FI97386B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97386B FI97386B FI901994A FI901994A FI97386B FI 97386 B FI97386 B FI 97386B FI 901994 A FI901994 A FI 901994A FI 901994 A FI901994 A FI 901994A FI 97386 B FI97386 B FI 97386B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- title compound
- mmol
- etoac
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
97386
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubsti-tuoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappo-jen ja -estereiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää substituoitujen silta-atsabisykloalkyylikinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettyjä välituotteita. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia bakteerien vastaisina aineina.
10 EP-hakemus 86 307 045.4 (julkaisunumero 0 215 650) ja US-patentti 4 571 396 viittaavat aminosubstituoituihin silta-atsabisykloalkyylikinolonikarboksyylihappoihin ja -estereihin ja näitä yhdisteitä sisältäviin bakteerien vastaisiin koostumuksiin. EP-hakemus 83 305 148.5 (julkai- 15 sunumero 0 106 489) ja kansainvälinen patenttihakemus numero PCT/US87/01583 viittaavat siltadiatsabisykloalkyyli-kinolonikarboksyylihappoihin ja -estereihin ja näitä yhdisteitä sisältäviin bakteerien vastaisiin koostumuksiin.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdisteen 20 valmistamiseksi, jolla on kaava F 's^^^kv/C00Rl 25
X Y
jossa R1 on vety, C^-C^-alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi;
30 Y on syklopropyyli, etyyli tai p-fluorifenyyli ja X
on vety tai fluori tai X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän tai 1-1 ; i 3a 35 ^ CH3 CK3 2 97386 H2 on ¢:
NHRJ
5 jossa R3 on vety tai Ci-C^-alkyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava
? 1 Z
X Y
15 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2H, jossa R1, X, Y ja R2 ovat, kuten yllä on määritelty, ja Z on halogeeni.
Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmässä käy-20 tettäviä välituoteyhdisteitä, joilla on kaava 25 : : : H NHBn [ * jossa R4 on vety tai etoksikarbonyyli ja Bn on bentsyyli.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavissa ♦ ♦ ♦ * yhdisteissä voi olla kiraaliset keskukset siltarakenteiden 30 suhteen, mikä johtaa stereoisomeerien muodostumiseen. Nämä : stereoisomeerit voidaan merkitä R:llä ja S:llä standardin nimistön mukaisesti. Keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät raseemiset seokset ja optiset isomeerit.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yh-35 disteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on
II
3 97386 vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, kuten natrium tai kalium.
Erikoisen edullisia yhdisteitä ovat: 5 0
I C00H
(tj I
H NH- 2 Da 15 0
F | C°0H
20 >—v Φ ^ H NH2 25 • · · • · · [m. Esillä olevan keksinnön mukainen reaktio voidaan ... suorittaa liuottimen kanssa tai ilman liuotinta edullises- • · ti kohotetussa lämpötilassa ja riittävän ajanjakson ajan • · · '·* viemään reaktio oleellisesti loppuun. Reaktio suoritetaan 30 edullisesti hapon vastaanottajan, kuten epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, esim. alkalimetalli- tai alkalisen : maametallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, tai tertiaarisen :·’ amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin tai 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eenin (DBU), läsnä 35 ollessa.
4 97386 Tämän reaktion liuottimet ovat liuottimia, jotka eivät reagoi reaktio-olosuhteissa, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksi-di (DMSO), dimetyyliformamidi, pyridiini, vesi tai niiden 5 seokset.
Reaktiolämpötila vaihtelee tavallisesti noin 20 °C:sta noin 150 °C:seen.
Kaavan II mukaiset lähtömateriaalit ovat alalla tunnettuja, esim., kuten on esitetty EP-hakemuksessa 10 86 307 045.4 (julkaisunumero 0 215 650).
Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan seuraavan reaktiokaavan avulla yksityiskohtaisesti.
• · · • · · • · · m • ♦ • · · • · • « • · · • ·· ♦ · · • · · • · · • · * • · · · · « « « • · ·
II
5 97386 s
COOCH H^N 1 JL J
= ö ^ ! optisesti aktiivinen ' O -> raseeminen 0 ϋ
Ph S ^ ri^T^N ph „ Ϊ . .-r . i ..‘ · χ\ ϋ· V\ oh\ s s / oh r S 2 R 1 \ f 20 Ph = fenyyli y.
/pN^Ph
H
OH A
v 25 • · · » · · • · vr « · • · • · · j*:*: ,<<rr^NCOOC2H5 30 It • · · * • · · ·
:*·*: 0H
Γ 35 6 97386 Φιαχχ:2Η5 6 o / <<^jS^NCOOC2H5 NCOOCjHg e' NHB H ^HBn ekso endo
Bn = -CH2Ph ,, 15 I I J dihydrobromidi X/ 9 H NHBn 20
O
F C00H
25 F^^A^N^
:ΐ; A
•«· \ f
• « · ▼ k · I
30 . 0 35 ^ILj H NH2 ti 7 97386
Kaavojen 2 ja 3 mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti N-bentsyylijohdannaisen synteesin mukaisesti [katso J.W. Hoffman et ai., J. Org. Chem. 32 (1967) 700], jossa (S)-(-)-l-fenetyyliamiini on korvattu bentsyyliamii-5 nilla. Nämä yhdisteet ovat diastereomeerejä, ja ne voidaan erottaa silikageelikromatografiällä ja/tai fraktioivalla kiteytyksellä. 2:n ja 3:n absoluuttinen stereokemia määritettiin perustuen 3:n röntgenkristallografiatutkimuk-seen. 6:n reaktio bentsyyliamiinin kanssa, mitä seurasi 10 pelkistys, tuotti kaksi diastereomeeriä, 7 ja 8, jotka erotettiin silikageelikromatografiällä. 7:n ja 8:n suhteellinen stereokemia (ekso ja endo) määritettiin tutkimalla bentsyyliaminoryhmän viereisen protonin 1H-NMR:n erittäin tarkkoja hajontavakioita.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan tavanomaisella tavalla käsittelemällä kaavan I mukaisen vapaan emäksen liuosta tai suspensiota noin yhdellä kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Suo-20 lojen eristyksessä käytetään tavanomaisia konsentrointi-ja uudelleenkiteytysmenetelmiä. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat etikka-, maito-, meripihka-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, metaa-nisulfoni-, kaneli-, fumaari-, fosfoni-, suola-, vetybro-25 mi-, vetyjodi-, sulfamiini- ja sulfonihappo.
«ti * . Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationisuolat voidaan valmistaa tavanomaisin « · *'··' menetelmin vastaavista hapoista, esim. antamalla reagoida ‘ noin yhden ekvimolaarisen määrän kanssa emästä. Esimerkke- 30 jä sopivista kationisista suoloista ovat alkalimetallisuo-; : ' lat, kuten natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetalli- r":*: suolat, kuten magnesium- tai kalsiumsuolat, ja ammonium- tai orgaaniset amiinisuolat, kuten dietanoliamiini- tai N-metyyliglukamiinisuolat.
35 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoi- 8 97386 siä usean eri bakteeri-infektion hoidossa, erikoisesti hoidettaessa gram-positiivisten bakteerikantojen aiheuttamia infektioita.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia 5 yhdisteitä voidaan antaa yksinään mutta annetaan yleensä seoksena, jossa on farmaseuttista kantajaa, joka on valittu huomioiden aiottu antoreitti ja standardi farmaseuttinen käytäntö. Ne voidaan antaa esimerkiksi suun kautta eli tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteai-10 neita, kuten tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleina joko yksinään tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku-tai väriaineita. Eläinten ollessa kyseessä ne edullisesti sisällytetään eläimen ruokaan tai juomaveteen konsentraa-15 tiona noin 5-5 000 ppm, edullisesti noin 25 - 500 ppm.
