JP2008088090A

JP2008088090A - ２位に置換基を有する光学活性キヌクリジノール類の製造方法

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Publication number: JP2008088090A
Application number: JP2006269642A
Authority: JP
Inventors: Takeaki Katayama; 武昭片山; Kunihiko Murata; 邦彦村田
Original assignee: Kanto Chemical Co Inc
Current assignee: Kanto Chemical Co Inc
Priority date: 2006-09-29
Filing date: 2006-09-29
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2026-09-29
Also published as: US20080081911A1; US7687630B2; JP5172124B2

Abstract

【課題】
２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類、特に医薬、農薬等に利用される光学活性な生理活性化合物、または液晶材料等の合成中間体として有用な２位に置換基を有する光学活性シス−３−キヌクリジノール類の製造方法を提供する。
【解決手段】
本発明の２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法は、所定の金属錯体の存在下において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類と水素を供与する化合物とを反応させる。
【選択図】なし

Description

本発明は、２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法に関し、特に、医薬、農薬等に利用される光学活性な生理活性化合物、または液晶材料等の合成中間体として有用な２位に置換基を有する光学活性シス−３−キヌクリジノール類の製造方法に関する。

天然に存在する有機化合物は、光学活性体であるものが多く存在する。その中でも生理活性を有する化合物は、一方の光学異性体のみが望ましい活性を有することが多い。また、望ましい活性を有しない他方の光学異性体は、生体にとって有用な生理活性を有しないばかりでなく、むしろ生体に対し毒性を有する場合があることも知られている。そのため、安全な医薬品合成方法として、目的化合物またはその中間体として高い光学純度を有する光学活性化合物を合成する方法の開発が望まれている。

光学活性アルコールは、さまざまな光学活性物質を合成するための不斉源として有用である。光学活性アルコールは一般にラセミ体の光学分割によって、または生物学的触媒や不斉金属錯体を触媒に用いる不斉合成によって製造されている。特に不斉合成による光学活性アルコ−ルの製造は、多量の光学活性アルコールを製造するための不可欠の技術と考えられている。

２位に置換基を有する光学活性キヌクリジノール類は、医薬、農薬等に利用される光学活性な生理活性化合物の合成中間体であり、産業上有用な光学活性アルコールの一つである。例えば、光学活性２−（３−ピリジルメチル）−３−キヌクリジノールは、ニコチン性コリン作用受容体の阻害物質の合成中間体であり、様々な中枢神経系障害の治療に有用である（特許文献１および２）。また、光学活性２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールは、サブスタンスＰ拮抗薬の合成中間体であり、中枢神経系障害やアルツハイマー型老化性痴呆などの治療に有効である（特許文献３〜６）。さらに、３位の水酸基をアミノ基に置換した化合物にも多種多様な生理活性が報告されている（特許文献７）。

２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノールの製造方法としては、以下に示すように、ラセミ体のシス−キヌクリジノールを光学分割する方法が報告されている。例えば、ラセミ体の２−アリ−ルメチル−３−キヌクリジノールを光学活性２−メトキシ−２−フェニル酢酸と反応させジアステレオマ−にした後、ＨＰＬＣで分割し、ついで加水分解して目的物を得る方法（非特許文献１）、ラセミ体の２−ジアリールメチル−３−キヌクリジノールを光学活性マンデル酸と反応させてジアステレオマ−に変換した後、再結晶により分割し、ついで加水分解して目的物を得る方法（非特許文献２）、ラセミ体の２−ジアリールメチル−３−キヌクリジノールを光学活性カンファー酸と反応させてジアステレオマーにした後、再結晶により分割し、ついで加水分解して目的物を得る方法（非特許文献３）等が知られている。しかし、これらの方法は前もって２位に置換基を有するラセミ体のキヌクリジノールを調製し、これをジアステレオマーに誘導した後、さらに分割、脱保護等の操作を要し煩雑である。

さらに、これらの方法は、ラセミ体の２位に置換基を有する３−キヌクリジノールを光学分割して目的の光学異性体を得る手法であり、目的としない他方の光学異性体が残存するため、高い収率で得ることができない。したがってこれらの方法は、２位に置換基を有する光学活性−３−キヌクリジノールを簡便かつ経済的に製造できる方法とは言い難い。

