JPH0637495B2

JPH0637495B2 - アミノ置換された架橋アザビシクロキノロンカルボン酸およびエステル

Info

Publication number: JPH0637495B2
Application number: JP1214760A
Authority: JP
Inventors: エドワード・フオツクス・クラインマン
Original assignee: フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date: 1988-08-23
Filing date: 1989-08-21
Publication date: 1994-05-18
Anticipated expiration: 2009-05-18
Also published as: EP0356193A3; FI901994A0; CA1334413C; IE892683L; IE61370B1; EP0356193A2; IL91331A0; AU605434B2; PT91498B; EP0356193B1; JPH0291072A; NZ230374A; DK411989D0; ZA896395B; AU4011489A; MY107389A; NO901764D0; DE68913099D1; NO901764L; ES2062017T3

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、置換された架橋アザビシクロアルキルキノロ
ンカンボン酸およびエステル、この種の化合物を含有す
る抗菌性組成物、並びにこの種の化合物を製造するため
の中間体に関するものである。

［従来の技術］ヨーロッパ特許出願第86307045.4号（公開第0215650
号）および米国特許第4,571,396号は、アミノ置換され
た架橋アザビシクロアルキルキノロンカンボン酸および
エステル、並びにこれら化合物を含有する抗菌性組成物
を開示している。ヨーロッパ特許出願第83305148.5号
（公開第0106489号）および国際特許出願第PCT/US87/01
583号は、架橋されたジアザビシクロアルキルキノロン
カンボン酸およびエステル、並びにこれら化合物を含有
する抗菌性組成物を開示している。

［発明の要点］本発明は、式：［式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは医薬上
許容しうる陽イオンであり、Ｙはシクロプロピル，エチルもしくはｐ−フルオロフェ
ニルであり、かつＸは水素もしくはフロオロであり、またはＸとＹとは一
緒になって基：もしくはを形成し、さらにＲ^２は式：であり、ここでＲ^３は水素もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］の化合物またはその医薬上許容しうる塩に関するもので
ある。

さらに本発明は、医薬上許容しうるキャリアもしくは希
釈剤と抗菌上有効量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上
許容しうる塩とからなる医薬組成物に関するものであ
る。

さらに本発明は、式Ｉの化合物の製造方法および式Ｉの
化合物を製造するための中間体にも関連する。この種の
中間体は、下記式２〜９の化合物、特に式２〜４および
７〜９の化合物の光学異性体およびラセミ混合物、並び
に式５および６の光学異性体を包含する。

本発明の化合物は、架橋構造に関し不斉中心を有するこ
とがあり、立体異性体を形成することがある。これら立
体異性体は、標準命名法にしたがいＲおよびＳ方式で示
す。本発明の化合物はラセミ混合物および光学異性体を
包含する。

本発明の好適化合物は、式ＩにおいてＲ^１が水素また
は、ナトリウムもしくはカリウムのような医薬上許容し
うる陽イオンである化合物である。

特定の好適化合物は次の通りである。

および本発明の医薬組成物は好ましくは上記の好適および特に
好適な化合物を含有する。

式Ｉの化合物は、式：の化合物［上記式中Ｒ^１，Ｘ，ＹおよびＲ^２は式Ｉに関
し示した意味を有し、Ｚはハロゲン（たとえばフルオ
ロ，クロルもしくはブロモ）である］を式Ｒ^２Ｈの化合物と反応させて製造することができ
る。

この反応は、溶剤を用いまたは用いずに好ましくは高め
られた温度で反応を実質的に完結するのに充分な時間に
わたり行なうことができる。反応は、好ましくは無機も
しくは有機塩基、たとえばアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩またはオシアミン、
たとえばトリエチルアミン，ピリジン，ピコリンもしく
は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−７−エン（Ｄ
ＢＵ）などの酸受容体の存在下に行なわれる。この反応
のための溶剤は、反応条件下で不活性な溶剤、たとえば
アセトニトリル，テトラヒドロフラン，エタノール，ク
ロロホルム，ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ジメ
チルホルムアミド，ピリジン，水またはその混合物であ
る。

反応温度は一般に約20〜約150℃の範囲である。

式IIの出発物質は当業界にて公知であり、たとえばヨー
ロッパ特許出願第86307045.4号（公開第0215650号）に
開示されている。

式Ｒ^２Ｈの出発物質は次式：［式中、Ｒ^３は上記の意味を有する］を有する。この種の化合物は下記に示すように製造する
ことができる。

式２および３の化合物は、Ｎ−ベンジル誘導体の合成手
法［J.W.ホフマン等，ジャーナル・オーガニック・ケミ
ストリー，第32巻，第700頁（1967）］に基づき、ベン
ジルアミンに代えて（Ｓ）−（−）−１−フェネチルア
ミンを用いて合成する。これらの化合物はジアステレオ
マであり、シリカゲルクロマトグラフィーおよび／また
は分別結晶化により分別することができる。化合物２お
よび３の絶対的立体化学構造は化合物３のＸ線結晶解析
に基づいて定められた。化合物６とベンジルアミンとの
反応に続く還元は２種のジアステレオマ７および８を生
成し、これらをシリカゲルクロマトグラフィーにより分
別した。化合物７および８の相対的立体化学構造（エキ
ソおよびエンド）は、ベンジルアミノ基に隣接したプロ
トンの^１Ｈ−ＮＭＲ超微細分裂恒数（hyperfine splitt
ing constants）により定められた。

式Ｉの化合物の医薬上許容しうる酸付加塩は、式Ｉの遊
離塩基の溶液もしくは懸濁物を約１化学当量の医薬上許
容しうる酸で処理することにより常法にて製造される。
これら塩を単離するのは、慣用の濃縮および再結晶化技
術が用いられる。適する酸の例は、酢酸，乳酸，コハク
酸，マレイン酸，酒石酸，クエン酸，グルコン酸，アス
コルビン酸，安息香酸，メタンスルホン酸，桂皮酸，フ
マル酸，ホスホン酸，塩酸，臭化水素酸，沃化水素酸，
スルファミン酸およびスルホン酸である。

式Ｉの化合物の医薬上許容しうる陽イオン塩は常法によ
り対応の酸から、たとえば約１モル当量の塩基との反応
により製造することができる。適する陽イオン塩の例
は、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金
属，マグネシウムもしくはカルシウムのようなアルカリ
土類金属およびアンモニウムまたはジエタノールアミン
もしくはＮ−メチルグルカミンのような有機アミンの塩
類である。

式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩は、
広範囲の細菌感染の処置、特にグラム陽性菌の感染の処
置に有用である。