Ne voidaan injektoida parenteraalisesti, esimerkiksi lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista antoa varten niitä on paras käyttää steriilin vesipohjaisen liuoksen muodossa, joka voi sisältää 20 muita liuotteita, esimerkiksi tarpeeksi suolaa tai glukoosia, jotta liuos tulee isotoniseksi. Eläinten ollessa kyseessä yhdisteet voidaan antaa lihaksensisäisesti tai ihon alaisesti annosmäärinä noin 0,1 - 50 mg/kg/vuorokausi, ; edullisesti noin 0,2 - 10 mg/kg/vuorokausi, annettuna yh- , ; , 25 tenä vuorokausiannoksena tai korkeintaan kolmena jaettuna • · · annoksena.
i · ... Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja 4 · ·"' yhdisteitä voidaan antaa ihmisille bakteeritautien hoita- • · · «' ’ miseksi joko suun kautta tai parenteraalisten reittien 30 kautta ja niitä voidaan antaa suun kautta annosmäärinä ψ ·,·,· noin 0,1 - 500 mg/kg/vuorokausi, edullisesti noin 0,5 - .·» -i - 50 mg/kg/vuorokausi, annettuna yhtenä annoksena tai kor keintaan kolmena jaettuna annoksena. Lihaksensisäistä tai laskimonsisäistä antoa varten annosmäärät ovat noin 0,1 35 200 mg/kg/vuorokausi, edullisesti noin 0,5 - 50 mg/kg/vuo rokausi. Kun lihaksensisäinen anto voidaan tehdä yksittäi- 9 97386 senä annoksena tai korkeintaan kolmena jaettuna annoksena, laskimonsisäinen anto voi sisältää jatkuvan tiputuksen. Muutoksia esiintyy pakosta riippuen hoidettavan vastaanottajan painosta ja tilasta ja tietystä, valitusta antorei-5 tistä, kuten on tuttua alan asiantuntijoille.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden bakteerien vastainen aktiivisuus osoitetaan testaamalla Steers'in replikaattorimenetelmän mukaisesti, joka menetelmä on standardi in vitro bakteeritestausmenetelmä, jon-10 ka ovat kuvanneet E. Steers et ai., Antibiotics and Chemotherapy 9 (1959) 307.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki esimerkeissä annetut sulamispisteet ovat korjaamattomia. Flash-kromatografia suoritettiin käyttäen 15 32 - 63 pm:n silikageeliä [Woelm (kauppanimike)] menetel mällä, jonka ovat kuvanneet W. C. Still et ai., Journal of Organic Chemistry 43 (1978) 2923.
Esimerkki 1 6-(S)-hydroksi-2-(1-(S)-fenetyyli)-(IS,4R)-2-atsa-20 bisyklo(2.2.2)okta-3-noni ja 6-(R)-hydroksi-2-(1- (S)-fenetyyli)-(1R,4S)-2-atsabisyklo(2.2.2)okta-3-noni
Metyyli-3-epoksisykloheksyyli-l-karboksylaatti [S.
W. Huffman et ai., J. Org. Chem. 32 (1967) 700] (39,56 g, 25 0,0254 mol) liuotettiin etanoliin (200 ml) ja sijoitettiin :***: 500 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon. Tähän sekoitettuun « · · liuokseen lisättiin (S)-l-fenetyyliamiinia (39,17 g, 0,304 mol), ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjääh- . .·. dyttäen 24 tuntia. Sitten etanoli poistettiin tyhjössä.
• · · 30 Tuloksena syntynyttä konsentraattia kuumennettiin *. 180 °C:ssa kuusi tuntia, jäähdytettiin ja liuotettiin sit- • · • *·♦ ten metanoliin (60 ml) ja 10-%:iseen vesipohjaiseen
NaOH:iin (60 ml), ja tätä seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen yksi tunti. Sen jälkeen lisättiin 10-%:ista 35 vesipohjaista suolahappoa (60 ml) natriumhydroksidin neut-raloimiseksi, ja sitten metanoli poistettiin tyhjössä. Or- 10 97386 gaaniset aineet liuotettiin uudelleen metyleenikloridiin ja pestiin suolahapolla (50 ml) ja suolavedellä (100 ml), kuivattiin (MgS04), konsentroitiin ja puhdistettiin flash-kromatografiällä [eluentti: 75 % etyylieetteri/heksaani 5 (25 1), etyylieetteri (60 1) ja sitten EtOAc (etyyliase taatti ), kunnes kaikki vähemmän polaarisesta diastereomee-rista oli tullut pois pylväästä].
Vähemmän polaarisen diastereomeerin (otsikon ensimmäinen yhdiste, kaavan 2 mukainen yhdiste) saanto oli 10 8,25 g (13 %); sp. 135 - 136 °C; 1H-NMR (CDC13) 6 1,23 (t, 1H), 1,31 (q, 1H), 1,5 (d, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,45 (t, 1H), 2,75 (s, 1H), 3,35 (s, 2H), 5,70 (q, 1H), 7,25 (m, 5H); 13C-NMR (CDC13) δ 16,4, 20,7, 24,2, 34,1, 39,1, 48,9, 52,4, 67,8, 127,4, 127,6, 128,5, 140,6, 174,5.
15 Anal, laskettu C15Hl9N02:lie: C, 73,47; H, 7,76; N, 5,71; havaittu: C, 73,39; H, 7,80; N, 5,64.
Enemmän polaarisen diastereomeerin (otsikon toinen yhdiste, kaavan 3 mukainen yhdiste) saanto oli 11,05 g (18 %); sp. 178 - 179 °C; 1H-NMR (CDC13) δ 0,9 (t, 1H), 1,30 20 (s, 1H), 1,38 (s, 1H), 1,45 (d, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,5 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,5 (s, 1H), 4,0 (s, 1H), 5,8 (q, 1H), 7,25 (s, 5H); 13C-NMR (CDC13) δ 16,6, 19,4, 24,3, 34,0, 39,1, 48,9, 52,6, 68,9, 127,3, 127,7, 128,5, 140,4, 174,7; Anal, laskettu C15H19N02:lle: 25 C, 73,47; H, 7,76; N, 5,71; havaittu: C, 73,14; H, 7,75; N, 6,00.
• · · :*·*: Esimerkki 2 6-(S)-hydroksi-(1-(S)-fenetyyli)-(IS,4R)-2-atsabi- . .·, syklo(2.2.2)oktaani • · « '·[’·' 30 Litiumalumiinihydridi (2,48 g, 0,0654 mol) liuo- • i « tettiin juuri tislattuun THF:ään (tetrahydrofuraani) • · : ’·· (50 ml), ja sitten liuokseen lisättiin tipoittain esimer- • · « kin 1 otsikon ensimmäistä yhdistettä (8 g, 0,0327 mol) THF-liuoksessa (80 ml). Kun lisäys oli tehty, reaktioseos-35 ta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Sitten todettiin TLC:llä (ohutkerroskromatografia) EtOAc:tä 11 11 97386 eluanttina käyttäen, että reaktio oli mennyt loppuun. Sitten lisättiin varovasti vettä (2,48 ml), sitten lisättiin 15-%:ista NaOH:n vesiliuosta (2,48 ml) ja lopuksi lisättiin vettä (7,5 ml). Suolat suodatettiin pois, ja orgaani-5 set aineet konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena. Saanto: 6,68 g (89 %); sp.
141 - 143 °C; 1H-NMR (CDC13) δ 1,29 (d, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,56 (m, 3H), 1,71 (m, 3H), 2,10 (t, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,70 (q, 1H), 4,15 (m, 1H), 7,30 (m, 5H); 10 13C-NMR (CDClj) 6 18,3, 22,9, 24,9, 27,0, 36,4, 50,9, 54,1, 62,7, 67,1, 126,8, 127,4, 128,3; Anal, laskettu C15H2iNO:lle: C, 77,92; H, 9,09; N, 6,06; havaittu: C, 77,69; H, 9,11; N, 6,13.
Esimerkki 3 15 6-(R)-hydroksi-2-(1-(S)-fenetyyli)-(1R,4S)-2-atsa- bisyklo(2.2.2)oktaani
Litiumalumiinihydridi (3,41 g, 0,0898 mol) liuotettiin THF:ään (50 ml), ja sitten liuokseen lisättiin ti-poittain esimerkin 1 otsikon toista yhdistettä (11 g, 20 0,0449 mol) THF-liuoksessa (100 ml). Kun lisäys oli tehty reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia.
16 tunnin jälkeen TLC (eluantti: EtOAc) osoitti reaktion olevan täydellinen. Vettä (3,41 ml), 15-%:ista liuosta NaOH:n vesiliuosta (3,4 ml) ja vettä (10,4 ml) lisättiin 25 peräkkäin. Sitten suolat suodatettiin pois, ja orgaaniset • · · aineet konsentroitiin öljyksi, joka kiinteytyi antaen saannoksi 9,70 g (94 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 66 - 67 °C; ^-NMR (CDC13) 6 1,32 (d, . .·. 3H), 1,52 (m, 2H), 1,76 (m, 5H), 2,10 (t, 1H), 2,47 (m,
.·!·. 30 2H), 2,90 (m, 1H), 3,65 (q, 1H), 7,24 (m, 5H); 13C-NMR
* « · (CDC13) 6 15,9, 22,6, 25,3, 27,1, 36,1, 51,0, 53,2, 62,6, • ♦ : " 68,3, 126,8, 127,3, 128,4, 146,5; Anal, laskettu C15H21N0:lle: C, 77,92; H, 9,09; N, 6,06; havaittu: C, 77,73; H, 9,15; N, 6,09.