これに対し、光学活性アルコ−ルを得る方法として、プロキラルなカルボニル化合物を不斉金属錯体触媒の存在下で不斉水素化する方法が知られている。特許文献８には、ＢＩＮＡＰ等の光学活性ジホスフィン化合物を有するルテニウム金属錯体、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物等の塩基、及びエチレンジアミン型光学活性ジアミン化合物の存在下でカルボニル化合物を不斉水素化する方法が開示されている。また、特許文献９には、ＢＩＮＡＰ等の光学活性ホスフィンと光学活性１，２−エチレンジアミン型配位子を有するルテニウム錯体を触媒として使用し、カルボニル化合物を水素化する方法が開示されている。さらに、特許文献１０にはＳＫＥＷＰＨＯＳ等の光学活性ホスフィンと光学活性１，２−エチレンジアミン型配位子を有するルテニウム錯体を使用した方法が開示されている。

これらの不斉水素化方法を用いた光学活性３−キヌクリジノールの合成法として、特許文献１１には、３−キヌクリジノンおよびそのルイス酸との付加物、ならびにこれらに対応する特定の第三および第四塩からなる化合物から選ばれたキヌクリジノン誘導体を、キラルなジホスフィンを有するロジウム、イリジウムまたはルテニウム錯体の存在下で水素化する方法が記載されている。特許文献１２には、光学活性２座配位子と光学活性１，２−エチレンジアミン型配位子を有する光学活性ルテニウム錯体と塩基の存在下、３−キヌクリジノンを水素化し光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法が開示されている。また、特許文献１３には、フェロセン骨格を有する光学活性ホスフィンと１，２−エチレンジアミン型配位子を有するロジウム錯体を触媒として使用し、３−キヌクリジノンを水素化する方法が開示されている。この特許文献中には、３−キヌクリジノン等の置換基を有してもよいプロキラルな環状ケトン類の記載があるものの、２位に置換基を有する３−キヌクリジノンの具体例は記載されていない。すなわち、これらの報告は何れも２位に置換基を有しない３−キヌクリジノンを還元して３−キヌクリジノールを得るものであり、ラセミ体の２位に置換基を有する３−キヌクリジノンから２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノールを合成する例は全く記載されていない。

また、触媒的不斉水素化に対して、アルコ−ルやギ酸を還元剤とする方法、すなわち触媒的な不斉還元反応も多く報告されている。特に、スルホニルアミド基をアンカ−にもつアミン配位子を有する不斉ルテニウム触媒（特許文献１４）の性能は特筆すべきものである。これ以外にも、ルテニウム−アミン錯体を基本骨格とする類似の触媒システム（非特許文献４）が報告されている。また、同様に、金属−アミン結合を持つロジウムやイリジウム触媒（非特許文献５）も報告されている。しかしながら、これらの報告でも、２位に置換基を有する３−キヌクリジノンを不斉還元して２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノールを合成する例はおろか、置換基をもたない３−キヌクリジノンを不斉還元して光学活性−３−キヌクリジノールを合成する方法ですら報告されていなかった。

また、動的速度論分割をともなった不斉還元の例としては、特許文献１５にラセミ体のベンゾインから光学活性ヒドロベンゾインの合成が報告されているが、ラセミ体の２位に置換基を有する３−キヌクリジノンから光学活性３−キヌクリジノールを合成する反応例は報告されていない。

以上のとおり還元的手法を用いて、２位に置換基を有するキヌクリジノンを不斉還元して２位に置換基を有する光学活性−３−キヌクリジノールを合成する方法はこれまで知られていない。
特表２００２−５３１５６４号公報国際公開第２０００００３４２７６号パンフレット特許第３２７３７５０号公報欧州特許第８２９４８０号明細書特許第２５００２７９号公報欧州特許第４９９３１３号明細書特開２００２−０２０２８７号公報特開平８−２２５４６６号公報特開平１１−１８９６００号公報特開２００３−２５２８８４号公報特開平９−１９４４８０号公報特開２００３−２７７３８０号公報特開２００４−２９２４３４号公報特開平１１−３２２６４９号公報特許第３６３０００２号公報Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５，２０７３−２０７７（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７，４９７−５０１（１９７４）Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，１７０３−１７０６（１９９３）Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２２３．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ１９９６，１５，１０８７．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，２１８６．

本発明の目的は、光学活性ジアミン化合物を配位子とするルテニウム、ロジウムまたはイリジウム錯体を触媒として、２位に置換基を有するキヌクリジノン類から、これまで光学分割法でしか得られていなかった２位に置換基を有する光学活性キヌクリジノール類の効率的な製造方法を提供することであり、特に２位に置換基を有するシス−３−キヌクリジノール類の効率的な製造方法を提供することである。