本発明の化合物は単独で投与しうるが、一般に所定の投
与ルートおよび標準的な医薬慣例に関して選択された医
薬キャリアと混合して投与される。たとえば経口的に、
すなわち澱粉もしくは乳糖のような賦形剤を含有する錠
剤として、或いは単独もしくは賦形剤との混合物のカプ
セルとして、或いは香料もしくは着色料を含有するエリ
キシルもしくは懸濁液として投与することができる。動
物の場合、これらは有利には動物飼料もくしは飲料水に
約５〜約5000ppm、好ましくは約25〜約500ppmの濃度で
含有させる。非経口的に、たとえば筋肉内、静脈内もし
くは皮下に注射することもできる。非経口投与の場合、
これらは他の溶質、たとえば溶液を等張性にするのに充
分な食塩もしくはグルコースを含有しうる無菌水溶液と
して最もよく使用される。動物の場合、化合物は筋肉内
もしくは皮下として約0.1〜約50mg／kg／日、有利には
約0.2〜約10mg／kg／日の用量にて毎日１回の投与また
は３回まで分割して投与することができる。

さらに本発明は、抗菌上有効量の式Ｉの化合物もしくは
その医薬上許容しうる酸付加塩と、医薬上許容しうる希
釈剤もしくはキャリアとからなる医薬組成物をも提供す
る。

本発明の化合物は細菌感染症を処置すべくヒトに経口ル
ートもしくは非経口ルートのいずれかで投与することが
でき、約0.1〜約500mg／kg／日、有利には約0.5〜約50m
g／kg／日の用量で、毎日１回または３回までの分割し
た投与にて経口投与することができる。筋肉内もしくは
静脈内投与の場合、用量は約0.1〜約200mg／kg／日、有
利には約0.5〜約50mg／kg／日である。筋肉内投与は１
回の投与または３回までの分割投与としうるが、静脈内
投与は連続点滴をも包含する。処置する患者の体重およ
び症状、並びに選択する特定の投与ルートに応じて調節
すべきことは当業者に周知されている。

本発明による化合物の抗菌活性は、E.ステアス等により
「アンチバイオチックス・アンド・ケモセラピー」第９
巻，第307頁（1959）に記載されたレプリカ方式の標準
的なインビトロ細菌試験法で評価する。

［実施例］以下、限定はしないが実施例により本発明を説明する。
実施例に示した融点は全て未補正である。32〜63μｍの
にシリカゲル［ウェルム（商標）］を用いて、W.C.スチ
ル等により記載された方法［ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー，第43巻，第2923頁（1978）］に
したがい、フラッシュクロマトグラフィーを行なった。

実施例１６−(S)−ヒドロキシ−２−（１−(S)−フェネチル）−
(1S,4R)−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−３−オン
および６−(R)−ヒドロキシ−２−（１−(S)−フェネチ
ル）−(1R,4S)−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−３
−オン３−エポキシシクロヘキシル−１−カルボン酸メチル
［S.W.ハフマン等，ジャーナル・オーガニック・ケミス
トリー，第32巻，第700頁（1967）］（39.56g，0.0254
モル）をエタノール（200ml）に溶解させ、500mlの丸底
フラスコに入れた。この攪拌溶液に(S)−１−フェネチ
ルアミン（39.17ml，0.304モル）を添加し、反応混合物
を24時間にわたり還流させた。次いでエタノールを減圧
除去した。得られた濃縮物を180℃に６時間加熱し、冷
却し、次いでメタノール（60ml）および10％NaOH水溶液
（60ml）に溶解させ、この混合物を１時間還流させた。
その後、10％塩酸（60ml）を添加して水酸化ナトリウム
を中和し、次いでメタノールを減圧除去した。有機物を
塩化メチレンに再溶解し、塩酸（50ml）および塩水（16
0ml）で洗浄し、MgSO₄で脱水し、濃縮しかつフラッシュ
クロマトグラフィー［溶出剤：75％エチルエーテル／ヘ
キサン（25）および酢酸エチル］でより極性の低いジ
アステレオマをすべてカラムから溶出して精製した。

極性の低い方のジアステレオマ（標記の第１化合物、す
なわち式２の化合物）の収量は8.25g（13％）であっ
た。mp 135〜136℃。¹ H NMR（CDCl₃）δ1.23(t,1H),1.31(q,1H),1.5(d,3H),
1.75(m,2H),2.15(m,2H),2.45(t,1H),2.75(s,1H),3.35
(s,2H),5.70(q,1H),7.25(m,5H)；¹³ C NMR（CDCl₃）δ16.4，20.7，24.2，34.1，39.1，4
8.9，52.4，67.8，127.4，127.6，128.5，140.6，174.
5．分析：C₁₅ H₁₉No₂の計算値：C,73.47；H,7.76；N,5.
71；実測値：C,73.39；H,7.80；N,5.64。

極性の高い方のジアステレオマ（標記の第２化合物、す
なわち式３の化合物）の収量は11.05g（18％）であっ
た。mp 178〜179℃。¹ H NMR（CDCl₃）δ0.9(t,1H),1.30(s,1H),1.38(s,1H),
1.45(d,3H),1.65(m,2H),1.9(m,1H),2.2(m,1H),2.5(s,1
H),3.36(s,1H),3.5(s,1H),4.0(s,1H),5.8(q,1H)7.25(s,
5H)；¹³ C NMR（CDCl₃）δ16.6，19.4，24.3，34.0，39.1，4
8.9，52.6，68.9，127.3，127.7，128.5，140.4，174.
7．分析：C₁₅ H₁₉No₂の計算値：C,73.47；H,7.76；N,5.
71；実測値：C,73.14；H,7.75；N,6.00。

実施例２６−(S)−ヒドロキシ−（１−(S)−フェネチル）−(1S,
4R)−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン水素化リチウムアルミニウム（2.48ｇ，0.0654モル）を
新たに蒸留したＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（50ml）
に溶解させ、実施例１における第１化合物（８ｇ，0.03
27モル）をＴＨＦ（80ml）の溶液として滴下した。添加
完了後、反応物を16時間にわたり還流させた。溶出剤と
してＥｔＯＡｃを用いるＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ
ー）により、反応が完結したことを認めた。水（2.48m
l）を慎重に添加し、次いで15％NaOH水溶液（2.48ml）
を添加し、最後に水（7.5ml）を添加した。塩を別
し、有機物を濃縮して標記化合物を白色固体として得
た。収量：6.68ｇ（89％）；mp 141〜143℃。¹ H NMR（CDCl₃）δ1.29(d,3H),1.40(m,1H),1.56(m,3H),
1.71(m,3H),2.10(t,1H),2.55(d,1H),2.67(m,2H),3.70
(q,1H),4.15(m,1H),7.30(m,5H)；¹³ C NMR（CDCl₃）δ18.3，22.9，24.9，27.0，36.4，5
0.9，54.1，62.7，67.1，126.8，127.4，128.3；分析：
C₁₅ H₂₁Noの計算値： C;77.92；H,9.09，N,6.06；実測値：C,77.69；H,9.11；
N,6.13。