12 97386
Esimerkki 4 2-karboetoksi-6- (S) -hydroksi- (IS, 4R) -2-atsabisyk- lo(2.2.2)oktaani
Pd(OH)2:ta (3,25 g) laitettiin 500 ml:n Parrin pul-5 loon ja lisättiin etanolia (30 ml). Esimerkin 2 otsikon yhdiste (6,50 g, 0,028 mol) liuotettiin kuumaan etanoliin, jäähdytettiin ja lisättiin sitten Parrin pulloon, joka sisälsi Pd(OH)2:ta. Tätä seosta sekoitettiin H2:n alla (345 kPa, 50 psi) 20 tuntia, jolloin TLC osoitti reaktion 10 olevan täydellinen. Sitten Pd(0H)2 poistettiin suodattamalla, ja etanoliliuokseen lisättiin 12 N HCl:a (2,33 ml). Sitten etanoli poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,60 g (100 %) suojaamatonta HCl-suolaa. Suojaamaton suo-lahapposuola (4,60 g, 0,028 mol) liuotettiin 1 N NaOH:n 15 vesiliuokseen (120 ml) ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Sitten lisättiin etyyliklooriformiaattia (4,03 ml, 0,042 mol) tipoittain sekoitettuun liuokseen. Reaktion annettiin sekoittua kolme tuntia, ja orgaaniset aineet uutettiin sitten EtOActlla (4 x 50 ml). Orgaaninen kerros pestiin 20 IN vesipohjaisella HClrlla (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaaleankeltaisena öljynä, saanto: 5,05 g (90 %). 1H-NMR oli sama kuin esimerkin 18 raseemiselle yhdisteelle.
Esimerkki 5 25 2-karboetoksi-6- (R) -hydroksi-(1R, 4S)-2-atsabisyk- :***: lo( 2.2.2) oktaani • · ·
Pd(0H)2:ta (5,0 g) laitettiin Parrin pulloon ja lisättiin etanolia (30 ml). Esimerkin 3 otsikon yhdiste . (9,50 g, 0,041 mol) liuotettiin kuumaan etanoliin • · · 30 (170 ml), jäähdytettiin ja sitten lisättiin. Tätä seosta • · · sekoitettiin H2:n alla (345 kPa, 50 psi) 20 tuntia, jolloin • · • ’· TLC (EtOAc) osoitti reaktion olevan täydellinen, ja sitten katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 12 N HCl:n vesiliuosta (3,42 ml), ja etanoli poistettiin 35 tyhjössä, jolloin saatiin 6,77 g (100 %) suojaamatonta HCl-suolaa. Suojaamaton HCl-suola (6,72 g, 0,041 mol) 13 97386 liuotettiin 1 N NaOH:n vesiliuokseen (180 ml) ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain etyyliklooriformiaattia (5,90 ml, 0,062 mol). Reaktion annettiin sekoittua kolme tuntia, ja sitten or-5 gaaniset aineet uutettiin EtOAc:11a (4 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 1 N HCl:lla (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaaleanpunaisena öljynä, saanto: 7,22 g (88 %); 1H-NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 18 raseemisel-10 le yhdisteelle.
Esimerkki 6 2-karboetoksi- (IS, 4R) -2-atsabisyklo (2.2.2) okta-6-noni
Esimerkin 4 otsikon yhdiste (4,95 g, 0,0249 mol) 15 liuotettiin CH2Cl2:een (125 ml) ja pyridiiniklooriformiaat- tia (7,15 g, 0,0332 mol) lisättiin hitaasti. Reaktioseosta sekoitettiin 17 tuntia, jolloin TLC (EtOAc) osoitti, että jonkin verran lähtömateriaalia oli edelleen läsnä. Sen vuoksi lisättiin lisää pyridiiniklooriformaattia (1,2 g, 20 5,57 mol). Viiden tunnin kuluttua TLC osoitti reaktion olevan täydellinen. Lisättiin konsentroitua NaHS03-liuosta (50 ml), seos suodatettiin piimään [Celite (kauppanimike)] läpi, ja orgaaniset ja vesipohjaiset kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin H20:lla (50 ml) ja suolavedellä 25 (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vaaleanvih- ··· reäksi öljyksi, joka myöhemmin kiinteytyi. Kiinteä aine ::: (noin 4,65 g) puhdistettiin flash-kromatografiällä (eluentti: EtOAc), jolloin saatiin heikosti vihreää jau-. hetta, joka trituroitiin EtOAc/heksaanilla, jolloin saa- 30 tiin 1,75 g (35,7 %) otsikon yhdistettä heikosti vihreänä • kiinteänä aineena, sp. 82 - 85 °C,[a]p° 59,4° (CHC13).
• ” 1H-NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 19 raseemi- selle yhdisteelle. Anal, laskettu C10H15NO3:lle: C, 60,91; H, 7,61; N, 7,11; havaittu: C, 60,89; H, 7,67; N, 6,98.
14 97386
Esimerkki 7 2-karboetoksi-(1R,4S)-2-atsabisyklo(2.2.2)okta-6- noni
Esimerkin 5 otsikon yhdiste (7,12 g, 0,0358 mol) 5 liuotettiin CH2Cl2:iin (175 ml) ja liuokseen lisättiin hitaasti pyridiiniklooriformiaattia (10,28 g, 0,0477 mol). Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia, jolloin TLC (EtOAc) osoitti, että lähtömateriaalia oli edelleen läsnä. Lisättiin lisää pyridiiniklooriformiaattia (2,3 g, 0,011 mol), 10 ja reaktioseosta sekoitettiin vielä viisi tuntia. Lisättiin konsentroitua NaHS03-liuosta (75 ml), ja reaktioseos suodatettiin piimaalla [Celite (kauppanimike)], ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä (50 ml) ja suolavedellä (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja konsentroi-15 tiin vaaleanvihreäksi öljyksi, joka kiinteytyi vihreäksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine (noin 5,8 g) puhdistettiin flash-kromatografialla (eluentti: EtOAc), jolloin saatiin 5,5 g valkoista kiinteätä ainetta, joka tri-turoitiin (EtOAc/heksaani), jolloin saatiin 3,95 g (56 %) 20 otsikon yhdistettä, sp. 82 - 85 °C; [a]jj° -56,4° (CHC13); Anal, laskettu C10H15NO3: lie: C, 60,91; H, 7,61; N, 7,11; havaittu: C, 60,94; H, 7,63; N, 7,02. ^-NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 19 raseemiselle yhdisteelle.
Esimerkki 8 25 6-(S)-bentsyyliamino-2-karboetoksi-(lS,4R)-2-atsa- • ·· bi syklo (2.2.2) oktaani ja 6-(R) -bentsyyliamino-2-: : : karboetoksi-(lS,4R)-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani
Esimerkin 6 otsikon yhdiste (2 g, 0,010 mol) liuo-. tettiin bentseeniin (60 ml). Lisättiin bentsyyliamiinia • i · 30 (1,22 ml, 0,011 mol), ja seosta kuumennettiin palautus- • · · • jäähdyttäen 24 tuntia laitteiston ollessa varustettu Dean- • · ·* “ Stark-vesilukolla H20:n poistamiseksi. 24 tunnin kuluttua bentseeni poistettiin tyhjössä, ja jäännös jäähdytettiin 0 °C:seen, laimennettiin etanolilla (80 ml) ja käsiteltiin 35 sitten pienillä annoksilla NaBH4:ä (1,92 g, 0,051 mol).
15 97386
Kolmen tunnin kuluttua pulloon lisättiin hyvin hitaasti 1 N HCl:n vesiliuosta (55 ml). Etanoli poistettiin tyhjössä ja korvattiin EtOAc:lla. Kerrokset erotettiin, vesipohjaisen kerroksen pH säädettiin arvoon 14 ja kerros uutet-5 tiin EtOAc:11a (2 x 50 ml). EtOAc-kerros kuivattiin (Na2S04), konsentroitiin kirkkaaksi öljyksi ja tuloksena syntynyt öljy (2,4 g) puhdistettiin flash-kromatografialla (eluentti: EtOAc). Vähemmän polaarinen materiaali (otsikon ensimmäinen yhdiste) painoi 0,83 g (28 %), [a]p° 22,9° 10 (CHC13). NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 20 ra- seemiselle yhdisteelle 20A. Enemmän polaarinen materiaali (otsikon toinen yhdiste) painoi 0,43 g (14,7 %), [a] j;0 6,2° (CHCI3). 1H-NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 20 raseemiselle yhdisteelle 20B.
