JPH0578354A - アザ二環式化合物、これを含有する医薬組成物及び治療のための使用方法 - Google Patents

アザ二環式化合物、これを含有する医薬組成物及び治療のための使用方法

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JPH0578354A
JPH0578354A JP4025068A JP2506892A JPH0578354A JP H0578354 A JPH0578354 A JP H0578354A JP 4025068 A JP4025068 A JP 4025068A JP 2506892 A JP2506892 A JP 2506892A JP H0578354 A JPH0578354 A JP H0578354A
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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）： 【化１０】 （式中Ｑは任意に置換された、キヌクリジニル、アザビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプタニル等のアザ二環式環系の
残基であり；Ｘはオキサ又はチアを表わし；ＹはＨ又は
ヒドロキシを表わし；Ｒ1 及びＲ2は独立してフェニル
又はチエニルを表わし；Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はＨ、Ｃ
1-6 アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、アルコキシ等、を表わす。）で表わされる化合
物、その塩及びプロドラッグ；式（Ｉ）の化合物の製
造方法；式（Ｉ）の化合物を包含する医薬組成物。 【効果】 上記化合物はタチキニン拮抗薬であり、これ
ら化合物及びその組成物は過剰のタチキニンによる中枢
神経系、呼吸器系の疾患や内臓の神経制御と関連のある
障害等の臨床症状の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はタチキニン(tachykinin)拮抗薬と
して有用なアザ二環式化合物に関する。更に詳細には、
本発明の化合物はアリールメチルオキシ又はアリールメ
チルチオ部分及びベンズヒドリル等の部分で置換された
アザ二環式環系を包含している。
【０００２】タチキニンは中枢神経系及び末梢神経及び
循環系両系内の哺乳類組織中に広く分布されていること
が判明した天然ペプチド群である。既知の３種の哺乳類
タチキニンの構造は次の通りである。 Ｐ物質：Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇ
ｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
2 ニューロキニンＡ：Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−
Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
Ｈ2 ニューロキニンＢ：Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
Ｈ２
【０００３】例えばＰ物質は特に痛覚の神経刺激伝達
［オーツカ等、“脊髄及び交感神経節に於ける知覚伝達
物質としてＰ物質の役割”１９８２年神経系に於けるＰ
物質、シバ財団シンポジウム９１、１３〜３４頁（ピッ
トマンにより発表）及びオーツカ及びヤナギサワ“Ｐ物
質は痛覚伝達物質として作用するか？”ＴＩＰＳ（１９
８７年１２月）第８巻、５０６〜５１０頁（Ｏｔｓｕｋ
ａ ｅｔ ａｌ，”Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃ
ｅ Ｐａｓ ａ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔ
ｅｒ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ａｎｄ Ｓｙｍ
ｐａｔｈｅｔｉｃ Ｇａｎｇｌｉａ” ｉｎ１９８２ S
ubstance P in the Nervous System.Ciba Foundation S
ymposium９１, １３−３４ (published by Pitman)and
Otsuka and Yanagisawa,"Does SubstanceP Act as a Pa
in Transmitter?"TIPS(Dec,１９８７）８，５０６−５
１０）］、詳細には片頭痛（B.E.B.サンドバーグ(Sandbe
rg)等、J.Med,Chem（１９８２年第２５巻、１００９
頁）及び関節炎［レビン(Levine)等、サイエンス（１９
８４年）第２２６巻、５４７〜５４９頁］の痛みの伝達
に関係すると思われている。これらのペプチドはまた胃
腸（ＧＩ）障害及び炎症性腸疾患のようなＧＩ管の疾患
にも関係している［マンチー等、ニューロサイエンス
（１９８８年）第２５巻（３）８１７〜３７頁及びＤ、
レゴリ“群発頭痛に於ける傾向”編集シキュテリ等、エ
ルセビア サイエンティフィックパブリッシャー、アム
ステルダム（１９８７年）８５頁(Mantyh et al in Neu
roscience （１９８８）２５（３）８１７−３７and D.
Regoli in"Trends in Cluster Headache" Ed.Sicuteri
et al Elsevier Scientific Publishers,Amsterdam（１
９８７）page８５）］。
【０００４】また関節炎には神経に由来する機序があ
り、Ｐ物質が役割を担っていると仮定されている［キッ
ド等“対称性関節炎の神経由来機序”ザランセット、１
９８９年１１月１１日及びグレンブラド等“リウマチ様
関節炎及び骨関節炎患者の滑膜内神経ペプチド”J.Rheu
matol.（１９８８年）第１５（１２）巻、１８０７〜１
０頁(Kidd et al "A Neurogenic Mechanism for Symmet
rical Arthritis"in TheLancet,１１November １９８
９ and Groblad et al "Neuropeptidesin Synovium of
patients With Rheumatoid Arthritis and Osteoarthri
tis" inJ.Rheumatol. （１９８８）１５（１２）１８０
７−１０）］。従ってＰ物質はリウマチ様関節炎や骨関
節炎のような疾患の炎症応答に関係していると思われて
いる［オバーン等関節炎とリウマチ（１９９０年）第３
３巻、１０２３〜８頁(O'Byrne et al in Arthritis an
d Pheumatism （１９９０）３３ １０２３−８）］。
タチキニン拮抗薬が有用であると思われる他の疾患領域
は、アレルギー症状［ハメレット(Hamelet) 等、Can.J.
Pharmacol.Physiol.（１９８８年）第６６巻１３６１〜
７頁］免疫調節［ロッツ(Lotz)等、サイエンス（１９８
８年）第２４１巻、１２１８〜２１頁及びキンボール(K
imball) 等J.Immunol.（１９８８年）第１４１巻（１
０）３５６４〜９頁］内臓の血管拡張、気管支痙攣、反
射又はニューロン制御、［マンチー(Mantyh)等PNAS（１
９８８年）、第８５巻、３２３５〜９頁］及び恐らくは
アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病及びダ
ウン症候群に於けるβ−アミロイド仲介神経変性変化の
停止又は緩慢［ヤンクナー(Yankner等、サイエンス（１
９９０年）第２５０巻、２７９〜８２頁］によるものに
ある。
【０００５】Ｐ物質はまた多発性硬化症及び筋萎縮性側
索硬化症のような脱髄疾患に役割を担っている［Ｊ．ル
バー−ナロド(Luber-Narod) 等Ｃ．Ｉ．Ｎ．Ｐ、第１８
回学会で提示されるポスター、１９９２年６月２８日〜
７月２日印刷中］。代謝不安定性を考えるとペプチド誘
導体は治療薬として、有用性が限定されるようである。
非ペプチドタチキニン拮抗薬が探索されるのはこのため
である。
【０００６】ＷＯ−Ａ−９０／０５７２９には特にシス
−３−［環状］メチルアミノ−２−［（α−置換）−ア
リールメチル］キヌクリジン化合物が記載され、胃腸障
害、中枢神経系障害、炎症疾患及び疼痛又は片頭痛を治
療するためにＰ物質拮抗薬として有用であることが述べ
られている。しかしながらＷＯ−Ａ−９０／０５７２９
には本発明によって提供されるアリールメチルオキシ又
はアリールメチルチオ置換アザ二環式誘導体は開示され
ておらず示唆もない。
【０００７】我々は更にタチキニンの強力な拮抗薬であ
る非ペプチド化合物を見出した。本発明は式（Ｉ）の化
合物又はその塩又はプロドラッグを提供する。
【化３】 （式中、Ｑは任意に置換されたアザ二環式環系の残基で
あり；Ｘはオキサ又はチアを表わし；ＹはＨ又はヒドロ
キシを表わし；Ｒ1 及びＲ2 は独立してフェニル又はチ
エニルを表わし、いずれの基もハロ又はトリフルオロメ
チルで任意に置換することができ；Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
は独立してＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ
2- 6 アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリメチルシリル、−ＯＲa 、ＳＣＨ3 、ＳＯ
ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲ
b 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮＲ
a Ｒb を表わし；Ｒa 及びＲb は独立してＨ、Ｃ1-6 ア
ルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）。
【０００８】Ｑが残基であるアザ二環式環系は、唯一の
ヘテロ原子として上記式（Ｉ）で示した窒素を含有する
非芳香族環系である。環系は６〜１０個の環原子を含有
することが適当であり、７〜９個の環原子が好ましい。
アザ二環式環系は縮合、スピロ又は架橋することがで
き、架橋が好ましい。アザ二環式環系はカルボニル、Ｃ
1-4 アルキル、Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2-4 アルキニル、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1- 4 アルコキシ、カルボキシ又は
Ｃ2-4 アルコキシカルボニルから選択される１個以上の
基で置換することができる。このようなアザ二環式環系
の具体例としては以下のものが含まれる。
【化４】 （式中、Ｒ6 及びＲ7 は独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ2-4 アルケニル、Ｃ2- 4 アルキニル、ハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシ又はＣ2-4 アルコキ
シカルボニルを表わすか又はＲ6 とＲ7 が一緒にカルボ
ニルを表わす。）
【０００９】アザ二環式環系の窒素原子が孤立電子対を
有することは理解されるであろう。またＲ6 及びＲ7 置
換基が適当な場合に上記構造Ａ〜Ｆで示した橋頭炭素原
子を含むアザ二環式環系のいずれの位置にも存在させる
ことができることは理解されるであろう。
【００１０】Ｒ6 はＨ又はメチルであり；Ｒ7 はＨ、Ｃ
1-4 アルキル、ヒドロキシ又はＣ1- 4 アルコキシである
ことが適当であり、Ｈ、メチル、ヒドロキシ又はメトキ
シが好ましい。Ｒ6 及びＲ7 の１個以上の好ましくは両
方がＨであることが好ましい。
【００１１】Ｑが残基であるアザ二環式環系は、各々上
記式Ｂ、Ｃ又はＤの１−アザビシクロ［２，２，１］ヘ
プタニル（１−アザノルボルナニル）、１−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタニル（キヌクリジニル）又は１
−アザビシクロ［３，２，１］オクタニル環系であるこ
とが適当であり、いずれもメチル又はヒドロキシで任意
に置換される。好ましい環系は上記式Ｃのキヌクリジン
である。
【００１２】本明細書でいずれの式に関しても言及され
るアルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖、分枝鎖
又は環状基を表わすことができる。従って、例えば適当
なアルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ
−プロピル、ｎ−，ｓｅｃ−，ｉｓｏ−又はｔｅｒｔ−
ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル又はシクロヘキシル及びシクロアルキル−アルキル
基、例えばシクロプロピルメチルを含み；適当なアルケ
ニル基としてはビニル及びアリルを含み；適当なアルキ
ニルとしてはプロパルギルを含む。
【００１３】本明細書で用いられる“ハロ”としてはフ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードがある。Ｘはオキサ
であることが好ましい。ＹはＨであることが好ましい。
Ｒ1 とＲ2 は同一であることが好ましい。特に好ましい
実施態様としては、Ｒ1 及びＲ2 は各々置換されないフ
ェニルを表わす。Ｙがヒドロキシである場合、Ｒ3 、Ｒ
4 及びＲ5 は独立してＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アル
ケニル、Ｃ2-6 アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、−ＯＲa 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa
ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa 、−ＣＯ
ＮＲa Ｒb 、ＳＣＨ3 又はＳＯ2 ＣＨ3 を表わすのが適
当である。ＹがＨである場合、適当なＲ3 、Ｒ4 及びＲ
5 基としてはＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、
Ｃ2-6 アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、−ＯＲa 、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＯ2 Ｃ
Ｈ3 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ
2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮＲa Ｒb を含む。Ｒ
3 、Ｒ4 及びＲ5 は独立してＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、Ｃ2- 6 アルキニル、ハロ、シアノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、−ＯＲa 、−ＮＲa Ｒb 、
−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa
又は−ＣＯＮＲa Ｒb を表わすことが更に適当であり；
Ｒa 及びＲb は独立してＨ又はＣ1-6 アルキルを表わ
す。
【００１４】例えば適当なＲ3 、Ｒ4 及びＲ5 基として
は、Ｈ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメ
チルシリル、ハロ、シアノ、メチル、エチル、シクロプ
ロピル、ビニル、カルボニルメトキシ、メトキシ及びフ
ェノキシを含み、Ｈ、ニトロ、トリフルオロメチル及び
ハロ、例えばクロロが更に適当である。Ｒ3 、Ｒ4 及び
Ｒ5 の少なくとも１つはＨ以外であることが好ましい。
Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の２つはＨ以外であることが更に好
ましい。（非Ｈ）置換基はフェニル環の３及び５位にあ
ることが好ましい。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の基
としてはＲ3 、Ｒ4 及びＲ5 の２つがトリフルオロメチ
ルであり、他はＨである。
【００１５】１種の化合物に於てＱは任意に置換された
キヌクリジニル又は任意に置換されたアザビシクロ
［２，２，１］ヘプタニルであり；Ｒ1 及びＲ2 は独立
してハロで任意に置換されたフェニルを表わし；Ｒ3 、
Ｒ4 及びＲ5 は独立してＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 ア
ルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、トリメチルシリル、−ＯＲa 、−ＮＲaＲb 又は−
ＣＯ2 Ｒa を表わし；Ｒa 及びＲb は独立してＨ、Ｃ
1-6 アルキル又はフェニルを表わす。
【００１６】この種の化合物に於て、ＹはＨでありＲ
3 、Ｒ4 及びＲ5 は独立してＨ、Ｃ1- 6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、−ＯＲa 、ＮＲa Ｒb 又は−ＣＯ2 Ｒa を表わ
し；Ｒa 及びＲb は独立してＨ又はＣ1-6 アルキルを表
わすことが適当である。
【００１７】本発明による化合物は少なくとも２個の不
斉中心を有し、従って鏡像異性体及びジアステレオマー
の両方として存在することができる。特に上記式（Ｉ）
のアザ二環式環系の置換基の相対配向によりシス及びト
ランスジアステレオマーを得ることができる。このよう
な異性体及びその混合物全てが本発明の範囲内に包含さ
れることは理解されるべきである。
【００１８】シスジアステレオマーのタチキニン受容体
拮抗活性は、優先的に２Ｓ，３Ｓジアステレオマーにあ
るが、一方トランスジアステレオマーの活性は優先的に
２Ｒ，３Ｓ−ジアステレオマーにあると思われる。従っ
て、アザ二環の３位のＳ立体化学はタチキニン受容体拮
抗活性に重要であると思われる。
【００１９】本発明による個々の下位化合物は、式IIＡ
で表わされる化合物及びその塩及びプロドラッグであ
る。
【化５】 （式中、Ｘはオキサ又はチア、好ましくはオキサを表わ
し；Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2 （Ｃ
1-6 アルキル）、トリフルオロメチル、トリメチルシリ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、フェノキシ又はア
ミノを表わし；Ｒ18及びＲ19は独立して水素、ハロ又は
トリフルオロメチルを表わす。）
【００２０】個々のＲ13及びＲ14は水素、Ｃ1-5 アルキ
ル、特にメチル、エチル及びシクロプロピル、Ｃ2-6 ア
ルケニル、特にビニル、ハロ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリメチルシリル、シアノ、メトキシ及びフェノ
キシを含む。式（IIＡ）の１種の化合物に於て、Ｒ13及
びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、ハロ、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-6
アルコキシ又はアミノ、更に独立してフェノキシも表わ
すことができ、例えば水素、Ｃ1-5 アルキル、特にメチ
ル、ハロ特にクロロ及びフルオロ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、シアノ、メチル及びメトキシを表わす。Ｒ13
及びＲ14は水素、ニトロ、トリフルオロメチル及びハロ
特にクロロから選択されることが好ましい。Ｒ13及びＲ
14の少なくとも１つは水素以外であることが好ましい。
Ｒ13及びＲ14は両方水素以外であり、フェニル環の３及
び５位に位置することが更に好ましい。Ｒ18及びＲ19は
両方とも水素を表わすことが好ましい。式（IIＡ）の好
ましい化合物は、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−
（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２，２，
２］オクタンである。
【００２１】更に本発明による下位化合物は式（IIＢ）
で表わされる化合物、その塩及びプロドラッグである。
【化６】 （式中、Ｘ、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ18及びＲ19は上記式（II
Ａ）で定義した通りである。）式（IIＢ）に於て、Ｘは
オキサ又はチア、好ましくはオキサを表わし；Ｒ13及び
Ｒ14は独立してフェノキシ又は好ましくは水素、Ｃ1-6
アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ又はアミノを表わ
し；Ｒ18及びＲ19は独立して水素、ハロ又はトリフルオ
ロメチルを表わすことが適当である。
【００２２】本発明による好ましい化合物は式（IIＢ）
のＸがオキサであり、Ｒ13及びＲ14の各々がメチル又は