実施例３６−(R)−ヒドロキシ−２−（１−(S)−フェネチル）−
(1R,4S)−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン水素化リチウムアルミニウム（3.41ｇ，0.0898モル）を
ＴＨＦ（50ml）に溶解し、実施例１における第２化合物
（11ｇ，0.0449モル）をＴＨＦ（100ml）の溶液として
滴下した。添加完了後、反応物を16時間にわたり還流さ
せた。16時間後、ＴＬＣ（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）は反応
が完結したことを示した。水（3.41ml）と15％NaOH水溶
液（3.4ml）と水（10.4ml）とを順次に添加した。塩を
別し、有機物を油状物まで濃縮し、これを固体させて
9.70ｇ（94％）の標記化合物を白色固体として得た。mp
66−67℃；¹ H NMR（CDCl₃）δ1.32(d,3H),1.52(m,2H),1.76(m,5H),
2.10(t,1H),2.47(m,2H),2.90(m,1H),3.65(q,1H),7.24
(m,5H)；¹³ C NMR（CDCl₃）δ15.9，22.6，25.3，27.1，36.1，5
1.0，53.2，62.6，68.3，126.8，127.3，128.4，146.
5；分析：C₁₅ H₂₁Noの計算値： C;77.92；H,9.09；N,6.06；実測値：C,77.73；H,9.15；
N,6.09。

実施例４２−カルボエトキシ−６−(S)−ヒドロキシ−(1S,4R)−
２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン Pd(OH)₂（3.25ｇ）を500mlのパール壜に入れ、エタノー
ル（30ml）を添加した。実施例２の標記化合物（6.50
ｇ，0.028モル）を熱エタノールに溶解し、冷却し、先
のPd(OH)₂を入れたパール壜に添加した。この混合物を
水素（50p.s.i）の下で20時間にわたり振とうした。こ
の段階でＴＬＣは反応が完結したことを示した。Pd(OH)
₂を過により除去し、12N塩酸（2.33ml）をエタノール
に添加した。エタノールを減圧除去して、4.60ｇ（100
％）の脱保護塩酸塩を得た。この塩酸塩（4.60ｇ，0.02
8モル）を1N NaOH水溶液（120ml）に溶解し、０℃まで
冷却した。クロル蟻酸エチル（4.03ml，0.042モル）を
攪拌溶液に滴下した。反応物を３時間攪拌し、有機物を
ＥｔＯＡｃ（4×50ml）で抽出した。有機層を1N塩酸（5
0ml）で洗浄し、Na₂ SO₄で脱水しかつ濃縮して、標記化
合物を淡黄色油状物として得た。収量：5.05ｇ（90％）
^１ＮＭＲは実施例18のラセミ化合物と同様であった。

実施例５２−カルボエトキシ−６−(R)−ヒドロキシ−(1R,4S)−
２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン Pd(OH)₂（5.0ｇ）をパール壜に入れ、エタノール（30m
l）を添加した。実施例３の標記化合物（9.50ｇ，0.041
モル）を熱エタノール（170ml）中に溶解し、冷却し、
次いで先のパール壜に添加した。この混合物を水素（50
p.s.i）の下で20時間振とうした。この段階でＴＬＣ
（ＥｔＯＡｃ）は反応が完結したことを示したので、触
媒を過により除去した。12N塩酸（3.42ml）を液に
添加し、エタノールを減圧除去して、6.77ｇ（100％）
の脱保護塩酸塩を得た。この塩酸塩（6.72ｇ，0.041モ
ル）を1N NaOH水溶液（180ml）に溶解し、０℃まで冷却
した。クロル蟻酸エチル（5.90ml，0.062モル）を攪拌
溶液に滴下した。反応物を３時間攪拌し、有機物をＥｔ
ＯＡｃ（４×50ml）で抽出した。有機層を合して1N塩酸
（50ml）で洗浄し、Na₂ SO₄で脱水しかつ濃縮して、標
記化合物を淡桃色油状物として得た。収量：7.22ｇ（88
％），^１ＮＭＲデータは実施例18のラセミ化合物と同
様であった。

実施例６２−カルボエトキシ−(1S,4R)−２−アザビシクロ[2.2.
2]オクタン−６−オン実施例４の標記化合物（4.95ｇ，0.0249モル）をCH₂ Cl
₂（125ml）に溶解し、クロルクロム酸ピリジニウム（7.
15ｇ，0.0332モル）をゆっくり添加した。反応混合物を
17時間攪拌したが、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によるとまだ
若干の出発物質が残存することを示した。このためさら
にクロルクロム酸ピリジニウム（1.2ｇ，5.57ミリモ
ル）を添加した。５時間後、ＴＬＣは反応が完結したこ
とを示した。NaHSO₃の濃厚溶液（50ml）を添加し、混合
物を珪藻土［セライト（商標）］で過し、有機層と水
層とを分離した。有機層を水（50ml）および塩水（50m
l）で洗浄し、Na₂ SO₄で脱水しかつ濃縮して淡緑色油状
物を得、これはその後に固化した。固体（約4.65ｇ）を
フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）
により精製して淡緑色粉末を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンでトリチル化して1.75ｇ（35.7％）の標記化合物
を淡緑色固体として得た。mp 82〜85℃。

［α］_Ｄ59.4°（CHCl₃）。^１ＮＭＲデータは実施例1
9のラセミ化合物と同様であった。

分析：C₁₀ H₁₅No₃の計算値：C,60.91；H,7.61；N,7.1
1；実測値：C,60.89；H,7.67；N,6.98。

実施例７２−カルボエトキシ−(1R,4S)−２−アザビシクロ[2.2.
2]オクタン−６−オン実施例５の標記化合物（7.12ｇ，0.0358モル）をCH₂ Cl
₂（175ml）に溶解し、クロルクロム酸ピリジニウム（1
0.28ｇ，0.0477モル）を徐々に添加した。反応混合物を
18時間攪拌したが、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によると出発
物質がまだ残存することを示した。このためさらにクロ
ルクロム酸ピリジニウム（2.3ｇ，0.011モル）を追加
し、反応混合物をさらに５時間攪拌した。NaHSO₃の濃厚
溶液（75ml）を添加し、反応混合物を珪藻土［セライト
（商標）］で過し、層を分離させた。有機層を水（50
ml）および塩水（50ml）で洗浄し、Na₂ SO₄で脱水しか
つ濃縮して淡緑色油状物を得、これは固化して、緑色固
体となった。この固体（約5.8ｇ）をフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）で精製して5.5ｇ
の白色固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチ
ル化して3.95ｇ（56％）の標記化合物を得た。mp 82−8
5℃。［α］_Ｄ−56.4°（CHCl₃）；分析：C₁₀ H₁₅No₃の計算値：C,60.91；H,7.61；N,7.1
1；実測値：C,60.94；H,7.63；N,7.02。^１ＮＭＲデータは実施例19のラセミ化合物と同様であ
った。

実施例８６−(S)−ベンジルアミノ−２−カルボエトキシ−(1S,4
R)−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび６−(R)−
ベンジルアミノ−２−カルボエトキシ−(1S,4R)−２−
アザビシクロ[2.2.2]オクタン実施例６の標記化合物（２ｇ，0.010モル）をベンゼン
（60ml）に溶解させた。ベンジルアミン（1.22ml，0.01
1モル）を添加し、混合物を24時間にわたり加熱還流さ
せ、その際装置にディーン・スタークトラップを装着し
て水を除去した。24時間後、ベンゼンを減圧除去し、残
留物を０℃まで冷却し、エタノール（80ml）で希釈し、
NaBH₄（1.92ｇ，0.051モル）で少しずつ処理した。３時
間後、1N塩酸（55ml）をフラスコに極めてゆっくり添加
した。エタノールを減圧除去し、ＥｔＯＡｃで交換し
た。層を分離させ、水層をpH14となし、ＥｔＯＡｃ（2
×50ml）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をNa₂ SO₄で脱水
し、透明油状物まで濃縮し、得られた油状物（2.4ｇ）
をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡ
ｃ）で精製した。より極性の低い物質（標記の第１化合
物）は0.83ｇ（28％）の重量を有した。［α］_Ｄ22.9°
（CHCl₃）。

ＮＭＲデータは実施例20のラセミ化合物20Ａと同様であ
った。より極性の高い物質（標記の第２化合物）は0.43
ｇ（14.7％）であった。［α］_Ｄ6.2°（CHCl₃）。^１
ＮＭＲデータは実施例20のラセミ化合物20Ｂと同様であ
った。

実施例９６−(R)−ベンジルアミノ−２−カルボエトキシ−(1R,4
S)−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび６−(S)−
ベンジルアミノ−２−カルボエトキシ−(1R,4S)−２−
アザビシクロ[2.2.2]オクタン実施例７の標記化合物（2.1ｇ，0.0107モル）をベンゼ
ン（60ml）に溶解し、ベンジルアミン（1.28ml，0.012
モル）を添加した。混合物をディーン・スタークトラッ
プを用いて24時間にわたり加熱還流させて、水を除去し
た。24時間後、ベンゼンを減圧除去した。残留物を０℃
まで冷却し、エタノール（50ml）で希釈し、NaBH₄（2.0
3ｇ，0.053モル）で少しずつ処理した。３時間後、1N塩
酸（55ml）をフラスコに極めてゆっくり添加した。エタ
ノールを減圧除去し、ＥｔＯＡｃで交換した。層を分離
させ、水層をpH14となし、有機物をＥｔＯＡｃ（2×50m
l）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合してNa₂ SO₄で脱水
し、透明油状物（約2.2ｇ）まで濃縮し、さらにフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）で精製
した。より極性の低い物質（標記の第１化合物）の収量
は１ｇ（32％）であった。［α］_Ｄ22.4°（CHCl₃）。
ＮＭＲデータは実施例20のラセミ化合物20Ａと同様であ
った。より極性の高い物質（標記の第２化合物）は0.50
ｇ（16％）であった。［α］_Ｄ−5.3°（CHCl₃）。ＮＭ
Ｒデータは実施例20のラセミ化合物20Ｂと同様であっ
た。

実施例10 ６−(R)−ベンジルアミノ−(1S,4R)−１−アザビシクロ
[2.2.2]オクタン・ジヒドロブロマイド実施例８の第２化合物（0.40ｇ，1.39ミリモル）を48％
・HBr水溶液（8ml）に溶解させ、かつ2.5時間にわたり
加熱還流させた。溶剤を水アスピレータにより除去し、
残留水をイソプロピルアルコールと共沸させて除去し
た。エチルエーテルで残留物をトリチル化して、標記化
合物が得られた。収量：0.525ｇ (100%)；［α］_Ｄ31.2°(H₂ O)；mp 271-274℃；分析：
C₁₄ H₂₂ N₂ Br₂の計算値：C,44.44；H,5.82；N,7.41；
実測値：C,44.58；H,5.85；N,7.16。

ＮＭＲデータは実施例23のラセミ化合物と同様であっ
た。

実施例11 ６−(S)−ベンジルアミノ−(1R,4S)−２−アザビシクロ
[2.2.2]オクタン・ジヒドロブロマイド実施例９の第２化合物（0.41ｇ，1.39ミリモル）を48％
HBr水溶液に溶解させ、2.5時間にわたり加熱還流させ
た。溶剤を水アスピレータにより除去し、残留水をイソ
プロピルアルコールと共沸させて除去した。残留物をエ
チルエーテルでトリチル化すると標記化合物が淡黄色固
体として収量：0.50（93％）で得られた。

［α］_Ｄ35.6°(H₂ O)；mp 270-274℃；分析：C₁₄ H₂₂
N₂ Br₂の計算値：C,44.44；H,5.82；N,7.41；実測値：
C,44.24；H,5.87；N,7.32。

ＮＭＲデータは実施例23のラセミ化合物と同様であっ
た。

実施例12 ６−(S)−ベンジルアミノ−(1S,4R)−２−アザビシクロ
[2.2.2]オクタン・ジヒドロブロマイド実施例８の第１化合物（0.72ｇ，2.50ミリモル）を48％
HBr水溶液（10ml）に溶解させ、２時間にわたり加熱
還流させた。窒素を絶えず流しながら溶剤を除去し、残
留水をイソプロピルアルコールと共沸させて除去した。
この塩をエチルエーテルでトリチル化して0.940ｇ（94
％）の標記化合物を得た。

mp 241-245℃；［α］_Ｄ27.0°(H₂ O)；分析：C₁₄ H₂₂ N₂ Br₂の計算値：C,44.44；H,5.82；N,
7.41；実測値：C,44.28；H,5.79；N,7.39。

ＮＭＲデータは実施例21のラセミ化合物と同様であっ
た。

実施例13 ６−(S)−ベンジルアミノ−(1R,4S)−２−アザビシクロ
[2.2.2]オクタン・ジヒドロブロマイド実施例９の第１化合物（0.78ｇ，2.71ミリモル）を48％
HBr水溶液（10ml）に溶解し、２時間にわたり加熱還
流させた。窒素を絶えず流しながら溶剤を蒸発させ、残
留水をイソプロピルアルコールと共沸させて除去した。
得られた塩をエチルエーテルでトリチル化して、１ｇ
（98％）の標記化合物を得た。

mp 241-245℃；［α］_Ｄ−31.5°（CHCl₃）．分析：C₁₄ H₂₂ N₂ Br₂の計算値：C,44.44；H,5.82；N,
7.41；実測値：C,44.40；H,5.62；N,7.24。

ＮＭＲデータは実施例21のラセミ化合物と同様であっ
た。

実施例14 ７−（６−(R)−アミノ−(1S,4R)−２−アザビシクロ
[2.2.2]オクト−２−イル）−１−シクロプロピル−1,4
−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（0.5189ｇ，1.
96ミリモル）と実施例10の化合物（0.543ｇ，1.44ミリ
モル）とをピリジン（10ml）中に溶解させた。ＤＢＵ
（0.542ml，2.5当量）を添加し、混合物を17時間にわた
り70℃に加熱した。ピリジンを減圧除去し、得られた褐
色固体をフラッシュクロマトグラフィー（90ｇのシリカ
ゲル；溶出剤：５％メタノール／CHCl₃）により精製し
て、0.58ｇの黄色固体を得た。この固体をメタノール
（70ml）に溶解し、Pd(OH)₂（0.70ｇ）およびメタノー
ル（5ml）を入れたパール壜に添加した。この混合物を
水素（45p.s.i.）の下で３時間振とうし、珪藻土［セラ
イト（商標）］で過しかつ濃縮した。液をメタノー
ル／CHCl₃から結晶化させ、できるだけ少量のシリカゲ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
５ｇ；溶出剤：２〜５％メタノール／CHCl₃）により精
製して、45mgの標記化合物をメタノール／CHCl₃でトリ
チル化した後に白色固体として得た。

［α］_Ｄ23.7°（ＤＭＳＯ）、mp 310℃。ＮＭＲは実施
例24のラセミ化合物と同様であった。

実施例15 ７−（６−(S)−アミノ−(1R,4S)−２−アザビシクロ
[2.2.2]オクト−２−イル）−１−シクロプロピル−1,4
−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸実施例14と同様にして、実施例11の標記化合物（0.41
ｇ）を１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸にＤＢＵ
の存在下で結合させ、生成物を接触水素添加してベンジ
ル基を除去し、30mgの標記化合物を淡黄色固体として得
た。mp.310°、［α］_Ｄ43.4°（ＤＭＳＯ）、ＮＭＲデ
ータは実施例24のラセミ化合物と同様であった。

実施例16 ７−（６−(S)−アミノ−(1S,4R)−２−アザビシクロ
[2.2.2]オクト−２−イル）−１−シクロプロピル−1,4
−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸実施例14の手順と同様にして、実施例12の標記化合物
（0.80ｇ）を１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
にＤＢＵの存在下で結合させ、生成物を同様に接触水素
添加してベンジル基を除去し、0.24ｇの標記化合物を得
た。mp.267〜270℃、［α］_Ｄ66.3°（ＤＭＳＯ）、Ｎ
ＭＲデータは実施例22のラセミ化合物と同様であった。

実施例17 ７−（６−(R)−アミノ−(1R,4S)−２−アザビシクロ
[2.2.2]オクト−２−イル）−１−シクロプロピル−1,4
−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸実施例14の手順と同様にして、実施例13の標記化合物
（0.80ｇ）を１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
にＤＢＵの存在下で結合させ、生成物を接触水素添加し
てベンジル基を除去し、0.16ｇの標記化合物を固体とし
て得た。mp.268〜271℃、［α］_Ｄ69.3°（ＤＭＳ
Ｏ）。ＮＭＲデータは実施例22のラセミ化合物と同様で
あった。

実施例18 エンド−２−カルボエトキシ−６−ヒドロキシ−２−ア
ザビシクロ[2.2.2]オクタン 22.02ｇ（101.3ミリモル）の２−ベンジル−６−エンド
−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン
［Ｒ．Ｆ．ボルネ等、Ｊ．Het．Chem．第10巻，第241頁
（1973）］と、16.88ml（202.6ミリモル）の12Ｍ塩酸
と、5.00ｇのPd(OH)₂と370mlの無水エタノールとの混合
物を、40psiにてパール振とう装置で16時間にわたり水
素化した。次いで5.00ｇPd(OH)₂を追加し、水素化を24
時間続けた。混合物を珪藻土［セライト（商標）］で
過し、エタノールを回転蒸発器により除去した。固体残
留物（24ｇ）を200mlの2N水酸化ナトリウム水溶液で希
釈し、16.49ｇ（152ミリモル）のクロル蟻酸エチルを０
℃で滴下して処理した。１時間攪拌した後、混合物をＥ
ｔＯＡｃ（4×100ml）で抽出し、MgSO₄で脱水し、抽出
物を蒸発させて20.06ｇ（99％）の標記化合物（Rf 0.
3，ＥｔＯＡｃ）を油状物として得た。¹ H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.16-1.27（ｍ，3H），2.4-
2.8（幅広Ｓ，1H）3.14-3.25（ｍ，2H），3.85-4.20
（ｍ，4H）。

実施例19 ２−カルボエトキシ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン−６−オンジクロメタン700mlにおける実施例18の標記化合物20.00
ｇ（100ミリモル）の溶液に、32.46ｇ（150ミリモル）
のクロルクロム酸ピリジニウムを少しずつ添加した。混
合物を5.5時間攪拌してから、10％ NaHSO₃水溶液（4×
200ml）および水（2×200ml）で洗浄し、MgSO₄で脱水し
かつ22.5ｇの油状物まで蒸発させた。１％メタノール／
CHCl₃を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーに
より油状物から精製油状物を得、これをペンタンから結
晶化させて14.23ｇの標記化合物（RF 0.75，10％メタノ
ール／CHCl₃）を得た。

mp 68.5-69.5℃：¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.18-1.26
(m,3H)，1.52-1.81(m,2H)，1.90（t,1H,J＝12），2.05-
2.20(m,1H)，2.30-2.33(m,3H)，3.39-3.52(m,2H)，4.02
-4.40(m,3H)；質量スペクトルm/e 197（M+），169,140
（ベース）。

実施例20 エンドおよびエキソ−６−ベンジルアミノ−２−カルボ
エトキシ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン 350mg（1.8ミリモル）の実施例19の標記化合物と、246m
g（2.3ミリモル）のベンジルアミンと、108mgの酢酸
（1.8ミリモル）と8mlのメタノールとの混合物に、453m
g（7.2ミリモル）のシアノ硼水素化ナトリウムを添加し
た。混合物を室温にて攪拌し、酢酸を随時追加してPH6
に維持した。16時間攪拌してから溶剤を除去し、固体残
留物に25mlの1N塩酸をガス発生（シアン化水素！）が止
まるまで慎重に添加した。この酸性混合物をＥｔＯＡｃ
（2×50ml）で洗浄し、pH12まで塩基性となし、ＥｔＯ
Ａｃ（2×50ml）で抽出した。抽出物を合してK₂ CO₃で
脱水し、かつ蒸発させて459mgの油状物を得た。2.5％メ
タノール／CHCl₃を溶出剤とするフラッシュクロマトグ
ラフィーにより油状物を展開して、197mg（38％）のエ
ンド−６−ベンジルアミノ−２−カルボエトキシ−２−
アサビシクロ[2.2.2]オクタンを油状物（化合物20
Ａ）。（RF 0.55，10％メタノール／CHCl₃）として得
た。¹H NMR（250 MHz，CDCl₃）1.56および1.55（２つの
t,3H,J＝7），1.13-1.25(m,1H)，1.50-1.82(m,3H)，1.8
2-2.14(m,3H)，2.98-3.13(m,1H)，3.23-3.38(m,2H)，3.
78（AB型セントロイド，2H,J＝14），3.94-4.17(m,1
H)，4.12（q,2H,J＝7），7.21-7.38(m,5H)。

さらにその後のフラクションから84mg（16％）のエキソ
−６−ベンジルアミノ−２−カルボエトキシ−２−アザ
ビシクロ[2.2.2]オクタンが油状物として得られた（化
合物20Ｂ）。

Rf 0.43（10% MeOH/CHCl₃）：¹ H NMR（250 MHz，CDCl₃）1.13-1.28(m,1H)，1.25(t,2
H,J＝7)，1.42-1.63(m,3H)，1.85-2.11(m,3H)，2.82-2.
92(m,1H)，3.25-3.44(m,2H)，3.80（AB型セントロイ
ド，2H,J_AB＝15，J_AX＝10，J_BX＝4），4.18および4.19
（2q,2H,J＝7，4.18-4.30(m,1H)，7.21-7.39(m,5H)。

実施例21 エンド−６−ベンジルアミノ−２−アザビシクロ[2.2.
2]オクタン・ジヒドロブロマイド 186mg（0.64ミリモル）の化合物20Ａと2mlの48％ HBr
水溶液との混合物を２時間にわたり加熱還流させた。溶
剤を留去（アスピレータ減圧）し、残留物をイソプロパ
ノールと共沸させて白色粉末を生ぜしめ、これをエーテ
ルでトリチル化して244mg（92％）の標記化合物を得
た。¹ H NMR（250 MHz,D₂ O）1.73-2.20(m,5H)，2.25(S,1
H)，2.45（1H,幅広ｔ），3.20-3.40(m,1H)，3.85-3.95
(m,2H)，4.41（AB四重線のセントワイド，2H,J＝14）；
¹³C-NMR（63 MHz，D₂ O）δ17.2，22.2，23.0，28.4，4
5.2，45.4，50.7，51.8，130.3，130.6，130.9，131.
1。

実施例22 エンド−７−（６−アミノ−２−アザビシクロ[2.2.2]
オクト−２−イル）−１−シクロプロピル−1,4−ジヒ
ドロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 2.36ｇ（6.2ミリモル）の実施例21の標記化合物と、1.9
7ｇ（6.9ミリモル）の１−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸と、2.30ｇ（15.5ミリモル）のＤＢＵと20mlの
ピリジンとの混合物を、窒素の下で70℃にて16時間加熱
した。溶剤を除去し、油性残留物を４％メタノール−CH
Cl₃を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、3.16ｇのエンド−７−（６−ベンジルアミ
ノ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクト−２−イル）−１
−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−６−フルオロ−４
−オキソ−３−キノリンカンボン酸（Rf 0.39，18：
２：１のCHCl₃：MeOH：酢酸）と未反応の１−シクロプ
ロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカンボン酸との混合物を得た。この混合
物を350mlのメタノール中で3.5ｇのPd(OH)₂の存在下に5
0psiにてパール振とう装置を用い2.5時間水素化した。
混合物を過し、残留物を濃縮して2.01ｇの黄色固体を
得、これを10％メタノール−CHCl₃を溶出剤とするフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.98ｇの黄
色固体を得た。この黄色固体を熱ＥｔＯＡｃ／イソプロ
パノールでトリチル化して、0.530ｇ（18％）の標記化
合物を淡黄色粉末として得た。mp.255-257℃：¹H-NMR
（250 MHz，DMSO d⁶）δ1.00-2.35(m,10H)，4.30-4.4
4，4.30-4.45(m,1H)；7.27（幅広d,1H），7.83(d,1H,J
＝13)，8.58(S,1H)；高分解能質量スペクトル，C₂₀H₂₂F
N₃O₃の計算値m/e 371.1646，実測値m/e 371.1662。

実施例23 エキソ−６−ベンジルアミノ−２−アザビシクロ[2.2.
2]オクタン・ジヒドロブロマイド 76mg（0.26ミリモル）の化合物20Ｂと2mlの48％ HBr水
溶液との混合物を、２時間にわたり加熱還流させた。溶
剤を留去（アスピレータ減圧）し、残留物をイソプロパ
ノールと共沸させて白色固体を得、これをエーテルでト
リチル化して98mg（99％）の標記化合物を得た。¹ H-NMR（300 MHz,D₂ O）1.68-2.32(m,6H)，2.55（幅広
t,1H），3.28-3.44(m,2H)，3.80-3.89(1H,m)，3.95(S,1
H)4.38（AB型セントロイド，2H,J＝14）；7.53(S,5H)：
¹³C-NMR（63 Mz,D₂ O）δ21.1，22.4，22.9，28.3，46.
1，47.0，50.3，53.9，130.3，130.7，130.8，130.9。

実施例24 エキソ−７−（６−アミノ−２−アザビシクロ[2.2.2]
オクト−２−イル）−１−シクロプロピル−1,4−ジヒ
ドロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 160mg（0.42ミリモル）の実施例23の標記化合物と、133
mg（0.50ミリモル）の１−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸と、0.257ｇ（1.68ミリモル）のＤＢＵと4mlの
ピリジンとの混合物を、40℃に窒素下で56時間加熱し
た。溶剤を除去し、油性残留物を2.5〜５％メタノール
／CHCl₃を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、128mgのエキソ−７−（６−ベンジル
アミノ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクト−２−イル）
−１−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−６−フルオロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Rf 0.2，18：
２：１のCHCl₃メタノール：酢酸）黄色固体として得、
これを40psiにて50mlのメタノール中で100mgのPd(OH)₂
の存在下に水素化した。触媒を過し、液を蒸発させ
て86mgの黄色固体を得、これをイソプロパノールでトリ
チル化して36mg（23％）の標記化合物（Rf 0.05，18：
２：１のCHCl₃：メタノール：酢酸）を淡黄色固体とし
て得た。mp 234−240℃：¹H-NMR（300 MHz，DMSO d₆）
δ4.20-4.50(m,1H)，7.32（幅広d,1H），7.80（d,J＝1
3,1H），8.59（2,1H）；高分解能質量スペクトル，C₂₀H
₂₂FN₃O₃の計算値：m/e 371.1655，実測値：m/e 371.167
0。

実施例25 エンド−７−（６−アミノ−２−アザビシクロ[2.2.2]
オクト−２−イル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 290mg（0.76ミリモル）の化合物20Ａと、215mg（0.76ミ
リモル）の１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と、
289mg（1.89ミリモル）のＤＢＵと5mlのピリジンとの混
合物を、窒素下で70℃に16時間加熱した。溶剤を除去
し、残留物を10％メタノール／CHCl₃を溶出剤とするフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、283mgの
７−（６−ベンジルアミノ−２−アザビシクロ[2.2.2]
オクト−２−イル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸と未反応の１−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸との混合物を得た。この混合物を50psiにて50ml
のメタノール中で100mgのPd(OH)₂の存在下に1.5時間に
わたり水素化した。触媒を過により除去し、溶剤を蒸
発させて油状物を得、これを10％メタノール／CHCl₃を
溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、27mg（10％）の標記化合物（Rf 0.08，18：２：
１のCHCl₃：メタノール：酢酸）を淡黄色固体として得
た。mp 251−253℃：¹H-NMR（300 MHz，CDCl₃）δ0.64-
0.84(m,1H)，0.98-1.35(5H,m)，2.67（幅広S,2H），1.8
0-2.30(m,4H)，3.16-3.69(m,5H)，3.84-3.98(M,1H)，7.
70（幅広d,1H），8.64(S,1H)；高分解能質量スペクト
ル，C₂₀H₂₁F₂N₃O₃の計算値m/e 389.1579，分析値：389.
1565。

実施例26 エンド−２−ベンジルオキシカルボニル−６−ヒドロキ
シ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン 5.6ｇ（25.8ミリモル）のエンド−２−ベンジル−６−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタンと、120
mlの無水エタノールと10mlの濃塩酸と2.8ｇの10％Pd／
Ｃとの混合物を、50psiにて48時間にわたり水素化し
た。水素化に際し、16時間および20時間にて追加量の触
媒（それぞれ1.0ｇの添加）および濃塩酸（それぞれ10
当量および６当量）を添加した。触媒を過し、液を
蒸発させかつイソプロパノールから残留物を結晶化させ
て白色固体を得、これを60mlの水に溶解させた。次いで
混合物をpH10まで固体 K₂ CO₃で塩基性となし、０℃ま
で冷却し5.88ｇ（34.4ミリモル）のクロル蟻酸ベンジル
で処理した。ゆっくり室温まで加温しながら16時間攪拌
した後、混合物をＥｔＯＡｃ（3×100ml）で抽出した。
抽出物を合して K₂ CO₃で脱水し、蒸発させて７ｇの油
状物を得、これを１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出
剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
6.09ｇ（90％）の標記化合物（Rf 0.27，１：１ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン）を油状物とし得た。¹ H-NMR（300 MHz，CDCl₃）δ1.30-2.20(m,8H)，3.20-3.
36(m,2H)，3.95-4.12(m,2H)，5.12(s,2H)，7.23-7.40
(m,5H)。

実施例27 ２−ベンジルオキシカルボニル−２−アザビシクロ[2.
2.2]オクタン−６−オンアセトン45mlにおける6.00ｇ（2.30ミリモル）のエンド
−２−ベンジルオキシカルボキシル−６−ヒドロキシ−
２−アザビシクロ[2.2.2]オクタンの溶液を０℃まで冷
却し、10.0ml（26.7ミリモル）のジョーンズ試薬［Ｋ．
ボーデン等，ジャーナル・ケミカル・ソサエティ、第39
頁（1946）］を滴下して処理した。２時間攪拌した後、
溶剤を蒸発により除去し残留物を50mlの水で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（2×50ml）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を
合して水（2×50ml）と飽和NaHCO₃水溶液（2×30ml）と
で洗浄し、 K₂ CO₃で脱水し、かつ蒸発させて4.20ｇ（7
0％）の２−ベンジルオキシカルボニル−２−アザビシ
クロ[2.2.2]オクタン−６−オンを油状物として得た（R
f 0.46，１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン） ¹H-NMR（300M
Hz，CDCl₃）δ1.55-1.80(m,4H)，1.83-1.99(m,2H)，2.0
6-2.24(m,2H)，2.32-2.45(m,2H)，2.40(S,1H)，3.42-3.
56(m,2H)，4.26-4.33(m,1H)，5.11（AB型セントロイ
ド，2H,J＝15），7.25-7.38(m,5H)。

実施例28 エンドおよびエキソ−６−ベンジルアミノ−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタ
ン 4.05ｇ（15.6ミリモル）の実施例27の標記化合物と、1.
70ｇ（15.9ミリモル）のベンジルアミンと0.94ｇ（15.6
ミリモル）の酢酸とのメタノール50mlにおける混合物
へ、3.92ｇ（62.4ミリモル）のシアノ硼水素化ナトリウ
ムを添加した。この混合物を16時間にわたり攪拌し、そ
の際に最小限の酢酸を追加してpHを６に維持した。溶剤
を蒸発により除去し、半固体残留物を200mlの2N塩酸で
慎重に処理した（HCNの発生！）。さらに45分間攪拌し
た後、混合物をエーテル（3×100ml）で洗浄し、4NのNa
OH水溶液でpH14まで塩基性となし、ＥｔＯＡｃで数回抽
出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合して K₂ CO₃で脱水し、
かつ蒸発して2.2ｇの油状物を得、これをＥｔＯＡｃを
溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより展開
して、675mg（12％）の標記化合物のより極性の低いエ
ンドジアステレオマを油状物（Rf 0.32，ＥｔＯＡｃ）
および310mg（６％）の標記化合物のより極性の高いエ
キソジアステレオマを油状物（Rf 0.18，ＥｔＯＡｃ）
として得た。これらジアステレオマの混合物の¹H-NMR
（300MHz，CDCl₃）は、δ3.85および5.16に２個のシン
グレット（それぞれ２Ｈ）を示した。

実施例29 エンド−６−ベンジルエチルアミノ−２−ベンジルオキ
シカルボニル−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン 500mg（1.4ミリモル）のエンド−６−ベンジルアミノ−
２−ベンジルオキシカルボニル−２−アザビシクロ[2.
2.2]オクタンと、5mlのＤＭＦと5mlのベンゼンと592mg
（4.2ミリモル）の K₂ CO₃と240mg（1.54ミリモル）の
沃化エチルとの混合物を、60℃にて４日間にわたり攪拌
した。沃化エチル（１当量）を３日目に追加し、その際
反応の経過をＴＬＣにより監視した。溶剤を蒸発により
除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、過しかつ蒸発
させて油状物を得、これをＥｔＯＡｃを溶出剤とするフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して390mg（72
％）の標記化合物を油状物として得た（Rf 0.75，Ｅｔ
ＯＡｃ）。¹ H-NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.81(m,3H)，1.44-1.80(m,4
H)，1.80-2.15(m,3H)，2.64(q,2H,J＝7)，2.81-2.97(m,
2H)，3.37(s,2H)，3.44-3.78(m,2H)，4.19-4.32(m,1
H)，5.08-5.24(m,2H)，7.13-7.42(m,10H)。

実施例30 エンド−６−ベンジルエチルアミノ−２−アザビシクロ
[2.2.2]オクタン・ジヒドロブロマイド 250mg（0.66ミリモル）のエンド−６−ベンジルエチル
アミノ−２−ベンジルオキシカルボニル−２−アザビシ
クロ[2.2.2]オクタンと2.5mlの48％・HBr水溶液との混
合物を、室温にて16時間にわたり静置した。溶剤を蒸発
により除去し、かつ残留物をイソプロパノールと共に数
回蒸発させて、エーテルでトリチル化した後に128mg（4
7％）の標記化合物を得た。¹ H-NMR（250MHz，D₂ O）δ1.41(t,3H,J＝6))，1.72-2.2
6(m,5H)，2.32(S,1H)，2.50-2.69(m,1H)，3.11-3.43(m,
4H)，3.93（幅広t,1H），4.16(S,1H)，7.44-7.68(m,5
H)。

実施例31 エンド−１−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−７−
（６−エチルアミノ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクト
−２−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 100mg（0.25ミリモル）のエンド−６−ベンジルエチル
アミノ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン・ジヒドロ
ブロマイドと、67mg（ 0.26ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸と152mg（1.00ミリモル）の
ＤＢＵと4mlのピリジンとの混合物を、70℃に16時間加
熱した。溶剤を蒸発により除去し、残留物をメタノール
から結晶化させた。固体を過し、母液を10％メタノー
ル／CHCl₃を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、全部で（最初の固体と合せて）38mg
（32％）のエンド−７−（６−ベンジルエチルアミノ−
２−アザビシクロ[2.2.2]オクト−２−イル）−１−シ
クロプロピル−1,4−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（Rf 0.25，18：２：１
のCHCl₃：MeOH：HOACを得た。この生成物を20mlのメタ
ノールに溶解し、40mgのPd(OH)₂の存在下に50psiにてパ
ール振とう装置で3.5時間にわたり水素化した。触媒を
過し、溶剤を蒸発させ、かつ10％メタノールCHCl₃を
溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより残留
物を精製して、6mg（16％）の標記化合物（（Rf 0.05，
18：２：１のCHCl₃：メタノール：酢酸）を固体として
得た。

mp 230℃（分解）；¹H-NMR（300 MHz,CDCl₃）δ1.18
（t,3H,J＝6），1.95（幅広t,1H），2.73(q,2H,J＝6)，
4.12-4.16(m,1H)，6.98(d,1H,J＝7)，7.83(d,1H,J＝1
3)，8.59(S,1H)；高分解能質量スペクトル：C₂₂H₂₆FN₃O
₃の計算値：m/e 399.1958，実測値：399.1978。

実施例32 エキソ−６−ベンジルエチルアミノ−２−ベンジルオキ
シカルボニル−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン 250mg（0.7ミリモル）のエキソ−６−ベンジルアミノ−
２−ベンジルオキシカルボニル−２−アザビシクロ[2.
2.2]オクタンと、296mg（2.1ミリモル）の K₂ CO₃と5ml
のベンゼンと5mlのＤＭＦと120mg（0.77ミリモル）の沃
化エチルとの混合物を、60℃に７日間加熱した。さらに
沃化エチル（４当量）を最初の４日間のそれぞれにつき
追加し、その際反応の経過をＴＬＣにより監視した。溶
剤を蒸発により除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、
過し、さらに蒸発させて油状物を得、これを１：１の
ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出剤とするフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、200mg（74％）の標記化合物
を油状物として得た（Rf 0.57，ＥｔＯＡｃ）。¹ H-NMR（300 MHz，CDCl₃）δ0.87および0.94（2t,3H,J
＝7），1.43-1.62(m,4H)，1.75-2.01(m,3H)，2.43-2.72
(m,2H)，2.82-2.96(m,1H)，3.29-3.85(4H)，4.22-4.38
(m,1H)，5.05-5.24(m,2H)，7.14-7.38(m,10H)。

実施例33 エキソ−６−ベンジルエチルアミノ−２−アザビシクロ
[2.2.2]オクタン・ジヒドロブロマイド 200mg（0.5ミリモル）のエキソ−６−ベンジルエチルア
ミノ−２−ベンジルオキシカルボニル−２−アザビシク
ロ[2.2.2]オクタンと2mlの48％HBr水溶液との混合物
を、室温にて16時間攪拌した。

溶剤を蒸発により除去し、残留物をイソプロパノールと
共に数回蒸発させて固体を得、これをエーテルでトリチ
ル化して142mg（66％）の標記化合物を得た。¹ H-NMR（250 MHz，D₂ O）δ1.31(t,3H,J＝6))，1.63-2.
29(m,5H)，2.38(S,1H)，2.60-2.81(m,2H)，3.16-3.49
(m,4H)，4.03（幅広t,1H），4.24（幅広s,1H），7.51-
7.66(m,5H)。

実施例34 エキソ−１−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−７−
（６−エチルアミノ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクト
−２−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 120mg（0.30ミリモル）のエキソ−６−ベンジルエチル
アミノ−２−アザビシクロ[2.2.2]オクタン・ジヒドロ
ブロマイドと、95mg（0.36ミリモル）の１−シクロプロ
ピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸と、182mg（1.20ミリモル）の
ＤＢＵと4mlのピリジンとの混合物を、70℃にて16時間
攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物をCHCl₃中
の３％酢酸および７％メタノールを溶出剤とするフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、134mgのエキ
ソ−７−（ベンジルエチルアミノ−２−アザビシクロ
[2.2.2]オクト−２−イル）−１−シクロプロピル−1,4
−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸の酢酸塩を得た。この塩を飽和NaHCO₃水溶液
で処理して遊離塩基を得、これをCHCl₃で抽出し、 K₂ C
O₃で脱水かつ蒸発させた。次いで、遊離塩基を20mlのメ
タノール中で50psiにて50mgのPd(OH)₂の存在下にパール
振とう装置で４時間にわたり水素化した。触媒を過に
より除去し、液を濃縮して油状物を得、これを20％メ
タノール／CHCl₃を溶出剤とするフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して31mg（45％）の標記化合物（Rf
0.05，18：２：１のCHCl₃；MeOH；AcOH）を固体として
得た。mp.159〜161℃；¹ H-NMR（300 MHz,CDCl₃）δ1.10-1.50(m,7H),3.42(s,1
H),4.50-4.67(m,1H),6.98(d,1H,J＝7),7.62(d,1H,J＝1
3),8.27(s,1H)；高分解能質量スペクトル：C₂₂H₂₆FN₃O₃
の計算値：m/e 399.1958，実測値：399.1986。

実施例35 実施例14〜17，22，24，25，31および34の各化合物を抗
菌活性につき試験した。１ml当り15μｇ以下の用量でス
タフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureu
s），スタフィロコッカス・エピデルムス（Staphylococ
cus epidermus），ストレプトコッカス・ピオゲネス（S
treptoccocus pyogenes），イー・コリ（E.coli），ク
レブシエラ（Klebsiella），パスツレラ（Pasteurell
a），セラチア（Serratia），およびナイセリア・ゴノ
リア（Neisseria gonorrhea）に対し活性であることが
判明した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：［式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは医薬上
許容しうる陽イオンであり、Ｙはシクロプロピル，エチルもしくはｐ−フルオロフェ
ニルであり、かつＸは水素もしくはフロオロであり、またはＸとＹとは一
緒になって基：もしくはを形成し、さらにＲ^２は式：であり、ここでＲ^３は水素もしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】Ｒ^２がもしくはである請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^３が水素である請求項１または２記載の
化合物。
【請求項４】Ｙがシクロプロピルである請求項１，２ま
たは３記載の化合物。
【請求項５】Ｘが水素である請求項１〜４のいずれか一
項に記載の化合物。
【請求項６】抗菌上有効量の請求項１〜５のいずれか一
項に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリアとかりな
る抗菌性医薬組成物。