JP2004526788A - 疾患治療用の置換型アザ二環式基(ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト) - Google Patents

疾患治療用の置換型アザ二環式基(ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト) Download PDF

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Abstract

本発明は、式I:[式中、mは0または1であり;mは1または2であり;Rは−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり;Rは−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり、但し、m1が1である場合にはRおよびRの少なくとも1は−Hである]で示される化合物;またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を提供する。本発明は、治療有効量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を哺乳動物に投与することを含む、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関与している哺乳動物における疾患または症状を治療するための、あるいは哺乳動物における感覚遮断の欠陥(sensory gating deficit)が存在する疾患を治療するための方法も提供する。これらの化合物は医薬上の塩または組成物の形態で存在し得、純粋なエナンチオマー形態またはラセミ混合物となり得る。
【化1】

Description

【技術分野】
【0001】
ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は中枢神経系(CNS)の活性において大きな役割を演じている。詳細には、それは、認識、学習、気分、情緒および神経保護に関与していることが知られている。幾つかの型のニコチン性アセチルコリン受容体が存在し、各々がCNS機能の調節において異なる役割を有しているようである。ニコチンはかかるすべての受容体に作用し、種々の活性を有する。残念ながら、すべての活性が望ましいわけではない。実際には、ニコチンの最も望ましくない特性のうちの1は、その嗜癖性、および効力と安全性との間の低い割合である。本発明は、この大きなリガンドゲート型受容体ファミリーに属する他の近い関係にあるメンバーと比較して、α7 nAChRに対してより大きな作用を有する分子に関する。したがって、本発明は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する哺乳動物における疾病または症状を治療するための方法、ならびに、感覚遮断(sensory gating)の欠損が存在する哺乳動物における疾患を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
WO 00/73431 A2は、α7 nAChRおよび5−HTRにおける化合物のアフィニティーおよび選択性を直接測定するための2の結合アッセイを開示している。これらの機能アッセイおよび結合アッセイを組合せて使用することにより、α7 nAChRの選択的アゴニストである化合物を同定し得る。
【0003】
一般的に、細胞表面受容体は、優れておりかつ確認された薬剤ターゲットである。nAChRには、ニューロン活性および脳機能を制御する大きなファミリーのリガンドゲート型イオンチャネルが含まれる。これらの受容体は、五量体構造を有する。哺乳動物においては、この遺伝子ファミリーは9のアルファサブユニットおよび4のベータサブユニットからなり、これらは同時アセンブリーして異なる薬理を有する複数のサブタイプの受容体を形成する。アセチルコリンはすべてのサブタイプの内因性レギュレーターであり、一方ニコチンはすべてのnAChRを非選択的に活性化する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
α7 nAChRは試験に対して異なるターゲットであることが証明されている1の受容体系である。天然のα7 nAChRは大部分の哺乳動物セルラインにおいて安定して日常的に発現させることができない(CooperおよびMillar, Nature, 366 (6454), p.360-4, 1997)。α7 nAChRの機能アッセイを攻撃性にしているもう1の特徴は、迅速に(100ミリ秒)不活性化することである。この迅速は不活性化は、チャネル活性を測定するために使用することができる機能アッセイを大きく制限している。
【0005】
最近になって、Eiseleらは、α7 nAChRのN−末端リガンド結合ドメイン(Eiseleら, Nature, 366 (6454), p 479-83, 1993)と5−HT受容体のポア形成C−末端ドメインとの間で形成したキメラ受容体がニコチン性アゴニスト感受性を保持しつつアフリカツメガエル(Xenopus)卵母細胞で良好に発現したことを示している。Eiseleらは、鳥類(ニワトリ)型のα7 nAChR受容体からのN−末端とマウス型の5−HT遺伝子のC−末端とを用いた。しかしながら、生理学的条件下では、α7 nAChRはカルシウムチャネルであり、一方5−HTRはナトリウムおよびカリウムチャネルである。事実、Eiseleらは、ニワトリα7 nAChR/マウス5−HTRが、カルシウムを導入せずに実際にはカルシウムイオンによって遮断されるポアエレメントを有し、天然のα7 nAChRとは全く異なる挙動を有することを教示している。WO 00/73431 A2は、5−HTRがカルシウムを導入することができるアッセイ条件を報告している。このアッセイを用いて、この受容体におけるアゴニスト活性についてスクリーニングすることができる。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は、式I:
【0007】
【化1】
Figure 2004526788
【0008】
[式中、mは0または1であり;
は1または2であり;
は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり;
は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物;またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を提供する。
【0009】
式Iで示される化合物は、治療有効量の該化合物またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を哺乳動物に投与することを含む、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関与している哺乳動物における疾患または症状を治療するのに、あるいは哺乳動物における感覚遮断の欠陥(sensory gating deficit)が存在する疾患を治療するのに有用である。
【0010】
驚くべきことに、本発明者らは、式I:
【0011】
【化2】
Figure 2004526788
【0012】
[式中、mは0または1であり;
は1または2であり;
は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり;
は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり;
アルキルは1−6の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の両方の基であり;
ハロゲン化アルキルは、1−6の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n+1)の置換基(群)を有するアルキル基であり、ここにnは基中の炭素原子の最大数であり;
置換型アルキルは、1−6の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0−3の置換基を有し、かつ、さらに−OR、−SR、−NR、−C(O)R、−C(O)NR、−CN、−NRC(O)R、−S(O)NR、−NRS(O)、−NO、フェニル、またはR11から選択される1の置換基を有し、かつ、さらに−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0−3の置換基を有するフェニルから選択される1の置換基を有するアルキル基であり;
シクロアルキルは3−6の炭素原子を有する環式アルキル基であり;
各Rは、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Rから選択される1の置換基で置換されたアルキル、Rから選択される1の置換基で置換されたシクロアルキル、Rから選択される1の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換型フェニルであり;
ハロゲン化シクロアルキルは、3−6の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される1−4の置換基を有する環式基であり;
置換型シクロアルキルは、3−6の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0−3の置換基を有し、かつ、さらに−OR、−SR、−NR、−C(O)R、−CN、−C(O)NR、−NRC(O)R、−S(O)NR、−NRS(O)、−NO、フェニル、またはRから選択される1の置換基を有し、かつ、さらに−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0−3の置換基を有するフェニルから選択される1の置換基を有する環式基であり;
ヘテロシクロアルキルは、4−7の原子を有する環式基であるが、該環中の1−2の原子は−S−、−N(R)−または−O−であり;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4−7の原子を有する環式基であるが、該環中の1−2の原子は−S−、−N(R)−または−O−であって、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される1−4の置換基を有する環式基であり;
置換型ヘテロシクロアルキルは、4−7の原子を有する環式基であるが、該環中の1−2の原子は−S−、−N(R)−または−O−であって、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0−3の置換基を有し、かつ、さらに−OR、−SR、−NR、−C(O)R、−C(O)NR、−CN、−NRC(O)R、−NO、−S(O)NR、−NRS(O)、フェニル、またはRから選択される1の置換基を有し、かつ、さらに−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0−3の置換基を有するフェニルから選択される1の置換基を有する環式基であり;
置換型フェニルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1−4の置換基を有するか、または、R10から選択される1の置換基を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0−3の置換基を有するかいずれかのフェニルであり;
は、−OR、−SR、−NR、−C(O)R、−C(O)NR、−CN、−CF、−NRC(O)R、−S(O)NR、−NRS(O)または−NOであり;
各Rは、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり;
はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−NR、−C(O)R、−C(O)NR、−CN、−NRC(O)R、−S(O)NR、−NRS(O)、−NO、−F、−Cl、−Br、−IまたはRから独立して選択される1−4の置換基(群)で置換されたアルキル、−F、−Cl、−Br、−IまたはRから独立して選択される1−4の置換基(群)で置換されたシクロアルキル、あるいは−F、−Cl、−Br、−IまたはRから独立して選択される1−4の置換基(群)で置換されたヘテロシクロアルキルであり;
は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、フェニル、−SO11、またはR11から選択される1の置換基を有し、かつ、さらに−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0−3の置換基を有するフェニルであり;
