
| EP0297858A2 (en) | Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters | |
| DE4230804A1 (de) | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate | |
| CA2168791A1 (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| JPH06239857A (ja) | 二環性環状アミン誘導体 | |
| EP0541086A1 (en) | Antibacterial 6-fluoro-quinolones having an oxime group on the substituent in position 7 | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| EP0388298B1 (fr) | Dérivés d'acides pyridone carboxyliques azétidinyl substitues, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| FI97386C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi | |
| US5147873A (en) | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters | |
| WO2024173298A1 (en) | Compounds and compositions as stat3 degraders and uses thereof | |
| DE69230005T2 (de) | Azaspirochinolone als antibakterielle Wirkstoffe | |
| EP0647644A1 (de) | Aktibakteriell wirksame Pyrido 1,2,3-d,e 1,3,4 Benzoxadiazinderivate | |
| SK2797A3 (en) | Pyrido£3,2,1-i,j|£3,1|benzoxazine derivatives, method of producing same and pharmaceutical composition containing these substances and their use in drugs | |
| HK1214244A1 (zh) | 咪唑并吡啶衍生物 | |
| JPH01172386A (ja) | カルボリン誘導体、その製造方法およびカルボリン誘導体を有効成分とする線維素溶解剤 | |
| HU205756B (en) | Process for producing quinolonecarboxylic acids substituted with azabicyclic group of bridged structure and substituted with amino group, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR100261939B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |