JPH0291072A - アミノ置換された架橋アザビシクロキノロンカルボン酸およびエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 し産業上の利用分野］ 本発明は、置換された架橋アザビシクロアルキルキノロ
ンカルボン 化合物を含有する抗菌性組成物、並びにこの種の化合物
を製造するための中間体に関するものである。

［従来の技術］ ヨーロッパ特許出願箱８６３０７０４５．　４号（公開
第０２１５６４ｉ０号）および米国特許筒４，５７１，
３９６号は、アミノ置換された架橋アザビシクロアルキ
ルキノロンカルボン酸およびエステル、並びにこれら化
合物を含有する抗菌性組成物を開示している。ヨーロッ
パ特許出願箱８３３０５１４８．５号（公開第０１０６
４８９号）および国際特許出願箱ＰＣＴ／　Ｕ３８７１
０１５８３号は、架橋されたジアザビシクロアルキルキ
ノロンカルボン酸およびエステル、並びにこれら化合物
を含有する抗菌性組成物を開示している。

［発明の要点］ 本発明は、式： ［式中、Ｒ　は水素、０１〜Ｃ６アルキルまたは医薬上
許容しうる陽イオンであり、 Ｙはシクロプロピル、エチルもしくはｐ−フルオロフェ
ニルであり、かつ Ｘは水素もしくはフロオロであり、またはＸとＹとは一
緒になって基： を形成し、さらに であり、ここで 「く　は水素もしくは０１〜Ｃ４アルキルである］の化
合物またはその医薬上許容しうる塩に関するものである
。

さらに本発明は、医薬上許容しうるキャリアもしくは希
釈剤と抗菌ヒ有効量の式■の化合物もしくはその医薬上
許容しうる塩とからなる医薬組成物に関するものである
。

さらに本発明は、式■の化合物の製造方法および式Ｉの
化合物を製造するための中間体にも関連する。この種の
中間体は、下記式２〜９の化合物、特に式２〜４および
７〜９の化合物の光学異性体およびラセミ混合物、並び
に式５および６の光学異性体を包含する。

本発明の化合物は、架橋構造に関し不斉中心を有するこ
とがあり、立体異性体を形成することがある。これら立
体異性体は、標準命名法にしたがいＲおよびＳ方式で示
す。本発明の化合物はうセミ混合物および光学異性体を
包含する。

本発明の好適化合物は、式■においてＲ１が水素または
、ナトリウムもしくはカリウムのような医薬上許容しう
る陽イオンである化合物である。

特定の好適化合物は次の通りである。

も・ｊ−ひ゛ 本発明の医薬組成物は好ましくは上記の好適および特に
好適な化合物を含有する。

式１の化合物は、式： の化合物［上記式中Ｒ，Ｘ、Ｙおよび１（２は式Ｉに関
し示した意味を有し、Ｚはハロゲン（たとえばフルオロ
、クロルもしくはブロモ）である］を式Ｒ２Ｈの化合物
と反応させて製造することができる。

この反応は、溶剤を用いまたは用いずに好ましくは高め
られた温度で反応を実質的に完結するのに充分な時間に
わたり行なうことができる。反応は、好ましくは無機も
しくは有機塩基、たとえばアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属炭Ｉｌ！塩もしくは重炭酸塩またはオシアミ
ン、たとえばトリエチルアミン、とリジン、ピコリンも
しくは１８ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］ラウンス−７
−エン（［）ＢｔＪ）などの酸受容体の存在］・に行な
われる。

この反応のための溶剤は、反応条件Ｆで不活性な溶剤、
たとえばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノ
ール、クロロホルム、ジメヂルスルホキシド（ＤＭＳ○
）、ジメチルホルムアミド。

とリジン、水またはその混合物である。

反応温度は一般に約２０〜約１５０℃の範囲である。

式■の出発物質は当業界にて公知であり、たとえばヨー
ロッパ特許出願第８６３０７０４５．４号（公開第０２
１５６５０号）に開示されている。

式Ｒ２Ｈの出発物質は次式： ラセーミ ［式中、Ｒ３は上記の意味を有するコ を有する。この種の化合物は下記に示すように製造する
ことができる。

ｌ′ＮＩ＋２ 式２および３の化合物は、Ｎ−ベンジル誘導体の合成手
法［Ｊ、Ｗ、ホフマン等、ジャーナル・オーガニック・
ケミストリー、第３２巻、第７００頁（１９６７）　］
に基づき、ベンジルアミンに代えて（Ｓ）−（−）−１
−７エネチルアミンを用いて合成する。これらの化合物
はジアステレオマであり、シリカゲルりロマトグラフィ
ーおよび／または分別結晶化により分別することができ
る。化合物２および旦の絶対的立体化学構造は化合物旦
のＸ線結晶解析に基づいて定められた。化合物旦とベン
ジルアミンとの反応に続く還元は２種のジアステレオマ
ヱおよび旦を生成し、これらをシリカゲルクロマトグラ
フィーにより分別した。

化合物りおよび旦の相対的立体化学構造〈エキソｓｐｌ
ｉｔｔｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔｓ）により定められた
。

弐■の化合物の医薬上許容しうる酸付加塩は、式■の１
１１塩基の溶液もしくは懸濁物を約１化学当量の医薬上
許容しうる駁で処理することにより常法にて製造される
。これら塩を単離するには、慣用の澹縮および再結晶化
伎術が用いられる。適する酸の例は、酢酸、乳酸、コハ
ク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グル」ン酸、ア
スコルビン酸、安患香酸、メタンスルホン酸、桂皮酸、
フマル酸、ボスホン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸
、スルファミン酸およびスルホン酸である。

式■の化合物の医薬上許容しろる陽イオン塩は常法によ
り対応の酸から、たとえば約１モル当量の塩基との反応
により製造することが′できる。適する陽イオン塩の例
は、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属
、ングネシウムもしくはカルシウムのようなアルカリ土
類金属およびアンモニウムまたはジェタノールアミンも
しくはＮ−メクルグルカミンのような有機アミンの塩類
である。

式■の化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩は、
広範囲の細菌感染の処置、特にダラム陽性菌の感染の処
置に有用である。

本発明の化合物は単独で投与しうるが、一般に所定の投
与ルートおよび標準的な医薬慣例に関して選択された医
薬キャリアと混合して投与される。

たとえば経口的に、すなわち澱粉もしくは乳糖のような
賦形剤を含有する錠剤として、或いは単独もしくは賦形
剤との混合物のカプセルとして、或いは香料もしくは着
色料を含有するエリキシルもしくは懸濁液として投与す
ることができる。

動物の場合、これらは有利には動物飼料もくしは飲料水
に約５〜約ｓｏｏｏｐｐｍ　、好ましくは約２５〜約５
００ｐｐｍの濃度で含有させる。非経口的に、たとえば
筋肉内、静脈内もしくは皮下に注射することもできる。

非経口投与の場合、これらは他の溶質、たとえば溶液を
雪張性にするのに充分な食塩もしくはグルコースを含有
しうる無菌水溶液として最もよく使用される。動物の場
合、化合物は筋肉内もしくは皮下として約０．１〜約５
０１１１９／に９７日、有利には約０．２〜約１０■／
　Ｋ９　／日の用廿にて毎日１回の投与または３回まで
分割して投与することができる。

さらに本発明は、抗菌上有効量の式Ｉの化合物もしくは
その医薬上許容しうる酸イ」加塩と、医薬上許容しうる
希釈剤もしくはキャリアとからなる医薬組成物をも提供
する。

本発明の化合物は細菌感染症を処置すべくヒト有利には
約０．５〜約５０ＩＩｒｇ／に’Ｊ／日の川沿で、毎日
１回または３回までの分割した投与にて経口投与するこ
とができる。筋肉内もしくは静脈内投与の場合、用慴は
約０．１〜約２００■／　Ｋ９　／日、有利には約０．
５〜約５０Ｒｇ／Ｋｇ／日である。筋肉内投与は１回の
投与または３回までの分割投与としうるが、静脈内投与
は連続点滴をも包含する。処置する患者の体重、１３よ
び症状、並びに選択する特定の投与ルートに応じて調節
すべきことは当業者に周知されている。

本発明による化合物の抗菌活性は、Ｅ、ステアス等によ
り［アンチバイオチツクス・アンド・ケ［セラピーｊ第
９春、第３０７頁（１９５９）に記載されたレプリカ方
式の標準的なインビトロ細菌試験法で評価する。

［実施例１ 以下、限定はしないが実施例により本発明を説明り−る
。実施例に示した融熱は全て未補正である。

３２〜６３ｕ！Ｒのにシリカゲル［ウエルム（商標）］
を用いて、Ｗ、　Ｃ，スチル等により記載された方法［
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー第４３
巻、第２９２３頁（１９７８）］にしたがい、フラッシ
ュクロマトグラフィーを行なった。

実施例１ ３−］”］ボキシシクロヘキシル−１−カルボン酸メチ
ルＳＪｌ、ハフマン等、ジャーナル・オーガニック・ケ
ミストリー、第３２巻、第７００頁（１９６７）］（３
９，５６！Ｊ　、　０．０２５４Ｖ−ル）をエタノール
（２００ｒｄ）にコ 溶解さｔ！、　　５００ｒｄ、の丸底フラス２に入れた
。この′Ｐ！ｉ拌溶液に（Ｓ）−１−−ノエネチルアミ
ン（３９，１７ｍ　。

０、３０４モル）を添加し、反応混合物を２４時間にね
たり還流させた。次いでエタノールを減圧除人した。得
られた濃縮物を１８０℃に６時間加熱し、冷ノ 却し、次いでエタノール（６０ｄ　”）および１０％Ｎ
ａ０ＩＩ水溶液（６０ｍ　）に溶解させ、この混合物を
１時間還流させた。その模、１０％塩ｉ！ｔ（６０ｄ）
を添加して水酸化ナトリウムを中和し、次いでメタノー
ルを減ＬＬ除去した。有機物を塩化メチレンに再溶解し
、塩酸（５０ｍｆｌ　）および塩水（１６０ｒｔｄｌ　
）で洗浄し、Ｈ（ＩＳＯ４で脱水し、濃縮しかつフラッ
シュク［」マドグラフィー［溶出剤ニア５％エチルエー
テル／ヘキサン（２！ｌ）、エチルエーテル（６０β）
および酢酸エチル］でより極性の低いジアステレオマを
すべてカラムから溶出して精製した。

極性の低い方のジアステレオマ（標記の第１化合物、寸
なわら式λの化合物）の収猪は８．２５９（１３％）で
あった。ｔｉｐ　１３５〜１３６℃。

１ＨＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ１’、２３（ｔ、１１１）
、１．３１（ｑ、１１１）１．５（ｄ、３１１）、１．
７５（ｍ、２旧、２．１５（ｆｆｌ、２Ｈ）、２．４５
（ｔ、１旧。

２、７５（ｓ、　ＩＨ）、　３．３５（ｓ、　２１１）
、　５．７０（Ｑ、　ｉｌ＋）、　７．２５（１，５）
１）：１３ＣＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ１６．４．２０．
７．２４．２．３４．１゜３９．１．　４８．９．　５
２．４．　６７．８．　１２７．４．　１２７．６　１
２８．５１４０．６．１７４．５．分析：Ｃ１５■１９
Ｎｏ２の計算値：Ｃ１７３，４７；　Ｈ，７，７６：　
Ｎ、５．７１　　：　実測値：　Ｃ，７３，３９−Ｈ，
７，８０：　　Ｎ、５．６４゜ 極性の高い方のジアステレオマ（標記の第２化合物、す
なわち弐旦の化合物）の収量は１１．０５ｇ（１８％）
であった。ｍｐ　１７８〜１７９℃。

’ＨＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）６０．９　（ｔ、　１１１）
、　１．３０（Ｓ、　１旧。

１、３８（ｓ、　ＩＨ）、　１．４５（ｄ、　３１１）
、　１．６５（ｍ、　２１１）、　１．９（ｍ、　１１
１）２、２　（ｍ、　１１１）、　２．５　（ｓ、　１
１１）、　３．３６（ｓ、　１ｌｌ）、　３．．５　（
ｓ、　ｌ１ｌ）。

４．０（Ｓ、ＩＨ）、５．８（０，１旧、７．２５（Ｓ
、５Ｈ）　；’３ＣＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）　６１６．６
．１９．４．２４．３．３４．０゜３９．１．４８．９
．５２．６．６８．９．１２７．３．１２７．７．１２
８．５゜１４０．４．１７４．７．分析：　　Ｃｔｓ　
１１１９８０２の計算値：Ｃ，７３，４７；　１１．７
．７［３；　Ｎ、５．７１　　；実測値：Ｃ，７３，１
４Ｈ，７，７５；　　Ｎ、６．００゜ 水素化リチウムアルミニウム（２，４８ｇ、　０．０６
５／１モル）を新たに蒸留したＴ）−ＩＦ（テトラヒド
ロフラン）（５０ｒｄ）に溶解させ、実施例１における
第１化合物（８９、０，０３２７モル）をＴＨＥ（８０
ａｔｅ）の溶液として滴下した。添加完了後、反応物を
１６時間にわたり還流させた。溶出剤としてＥｔＯＡｃ
を用いるＴＬＣ＜’ｄ１層クロマトグラフィー）により
、反応が完結したことを認めた。水（２，４８ｍｅ）を
慎重に添加し、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（２，４８
７）を添加し、最後に水（７，５＠ｉりを添加した。塩
をＰ別し、有機物を濃縮して標記化合物を白色固体とし
て得た。収量：　ｅ、６ｓｇ　（８９％）　；＋ｐ　１
４１〜１４３℃。

’Ｉｔ　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）　６　１．２９（ｄ、３
Ｈ）、１．４０（ｍ、ＩＨ）。

１、５６（ｎ、　３１１）、　１．７１　（ｎ＋、　３
Ｈ）、　２．１０（ｔ、　１１１）、　２．５５　（ｄ
、　１１１）２．６７（Ｉｆｆ、２Ｈ）、３．７０（Ｑ
、　１ｌｌ）、４．１５（ｍ、　１旧、７．３０（ｍ、
５１１）：１３ＣＮＨＲ（ＣＤＣｌ２＞　６１８．３．
２２．９．２４．９．２７．０３６．４．　５０．９．
　５４．１．　６２．７．　６７．１．　１２６．８．
　１２７．４゜１２８．３　：分析：　　Ｃ１５Ｈ２１
ＮＯの削算値：ｃ、ｒγ、９２：　１１，９．０９；　
Ｎ、６．０６　；実測値：　Ｃ，７７，６９；Ｉ＋、９
．１１；　　Ｎ、６．１３゜ タン 水素化リチウムアルミニウム（３，４１ｇ、　０．０８
９８モル）をＴＨＦ（５０−）に溶解し、実施例１にお
りる第２化合物（１１ｇ、　０．０４４９モル）をＴＨ
Ｅ（１００ｄ　）の溶液として滴下した。添加完了後、
反応物を１６時間にわたり還流させた。１６時間後、Ｔ
ＬＣ（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）は反応が完結したことを示
した。水（３，４１ｄ）と１５％Ｈａ叶水溶液（３，４
ｓｔｌりと水（１０，４ｄ　ｌとを順次に添加した。塩
をＰ別し、有別物を油状物まで濃縮し、これを固化させ
て９．７０ｇ（９４％）の標記化合物を白色固体として
得た。ｍｐ　　６ロ一６７℃； １１０ＨＲ（ＣＤＣｌ２）６１．３２（ｄ、３１１）、
１．５２（ｍ、２１１）１、７６（ｎ＋、　５１１）、
　２．１０（ｔ、　１ｔｌ）、　２．４７（ｍ、　２１
１）、　２．９０（ｍ、　ＩＩＩ）３．６５（Ｑ、ＩＮ
）、７．２４（ｍ、５Ｎ）１３Ｃ８８１１（ＣＤＣｌ２
）δ１５．９．２２．６．２５．３．２７．１３６．１
．５１．０．５３．２．６２．６．６８．３．１２６．
８．１２７．３１２８．４．１４６．５　：分析：　　
Ｃ１ｓ　１１２１ＮＯの計算値：Ｃ，７７，９２；　Ｈ
，９，０９；　Ｎ、６．０６　；実測値：　Ｃ，７７、
７３；１１．９゜１５：　Ｎ、６．０９０ 火１目引庄 Ｐｄ（ＯＨ）２　　（３，２５９）を５ＱＯｄのバール
塩に入れ、エタノール（３０ｍ　）を添加した。実施例
２の標記化合物（６，５０ｇ、　０．０２８モル）を熱
エタノールに溶解し、冷却し、先のＰｄ（０旧２を入れ
゛たパール環に添加した。この混合物を水素（５０ｐ、
Ｓ、ｉ）の下で２０時間にわたり振とうした。この段階
で丁ＬＣは反応が完結したことを示した。Ｐｄ（ＯＨ）
２を濾過により除去し、１２Ｎ塩酸（２，３３ａｔｅ）
をエタノールに添加した。エタノールを減圧除去して、
４．６０９（１００％）の脱保護塩酸塩を得た。こ゛の
塩酸塩（４，６０９，０，０２８モル）を１８８ａＯｔ
ｌ水溶液（１２０ｄ　）に溶解し、０℃まで冷却した。

クロル１！酸エチル（４，０３ｍ、　　０．０４２モル
）を攪拌溶液に滴下した。

反応物を３時間攪拌し、有機物をＥｔＯＡＣ（４Ｘ５０
ｄ）ｔ”抽出シタ。有１１ｆｉｌ！−１Ｎ塩１１１　（
５０ｄ）　ｔ’洗浄し、Ｎａ２　ｓｏ４で脱水しかつ濃
縮して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。収徨：
　ｓ、ｏｓｇ（９０％）’ＨＮＭＲは実施例１Ｂのラセ
ミ化合物と同様であった。

実施例５ ＄）ｄ（ＯＨ）２（５，０！？　＞をパール環に入れ、
エタノール（３０ｄ）を添加した。実施例３の標記化合
物（９，５０ｇ、０．０４１モル）を熱エタノール（１
７０ｄ）中に溶解し、冷却し、次いで先のバール塩に添
加した。この混合物を水素（５０ｐｓｉ）の下で２０時
間娠とうした。この段階でＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ）は反応
が完結したことを示したので、触媒を濾過により除去し
た。１２８塩＠（３，４２ｄ）をＰ液に添加し、エタノ
ールを減圧除去して、６．７７ｇ＋１００％）の脱保護
！Ｘ酸塩を得た。この塩酸塩（６，７２ｇ、　　０．０
４１モル）を１８８ａＯＨ水溶液（１８０ｄ　）に溶解
し、０℃まで冷却した。クロル蟻酸エチル（５，９０ｍ
。

０、０６２モル）を攪拌溶液に滴下した。反応物を３時
間１痒し、有機物をＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（４ｘ５（ｌｄ
）で抽出した。有機層を合して１１１１塩酸（５０ａｅ
　）で洗浄し、Ｎａ２　ｓｏ４で脱水しかつ濃縮して、
標記化合物を淡黄色油状物として得た。収部ニア、２２
９（８８％＞、　　ＨＮＭＲデータは実施例１Ｂのラセ
ミ化合物と同様であった。

実施例６ 実施例４の標記化合物（４，９５９，０，０２４９Ｔニ
ール）をＣＨ２Ｃｊ！　２　（１２５ａｆ２　）に溶解
し、クロルクロム酸ピ」ノ リンラム（７，１５ｇ、　０．０３３２モル）をゆっく
り添加した。反応混合物を１７１５間攪拌したが、ＴＬ
Ｃ（ＥｔＯＡｃ）によるとまだ若干の出発物質が残存す
ることを示した。このためさらにりＯルクロン ム酸ビリンウム（１，２ｇ、　５．５７ミリモル）を添
加した。５時間後、ＴＬＣは反応が完結したことを示し
た。ＨａｔｌＳＯ３の濃厚溶液（５０ｍ　）を添加し、
混合物を珪藻土［セライト（商標）］でＰ遇し、有Ｉ１
層ｌ水層とを分離した。有機層を水（Ｓｏｄ　）および
塩水（５０ｄ）で洗浄し、Ｎａ２　ｓｏ４で脱水しかつ
濃縮して淡緑色油状物を得、これはその後に固化した。

固体（約４．６５９　）をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出剤：ＥｔＯＡｌにより精製して淡緑色粉末を得
、これをＥｔＯＡＣ／ヘキサンでトリチル化して１．７
５９　（３５，７％）の標記化合物を淡緑色固体として
得た。ｎ＋ｐ８２〜８５℃。

［α］　Ｄ５９．４°　（Ｃ１ｌＣ１３）。’）−Ｉ　
　Ｎ’ＭＲデータは実施例１９のラセミ化合物と同様で
あった。

分析”　１０　’１５’０３の計算値：　Ｃ，６０，９
１；　Ｈ，７，６１；Ｎ、７．１１　　：実測値：　Ｃ
，６０，８９；　Ｉ＋、７．６７；　Ｎ、ｆ３．９８゜
実施例５の標記化合物（７，１２ｔｊ、　０．０３５８
モル）をＣ１１２Ｃｊ２　（１７５ｄ　’）に溶解し、
クロルクロム醗ビリンぢム（１０，２８９、０，０４７
７モル）を除々に添加した。反応混合物を１８時間攪拌
したが、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によると出発物質がまだ
残存することを示した。このためさらにクロルウ１−１
ム酸ビリ躬ム（２，３ｇ、　　０．０１１モル）を追加
し、反応混　（合物をさらに５時間攪拌した。ＮａＨ３
Ｏ３の濃厚溶液（７５ｔｄ　）を添加し、反応混合物を
珪藻ｔ［ヒライト（商標）］でＰ遇し、層を分離させた
。有機層を水（５０ｄ　）および塩水（５０ｄ　）で洗
浄し、Ｈａ２ＳＯ４で脱水しかつ濃縮して淡緑色油状物
を得、これは固化して緑色固体となった。この固体く約
５．８９）をフラッシュクロマトグラフィー（７Ｂ出剤
：ＥｔＯＡｃ）−ｅ精製して５．５ｇの白色固体を得、
これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチル化して３．９５
ｇ（５６％）の標記化合物を得た。ｍｐ　　８２８５℃
。［α］、−５６．４°　（ＣＩｌＣｊ！３）　：分析
”　１０　’１５ＮＯ３の計算値：　Ｃ，６０，９１：
　Ｈ，７，６１１４，７，１１：実測値：　Ｃ，６０，
９４；　Ｉｔ、７．６３；　Ｎ、７．０２゜１ＨＮＭＲ
データは実施例１９のラセミ化合物と同様であった。

実施例８ クタン 実施例６の標記化合物（２９、０，０１０モル）をベン
ゼン（６０Ｉｄ）に溶解させた。ベンジルアミン（１，
２２蔵、　　０．０１１モル）を添加し、混合物を２４
時間にわたり加熱還流させ、その際装置にディージ・ス
タークトラップを装着して水を除去した。２４時間後、
ベンゼンを減圧除去し、残留物を０℃まで冷部し、エタ
ノール（８０ｎｅ　）で希釈し、ＮａＢ１１４（１，９
２９、０，０５１モル）で少しずつ処理した。

３時ｒＥＪ後、１Ｎ塩！（５５ｄ）を７−７ス」に極め
てゆっくり添加した。エタノールを減圧除去し、ＥｔＯ
Ａｃで交換した。層を分離させ、水層を１）ＨＩ３とな
し、Ｅ　ｔＯＡｃ（２ｘ５０ｄ）で抽出した。

ＥｔＯＡｃ層をＮａ、、　ＳＯ４で脱水し、透明油状物
まで１ａｌｉｉＬ、、得られた油状物（２，４ｇ）をフ
ラッシュク［コマトゲラフイー（溶出剤：ＥｔＯＡｌで
精製した。にり極性の低い物質（標記の第１化合物）は
０．８３ｇ（２８％）の用量を右した。［Ｃ１゜２２．
９°　（ｃ＋＋ｃ！３）。

Ｎ　Ｍ　Ｒデータは実施例２０のラセミ化合物２０Ａと
同様であった。よりｌｉ性の高い物質（標記の第２化合
物）は０．４３ｇ（１４，７％）であった。［αＩＤ６
．２°　（ＣＩＩＣｊ！　　）。　）−ＩＮＩｔ／ＩＲ
データは実施例２０のラセミ化合物２０３と同様であっ
た。

クタン 実施例７の標記化合物（２，１ｇ、　０．０１０７モル
）をベンゼン（６Ｍ）に溶解し、ベンジルアミン（１，
２８Ｉｎ１．　０．０１２モル）を添加した。混合物を
ディージ・スタークトラップを用いて２４時間にわたり
加熱還流させて、水を除去した。２４時間後、ベンビン
を減圧除去した。残留物を０℃まで冷部１し、エタノー
ル（５（ｌｎｅ　）で希釈し、Ｎａａｌ１４（２，０３
ｇ。

０．０５３モル）で少しずつ処理した。３時間後、１Ｎ
塩酸（５５ｄ）をフラスコに極めてゆっくり添加した。

エタノールを減圧除去し、ＥｔＯＡＣで交換した。層を
分離させ、水層をＩＩＨ１４とな（約２．２ｇ）まで濃
縮し、さらにフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：
ＥｔＯＡＣ）で精製した。より極性の低い物質（標記の
第１化合物）の収量は１ｇ（３２％）であった。［α］
Ｄ−２２，／Ｉ。

（ＣＨＣｊ！３）。ＮＭＲデータは実施例２０′のラセ
ミ化合物２０Ａと同様であった。より極性の高い物質（
標記の第２化合物）は０．５０ｇ（１６％）であった。

［α］。−５，３°　（Ｃ１１Ｃ１３）。ＮＭＲデータ
は実施例２０のラセミ化合物２０Ｂと同様であった。

実」Ｌ剖」Ｊ 実施例８の第２化合物（０，４０１１，３９ミリモル）
を４８％−ＨＢｒ水溶液（８ｄ）に溶解させ、が０２．
５時間にわたり加熱還流させた。溶剤を水アスピレータ
により除去し、残留水をイソプロピルアルコールと共沸
させて除去した。エチルエーテルで残留物をトリデル化
して、標記化合物が得られた。

収量：　　０．５２５ｇ （１００％）　：　［ＣＩ　］　　３１．２°（＋＋２
０）　：　ｍｐ　２７１−２７４℃二〇 分析”　１４　’２２　’２　”２の計粋値：　Ｃ，４
４，４４：１１　５．８２：　　Ｎ、　７．４１：実測
値：Ｃ，４４，５８：Ｈ５，８５：　　Ｎ　　７．１６
゜ ＮＭＲデータは実施例２３のラセミ化合物と同様であっ
た。

尖遭」（ｕ ＸＬ」（ｕ 実施例９の第２化合物（０，４１ｇ、　１．３９ミリモ
ル）を４８％１１８ｒ水溶液に溶解させ、２．５時間に
わたり加熱還流させた。溶剤を水アスピレータにより除
去し、残留水をイソゾＬ１ビルアル−」−ルと共沸さば
て除去した。残留物をエチルエーテルでトリチル化する
と標記化合物が淡黄色固体として収量０．５０（９３％
）で得られた。

［α１Ｄ３５．６°（Ｈ２Ｏ）　；　ｎｏ　２７０−２
７４℃：分析：Ｃ１４１１２２８２Ｂｒ２の計算値：　
Ｃ，４４，４４：Ｈ５□８２：　　Ｎ　　７．４１：実
測値：　Ｃ，４４，’２４　：Ｈ，５，８７：　　Ｎ、
　７．３２゜ ＮＭＲデータは実施例２３のラセミ化合物と同様で実施
例８の第１化合物（０，７２ｇ、　２．５０ミリモル）
を４８％ｔｌ　Ｂ　ｒ水溶液（１０ｍ　）に溶解させ、
２時間にわたり加熱還流さけた。窒素を絶えず流しなが
ら溶剤を除去し、残留水をイソプロピルアルコールと共
沸させて除去した。この塩をエチルエーテルでトリデル
化して０．９４０Ｓｉ（９４％）の標記化合物を得た。

＋１１ｐ２４１−２４５℃；　［α］　Ｄ２７．０°（
Ｉｔ２０）　；分析”　１４　’２２　’２　”２の計
募値：Ｃ，４４，４４：Ｈ５，８２Ｓ　　Ｎ、　７．４
１：実測値：Ｃ，４４，２８：Ｉｆ　　５．７９：　　
Ｎ　　７．３９゜ＮＭＲデータは実施例２１のラセミ化
合物と同様であった。

あった。

尖羞」（す 文１」（Ｍ 実施例９の第１化合物（ｏ、７ａｇ、　２．７１ミリｔ
ル）を４８％ＨＢｒ水溶液（１０ｍ　）に溶解し、２時
間にわたり加熱還流さ往た。窒素を絶えず流しながら溶
剤を蒸発させ、残留水をイソプロピルアルコールと共沸
させて除去した。得られた塩をエチルエーテルでトリブ
ール化して、１９（９８％）の標記化合物を得た。

ｉｐ　　２４１−２４５℃　；　［α　］　ロ　−　３
１，５°　　（ＣＨＣ１３）　　。

分析：　　Ｃ１４１１２２Ｎ２　Ｂｒ２の計算値：Ｃ，
４４，４４：１１、５．８２：　　Ｎ、　７．４１：実
測値：Ｃ，４４，４０：Ｈ，５，６２：　　Ｎ、　７．
２４゜ ＮＭＲデータは実施例２１のラセミ化合物と同様であっ
た。

１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１４ジヒド
ロ−４−オギソー　３−キノリンカルボン酸（０，５１
８９ｇ、　１．９６ミリモル）と実施例１０の化合物（
０，５４３り、　１．４４ミリモル）とをピリジン（１
０ｄ　）中に溶解させた。ＤＢＵ（０，５４２ｒｄ、　
　２．５当吊）を添加し、混合物を１７時間にわたり７
０℃に加熱した。

ピリジンを減圧除去し、得られた褐色固体をフラで、０
．５８ｇの黄色固体を得た。この固体をメタノール（７
０ｍ　）に溶解し、Ｐｄ（Ｏ旧２　（０，７０ｇ）およ
びメタノール（５ＩＲＲ）を入れたパール環に添加した
。

この混合物を水素（４５ｐ、ｓ、　ｉ、　）の下で３時
間蛋とうし、珪藻土［セライト（商標）１でｅ過しかつ
濃縮した。Ｐ液をメタノール／ＣＨＣｊ！３がら結晶化
させ、できるだけ少量のシリカゲルを用いたフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ；溶出剤：　２〜
５％メタノール／ＣｌｌＣｌ！３）により精製して、４
５ｍｇの標記化合物をメタノール／ＣＨＣｊ！３でトリ
チル化した後に白色固体として得た。

［α］。２３．７°　（ＤＭＳＯ）　、ｍ０３１０℃。

ＮＭＲは実施例２４のラセミ化合物と同様であった。

オロ−１，４−ジヒドロ・−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸にＤＢｔＪの存在下で結合させ、生成物を接
触水素添加してベンジル基を除去し、３０ｍｇの標記化
合物を淡黄色固体として得た。ｌｌＩＤ、　３１０゜［
α］。−４３，４°　（ＤＭＳＯ）　、ＮＭＲデータは
実施例２４のラセミ化合物と同様であった。