トリフルオロメチルを表わす化合物である。また式（II
Ｂ）のＸがオキサであり、Ｒ13及びＲ14の各々がハロ特
にクロロである化合物が好ましい。
【００２３】更に本発明による下位化合物は式（IIＣ）
で表わされる化合物及びその塩及びプロドラッグであ
る。
【化７】 （式中、Ｘはオキサ又はチア、好ましくはオキサを表わ
し；Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6 アルコキシ、フェノキシ、ＯＣＦ3 、アミ
ノ、ＳＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 又はＣＯＯ（Ｃ1-6 アルキ
ル）を表わし；Ｒ18及びＲ19は独立して水素、ハロ又は
トリフルオロメチルを表わし；ｍは１又は２である。）
Ｘ、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ18及びＲ19は上記式（IIＡ）で定義
した通りであり、ｍは１又は２であることが適当であ
る。
【００２４】医薬に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の
塩は無毒性の医薬的に使用し得る塩である。しかしなが
ら、他の塩は本発明による化合物又はその無毒性の医薬
的に使用し得る塩の製造の場合に有用であることができ
る。
【００２５】本発明の化合物の適当な医薬的に使用し得
る塩は酸付加塩を包含し、これは例えば本発明による化
合物の溶液を、塩酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン
酸のような医薬的に使用し得る無毒性の酸の溶液と混合
することによって生成することができる。アミン基の塩
はまたアミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキ
ニル又はアラルキル部分のような適当な有機基を有する
第四級アンモニウム塩を包含することができる。更に本
発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適当な医薬
的に使用し得る塩は、アルカリ金属塩例えばナトリウム
又はカリウム塩；及びアルカリ土類金属塩例えばカルシ
ウム又はマグネシウム塩のような金属塩を包含すること
ができる。
【００２６】本発明はその範囲内に上記式（Ｉ）の化合
物のプロドラッグを包含する。一般にこのようなプロド
ラッグは生体内で式（Ｉ）の必要な化合物に容易に転換
できる式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。適当な
プロドラッグ誘導体の選択及び製造に通常の方法は例え
ば“デザインオブプロドラッグス”編集Ｈ、バンドガー
ド、エルセビア、１９８５年("Design of Prodrugs" e
d.H.Bundgaard.Elsevier.１９８５）に記載されてい
る。
【００２７】また本発明は、本発明の化合物の１種以上
及び医薬的に使用し得る担体を包含している医薬組成物
を提供する。これらの組成物は経口、非経口又は直腸投
与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非
経口液剤又は懸濁液剤又は坐薬のような単位投薬形とす
るのが好ましい。錠剤のような固形組成物を調製するた
めには、主有効成分を医薬担体、例えばコーンスター
チ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カ
ルシウム又はガムのような通常の錠剤用成分及び他の医
薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はそ
の無毒性の医薬的に使用し得る塩の均一混合物を含有す
る固形前処方組成物を生成する。これらの前処方組成物
を均一というときは、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル
剤のような等しく有効な単位投薬形態に容易に小分けす
ることができるように有効成分が組成物全体に均等に分
散されていることを意味する。次いでこの固形前処方組
成物を本発明の有効成分約０．１〜５００mgを含有する
上述のタイプの単位投薬形態に小分けする。新規な組成
物の錠剤又は丸剤は持続作用という利点を有する投薬形
態を提供するように被覆あるいは配合することができ
る。例えば錠剤又は丸剤は内部用量成分と外部用量成分
からなり、後者は前者の外被の形とする。これらの２成
分は胃内での崩壊を防ぎ、且つ内部成分をそのまま十二
指腸まで通過させるか又は放出を遅らせるように作用す
る腸溶層によって分けることができる。種々の物質をこ
のような腸溶層又は被覆に用いることができ、このよう
な物質としては多くの高分子酸や高分子酸とシェラッ
ク、セチルアルコール及びセルロースアセテートのよう
な物質との混合物を包含する。
【００２８】本発明の新規な組成物を経口又は注射投与
用に混合することができる液体形としては、水性液剤、
適当に香味されたシロップ剤、水性又は油性懸濁液剤及
び綿実油、ごま油、やし油又は落花生油のような食用油
で香味した乳剤並びにエリキシル剤及び類似の医薬賦形
剤を包含する。水性懸濁液剤に適した分散又は沈殿防止
剤としてはトラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、
デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラ
チンのような合成及び天然ゴムを包含する。
【００２９】本発明の化合物は過剰のタチキニン、特に
Ｐ物質活性の存在が特徴の種々の臨床症状の治療に効用
がある。これらには不安、精神病及び精神分裂病のよう
な中枢神経系障害；アルツハイマー型の老年痴呆、アル
ツハイマー病及びダウン症候群のような神経変性障害；
ＭＳ及びＡＬＳのような脱髄疾患；気管支肺炎、気管支
痙攣及び喘息のような呼吸器疾患；炎症性腸疾患、骨関
節炎及びリウマチ様関節炎のような炎症性疾患；移植組
織の拒否反応のような相反する免疫反応；胃腸（ＧＩ）
障害及び潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁のような内
臓の神経制御と関連のある障害のようなＧＩ管の病気；
血管拡張による血流障害及び例えば前述の症状又は片頭
痛に於ける痛みの伝達に起因するか又は関連する疼痛又
は痛覚を包含することができる。従って更に本発明は過
剰のタチキニン、特にＰ物質と関連のある生理的障害の
治療用薬剤の製造に有用な化合物を提供する。本発明は
また過剰のタチキニン、特にＰ物質と関連のある生理的
障害の治療又は予防方法を提供し、この方法は本発明の
化合物又は組成物のタチキニン減少量を治療又は予防を
必要としている患者に投与することを特徴とする。
【００３０】有害な又は他の刺激に対する応答のために
生理的に放出されるタチキニンの作用を含む症状の治療
に於て適当な用量レベルは、１日約０．０１〜２５０mg
/kg、好ましくは１日約０．０５〜１００mg/kg 、特に
１日約０．０５〜５mg/kg である。化合物は１日１〜４
回の用法で投与することができる。
【００３１】本発明による化合物は式（III)の化合物を
式（IV) の化合物と、
【化８】 （式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は上
記式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ30とＲ31の１つは
脱離基を表わし、Ｒ30とＲ31の他はＸＨを表わし、Ｘは
式（Ｉ）で定義した通りである）、塩基の存在下で反応
させることを特徴とする方法によって製造することがで
きる。ＹがＨである場合、Ｒ31は脱離基を表わし；Ｒ30
はＸＨを表わすことが適当である。適当な脱離基として
は、ハロ例えばクロロ、ブロモ又はトシレート又はメシ
レートのようなスルホネート誘導体を包含する。
【００３２】この反応はエーテル例えば１，２−ジメト
キシエタンのような適当な有機溶媒中−５〜２５℃好ま
しくは約０℃の温度で行なうことが便利である。反応に
使用する好ましい塩基としてはアルカリ金属アミド及び
水素化物、例えばカリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド及び水素化カリウムを包含する。カリウムビス（ト
リメチルシリル）アミドを使用することが適当である。
【００３３】上記式（III)のＲ30がＳＨである中間体
は、式(III) のＲ30がＯＨを表わす対応する中間体から
後者の化合物をロウエッソン試薬又は五硫化リンと適当
な溶媒、例えばピリジン中室温又は高温適当には還流温
度で処理することによって製造することができる。
【００３４】上記式(III) のＲ30がＯＨであり、Ｙが水
素である中間体は、J.Med.Chem. １９７４年、第１７
巻、４９７頁及びJ.Med.Chem. １９７５年、第１８巻５
８７頁に記載される方法又はこれに類似した方法によっ
て製造することができる。
【００３５】上記式（III)のＲ30がＯＨでありＹがヒド
ロキシである中間体は、式（Ｖ）の化合物を式（VI）の
化合物と、
【化９】 （Ｑ、Ｒ1 及びＲ2 は上記式（Ｉ）で定義した通りであ
る） 塩基の存在下で処理することにより製造することができ
る。
【００３６】この反応はエーテル例えばテトラヒドロフ
ランのような不活性有機溶媒中低温例えば約−８０〜−
４０℃好ましくは約−７８℃で行なうことが便利であ
る。適当な塩基は当業者には明らかであり、アルカリ金
属水素化物及びアミドを包含する。好ましい塩基はリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００３７】式（III)のＲ30がシス立体化学を有するＯ
Ｈである中間体は、次の実施例に記載されるように対応
するケトンから水素化アルミニウムリチウム又は置換ボ
ロヒドリド、例えばトリエチルボロヒドリドのような適
当な還元剤を用いて、選択還元により製造することが好
ましい。
【００３８】式（III)のＲ30がトランス立体化学を有す
るＯＨである中間体は対応するケトンの非選択還元を含
む方法により、例えば芳香族炭化水素溶媒例えばトルエ
ン中好ましくはアルコール例えばイソプロピルアルコー
ルの存在下で、ナトリウムを用いてシス及びトランス異
性体の混合物を得、次いでシス異性体を塩基の存在下ケ
トンを用いて選択酸化して（オッペナウアー酸化）選択
的に得ることができる。適当なケトンとしてはアセト
ン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン及び好まし
いベンゾフェノンを包含する。適当な塩基としてはアル
カリ金属水素化物例えば水素化カリウムを包含する。
【００３９】式（III)のＲ30が脱離基である中間体は、
式III のＲ30がＯＨである化合物から例えばチオニルハ
ロゲン化物、メシルハロゲン化物又はトシルハロゲン化
物との反応により製造することができる。
【００４０】上記式（IV) 、（Ｖ）及び（VI) の中間体
が市販で入手できない場合には、次の実施例で記載され
る方法又は当業者に容易に明らかである別法によって製
造することができる。本発明による化合物の上述の製造
方法が立体異性体の混合物を生成する場合、これらの異
性体は所望されれば適当には分取用クロマトグラフィー
のような通常の手法によって分離することができる。
【００４１】新規な化合物はラセミ体として製造するこ
ともできるし、個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合
成又は分割によって製造することもできる。例えば式
（III)のＸがオキサである中間体アルコールはジアステ
レオマーエステル又はアミドを生成させ、次いでクロマ
トグラフィー分離し、不均斉補助物を除去するような標
準手法によってそれらの成分鏡像異性体に分割すること
ができる。次いでジアステレオマーアルコールを式
（Ｉ）の光学的に純粋な化合物を製造するために用いる
ことができる。
【００４２】上記合成順序のいずれに於ても関与する分
子のいずれの感受性又は反応性基を保護することは、必
要及び／又は望ましい。これは“有機化学の保護基”編
集Ｊ．Ｆ．Ｗ．マクオミー、プレナムプレス１９７３年
及びＴ．Ｗ．グリーネ有機合成の保護基、ジョンウィリ
ーアンドサンズ１９８１年(Protective Groups in Orga
nic Chemisutry.ed.J.F.W.McOmie.Plenum Press.１９７
３；and T.W.Greene.Protective Groups in Organic Sy
nthesis.John Wiley & Sons.１９８１）に記載されるよ
うな通常の保護基によって達成することができる。保護
基は当業界で既知の方法を用いてその後の都合の良い段
階で除去することができる。
【００４３】以下の実施例で本発明による化合物の製造
を具体的に説明する。次の実施例１、２、４、７及び８
の化合物を１．０μM の濃度でモルモット回腸の縦筋
（等尺性収縮）について０．１μM ＳＰＯＭｅ（ρ物質
メチルエステル）によって誘発される収縮を拮抗する能
力を試験し、各場合とも７０％以上の阻害がもたらされ
た。
【００４４】記述１ （±）−シス−２−（ジフェニル
メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−オール ２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−オン（５０ｇ）をジメトキシエ
タン（４００ml）に溶解し、この溶液を窒素下で攪拌し
た。この攪拌溶液にリチウムトリエチルボロヒドリド
（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２００ml）を１時間かけて滴下し
た。過剰の還元剤は塩酸（１Ｎ）を滴下して破壊した。
この溶媒を真空中で除去し、残留物を水酸化ナトリウム
（２Ｎ）で塩基性にし、ジクロロメタン（５００mlずつ
で４回）で抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）
し、蒸発し残留物をトルエンで再結晶した。ｍ．ｐ．１
９２〜１９４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１．２５−１．４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＨ），１．４８−
１．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），１．９０−２．０４
（２Ｈ，ｍ，ＣＨｘ２），２．６４−２．９（３Ｈ，
ｍ，ＣＨＮ＋ＣＨ2 Ｎ），３．１６−３．３４（１Ｈ，
ｍ，ＣＨＮ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，
１８．０Ｈｚ，ＣＨＮ），４．００（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨ
ＯＨ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｐｈ
2 ＣＨ），７．１２（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
【００４５】記述２ （＋）及び（−）シス−２−（ジ
フェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−オール （ａ）シル−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン−３−イルカンファネー
ト：ジアステレオマー１及び２ ジクロロメタン（４００ml）中シス−２−（ジフェニル
メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−オール（記述１）（２０ｇ）の溶液をＮ2下氷で冷
却した。この溶液にジメチルアミノピリジン（８．３
ｇ）及びトリエチルアミン（６．９ml）を加えた。この
溶液に（−）−カンファン酸クロリドの溶液を加え、こ
の混合液を室温で４５分間攪拌した。次いでこれを水性
重炭酸ナトリウム、水及び食塩水で洗浄した。有機相を
乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、真空中で濃縮した。残留物を溶
離液としてジクロロメタン中２〜４％メタノールを用い
てシリカによるフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、生成物をジアステレオマーの１：１混合物として得
た。この混合液を酢酸エチルで再結晶し、最初の収量を
単離し酢酸エチルで２回再結晶してジアステレオマー２
を得た（純度９９．５％、ＨＰＬＣ）。最初の結晶化か
らの母液を蒸発し、酢酸エチルで再結晶してジアステレ
オマー１を得た（純度９９．５％、ＨＰＬＣ）。ジアス
テレオマー１：ｍｐ２３１−２３２℃；δH （３６０Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ）０．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），
０．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），１．０８（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3 ），１．２４−１．３６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），
１．５−２．０（８Ｈ，ｍ，ＣＨ＋ＣＨ2 ），２．６−
２．８（３Ｈ，ｍ，ＣＨＨＮ＋ＣＨ2Ｎ），３．２（１
Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨＮ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
４．５，１８．０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８．０Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ），５．２９（１Ｈ，ｍｃ，Ｃ
ＨＯＣＯＲ），７．０−７．３８（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ
Ｈ）．［α］D （ＣＤＣｌ3 ，ｃ＝１）＝＋７．１°． ジアステレオマー２：ｍ．ｐ．２５０−２５１℃；δH
（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），０．６１（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3 ），１．０（３Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ 3 ）ＣＨ3 ），
１．０６（３Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ3 ）ＣＨ 3 ），１．３５
（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．６−１．７（５Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ，ＣＨ2 ），１．６７−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2
ＣＨ2 Ｎ），２．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２４
（１Ｈ，ｍ，キヌクリジン橋頭），２．７（３Ｈ，ｍ，
ＣＨＨＮ＋ＣＨ2 Ｎ），３．１４−３．２４（１Ｈ，
ｍ，ＣＨＨＮ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ，ＣＨＰｈ2 ），５．３（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＯＣＯ
Ｒ），７．０３−７．３（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
［α］D （ＣＤＣｌ3 ，ｃ＝１）＝＋１．２°．
【００４６】（ｂ）（＋）及び（−）シス−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−３−オール カンファネートエステル（ジアステレオマー１）（０．
２５ｇ）をジメトキシエタン（１０ml）に溶解し、Ｎ2
下で攪拌した。この溶液に水素化アルミニウムリチウム
（ジエチルエーテル中１．０Ｍ）０．５８mlを滴下し
た。この混合液を２時間攪拌した。過剰の水素化アルミ
ニウムリチウムは水次いで水酸化ナトリウム及び水を滴
下することにより破壊して顆粒沈殿を得た。この混合液
にＭｇＳＯ4 を加え、セライトで濾過して無機物質を除
去した。溶媒を蒸発し、残留物をイソプロパノールで再
結晶してアルコール（１）を得た（９９．５％の鏡像異
性体１、ＨＰＬＣ）。ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃。δH
（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．２０−１．３０（１
Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｏ
Ｈ），１．４６−１．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），１．８
６−２．０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＋ＣＨ），２．５６−２．
９０（３Ｈ，ｍ，ＣＨＨＮ＋ＣＨ 2 Ｎ），３．１０−
３．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＮ），３．６４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．５，１８．０Ｈｚ，ＣＨＣＨＰｈ2 ），
３．９６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），４．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｐｈ2 ＣＨ），７．０６−７．
４６（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．Ｃ20Ｈ23ＮＯ．０．２５
Ｈ2 Ｏ計算値：Ｃ，８０．６３；Ｈ，７．５９；Ｎ，
４．７０．実測値：Ｃ，８０．８９；Ｈ，７．８７；
Ｎ，４．７３％；［α］D （ＣＤＣｌ3 ，ｃ＝１）＝−
１１．２°． 同様の方法に於てカンファネートエステル（ジアステレ
オマー２）によりアルコールを得た（鏡像異性体２、光
学的純度９９．５％、ＨＰＬＣ）。ｍ．ｐ．１７２−１
７３℃。［α］D （ＣＤＣｌ3 ，ｃ＝１）＝＋１１．６
°．
【００４７】記述３ ２−（ジフェニルメチル）−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（シ
ス／トランス８０：２０の混合物） ２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−オン（１８．９ｇ）をテトラビ
ドロフラン（３５０ml、無水）に溶解し、窒素下で−６
５℃に冷却した。この溶液に水素化アルミニウムリチウ
ム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、４０ml）を滴下し、室温で
一晩攪拌した。この溶液に水（２ml）次に水酸化ナトリ
ウム（１５％、２ml）及び水（６ml）を滴下すると無機
塩の沈殿が生じた。硫酸マグネシウム（２ｇ）を加え、
この混合液をセライトで濾過した。溶媒を真空中で除去
し、残留物をイソプロパノールで再結晶して純粋なシス
異性体を得た。母液を濃縮し、1 Ｈ ＮＭＲによりシス
／トランス８０：２０であることがわかった。これを精
製せずに実施例で用いた。
【００４８】記述４ トランス−２−（ジフェニルメチ
ル）−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３
−オール ２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．
２．２］−オクタン−３−オン（５０ｇ）をトルエン
（６５０ml）に溶解し、還流するまで加温した。ナトリ
ウム（１９．２ｇ）次にイソプロピルアルコール（１６
０ml）を滴下した。１時間後この混合液を室温に冷却
し、次いでメタノールで急冷した。蒸発して褐色固形物
を得、水とジクロロメタンに分配した。有機分を乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）し、蒸発して薄茶色の固形物（〜５０
ｇ）を得、これをトルエン（７５０ml）に懸濁し次にベ
ンゾフェノン（１３０ｇ）及び水素化ナトリウム（１
８．９ｇ、油中５０％）と加熱還流した。１時間後この
混合液を２Ｎ塩酸で急冷し、ジエチルエーテルで洗浄し
た。水層を水酸化ナトリウムで塩基性にし、所望生成物
をジクロロメタンに抽出した。蒸発した後残留物をグレ
ードIII アルミナのカラムに通過させ７０：３０のジク
ロロメタン：石油エーテルで溶離して標記化合物と出発
ケトンを得た。ｍ．ｐ．２１４〜２１６℃。δH （３６
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）１．２５−１．９０（５Ｈ，３
×ｍ，２×ＣＨ2 Ｎに対してβ及び橋頭のＣＨ），２．
５３−２．６０及び２．８−３．０４（４Ｈ，２×ｍ，
２×ＣＨ2 Ｎに対してα），３．３５（Ｈ，ｍ，ＣＨ
Ｎ），３．５４（Ｈ，幅広いＳ，ＣＨＯＨ），３．９４
（Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ），７．１−
７．４（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
【００４９】記述５ （＋）及び（−）−トランス−２
−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］−オクタン−３−オール ａ）トランス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビ
シクロ［２．２．２］−オクタン−３−イルカンファネ
ート：ジアステレオマーＡ及びＢ ジクロロメタン（１５０ml）及びトリエチルアミン（４
ml）中トランス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オール（１
１．３ｇ）の溶液をＮ2 下氷浴中で冷却した。ジクロロ
メタン（５０ml）中（−）−カンファン酸クロリド（１
０．１ｇ）を滴下した後この混合液を室温で４５分間攪
拌した。次いで水性重炭酸ナトリウム（１５０ml）次に
食塩水（１５０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）
し、蒸発した。残留物をグレードIIIアルミナのカラム
に通過させ、ジクロロメタン中２．５％メタノールで溶
離して所望生成物（１：１のジアステレオマーの混合
物）を得た。標記化合物（１８ｇ、１：１のジアステレ
オマーの混合物）をメタノール／ジクロロメタンで再結
晶した。最初の収量を除去し、同一溶媒で２回再結晶し
てジアステレオマーＢを得た。最初の結晶化からの母液
を蒸発させ、酢酸エチル／石油エーテルで再結晶してジ
アステレオマーＡを得た。 ジアステレオマーＡ：ｍ．ｐ．２０６−２０８℃．δH
（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）０．８０（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3 ），０．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），１．０７（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），１．３２−２．１３（９Ｈ，ｍ，２
×ＣＨ2 カンファネート二環，２×ＣＨ2 キヌクリジン
のＮに対してβ，ＣＨ橋頭），２．５２−２．６４
（Ｈ，ｍ）及び２．８７−３．０５（３Ｈ，ｍ，２×Ｃ
Ｈ2 Ｎに対してα），３．６８（Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣＨＮに対してα），３．９７
（Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ），４．７８
−４．８０（Ｈ，ｍ，ＣＨＯ）；７．０６−７．３４
（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；［α］D（ＣＤＣｌ3 ，ｃ＝
１）＝−５８．８°． ジアステレオマーＢ：ｍ．ｐ．＞２５０℃．δH （２５
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
3 ），０．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ）；１．０７（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），１．３９−２．１２（９Ｈ，ｍ，２
×ＣＨ2 −カンファネート二環、２×ＣＨ2 キヌクリジ
ンのＮに対してβ，ＣＨ橋頭），２．４９−２．８２
（Ｈ，ｍ）および２．８６−３．０３（３Ｈ，ｍ，２×
ＣＨ2 Ｎに対してα），３．５５−３．６２（Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，ＣＨＮに対して
α），３，９５−３．９９（Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，ＣＨＰｈ2 ），４．８２−４．８５（Ｈ，ｍ，ＣＨ
Ｏ），７．０７−７．３４（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
［α］D （ＣＤＣｌ3 ，ｃ＝１）＝＋４２．３°．
【００５０】（ｂ）（＋）及び（−）トランス−２−
（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］−オクタン−３−オール ジアステレオマーＡ（３ｇ、ＨＰＬＣにより＞９９．５
％）をエタノール（１２０ml）に溶解した。エタノール
（３０ml）中水酸化カリウム（０．６ｇ）の溶液を加
え、この混合液を７時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ
ると白色残留物が生じ、これを２ＮＨＣｌとジクロロメ
タンに分配した。水層を分離し、塩基性（ＫＯＨ）に
し、ジクロロメタンに抽出した。この有機抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、蒸発して白色固
形物をこれをＩＰＡで再結晶して標記化合物、鏡像異性
体Ａを得た。ｍ．ｐ．２１４−２１６℃。δH （３６０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）１．３４−１．６６（３Ｈ，ｍ）
及び１．９０（Ｈ，ｍ，２×ＣＨ2 Ｎに対してβ）；
１．６０（Ｈ，ｍ，ＣＨ橋頭）；２．５９（Ｈ，ｍ）；
２．８５（２Ｈ，ｍ）及び３．０２（Ｈ，ｍ，２×ＣＨ
2 Ｎに対してα）；３．３６−３．４２（Ｈ，ｍ，ＣＨ
Ｎ）；３．５６（Ｈ，幅広いＳ，ＣＨＯ）；３．９３−
３．９７（Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ）；
７．１３−７．３９（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．［α］D
（メタノール，ｃ＝１）＝−１５２．４°． 同様にジアステレオマーＢを上記のように加水分解して
アルコール、鏡像異性体Ｂ：［α］D （メタノール，ｃ
＝１）＝＋１５１．５°を得た。
【００５１】実施例 １ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３−ニトロベ
ンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート シス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−オール（記述２）（０．
４６ｇ）を加熱しながらジメトキシエタン（１５ml、無
水）中に溶解した。溶液を０℃（氷−メタノール）に冷
却して１８−クラウン−６（１０mg）を添加した。カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の
０．５Ｍ、３．６ml）を滴下した。溶液を０℃で１５分
間攪拌した。ジメトキシエタン（５ml）中の３−ニトロ
ベンジルブロミド（０．３９ｇ）の溶液を少しづつ添加
した。混合物を１時間攪拌し、水で急冷した。溶媒を真
空蒸発し、残留物を水とジクロロメタンで希釈した。有
機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）して真空蒸発した。残留物を、溶離剤としてエ
ーテル−ヘキサン（２０：８０）そして５０％エーテル
に対する傾斜溶離を使用して、アルミナ上のクロマトグ
ラフィーにより精製した。これにより白色結晶性固形物
（３２０mg、５０％）を生成した。エーテルを含んだシ
ュウ酸による遊離塩基のエーテル溶液の処理によりシュ
ウ酸塩を沈殿した。これをイソプロパノールから再結晶
した。ｍ．ｐ．２２４−２２６℃（ＩＰＡから）．実測
値：Ｃ，６６．９４；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．３４．Ｃ
27Ｈ28Ｎ2 Ｏ3 ．Ｃ2 Ｏ2 Ｈ2 に対する計算値：Ｃ，６
７．１７；Ｈ，５．８３；Ｎ，５．４０％． 実施例２〜３０の化合物を実施例１に記述した方法によ
り調製した。
【００５２】実施例 ２ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−［２−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタンオキサレート シス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−オール（０．５２ｇ）と
２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．３
３ml）より標記化合物を得た。ｍ．ｐ．２４７−２４８
℃（ＩＰＡから）．実測値：Ｃ，６６．４４；Ｈ，５．
７４；Ｎ，２．７１．Ｃ28Ｈ28Ｆ3 ＮＯ．Ｃ2 Ｏ4 Ｈ2
に対する計算値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，５．５８；Ｎ，
２．５９％．
【００５３】実施例 ３ シス−３−（２−クロロベンジルオキシ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート シス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−オール（０．５４ｇ）と
２−クロロベンジルクロリド（０．３４ｇ）から標記化
合物を得た。ｍ．ｐ．２２１−２２３℃（ＩＰＡか
ら）．実測値：Ｃ，６８．４３；Ｈ，５．９１；Ｎ，
２．６３；Ｃｌ，７．１７．Ｃ27Ｈ28ＣｌＮＯ．Ｃ2 Ｏ
4 Ｈ2 に対する計算値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，５．９
５；Ｎ，２．７６；Ｃｌ，６．９８％．
【００５４】実施例 ４ シス−３−（３−クロロベンジルオキシ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート シス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−オール（０．５ｇ）と３
−クロロベンジルブロミド（０．４ｇ）から標記化合物
を得た。ｍ．ｐ．２２１℃（ＩＰＡから）．実測値：
Ｃ，６３．６１；Ｈ，５．９４；Ｎ，２．７２．Ｃ27Ｈ
29ＣｌＮＯ．Ｃ2Ｏ4 Ｈ2 に対する計算値：Ｃ，６８．
４９；Ｈ，６．１３；Ｎ，２．７５％．
【００５５】実施例 ５ シス−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタンオキサレート シス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−オール（０．５ｇ）とビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから標記化
合物を得た。ｍ．ｐ．２２４℃（ＩＰＡから）．実測
値：Ｃ，６０．５２；Ｈ，４．９７；Ｎ，２．３０；Ｃ
28Ｈ29Ｆ6 ＮＯ．Ｃ2 Ｏ4 Ｈ2 に対する計算値：Ｃ，６
０．９８；Ｈ，４．９５；Ｎ，２．２９％．
【００５６】実施例 ６ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−［４−（トリフ
ルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタンオキサレート シス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−オール（０．５ｇ）と４
−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．４
ｇ）から標記化合物を得た。ｍ．ｐ．１９５℃（ＩＰＡ
から）．実測値：Ｃ，６６．４０；Ｈ，５．７１；Ｎ，
２．６２；Ｃ28Ｈ28Ｆ3 ＮＯ．Ｃ2 Ｏ4 Ｈ2に対する計
算値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，５．７５；Ｎ，２．５８
％．
【００５７】実施例 ７ シス−３−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−２
−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンオキサレート ｍ．ｐ．２１２℃；Ｃ27Ｈ27Ｆ2 ＮＯ（ＣＯ2 Ｈ）2 に
対する計算値：Ｃ，６８．２２；Ｈ，５．９２；Ｎ，
２．７４．実測値：Ｃ，６８．３９；Ｈ，５．８６；
Ｎ，２．７５％．
【００５８】実施例 ８ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（４−メトキシ
ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンオキサレート ｍ．ｐ．２０５−２０７℃；Ｃ28Ｈ31ＮＯ2 （ＣＯ2
Ｈ）2 に対する計算値：Ｃ，７１．５７；Ｈ，６．５
６；Ｎ，２．７８．実測値：Ｃ，７１．４３；Ｈ，６．
８６；Ｎ，２．８５％．
【００５９】実施例 ９ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３−メトキシ
ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンオキサレート ｍ．ｐ．２０７−２０９℃；Ｃ28Ｈ31ＮＯ2 （ＣＯ2
Ｈ）2 に対する計算値：Ｃ，７１．５７；Ｈ，６．５
６；Ｎ，２．７８．実測値：Ｃ，７１．１９；Ｈ，６．
７３；Ｎ，２．７０％．
【００６０】実施例 １０ シス−３−（２−シアノベンジルオキシ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート ｍ．ｐ．２３１−２３３℃；Ｃ28Ｈ28Ｎ2 Ｏ．（ＣＯ2
Ｈ）1.1 に対する計算値：Ｃ，７１．４６；Ｈ，６．０
０；Ｎ，５．５２．実測値：Ｃ，７１．６２；Ｈ，６．
０１；Ｎ，５．３１％．
【００６１】実施例 １１ シス−３−（３−シアノベンジルオキシ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート ｍ．ｐ．２２９−２３１℃；Ｃ28Ｈ28Ｎ2 Ｏ．Ｃ2 Ｈ2
Ｏ4 に対する計算値：Ｃ，７２．２７；Ｈ，６．０６；
Ｎ，５．６２．実測値：Ｃ，７１．８８；Ｈ，６．２
０；Ｎ，５．４３％．
【００６２】実施例 １２ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３−トリフル
オロメチルベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンオキサレート ｍ．ｐ．２０９−２１０℃；Ｃ28Ｈ28Ｆ3 ＮＯ．（ＣＯ
ＯＨ）2 に対する計算値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，５．５
８；Ｎ，２．５９．実測値：Ｃ，６６．１６；Ｈ，５．
６０；Ｎ，２．７１％．
【００６３】実施例 １３ シス−３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２−
（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンオキサレート ｍ．ｐ．２３４−２３６℃；Ｃ29Ｈ33ＮＯ．（ＣＯＯ
Ｈ）2 ．０．２５Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，７３．５
７；Ｈ，７．０７；Ｎ，２．７７．実測値：Ｃ，７３．
２３；Ｈ，６．６３；Ｎ，２．８９％．
【００６４】実施例 １４ シス−３−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−２
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタンオキサレート ｍ．ｐ．２０５−２０７℃；Ｃ27Ｈ27Ｆ2 ＮＯ（ＣＯＯ
Ｈ）2 ．０．２５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６７．７
６；Ｈ，５．７８；Ｎ，２．７２．実測値：Ｃ，６７．
９２；Ｈ，５．６８；Ｎ，２．６６％．
【００６５】実施例 １５ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３−フルオロ
ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンオキサレート ｍ．ｐ．２１３−２１５℃；Ｃ27Ｈ28ＦＮＯ（ＣＯＯ
Ｈ）2 ．０．２５Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，７０．２
２；Ｈ，６．１９；Ｎ，２．８３．実測値：Ｃ，７０．
３０；Ｈ，５．９８；Ｎ，２．７８％．