本発明者らは、２位に置換基を有する光学活性キヌクリジノール類の効率的な製造方法を鋭意検討する中で、スルホニルジアミン配位子を有するルテニウム、ロジウムまたはイリジウム錯体触媒が、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類の不斉還元触媒として優れた性能を有することを見出し、かつ、ラセミ体の２位に置換基を有するキヌクリジノン類が動的速度論分割をともなって還元され、２箇所の不斉炭素の立体配置が同時に制御され、２位に置換基を有する光学活性シス−３−キヌクリジノール類を高い収率で効率的に与えることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法であって、下記一般式（１）

（一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ^２は互いに同一または異なり、置換基を有していてもよい、アルキル基、フェニル基、ナフチル基、またはシクロアルキル基であり、場合によってＲ¹とＲ^２とが結合して脂環式環を形成していてもよく、Ｒ^３は、置換基を有していてもよい、アルキル基、パーフルオロアルキル基、ナフチル基、フェニル基、またはカンファーであり、Ｒ^４は、水素原子またはアルキル基であり、Ａｒは、Ｍとπ結合を介して結合している、置換基を有していてもよいベンゼン環基、または置換基を有してもよいシクロペンタジエニル基であり、Ｘはヒドリド基またはアニオン性基であり、Ｍは、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウムであり、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される金属錯体の存在下において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類と水素を供与する化合物とを反応させることを特徴とする、前記方法に関する。

また本発明は、２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法であって、下記一般式（２）

（一般式（２）中、Ｒ¹、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａｒ、Ｍおよび＊は、それぞれ請求項１において定義した意味と同じ意味を有する。）で表される金属錯体の存在下において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類と水素を供与する化合物とを反応させることを特徴とする、前記方法に関する。

さらに本発明は、一般式（１）または一般式（２）中のＭがルテニウムである、前記方法に関する。

また本発明は、一般式（１）または一般式（２）中のＭがイリジウムである、前記方法に関する。

さらに本発明は、一般式（１）または一般式（２）中のＭがロジウムである、前記方法に関する。

また本発明は、２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類がジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的に得られることを特徴とする、前記方法に関する。

さらに本発明は、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類が下記一般式（３）で表される化合物、一般式（４）で表される化合物、または一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物の任意の割合による混合物であり、生成する２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類が、下記一般式（５）または一般式（６）で表される２位に置換基を有する光学活性−シス−３−キヌクリジノール類である、前記方法に関する。

（一般式（３）、（４）、（５）および（６）中、Ｒ^５は、ヘテロ原子を含んでも良い、芳香環により置換されていても良い炭素数１から２０のアルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）

また本発明は、一般式（３）〜（６）中のＲ^５が、置換基を有してもよい、ジフェニルメチル基、３−ピリジルメチル基またはベンジル基である、前記方法に関する。

さらに本発明は、一般式（１）または一般式（２）で表される金属錯体の、２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造への使用に関する。

本発明は一般式（１）または一般式（２）で表される金属錯体を２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類から３−キヌクリジノール類への還元反応に用いた場合に、２位が無置換の３−キヌクリジノン類を基質とした場合には得られない高い立体選択性を示すことの発見に基づいている。これは２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類が動的速度論分割をともなって不斉還元されるためであり、それにより２箇所の不斉点を同時に制御することが可能である。特に、２位に置換基を有する光学活性シス−キヌクリジノール類を極めて効率的に製造することができる。以上のとおり、本発明によれば、２位に置換基を有する３−キヌクリジノール類を高い反応収率、かつ高いジアステレオ選択性および光学純度で得ることができる。

本発明の金属錯体触媒において、一般式（１）および一般式（２）中のＲ¹及びＲ^２としては、置換基を有していてもよいアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、例えばフェニル基、４−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基等の炭素数１〜５のアルキル基を有するフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基等のハロゲン置換基を有するフェニル基、４−メトキシフェニル基等のアルコキシ基を有するフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、例えばナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、場合によってＲ¹とＲ^２とが結合して非置換若しくは置換基を有する脂環式環を形成していていもよい。例えばＲ¹とＲ^２とが結合してシクロペンタン環やシクロヘキサン環等を形成していていもよい。Ｒ¹及びＲ^２は共にフェニル基であるか、Ｒ¹とＲ^２とが結合してシクロヘキサン環を形成しているのが好ましい。

一般式（１）および一般式（２）中のＲ^３におけるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、例えば置換基としてフッ素原子を１つ以上有していてもよい。フッ素原子を１つ以上含むアルキル基としては、例えば、フロオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。また、置換基を有していてもよいナフチル基としては、例えば無置換のナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基等が挙げられる。また、置換基を有していてもよいフェニル基としては、例えば無置換のフェニル基、４−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基等のアルキル基を有するフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基等のハロゲン置換基を有するフェニル基、４−メトキシフェニル基等のアルコキシ基を有するフェニル基等が挙げられる。

一般式（１）および一般式（２）中のＲ^４の具体例としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜５のアルキル基、水素原子等が挙げられ、好ましくは水素原子である。一般式（１）および一般式（２）中のＡｒとしては、置換基を有してもよいベンゼン環基またはシクロペンタジエニル基が挙げられる。ベンゼン環基としては、例えば無置換のベンゼンのほか、トルエン、ｏ−，ｍ−またはｐ−キシレン、ｏ−，ｍ−またはｐ−シメン、１，２，３−、１，２，４−または１，３，５−トリメチルベンゼン、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン、１，２，３，４−テトラメチルベンゼン、ペンタメチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン等のアルキル基を有するベンゼン等が挙げられる。さらに、置換基を有してもよいシクロペンタジエニル基としては、シクロペンタジエニル基、メチルシクロペンタジエニル基、１，２−ジメチルシクロペンタジエニル基、１，３−ジメチルシクロペンタジエニル基、１，２、３−トリメチルシクロペンタジエニル基、１，２，４−トリメチルシクロペンタジエニル基、１，２，３，４−テトラメチルシクロペンタジエニル基、１，２，３，４，５−ペンタメチルシクロペンタジエニル基等が挙げられる。

一般式（１）および一般式（２）中のＭは、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムのいずれかである。一般式（１）中のＸは、ヒドリド基またはアニオン性基であり、例えば、ヒドリド基、架橋したオキソ基、フッ素基、塩素基、臭素基、ヨウ素基、テトラフルオロボラ−ト基、テトラヒドロボラ−ト基、テトラキス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボラ−ト基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、（２，６−ジヒドロキシベンゾイル）オキシ基、（２，５−ジヒドロキシベンゾイル）オキシ基、（３−アミノベンゾイル）オキシ基、（２，６−メトキシベンゾイル）オキシ基、（２，４，６−トリイソプロピルベンゾイル）オキシ基、１−ナフタレンカルボン酸基、２−ナフタレンカルボン酸基、トリフルオロアセトキシ基、トリフルオロメタンスルホンイミド基、ニトロメチル基、ニトロエチル基、水酸基等が挙げられる。Ｘは好ましくはヒドリド基、水酸基、架橋したオキソ基、フッ素基、塩素基、臭素基またはヨウ素基である。

一般式（１）および一般式（２）で表される金属触媒は、金属に２座配位子であるスルホニルエチレンジアミン化合物（Ｒ^３ＳＯ_２ＮＨＣＨＲ^１ＣＨＲ^２ＮＨＲ^４）が結合している構造を有するといえる。スルホニルエチレンジアミン化合物の具体例としては、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（ＴｓＤＰＥＮ）、Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（ＭｓＤＰＥＮ）、Ｎ−メチル−Ｎ′−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（p−メトキシフェニルスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（p−クロロフェニルスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（４−ｔｅｒt−ブチルベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、及び１，２−Ｎ−トシルシクロヘキサンジアミン（ＴｓＣＹＤＮ）等が挙げられる。中でも、ＴｓＤＰＥＮ及びＴｓＣＹＤＮが好ましい。

一般式（１）および一般式（２）で表される金属錯体触媒の調製方法は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．Ｖｏｌ．３６，ｐ２８５（１９９７）やＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．６４，ｐ２１８６（１９９９）等の記載を参照することができる。具体的には、ルテニウムアレ−ン錯体、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム錯体、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム錯体等の遷移金属錯体とスルホニルジアミン配位子との反応により合成可能である。

また、一般式（１）および一般式（８）で示されるルテニウム錯体は、その合成に用いる反応試剤である有機化合物を１個ないし複数個含む場合がある。ここで、有機化合物は配位性の有機溶媒を意味し、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレン等のハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコ−ル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、シクロへキシルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、トリエチルアミン等のヘテロ原子を含む有機溶剤等が例示される。