実施例１４と同様にして、実施例１１の標記化合物（０
，４１ＳＪ）を１−シフ１］プロピル−６，７−ジフル
実施例１４の手順と同様にして、実施例１２の標記化合
物（０，８０９）を１−シクロプロピル−６，７＝ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ギノリンカ
ルボン酸にＤＢＵの存在Ｆで結合させ、生成物を同様に
接触水素添加してベンジル基を除去し、０．２４　ｇの
標記化合物を得た。ｍｐ、２６７〜２７０℃、［α］　
Ｄ６Ｇ、３°　（ＤＭＳＯ）　、ＮＭＲデータは実施例
２２のラセミ化合物と同様であった。

実施例１７ 実施例１４の手順と同様にして、実施例１３の標記化合
物＜０．８０ｇ）を　１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオ［］−］１．４−ジヒド０−４−オキソー３ギノ
リンカルボン酸にＤＢＬＩの存在下で結合させ、生成物
を接触水素添加してベンジル基を除去し、０．１６ｇの
標記化合物を固体として１坪た。ｍｐ、　２６８〜２７
１　℃、［α１０−６９．３°　（ＤＭＳＯ）、ＮＭＲ
データは実施例２２のラセミ化合物と同様であった。

夫ｉＪＬす ２２．０２９　（１０１，３ミリモル）の２−ベンジル
−６エンドーヒドロキシー・２−アザビシクロ［２，２
，２］オクタン［Ｒ，Ｆ、ボルネ等、Ｊ、　Ｍｅｔ、　
Ｃｈｅｌｌ、第１０巻、第２４１頁（１９７３）　］と
、１１６．８８ｍ（２０２，６ミリモル）の１２Ｍ　ｊ
ｉ酸と、５．００ｇのＰｄ（Ｏｆｆ）２と３７０ｍの無
水エタノールとの混合物を、４０ｐｓｉにてパール娠と
う装置で１６時間にわたり水素化した。次いで５．００
９　Ｐｄ（０１１）２を追加し、水素化を２４時間続け
た。混合物を珪藻土［セライト〈商標）］で濾過し、エ
タノールを回転蒸発器により除去した。固体残留物（２
４ｇ＞を２００ｄの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈
し、１６．４９９　（１５２ミリモル）のクロル蟻酸エ
チルを０℃で滴下して処理した。

１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘｌＯＧｒ
ｄ）で抽出し、ｔ４ｇｓＯ４で脱水し、抽出物を蒸発さ
せて２０．０６９　（９９％）の標記化合物（Ｒｆ　Ｏ
，３゜ＥｔＯＡｃ）を油状物として得た。

１ＨＮｔ４Ｒ（３００１４１（Ｚ、　ＣＤＣｌ５）６１
．１６−１．２７（ｓ、　３１−１＞　。

２．４−２．８（幅広Ｓ、　１１３．１４−３．２５（
ｉ、　２ｔｌ）　。

３．８５−４．２０（ｍ、　４Ｎ）。

衷１」しり ジクロルメタン７００ｄにおける実施例、１８の標記化
合物２０．００ｇ（１００ミリモル）の溶液に、３２．
４６９　（１５０ミリモル）のクロルクロム酸ピリジニ
ウムを少しずつ添加した。混合物を５．５時期撹拌して
から、１０％Ｎａ１ｌＳＯ３水溶液（４Ｘ　２００　ｄ
　）および水（２Ｘ　２００　ｄ　）で洗浄し、Ｈ（Ｉ
ｓＯ４で脱水しかつ２２．５９の油状物まで蒸発させた
。１％メタノール／Ｃ１１ＣＩ１３を溶出剤とするフラ
ッシュクロマドグラフタンから結晶化させて　１４．２
３ｇの標記化合物（Ｒ）０．７５．１０％メタノール／
ｃ＋＋ｃＪ！３）を得た。

、　１ ｗ＋ｐ　　６８．５−６９．５℃、　　Ｎ　ＨＩ４Ｒ（
３００１４Ｈｚ、　ＣＤＣｌ５）６１、１８−１．２６
（ｍ、３１１）、　１．５２−１．８１ｆ、２１１）。

１．９０（ｔ、１Ｈ，Ｊ−１２）　、　２．０５−２．
２０（讃、ＩＮ）。

２．３０−２．３３（ｍ、３Ｍ）、　３．３９−３．５
２（１，２旧。

４．０２−４．４０（ｍ、３Ｎ）　：質狛スペクトルｍ
／ｅ　１９７（Ｈ＋）　。

１６９．１４０帆−ス）。

実施例２０ タン ３５０Ｉｌ＋ｙ（１，８ミリモル）の実施例１９の標記
化合物と、２４６ｑ（２，３ミリモル）のベンジルアミ
ンと、１０８＃１ｇの酢１１（１，８ミリモル）と３ｒ
ｄのメタノールとの混合物に、４５３〜（７，２ミリモ
ル）のシアノ逼水素化ナトリウムを添加した。混合物を
室温にて撹拌し、酢酸を随時追加してｐＨ６に維持した
。

１６時間ｌｆ！拝してから溶剤を除去し、固体残留物に
２５ｒｔｌｌの１８１！酸をガス発生（シアン化水素り
が止まるまで慎重に添加した。この酸性混合物をＥ　ｔ
　ＯＡ　ｃ　（２ｘ５０ｒｄ）で洗浄し、Ｉ）ＨＩ３ま
で塩基性となし、ＥｔＯ△ｃ　（２ｘ　５０ｍ　）で抽
出した。

抽出物を合してに２Ｃ０３で脱水し、かつ蒸発させて４
５９１Ｒｇの油状物を得た。２，５％メタノール／ＣＩ
ＩＣｊ！３を溶出剤とするフラッシュク［１マドグラフ
イーにより油状物を展開して、１９７ｍ９＜３Ｂ％）の
エンド−６−ベンジルアミノ−２−カルボエトキシ−２
−アサビシクロ［２，２，２］オク“タンを油状物（化
合物２０Ａ）。（ＲＦ　Ｏ，５５，１０％メタノール／
ＣＨＣｌ　　）として得た。　１１８ＨＲ（２５０ＭＨ
ｚ、　ＣＤＣｌ５）１．５６および１．５５　（２つの
ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７＞　、　１．１３−１．２５（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　１．５０−１．８２（Ｉ、３１１）、　１．８
２−２．１４（＋＋＋、３月。

２．９８−３．１３（ｍ、１１１）、　３．２１３．３
８（ｍ、２ｔｌ）、　３．７８（ＡＢ型セント［１イド
、　２＋１．Ｊ＝１４）、　３．９４−４．１７（Ｉｌ
ｌ、１１１）。

４．１２（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７）、　　７．２１−７．３
８（Ｊ５１１）。

さらにその後のフノクシミンから８４■（１６％）のエ
キソ−６−ベンジルアミノ−２−力Ｊレボエトキシー２
−アザビシクｏ　（２，２，２１オクタンが油状物とし
て得られたく化合物２０Ｂ）。

ＩＩ＜ｆ　Ｏ，４３（１０％　ＨｅＯＨ／ＣｌＩＣｌ５
）　　：’ＨＮＨＲ（２５０８＋１２．　ＣＤＣｌ５）
　１．１３−１．２８（Ｉｌｌ、ＩＨ）。

１．２５（ｔ　２１１．Ｊ＝７）、　１．４２−１．６
３（ｍ、３１１）、　１．８５−２．１１（ｅ　３Ｈ）
、　２．８２−２．９２（ｍ、１１１）、　３．２５−
３．４４（ｔｌｌ、２Ｎ）。

３．８０φＢ型セントロイド、　２＋１．ＪＡＢ＝１５
　。

Ｊ　　＝１０．　Ｊ８ｘ＝４）　、　４．１Ｂおよび４
．１９（２（１，２１１，Ｊ＝７）　。

Ｘ ４．１８−４．３０（ｅ、１ｔｌ）、　７．２１−７．
３９（ｍ、５ｔｌ）。

［２，２，２］オクタン・ジヒ゛ロブロマイ１８６１１
１９　（０，６４ミリモル）の化合物２０Ａと２ｄの４
８％ＨＢｒ水溶液との混合物を２時間にわたり加熱還流
させた。溶剤を留去（アスピレータ減圧）し、残留物を
イソブＯパノールと共沸させて白色粉末を生ぜしめ、こ
れをエーテルぐトリチル化して２４４〜（９２％）の標
記化合物を得た。

’ＩＩ　ＮＨＲ（２５０ＨＩ３，０２Ｑ）１．７３−２
．２（１（Ｉｔ、５＋１１゜２．２５（Ｓ、１１１）、
　２．４５（ＩＨ，幅広ｔ）、　３．２０−３．４０（
密、１１１）。

３．８５−３．９５（ＩＩＩ、２旧、　４．４１　（へ
Ｂ四用線のしントワイド、　２１１．Ｊ＝１４）　：　
　Ｃ−ＮＨＲ（６３ＭＨｚ、　Ｄ２０）δ１７．２゜２
２．２．２３．０．２８．４．４５．２．４５，４．５
０．７．５１．８゜１３０．３．　１３０．６．　１３
０．９．　１３１．１゜２．３６９　（６，２ミリモル
）の実施例２１の標記化合物と、１．９７ｇ（６，９ミ
リモル）の１−シクロプロピル６．７−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
と、２．３０ｇ（１５，５ミリモル）のＤ１３Ｕと２０
ｄのピリジンとの混合物を、窒素の下で７０℃にて１６
時間加熱した。溶剤を除去し、油性残留物を４％メクノ
ールーＣ１１Ｃｌ。を溶出剤とするフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して、３．１６９のエンド−７−
（６−ベンジルアミノ−２−アザビシクロ［２，２，２
］オク１へ一２−イル）−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ６−フルオロー４−オキソ−３−４ニノリン
カルボン１ｌｌｌ（ＲｆＯ１３９，１８：２：１のＣＨ
Ｃｊ！３：　Ｈｅ’ｌｌ　：酢酸）と未反応の１−シク
ロプロピル−６，１−ジフルオ０−１．４−−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸との混合物を得
た。この混合物を３５０ｄのメタノール中で３．５ｇの
Ｐｄ（Ｏ旧２の存在下に５０ｐｓ　ｉにてパール振どう
装置を用い２６５時間水素化した。混合物を濾過し、残
留物を濃縮して２．０１ｇの黄色固体を得、これを１０
％メタノール−ＣＨＣｊ！３を溶出剤とするフラッシュ
ク【］マドグラフィーにより精製して、０．９８９の黄
色固体を得た。

この黄色固体を熱ＥｔＯＡｃ／イソプロパツールでトリ
チル化して、ｏ、ｓ３ｏｇ（１８％）の標記化合物を淡
黄色粉末として得た。ｍｐ、　２５５−２５７℃：’Ｈ
−ＮＨＲ（２５０ＭＨｚ、　０８３０６６）６１．００
−２．３５（ｍ、１０Ｈ）　、　４．３０−４．４４．
４．３０−４．４５（ｍ、１ｔｌ）　；７６〜（０，２
６ミリ七ル）の化合物２０Ｂと２−の４８％Ｉｔ　Ｂ　
ｒ水溶液との混合物を、２時間にわたり加熱還流させた
。溶剤を留去（アスピレータ減圧）し、残留物をイソプ
ロパツールと共沸させて白色固体を得、これをエーテル
でトリチル化して９８■（９９％）の標記化合物を得た
。

’Ｈ−ＮＯＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２０）１．６８−２．
３２（ｍ、６１１）。

２．５５（幅広ｔ、ＩＨ）　、　３．２８−３．４４（
ＩＩ、２＋１）、　３．８０−３．８９（ｌｔｌ、ｍ）
、３．９５　（Ｓ、　ｌ１１）４．３８　（ＡＢ型セン
トロイド。

２１１、Ｊ＝１４）＋　　７．５３（Ｓ、５Ｈ）：　　
１３Ｃ−ＨＨＲ（６３Ｈｚ、口２０）δ２１．１．２２
．４．２２．９．２８．３．４６．１．４７．０．５０
．３゜５３．９．　１３０．３．　１３０．７．　１３
０．８．　１３０．９゜ｍ／ｅ　　３７１．１６６２゜ ［２，２，２］オクダン・ジビロブロマイ１６０＃ｌ！
Ｆ　（０，４２ミリモル）の実施例２３の標記化合物と
、１３３ＩＩｔｇ（０，５０ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸と、０．２５７ｇ（１
，６８ミリモル）のＤＢＵと４−のピリジンとの混合物
を、４０℃に窒素下で５６時間加熱した。溶剤を除去し
、油性残留物を２，５〜５％メタノール／ＣＨＣｊ！３
を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、１２８ｒＲｇのエキソ−７−（６−ベンジルア
ミノ−２−アザビシクロ［２，２，２］オクト−２−イ
ル）−１−シクロプロピル−１，４・−ジヒドＬｌ−６
−フルオロ−４−オギソー　３−キノリンカルボン酸（
Ｒｆ　Ｏ，２，１８：２：１のＣＩＩＣＪ！３メタノー
ル：酢酸）黄色固体として得、これを４０ｐｓ　ｉにて
５０ｄのメタノール中で１００■のＰｄ（０１１）２の
存在下に水素化した。触媒を濾過し、Ｐ液を蒸発させて
８６１１９の黄色固体を得、これをイソプロパツールで
トリチル化して３６＃＋９（２３％）の標記化合物（Ｒ
ｆ　Ｏ，０５，１８：２：１１７）ＣｔｌＣ１３：　メ
タ／　−）Ｉｔ　：酢酸）を淡黄色固体として得た。ｍ
ｐ　２３４−２４０℃：’Ｉｔ−ＮＨｒｔ　（３００Ｈ
ｌｌｚ、　ＤＨ３Ｏｄ６）δ４．２０−４．５０（ｎ＋
、ＩＩＩ）、　７．３２　（幅広ｄ、ＩＨ）　、　７．
８０（ｄ、Ｊ＝１３．１８）。

ｍ／ｃ　　３７１．１６７０゜ ２９０１１１９　（０，７ＧミＩＪ　’Ｅ）Ｌ／　）　
（７）化合物２０Ａ　、！：、２１５■（０，７Ｇミリ
モル）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−ギノリンカルボン酸
と、２８９１１９　（１，８９ミ１ノモル）のＤＢＵと
５ｄのピリジンとの混合物を、窒素Ｆで７０℃に１６時
間加熱した。溶剤を除去し、残留物を１０％メタノール
／ＣｔｌＣｊ１３を溶出剤とするフラッシュクロマトグ
ラフィーによりＭ’ｌＪして、２８３ηの７−（６−ベ
ンジルアミノ−２−アザビシクロ（２，２，２１オクト
−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒド０−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸と未反応の１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オ０−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸との混合物を得た。この混合物を５０ｐｓｉに
て５０ｄのメタノール中で１００＃ｊのＰｄ（ＯＨ）２
の存在下に１．５時間にわたり水素化した。触媒を濾過
により除去し、溶剤を蒸発させて油状物を得、これを１
０％メタノール／　ＣＨＣｊ　３を溶出剤とするフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、２７ｓｙ（１
０％）の標記化合ｖｓ＜ｎｒ　ｏ、ｏａ、　１８：２：
１ノＣＨＩＪ３：　メタノール；酢１１）を淡黄色固体
として得た。１１１１）　２５１−２５３℃：’Ｈ−Ｎ
ＨＲ（３００８Ｈ７，ＣＤＣｌ３　　）　　６０．６４
−０．８４（ｍ、ＩＨ）、　０．９８−１．３５（ＳＨ
，ｍ）、　２．６７　（幅広Ｓ、２Ｈ）　。

１．８０−２．３０（１，４１１）、　３．１６−３．
６９（１，５Ｈ）。

３．８４−３．９８（Ｈ１１）、　７．７Ｇ　（幅広ｄ
、１ｔｌ）　。

町〒四千鎌Ｆ→トの計算値ｍ／ｅ　３８９．１５７９．
分析値：３８９．１５６５゜ ５．６ｇ（２５，８ミリモル）のエンド−２−ベンジル
−６−ヒドＯキシ−２−アザビシク［１［２，２，２１
オクタンと、１２０ｍの無水エタノールと１０Ｉ１１の
濃！！酸と２．８ｇの１０％Ｐｄ／　Ｃとの混合物を、
５０ｐｓｉにて４８時間にわたり水素化した。水素化に
際し、１６時間および２０時間にて追加層の触媒（それ
ぞれ１．０９の添加）およびＩ塩ｒａ＜それぞれ１０当
廼および６当醋）を添加した。触媒を濾過し、Ｐ液を蒸
発させかつイソプロパツールから残留物を結晶化させて
白色固体を得、これを６０ｄの水に溶解さモル）のクロ
ル蟻酸ベンジルで処理した。ゆっくり室温まで加湿しな
がら１６時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１
００　ｄ’）で抽出した。抽出物を合して　に２Ｃ０３
で脱水し、蒸発させて７９の油状−を得、これを１：１
のＥｔＯＡＣ：ヘキサンを溶出剤とするフラッシュクロ
マドグラフイーにより精製して６゜０９９（９０％）の
標記化合物（’Ｒｆ　０．２７゜１：ＩＥｔＯＡＣ：へ
１−ザン）を油状物とし得た。

’Ｈ−ＮＨＲ（３００Ｈｌｌｚ、　ＣＤＣｌ５）δ１．
３Ｇ　−２，２０（＋ａ、８Ｎ）。

３．２０−３．３６（ｍ、２１１）、　　３．９５−４
．１２（ｓ、２１１）。

５．１２（ｓ、２旧、　７．２３−７．４０（ｍ、５）
１）。

寡１」しＵ アセトン４５ｍにおける６、００９　（２，３０ミリモ
ル）のエンド−２・−ベンジルオキシカルボキシル−６
−ヒドロキシ− ンの溶液を０℃まで冷ＩＩ　Ｌ，、１０．０ｄ　（２６
．７ミリモル・ケミカル・＃＃；≠工、第３９頁（１９
４６）　］を滴下して処理した。２時間撹拌した俊、溶
剤を蒸発により除去し残留物を５０ｍの水で希釈し、ｉ
）とで洗浄し、に２Ｃ０３で脱水し、かつ蒸発させて４
．２０ｇ（７０％）の２−ベンジルオキシカルボニル−
２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンー６−オンを
油状物として得た（Ｒｆ　Ｏ，４６、１：１、　１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサ、／）　　１ｌ−ＮＨＲ（３００８
Ｈ２，ＣＤＣｌ５）６１．５５−１．８０（ｍ、４Ｈ）
、　１．８３−１．９９（ＩＩｌ、２１１）、　２．０
６−２．２４（慣、２Ｈ）、　２．３２−２．４５（ｍ
、２Ｎ）、　２．４０（Ｓ、１Ｎ）。

３．４２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、　４．２６−４．３
３（ｍ、１１１）、　５．１１　（へＢ型セントロイド
、　２Ｈ，Ｊ＝１５）、　７．２５−７．３８（ｓ、５
１１）。

４．０５ｇ（１５，６ミリモル）の実施例２７の標記化
合と １ｉＶ′：１゜７０９　（１５，９ミリモル）のベンジ
ルアミンと０．９４ｇ（１５，６ミリモル）の酢酸との
メタノール５０ｄにおける混合物へ、３．９２９　（６
２，４ミリモル）のシアノ硼水素化ナトリウムを添加し
た。この混合物を１６時間にわたり撹痒し、その際に最
小限の酢酸を追加してｐＨを６にＩＩ持した。溶剤を蒸
発により除去し、半固体残留物を２００＋ｔｅの２Ｎ塩
酸で慎重に処理１ノた（　ＩＩ　ＣＭの発生り。さらに
４５分間撹拌した後、混合物をエーテル（３ｘ　１００
　ｄ　）で洗浄し、４Ｎ＋７）　ＮａＯＨ水溶液でｐ）
（１４まで塩基性となし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。

ＥｔＯＡｃ抽出物を合してに２ＣＯ３で脱水し、かつ蒸
発して２．２９の油状物を得、これをＥｔＯＡｃを溶出
剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより展開して
、６７５■（１２％）の標記化合物のより極性の低いエ
ンドジアステレオマを油状物（Ｒｆ　Ｏ，３２゜ＥｔＯ
ＡＣ＞および３１０＃ｊ　（６％）の標記化合物のより
極性の高いエキソジアステレオマを油状物（Ｉｌｆ　Ｏ
，１８，Ｅ　ｔ　ＯＡ　Ｃ）として得た。これらジアス
テレオ？（７）混合物ノｔｌ−ＮＨＲ（３００ＭＨｚ、
　ＣＤＣＪ！３’）は、６３．８５および５．１６に２
個のシングレット（それぞれ２Ｈ）を示した。

宋１」（任 オクタン ５００ｆｆｉ９（１，４ミリモル）のエンド−６−ベン
ジルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニル−２−アブ
ビシクロ［２，２，２］オクタンと５ＩＩ１１のＤＭＦ
と５ｄのベンゼンと５９２Ｒｇ（４，２ミリモル）のに
２Ｃ０３と２４０■（１，５４ミリモル）の沃化エチル
との混合物を、６０℃にて４日間にわたり撹拌した。沃
化エチル（１当吊）を３日目に追加し、その際反応の経
過をＴＬＣにより監視した。溶剤を蒸発により除去し、
残留物をＥｔＯＡＣで抽出し、濾過しかつ蒸発させて油
状物を得、これをＥｔＯＡＣを溶出剤とするフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して３９０＃Ｉｙ（７２
％）の標記化合物を油状物とり、ｒ４１り（Ｒｆ　Ｏ，
７５，ＥｔＯＡｃ）。

１．８０（ｍ、４Ｈ）、　　１．８０−２．１５（＋ａ
、３Ｈ）、　　２．６４（Ｑ、２１１．Ｊ＝７）。

２．８１−２．９７（１，２１１）、　　３゜３７（Ｓ
、２Ｈ）、３．４４−３．７８（＋ｅ、２１１）、　４
．１９−４．３２（ａ＋、１Ｈ）、　５．Ｑ８−５．２
４（ｍ、２１１）。

７．１３−７．４２（ｍ、１０１１）　　。

２５０■（０，６６ミリモル）のエンド−６−ベンジル
エチルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニル２−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタンと２．　５Ｉｄの４８
％・ｌＩＢｒ水溶液との混合物を、室温にて１６時間に
わたり静置した。溶剤を蒸発により除去し、かつ残留物
をイソプロパツールと共に数回蒸発させて、エーテルで
トリチル化した後に　１２８■（４７％）の標記化合物
を得た。

ｔｌ−８１４８（２５０ＨＨｚ、　Ｄ２０）δ１．４１
（ｔ、３＋１．Ｊ＝６）、　１．７２−２．２６（Ｉｌ
ｌ、５１１）、　２．３２（Ｓ、ＩＨ）、　２．５０−
２．６９（１１，ＩＨ）。

３．１１−３．４３（１１，４Ｈ）、　３．９３　（幅
広ｔ、１Ｎ）　、　４．１６（Ｓ、ＩＮ）、　　７．４
４−７．６８（ｎ、５１１）。

実施例３１ １００＃Ｉ９　（０，２５ミリモル）のエンド−６−ペ
ンジルエチルアミノ−２−アザビシクロ［２，２，２］
オクタン・ジヒドロブロマイドと、６７１１１９　（０
，２Ｂミリモル）の　１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸と１５２■（１，００ミリモル）のＤＢＵ
とＩｄのピリジンとの混合物を、７０℃に１６時間加熱
した。

溶剤を蒸発により除去し、残留物をメタノールから結晶
化させた。固体を濾過し、母液を１０％メタノール／Ｃ
ｌ１ｔＪ３を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、全部で（最初の固体と合せて）３８
■（３２％）のエンド−７−（６−ペンジルエチルアミ
ノ−２−アザビシクロ［２，２，２］オクト−２−イル
）−１−シクロプロピル−９１，４−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ｒｆ　
Ｏ，２５，１８：２：１のＣＨＣｊ！３：Ｈｅ０ｔｌ　
：　ＨＯＡｃ）を得た。この生成物を２０ｒｄのメタノ
ールに溶解し、４０■のＰｄ（Ｏ旧、の存在下に５０ｐ
Ｓｉにてバール振どう装謬、で３．５時間にわたり水素
化した。触媒を濾過し、溶剤を蒸発させ、かつ１０％メ
タノール／ＣＨＣｊ！３を溶出剤とするフラッシュクロ
マトグラフィーにより残留物を精製して、６ｍ！？（１
６％）の標記化合物（Ｉｌｆ　Ｏ，０５，１８＋２：１
のＣＨＣｊ！３：メタノール：酢酸）を固体として得た
。

ｍ５２３０℃（分解）　：　　Ｈ−ＮＨＲ（３００８Ｈ
２，Ｃ［１Ｃ１３＞６１．１８　（ｔ、３＋１．Ｊ＝６
）　、　１．９５　（幅広ｔ、ＩＨ）　、　２．７３（
Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝６）、　４．１２−４．１６（ｍ、ＩＨ
）、　６．９８（ｄ、１Ｎ、Ｊ＝７）。

ベクトル：売〒士汗任〒ヨ序の計算値：　ｍ／ｅミ１９
５８、実測値：　３９９．１９７８゜オクタン ２５９ｓｙ　（ｏ、　７ミリモル）のエキソ−６−ベン
ジルアミノ・−２−ベンジルオキシカルボ゛ニル−２−
アナビシクロ［２，２，２］オクタンと、２９６１１１
９　（２，１ミリモル）のに２ＣＯ３と５ｄのベンゼン
と５−のＤＭＦと　１２０ＩＩｔｇ（０，７７ミリモル
）の沃化エチルとの混合物を、６０℃に７日間加熱した
。さらに沃化エチル（４当量）を最初の４日間のそれぞ
れにつぎ追加し、その際反応の経過をＴＬＣによりＥｔ
ＯＡＣで抽出し、Ｐ液し、さらに蒸発させて油状物を得
、これを１：１のＥｔＯＡＣ：ヘキサンを溶出剤とする
フラッシュクロマトグラフィーでｍ製して、２００ＩＩ
！ｇ（７４％）の標記化合物を油状物トシテ得り（Ｒｆ
　Ｏ，５７，Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　）。

’Ｈ−ＮＯＲ（３００Ｍ＋１７．　　ＣＤＣｌ５）　　
６０．８７および０．９４（２ｔ、３１１．Ｊ−７）　
、　１．４３−１．６２（ｎ＋、４１１）。

１．７５−２．０１（ａ＋、３Ｈ）、　２．４３−２．
７２（ｍ、２旧。

２．８２−２．９６（ｍ、１Ｎ）、　３゜２９−３．８
５（４１１）、　４．２２−４．３８（ｍ、１１１）、
　５．０５−５．２４（ｍ、２Ｈ）、　７．１４−７．
３８（ｍ、１０１１）。

実施例３３ ２００ＩＴｔｇ（０，５ミリモル）のエキソ−６−ベン
ジルエチルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニル２−
アザビシクロ［２．２．２］オクタンと２ｄの４８％Ｈ
Ｂｒ水溶液との混合物を、室温にて１６時間撹拌した。

溶剤を蒸発により除去し、残留物をイソプロパツールと
共に数回蒸発させて固体を得、これをエーテルでトリチ
ル化して　１４２Ｒｇ（６６％）の標記化合物を得た。

１Ｈ−ＮＨＲ（２５０　８Ｈｚ，　δ２０）δ１．３１
（ｔ，３＋１，Ｊ＝６）１、６３−２．２９（ｍ，５１
１）、２．３８（ｓ，１旧，　２．　６０−２．　８１
　（ｍ，　２１３、１６−３．４９（Ｉｌｌ，４１１）
、４．０３　（幅広ｔ，ＩＮ）、４．２４（幅広ｓ，Ｉ
Ｈ）、７．５１−７．６６（ａ，５１１）。

１２０■（Ｏ、３０ミリモル）のエキソ−６−ベンジル
エチルアミノ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン・ジヒドロブロマイドと、９５ｓｙ（０．３６ミリモ
ル）の１−・シクロプロピル−６、７−ジフルオロ−１
、４−ジヒドロ−　４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸と、１８２＋１９　（　１．２０ミリモル）のＤＢＵ
と４ｄのピリジンとの混合物を、７０℃にて１６時間撹
拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物をＣＨＣ１３
中の３％酢酸および７％メタノールを溶出剤とするフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３４１９
のエキソ−７−（ベンジルエチルアミノ−２−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−２−イル）１−シクロプロ
ピル−　１．４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の酢Ｒ塩を得た。この塩を飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して遊離塩基を得、これを
ＣＨＣｊ！３で抽出し、に２Ｃ０３で脱水かつ蒸発させ
た。次いで、遊離ｍＷを２０ｄのメタノール中で５０ｐ
ｓｉにて５０！ｒｔｇのＰｄ（Ｏ旧，の存在下にバール
振どう装置で４時間にわたり水素化した。触媒を濾過に
より除去し、Ｐ液を濃縮して油状物を得、これを２０％
メタノール／ＣＨＣ１３を溶出剤とするフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して３１Ｗｔｇ（４５％）の
標記化合物（Ｒｒ　Ｏ．０５，　１８：２：１）ＣＩＩ
Ｃｊ！３：　ＨｃＯＨ：　Ａｃ０１１）　ヲ固体として
得た。ｍｐ．　１５９〜１６１℃；’Ｈ−ＮＨＲ（３０
０　８Ｈｚ，ＣＤＣｌ２）６　１．１０−１．５０（Ｉ
ＩＩ，７旧３、４２（ｓ，１１１）　４．５０−４．６
７１１１，１Ｎ）　６．９８（ｄ，１１１，Ｊ＝７）東 火１」（隠 実痛例１４〜１７．　２２，　２４，　２５．　３１お
よび３４の各化合物を抗菌活性につき試験した。１ａｌ
ｌ当り１５ｎ以下の用量でスタフィロコッカス・アウレ
ウスＳｔａ　ｈ　ｌＯｃＯｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　
、スタフィロコッカスｐｘ二５２、３１、３１Ｌノ［１
，（ｉ−！）−：）−、イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）゛
，クレブシ］二う匡胆■圏旦ユ．パスツレラ比Ｕ旦五虱
り上，セラデア棧肛ユ■旦．およびナイセリア・ゴノリ
ア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　　ｏｎｏｒｒｈｅａ　　に対
し活性であることが判明した。

１９５８。

実測．１　：　３９９．１９８６。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルまたは
   医薬上許容しうる陽イオンであり、 Ｙはシクロプロピル、エチルもしくはｐ−フルオロフェ
   ニルであり、かつ Ｘは水素もしくはフルオロであり、またはＸとＹとは一
   緒になって基： ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼ を形成し、さらに Ｒ＾２は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで Ｒ＾３は水素もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである］
   の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
2. （２）Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾３が水素である請求項１または２記載の化合
   物。
4. （４）Ｙがシクロプロピルである請求項１、２または３
   記載の化合物。
5. （５）Ｘが水素である請求項１〜４のいずれか一項に記
   載の化合物。
6. （６）抗菌上有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記
   載の化合物と医薬上許容しうるキャリアとかりなる抗菌
   性医薬組成物。