【００６６】実施例 １６ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（２−フルオロ
ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンオキサレート ｍ．ｐ．２００−２０２℃；Ｃ27Ｈ28ＦＮＯ（ＣＯＯ
Ｈ）2 ．０．５Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，６９．５
９；Ｈ，６．２４；Ｎ，２．８０．実測値：Ｃ，６９．
９７；Ｈ，６．０７；Ｎ，２．７２％．
【００６７】実施例 １７ シス−３−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−２−
（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンオキサレート ｍ．ｐ．２２７−２２９℃；Ｃ29Ｈ33ＮＯ（ＣＯＯＨ）
2 ．０．５Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，７２．９２；
Ｈ，７．１０；Ｎ，２．７４．実測値：Ｃ，７２．５
９；Ｈ，６．７８；Ｎ，２．６３％．
【００６８】実施例 １８ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３−メチルベ
ンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート ｍ．ｐ．１９９−２０１℃；Ｃ28Ｈ31ＮＯ（ＣＯＯＨ）
2 ．０．２５Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，７３．２２；
Ｈ，６．８０；Ｎ，２．８５．実測値：Ｃ，７３．２
０；Ｈ，６．７７；Ｎ，２．７９％．
【００６９】実施例 １９ シス−３−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート ｍ．ｐ．１８３−１８５℃；Ｃ27Ｈ28ＣｌＮＯ．１．３
（ＣＯＯＨ）2 に対する計算値：Ｃ，６６．４５；Ｈ，
５．７７；Ｎ，２．６２．実測値：Ｃ，６６．７８；
Ｈ，５．３８；Ｎ，２．６６％．
【００７０】実施例 ２０ シス−３−（ベンジルオキシ）−２−（ジフェニルメチ
ル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンオキサ
レート ｍ．ｐ．１９８−１９９℃；Ｃ27Ｈ29ＮＯ．（Ｃ2Ｏ4
Ｈ2 ）１．５に対する計算値：Ｃ，６９．６２；Ｈ，
６．０３；Ｎ，２．７１．実測値：Ｃ，６９．５１；
Ｈ，６．３３；Ｎ，２．６１％．
【００７１】実施例 ２１ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（４−メチルベ
ンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート ｍ．ｐ．１９６−１９８℃．Ｃ28Ｈ31ＮＯ．（ＣＯ2
Ｈ）2 ０．５（Ｈ2 Ｏ）に対する計算値：Ｃ，７３．２
２；Ｈ，６．８６；Ｎ，２．８５．実測値：Ｃ，７３．
４５；Ｈ，６．８２；Ｎ，２．８５％．
【００７２】実施例 ２２ シス−３−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）−２−
（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンオキサレート ｍ．ｐ．２０２−２０４℃．Ｃ29Ｈ33ＮＯ（ＣＯ2Ｈ）2
に対する計算値：Ｃ，７４．２３；Ｈ，７．０３；
Ｎ，２．７９．実測値：Ｃ，７４．４０；Ｈ，６．９
０；Ｎ，２．８１％．
【００７３】実施例 ２３ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（４−フルオロ
ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンオキサレート ｍ．ｐ．１９６−１９８℃．Ｃ27Ｈ28ＦＮＯ（ＣＯ2
Ｈ）2 ０．７５（Ｈ2 Ｏ）に対する計算値：Ｃ，６８．
９６；Ｈ，６．２７；Ｎ，２．７７．実測値：Ｃ，６
９．０６；Ｈ，６．０６；Ｎ，２．７１％．
【００７４】実施例 ２４ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（２−メチルベ
ンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート ｍ．ｐ．２２６℃．Ｃ28Ｈ31ＮＯ．Ｃ2 Ｏ4 Ｈ2 に対す
る計算値：Ｃ，７３．８９；Ｈ，６．８２；Ｎ，２．８
７．実測値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，６．８５；Ｎ，２．
９１％．
【００７５】実施例 ２５ シス−３−（４−シアノベンジルオキシ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート ｍ．ｐ．２３４−２３６℃．Ｃ28Ｈ28Ｎ2 Ｏ．（ＣＯ2
Ｈ）2 ．０．２５（Ｈ2 Ｏ）に対する計算値：Ｃ，７
１．６２；Ｈ，６．１１；Ｎ，５．５７．実測値：Ｃ，
７１．２２；Ｈ，６．１０；Ｎ，５．５８％．
【００７６】実施例 ２６ シス−３−（２−ブロモベンジルオキシ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンオキサレート ｍ．ｐ．２３４−２３６℃．Ｃ27Ｈ28ＢｒＮＯ．（ＣＯ
ＯＨ）2 に対する計算値：Ｃ，６３．０５；Ｈ，５．４
７；Ｎ，２．５３．実測値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，５．
５７；Ｎ，２．５１％．
【００７７】実施例 ２７ シス−３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２−
（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンオキサレート ｍ．ｐ．２４３−２４４℃．Ｃ27Ｈ27Ｃｌ2 ＮＯ．Ｃ2
Ｈ4 Ｏ2 ．０．５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６３．１
６；Ｈ，５．４８；Ｎ，２．５４．実測値：Ｃ，６３．
３５；Ｈ，５．３２；Ｎ，２．７０％．
【００７８】実施例 ２８ シス−３−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−２
−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンオキサレート ｍ．ｐ．１９５−１９７℃．Ｃ29Ｈ33ＮＯ3 ．１．１
（Ｃ2 Ｏ4 Ｈ2 ）に対する計算値：Ｃ，６９．０６；
Ｈ，６．５４；Ｎ，２．５８．実測値：Ｃ，６８．８
７；Ｈ，６．５８；Ｎ，２．５５％．
【００７９】実施例 ２９ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３−メトキ
シ，５−メチルベンジルオキシ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタンオキサレート ｍ．ｐ．２０９−２１１℃．Ｃ29Ｈ33ＮＯ2 （ＣＯ2
Ｈ）2 ．０．２５（Ｈ2Ｏ）に対する計算値：Ｃ，７
１．３１；Ｈ，６．８５；Ｎ，２．６８．実測値：Ｃ，
７１．０７；Ｈ，６．６５；Ｎ，２．７８％．
【００８０】実施例 ３０ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３−フェノキ
シベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタンオキサレート ｍ．ｐ．２１７−２１９℃．Ｃ33Ｈ33ＮＯ2 ．Ｃ2 Ｏ4
Ｈ2 に対する計算値：Ｃ，７４．３２；Ｈ，６．２４；
Ｎ，２．４８．実測値：Ｃ，７４．４７；Ｈ，６．２
９；Ｎ，２．４６％．
【００８１】実施例 ３１ （＋）−シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ−２−（ジフェ
ニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンヒドロクロリド （−）−シス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（記述２、
鏡像異性体１）（５．７５ｇ）をＮ2 雰囲気下無水ジメ
トキシエタン（１００ml）中に懸濁した。カリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（４６ml、トルエン中の
０．５Ｍ）を攪拌されている混合物へ滴下して、淡褐色
の溶液を得た。室温で１時間攪拌後３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド（６．７ml）を添加
して混合物を１０分間攪拌し、深紫色の混合物を得た。
溶媒を真空除去して残留物を、溶離剤としてヘキサン／
エーテル（７０：３０）を使用してアルミナ(III) 上で
クロマトグラフィーにより精製した。これにより未反応
アルコール（２．７ｇ）を除去した。エーテルを含有す
る粗製画分を、溶離剤として３％メタノールＤＣＭを使
用するシリカ（Ｌｏｂａｒ）上の中圧クロマトグラフィ
ーにより更に精製した。これによりそのエーテルをメタ
ノール性塩酸で塩酸塩へ転換される白色結晶性固形物に
することができ；メタノール／酢酸エチルからの再結晶
で標記化合物を得た。ｍ．ｐ．＞２５０℃；δH （３６
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 遊離塩基）１．２６−１．３９
（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨ），１．５−１．６０（１Ｈ，ｍ，
ＣＨＨ），１．６６−１．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ），
２．１６（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨ−橋頭），２．７０（１
Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨＮ），２．８３（２Ｈ，ｍｃ，ＣＨ2
Ｎ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＮ），
３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨＨＰ
ｈ），３．６４（１Ｈ，ｍｃ，ＮＣＨＣＨＯ），３．７
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．０Ｈｚ，ＮＣＨＣ
ＨＰｈ2 ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，
ＯＣＨＨＰｈ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈ
ｚ，ＣＨＰｈ2 ），７．０８−７．２５（１０Ｈ，ｍ，
ＡｒＨ），７．４６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７６
（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．ＭＳ（ＦＡＢ+ ）５２０（Ｍ+
＋１，１００％）．Ｃ29Ｈ27Ｆ6 ＮＯ．ＨＣｌ．０．２
５Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，６２．１４；Ｈ，５．１
３；Ｎ，２．５０；Ｃｌ，６．３３．実測値：Ｃ，６
２．０１；Ｈ，５．１３；Ｎ，２．５０；Ｃｌ，６．３
３％．［α］D （メタノール，ｃ＝１）＝＋２９．１
°．
【００８２】実施例 ３２ （−）−シス−（２Ｒ，３Ｒ）−３−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンヒドロクロリド （＋）−シス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（鏡像異性
体２）、記述２を実施例３１に記述した手順により反応
させて標記化合物を得た。ｍ．ｐ．（酢酸エチル−メタ
ノール）＞２５０℃．Ｃ29Ｈ27Ｆ6 ＮＯ．ＨＣｌ．０．
７５Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，６１．１６；Ｈ，５．
２２；Ｎ，２．４６；Ｃｌ，６．２３．実測値：Ｃ，６
１．１４；Ｈ，５．２５；Ｎ，２．４９；Ｃｌ，６．７
８％［α］D （メタノール，ｃ＝１）＝−２７°．ＭＳ
（ＦＡＢ+ ）５２０（Ｍ+ ＋１，１００％）．
【００８３】実施例 ３３ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−［（３−メチル
−５−トリメチルシリル）ベンジルオキシ］−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン ａ）３−メチル−５−（トリメチルシリル）ベンジルブ
ロミド ５−ブロモ−ｍ−キシレン（１２ｇ）を窒素雰囲気下で
ＴＨＦ中のマグネシウム削りくず（２．３３ｇ）へ滴下
漏斗によって注意深く添加した。ヨウ素結晶を反応を開
始するために使用した。混合物を２時間還流加熱した。
冷却して、新しく蒸留した塩化トリメチルシリル（１
６．４ml）を注意深く添加し、反応混合物を０．５時間
攪拌した。溶媒を真空除去した。残留物を塩化アンモニ
ウム溶液で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出して乾燥
（硫酸マグネシウム）した。エーテルを真空除去して淡
褐色油状物（１０．１ｇ）を得た。この油状物（７．１
ｇ）を窒素雰囲気下四塩化炭素（４０ml）に溶解した。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．１ｇ）とＡＩＢＮ（触
媒量）を添加して、混合物を６０℃で２時間加熱した。
溶媒を真空除去して残留物を、溶離剤としてヘキサンを
使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し
た。これにより褐色の油状物として所望の生成物を単離
した。δH （３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）０．２６（９
Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ 3 ）3 ，２．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
3 ），４．４７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ 2 Ｂｒ），７．２０
（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−
Ｈ），７．３０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）．
【００８４】ｂ）シス−２−（ジフェニルメチル）−３
−［（３−メチル−５−トリメチルシリル）ベンジルオ
キシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン 記述１の化合物（２ｇ）を窒素雰囲気下に無水ジメトキ
シエタン（２０ml）中に懸濁した。カリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（１６．４ml、トルエン中の０．
５Ｍ）を攪拌されている混合物へ滴下して淡褐色の溶液
を得た。室温で１時間攪拌後、３−メチル−５−（トリ
メチルシリル）ベンジルブロミド（２．１ｇ）と触媒量
の１８−クラウン−６を添加して混合物を一夜攪拌し
た。溶媒を真空除去した。残留物を水中に懸濁してジク
ロロメタンで抽出した。合わせた有機性画分を食塩水で
洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して真空濃縮した。
残留物を溶離剤としてヘキサン／エーテル（７０：３
０）を使用するアルミナ(III)上のクロマトグラフィー
により精製した。エーテルを含有する粗製画分を溶離剤
としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用するシリカ（Ｌｏ
ｂａｒ）上の中圧クロマトグラフィーにより更に精製し
た。これによりエーテルを白色の固形物とした。ヘキサ
ン／ＤＣＭから遊離塩基を再結晶して標記化合物を得
た。ｍ．ｐ．１１４−１１６℃．δH （３６０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）０．２６（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ（ＣＨ 3 ）
3 ），１．２２−１．３４（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2 ＣＨ
Ｈ），１．４２−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2 ＣＨＨ
＋ＮＣＨ2 ＣＨＨ），１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ，
ＮＣＨ2 ＣＨＨ），２．０８−２．１６（１Ｈ，ｍ，Ｎ
ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ），２．３２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3 ），
２．６−２．７１（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨ），２．７６−
２．８８（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨ＋ＮＣＨＨ），３．０８
−３．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨＨ），３．５０−３．６
２（２Ｈ，ｍ＋ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＨＯ＋ＯＣＨ
Ｈ），３．６８−３．７７（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨＰｈ
2 ），４．０１−４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈ
ｚ，ＯＣＨＨ），４．３０−４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１１Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ），６．７３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ
Ｈ），７．０４−７．３８（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
ＭＳ（ＡＣＥ）４７０（Ｍ+ ＋１，１００％）；Ｃ31Ｈ
39ＮＯＳｉに対する計算値：Ｃ，７９．２６；Ｈ，８．
３７；Ｎ，２．９８；実測値：Ｃ，７９．０１；Ｈ，
８．２５；Ｎ，３．０３．
【００８５】実施例 ３４ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−［（３−ヨード
−５−メチル）ベンジルオキシ］−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン シス−２−（ジフェニルメチル）−３−［（３−メチル
−５−（トリメチルシリル）ベンジルオキシ］−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（実施例３３）（１
５０mg）を窒素雰囲気下、無水メタノール（５ml）に溶
解して氷／メタノール浴中で冷却した。トリフルオロ酢
酸銀（１４８mg）を添加し、５分後ヨウ素（８１mg）を
添加したところ褐色の着色を生じた。１時間後黄色の沈
殿が生成した。溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチ
ルに溶解してセライトを通して濾過した。濾液を亜硫酸
ナトリウムで洗浄して乾燥（硫酸マグネシウム）した。
残留物を１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中
の５％メタノールへの傾斜溶離を使用するシリカ上のク
ロマトグラフィーにより精製して、メタノール性塩酸で
塩酸塩に転換される標記化合物（１００mg）を得た。再
結晶をメタノール−酢酸エチルで行った。ｍ．ｐ．＞２
５０℃；δH （３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）１．２２−
１．３４（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2 ＣＨＨ），１．４４−
１．５６（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2 ＣＨＨ），１．５８−
１．７１（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨＨ），１．７４−
１．８８（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2 ＣＨＨ），２．０６−
２．１４（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ），２．２５
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3 ），２．６０−２．６８（１Ｈ，
ｍ，ＮＣＨＨ），２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ，ＮＣ
ＨＨ＋ＮＣＨＨ），３．０８−３．１７（１Ｈ，ｍ，Ｎ
ＣＨＨ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨＨ＋
ＣＨＯ），３．６４−３．７５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨ
Ｐｈ2 ），４．０１−４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，ＯＣＨＨ），４．４５−４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ），６．６７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−
Ｈ），７．０５−７．３０（１１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），
７．４２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）．ＭＳ（ＡＣＥ）５２
４（Ｍ+ ＋１，１０％）；Ｃ28Ｈ31ＮＯＩ．ＨＣｌに対
する計算値：Ｃ，６０．０６；Ｈ，５．５８；Ｎ，２．
５０．実測値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，５．７４；Ｎ，
２．４４．
【００８６】実施例 ３５ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−［３−エチルベ
ンジルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン ａ）メチル３−エテニルベンゾエート メチル３−ヨードベンゾエート（１３ｇ）とビニルトリ
ブチルスズ（２０ｇ）をトルエン（１００ml）に溶解し
て、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（５００mg）を添加した。溶液をＮ2 雰囲気下に
１日攪拌しながら還流加熱した。水（５０ml）中のフッ
化カリウム（３ｇ）を添加して反応混合物をＮ2 雰囲気
下に１５分間攪拌した。生成物を酢酸エチルに溶解し、
水次いで食塩水（２回）で洗浄した。有機性抽出物を乾
燥（ＭｇＳＯ4 ）して真空蒸発した。残留物を、溶離と
してガソリン６０〜８０中の１０〜３０％ジクロロメタ
ンを使用するシリカ上の重力クロマトグラフィーにより
精製した。生成物を真空蒸発した。1 ＨＮＭＲ（３６０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ３．９（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），５．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，ＣＨ2 ＝Ｃ
Ｈ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，ＣＨ 2 ＝
ＣＨ），６．７５（１Ｈ，ｔ，ＣＨ 2 ＝ＣＨ−Ａｒ），
７．４（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，ＡｒＨ），８．１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．
【００８７】ｂ）３−エチルベンジルアルコール メチル３−エテニルベンゾエート（６．９ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（１００ml）に溶解してＮ2 雰囲気下に攪
拌した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフ
ラン中の１．０Ｍ、２６．５ml）を溶液に滴下した。反
応混合物を薄層クロマトグラフィーにより出発物質が残
らなくなるまで攪拌した。過剰の水素化アルミニウムリ
チウムを、水（１ml）を滴下し、続いて１５％水酸化ナ
トリウム（１ml）および水（３ml）を添加して破壊して
顆粒状沈殿を得た。そのあと反応混合物をＭｇＳＯ4 と
共に１時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過して無
機物を除去した。溶媒を真空除去した。1 ＨＮＭＲ（２
５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ２．４（１Ｈ，ｓ，Ｏ
Ｈ），４．６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ 2 ＯＨ），５．２（１
Ｈ，ｄ，ＣＨ2 ＝ＣＨ−Ａｒ），５．７（１Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ 2 ＝ＣＨ−Ａｒ），６．７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ 2 ＝Ｃ
Ｈ−Ａｒ），７．１５−７．４（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
【００８８】ｃ）３−エテニルベンジル塩化物 ３−エテニルベンジルアルコール（５．２６ｇ）を四塩
化炭素（１００ml）に溶解してトリフェニルホスフィン
（１０．２ｇ）を添加した。溶液を一夜還流し次いで放
冷した。生成した白色沈殿をセライトを通して濾過し
た。濾液を真空濾過して粗製生成物を得た。残留物を溶
離剤としてガソリン（６０〜８０）中の５％ジクロロメ
タンを使用するシリカ上の重力クロマトグラフィーによ
り精製した。これにより粗製生成物を得た。1 ＨＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；δ４．６（２Ｈ，ｓ，
ＣＨ 2 −Ｃｌ），５．３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ2 ＝ＣＨ−Ａ
ｒ），５．８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ 2 ＝ＣＨ−Ａｒ），６．
７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ 2＝ＣＨ−Ａｒ），７．３（３Ｈ，
ｍ，ＡｒＨ），７．４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．
【００８９】ｄ）シス−２−（ジフェニルメチル）−３
−［３−エテニルベンジルオキシ］−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン シス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−オール（２ｇ）（記述
１）をジメトキシエタン（５０ml）中に溶解してヘキサ
メチルジシラジドカリウム（１３．６ml、トルエン中の
０．５Ｎ）をＮ2 雰囲気下に攪拌しながら添加した。３
−エテニルベンジルクロリドを添加して反応物を１時間
攪拌した。過剰のジメトキシエタンを真空蒸発により除
去した。粗製生成物を溶離剤としてガソリン：エーテル
７０：３０を使用するアルミナ上の重力クロマトグラフ
ィーにより精製してどの出発アルコールも除去した。生
成物をジクロロメタン中の３％メタノールを使用するシ
リカ(Lobar) 上で更に精製して標記化合物を得て、それ
をメタノール性塩酸で処理して塩酸塩に転化した。ｍ．
ｐ．（酢酸エチル／メタノール）１９９−２０１℃；1
ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）遊離塩基，δ
１．２５−１．９５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｎ＋ＣＨ
2 ＣＨ2 Ｎ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，
橋頭Ｈ），２．７５（１Ｈ，ｔ，ＣＨ 2 Ｎ），２．８５
（２Ｈ，ｔ，ＣＨ 2 Ｎ），３．１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ 2
Ｎ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｏ），
３．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ 2 −Ａ
ｒ），３．７５（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｏ），
４．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ 2 −Ａ
ｒ），４．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＰｈＣＨＰ
ｈ），５．２５（１Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＝ＣＨ−Ａｒ），
５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，ＣＨ 2 ＝ＣＨ−Ａ
ｒ），６．７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＝ＣＨ−Ａｒ），６．
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０
（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．１−７．３（１２Ｈ，ｍ，
ＡｒＨ）．
【００９０】実施例 ３６ シス−２−（ジフェニルメチル）−３−［３−エチルベ
ンジルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン シス−２−（ジフェニルメチル）−３−［３−エテニル
ベンジルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（実施例３５）（３００mg）を酢酸エチル（５０
ml）中に溶解し、酸化白金触媒（５０mg）を使用して水
素添加した。３時間後、水素添加を停止し、触媒を濾別
し、濾液を真空蒸発により濃縮した。生成物をジクロロ
メタン中の３％メタノールを使用するシリカ(Lobar) 上
で精製して標記化合物を得て、それをメタノール性塩酸
で処理して塩酸塩に転換した。ｍ．ｐ．（酢酸エチル／
メタノール）２２３−２２４℃；1 ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ）遊離塩基，δ１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，ＣＨ3 ），１．７５（１Ｈ，ｑ，ＣＨ 2
ＣＨ2 Ｎ），１．９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｎ），
２．５（１Ｈ，ｓ，橋頭），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，ＣＨ3 ＣＨ 2 Ａｒ），３．０５（１Ｈ，
ｔ，ＣＨ 2 Ｎ），３．１（１Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 Ｎ），３．
２５（１Ｈ，ｔ，ＣＨ 2 Ｎ），３．５（１Ｈ，ｔ，ＣＨ
2 Ｎ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ
2 −Ａｒ），３．８（１Ｈ，ｔ，ＮＣＨ−ＣＨ−Ｏ），
４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ 2 −Ａ
ｒ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＰｈＣＨ−
Ｐｈ），４．９５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ−ＣＨ−Ｏ），
６．７５−７．６（１４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
【００９１】実施例 ３７ トランス−３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−
２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンオキサレート ２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−オール（１．２ｇ）のシス／ト
ランス異性体の８０：２０混合物（記述３）をジメトキ
シエタン（５０ml、無水の）中に溶解した。１８−クラ
ウン−６（２０mg）を室温で攪拌している溶液に添加し
た。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエ
ン中の０．５Ｍ、９．８ml）を添加し、溶液を窒素雰囲
気下で３０分間攪拌した。ジメトキシエタン（２ml）中
の３，５−ジメチルベンジルブロミド（０．９８ｇ）の
溶液を添加して、その結果生じる混合物を１時間攪拌し
た。混合物をジクロロメタンと水で希釈した。有機層を
乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して蒸発した。残留物を溶離剤とし
て１：１ヘキサン／エーテルを使用するアルミナ（グレ
ードIII ）の短いカラムに通した。これにより未反応ア
ルコールを除去した。この生成物のシスおよびトランス
異性体を、溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノ
ールを使用するシリカ(Lobar) 上のクロマトグラフィー
により分離した。最初に溶離されたトランス異性体を、
エーテル中のシュウ酸で処理してシュウ酸塩に転換し
た。この塩をイソプロパノールから再結晶した。ｍ．
ｐ．１７４−１７８℃；1 ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ
2 Ｏ）δ１．８７−２．１２（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ 2 Ｃ
Ｈ2 Ｎ），２．２８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），２．４８
（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＨ2 Ｎ），３．０６（１Ｈ，ｍｃ，
ＣＨＨＮ），３．３４（２Ｈ，ｍｃ，ＣＨ 2 Ｎ），３．
４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＮ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０．５Ｈｚ，ＯＣＨＨ），３．６８（１Ｈ，ｍｃ，
ＣＨＯＨ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，
ＯＣＨＨ），４．１７（１Ｈ，ｍｃ，−ＣＨＮ），４．
３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ（Ｐｈ）
2 ），６．６３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ，Ｈ２，Ｈ６），
７．０２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ，Ｈ４），７．３４−７．
５９（１０Ｈ，２ｘｍ，ＡｒＨ）．実測値：Ｃ，７２．
７７；Ｈ，６．８２；Ｎ，２．８０．Ｃ29Ｈ33ＮＯ．
（ＣＯＯＨ）2 ．（Ｈ2 Ｏ）0.5 に対する計算値：Ｃ，
７２．９１；Ｈ，７．１１；Ｎ，２．７９％．
【００９２】実施例 ３８ トランス−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジルオキシ］−２−（ジフェニルメチル）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンオキサレート 実施例３７の方法に従って、２−（ジフェニルメチル）
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オー
ル（１ｇ）（記述３）と３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルブロミドから標記化合物を得て、それを
イソプロパノールから再結晶した。ｍ．ｐ．２０２℃．
実測値：Ｃ，５９．４９；Ｈ，４．８５；Ｎ，２．１
３．Ｃ29Ｈ27Ｆ6 ＮＯ．（ＣＯＯＨ）2 Ｈ2 Ｏに対する
計算値：Ｃ，５９．３３；Ｈ，４．９７；Ｎ，２．２３
％．
【００９３】実施例 ３９ トランス−３−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）
−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンオキサレート 実施例３７の方法に従って、２−（ジフェニルメチル）
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オー
ル（記述３）と３，５−ジメトキシベンジルクロリドか
ら標記化合物を得た。ｍ．ｐ．１９２−１９４℃（ＩＰ
Ａから）．1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．５８
（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＣＨ2 Ｎ），１．８２（２Ｈ，ｍ，
ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｎ），１．９４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＣＨ2
Ｎ），２．５２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ），
２．８１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨＨＮ），３．０−３．
２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨＨＮ＋ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ），
３．３７（１Ｈ，ｍ，−ＣＨＯＣＨ2 ），３．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＯＣＨＨ），３．７１（６
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3 ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．
０Ｈｚ，ＯＣＨＨ），４．１５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨ
Ｐｈ2 ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｃ
ＨＰｈ2 ），６．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａ
ｒＨ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ），７．１９−７．３２（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．
５１−７．５６（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．ＭＳ（ＣＩ+ ）
４４４（４０％）．実測値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，６．
６３；Ｎ，２．６１．Ｃ29Ｈ33ＮＯ3 ．Ｃ2 Ｏ4 Ｈ2 に
対する計算値：Ｃ，６９．０６；Ｈ，６．５４；Ｎ，
２．５８％．
【００９４】実施例 ４０ トランス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３−フェ
ノキシベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンオキサレート 実施例３７の方法に従って、２−（ジフェニルメチル）
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オー
ル（１ｇ）（記述３）と３−フェノキシベンジルクロリ
ド（０．９ｇ）から標記化合物を得た。ｍ．ｐ．１７８
−１８０℃（ＩＰＡ）．1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
δ１．６２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＣＨ2 Ｎ），１．８７
（３Ｈ，ｍ，ＣＨＨＣＨ2 Ｎ＋ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｎ），２．
３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ），２．８−２．
９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨＨＮ），３．０５−３．３
（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＣＨＨＮ＋ＣＨ2 ＣＨ 2 Ｎ），３．
３８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＣＨ2 ），３．４９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＯＣＨＨ），４．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＯＣＨＨ），４．３２（１
Ｈ，ｍ）および４．４−４．７（１Ｈ，ｂｒ，ｍ，ＮＣ
ＨＣＨＰｈ2 およびＣＨＰｈ2 ），６．６１（１Ｈ，
ｓ，ＡｒＨ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
ＡｒＨ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．
５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，ＡｒＨ），７．０７−７．３４（８Ｈ，ｍ，Ａｒ
Ｈ）．ＭＳ（ＣＩ+ ）４７６（１００％）．実測値：
Ｃ，７４．１９；Ｈ，６．２０；Ｎ，２．４４．Ｃ33Ｈ
33ＮＯ2 （Ｃ2 Ｏ4 Ｈ2 ）に対する計算値：Ｃ，７４．
３２；Ｈ，６．２４；Ｎ，２．４８％．
【００９５】実施例 ４１ トランス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３−メト
キシ，５−メチルベンジルオキシ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタンオキサレート 実施例３７の方法に従って、トランス−２−（ジフェニ
ルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−オール（記述４）と３−メトキシ−５−メチルベ
ンジルブロミドから標記化合物を得た。ｍ．ｐ．１６２
−１６４℃（ＩＰＡ）；1 ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ
2 Ｏ）δ１．８４（２Ｈ，ブロードｓ）および２．０６
（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ 2 Ｎに対するβ），２．２８（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ 3 ），２．４３（１Ｈ，ブロードｓ，橋頭
におけるＣＨ），３．０７−３．０９（１Ｈ，ｍ）およ
び３．２８−３．３３（２Ｈ，ｍ）および３．４６−
３．４９（１Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ 2 Ｎに対するβ），３．
４６−３．５９（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯ），３．４９−３．
５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）および４．０３−
４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ 2 Ｏ），
３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 3 ），３．９５−４．０１
（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮ），４．２２−４．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ），６．４６（１
Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，
ｓ）および７．０８−７．５２（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ
Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ+ ）４２８（１００％）．実測値：
Ｃ，７１．３５；Ｈ，６．７６；Ｎ，２．７８．Ｃ29Ｈ
33ＮＯ2 ．（ＣＯ2 Ｈ）2 ．０．２５（Ｈ2Ｏ）に対す
る計算値：Ｃ，７１．３１；Ｈ，６．８５；Ｎ，２．６
８．
【００９６】実施例 ４２ トランス−３−（３−シアノベンジルオキシ）−２−
（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンオキサレート 実施例３７の方法に従って、トランス−２−（ジフェニ
ルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−オール（記述４）とα−ブモロ−ｍ−トルニトリ
ルから標記化合物を得た。ｍ．ｐ．１９６−１９８℃
（ＩＰＡ）；1 ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ
１．８７−２．１４（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ 2Ｎに対する
β），２．５４（Ｈ，ｍ，橋頭のＣＨ），３．０１−
３．０９（１Ｈ，ｍ）および３．３０−３．４８（３
Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ 2 Ｎに対するα），３．７３（１Ｈ，
ブロードｓ，ＣＨＯ），３．７９−３．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ 2 ＯのＣＨ），４．１９−
４．２３（Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．０Ｈｚ，ＣＨ
Ｎ），４．３０−４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ，ＣＨ 2 ＯのＣＨおよびＣＨＰｈ2 ），７．２１−
７．６７（１４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．ＭＳ（ＦＡＢ+ ）４
０９（３０％）．実測値：Ｃ，７１．７２；Ｈ，５．９
２；Ｎ，５．０２．Ｃ28Ｈ28Ｎ2 Ｏ．１．１（ＣＯ2
Ｈ）に対する計算値：Ｃ，７１．４０；Ｈ，５．９９；
Ｎ，５．５１．
【００９７】実施例 ４３ （＋）トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−３−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンヒドロクロリド （−）−トランス−２−（ジフェニルメチル）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（記述
５、鏡像異性体Ａ）（０．７ｇ）を室温でＮ2雰囲気下
エチレングリコールジメチルエーテルに溶解した。１８
−クラウン−６（触媒的）を、続いてカリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（５．２ml、トルエン中の０．
５Ｎ）を添加した。１０分後、３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジルブロミド（０．５３ml）を添加し
て混合物を２．５時間攪拌した。これを水で急冷し、蒸
発した。残留物を水とジクロロメタンに分配した。有機
物を分離し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し蒸発して褐色の固
形物を得、これを１：１ガソリン：エーテルで溶離する
グレードIII のアルミナによってクロマトグラフィーに
かけた。標記化合物の遊離塩基の純粋な試料（８１０m
g、６５％）を、ジクロロメタン中の２．５％メタノー
ルで溶離するLobar カラムを通してｍ．ｐ．ｌ．ｃ．に
より得た。それをメタノール性ＨＣｌで処理して塩に転
換して酢酸エチル／メタノールから再結晶した。ｍ．
ｐ．２４６−２４８℃．δH （３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 遊離塩基）１．８５−２．１４（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ
2 Ｎに対するβ）；２．５０（Ｈ，ｍ，橋頭のＣＨ）；
３．０９（Ｈ，ｍ）および３．３７（３Ｈ，ｍ，２ｘＣ
Ｈ 2 Ｎに対するα）；３．６９（Ｈ，ブロードｓ，ＣＨ
Ｏ）；３．７６−３．８０（Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ）および４．３６−４．３９（Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９
Ｈｚ，ＣＨ 2 Ｏ）；４．２５−４．２９（Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．４Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ）；７．１１−７．２１（３
Ｈ，ｍ）；７．３６−７．５４（９Ｈ，ｍ）および７．
９２（Ｈ，ブロードｓ，ＡｒＨ）．エーテル“Ａ”：Ｃ
29Ｈ27Ｆ6 ＮＯ．ＨＣｌ．Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，
６０．６８；Ｈ，５．２６；Ｎ，２．４４；実測値：
Ｃ，６０．５５；Ｈ，５．３９；Ｎ，２．５０．［α］
D （ＭｅＯＨ，Ｃ＝１）＝＋４１．８°．
【００９８】実施例 ４４ （−）−トランス−（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２−（ジ
フェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンヒドロクロリド 実施例４３記載の手順に従い、（＋）−トランス−２−
（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−オール（記述５、鏡像異性体Ｂ）か
ら標記化合物を得た（６０％）。ｍ．ｐ．２４６−２４
８℃．Ｃ29Ｈ24Ｆ6 ＮＯ．ＨＣｌ．Ｈ2 Ｏに対する計算
値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．２６；Ｎ，２．４４実測
値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，５．３５；Ｎ，２．５０．
［α］D （ＭｅＯＨ，Ｃ＝１）＝−４１．５°．
【００９９】実施例 ４５ トランス−（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３，５−ジメチルベ
ンジルオキシ）ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタンヒドロクロリド （−）−トランス−２−（ジフェニルメチル）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（記述
５、鏡像異性体Ａ）を実施例４３に記述した手順によっ
て、３，５−ジメチルベンジルブロミドと反応させて標
記化合物を得た。ｍｐ＞２５０℃．δH （３６０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 （遊離塩基））１．３（１Ｈ，ｍｃ，Ｃ
ＨＨ），１．５（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨ），１．７（１
Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨ），１．９（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨ），
２．０６（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨ橋頭），２．２７（６Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ），２．５４（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨＮ），
２．９４（３Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨＮ＋ＣＨ2 Ｎ），３．１
２（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨＯＣＨ2 Ｐｈ），３．４９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，ＯＣＨＨＰｈ），３．５５
（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨＣＨＰｈ2 ），３．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，ＯＣＨＨＰｈ），４．００（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ），６．６０（２
Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．８６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），
７．０７−７．４３（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
【０１００】実施例 ４６ トランス−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，５−ジメチルベ
ンジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタンヒドロクロリド （＋）−トランス−２−（ジフェニルメチル）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（記述
５、鏡像異性体Ｂ）を実施例４３に記述した手順によっ
て３，５−ジメチルベンジルブロミドと反応させて標記
化合物を得た。ｍ．ｐ．２５０℃．δH （３６０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 遊離塩基）１．３（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨ
Ｈ），１．５（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨ），１．７（１Ｈ，
ｍｃ，ＣＨＨ），１．９（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨ），２．
０６（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨ橋頭），２．２７（６Ｈ，ｓ，
ＣＨ3 ），２．５４（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨＮ），２．９
４（３Ｈ，ｍｃ，ＣＨＨＮ＋ＣＨ2 Ｎ），３．１２（１
Ｈ，ｍｃ，ＣＨＯＣＨ2 Ｐｈ），３．４９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．５Ｈｚ，ＯＣＨＨＰｈ），３．５５（１Ｈ，
ｍｃ，ＣＨＣＨＰｈ2 ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ，ＯＣＨＨＰｈ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．５Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ），６．６０（２Ｈ，ｓ，
ＡｒＨ），６．８６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．０７−
７．４３（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．ＭＳ（ＦＡＢ+ ）４
１２（Ｍ+ ＋１，１００％）．
【０１０１】実施例 ４７ トランス−３−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−
２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンオキサレート トランス−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−３−オール（記述４）
（０．８ｇ）を、窒素雰囲気下ジメトキシエタン（２５
ml）中に懸濁した。カリウムビス（トリメチルシリル）
アミド（６．５ml、トルエン中の０．５Ｍ）を攪拌され
ている懸濁液に添加して透明な橙色の溶液を得た。室温
で１時間後、３，５−ジクロロベンジルクロリドを少し
ずつ加えてその結果生じる混合物を２時間攪拌した。溶
媒を真空除去して残留物をジクロロメタン中に懸濁し、
水および食塩水で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）
して蒸発した。これを、溶離剤として７０：３０ヘキサ
ン：ガソリンを使用するアルミナIII 上のクロマトグラ
フィーにより精製した。さらに精製を、溶離としてジク
ロロメタン中の３％メタノールを使用するシリカ上の中
圧クロマトグラフィーにより実施した。これにより白色
の結晶性固形物として標記化合物０．６ｇ（５０％）を
得た。これをエーテル中のシュウ酸を使用してシュウ酸
塩に転換した。イソプロパノールから再結晶し、ＤＣＭ
は塩を提供する。ｍ．ｐ．２０８−２１０℃．δH （３
６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）１．５−１．６（１Ｈ，
ｍ，ＣＨＨＣＨ2 Ｎ），１．７２−２．０（３Ｈ，ｍ，
ＣＨＨＣＨ2 Ｎ＋ＣＨ 2 ＣＨ2 Ｎ），２．２２−２．３
（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ），２．６９−２．８
２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＮ），２．９９−３．２６（３
Ｈ，ｍ，ＣＨＢ＋ＣＨ 2 Ｎ），３．４１（１Ｈ，ｍｃ，
ＣＨＯＣＨ2 Ｐｈ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，ＯＣＨＨＰｈ），４．０１−４．０８（１Ｈ，ｍ，
Ｎ+ ＣＨＣＨＰｈ2 ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚ，ＯＣＨＨＰｈ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．５Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ），６．９４−７．６（１３
Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．ＭＳ（ＡＣＥ，ＣＩ+ ）４５２（Ｍ
+ ＋１，１００％）．
【０１０２】実施例 ４８ シス−（エキソ）−３−（３，５−ジメチルベンジルオ
キシ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタンオキサレート （ａ）２−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン アルゴン雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（５ml）中の
ベンゾフェノン（１．８２ｇ）と１−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−オンクロリド（１．０６
ｇ）の攪拌されている混合物に、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（１８ml、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）の
溶液を添加した。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、室温
まで温めて４８時間攪拌した。その混合物を水中へそそ
ぎジクロロメタン（４回）で抽出した。合わせた抽出物
を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、真空蒸発し、残留物をジク
ロロメタン中の１０〜３０％酢酸エチルの傾斜溶離を使
用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して白
色の固形物として標記化合物を得た。1 ＨＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）１．８−１．９（１Ｈ，ｍ，Ｃ
ＨＨＣＨ2 Ｎ），２．０−２．１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨ
ＣＨ2 Ｎ），２．２８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ 2 Ｎ），
２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨＣＨ
2Ｎ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＮ），３．
０−３．２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＮ），３．７０（１Ｈ，
ｓ，ＣＨＮ），５．５（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｐｈ2 ＣＯ
Ｈ），７．１−７．６（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
【０１０３】（ｂ）２−（ジフェニルヒドロキシメチ
ル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−
オール ２−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２１０mg）をア
ルゴン雰囲気下、−７８℃でＴＨＦ（５ml）中に溶解し
た。水素化アルミニウムリチウム（３ml、エーテル中の
１．０Ｍ）を添加して混合物を−７８℃で３０分間攪拌
した後、反応混合物が均質になる室温まで温めた。続い
て水（０．１ml）を水酸化ナトリウム（０．３５ml、３
Ｎ）と水（０．３５ml）を添加して顆粒状の沈殿を得
た。固形硫酸ナトリウムを添加し、その混合物を濾過し
て濾液を蒸発した。得られたジオールをそれ以上の精製
なしに使用した。
【０１０４】（ｃ）シス−（エキソ）−３−（３，５−
ジメチルベンジルオキシ）−２−（ジフェニルヒドロキ
シメチル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
オキサレート （ｂ）に記述した粗製ジオールの溶液を、アルゴン雰囲
気下、乾燥ジメトキシエタン（３ml）中に溶解した。こ
れをカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５ml、
トルエン中の０．５Ｍ）で、続いて３，５−ジメチルベ
ンジルブロミド（０．４７ｇ）で処理して混合物を１時
間攪拌した。溶媒を真空蒸発して残留物を塩化アンモニ
ウム水とジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥（Ｎ
ａ2 ＳＯ4 ）して蒸発した。残留物を、溶離剤として酢
酸エチル中の５０％ジクロロメタン、次いで生のイソプ
ロパノールを使用してアルミナ（グレードIII ）上のク
ロマトグラフィーにより精製した。生成物をガソリンか
ら再結晶した。生成物をエーテル性シュウ酸で遊離塩基
の溶液を処理してそのシュウ酸塩として単離した。ｍ．
ｐ．１８８−１９０℃；1 ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ
2 Ｏ）δ１．７３−１．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＣＨ2
Ｎ），２．２０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．２（１Ｈ，
ｍ，ＣＨＨＣＨ2 Ｎ），３．１−３．３（４Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ 2 Ｎ＋ＣＨＣＨ2 Ｎ＋ＣＨＣＨＨＮ），３．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＯＣＨＨ），３．９（１
Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＨＮ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ，ＯＣＨＨ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，ＣＨＯ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，ＣＨＮ），６．３８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），
７．００（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３−７．６５（１
０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．ＭＳ（ＦＡＢ+ ）４１４（Ｍ+ ，
１００％）．Ｃ28Ｈ31ＮＯ2 ．１．１（ＣＯＯＨ）2 ．
Ｈ2 Ｏに対する計算値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，６．６
９；Ｎ，２．６４．実測値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，６．
８４；Ｎ，２．６４％．
【０１０５】実施例 ４９ シス−３−（３−カルボメトキシベンジルオキシ）−２
−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタンオキサレート シス−３−（３−シアノベンジルオキシ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン（実施例１１）（５００mg）を濃塩酸（４０ml）中
に懸濁して２時間還流加熱した。メタノールを添加して
溶解性を増大し、溶液を一夜還流加熱した。溶液を蒸発
して乾燥し次いで無水メタノール塩酸中に溶解して一夜
攪拌した。溶媒を蒸発して重炭酸ナトリウム水で残留物
を処理して遊離塩基を遊離させた。これをジクロロメタ
ン中へ抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して蒸発した。残留
物をジクロロメタン中の５％メタノールを使用するシリ
カ（ＭＰＬＣ、Lobar ）上で精製した。これにより白色
の結晶性固形物として生成物を得、それをエーテル性の
シュウ酸（１．１当量）で処理してシュウ酸塩に転換し
た。これをイソプロパノールから再結晶した。ｍ．ｐ．
２０９−２１０℃．ＭＳ（ＦＡＢ+ ）４２２（Ｍ+ ＋
１）；Ｃ29Ｈ31ＮＯ3 ．１．１（ＣＯＯＨ）2に対する
計算値：Ｃ，６９．３２；Ｈ，６．１９；Ｎ，２．５
９．実測値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，５．９１；Ｎ，２．
９６％．
【０１０６】実施例 ５０ シス−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］−２−（ジフェニルメチル）−１−メチル
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド 実施例５の化合物（５００mg）をアセトン（３ml）中に
溶解し、ヨウ化メチルを薄層クロマトグラフィーが出発
物質が存在しないことを示すまで添加した。溶液をエー
テルで希釈して白色の結晶性固形物を得、それを濾過し
て乾燥した（０．５８ｇ）。一部を、アセトニトリル／
ヨウ化物の水溶液をDowex （Ｃｌ- 形）を通すことによ
り塩化物塩に転換して標記化合物を得た。ｍ．ｐ．＞２
５０℃；1 Ｈ（３６０ＭＨｚ，ＣＨ3 ＣＮ−ｄ3 ）δ
１．８−２．１（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2 ＣＨＨ＋ＮＣＨ2
ＣＨ 2 ），２．４８（３Ｈ，ｓ，Ｎ+ ＣＨ3 ），２．５
（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2 ＣＨＨ），２．６５（１Ｈ，ｍ
ｃ，ＮＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２Ｈｚ，ＯＣＨＨＡｒ），３．２−３．３（１Ｈ，
ｍ，ＮＣＨＨ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ
Ｈ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨ），４．０
−４．１（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨ），４．１６（１Ｈ，
ｔ，ＮＣＨＣＨＯ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，ＯＣＨＨＡｒ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，Ｐｈ2 ＣＨ），５．７０（１Ｈ，ｍ，Ｎ+ ＣＨＣＨ
Ｐｈ2 ），７．０−８．０（１３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ+ ）５３４（Ｍ＋Ｈ）+ １００％．
【０１０７】実施例 ５１ ２−［（２−クロロフェニル）フェニルメチル］−３−
（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタンヒドロクロリド ａ）２−（２−クロロベンジリデン）−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−３−オン １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
（３．８６ｇ）を窒素雰囲気下、２．５時間２−クロロ
ベンズアルデヒド（８．３３ml）、水酸化カリウム
（０．４ｇ）およびメタノール（６０ml）と共に還流加
熱した。揮発物を真空除去して重炭酸ナトリウムで洗浄
した。これをジクロロメタン（４回）で抽出した。有機
層を水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。ジクロロメ
タンを真空除去して残留物をメタノール・ジクロロメタ
ンから再結晶し、黄色の結晶として標記化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）２．０１−
２．０７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＋ＣＨ 2 ），２．６４−
２．６８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ橋頭），２．９２−３．０４
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ），３．１０−３．２０（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ 2 ），７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−
Ｈ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），
７．４８（１Ｈ，ｓ，ＮＣ＝ＣＨＰｈ），８．４５−
８．４８（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．ＭＳ（ＡＣＥ２４８
（Ｍ+ ＋１，１００％）．
【０１０８】ｂ）２−［（２−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−オン ２−（２−クロロベンジリデン）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−オン（３ｇ）をトルエン
（３０ml）に溶解して滴下漏斗中に入れた。フェニルマ
グネシウムブロミドをトルエン（１５ml）に溶解して窒
素雰囲気下で攪拌した。これを氷／水浴中で冷却してベ
ンジリデン溶液を滴下した。３時間後反応物を塩化アン
モニウム溶液で急冷して水層をジクロロメタン（４回）
で抽出した。これをもとのトルエン層と合わせて乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を真空除去して残留物を１：
１のヘキサン：ジエチルエーテルで溶離するシリカ上の
クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をそのジ
アステレオアイソマーの２：１混合物として得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）１．８４−２．２
１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ 2），２．３８−２．４８（１Ｈ，
ｍ，ＣＨ橋頭），２．５６−２．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
2 ），２．９２−３．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ），３．
８８−３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ
Ｐｈ2 ジアステレオアイソマーＡ），３．９７−４．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＮＣＨＣＨＰｈ2 ジアス
テレオアイソマーＢ），４．８２−４．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨＰｈジアステレオアイソマー
Ｂ），５．１７−５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
ＣＨＰｈ2 ジアステレオアイソマーＡ），７．０６−
７．６３（９Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１０９】ｃ）２−［（２−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−オール （ｂ）に記述したケトン（２．５１ｇ）をＴＨＦ（３０
ml）中に溶解して窒素雰囲気下に−７８℃で攪拌し、水
素化アルミニウムリチウム（１５．４２ml、ＴＨＦ中の
１．０Ｍ）を滴下した。３時間後、過剰の水素化物をフ
ィッシャー作用(workup)（Ｈ2 Ｏ ０．６ml続いて１５
％ＮａＯＨ ０．６mlおよびＨ2 Ｏ １．８mlを注意深
く添加）により破壊した。生成した不溶性アルミニウム
塩を濾過により除去し、残留物を真空濃縮して白色固形
物として標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）異性体の混合物：１．１６−１．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨＯＨ），１．１９−１．
７６（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2 ＣＨ 2 ＋ＮＣＨ2 ＣＨ 2 ），
１．８２−２．０６（１Ｈ，ｍ，橋頭），２．６２−
２．８８（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ 2 ＋ＮＣＨＨ），３．１６
−３．３５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨ），３．５６−３．７
５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），３．８４−４．０２（１
Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），５．００−５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，ＣＨＰｈＰｈ，ジアステレオアイソマー
Ａ），５．２３−５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
ＣＨＰｈＰｈ，ジアステレオアイソマーＢ），６．９６
−７．６０（９Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１１０】ｄ）シス−２−［（２−クロロフェニル）
フェニルメチル］−３−［３，５−ジメチルベンジルオ
キシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンヒド
ロクロリド （ｃ）のアルコール（１ｇ）を無水ジメトキシエタン
（２５ml）中に溶解して窒素雰囲気下に攪拌した。カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．３ml、トル
エン中の０．５Ｍ）を、攪拌されている溶液に滴下して
淡褐色の乳濁沈殿を得た。１時間攪拌後、３，５−ジメ
チルベンジルブロミド（０．９１ｇ）を添加し、得られ
た混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去して残留物
を水中に分散し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、真空濃縮して褐色の油
状物を得た。この残留物を、溶離剤としてヘキサン／エ
ーテル（７０：５０）を使用するアルミナ(III) 上のク
ロマトグラフィーにより精製した。これにより０．４７
ｇのエーテルを得、それを溶離剤としてジクロロメタン
中の４％メタノールを使用するシリカ(Lobar) 上の中圧
クロマトグラフィーにより更に精製して透明な油状物
０．４ｇを得た。収率は３１％であった。これをメタノ
ール性塩酸で塩酸塩に転換した。メタノール／酢酸エチ
ルから再結晶して標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（２５
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）比率２：１の異性体の混合物と
しての遊離塩基１．１８−１．３５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ
2 ＣＨＨ），１．３８−１．９４（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2
ＣＨＨ＋ＮＣＨ2 ＣＨ 2 ），２．０７−２．１６（１
Ｈ，ｍ，ＣＨ橋頭），２．２７（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ 3 異
性体Ａ），２．２９（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ3 異性体Ｂ），
２．５７−２．８５（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ 2 ＋ＮＣＨ
Ｈ），３．１３−３．３２（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨ），
３．４７−３．８１（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ＋ＣＨＯ＋ＣＨ
ＯＣＨＨ），４．０４−４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，ＣＨＯＣＨＨ異性体Ａ），４．０８−４．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＣＨＯＣＨＨ異性体Ｂ），
４．９７−５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨＰ
ｈＣ6 Ｈ4 Ｃｌ異性体Ａ），５．２５−５．３０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨＰｈＣ6 Ｈ4 Ｃｌ異性体
Ｂ），６．５２（１Ｈ，ｓ，オルソＨ異性体Ａ），６．
５８（１Ｈ，ｓ，オルソＨ異性体Ｂ），６．８３−６．
９０（１Ｈ，ｍ，パラＨ），６．９６−７．５６（９
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．
【０１１１】実施例 ５２ シス−３−（３−アミノベンジルオキシ）−２−（ジフ
ェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン 実施例１の化合物を遊離塩基に転換して酢酸エチルに溶
解した。これを酸化白金触媒上４０psi で１０分間水素
添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空濃縮し
て白色の結晶性固形物として標記化合物を得た。δH
（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 （遊離塩基））１．１８−
１．９４（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2 ＣＨ 2 ＋ＮＣＨ2 ＣＨ
2 ），２．００−２．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ橋頭），
２．５４−２．８６（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ 2 ＋ＮＣＨ
Ｈ），３．０６−３．２５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨ），
３．４４−３．７７（３Ｈ，ｍ，ＣＨＯ＋ＮＣＨＣＨＰ
ｈ2 ＋ＯＣＨＨ），４．０７−４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ，ＯＣＨＨ），４．５１−４．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨＰｈ2 ），６．０３（１
Ｈ，ｓ，ＡｒＨオルソ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，ＡｒＨ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，ＡｒＨ），６．９６−７．４４（１１Ｈ，ｍ，Ａｒ
Ｈ）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＮ ＡＢＥ ＡＣＤ ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 487/08 7019−4Ｃ (31)優先権主張番号 ９１１４５５３．２ (32)優先日 1991年７月５日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 クリストフアー スウエイン イギリス国，ケンブリツジ，デユクスフオ ード，マンジヤース レーン ８ (72)発明者 アイリーン エム．スウオード イギリス国，ハートフオードシヤー，ビシ ヨツプス ストートフオード，ザ コルツ 15

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｑは任意に置換されたアザ二環式環系の残基で
    あり；Ｘはオキサ又はチアを表わし；ＹはＨ又はヒドロ
    キシを表わし；Ｒ1 及びＲ2 は独立してフェニル又はチ
    エニルを表わし、いずれの基もハロ又はトリフルオロメ
    チルで任意に置換することができ；Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
    は独立してＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ
    2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
    メチル、トリメチルシリル、−ＯＲa 、ＳＣＨ3 、ＳＯ
    ＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲ
    b 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮＲ
    a Ｒb を表わし；Ｒa 及びＲb は独立してＨ、Ｃ1-6 ア
    ルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）。
    で表わされる化合物、その塩又はプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 ＹがＨ又はヒドロキシであり；Ｒ3 、Ｒ
    4及びＲ5 が独立してＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アル
    ケニル、Ｃ2-6 アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
    リフルオロメチル、−ＯＲa 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa
    ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa 、−ＣＯ
    ＮＲa Ｒb 、ＳＣＨ3 又はＳＯ2 ＣＨ3 を表わし、Ｒa
    及びＲb が独立してＨ又はＣ1-6 アルキルを表わし；Ｙ
    がＨである場合Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が更に独立してＳＯ
    ＣＨ3 も表わすことができる請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＹがＨである請求項１又は請求項２記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が独立してＨ、Ｃ
    1-6 アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、
    ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＯＲ
    a 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2
    Ｒb、−ＣＯ2 Ｒa 又は−ＣＯＮＲa Ｒb を表わし；Ｒa
    及びＲb が独立してＨ又はＣ1-6 アルキルを表わす請
    求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｑが任意に置換されたキヌクリジニル又
    は任意に置換されたアザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
    ニルであり；Ｒ1 及びＲ2が独立してハロで任意に置換
    されたフェニルを表わし；Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が独立し
    てＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、ハロ、シア
    ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、
    −ＯＲa 、−ＮＲaＲb 又は−ＣＯ2 Ｒa 、を表わし；
    Ｒa 及びＲb が独立してＨ、Ｃ1-6 アルキル又はフェニ
    ルを表わす請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＹがＨであり；Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が独
    立してＨ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、ハロ、
    シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＯＲa 、ＮＲ
    a Ｒb 又は−ＣＯ2 Ｒa を表わし；Ｒa 及びＲb が独立
    してＨ又はＣ1-6 アルキルを表わす請求項５記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 トランス−３−（３，５−ジメチルベン
    ジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビ
    シクロ［２，２，２］オクタン、トランス−３−［３，
    ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２
    −（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２，２，
    ２］オクタン、トランス−３−（３，５−ジメトキシベ
    ンジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザ
    ビシクロ［２，２，２］オクタン、トランス−２−（ジ
    フェニルメチル）−３−（３−フェノキシベンジルオキ
    シ）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、トラ
    ンス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３−メトキ
    シ、５−メチルベンジルオキシ）−１−アザビシクロ
    ［２，２，２］オクタン、トランス−３−（３−シアノ
    ベンジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）−１−ア
    ザビシクロ［２，２，２］オクタン、トランス−（２
    Ｒ，３Ｓ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
    ル）ベンジルオキシ］−２−（ジフェニルメチル）−１
    −アザビシクロ［２，２，２］オクタン、トランス−
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，５−ジメチルベンジルオキ
    シ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
    ［２，２，２］オクタン、トランス−３−（３，５−ジ
    クロロベンジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）−
    １−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−２−
    （ジフェニルメチル）−３−（３−ニトロベンジルオキ
    シ）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス
    −２−（ジフェニルメチル）−３−［２−（トリフルオ
    ロメチル）ベンジルオキシ］−１−アザビシクロ［２，
    ２，２］オクタン、シス−３−（２−クロロベンジルオ
    キシ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
    ［２，２，２］オクタン、シス−３−（３−クロロベン
    ジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビ
    シクロ［２，２，２］オクタン、シス−３−［３，５−
    ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−２−
    （ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２，２，
    ２］オクタン、シス−２−（ジフェニルメチル）−３−
    ［４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１−
    アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−３−ベン
    ジルオキシ−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシ
    クロ［２，２，２］オクタン、シス−３−（３，５−ジ
    フルオロベンジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）
    −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−２
    −（ジフェニルメチル）−３−（４−メトキシベンジル
    オキシ）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
    シス−２−（ジフェニルメチル−３−（３−メトキシベ
    ンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２，２，２］オク
    タン、シス−３−（２−シアノベンジルオキシ）−２−
    （ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２，２，
    ２］オクタン、シス−３−（３−シアノベンジルオキ
    シ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
    ［２，２，２］オクタン、シス−２−（ジフェニルメチ
    ル）−３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）
    −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−３
    −（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２−ジフェニ
    ルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
    シス−３−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−２
    −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２，２，２］
    オクタン、シス−２−（ジフェニルメチル）−３−（３
    −フルオロベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２，
    ２，２］オクタン、シス−２−ジフェニルメチル−３−
    （２−フルオロベンジルオキシ）−１−アザビシクロ
    ［２，２，２］オクタン、シス−３−（２，５−ジメチ
    ルベンジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）−１−
    アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−２−ジフ
    ェニルメチル−３−（３−メチルベンジルオキシ）−１
    −アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−３−
    （４−クロロベンジルオキシ）−２−ジフェニルメチル
    −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−２
    −（ジフェニルメチル）−３−（４−メチルベンジルオ
    キシ）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シ
    ス−３−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）−２−
    （ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２，２，
    ２］オクタン、シス−２−（ジフェニルメチル）−３−
    （４−フルオロベンジルオキシ）−１−アザビシクロ
    ［２，２，２］オクタン、シス−２−（ジフェニルメチ
    ル）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−１−アザビ
    シクロ［２，２，２］オクタン、シス−３−（４−シア
    ノベンジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）−１−
    アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−３−（２
    −ブロモベンジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）
    −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−３
    −（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−２−（ジフェ
    ニルメチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ
    ン、シス−３−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）
    −２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２，
    ２，２］オクタン、シス−２−（ジフェニルメチル）−
    ３−（３−メトキシ、５−メチルベンジルオキシ）−１
    −アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−２−
    （ジフェニルメチル）−３−（３−フェノキシベンジル
    オキシ）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
    シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−［３，５−ビス（トリフル
    オロメチル）ベンジルオキシ］−２−（ジフェニルメチ
    ル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス
    −２−（ジフェニルメチル）−３−［（３−メチル−５
    −トリメチルシリル）ベンジルオキシ］−１−アザビシ
    クロ［２，２，２］オクタン、シス−２−（ジフェニル
    メチル）−３−［（３−メチル−５−ヨード）ベンジル
    オキシ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、
    シス−エキソ−３−（３，５−ジメチルベンジルオキ
    シ）−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−アザ
    ビシクロ［２，２，２］ヘプタン、シス−２−（ジフェ
    ニルメチル）−３−［３−エテニルベンジルオキシ］−
    １−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−２−
    （ジフェニルメチル）−３−［３−エチルベンジルオキ
    シ］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス
    −３−（３−カルボメトキシベンジルオキシ）−２−
    （ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２，２，
    ２］オクタン、シス−３−［３，５−ビス（トリフルオ
    ロメチル）ベンジルオキシ］−２−（ジフェニルメチ
    ル）−１−メチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オ
    クタン、２−［（２−クロロフェニル）フェニルメチ
    ル］−３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−１−
    アザビシクロ［２，２，２］オクタン、シス−３−（３
    −アミノベンジルオキシ）−２−（ジフェニルメチル）
    −１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン、から選ば
    れる請求項１記載の化合物、その塩及びプロドラッグ。
  8. 【請求項８】 アザビシクロの３位の立体化学配置が
    （Ｓ）である請求項１ないし７のいずれかに記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 治療方法のための請求項１ないし８のい
    ずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式（III)の化合物を式（IV）の化合物
    と、 【化２】 （式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は式
    （Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ30とＲ31の１つは脱離
    基を表わし、Ｒ30とＲ31のもう１つはＸＨを表わし、Ｘ
    は式（Ｉ）で定義した通りである。）塩基の存在下で反
    応させることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか
    に記載の化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし９記載のいずれかの化
    合物及び医薬的に使用し得る担体又は賦形剤を包含する
    医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 過剰のタチキニンと関連する生理的障
    害の治療用薬剤の製造のための請求項１ないし９記載の
    いずれかの化合物の使用方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１０記載の方法によって製造し
    た請求項１ないし９記載のいずれかの化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１ないし９記載のいずれかの化
    合物及び医薬的に使用し得る担体又は賦形剤を生成させ
    ることを特徴とする請求項１１記載の組成物の製造方
    法。
  15. 【請求項１５】 実質的に本明細書で後述される通りの
    請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物、組成物
    又は方法。
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