15 Esimerkki 9 6- (R)-bentsyyliamino-2-karboetoksi (1R, 4S)-2-atsa-bisyklo(2.2.2)oktaani ja 6-(S)-bentsyyliamino-2-karboetoksi-(1R,4S)-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani
Esimerkin 7 otsikon yhdiste (2,1 g, 0,0107 mol) 20 liuotettiin bentseeniin (60 ml), ja liuokseen lisättiin bentsyyliamiinia (1,28 ml, 0,012 mol). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia käyttäen Dean-Stark-vesilukkoa H20:n poistamiseksi. 24 tunnin kuluttua bent-seeni poistettiin tyhjössä. Jäännös jäähdytettiin 0 °C:seen 25 ja laimennettiin etanolilla (50 ml) ja käsiteltiin pienil- :***: lä annoksilla NaBH4:ä (2,03 g, 0,053 mol). Kolmen tunnin • · · kuluttua pulloon lisättiin hyvin hitaasti 1 N HCl:n vesi-liuosta (55 ml). Etanoli poistettiin tyhjössä ja korvattiin EtOAc:11a. Kerrokset erotettiin, ja vesipohjaisen • · · III 30 kerroksen pH säädettiin arvoon 14, ja orgaaniset aineet • · ♦ ·. uutettiin EtOAc:11a (2 x 50 ml). Yhdistetyt EtOAc-kerrok- f *·. set kuivattiin (Na2S04), konsentroitiin kirkkaaksi öljyksi 1 (noin 2,2 g) ja puhdistettiin flash-kromatografialla (eluentti: EtOAc). Vähemmän polaarisen materiaalin (otsi-35 kon ensimmäinen yhdiste) saanto oli 1 g (32 %), [a]p° 16 97386 -22,4° (CHC13). NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 20 raseemiselle yhdisteelle 20Ά. Enemmän polaarinen materiaali (otsikon toinen yhdiste) painoi 0,50 g (16 %), [a] 5° -5,3° (CHCI3). NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 20 5 raseemiselle yhdisteelle 20B.
Esimerkki 10 6-(R)-bentsyyliamino-(IS,4R)-1-atsabisyklo(2.2.2)-oktaanidihydrobromidi
Esimerkin 8 otsikon toinen yhdiste (0,40 g, 10 1,39 mmol) liuotettiin 48-%:iseen HBr:n vesiliuokseen (8 ml), ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Sitten liuotin poistettiin vesiaspiraattorilla, ja jäljelle jäänyt vesi poistettiin atseotrooppina, joka muodostettiin isopropyylialkoholilla. Sitten otsikon yhdiste 15 saatiin trituroitaessa jäännös etyylieetterillä. Saanto: 0,525 g (100 %); [a] *° 31,2° (H20); sp. 271 - 274 °C; Anal, laskettu C14H22N2Br2: lie: C, 44,44; H, 5,82; N, 7,41; havaittu: C, 44,58; H, 5,85; N, 7,16. NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 23 raseemiselle yhdisteelle.
20 Esimerkki 11 6-(S)-bentsyyliamino-(1R,4S)-2-atsabisyklo(2.2.2)-oktaanidihydrobromidi
Esimerkin 9 otsikon toinen yhdiste (0,41 g, 1,39 mmol) liuotettiin 48-%:iseen HBr:n vesiliuokseen, ja 25 liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia.
»··
Liuotin poistettiin vesiaspiraattorilla ja jäljelle jäänyt : vesi poistettiin atseotrooppina isopropyylialkoholilla.
Sitten otsikon yhdiste saatiin trituroimalla jäännös etyy-• .* lieetterillä, jolloin saatiin 0,50 g (93 %) keltaisenrus- 30 keaa kiinteää ainetta; [a]?0 -35,6° (H,0); sp. 270 - 274 °C; Anal, laskettu C14H22N2Br2: lie: C, 44,44; H, 5,82; N, ‘ ** 7,41; havaittu: C, 44,24; H, 5,87; N, 7,32. NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 23 raseemiselle yhdisteelle.
11 17 97386
Esimerkki 12 6-(S)-bentsyyliamino-(IS,4R)-2-atsabisyklo(2.2.2)- oktaanidihydrobromldl
Esimerkin 8 otsikon ensimmäinen yhdiste (0,72 g, 5 2,50 mmol) liuotettiin 48-%:iseen HBr:n vesiliuokseen (10 ml), ja sitten liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin poistettiin tasaisen N2-virran alla, ja jäljelle jäänyt vesi poistettiin isopropyylialko-holiatseotrooppina. Sitten suola trituroitiin etyylieette-10 rillä, jolloin saatiin 0,940 g (94 %) otsikon yhdistettä; sp. 241 - 245 °C; [a] *° 27,0° (H20); Anal, laskettu ci4H22N2Br2: lie; C, 44,44; H, 5,82; N, 7,41; havaittu: C, 44,28; H, 5,79; N, 7,39. NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 21 raseemiselle yhdisteelle.
15 Esimerkki 13 6-(R)-bentsyyliamino-(1R,4S)-2-atsabisyklo(2.2.2)- oktaanidihydrobromidi
Esimerkin 9 otsikon ensimmäinen yhdiste (0,78 g, 2,71 mmol) liuotettiin 48-%:iseen HBr:n vesiliuokseen 20 (10 ml), ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kak si tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin tasaisen N2-virran alla, ja jäljelle jäänyt vesi poistettiin atseotrooppina isopropyylialkoholilla. Tuloksena syntynyt suola trituroitiin etyylieetterillä, jolloin saatiin 1 g (98 %) otsikon 25 yhdistettä, sp. 241 - 245 °C; [a]*° -31,5° (CHC13). Anal, laskettu C14H22N2Br2:lle: C, 44,44; H, 5,82; N, 7,41; havaitsi : tu: C, 44,40; H, 5,62; N, 7,24. NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 21 raseemiselle yhdisteelle.
. Esimerkki 14 • · « 30 7-(6-(R)-amino-(lS,4R)-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2- • · « yyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso- ·· : ’** 3-kinoliinikarboksyylihappo 1,,. l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3- kinoliinikarboksyylihappo (0,5189 g, 1,96 mmol) ja esi-35 merkin 10 yhdiste (0,543 g, 1,44 mmol) liuotettiin pyri- 18 97386 diiniin (10 ml). Sitten lisättiin DBU:ta (0,542 ml, 2,5 ekvivalenttia), ja seosta kuumennettiin 70 °C:ssa 17 tuntia. Sitten pyridiini poistettiin tyhjössä ja tuloksena syntynyt ruskea öljy puhdistettiin flash-kromatogra-5 fialla (90 g silikageeliä; eluentti: 5 % metanoli/CHCl3), jolloin saatiin 0,58 g keltaista kiinteätä ainetta. Kiinteä aine liuotettiin metanoliin (70 ml), ja liuos lisättiin Parrin pulloon, joka sisälsi Pd(0H)2:ta (0,70 g) ja metanolia (5 ml). Seosta ravisteltiin H2:n alla (310 kPa, 10 45 psi) kolme tuntia, suodatettiin piimään läpi (Celite (kauppanimike)) ja konsentroitiin. Suodos kiteytettiin metanoli/CHCl3:sta ja lisäpuhdistettiin flash-kromatogra-fialla käyttäen pienintä mahdollista määrää silikageeliä (5 g silikageeliä; eluentti: 2 % - 5 % metanoli/CHCl3), 15 jolloin saatiin 45 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, kun oli trituroitu metanoli/CHCl3:11a; [α]£° 23,7° (DMSO), sp. 310 °C. NMR oli sama kuin esimerkin 24 raseemiselle yhdisteelle.
Esimerkki 15 20 7- (6- (S) -amino- (1R, 4S)-2-atsabisyklo(2.2,2)okt-2- yyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo
Samalla tavalla kuin esimerkissä 14, esimerkin 11 otsikon yhdiste (0,41 g) kiinnitettiin 1-syklopropyyli-25 6,7-difluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- • * · poon DBU:n läsnä ollessa, ja tuote hydrattiin katalyytti-sesti bentsyyliryhmän poistamiseksi, jolloin saatiin 30 mg otsikon yhdistettä vaalean keltaisena kiinteänä aineena, . sp. 310 °C, [a]*0 -43,4° (DMSO). NMR-tulokset olivat saman- » ·« 30 laisia kuin esimerkin 24 raseemiselle yhdisteelle.
• i t
Esimerkki 16 • * : ** 7-(6-(S)-amino-(lS,4R)-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2- yy1i)-1-syklopropyy1i-1,4-dihydro-6-fluori-4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo 35 Samalla tavalla kuin esimerkissä 14, esimerkin 12 otsikon yhdiste (0,80 g) kiinnitettiin 1-syklopropyyli- li 19 97386 6.7- difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poon DBU:n läsnä ollessa, ja tuote hydrattiin samalla tavalla katalyyttisesti bentsyyliryhmän poistamiseksi, jolloin saatiin 0,24 g otsikon yhdistettä, sp. 267 - 270 °C, 5 [a]jj° 66/3° (DMSO). NMR-tulokset olivat samoja kuin esimerkin 22 raseemiselle yhdisteelle.
Esimerkki 17 7- (6- (R) -amino- (1R, 4S) -2-atsabisyklo (2.2.2) okt-2- yyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso-10 3-kinoliinikarboksyylihappo
Samalla tavalla kuin esimerkissä 14, esimerkin 13 otsikon yhdiste (0,80 g) kiinnitettiin 1-syklopropyyli- 6.7- difluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poon DBU:n läsnä ollessa, ja tuote hydrattiin katalyytti- 15 sesti bentsyyliryhmän poistamiseksi, jolloin saatiin 0,16 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena, sp. 268 -271 °C, [a]1° -69,3° (DMSO). NMR-tulokset olivat samanlaisia kuin esimerkin 22 raseemiselle yhdisteelle.