水素化反応に用いる２位に置換基を有するキヌクリジノン類は、［１］２位のみに置換基を有するキヌクリジノン誘導体：２−ピリジルメチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノン、２−ジ（４−フルオロフェニル）メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−３−キヌクリジノン、２,２−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−エチル−３−キヌクリジノン、２,２−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２,２−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２,２−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ブチル−３−キヌクリジノン、２,２−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−t−ブチル−３−キヌクリジノン、及び２−ベンジル−３−キヌクリジノン、

［２］２位と４位に置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−メチル−４−メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−エチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−t−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−４−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−エチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−t−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−４−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−メチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−エチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−t−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−４−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−メチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−エチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−t−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−４−ベンジル−３−キヌクリジノン、

［３］２位と５位に置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−メチル−５−メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５,５−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−エチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５,５−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５,５−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５,５−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５,５−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−５−ベンジル−３−キヌクリジノン、

２−ベンジル−５−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５,５−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−エチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５,５−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５,５−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５,５−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５,５−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−５−ベンジル−３−キヌクリジノン、

２−ジフェニルメチル−５−メチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５,５−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−エチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５,５−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５,５−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５,５−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５,５−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−５−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−メチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５,５−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−エチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５,５−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５,５−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５,５−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−ジ５,５−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−５−ベンジル−３−キヌクリジノン、

［４］２位と６位に置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−メチル−６−メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６,６−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６−エチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６,６−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６,６−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６,６−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、６−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６,６−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−６−ベンジル−３−キヌクリジノン、

２−ベンジル−６−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６,６−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−エチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６,６−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６,６−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６,６−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、６−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６,６−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−６−ベンジル−３−キヌクリジノン、

２−ジフェニルメチル−６−メチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６,６−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−エチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６,６−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６,６−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６,６−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６,６−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−６−ベンジル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−メチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６,６−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−エチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６,６−ジエチル−３−キヌクリジノン、６−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６,６−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６,６−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６,６−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−６−ベンジル−３−キヌクリジノン、

［５］２位と７位に置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−メチル−７−メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７,７−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−エチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７,７−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７,７−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７,７−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７,７−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−７−ベンジル−３−キヌクリジノン、

２−ベンジル−７−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７,７−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−エチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７,７−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７,７−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７,７−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７,７−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−７−ベンジル−３−キヌクリジノン、

２−ジフェニルメチル−７−メチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７,７−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７−エチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７,７−ジエチル−３−キヌクリジノン２−ジフェニルメチル−、２−ジフェニルメチル−７−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７,７−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７,７−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７,７−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−７−ベンジル−３−キヌクリジノン、

２−ピリジルメチル−７−メチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７,７−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−エチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７,７−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７,７−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７,７−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７,７−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−７−ベンジル−３−キヌクリジノン、

［６］２位と８位に置換基を有するキヌクリジノン誘導体：
２−メチル−８−メチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８,８−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８−エチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８,８−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８,８−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８,８−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８−ブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８,８−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−メチル−８−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、８−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−メチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８,８−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−エチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８,８−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８,８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８,８−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８,８−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ベンジル−８−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２，８−ジベンジル−３−キヌクリジノン、

２−ジフェニルメチル−８−メチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８,８−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−エチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８,８−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−ジ８,８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８,８−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８,８−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ジフェニルメチル−８−ベンジル−３−キヌクリジノン、

２−ピリジルメチル−８−メチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８,８−ジメチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−エチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８,８−ジエチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−ｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８,８−ジｎ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−ｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８,８−ジｉ−プロピル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８,８−ジブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−ｔ−ブチル−３−キヌクリジノン、２−ピリジルメチル−８−ベンジル−３−キヌクリジノン、その他、２位と２位以外の複数の位置に置換基を有するキヌクリジノン誘導体等をケトン基質として使用できる。置換基の数は、置換基の位置が２位及び４位の場合は当該炭素原子に対して１個であり、５位、６位、７位、及び８位の場合は当該炭素原子に対して１個または２個である。キヌクリジノン全体では、存在していても良い置換基数は１個から１０個である。

本発明におけるアルコールの製法は、例えば、一般式（１）、あるいは一般式（２）で表される金属錯体触媒とケトン化合物とを溶媒に入れ、水素供与体存在下で混合し、ケトン化合物を還元することによって行う。このとき使用する触媒の量は、金属触媒に対するケトン化合物のモル比をＳ／Ｃ（Ｓは基質、Ｃは触媒）で表すと、Ｓ／Ｃは特に制限されないが、１０〜１００，０００の範囲で用いることができ、実用性を考慮すると５０〜１０，０００の範囲で用いるのが好ましい。

本発明においては、通常水素供与体自体を反応溶媒として利用するが、原料の溶解度を向上させるために、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリル等のヘテロ原子含有溶媒、トルエン、キシレン等の族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレン等のハロゲン含有炭化水素溶媒、水等を単独で又は併用して用いることができる。また、例示した上記溶媒とそれ以外の溶媒との混合溶媒を用いることもできる。特に、ＤＭＦ及び塩化メチレンを好適に用いることができる。

本発明における水素供与体は、カルボニル基に水素を供与するものであればよく、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−イソプロパノール、１−ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール等のα位に水素原子を有するアルコール化合物、ギ酸およびナトリウム、カリウム等のギ酸塩等が挙げられ、好ましくは２−プロパノールとギ酸である。

基質に対する水素供与体量は、通常１モル倍から大過剰（通常１０００モル倍程度）用いるが、一般にアルコールを水素供与体に用いる場合は、逆反応による異性化を防ぐために大過剰で用い、ギ酸を水素供与体に用いる場合は１モル倍〜２０モル倍の範囲、特に好ましくは２〜１０モル倍で使用する。

本発明の製造方法では、金属錯体触媒の機能を発現させる目的と、動的速度論分割により高い光学純度で目的物を得る目的で、塩基を添加するのが好ましい。用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン等の有機アミン類が例示される。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは三級アミンであるトリエチルアミンである。これらの塩基は１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。

塩基は、金属錯体触媒に対して過剰量、例えばモル比で１〜１０００モル倍量を用いることができるが、１〜１００モル倍量がより好ましい。一般にアルコールを水素供与体に用いる場合の好ましい塩基量は水酸化カリウムで１〜１０モル倍量であり、大過剰量は好ましくない。ギ酸を水素供与体に用いる場合はトリエチルアミンを触媒に対して１〜１０モル倍量が好ましく、大過剰量、例えば１〜１０００モル倍量を用いてもよい。

本発明で用いる金属錯体触媒のうち、一般式（１）で表される化合物のＸがＣｌである塩化物錯体を用いる場合、金属錯体触媒の機能を発現させるために、塩基の添加が必要である。その際用いる塩基と水素供与体との好適な組み合わせとしては、２−プロパノール／水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム、ギ酸／トリエチルアミン等が挙げられる。効率よく還元反応が進行することから、ギ酸／トリエチルアミンが最も好適である。

また、錯体触媒が一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘがヒドリド基である場合や、一般式（２）で表される金属アミド錯体を用いた場合には、塩基の非存在下でも反応は進行する。このため基質の２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類が塩基に特に不安定な場合には、塩基の非存在下で反応を行うことが望ましい。

塩基の混合は、予め溶媒や水素供与体との混合物を調製することにより行っても良く、反応容器内で塩基を添加することにより行っても良い。ギ酸と有機アミンを組み合わせて用いる場合にも、あらかじめギ酸と有機アミンの混合物を調製して用いてもよく、また反応容器内で調製して用いても良い。ギ酸とトリエチルアミンを使用する場合には、その好適な使用量とギ酸／トリエチルアミン比率は前述の如く、原料化合物の酸や塩基に対する安定性を考慮し、また、反応性や選択性を考慮し、適宜最適化が必要である。

本発明における反応温度は、−２０℃〜１００℃程度とすることができる。経済性を考慮すると、２５℃〜４０℃の室温付近で反応を実施することができる。最も好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は、反応基質濃度、温度、基質／触媒比等の反応条件によって異なるが、反応は完結するまで数分から１００時間程度である。

生成物の精製は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の公知の方法により行うことができる。本発明の一般式（１）および一般式（２）で表される金属錯体触媒中の２箇所のキラル炭素原子は、光学活性アルコールを得るためには、いずれも（Ｒ）体であるか、又はいずれも（Ｓ）体である必要がある。これらの（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかを選択することにより、所望する絶対配置の光学活性アルコールを高選択的に得ることができる。なお、ラセミ体アルコール又はアキラルなアルコールの製造を所望する場合には、これらのキラル炭素は共に（Ｒ）体、又は共に（Ｓ）体である必要はなく、各々独立してどちらでもよい。

上記の方法により、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類を還元することにより、２位に置換基を有する光学活性シス−３−キヌクリジノール類を得ることができる。本願記載の方法によれば、下記一般式（３）で表される２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類または下記一般式（４）で表される２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類、さらには下記一般式（３）で表される２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類と下記一般式（４）で表される２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類の任意の割合による混合物でも、下記一般式（５）で表される２位に置換基を有する光学活性−シス−３−キヌクリジノール類、または下記一般式（６）で表される２位に置換基を有する光学活性−シス−３−キヌクリジノール類の何れか一方を作り分けることができる。ここで、Ｒ^５は、好ましくは置換基を有してもよいジフェニルメチル基、置換基を有してもよい３−ピリジニルメチル基または置換基を有してもよいベンジル基である。

この理由は、本発明の方法によれば、一般式（１）で表される金属錯体触媒を用いる系において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類が動的速度論分割をともなって不斉還元されるため、２箇所の不斉点を同時に制御することが可能であり、２位に置換基を有する光学活性シス−キヌクリジノール類を極めて効率的に製造できるという、これまでにない利点を有している。

本発明の方法によっても、基質の構造次第では光学活性−トランス−３−キヌクリジノール類が微量副生することがあるが、反応により得られた光学活性キヌクリジノールは、適宜再結晶法やジアステレオマー法等の従来既知の光学純度を高める方法を用いて精製する容易な操作で、２位に置換基を有する光学的に純粋なシス−３−キヌクリジノール類を得ることができる。

本発明における置換基を有する３−キヌクリジノン類の還元反応は、バッチ式および連続式のいずれの反応形式においても実施することができる。以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。なお、下記の実施例においては、反応はすべてアルゴンガスまたは窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で行った。また、反応に使用した溶媒は、乾燥、脱気したものを用いた。

なお、以下の測定には次の機器を用いた。
ＮＭＲ：ＬＡ４００型装置（４００ＭＨｚ）
（日本電子（株）製）
内部標準物質：^１Ｈ−ＮＭＲ・・・テトラメチルシラン
外部標準物質：^３１Ｐ−ＮＭＲ・・・８５％リン酸
光学純度：ガスクロマトグラフィ−
Chirasil−DEX CB（0.25mm×25m、DF＝0.25μm）
（CHROMPACK社製）
BETA DEX 120（0.25mm×30m、DF＝0.25μm）
（SUPELCO社製）
：高速液体クロマトグラフィ−
（株）島津製作所製
また、実施例中のｅｅ％はエナンチオマ−過剰率を示し、Ｓ／Ｃは触媒に対する基質のモル比を示す。

〔実施例１〕
光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノ−ルの製造
ラセミ−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノン０．５１１ｇ(１．７５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン０．４９ｍｌ(３．５１ｍｍｏｌ)、ギ酸０．３３ｍｌ(１．７５ｍｍｏｌ)(ギ酸／トリエチルアミン＝５／２対基質モル比)、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）５．５ｍｇ（８．６×１０^−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝２００）を、アルゴン雰囲気下に２０ｍＬシュレンクに入れ、４０℃にて１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、析出粉末を濾集して目的物を収率８６％で得た。ＮＭＲから、シス体のみの２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールが得られたことを確認した。また、ＨＰＬＣ(ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ,Ｈｅｘａｎｅ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ／ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ＝８０／２０／０．１,０．５ｍＬ／ｍｉｎ，２５℃、シス体中２種の光学異性体のレテンションタイムは１１．３ｍｉｎおよび２６．５ｍｉｎ)により光学純度を測定した結果、９９％eeであり、光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールが生成したことが判明した。

〔実施例２〕
光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールの製造
ラセミ−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノン０．５１１ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４９ｍＬ（３．５１ｍｍｏｌ）、ギ酸０．３３ｍＬ（１．７５ｍｍｏｌ）(ギ酸／トリエチルアミン＝５／２対基質モル比)、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）５．５ｍｇ(８．６×１０^−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝２００)、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬを、アルゴン雰囲気下に２０ｍＬシュレンクに入れ、４０℃にて19時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、析出粉末を濾集して目的物を９０％収率で得た。ＮＭＲから、シス体のみの２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールが得られたことを確認した。また、光学純度は、９９％ｅｅであった。

〔実施例３〕
光学活性−シス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールの製造
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）を使用した以外は、実施例２と同様の条件で反応を行ない、９５％ｅｅのシス−２−ジフェニルメチル−３−キヌクリジノールを収率４３％で得た。

〔実施例４〕
光学活性２−(３−ピリジニルメチル)−３−キヌクリジノールの合成
ラセミ−２−(３−ピリジニルメチル)−３−キヌクリジノン０．５１８ｇ(２．３９ｍｍｏｌ)トリエチルアミン０．６５ｍｌ(４．６６ｍｍｏｌ)、ギ酸０．４４ｍＬ(１１．７ｍｍｏｌ)(ギ酸／トリエチルアミン＝５／２対基質モル比)、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］(ｐ−ｃｙｍｅｎｅ)５．５ｍｇ（８．６×１０^−３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝２００）を、アルゴン雰囲気下に２０ｍＬシュレンクに入れ、４０℃にて１９時間攪拌した。反応液をジクロロメタンに希釈して、炭酸カリウムで中和し、固体をろ過により除去した後、濃縮乾固して目的物を収率４９％で得た。ＮＭＲから、一方のジアステレオマ−のみの２−(３−ピリジニルメチル)−３−キヌクリジノールが得られたことを確認した。また、ＨＰＬＣ(ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈを２本直列接続, Ｈｅｘａｎｅ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ／ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ＝８０／２０／０．１，０．３ｍＬ／ｍｉｎ，２５℃、得られたジアステレオマー中２種の光学異性体のレテンションタイムは６４．０ｍｉｎおよび８３．２ｍｉｎ)により光学純度を測定した結果、８５％ｅｅであった。

〔実施例５〕
光学活性２−(３−ピリジニルメチル)−３−キヌクリジノールの合成
Ｃｐ^＊ＩｒＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］を使用した以外は、実施例４と同様の条件で反応を行ない、７１％ｅｅの光学活性２−(３−ピリジニルメチル)−３−キヌクリジノールを単一のジアステレオマーとして収率１００％で得た。

〔実施例６〕
光学活性２−ベンジル−３−キヌクリジノールの合成
ラセミ−２−ベンジル−３−キヌクリジノンを反応した以外は、実施例１と同様の条件で反応を行ない、９３％ｅｅの光学活性２−ベンジル−３−キヌクリジノールを単一のジアステレオマーとして収率１００％で得た。

Claims

２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法であって、下記一般式（１）

（一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ^２は互いに同一または異なり、置換基を有していてもよい、アルキル基、フェニル基、ナフチル基、またはシクロアルキル基であり、場合によってＲ¹とＲ^２とが結合して脂環式環を形成していてもよく、Ｒ^３は、置換基を有していてもよい、アルキル基、パーフルオロアルキル基、ナフチル基、フェニル基、またはカンファーであり、Ｒ^４は、水素原子またはアルキル基であり、Ａｒは、Ｍとπ結合を介して結合している、置換基を有していてもよいベンゼン環基、または置換基を有してもよいシクロペンタジエニル基であり、Ｘはヒドリド基またはアニオン性基であり、Ｍは、ルテニウム、ロジウムまたはイリジウムであり、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される金属錯体の存在下において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類と水素を供与する化合物とを反応させることを特徴とする、前記方法。
２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造方法であって、下記一般式（２）

（一般式（２）中、Ｒ¹、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａｒ、Ｍおよび＊は、それぞれ請求項１において定義した意味と同じ意味を有する。）で表される金属錯体の存在下において、２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類と水素を供与する化合物とを反応させることを特徴とする、前記方法。
請求項１または２に記載の一般式（１）または一般式（２）中のＭがルテニウムである、請求項１または２に記載の方法。
請求項１または２に記載の一般式（１）または一般式（２）中のＭがイリジウムである、請求項１または２に記載の方法。
請求項１または２に記載の一般式（１）または一般式（２）中のＭがロジウムである、請求項１または２に記載の方法。
２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類がジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的に得られることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
２位に置換基を有する３−キヌクリジノン類が下記一般式（３）で表される化合物、一般式（４）で表される化合物、または一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物の任意の割合による混合物であり、生成する２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類が、下記一般式（５）または一般式（６）で表される２位に置換基を有する光学活性−シス−３−キヌクリジノール類である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。

（一般式（３）、（４）、（５）および（６）中、Ｒ^５は、ヘテロ原子を含んでも良い、芳香環により置換されていても良い炭素数１から２０のアルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）
請求項７に記載の一般式（３）〜（６）中のＲ^５が、置換基を有してもよい、ジフェニルメチル基、３−ピリジルメチル基またはベンジル基である、請求項７に記載の方法。
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（１）または一般式（２）で表される金属錯体の、２位に置換基を有する光学活性３−キヌクリジノール類の製造への使用。