10は−OR、−SR、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型アルキル、置換型シクロアルキル、置換型ヘテロシクロアルキル、−NR、−C(O)R、−NO、−C(O)NR、−CN、−NRC(O)R、−S(O)NR、または−NRS(O)であり;および
各R11は、独立して、−H,アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換型ヘテロシクロアルキル、フェニル、または置換型フェニルである]で示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物は、治療有効量の該化合物を哺乳動物に投与することを含む、α7 ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する哺乳動物における疾患または症状を治療するのに、および哺乳動物における感覚遮断の欠陥が存在する疾患を治療するのに有用である。
【0013】
式Iで示される化合物の群には、RがHである化合物が含まれる。
式Iで示される化合物のもう1の群には、Rがアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキル、またはフェニルである化合物が含まれる。式Iで示される化合物のもう1の群には、RがHである化合物が含まれる。式Iで示される化合物のもう1の群には、Rがアルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである化合物が含まれる。
【0014】
式Iで示される化合物のもう1の群には、mが0であってmが2であり、キヌクリジン環:
【0015】
【化3】
Figure 2004526788
【0016】
[mが0である場合にはRは存在しない]
を供する化合物が含まれる。
【0017】
式Iで示される化合物のもう1の群には、mが0でありmが2であって、キヌクリジンのC3炭素がR配置:
【0018】
【化4】
Figure 2004526788
【0019】
を有する化合物が含まれる。
【0020】
式Iで示される化合物のもう1の群には、mが0であってmが1であり、
【0021】
【化5】
Figure 2004526788
【0022】
を供する化合物が含まれる。
【0023】
式Iで示される化合物のもう1の群には、mであってmが1であり、
【0024】
【化6】
Figure 2004526788
【0025】
を供する化合物が含まれる。
【0026】
式Iで示される化合物のもう1の群には、mが1であってmが1であり、
【0027】
【化7】
Figure 2004526788
【0028】
を供する化合物が含まれる。
【0029】
式Iで示される化合物のもう1の群には、mが1であってmが1であり、
【0030】
【化8】
Figure 2004526788
【0031】
を供する化合物が含まれる。
【0032】
式Iで示される化合物のもう1の群には、mが1であってmが1であり、
【0033】
【化9】
Figure 2004526788
【0034】
を供する化合物が含まれる。
【0035】
式Iで示される化合物のもう1の群には、mが1であってmが1であり、
【0036】
【化10】
Figure 2004526788
【0037】
を供する化合物が含まれる。
【0038】
式Iで示される化合物のもう1の群には、mが1であってmが1であり、
【0039】
【化11】
Figure 2004526788
【0040】
を供する化合物が含まれる。
【0041】
式Iで示される化合物のもう1の群には、mが1であってmが2であり、
【0042】
【化12】
Figure 2004526788
【0043】
を供する化合物が含まれる。
式Iで示される化合物のもう1の群には、mが1であってmが2であり、
【0044】
【化13】
Figure 2004526788
【0045】
を供する化合物が含まれる。
【0046】
キヌクリジン環(mが0であってmが2) を有する本発明の化合物は、光学活性中心を有する。本発明は、キヌクリジン環上の実質的に3R異性体であって3S異性体を実質的に含まない化合物を用いることを含む。立体選択的な合成を行い、かつ/または反応生成物を実質的に光学的に純粋な物質を生成するように適当な精製工程に付すことが好ましい。光学的に純粋な物質を生成するための好適な立体選択的合成法は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製するための方法として当該技術分野でよく知られている。
【0047】
式Iで示される化合物は、RがHである場合、C3およびC4で[2.2.1]アザ二環性環(mは0であってmは1である)上に光学活性中心(群)を有する。本発明の技術的範囲には、エンド−4S、エンド−4R、エキソ−4S、エキソ−4R:
【0048】
【化14】
Figure 2004526788
【0049】
である式Iの別の立体異性体が含まれる。
【0050】
エンド異性体は、[2.2.1.]アザ二環性化合物のC3の非水素置換基が2の残りの架橋の大きい方に向けて突出している異性体である。エキソ異性体は、[2.2.1.]アザ二環性化合物のC3の非水素置換基が2の残りの架橋の小さい方に向けて突出している異性体である。したがって、4の別の異性体:エキソ−4(R)、エキソ−4(S)、エンド−4(R)、およびエンド−4(S)が存在する。
【0051】
式Iで示される化合物は、RがHである場合、C3およびC5で[3.2.1]アザ二環性環(mは1であってmは1である)上に光学活性中心(群)を有する。本発明の技術的範囲には、エンド−3S,5R、エンド−3R,5S、エキソ−3R,5R、エキソ−3S,5Sである式Iで示される別々の異性体が含まれる:
【0052】
【化15】
Figure 2004526788
【0053】
式Iで示される化合物は、RがHである場合、C3に存在する1の中心とともに[3.2.2]アザ二環性環(mは1であってmは1である)上に光学活性中心を有する。本発明の技術的範囲には、3(S)および3(R)である式Iの別々の立体異性体:
【0054】
【化16】
Figure 2004526788
【0055】
が含まれる。
【0056】
前記に明記した立体化学を有する本発明の化合物は、異なるレベルの活性を有し、それは変数置換基に対する所定のセットの値について他の異性体よりも好ましいかもしれない。立体化学的な純度は可能なかぎり高いことが望ましいが、完全な純度は要求されない。本発明は、RがHである場合およびRがH以外である場合に、変化する程度の立体化学的な純度のラセミ混合物および組成物を含む。立体選択的合成を行い、かつ/または実質的に光学的に純粋な物質を生成するようにその反応生成物を適当な精製工程に付すことが好ましい。光学的に純粋な物質を生成するための好適な立体選択的合成法は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製するための方法として当該技術分野においてよく知られている。
【0057】
当業者によく知られている略語を使用する場合がある(例えば、フェニルに関しては"Ph"、メチルに関しては"Me"、エチルに関しては"Et"、時間に関しては"h"または"hr"、分に関しては"min"、および室温に関しては"rt"または"RT")。
すべての温度は摂氏である。
室温は、15−25℃の範囲内である。
AChRはアセチルコリン受容体をいう。
nAChRはニコチン性アセチルコリン受容体をいう。
5HTRはセロトニン3型受容体をいう。
α−btxはα−ブンガロトキシンをいう。
FLIPRは、ハイスループット全細胞アッセイにおける細胞蛍光を正確に測定するために設計された、Molecular Devices, Inc.によって市販されている装置をいう(Schroederら, J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996)。
【0058】
TMSはテトラメチルシランをいう。
MLAはメチルリカコニチンをいう。
エーテルはジエチルエーテルをいう。
HPLCは高速液体クロマトグラフィーをいう。
MeOHはメタノールをいう。
EtOHはエタノールをいう。
IPAはイソプロピルアルコールをいう。
THFはテトラヒドロフランをいう。
DMSOはジメチルスルフォキシドをいう。
DMFはジメチルホルムアミドをいう。
EtOAcは酢酸エチルをいう。
TMSはテトラメチルシランをいう。
TEAはトリエチルアミンをいう。
DIEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンをいう。
HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをいう。
DPPAはアジ化ジフェニルホスホリルをいう。
ハロゲンはF、Cl、BrまたはIをいう。
【0059】
種々の炭化水素含有基中の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示す。すなわち、接頭辞Ci−jは、整数iないし整数jの炭素原子の基を示す。したがって、例えばC1−6アルキルとは、1ないし6の炭素原子のアルキルをいう。
哺乳動物はヒトおよび他の哺乳動物を示す。
【0060】
本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩の形態で存在し得る。“医薬上許容し得る塩”なる語は、無機塩基および有機塩基ならびに無機酸および有機酸から調製される塩を含む医薬上許容し得る無毒性の塩基から調製した塩をいう。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬上許容し得る有機無毒性塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどのごとき第一級、第二級、第三級および第四級アミン、自然に存在する置換型アミン、環状アミンを含む置換型アミンの塩が含まれる。無機酸由来の塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸などの塩が含まれる。医薬上許容し得る無毒性の有機酸由来の塩には、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸およびクエン酸、ならびにトルエンスルホン酸などのごときアリールおよびアルキルスルホン酸のごときC1−6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸の塩が含まれる。
【0061】
本明細書中に記載する化合物の“有効量”なる語は、無毒性であるが、目的の効果を与えるのに十分な化合物の量を意味する。後記に指摘するごとく、必要とする正確な量は、対象の人種、年齢、および一般的症状、治療する疾患の重度、使用した特定の化合物(群)、投与の様式などに依存して、患者によって変化するであろう。したがって、正確な“有効量”を特定することは不可能である。しかしながら、適当な有効量は日常的な実験を使用するだけで当業者によって決定し得る。
【0062】
投与した治療上有効な化合物の量ならびに本発明の化合物および/または組成物を用いて疾患状態を治療するための投与様式は、対象の年齢、体重、性別および医療状態、疾患の重度、投与の経路および頻度、および用いた特定の化合物(群)を含む種々の因子に依存し、したがって大きく変化し得る。組成物には、治療有効量の式Iで示される化合物に加えて、よく知られている担体および賦形剤が含まれる。医薬組成物は、成人については約0.001ないし100mg/kg/日、好ましくは約0.1ないし50mg/kg/日の範囲の有効成分を含有し得る。約1ないし1000mgの合計日用量の有効成分が成人に対して適当とし得る。日用量は1日当りに1ないし4回の用量で投与し得る。
【0063】
本発明の化合物に加えて、治療用途の組成物は、1またはそれを超える無毒性で、医薬上許容し得る担体物質または賦形剤も含み得る。本明細書中における“担体”物質または“賦形剤”なる語は、担体および/または希釈剤および/または補助剤、あるいは対象に治療剤をデリバリーするためのビヒクルとして用いるか、または医薬組成物に添加してその取扱いまたは保存特性を改善するまたは組成物の用量単位を経口投与に好適なカプセル剤または錠剤のごとき分離物に形成するのを許容または容易にするための、それ自体は治療剤ではないいずれの物質をも意味する。賦形剤には、説明目的で挙げるものであってそれらに限定されるものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑剤、グライダント、不愉快な味覚または臭気をマスクまたは中和するために添加する物質、香味剤、着色剤、香料および組成物の外観を改善するために添加する物質が含まれ得る。許容し得る賦形剤には、ラクトース、スクロース、デンプン粉、脂肪酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールが含まれ、ついで簡便な投与のために錠剤にするかまたはカプセル化する。かかるカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に有効化合物を分散させて提供され得るごとく、または当業者によく知られている方法で提供され得るごとく徐放処方を含み得る。経口投与に関しては、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態で存在し得る。望ましい場合には、組成物に他の有効成分を含めることもできる。
【0064】
前記した経口投与に加えて、本発明の組成物は経路に適合した医薬組成物の形態でかつ、意図する治療に有効な用量でいずれの好適な経路によっても投与することができる。組成物は、例えば、非経口的、例えば血管内、腹膜内、皮下または筋肉内投与することができる。非経口投与に関しては、塩類溶液、デキストロース溶液、または水を好適な担体として用いることができる。非経口用の処方は、水性または非水性の等張の無菌注射液剤または懸濁剤の形態とし得る。これらの液剤または懸濁剤は、経口投与の処方での使用に関して言及した1またはそれを超える担体または希釈剤を有する無菌の粉剤または顆粒剤から調製し得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または種々の緩衝液に溶解し得る。他の補助剤および投与の様式は医薬分野でよく知られ、広範に知られている。
【0065】
3型セロトニン型受容体(5HTR)はリガンド−ゲートイオンチャネルのスーパーファミリーに属するメンバーであり、筋肉およびニューロンのnAChR、グリシン受容体およびA型γ−アミノ酪酸受容体が含まれる。この受容体のスーパーファミリーの他のメンバーと同様に、5HTRはα7 nAChRと大きな程度の配列を示すが、機能的には2のリガンド−ゲートイオンチャネルは非常に異なる。例えば、α7 nAChRは迅速に不活化され、カルシウムをよく通すが、アセチルコリンおよびニコチンによって活性化される。一方で、5HTRは徐々に不活化され、カルシウムを比較的あまり通さず、セロトニンによって活性化される。これらの実験はα7 nAChRおよび5HTRタンパク質がある程度のホモロジーを有するが、非常に異なって機能することを示している。実際、チャネルの薬理は非常に異なる。例えば、オンダンセトロン、非常に選択的な5HTRアンタゴニストはα7 nAChRにおいてほとんど活性を有していない。その逆も真である。例えば、GTS−21、非常に選択的なα7 nAChRアゴニストは5HTRにおいてほとんど活性を有していない。
【0066】
α7 nAChRはα7サブユニットのホモ五量体によって形成されるリガンド−ゲートCa++チャネルである。以前の研究により、α−ブンガロトキシン(α−btx)はこのホモ五量体、α7nAChRサブタイプに選択的に結合すること、およびα7 nAChRがα−btxおよびメチルリカコニチン(MLA)の両方に対する高親和性の結合部位を有することが確立された。α7 nAChRは、海馬、腹膜被蓋野および核基底(nucleus basilis)からこ視床皮質野(thalamocortical area)の上行性コリン作動性突起(ascending cholinergic projection)で非常に高レベルに発現している。α7 nAChRアゴニストは、神経伝達物質の放出を増大させ、認識、覚醒、注意、学習および記憶を増大させる。
【0067】
ヒトおよび動物の薬理学的実験からのデータにより、ニコチン性コリン作動性ニューロン経路が、注意、学習および記憶を含む認識機能の多くの重要な態様を制御していることが確立されている(Levin, E. D., Psychopharmacology, 108: 417-31,1992; Levin, E. D.およびSimon B. B., Psychopharmacology, 138: 217-30, 1998)。例えば、ニコチンがヒトにおいて認識および注意を増大させることはよく知られている。α4β2およびα7 nAChRを活性化させる化合物であるABT−418は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床試験において認識および注意を改善している(Potter, A.ら, Psychopharmacology (Berl)., 142 (4): 334-42, Mar. 1999; Wilens, T. E. ら, Am. J. Psychiatry, 156 (12): 1931-7, Dec. 1999)。また、ニコチンおよび選択的であるが弱いα7 nAChRアゴニストが、げっ歯類および非ヒト霊長類において認識および注意を増大させることも明らかである。
【0068】
精神分裂症は、積極的および消極的な症状の配列を生じる遺伝的および非遺伝的な危険因子によって引起される複雑な多要因性の病気である。積極的な症状には妄想および幻覚が含まれ、消極的な症状には情動、注意、認識および情報処理における欠陥が含まれる。この疾患における優性な病原性因子として、いずれの単一の生物学的要素も明らかにされていない。実際、精神分裂症は多くの低い浸透度の危険因子の組合せによって生じる症候群のようである。薬理学的実験により、幻覚および妄想のごとき精神分裂症の明白な精神的特徴(積極的な症状)を治療することに、ドーパミン受容体アンタゴニストが有効であることが確立された。“非定型” 抗精神病薬であるクロザピンは新規である。それはこの疾患の積極的症状と幾分かの消極的症状の両方を治療するのに有効であるからである。薬剤としてのクロザピンの用途は非常に制限されている。継続して使用すると顆粒球減少症および発作の危険性が増大につながるからである。精神分裂症の消極的症状を治療するのに有効な他の抗精神病薬は存在しない。このことはきわめて重要である。認識機能の回復は、精神分裂症患者の首尾よい臨床的および機能的結果の最良の予報となるからである(Green, M. F., Am J Psychiatry, 153: 321- 30, 1996)。拡大することによって、この疾患を患う患者に対して精神的健康のより良好な状態を回復するためには、精神分裂症の認識障害を治療するためにより良好な薬剤が必要であることは明らかである。
【0069】
精神分裂症の認識障害の1の態様は、感覚遮断の中潜時聴性誘発電位(P50)試験を用いて測定することができる。この試験においては、海馬のニューロン活性のエレクトロエンセホログラフィー(EEG)記録を用いて、一連の聴覚“クリック”に対する対象の応答を測定する(Adler, L. E. ら, Biol. Psychiatry, 46: 8-18,1999)。正常な個人であれば、2回目のクリックに対してよりも1回目のクリックに対してより大きく応答する。一般的に、精神分裂症および精神分裂病型の患者はほぼ同程度で両方のクリックに対して応答する(Cullum, C. M.ら, Schizophr. Res., 10: 131-41, 1993)。これらのデータは、重要でない情報を“濾過”または無視する精神分裂症の能力のなさを反映している。感覚遮断の欠陥は、この疾患の鍵となる病理学的特徴の1つのようである(Cadenhead, K. S.ら, Am. J. Psychiatry, 157: 55-9, 2000)。複数の実験によって、ニコチンが精神分裂症の感覚欠陥(sensory deficit)を正常化することが示されている(Adler, L. E. ら, Am. J. Psychiatry, 150: 1856-61, 1993)。薬理学的実験により、感覚遮断に対するニコチンの作用がα7 nAChRを介することが示されている(Adler, L. E.ら, Schizophr. Bull., 24: 189-202, 1998)。事実、生化学的データは、精神分裂症患者は海馬に50%少ないα7 nAChR受容体しか有していないことを示しており、したがってα7 nAChR機能の部分的損失に対する理論的解釈となっている(Freedman, R. ら, Biol. Psychiatry, 38: 22-33,1995)。興味深いことには、遺伝学的データは、α7 nAChR遺伝子のプロモーター領域における多型が精神分裂症における感覚遮断の欠陥と強く相関することを示している(Freedman, R.ら, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 94 (2): 587-92, 1997; Myles-Worsley, M.ら, Am. J. Med. Genet, 88 (5): 544-50, 1999)。現在に至るまで、α7 nAChRのコーディング領域中に突然変異は全く同定されていない。したがって、精神分裂症患者は非−精神分裂症患者と同一のα7 nAChRを発現している。
【0070】
選択的α7 nAChRアゴニストは、FLIPR上の機能アッセイを用いて見出し得る(WO 00/73431 A2を参照されたい)。FLIPRは1秒間に2回も迅速に96または384ウェルプレートの各ウェルの蛍光シグナルを30分間にわたり判読するよう設計されている。このアッセイを用いて、α7 nAChRおよび5HTRの機能薬理学を正確に測定することができる。かかるアッセイを行うためには、薬剤ターゲットとしてのα7/5−HTチャネルを用いてα7 nAChRの機能型を発現したセルラインおよび機能性5HTRを発現したセルラインを用いる。両方の場合において、リガンド−ゲートイオンチャネルがSH−EP1細胞で発現していた。両方のイオンチャネルは、調和のとれたFLIPRアッセイにおいて確固としたシグナルを生じ得る。
【0071】
本発明の化合物はα7 nAChRアゴニストであって、それを用いて広範な種々の疾患を治療し得る。例えば、それは、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関与している哺乳動物における疾患または症状を治療するために、および哺乳動物における感覚遮断の欠陥が存在する疾患を治療するために使用し得、それには、哺乳動物に治療有効量の該化合物またはその医薬上許容し得る塩を投与することが含まれる。
【0072】
最後に、本発明の化合物は定型および非定型の抗精神病薬との多剤併用療法に使用し得る。かかる多剤併用療法は、抗精神病薬の有効用量を低下させ、それによって抗精神病薬の副作用を低下させ得る。本発明の実施に用い得る幾つかの定型抗精神病薬にはハルドールが含まれる。幾つかの非定型抗精神病薬にはジプラシドン、オランザピン、レスペリドン、およびキエチアピンが含まれる。
【0073】
式Iで示される化合物は反応図式Iに示すように調製し得る。このクラスの化合物の調製において鍵となる工程は、アザ二環式基と必須の酸塩化物(Lv=Cl)、混合無水物(例えば、Lv=ジフェニル ホスホリル、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニル、またはO−C(O)−RLvの一般式で示されるアシルオキシ(式中、RLvにはフェニルまたはt−ブチルが含まれる))またはカルボン酸(Lv=OH)とを活性化試薬の存在下でカップリングさせることである。好適な活性化試薬は当該技術分野でよく知られており(例えば、Kiso, Y., Yajima, H.“Peptides”pp. 39-91, San Diego, CA,
Academic Press, (1995)を参照されたい)、限定されるものではないが、カルボジイミド、ホスホニウムおよびウロニウム塩(HATUのごとき)のごとき剤が含まれる。
【0074】
【化17】
Figure 2004526788
【0075】
一般的には、酸をHATUを用いて活性化するか、またはDPPAを用いることによってアシルアジドに変換する。適当なアミン(mは0であってmは1または2、あるいはmは1であってmは2)をTEAと反応させ、適当な無水物またはアジドの溶液に添加して目的の最終化合物を得る。
【0076】
しかしながら、mが1であってmが1である場合には、TEAと溶媒としてのCHClまたはCHClとTEAの存在下で、塩化ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸で処理することによって、酸を混合無水物に変換する。得られた無水物の溶液を、正味または溶媒としてDMFまたはDMF水溶液を用いて添加した1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミンと直接反応させる。エステル(LはOMeまたはOEt)を、還流メタノールまたはエタノール中でアミンと直接反応させて、式Iで示される化合物を得ることができる場合もある。
【0077】
当業者であれば、非置換型3−アミノキノクリジン(R=H)の反応に関して記載した方法を置換型化合物(RはHでない)にも同等に適用し得ることを認識し得るであろう。かかる化合物は、対応する3−キヌクリジンのオキシムの還元によって調製し得る(J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995)およびJ. Med. Chem. 988-995, (1998)を参照されたい)。オキシムは3−キヌクリジンを塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって調製し得る。3−キヌクリジノン(R=置換型アルキル、シクロアルキル、置換型ベンジルである場合)は、公知の方法によって調製し得る(Tet. Lett. 1015-1018, (1972), J. Am. Chem. Soc. 1278-1291 (1994), J. Am. Chem. Soc. 4548-4552 (1989), Tetrahedron, 1139-1146 (2000)を参照されたい)。3−キヌクリジノン(R=アリールである場合)は、J. Am. Chem. Soc. 1473-1478 (1999)およびJ. Am. Chem. Soc. 1360-1370 (2000)に記載されているパラジウム触媒アリール化によって調製し得る。
【0078】
当業者であれば、非置換型3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプタン(R=H)の反応に関して記載した方法を置換型化合物(RはHでない)にも同等に適用できることを認識し得るであろう。かかる化合物は、Tetrahedron, (1997), 53, p 11121に記載されているごとく調製し得る。
【0079】
当業者であれば、非置換型1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミンまたは1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−アミン(R=H)の反応に関して記載した方法を置換型化合物(RはHでない)にも同等に適用し得ることは認識し得るであろう。R置換基は、標準的なアルキル化法を介して当業者に知られているように導入し得る。1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンまたは1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オンを、THFまたはエーテルのごとき溶媒中、0℃ないし−78℃にてLDA(リチウムジイソプロピルアミド)のごとき立体障害(hindered)塩基に暴露し、つづいてアルキル化剤(R、ここにL=Cl、Br、I、OTsほか)を添加すると、約0℃ないし室温まで放置するか温めた後に水性仕上げ処理した後に、異性体の混合物として目的の化合物が得られるであろう。クロマトグラフィー分割(フラッシュHPLC、またはキラルHPLC)により、目的の精製されたアルキル化ケトンが得られる。そこから、オキシムを形成し、その後に還元して目的のエンドまたはエキソ異性体が得られる。
【実施例】
【0080】
実施例1(a):キヌクリジン環(mは0であってmは2):
【0081】
【化18】
Figure 2004526788
【0082】
キヌクリジン環に関する本発明の化合物をいかにして調製するかは刊行物でよく知られている。例えば米国特許第5,017,580号または米国特許第5,206,246号を参照されたい。
【0083】
実施例1(b):4−クロロ−N−[2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンズアミド 4−メチルベンゼンスルホネート:
【0084】
【化19】
Figure 2004526788
【0085】
2−メチルキヌクリジン−3−オンの調製
2−メチレン−3−キヌクリジン二水和物塩酸塩(27.18g、0.1296mol、1当量)およびKCO(86.0g、0.6213mol、4.8当量)の混合物を130mLの水および250mLのCHClに溶解し、激しく攪拌する。3日後に、層を分離し、その水性層をCHClで抽出する。合した有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮して17.8g(100%)の2−メチレンキヌクリジン−3−オンを黄色油性物として得る。MS (ESI) for C8H11NO m/z 138.1 (M+).
【0086】
2−メチルキヌクリジン−3−オンの調製
2−メチレンキヌクリジン−3−オン(17.8g、0.1296mol、1当量)をParr水素化ボトル中で40mLのメタノールに溶解する。10%のPd/C(0.57g)のスラリーを添加する。その混合物を45psiにて45分間水素化し、必要であれば再充填する。その混合物をセライトのパッドを通して濾過する。そのセライトを過剰量のメタノールで洗浄する。その溶液を濃縮して固形物および黄色油性物を得る。その混合物をエーテルに採取し、濾過し、濃縮して16.2g(90%)の2−メチルキヌクリジン−3−オンを得る。MS (ESI) for C8H13NO m/z 140.2 (M+).
【0087】
(3E/Z)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンオキシム塩酸塩の調製
2−メチルキヌクリジン−3−オン(39.59g、0.2844mol、1当量)および塩酸ヒドロキシルアミン(20.0g、0.2878mol、1.01当量)を170mLの無水EtOHに溶解する。その混合物を透明な液体が発生するまで(約20分)還流温度下にて加熱し、その後、直ちに白色の沈澱物が形成する。その反応物を冷却し、一晩放置する。その混合物を氷浴中で冷却し、固形物を濾過し、乾燥(簡易真空)させて46.4gの(3E/Z)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンオキシム塩酸塩を得る。2.4gの第2の収獲も得られる。全体収量48.8g(90%)。2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンオキシム塩酸塩はオキシム異性体の4:1混合物である。
MS (ESI) for C8H14N2O m/z 154.8 (M+). 部分的1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.39 (0.2H), 4.29 (0.8H), 1.57 (0.64H), 1.47 (2.4H).
【0088】
トランス 2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミン二塩酸塩の調製
ナトリウムn−プロポキシド(5.5gのナトリウム(0.24g)および100mLのn−プロパノールから調製した)を、150mLのn−プロパノール中の2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンオキシム塩酸塩(45.8g、0.24mol、1当量)の懸濁液に滴下する。添加が完了した後に、250mLのn−プロパノールを添加し、その混合物を加熱還流する。還流混合物にナトリウム(55.2g、2.40mol、10当量)を少量づつ添加する。その混合物を還流温度にて一晩加熱する。約14時間後に、その混合物を冷却し、水を添加し、層を分離させる。そのn−プロパノール層をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO)。合した水性層をCHClで抽出し、乾燥させる(MgSO)。その合し、乾燥した有機層を約70mLの濃塩酸で処理する。溶媒は真空下にて除去する。無水EtOHを添加し、溶媒を除去する。白色固体が形成されるまで新たなEtOHを用いてこの手順を2−3回繰り返す。無水EtOHを添加し、固形物を濾過し、乾燥させて(真空オーブン、約60℃)36.5gのトランス 3−アミノ−2−メチルキヌクリジン二塩酸塩を得る。MS (ESI) for C8H16N2m/z 141.3 (M+).
さらなる物質を母液から得る:7.8g(2回目の収集)および1.4g(3回目の収集)、両方とも異性体のトランス/シス混合物として。
【0089】
4−クロロ−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンズアミドの調製:
4−クロロ安息香酸(26.3g、0.1681mol、1.1当量)およびTEA(106mL、0.764mol、5当量)を300mLのTHFに溶解する。塩化ジフェニルホスホリル(32.0mL、0.1681mol、1.1当量)を滴下する。1時間後に、トランス 2−メチルキヌクリジン−3−アミン二塩酸塩(32.6g、0.1528mol、l当量)を添加する。その混合物を室温にて一晩攪拌させておく。1NのNaOH(約100mL)を添加し、50%のNaOHおよび約50gのKCOを用いてpHを11に調整する。層を分離させる。その水性層をCHClで抽出する。合した有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮する。その残渣をヘプタンに採取し、濃縮して35.1g(82%)の4−クロロ−N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)フェニル−2−カルボキサミドを明黄色固形物として得る。エナンチオマーを、5x50cm Chiralcel ODカラム上で30℃で分離する。ここでは、15%のIPA/ヘプタン+0.1%のDEA(v/v/v)移動相で90mL/分の流速で溶出し、249nmでUV検出する。900mg(18mLのIPA中)の注入を行う。1の収集を1−8分に行い、2番目の収集を11−16分に行って2の収集を行う。0.46x25cm Chiralcel OD−Hカラム、15%のIPA/85%のヘプタン/0.1%のDEA移動相、0.5mL/分の流速、250nmでのUV検出を用いて再分析する。2S,3R立体化学を有する化合物は9.9分に溶出され、一方2R,3S立体化合物を有する化合物は12.9分に溶出される。
【0090】
実施例1(b)(i):p−トルエンスルホン酸塩をEtOH/EtOAcから再結晶化させて4−クロロ−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンズアミド 4−メチルベンゼンスルホネートを得る。
[α]25 D=+3°(c0.96, メタノール);HRMS(FAB) C15H19ClN2O+Hとして計算値279.1264, 実測値279.1272.
【0091】
実施例1(b)(ii):p−トルエンスルホン酸塩を調製し、アセトン/ヘプタンから再結晶化させて4−クロロ−N−[(2R,3S)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンズアミド 4−メチルベンゼンスルホネートを得る。
[α]25 =-3°(c 0.89, メタノール).
【0092】
実施例1(c):トランス N−[2−ベンジル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド塩酸塩:
【0093】
【化20】
Figure 2004526788
【0094】
2−ベンジルキヌクリジン−3−オンの調製
30mLのMeOH中の3−キヌクリジノン(6.25g、50mmol)、ベンズアルデヒド(5.83g、55mmol)およびKOH(0.84g、15mmol)の混合物を還流温度にて16時間加熱する。その反応物を冷却し、水を添加する。その混合物をCHClで抽出し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮する。黄色固形物を温ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて6.6g(62%)の2−ベンジリデン−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンを得る。Parr水素化ボトル中で、MeOH中の2−ベンジリデン−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(6.6g、31mmol)の懸濁液を、10%Pd/C(0.38g)のTHFスラリーで処理する。そのボトルに40psiの水素ガスを満たし、1時間振盪させる。その混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下にて除去する。その残渣をクロマトグラフィー(Biotage 40M、30%のEtOAc/ヘキサン−100%のEtOAc)によって精製して0.48g(7%)の2−ベンジリデン−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オールおよび4.8g(72%)の2−ベンジルキヌクリジン−3−オンを得る。
MS (ESI+) for Cl4H17NO m/z 216.1 (M+H)+.
【0095】
シス 2−ベンジル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オールの調製
20mLのTHF中の2−ベンジルキヌクリジン−3−オン(4.8g、22.4mmol)の溶液を−78℃に冷却し、L-selectride(30.0mL、THF中の1.0M)で処理する。1時間後に、さらなるL-selectrideを添加する(10mL、THF中の1.0M)。その1時間後に、さらなるTHF(30mL)およびL-selectride(30mL、THF中の1.0M)を添加する。その反応物を室温にて2時間にわたって放置する。その混合物を20mLの水、ついでその水性層のpHが1になるまで濃塩酸で注意深くクエンチする。その水性層をEtO(廃棄)で洗浄し、50%のNaOHで塩基性(pH11)とし、CHClで抽出する。合したCHCl層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮して固形物を得る。その固形物をCHCNから再結晶化させて4.6g(94%)の生成物を白色針状結晶として得る。
HRMS (FAB) C14H19NO+Hとして計算値 218.1545, 実測値218.1541.
【0096】
トランス 3−アジド−2−ベンジルキヌクリジンの調製
シス 2−ベンジル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オール(4.2g、19mmol)の溶液を20mLのピリジンに溶解する。その混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.6mL、21mmol)で処理し、放置して室温まで温める。16時間後に、1NのNaOHを添加し、その混合物をCHClで抽出し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮する。シクロヘキサンを添加し、真空下にて除去して(3回)、4.0g(71%)の茶色油性物を得る。
MS (ESI+) for C15H21NO3S m/z 296.2 (M+H)+.
その油性物を17mLのDMFに溶解し、アジ化ナトリウム(2.45g、37.7mmol)で処理し、100℃に加熱する。36時間後に、その反応物を冷却し、水を添加し、その混合物をCHClで抽出する。合した有機層を水洗し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮して2.47g(75%)の生成物を油性物として得る。
MS (ESI+) for Cl4H18N4m/z 243.1 (M+H)+.
【0097】
トランス 2−ベンジルキヌクリジン−3−アミンの調製
EtOH中のトランス 3−アジド−2−ベンジルキヌクリジン(2.47g、10.2mmol)の溶液を、Parr水素化ボトル中で、10% Pd/C(0.25g)のTHFスラリーで処理する。そのボトルに45psiの水素ガスを満たし、16時間振盪させる。その混合物をセライトを通して濾過する。そのセライトを過剰量のEtOHで洗浄し、その溶媒を真空下にて除去する。その残渣をクロマトグラフィー(Biotage 40S,90:9:1のCHCl/MeOH/NHOH)によって精製して1.5g(68%)のトランス 2−ベンジルキヌクリジン−3−アミンを油性物として得る。
MS (ESI+) for C14H20N2m/z 217.1 (M+H)+.
【0098】
トランス N−[2−ベンジル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド塩酸塩の調製
4−クロロ安息香酸(0.205g、1.31mmol)およびEtN(0.20mL、1.43mmol)を6mLのTHFに溶解し、塩化ジフェニルホスフィン酸(0.25mL、1.31mmol)で処理する。0.5時間後に、4mLのTHF中のトランス 2−ベンジルキヌクリジン−3−アミン(0.280g、1.29mmol)の溶液を添加する。その反応物を室温にて16時間攪拌させ、その後に1NのNaOHを添加する。その混合物をCHClで抽出し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮して0.41g(88%)の白色固形物を得る。塩酸塩を形成し、それをIPA/EtOAcから再結晶化させる。
HRMS (FAB) C2lH23CIN2O+Hとして計算値355.1577, 実測値355.1563.
【0099】
本明細書に記載する方法を用いて、本明細書中に記載するいずれかの立体化学を有するラセミ混合物またはエナンチオマーとしてN−(2−エチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミドを含む他の実施例を調製し得る。
3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプタン(mは0であってmは1):
ビス(ヒドロ パラ−トルエンスルホネート)塩としてのエキソ−o−3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプタン
【0100】
【化21】
Figure 2004526788
【0101】
工程A. 2−(ベンゾイルオキシ)−1−ニトロエタン(Int1)の調製
塩化ベンゾイル(14.9mL、128mmol)を乾燥ベンゼン(120mL)中のニトロエタノール(9.2mL、128mmol)の攪拌溶液に添加する。その溶液を24時間還流させ、ついで真空下にて濃縮させる。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−EtOAc(80:20)で溶出して、Int1を白色固形物(68%収率)として得る:
1H NMR (CDCl3) δ 8.0,7.6,7.4,4.9,4.8.
【0102】
工程B. E−4−(ベンジルアミノ)−2−ブテン酸エチル(Int2)の調製
E−4−ブロモ−2−ブテン酸エチル(10mL、56mmol、tech等級)をCHCl(200mL)中のベンジルアミン(16mL、146mmol)の攪拌溶液に添加する。その反応混合物を15分間攪拌し、エーテル(1L)で希釈する。その混合物を飽和NaHCO水溶液(3x)および水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−EtOAc(70:30)で溶出して、Int2を透明油性物(62%収率)として得る:
1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.2,7.0,6.0,4.2,3.8,3.4,2.1-1.8,1.3.
【0103】
工程C. トランス−4−ニトロ−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジン酢酸エチルエステル(Int3)の調製
EtOH(70mL)中のInt1(6.81g、34.9mmol)およびInt2(7.65g、34.9mmol)の溶液を室温にて15時間攪拌し、ついで真空下にて濃縮させる。その残渣をエーテル(100mL)および飽和NaHCO水溶液(100mL)で希釈する。その有機層を分離させ、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮する。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−EtOAc(85:15)で溶出して、Int3を透明油性物として得る(76%収率)。:1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.3,4.8-4.7,4.1,3.8-3.6,3.3-3.0,2.7-2.6,2.4-2.3,1.2.
【0104】
工程D. トランス−4−アミノ−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジン酢酸エチルエステル(Int4)の調製
EtOH(100mL)中のInt3(3.28g、11.2mmol)およびRaNi(1.5g)の混合物をParrボトルに入れ、水素雰囲気(46psi)下、室温にて4時間水素化する。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下にて除去してInt4を透明油性物として得る(100%収率):
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37.2,4.1,3.6,3.2,3.0-2.9,2.8,2.8-2.6,2.6-2.4,2.30-2.2,1.2.
【0105】
工程E. トランス−4−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミド)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジン酢酸エチルエステル(Int5)の調製
二炭酸ジ−tert−ブチル(3.67g、16.8mmol)を、氷浴中で冷却したCHCl(30mL)中のInt4(2.94g、11.2mmol)の攪拌溶液に添加する。その反応物を室温にて放置して温め、一晩攪拌させた。その混合物を真空下にて濃縮する。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−EtOAc(80:20)で溶出して、Int5を白色固形物(77%収率)として得る:
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.4-7.2,5.1-4.9,4.1,4.0-3.8,3.6,3.2-3.0,2.8-2.6,2.5-2.4,2.3-2.1,1.4,1.3.
【0106】
工程F. トランス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−(N−フェニルメチル)ピロリジン(Int6)の調製
LiAlH粉末(627mg、16.5mmol)を、−5℃の浴中、無水THF(125mL)中のInt5(3.0g、8.3ミリモル)の攪拌溶液に少量づつ添加する。その混合物を−5℃の浴中で20分間攪拌し、ついで水(0.6mL)、15%(w/v)のNaOH水溶液(0.6mL)および水(1.8mL)を順次添加することによってクエンチする。過剰量の無水KCOを添加し、その混合物を1時間攪拌し、ついで濾過する。その濾液を真空下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。EtOAcで溶出してInt6を白色固形物(94%収率)として得る:
1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.3,5.3-5.2,4.1-4.0,3.9-3.7,3.3-3.2,2.8-2.7,2.3-2.1,1.7,1.5.
【0107】
Int6は、DiacelキラルパックADカラムを用いるクロマトグラフィーを介して分割し得るラセミ混合物である。かく得た2のエナンチオマー、(+)−エナンチオマー、[α]25 +35(c 1.0,MeOH)から対応する光学的に純粋なエキソ−4−S最終化合物を、一方(−)−エナンチオマー[α]25 −34(c 0.98,MeOH)から光学的に純粋なエキソ−4−R最終化合物を得る。本明細書に記載する方法では、Int6の(+)−エナンチオマーを用いて、光学的に純粋なエキソ−4−S最終化合物を得る。しかしながら、使用する方法は、本明細書に記載する方法に重大な変形を加えることなく、Int6の(−)−エナンチオマーに等しく適用して、光学的に純粋なエキソ−4−R最終化合物を得ることができる。
【0108】
工程G. エキソ−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプタン(Int7)の調製
TEA(8.0g、78.9mmol)を、CHCl(50mL)中のInt6(2.5g、7.8mmol)の攪拌溶液に添加し、その反応物を氷水浴中で冷却する。ついで、CHSOCl(5.5g、47.8mmol)を滴下し、その混合物を氷水浴中で10分間攪拌する。得られた黄色混合物を飽和NaHCO水溶液で希釈し、TLCによって水性層に生成物が存在しないことが確認されるまでCHClで抽出する。その有機層を合し、ブラインで洗浄し、NaSO上乾燥させて真空下にて濃縮する。その残渣をEtOH(85mL)に溶解し、16時間加熱還流する。その反応混合物を放置して室温まで冷却し、Parrボトルに移し、10%のPd/C触媒(1.25g)で処理する。そのボトルを水素雰囲気(53psi)下に16時間置く。その混合物をセライトを通して濾過し、新たな触媒(10%のPd/C、1.25g)を添加する。水素化分解を一晩続ける。その方法を、水素化分解が完了するまで3回以上繰り返す。その最終混合物をセライトを通して濾過し、真空下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。CHCl−MeOH−NHOH(90:9.5:0.5)で溶出して、Int7を白色固形物(46%収率)として得る:
1H NMR (CDCl3) δ 5.6-5.5, 3.8-3.7,3.3-3.2,2.8-2.7,2.0-1.8,1.7-1.5,1.5.
【0109】
工程H. エキソ−3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプタン ビス(ヒドロパラ−トルエンスルホネート)、アミン1の調製
パラ−トルエンスルホン酸一水和物(1.46g、7.68mmol)を、EtOH(50mL)中のInt7(770mg、3.63mmol)の攪拌溶液に添加する。その反応混合物を10時間加熱還流させ、つづいて室温に冷却する。その沈澱物を真空濾過によって収集し、冷EtOHで洗浄してアミン1を白色固形物(84%収率)として得る:
1H NMR (CD3OD) δ 7.7,7.3,3.9-3.7,3.7-3.3,3.2,2.4,2.3-2.2,1.9-1.8.エンド−3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプタンをビス(ヒドロ パラ−トルエンスルホネート)塩として得る。
【0110】
【化22】
Figure 2004526788
【0111】
工程I. 5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボン酸エチル(Int10)の調製
無水EtOH(92.0mL、1.58mol)を、乾燥トルエン(0.470L)中のカリウムエトキシド(33.2g、395mmol)の機械的に攪拌した懸濁液に添加する。混合物が均一になったら、2−ピロリジノン(33.6g、395mmol)を添加し、ついでトルエン(98mL)中のシュウ酸ジエチル(53.1mL、390mmol)の溶液を添加漏斗を介して添加する。添加が完了した後に、トルエン(118mL)およびEtOH(78mL)を順次添加する。その混合物を18時間加熱還流させる。その混合物を室温まで冷却し、希塩酸(6.0M溶液、150mL)を添加する。その混合物を15分間機械的に攪拌する。その水性層をCHClで抽出し、合した有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して黄色残渣を得る。その残渣をEtOAcから再結晶化させて、Int10を黄色固形物として得る(38%収率):
1H NMR (CDCl3) δ 11.4,7.4,4.3,3.4,2.6,1.3.
【0112】
工程J. シス−3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−4−カルボン酸エチル(Int11)の調製
氷酢酸中のInt10(15g、81mmol)および5%の炭素ロジウム(2.0g)の混合物を水素雰囲気(52psi)下に置く。その混合物を72時間振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮してInt11を白色固形物(98%収率)として得る:
1H NMR (CDCl3) δ 6.3,4.2, 4.0-3.8,3.4,3.3-3.2,2.2,1.3.
【0113】
工程K. シス−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−オール(Int12)の調製
固形物としてのInt11(3.7g、19.9mmol)を、氷水浴中で、THF中のLiAlHの攪拌溶液(80mLの1.0M溶液)に少量づつ添加する。その混合物を室温まで温め、ついでその反応物を48時間加熱還流させる。その混合物を、水(3.0mL、170mmol)を滴下する前に氷水浴中で冷却し、つづいてNaOH(3.0mLの15%(w/v)溶液)および水(9.0mL、500mmol)を順次添加する。過剰量のKCOを添加し、その混合物を15分間激しく攪拌する。その混合物を濾過し、その濾液を真空下にて濃縮してInt12を黄色粉体として得る(70%収率):
1H NMR (DMSO-d6) δ 4.3,4.1,3.7,3.5-3.2,2.9-2.7,2.5-2.3,1.5,1.3.
【0114】
工程L. シス−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル) ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(Int13)の調製
N−(ベンジルオキシ カルボニルオキシ)スクシンイミド(3.04g、12.2mmol)を、室温にて飽和NaHCO水溶液(15mL)中のInt12(1.6g、12.2mmol)の攪拌溶液に添加する。その混合物を室温にて18時間攪拌する。その有機層および水性層を分離させる。その水性層をエーテルで抽出する(3X)。合した有機層を無水KCO上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮してInt13を黄色油性物として得る(99%収率):
1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.3,5.2,4.3,4.1,3.8-3.7,3.0-2.8,2.1,1.91.7,1.4.
【0115】
工程M. シス−3−ヒドロキシ−4−[(4−メチルフェニル)スルホニル オキシメチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(Int14)の調製
塩化パラ−トルエンスルホニル(1.0g、5.3mmol)を、−15℃の浴中、ピリジン(10mL)中のInt13(3.6g、5.3mmol)の攪拌溶液に添加する。その混合物を4時間攪拌し、つづいてHCl(4.5mLの6.0M溶液)を添加する。CHCl(5mL)を添加する。その有機層および水性層を分離させる。その水性層をCHClで抽出する。合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮してInt14を無色油性物として得る(78%収率):
1H NMR (CDCl3) δ 7.8,7.4-7.2,5.1,4.3-4.2,4.1,3.9-3.8,2.9-2.7,2.4,1.9,1.6-1.3.
【0116】
工程N. エキソ−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプタン−3−オール(Int15)の調製
EtOH(50mL)中のInt14(3.6g、8.6mmol)および10%Pd/C触媒(500mg)の混合物を水素雰囲気に置く。その混合物を16時間振盪する。その混合物をセライトを通して濾過する。固形NaHCO(1.1g、13mmol)を濾液に添加し、その混合物を50℃の油浴中で5時間加熱する。溶媒を真空下にて除去する。その残渣を飽和KCO水溶液に溶解する。液−液抽出装置を用いて水性層を連続して抽出し(18時間)、つづいてその有機層を無水KCO上で乾燥させ、溶媒を真空下にて除去してInt15を白色固形物として得る(91%収率):
1H NMR δ 3.8,3.0-2.8,2.6-2.5,2.4-2.3,1.7,1.1.
【0117】
工程O. エンド−3−アジド−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプタン(Int16)の調製
氷水浴中、トルエン−THF(50mL、3:2)中のInt15(1.0g、8.9mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.0g、11.5mmol)の混合物に、トルエン中のアジ化水素酸の溶液(15mLのほぼ2M溶液)およびアザジカルボン酸ジエチル(1.8mL、11.5mmol)の溶液を順次添加する。その混合物を放置して室温に温め、18時間攪拌する。その混合物を1.0M希塩酸で抽出する。その水性層をEtOAcで抽出し、合した有機層は廃棄する。50%NaOH水溶液を用いて水性層のpHを9に調整する。その水性層をCHCl(3X)で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮する。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。CHCl−MeOH−NHOH(92:7:1)で溶出して、Int16を無色油性物として得る(41%収率):
1H NMR (CDCl3) δ 4.1,3.2,2.8,2.7-2.5,2.2,1.9,1.5.
【0118】
工程P. エンド−3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプタン ビス(ヒドロパラ−トルエンスルホネート)、アミン2の調製
EtOH(10mL)中のInt16(250mg、1.8mmol)および10%Pd/C触媒(12mg)の混合物を水素雰囲気(15psi)下に置く。その混合物を室温にて1時間攪拌する。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮する。その残渣をEtOH(10mL)に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(690mg、3.7mmol)を添加する。その混合物を30分間攪拌し、沈殿物を濾過する。その沈殿物を冷EtOHおよびエーテルで順次洗浄する。その沈殿物を真空下にて乾燥させてアミン2を白色固形物として得る(85%収率):
1H NMR (CD3OD) δ 7.7,7.3,4.2,3.9,3.6-3.4,3.3-3.2,2.4,2.3,2.1.
【0119】
カップリング
実施例2(a):エキソ−N−(1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプト−3−イル)−4−クロロベンズアミドフマレート
【0120】
【化23】
Figure 2004526788
【0121】
エキソ−N−(1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプト−3−イル)−4−クロロベンズアミドの調製
乾燥CHCl(3.0mL)中の4−クロロ安息香酸(103mg、0.66mmol)の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン(92μL、0.66mmol)を添加し、つづいてアジ化ジフェニルホスホリル(118L、0.55mmol)を添加する。別のフラスコにおいて、水(0.5mL)およびDMF(3.0mL)中のアミン1(200mg、0.44mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(245μL、1.76mmol)を添加する。10分後に、そのアミン溶液を安息香酸溶液に迅速に添加し、合した混合物を室温にて24時間攪拌する。その反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液とCHClとの間に分配させる。その水性層をCHClで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して透明な残渣を得る。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。.クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム(90:9:1)で溶出して88mg(80%)の目的物質を白色固形物として得る:
MS(ESI) m/e : 251 (M+H).
【0122】
ついで、フマル酸塩を生成する:アセトン(5mL)中のエキソ−N−(1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプト−3−イル)−4−クロロ−ベンズアミド(81mg、0.32mmol)の攪拌溶液に、イソプロピルアルコール(2mL)中のフマル酸(37mg、0.32mmol)の高温溶液を添加する。その混合物を50℃温浴中にて30分間攪拌する。溶媒を真空下にて除去し、残存する残渣をアセトン(5mL)に溶解する。その混合物を室温にて一晩攪拌する。固形沈殿物を濾過によって収集し、アセトンで洗浄する。その固形物を真空下にて一晩乾燥させて、80mg(67%)の標題化合物を白色固形物として得る:
1H NMR (メタノール-d4) 7.9,7.5,4.2,3.7,3.5,3.4,3.2,3.0,2.2,1.8.
【0123】
実施例2(b):エンド−N−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−4−クロロ−ベンズアミドフマレート:
【0124】
【化24】
Figure 2004526788
【0125】
エンド−N−(1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプト−3−イル)−4−クロロ−ベンズアミドの調製
乾燥CHCl(3.0mL)中の4−クロロ安息香酸(103mg、0.66mmol)の攪拌懸濁液に、TEA(92μL、0.66mmol)、つづいてアジ化ジフェニルホスホリル堀屡(118μL、0.55mmol)を添加する.別のフラスコにおいて、水(0.5mL)およびDMF(3.0mL)中のアミン2(200mg、0.44mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(245μL、1.76mmol)を添加する。10分後に、アミン溶液を安息香酸溶液に迅速に添加し、合した混合物を室温にて24時間攪拌する。その反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液とCHClとの間に分配させる。その水性層をCHClで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して透明な残渣を得る。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。CHCl−MeOH−NHOH(90:9:1)で溶出して55mg(50%)の目的物質を白色固形物として得る。
MS (ESI) m/e 251 [M+H].
【0126】
アセトン(5mL)中のエンド−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプト−3−イル)−4−クロロ−ベンズアミド(55g、0.22mmol)の攪拌溶液に、イソプロピルアルコール(2mL)中のフマル酸(26mg、0.22mmol)の高温溶液を添加する。その混合物を50℃の水浴中で30分間攪拌する。溶媒を真空下にて除去し、残存する残査をアセトン(5mL)中に溶解する。その混合物を室温にて一晩攪拌する。固形沈殿物を濾過によって収集し、アセトンで洗浄する。固形物を真空下にて一晩乾燥させて、49mg(61%)の実施例2(b)を白色固形物として得る。
1H NMR (メタノール-d4) δ 7.9, 7.5,6.7,4.6,3.8,3.5-3.2,3.1,2.2-2.0.
【0127】
本明細書中に記載した方法を用いて、他の化合物も調製し得、それには以下のもののいずれか1または組合せが含まれる:本明細書中に記載したいずれかの立体化学を有するラセミ混合物またはエナンチオマーとしてのN−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、またはN−(2−エチル−1−アザビシクロ[2.2.1.]ヘプト−3−イル)−4−クロロベンズアミド。
【0128】
3−アミノ−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(mが1であってmが1):
【0129】
【化25】
Figure 2004526788
【0130】
エキソ−1−アザビシクロ [3.2.1]オクタン−3−アミン二塩酸塩
1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン塩酸塩(2.80g、17.3mmol)、エタノール(25mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.56g、22.4mmol)の混合物を酢酸ナトリウム三水和物(7.07g、51.2mmol)で処理する。その混合物を3時間攪拌し、真空下にて蒸発させる。その残査をCHClで希釈し、チャコールで処理し、濾過し、蒸発させる。得られた物質を1−プロパノール(45mL)に採取し、100℃の油浴中で加熱する。その溶液をナトリウム金属(6.4g 少量づつ)で処理する。3時間加熱を続け、その混合物を室温に冷却する。水を注意深く添加し、その有機層を抽出し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、MeOH/HCl(g)で酸性化し、蒸発させる。2−プロパノールを添加し、得られた固形物を濾過し、真空下にて乾燥させてエキソ−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン二塩酸塩(エキソ−[3.2.1]−アミン)を49%収率で得る。
MS for C7Hl4N2・(HCl)2(ESI)(M+H)+m/z=127.
【0131】
エンド−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン二塩酸塩:
1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン塩酸塩(2.80g、17.3mmol)、エタノール(25mL)、およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.56g、22.4mmol)の混合物を、酢酸ナトリウム三水和物(7.07g、51.2mmol)で処理する。その混合物を3時間攪拌し、真空下にて蒸発させる。その残査をCHClで希釈し、チャコールで処理し、濾過し、蒸発させる。得られたオキシム(3.1mmol)を酢酸(30mL)で処理し、PutO(50mg)上、50psiにて12時間水素化する。ついで、その混合物を濾過し、蒸発させる。その残査を最小限量の水(6mL)に採取し、固形NaOHを用いてpHを>12に調整する。ついで、その混合物を酢酸エチル(4x25mL)で抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、エーテル性のHClで処置し、蒸発させてエンド−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン二塩酸塩(エンド−[3.2.1]−アミン)を得る。
【0132】
カップリング
実施例3:エキソ−N−[1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド 4−メチルベンゼンスルホネート
【0133】
【化26】
Figure 2004526788
【0134】
エキソ−[3.2.1]−アミン(0.335g、2.14mmol)、4−クロロ安息香酸(0.426g、2.14mmol)、THF(35mL)、DIEA(1.2mL、6.89mmol)およびDMF(10mL)の混合物を氷浴中で冷却し、HATU(0.874g、2.30mmol)で処理する。その混合物を室温にて一晩温め、蒸発させる。その残査をCHClで希釈し、NaOH水溶液(1N)で洗浄する。その有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、蒸発させ、得られた油性物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:9:90;濃NHOH−MeOH−CHCl)で精製する。p−トルエンスルホン酸塩を形成し、EtOAc/ヘキサンでトリチュレートして目的生成物を得る(0.589g、63%)。
MS for C14H17ClN2O・C8H8O3S (ESI) (MH)+m/z=265.
【0135】
p−トルエンスルホン酸塩としての化合物のエナンチオマーを5x50cmのChiralcel ODカラムで、30℃にて25%のイソプロパノールプロ間ノール/75%のヘプタン/0.1%のジエチルアミン(v/v/v)移動相、84mL/分の流速を用いることによって分離する。UV検出は225nmで行う。250mg(25mLの3:1のIPA/CHCl)の注入を行う。2の収集を行う:そのうちの1は8−14分に行い、もう1は20−30分に行う。0.46x25cmのChiralcel OD−Hカラム上、15%のIPA/85%のヘプタン/0.1%の移動相、0.5mL/分の流速、225nmでのUV検出を用いて再分析を行う。3R,SR立体化学を有する化合物は11.7分に溶出され、一方、3S,5S立体化学を有する化合物は23.5分に溶出される。
【0136】
実施例3(a):化合物を1NのNaOHとCHClとの間に分配させ、水洗し、乾燥させる(MgSO)。pTsOH一水和物およびEtOHを用いてp−トルエンスルホン酸塩を形成し、IPAでトリチュレートし、真空下にて乾燥させて(3R,5R)−N−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド 4−メチルベンゼンスルホネート(0.171g、18%)を得る。
MS (ESI) for C14H17ClN2O・C8H8O3S (MH)+m/z=265.
【0137】
実施例3(b):化合物を1NのNaOHとCHClとの間に分配させ、水洗し、乾燥させる(MgSO)。p−TsOH一水和物およびEtOHを用いてp−トルエンスルホン酸塩を形成し、IPAでトリチュレートし、真空下にて乾燥させて(3S,5S)−N−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド 4−メチルベンゼンスルホネート(0.170g、18%)を得る。
MS (ESI) for C14H17ClN2O・C8H8O3S (MH)+m/z=265.
【0138】
本明細書中に記載する方法を用いて、以下に記載する化合物のいずれか1または組合せを含む他の化合物も調製し得る:
本明細書に記載するいずれかの立体化学を有するラセミ混合物またはエナンチオマーとしての、
N−[2−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、
N−[4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、
N−[2−エチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、または
N−[4−エチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド。
【0139】
3−アミノ−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン(mは1であってmは2):
【0140】
【化27】
Figure 2004526788
【0141】
4−(2−オキソプロピリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Int101)の調製:
水素化ナトリウム(60%油性物分散液、2.01g、50.2mmolをペンタンで洗浄し(3X)、乾燥THF(40mL)に懸濁する。その溶液を、(2−オキソプロピル)ホスホン酸ジエチル(9.75g、50.2mmol)を滴下する前に0℃に冷却する。添加が完了した後に、その溶液を室温まで温め、30分間攪拌する。4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(5.0g、25.1mmol)を10分間にわたって少量づつ添加し、つづいて室温にて2時間攪拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加し、つづいてエーテルで希釈する。その有機層を水で抽出する。その有機層を無水MgSO上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油性物を得る。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。ヘキサン−エーテル(60:40)を用いて溶出して、4.5g(75%)のInt101を白色固形物として得る:
1H NMR (CDCl3) 6.2,3.5,3.4,2.9,2.3,2.2,1.5.
【0142】
4−(2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Int102)の調製:
【0143】
EtOH(150mL)中のInt101(4.5g、19mmol)および10%パラジウム活性炭(450mg)の混合物をParrボトルに入れ、50psiにて5時間水素化する。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して4.3g(94%)のInt102を透明油性物として得る:
1H NMR (CDCl3) δ 4.1,2.8,2.4,2.2,2.0,1.7,1.5,1.1.
【0144】
4−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(Int103)の調製:
−78℃浴中、THF(20.0mL、1.0M)中のリチウム=ヘキサメチルジシリルアミドの攪拌溶液に、クロロトリメチルシラン(11.0mL、86.4mmol)を滴下する。その混合物を−78℃にて20分間攪拌し、つづいてTHF(50mL)の溶液中のInt102(3.21g、13.3mmol)を滴下する。添加が完了した後に、その混合物を−78℃にて30分間攪拌する。そのその混合物を氷水浴中で0℃まで温め、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(5.25g、14.0mmol)を添加する。その混合物を氷水浴中で30分間攪拌し、つづいて水およびエーテルを添加する。その水性層をエーテルで洗浄し、合した有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。その有機層を無水MgSO上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して黄色油性物を得る。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン−エーテル(60:40)で溶出して2.2g(52%)のInt103をlt黄色油性物として得る:
1H NMR (CDCl3) δ 4.24.1,3.9,2.8,2.7,2.6,2.1-2.0,1.7,1.5,1.2-1.1.2.
【0145】
1−ブロモ−3−ピペリジン−4−イルアセトントリフルオロ酢酸塩(Int104)の調製:
氷水浴中、CHCl(30mL)中のInt103(2.2g、6.9mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL、130mmol)を添加する。その混合物を0℃にて30分間攪拌する。真空下にて揮発物を除去して2.0g(87%)のInt104を黄色残査として得る:
MS (ESI) for C8H15BrNO [M+H] m/e 220.
【0146】
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(Int105)の調製:
還流温度のアセトニトリル(680mL)中のDEA(13mL)の攪拌溶液に、アセトニトリル(125mL)中のInt104(2.0g、6.0mmol)の攪拌溶液をシリンジポンプを介して4時間にわたって添加する。その混合物を一晩還流温度で維持する。その混合物を真空下にて濃縮し、残存している残査を飽和炭酸カリウム水溶液とCHCl−MeOH(90:10)との間に分配させる。その水性層をCHCl−MeOH(90:10)で抽出し、合した有機層をMgSO上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して茶色油性物を得る。その粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。CHCl−MeOH−NHOH(95:4.5:0.5)で溶出して600mg(72%)のInt105を透明固形物として得る:
1H NMR (CDCl3) δ 3.7,3.3-3. 2,3.1-3.0,2.7,2.3,2.0-1.8.
【0147】
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−アミン ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)([3.2.2]−アミン)の調製:
EtOH(6.0mL)中のInt105(330mg、2.4mmol)および酢酸ナトリウム三水和物(670mg、4.8mmol)の攪拌混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(200mg、2.8mmol)を添加する。その混合物を室温にて10時間攪拌する。その混合物を濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して黄色固形物を得る。還流温度にてn−プロパノール(30mL)中の固形物(350mg、2.3mmol)の溶液にナトリウム金属(2.0g、87mmol)を30分間にわたって少量づつ添加する。還流温度での加熱を2時間続ける。その溶液を室温に冷却し、ブラインを添加する。その混合物をn−プロパノールで抽出し、合した有機層を真空下にて濃縮する。その残査をCHClに採取し、残存する固形物を濾過する。濾液を無水MgSO上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して透明固形物を得る。EtOH(4mL)中の固形物(320mg、2.3mmol)の攪拌溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(875mg、4.6mmol)を添加する。その溶液を水浴中で45℃に30分間温め、つづいて溶媒を濃縮させて710mg(62%)の[3.2.2]−アミンを白色固形物として得る:
1H NMR (CD3OD) δ 7.7,7.3,4.1-3.9,3.6-3.4,2.6-2.5,2.4,2.2-2.1,2.1-2.0,1.9.
【0148】
立体異性体の分割:
アミンをカップリングさせて適当なアミドをラセミ混合物として得ることができる。ついで、ラセミ混合物は当該技術分野でよく知られているキラルカラムまたはキラルHPLCを用いるクロマトグラフィーによって分割して、対応する分割された該アミドのエナンチオマー3(R)および3(S)を得ることができる。本明細書中に記載する方法を用いて、以下に記載する化合物のいずれか1またはそれらの組合せを含む他の化合物を調製し得る:
本明細書中に十分に記載した立体化学を有するラセミ混合物またはエナンチオマーとして
N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、
N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、
N−(2−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、
N−(4−エチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、または
N−(2−エチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド。
【0149】
結合定数を決定するための材料および方法:
膜の調製。雄性スプラーグ−ドーリーラット(300−350g)を断頭によって殺し、ついでその脳(全脳−小脳)を迅速に切開し、重量を計測し、設定50(10の上下ストローク)の回転式乳鉢場を用いて9倍の体積/g生重量の氷冷0.32Mのスクロース中でホモジナイズする。そのホモジネートを、4℃、1,000xgにて10分間遠心する。その上清を収集し、4℃、20,000xgにて20分間遠心する。得られたペレットをタンパク質濃度1−8mg/mLで再懸濁する。5mLのホモジネートのアリコットを、アッセイに必要になるまで−80℃にて冷凍する。アッセイ当日に、アリコットを室温にて解凍し、試験管当たり25−150μgのタンパク質が添加されるように4.16mMのNaHCO、0.44mMのKHPO、127mMのNaCl、5.36mMのKCl、1.26mMのCaClおよび0.98mMのMgClを含有するクレブの20mMのHepes緩衝液pH7.0(室温にて)で希釈する。タンパク質濃度は、標準として牛血清アルブミンを用いてブラッドフォード法(Bradford, M. M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976)によって測定する。
【0150】
結合アッセイ 飽和実験のために、0.4mLのホモジネートを緩衝液および種々の濃度の放射性同位元素標識リガンドを含有する試験管に添加し、0.5mLの最終体積で25℃にて1時間インキュベートする。非特異的な結合は、放射性同位元素標識リガンドを添加する前に1μMのMLAの存在下で平行してインキュベートした組織中で測定した。競合実験においては、約3.0ないし4.0nMの[H]−MLAを添加する前に試験管に上昇してゆく濃度で薬剤を添加する。インキュベーションは、48ウェルBrandelセルハーベスター上に載置したWhatman GF/Bガラスろ紙を介した真空濾過によって終了する。ろ紙は0.05%のポリエチレンイミンを含有する50mMのTris HCl pH7.0中に予め浸漬する。ろ紙は冷0.9%の塩類溶液の5mLのアリコットで2回迅速に洗浄し、ついで液体シンチレーションカウンターによって放射能について計測する。
【0151】
データ分析 競合結合実験においては、Cheng-Prusoff式(Cheng, Y. C. and Prussoff, W. H., Biochem. Pharmacol., 22, p. 3099-3108, 1973)に従う非線形回帰フィッティング・プログラムから得た[H]−MLA結合性の濃度依存性阻害から阻害定数(Ki)を算出した。Hill係数は非線形回帰を用いて得た(変化する傾きを有するGraphPad Prism シグモイド用量−応答)。
【0152】
【表1】
Figure 2004526788

Claims (49)

  1. 式I:
    Figure 2004526788
    [式中、mは0または1であり;
    は1または2であるが、mが0である場合にはmは1であり;
    は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり;
    は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物。
  2. 治療有効量の式I:
    Figure 2004526788
    [式中、mは0または1であり;
    は1または2であるが、mが0である場合にはmは1であり;
    は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり;
    は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を哺乳動物に投与することを含む、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する、治療を必要とする哺乳動物における疾患または症状を治療する方法。
  3. 該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項2記載の方法。
  4. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項3記載の方法。
  5. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項3記載の方法。
  6. 該化合物がN−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物である請求項2記載の方法。
  7. 該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項6記載の方法。
  8. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項7記載の方法。
  9. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項7記載の方法。
  10. 化合物が、N−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−4−クロロ−ベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−ベンジル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[2−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[2−エチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[4−エチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(4−エチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、またはそれらの医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物を含む請求項2記載の方法。
  11. 該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項10記載の方法。
  12. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項11記載の方法。
  13. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項7記載の方法。
  14. 治療有効量の式I:
    Figure 2004526788
    [式中、mは0または1であり;
    は1または2であり;
    は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり;
    は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物に感覚遮断の欠陥(sensory-gating deficit)が存在する疾患を治療する方法。
  15. 該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項14記載の方法。
  16. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項15記載の方法。
  17. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項15記載の方法。
  18. 該化合物がN−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物である請求項14記載の方法。
  19. 該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項18記載の方法。
  20. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項19記載の方法。
  21. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項19記載の方法。
  22. 化合物が、N−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−4−クロロ−ベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−ベンジル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[2−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[2−エチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[4−エチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(4−エチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、またはそれらの医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物を含む請求項14記載の方法。
  23. 該化合物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項22記載の方法。
  24. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項23記載の方法。
  25. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項23記載の方法。
  26. α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する疾患または症状を治療するための医薬組成物を調製するための、式I:
    Figure 2004526788
    [式中、mは0または1であり;
    は1または2であり;
    は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり;
    は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物の使用。
  27. 該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項26記載の方法。
  28. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項27記載の方法。
  29. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項27記載の方法。
  30. 該医薬組成物がN−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物である請求項26記載の使用。
  31. 該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項30記載の方法。
  32. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項31記載の方法。
  33. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項31記載の方法。
  34. 医薬組成物が、N−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−4−クロロ−ベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−ベンジル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[2−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[2−エチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[4−エチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(4−エチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、またはそれらの医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物を含む請求項26記載の使用。
  35. 該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項34記載の方法。
  36. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項35記載の方法。
  37. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項35記載の方法。
  38. 哺乳動物に感覚遮断の欠陥が存在する疾患または症状を治療するための医薬組成物を調製するための、式I:
    Figure 2004526788
    [式中、mは0または1であり;
    は1または2であり;
    は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり;
    は−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換型アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである]で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物の使用。
  39. 該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項38記載の方法。
  40. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項39記載の方法。
  41. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項39記載の方法。
  42. 該医薬組成物がN−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、またはその医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーもしくはラセミ混合物である請求項38記載の使用。
  43. 該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項42記載の方法。
  44. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項43記載の方法。
  45. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項43記載の方法。
  46. 該医薬組成物が、N−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−4−クロロ−ベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−ベンジル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[2−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[2−エチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−[4−エチル−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(2−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)−4−クロロベンズアミド、N−(4−エチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、N−(2−エチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル]−4−クロロベンズアミド、またはそれらの医薬上許容し得る塩、医薬組成物、純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物を含む請求項38記載の使用。
  47. 該医薬組成物を直腸、局所、経口、舌下または非経口投与する請求項46記載の方法。
  48. 該化合物を1日当たり約0.001ないし約100mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項47記載の方法。
  49. 該化合物を1日当たり約0.1ないし約50mg/kg哺乳動物体重で投与する請求項47記載の方法。
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