Esimerkki 18 20 Endo-2-karboetoksi-6-hydroksi-2-atsabisyklo- (2.2.2)oktaani
Seosta, jossa oli 22,02 g (101,3 mmol) 2-bentsyyli- 6-endo-hydroksi-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaania [R. F. Borne et ai., J. Het. Chem., 10 (1973) 241, 16,88 ml 25 (202,6 mmol) 12 M suolahapon vesiliuosta, 5,00 g Pd(0H)2:ta ja 370 ml absoluuttista etanolia, hydrattiin 16 tuntia 276 kPa:ssa (40 psi:ssä) Parrin ravistelulaitteessa. Sitten lisättiin 5,00 g Pd(0H)2:ta lisää, ja hydrausta jatkettiin 24 tuntia. Seos suodatettiin piimään [Celite (kauppa-30 nimike)] läpi, ja etanoli poistettiin pyörivässä haihdutte jassa. Kiinteä jäännös (24 g) laimennettiin 200 ml:11a 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja käsiteltiin tipoittaan 0 °C:ssa 16,49 g:11a (152 mmol) etyyliklooriformiaat-tia. Kun oli sekoitettu yksi tunti, seos uutettiin 35 EtOAc:lla (4 x 100 ml) ja kuivatut (MgS04) uutokset haihdutettiin, jolloin saatiin 20,06 g (99 %) otsikon yhdistettä 20 97386 (Rf 0,3, EtOAc) öljynä: ^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 1,16 - 1,27 (m, 3H), 2,4 - 2,8 (leveä s, 1H), 3,14 - 3,25 (m, 2H), 3,85 - 4,20 (m, 4H).
Esimerkki 19 5 2-karboetoksi-2-atsabisyklo(2.2.2)okta-6-noni
Liuokseen, jossa oli 20,00 g (100 mmol) esimerkin 18 otsikon yhdistettä 700 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 32,46 g (150 mmol) pyridiinikloorikromaattia pieninä annoksina. Seosta sekoitettiin 5,5 tuntia, jolloin se pes-10 tiin 10-%:isella vesipohjaisella NaHS03-liuoksella (4 x 200 ml) ja vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin 22,5 g:ksi öljyä. Öljyn puhdistus flash-kromatografiällä käyttäen 1 % metanoli/CHCl3: a eluenttina, antoi öljyn, joka kiteytettiin pentaanista, jolloin saa-15 tiin 14,23 g 2-karboetoksi-2-atsabisyklo(2.2.2)okta-6-nonia (Rf 0,75, 10 % metanoli/CHCl3), sp. 68,5 - 69,5 °C: 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,18 - 1,26 (m, 3H), 1,52 - 1,81 (m, 2H), 1,90 (t, 1H, J = 12), 2,05 - 2,20 (m, 1H), 2,30 - 2,33 (m, 3H), 3,39 - 3,52 (m, 2H), 4,02 - 4,40 (m, 3H); 20 massaspektri m/e 197 (M+), 169,140 (emäs).
Esimerkki 20
Endo- ja ekso-6-bentsyyliamino-2-karboetoksi-2-at- sabisyklo(2.2.2)oktaani
Seokseen, jossa oli 350 mg (1,8 mmol) esimerkin 19 25 otsikon yhdistettä, 246 mg (2,3 mmol) bentsyyliamiinia, 108 mg etikkahappoa (1,8 mmol) ja 8 ml metanolia, lisättiin 453 mg (7,2 mmol) natriumsyaaniboorihydridiä. Samalla kun seoksen annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa, se säädettiin aika ajoin pH 6:een lisäämällä etikkahappoa. 16 30 tunnin sekoituksen jälkeen liuotin poistettiin, ja kiinteään jäännökseen lisättiin varovasti 25 ml 1 N HCl:n vesiliuosta, kunnes kaasunmuodostus (vetysyanidia!) loppui. Hapan seos pestiin EtOAc:11a (2 x 50 ml), tehtiin emäksiseksi pH 12:een ja uutettiin EtOAc:11a (2 x 50 ml). Yhdis-35 tetyt uutokset kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin 459 mg:ksi öljyä. Öljyn erottelu flash-kromatografialla ti 21 97386 käyttäen 2,5 % metanoli/CHCl3:a eluenttina antoi 197 mg (38 %) endo-6-bentsyyliamino-2-karboetoksi-2-atsabisyklo-(2.2.2)oktaania öljynä (yhdiste 20A) (Rf 0,55, 10 % meta-noli/CHCl3): 1H-NMR (250 MHz, CDC13) 6 1,56 ja 1,55 (kaksi 5 t, 3H, J = 7), 1,13 - 1,25 (m, 1H), 1,50 - 1,82 (m, 3H), 1,82 - 2,14 (m, 3H), 2,98 - 3,13 (m, 1H), 3,23 - 3,38 (m, 2H), 3,78 (AB-kuvion keskipiste, 2H, J = 14), 3,94 - 4,17 (m, 1H), 4,12 (q, 2H, J = 7), 7,21 -7,38 (m, 5H). Myöhemmät fraktiot antoivat 84 mg (16 %) ekso-6-bentsyyliamino-10 2-karboetoksi-atsabisyklo(2.2.2)oktaania öljynä (yhdiste 20B) (Rf 0,43, 10 % MeOH/CHCl3): XH-NMR (250 MHz, CDC13) δ 1,13 - 1,28 (m, 1H), 1,25 (t, 2H, J = 7), 1,42 - 1,63 (m, 3H), 1,85 - 2,11 (m, 3H), 2,82 - 2,92 (m, 1H), 3,25 - 3,44 (m, 2H), 3,80 (ABX-kuvion keskipiste, 2H, JAB = 15, = 15 10, JBX = 4), 4,18 ja 4,19 (kaksi q, 2H, J = 7), 4,18 - 4,30 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 5H).
Esimerkki 21
Endo-6-bentsyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani-dihydrobromidi
20 Seosta, jossa oli 186 mg (0,64 mmol) yhdistettä 20A
ja 2 ml vesipohjaista 48-%:ista HBr:n vesiliuosta, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla (aspiraattorityhjö) ja jäännös atseotro-poitiin isopropanolilla, jolloin saatiin valkoista jauhet-25 ta, joka trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 244 mg (92 %) otsikon yhdistettä. 1H-NMR (250 MHz, D20) 6 1,73 -2,20 (m, 5H), 2,25 (S, 1H), 2,45 (1H, leveä t), 3,20 - 3,40 (m, 1H), 3,85 - 3,95 (m, 2H), 4,41 (AB-kvartetin keskipiste, 2H, J = 14); 13C-NMR (63 MHz, D20 ) 6 17,2 , 22,2, 30 23,0, 28,4, 45,2, 50,7, 51,8, 130,3, 130,6, 130,9, 131,1.
Esimerkki 22
Endo-7-(6-amino-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso-3-kino-1iinikarboksyy1ihappo 35 Seosta, jossa oli 2,36 g (6,2 mmol) esimerkin 21 otsikon yhdistettä, 1,97 g (6,9 mmol) 1-syklopropyyli- 22 97386 6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa, 2,30 g (15,5 mmol) DBU:ta ja 20 ml pyridiiniä, kuumennettiin 16 tuntia N2:n alla 70 °C:ssa. Liuotin poistettiin, ja öljyinen jäännös puhdistettiin flash-kromato-5 grafialla käyttäen 4 % metanoli-CHCl3-eluenttia, jolloin saatiin 3,16 g seosta, jossa oli endo-7-(6-bentsyyliamino-2-atsabisyklo( 2.2.2 )okt-2-yyli) -1-syklopropyyli-l, 4-dihyd-ro-6-fluori-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Rf 0,39, 18:2:1 CHCl3:MeOH:etikkahappo) ja reagoimatonta 1-syklo-10 propyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar- boksyylihappoa. Sitten tämä seos hydrattiin 350 ml:ssa metanolia, kun läsnä oli 3,5 g Pd(0H)2:ta, 345 kPa:ssa (50 psi:ssä) Parrin ravistelulaitteessa 2,5 tuntia. Seos suodatettiin ja jäännös konsentroitiin 2,01 g:ksi keltais-15 ta kiinteää ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatogra-fiällä, käyttäen 10 % metanoli-CHCl3:a eluenttina, jolloin saatiin 0,98 g keltaista kiinteätä ainetta. Keltaisen kiinteän aineen triturointi kuumassa EtOAc/isopropanolissa tuotti 0,530 g (18 %) otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena 20 jauheena, sp. 255 - 257 °C: 1H-NMR (250 MHz, DMSO d6) 6 1,00 - 2,35 (m, 10H), 4,30 - 4,44, 4,30 - 4,45 (m, 1H), 7,27 (leveä d, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 13), 8,58 (S, 1H); korkean erotuskyvyn omaava massaspektri, laskettu C2oH22FN303: lie m/e 371,1646, havaittu m/e 371,1662.
25 Esimerkki 23
Ekso-6-bentsyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani-:*·*: dihydrobromidi
Seosta, jossa oli 76 mg (0,26 mmol) yhdistettä 20B
. .·. ja 2 ml 48-%:ista HBr:n vesiliuosta, kuumennettiin palau- • · · .*··. 30 tus jäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin poistettiin tislaa- « · · maila (imuvakuumi), ja jäännös atseotropoitiin isopropano- • * : *·· lilla, jolloin jäljelle jäi valkea kiinteä aine, joka tri- turoitiin eetterillä, jolloin saatiin 98 mg (99 %) otsikon yhdistettä, 1H-NMR (300 MHz, D20) σ 1,68 - 2,32 (m, 6H), 35 2,55 (leveä t, 1H), 3,28 - 3,44 (m, 2H), 3,80 - 3,89 (1H, m), 3,95 (S, 1H), 4,38 (AB-kuvion keskipiste, 2H, J = 14), il 23 97386 7,53 (S, 5H: l3C-NMR (63 Mz, D20) 21,1, 22,4, 22,9, 28,3, 46,1, 47,0, 50,3, 53,9, 130,3, 130,7, 130,8, 130,9).
Esimerkki 24
Ekso-7-(6-amino-2-atsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-1-5 syklopropyyli-1,4-dihydro-6-fluori-4-okso-3-kino- 1i inikarboksyy1ihappo
Seosta, jossa oli 160 mg (0,42 mmol) esimerkin 23 otsikon yhdistettä, 133 mg (0,50 mmol) 1-syklopropyyli- 6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-10 poa, 0,257 g (1,68 mmol) DBU:ta ja 4 ml pyridiiniä, kuumennettiin 40 °C:ssa 56 tuntia N2:n alla. Liuotin poistettiin, ja öljyinen jäännös puhdistettiin flash-kromatogra-fialla käyttäen 2,5 - 5-%:ista metanoli/CHCl3-eluenttia, jolloin saatiin 128 mg ekso-7-(6-bentsyyliamino-2-atsabi-15 syklo[2.2.2]okt-2-yyli)-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-6- fluori-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (Rf 0,2, 18:2:1 CHCl3:metanoli:etikkahappo) keltaisena kiinteänä aineena, joka sitten hydrattiin paineessa 276 kPa (40 psi) 50 ml:ssa metanolia, kun läsnä oli 100 mg Pd(0H)2:ta. Kata-20 lyytti suodatettiin, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 86 mg keltaista kiinteää ainetta, ja kun tämä oli trituroitu isopropanolilla, saatiin 36 mg (23 %) otsikon yhdistettä (Rf 0,05, 18:2:1 CHCl3:metanoli:etikkahappo) keltaisenruskeana kiinteänä aineena, sp. 234 - 240 eC.
25 ^-NMR (300 MHz, DMSO d6) σ 4,20 - 4,50 (m, 1H), 7,32 (le-veä d, 1H), 7,80 (d, J = 13, 1H), 8,59 (2, 1H); korkean « · · ·*·': erotuskyvyn omaava massaspektri, laskettu C20H22FN303:lie m/e 371,1655, havaittu m/e 371,1670.
, .·. Esimerkki 25 • · 30 Endo-7-(6-amino-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-l- • t · syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3- • r • *·· kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa oli 290 mg (0,76 mmol) yhdistettä 20A, 215 mg (0,76 mmol) l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-35 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 289 mg (1,89 mmol) DBU:ta ja 5 ml pyridiiniä, kuumennettiin N2:n 24 97386 alla 70 °C:ssa 16 tuntia. Liuotin poistettiin, ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä, käyttäen 10 % meta-noli/CHCl3:a eluenttina, jolloin saatiin 283 mg seosta, jossa oli 7-(6-bentsyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-5 yyli )-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3- kinoliinikarboksyylihappoa ja reagoimatonta 1-syklopropyy-li-6,8-difluori-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa. Sitten seos hydrattiin 345 kPa:ssa (50 psi:ssä) 50 ml:ssa metanolia, kun läsnä oli 100 mg Pd(0H)2:ta, 1,5 10 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja liuotin haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin flash-kromato-grafiällä käyttäen 10 % metanoli/CHCl3:a eluenttina, jolloin saatiin 27 mg (10 %) otsikon yhdistettä (Rf 0,08, 18:2:1 CHCl3:metanoli:etikkahappo) vaaleankeltaisena kiin-15 teänä aineena, sp. 251 - 253 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,64 - 0,84 (m, 1H), 0,98 - 1,35 (5H, m), 2,67 (leveä S, 2H), 1,80 - 2,30 (m, 4H), 3,16 - 3,69 (m, 5H), 3,84 - 3,98 (M, 1H), 7,70 (leveä d, 1H), 8,64 (s, 1H); korkean erotuskyvyn omaava massaspektri, laskettu C20H21F2N3O3:lle m/e 20 389,1579, havaittu 389,1565.
Esimerkki 26
Endo - 2 -bent syy 1 ioks ikarbonyy 1 i - 6 -hydroks i-2-atsa- bisyklo(2.2.2)oktaani
Seosta, jossa oli 5,6 g (25,8 mmol) endo-2-bentsyy- * 25 li-6-hydroksi-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaania, 120 ml abso- luuttista etanolia, 10 ml konsentroitua vesipohjaista • *· .*;· HCl-liuosta ja 2,8 g 10 % Pd/C:tä, hydrattiin 345 kPa:ssa (50 psi:ssä) 48 tuntia. Hydrauksessa lisättiin 16. ja 20.
, /. tunnin aikana lisämäärä katalyyttiä (1 g kummallakin li- * « « 30 säyksellä) ja konsentroitua HCl-liuosta (kymmenen ekviva- • » i \ lenttia ja kuusi ekvivalenttia, vastaavassa järjestykses- « .
: *·· sä). Katalyytin suodatus, suodoksen haihdutus ja jäännök sen kiteytys isopropanolista tuotti valkoisen kiinteän aineen, joka liuotettiin 60 ml:aan vettä. Sitten seos teh-35 tiin emäksiseksi pH 10:een kiinteällä K2C03:lla, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 5,88 g:11a (34,4 mmol) bent- 11 25 97386 syyliklooriformiaattia. Kun oli sekoitettu 16 tuntia samalla lämmittäen hitaasti huoneen lämpötilaan, seos uutettiin EtOAc:lla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutokset kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin 7 g:ksi öljyä, joka puhdis-5 tettiin flash-kromatografiällä käyttäen eluenttina
EtOAc:heksaania 1:1, jolloin saatiin 6,09 g (90 %) otsikon yhdistettä (Rf 0,27, 1:1 EtOAc:heksaani) öljynä; XH-NMR
(300 MHz, CDC13) δ 1,30 - 2,20 (m, 8H), 3,20 - 3,36 (m, 2H), 3,95 - 4,12 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,23 - 7,40 (m, 10 5H).
Esimerkki 27 2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyklo (2.2.2) okta- 6-noni
Liuos, jossa oli 6,00 g (2,30 mmol) endo-2-bentsyy-15 lioksikarbonyyli-6-hydroksi-2-atsabisyklo( 2.2.2 )oktaania 45 ml:ssa asetonia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin tipoittain 10,0 ml:11a (26,7 mmol) Jonesin reagenssia [K. Bowden et ai., J. Chem. Soc., 39 (1946)]. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia, liuotin poistettiin haihduttamalla, ja 20 jäännös laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin
EtOAc:lla (2 x 50 ml). Yhdistetyt EtOAc-uutokset pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kyllästetyllä NaHC03:n vesiliuoksella (2 x 30 ml), kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin 4,20 g:ksi (70 %) 2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyk- ; 25 lo(2.2.2)okta-6-nonia öljynä (Rf 0,46, 1:1 EtOAc:heksaa- ni); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,55 - 1,80 (m, 4H), 1,83 - 1,99 (m, 2H), 2,06 - 2,24 (m, 2H), 2,32 - 2,45 (m, 2H), 2,40 (s, 1H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 4,26 - 4,33 (m, 1H), ♦ ♦ · * 5,11 (AB-kuvion keskipiste, 2H, J = 15), 7,25 - 7,38 (m, 30 5H).
’···' Esimerkki 28 • · · * Endo- ja ekso-6-bentsyyliamino-2-bentsyylioksikar- bonyyli-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani
Seokseen, jossa oli 4,05 g (15,6 mmol) esimerkin 27 35 otsikon yhdistettä, 1,70 g (15,9 mmol) bentsyyliamiinia ja : " 0,94g(15,6 mmol) etikkahappoa 50 ml:ssa metanolia, li- 26 97386 sättiin 3,92 g (62,4 mmol) natriumsyaaniboorihydridiä.
Seoksen annettiin sekoittua 16 tuntia lisäten pienimmät mahdolliset määrät lisää etikkahappoa, jotta pH säilyi 6:ssa. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja puolikiin-5 teätä jäännöstä käsiteltiin varovasti 200 ml:11a 2 N HCl:n vesiliuosta (HCN:n muodostuminen!). Kun oli sekoitettu lisää 45 minuuttia, seos pestiin eetterillä (3 x 100 ml), tehtiin emäksiseksi pH 14:ään 4 N NaOH:n vesiliuoksella ja uutettiin useita kertoja EtOAc:lla. Yhdistetyt EtOAc-10 uutokset kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin 2,2 g:ksi öljyä, joka eroteltiin flash-kromatografialla käyttäen EtOAc-eluenttia, jolloin saatiin 675 mg (12 %) otsikon yhdisteen vähemmän polaarista endo-diastereomeeriä öljynä (Rf 0,32, EtOAc) ja 310 mg (6 %) otsikon yhdisteen enemmän 15 polaarista ekso-diastereomeeriä öljynä (Rf 0,18, EtOAc). Diastereomeeriseoksen 1H-NMR (300 MHz, CDC13) osoitti kaksi yksittäistä huippua (2H kumpikin) kohdilla δ 3,85 ja 5,16.
Esimerkki 29
Endo-6-bentsyylietyyliamino-2-bentsyylioksikarbo-20 nyyli-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani
Seosta, jossa oli 500 mg (1,4 mmol) endo-6-bentsyy-liamino-2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyklo(2.2.2)-oktaania, 5 ml DMFrää, 5 ml bentseeniä, 592 mg (4,2 mmol) K2C03:a ja 240 mg (1,54 mmol) etyylijodidia, sekoitettiin 25 neljä vuorokautta 60 °C:ssa. Kolmantena vuorokautena lisät- · · tiin lisää etyylijodidia (yksi ekvivalentti) samalla, kun * ♦ · ... reaktion kulkua seurattiin TLC:llä. Liuotin poistettiin • · *···’ haihduttamalla, ja jäännös uutettiin EtOAc: 11a, suodatet- • · · *·* * tiin ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin flash- 30 kromatografiällä käyttäen EtOAc-eluenttia, jolloin saatiin 390 mg (72 %) otsikon yhdistettä öljynä (Rf 0,75, EtOAc); :Tl 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,81 (m, 3H), 1,44 - 1,80 (m, 4H), 1,80 - 2,15 (m, 3H), 2,64 (q, 2H, J = 7), 2,81 - 2,97 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,44 - 3,78 (m, 2H), 4,19 - 4,32 35 (m, 1H), 5,08 - 5,24 (m, 2H), 7,13 - 7,42 (m, 10H).
it 27 97386
Esimerkki 30
Endo-6-bentsyylietyyliamino-2-atsabisyklo (2.2.2) oktaani dihydrobromidi
Seoksen, jossa oli 250 mg (0,66 nunol) endo-6-bent-5 syylietyyliamino-2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyklo- (2.2.2)oktaania ja 2,5 ml 48-%:ista HBr:n vesiliuosta, annettiin seisoa 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös haihdutettiin useita kertoja isopropanolin kanssa, jolloin saatiin eetteri-10 trituraation jälkeen 128 mg (47 %) otsikon yhdistettä; 1H-NMR (250 MHz, D20) δ 1,41 (t, 3H, J = 6), 1,72 - 2,26 (m, 5H), 2,32 (s, 1H), 2,50 - 2,69 (m, 1H), 3,11 - 3,43 (m, 4H), 3,93 (leveä t, 1H), 4,16 (s, 1H), 7,44 - 7,68 (m, 5H).
15 Esimerkki 31
Endo-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-7-(6-etyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-6-fluori-4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo
Seosta, jossa oli 100 mg (0,25 rnmol) endo-6-bent-20 syylietyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaanidihydrobroml- dia, 67 mg (0,26 rnmol) l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 152 mg (1,00 mg) DBU:ta ja 4 ml pyridiiniä, kuumennettiin 70 °C:ssa 16 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja 25 jäännös kiteytettiin metanolista. Kiinteä aine suodatet- • · · tiin, ja emoliuos puhdistettiin flash-kromatografialla kä- • · ...^ yttäen 10 % metanoli/CHCl3-eluenttia, jolloin saatiin yh- • · *’.! teensä (yhdistetty kiinteän emoaineen kanssa) 38 mg (32 %) • · · *·* ' endo-7-(6-bentsyylietyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2- 30 yyli)-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-6-fluori-4-okso-3-kino- liinikarboksyylihappoa (Rf 0,25, 18:2:1 CHC13:MeOH:HOAc).
• ♦ ♦ · Tuote liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja hydrattiin, kun läsnä oli 40 mg Pd(0H)2:ta, 345 kPa:ssa (50 psi:ssä) Parrin ravistelijassa 3,5 tuntia. Katalyytin suodatus, liuottimen 35 haihdutus ja jäännöksen puhdistus flash-kromatografialla 28 97386 käyttäen 10 % metanoli/CHCl3-eluenttia tuotti 6 mg (16 %) otsikon yhdistettä (Rf 0,05, 18:2:1 CHCl3:metanoli:etikka-happo) kiinteänä aineena, sp. 230 °C (haj.); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,18 (t, 3H, J = 6), 1,95 (leveä t, 1H), 5 2,73 (q, 2H, J = 6), 4,12 - 4,16 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 7), 7,83 (d, 1H, J = 13), 8,59 (s, 1H); korkean erotuskyvyn omaava massaspektri, laskettu C22H26FN303 m/e 399,1958, havaittu 399,1978.
Esimerkki 32 10 Ekso-6-bentsyylietyyliamino-2-bentsyylioksikarbo- nyyli-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaani
Seosta, jossa oli 250 mg (0,7 mmol) ekso-6-bentsyy-liamino-2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyklo(2.2.2)-oktaania, 296 mg (2,1 mmol) K2C03:a, 5 ml bentseeniä, 5 ml 15 DMF:ää ja 120 mg (0,77 mmol) etyylijodidia, kuumennettiin 60 °C:ssa 7 vuorokautta. Kunakin ensimmäisenä neljänä päivänä lisättiin lisää etyylijodidia (neljä ekvivalenttia) seuraten reaktion kulkua TLC:llä. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös uutettiin Et0Ac:lla, suodatet-20 tiin ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin flash-kromatografiällä käyttäen eluenttina EtOAc:heksaania 1:1, jolloin saatiin 200 mg (74 %) otsikon yhdistettä öljynä (Rf 0,57, EtOAc); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,87 ja 0,94 (kaksi t, 3H, 3=7), 1,43 - 1,62 (m, 4H), 1,75 - 2,01 (m, 25 3H), 2,43 - 2,72 (m, 2H), 2,82 - 2,96 (m, 1H), 3,29 - 3,85 **\ (4H), 4,22 - 4,38 (m, 1H), 5,05 - 5,24 (m, 2H), 7,14 - 7,38 (m, 10H).
• · *···’ Esimerkki 33 *·* * Ekso-6-bentsyylietyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)ok- 30 taanidihydrobromidi 5,·/· Seosta, jossa oli 200 mg (0,5 mmol) ekso-6-bent- syylietyyliamino-2-bentsyylioksikarbonyyli-2-atsabisyklo-(2.2.2)oktaania ja 2 ml 48-%:ista HBr:n vesiliuosta, sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin pois-35 tettiin haihduttamalla, ja jäännös haihdutettiin useita 29 97386 kertoja yhdessä isopropanolin kanssa kiinteäksi aineeksi, joka trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 142 mg (66 %) otsikon yhdistettä; ^-NMR (250 MHz, D20) 6 1,31 (t, 3H, J = 6), 1,63 - 2,29 (m, 5H), 2,38 (s, 1H), 2,60 - 2,81 5 (m, 2H), 3,16 - 3,49 (m, 4H), 4,03 (leveä t, 1H), 4,24 (leveä s, 1H), 7,51 - 7,66 (m, 5H).
Esimerkki 34
Ekso-l-syklopropyyli-1,4-dihydro-7-(6-etyyliamino- 2-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-6-fluori-4-okso-3-10 kinoliinikarboksyylihappo
Seosta, jossa oli 120 mg (0,30 mmol) ekso-6-bent-syylietyyliamino-2-atsabisyklo(2.2.2)oktaanidihydrobromi-dia, 95 mg (0,36 mmol) l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 182 mg 15 (1,20 mmol) DBU:ta ja 4 ml pyridiiniä, sekoitettiin 16 tuntia 70 °C:ssa. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografialla käyttäen eluenttina 3 % etikkahappo 7 % metanolia CHCl3:ssa, jolloin saatiin 134 mg ekso-7-(bentsyylietyyliamino-2-atsabisyk-20 lo( 2.2.2 )okt-2-yyli) -1-syklopropyyli-l, 4-dihydro-6-f luori- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etikkahapposuolaa. Vapaa emäs saatiin käsittelemällä suolaa kyllästetyllä NaHC03:n vesiliuoksella, uuttamalla CHC13:11a, kuivattamalla (K2C03) ja haihduttamalla. Sitten vapaa emäs hydrattiin ... 25 20 ml:ssa metanolia 345 kPa:ssa (50 psi:ssä), kun läsnä • · · oli 50 mg Pd(0H)2:ta, Parrin ravistelijalaitteessa neljä • · ...^ tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja suodos ··; konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin flash-kroma- • · * ’·* ' tografialla käyttäen 20 % metanoli/CHCl3-eluenttia, jolloin 30 saatiin 31 mg (45 %) otsikon yhdistettä (Rf 0,05, 18:2:1 CHC13:MeOH:AcOH) kiinteänä aineena, sp. 159 - 161 °C; :*:**· XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,10 - 1,50 (m, 7H), 3,42 (s, 1H), 4,50 - 4,67 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J * 7), 7,62 (d, 1H, J = 13), 8,27 (s, 1H); korkean erotuskyvyn omaava mas-35 saspektri, laskettu C22H26FN303:lie m/e 399,1958, havaittu 399,1986.
30 97386
Esimerkki 35
Esimerkkien 14 - 17, 22, 24, 25, 31 ja 34 mukaiset yhdisteet testattiin bakteerien vastaisen aktiivisuuden suhteen, ja niiden havaittiin olevan aktiivisia Staphylo-5 coccus aureus-, Staphylococcus epidermus-, Streptococcus pyogenes-, E. coli-, Klebsiella-, Pasteurella-, Serratia-ja Neisseria gonorrhea-bakteerikantoja vastaan pitoisuuksina, jotka olivat matalampia kuin 15 mikrogrammaa per ml.
* 4 · • · ·
S
* Ψ · • · # • • Ψ 9 >· • 4 · 9 · · • « • · · 4 9 9 a·· : : :
II
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 0
10. Y jossa R1 on vety, Ci-Cg-alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi; Y on syklopropyyli, etyyli tai p-fluorifenyyli ja X 15 on vety tai fluori tai X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän il - 1—l ,». CH3 ^ CH3 20 ,·» φ :i; 25 t*“; jossa R3 on vety tai C^-C^-alkyyli; tai sen farmaseuttisesti • · · hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava « ’···* 30 ? 1 f X · coor T TTT 11 z X Y . 35 32 97386 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2H, jossa R1, X, Y ja R2 ovat, kuten yllä on määritelty, ja Z on halogeeni.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että R3 on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on syklopropyyli ja X on vety.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetel-10 mä, tunnettu siitä, että R2 on Τ^Γ^Ν" m m m .. m /C /C
15 H 'NHR3 H' WHR3 H NHR3 H NHR3
5. Yhdiste, jolla on kaava - R4 H NHBn tunnettu siitä, että R4 on vety tai etoksikarbonyy-; ; . 25 li ja Bn on bentsyyli. « · ·»· i : 1«· • · · 4 · · • · · « • · · «Il ·· · Ml • · · • · · 33 97386
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8802908 | 1988-08-23 | ||
PCT/US1988/002908 WO1990002123A1 (en) | 1988-08-23 | 1988-08-23 | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI901994A0 FI901994A0 (fi) | 1990-04-20 |
FI97386B true FI97386B (fi) | 1996-08-30 |
FI97386C FI97386C (fi) | 1996-12-10 |
Family
ID=22208868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI901994A FI97386C (fi) | 1988-08-23 | 1990-04-20 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0356193B1 (fi) |
JP (1) | JPH0637495B2 (fi) |
KR (1) | KR910007238B1 (fi) |
AT (1) | ATE101609T1 (fi) |
AU (1) | AU605434B2 (fi) |
CA (1) | CA1334413C (fi) |
DE (1) | DE68913099T2 (fi) |
DK (1) | DK411989A (fi) |
ES (1) | ES2062017T3 (fi) |
FI (1) | FI97386C (fi) |
IE (1) | IE61370B1 (fi) |
IL (1) | IL91331A0 (fi) |
MY (1) | MY107389A (fi) |
NO (1) | NO901764L (fi) |
NZ (1) | NZ230374A (fi) |
PT (1) | PT91498B (fi) |
WO (1) | WO1990002123A1 (fi) |
ZA (1) | ZA896395B (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04315332A (ja) * | 1991-04-15 | 1992-11-06 | Hitachi Ltd | 誤り訂正装置 |
US5527910A (en) * | 1992-12-30 | 1996-06-18 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3227055A1 (de) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung |
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
IE58742B1 (en) * | 1984-07-20 | 1993-11-05 | Warner Lambert Co | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds |
IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた8‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
US4803205A (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-07 | Warner-Lambert Company | Quinolones as antibacterial agents |
-
1988
- 1988-08-23 WO PCT/US1988/002908 patent/WO1990002123A1/en active IP Right Grant
-
1989
- 1989-08-16 IL IL91331A patent/IL91331A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-08-21 NZ NZ230374A patent/NZ230374A/en unknown
- 1989-08-21 CA CA000608920A patent/CA1334413C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-21 MY MYPI89001136A patent/MY107389A/en unknown
- 1989-08-21 PT PT91498A patent/PT91498B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-21 JP JP1214760A patent/JPH0637495B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 ZA ZA896395A patent/ZA896395B/xx unknown
- 1989-08-22 KR KR1019890011932A patent/KR910007238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 AT AT89308478T patent/ATE101609T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 AU AU40114/89A patent/AU605434B2/en not_active Ceased
- 1989-08-22 ES ES89308478T patent/ES2062017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 EP EP89308478A patent/EP0356193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 DK DK411989A patent/DK411989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-22 IE IE268389A patent/IE61370B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 DE DE68913099T patent/DE68913099T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-20 NO NO90901764A patent/NO901764L/no unknown
- 1990-04-20 FI FI901994A patent/FI97386C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU4011489A (en) | 1990-05-03 |
ES2062017T3 (es) | 1994-12-16 |
JPH0637495B2 (ja) | 1994-05-18 |
IE892683L (en) | 1990-02-23 |
IL91331A0 (en) | 1990-03-19 |
KR910007238B1 (ko) | 1991-09-24 |
EP0356193B1 (en) | 1994-02-16 |
NZ230374A (en) | 1991-07-26 |
ATE101609T1 (de) | 1994-03-15 |
NO901764L (no) | 1990-06-08 |
DK411989D0 (da) | 1989-08-22 |
EP0356193A2 (en) | 1990-02-28 |
FI901994A0 (fi) | 1990-04-20 |
AU605434B2 (en) | 1991-01-10 |
EP0356193A3 (en) | 1990-12-27 |
PT91498B (pt) | 1995-05-04 |
DE68913099D1 (de) | 1994-03-24 |
DE68913099T2 (de) | 1994-05-26 |
ZA896395B (en) | 1991-04-24 |
NO901764D0 (no) | 1990-04-20 |
FI97386C (fi) | 1996-12-10 |
KR900003128A (ko) | 1990-03-23 |
CA1334413C (en) | 1995-02-14 |
IE61370B1 (en) | 1994-11-02 |
JPH0291072A (ja) | 1990-03-30 |
WO1990002123A1 (en) | 1990-03-08 |
DK411989A (da) | 1990-02-24 |
MY107389A (en) | 1995-11-30 |
PT91498A (pt) | 1990-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI110943B (fi) | Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset | |
WO2017069279A1 (ja) | 複素環化合物 | |
FI87565B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-fluor-7-diazabicykloalkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
AU2019222758A1 (en) | Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them | |
US5849757A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives substituted by a bicyclic amino group as antibacterials | |
FR2614620A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant | |
NO177638B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv spiroforbindelse | |
JP3268098B2 (ja) | 二環性環状アミン誘導体 | |
WO1989000158A1 (en) | Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters | |
DE4230804A1 (de) | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate | |
RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
JP2010504311A (ja) | ピロリジン、インドリジンおよびキノリジンの誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 | |
FI97386B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi | |
WO1998002431A1 (en) | cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES | |
JPH08277284A (ja) | 複素環式化合物 | |
JPH06503565A (ja) | 抗菌剤としての7−〔3−(アミノアルキル)−1−ピロリジニル〕−キノロンおよびナフチリドンの個々の立体異性体 | |
US5147873A (en) | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters | |
JPH10502377A (ja) | ピリド[3,2,1−i,j][3,1]ベンゾオキサジン誘導体 | |
BG62003B1 (bg) | Производни на 1-(2-флуороциклопропил)-хинолон- инафтиридон- карбонови киселини | |
JPH01172386A (ja) | カルボリン誘導体、その製造方法およびカルボリン誘導体を有効成分とする線維素溶解剤 | |
HU205756B (en) | Process for producing quinolonecarboxylic acids substituted with azabicyclic group of bridged structure and substituted with amino group, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
KR100261939B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그 제조방법 | |
JPH07300471A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
CZ395992A3 (en) | NEUROLEPTIC PERHYDRO-1H-PYRIDO(1,2-a)PYRAZINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION, INTERMEDIATES OF THE PROCESS AND THEIR USE | |
MXPA01005206A (en) | Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |