ES2254723T3 - Fracciones azabiciclicas sustituidas para el tratamiento de enfermedades (agonistas de receptores de acetilcolina nicolitica). - Google Patents
Fracciones azabiciclicas sustituidas para el tratamiento de enfermedades (agonistas de receptores de acetilcolina nicolitica).Info
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar una enfermedad o una condición en la que esté implicado el receptor de la acetilcolina nicotínica alfa 7 o en la que haya un déficit de entrada sensorial en un mamífero.
Description
Fracciones azabicíclicas sustituidas para el
tratamiento de enfermedades (agonistas de receptores de acetilcolina
nicotínica).
La presente invención se refiere a compuestos,
muchos de los cuales son nuevos, que pueden ser usados para tratar
una enfermedad o una condición en un mamífero en la que esté
implicado el receptor de la acetilcolina nicotínica \alpha7, o
para tratar enfermedades en las que hay un déficit de la entrada
sensorial en mamíferos.
Los receptores de la acetilcolina nicotínica
(nAChR, Nicotinic Acetylcholine Receptors) desempeñan un
importante papel en la actividad del sistema nervioso central (SNC).
En concreto, se sabe que participan en la cognición, el aprendizaje,
el humor, la emoción y la neuroprotección. Hay varios tipos de
receptores de la acetilcolina nicotínica, y cada uno parece tener un
papel distinto en la regulación de la función del SNC. La nicotina
afecta a todos estos receptores y tiene una variedad de actividades,
no siendo todas ellas deseables. Una de las propiedades menos
deseables de la nicotina es su naturaleza adictiva y su baja
relación entre eficacia y seguridad.
Los receptores de la superficie celular son, en
general, dianas de fármacos excelentes y validadas. Los nAChR
comprenden una gran familia de canales iónicos que se abren en
función del ligando que controlan la actividad neuronal y la función
cerebral. Estos receptores tienen una estructura pentamérica. En los
mamíferos, esta familia de genes está compuesta por nueve
subunidades alfa y cuatro beta que se co-ensamblan
para formar múltiples subtipos de receptores con una farmacología
característica. La acetilcolina es el regulador endógeno de todos
estos subtipos, mientras que la nicotina activa no selectivamente
todos los nAChR.
El nAChR \alpha7 es un sistema receptor que ha
demostrado ser una diana difícil de probar. El nAChR \alpha7
original no puede ser rutinariamente expresado de forma estable en
la mayoría de las líneas celulares de mamíferos (Cooper y Millar,
Nature, 366 (6454), p. 360-4, 1997). Otra
propiedad que convierte a los análisis funcionales del nAChR
\alpha7 en un desafío es que el receptor se desactiva rápidamente
(100 milisegundos). Esta rápida desactivación limita enormemente
los análisis funcionales que pueden ser usados para medir la
actividad del canal.
Eisele et al., Nature, 366 (6454), p.
479-83 (1993) han indicado que un receptor quimérico
formado entre el dominio de enlace al ligando
N-terminal del nAChR \alpha7 y el dominio
C-terminal formador de poros del receptor
5-HT_{3} se expresó correctamente en Xenopus
oocytes, conservando a la vez la sensibilidad al agonista
nicotínico. Eisele et al., usaron el terminal N de la forma
(del pollo) aviar del receptor nAChR \alpha7 y el terminal C de la
forma del ratón del gen 5-HT_{3}. Sin embargo, en
condiciones fisiológicas, el nAChR \alpha7 es un canal del calcio,
mientras que el 5-HT_{3}R es un canal del sodio y
del potasio. Es más, Eisele et al demuestran que el nAChR
\alpha7 de pollo / 5-HT_{3}R de ratón se
comporta de manera bastante diferente que el nAChR \alpha7
original, sin que el elemento poro pueda conducir calcio, sino que
en realidad, es bloqueado por los iones de calcio.
El documento WO00/73431 revela dos ensayos de
enlace para medir directamente la afinidad y la selectividad de los
compuestos en el nAChR \alpha7 y el 5-HT_{3}R.
En conjunto, se pueden usar estos análisis funcionales y ensayos de
enlace para identificar compuestos que sean agonistas selectivos del
nAChR \alpha7. El documento WO00/73431 también informa sobre las
condiciones de análisis bajo las cuales se puede hacer que el
5-HT_{3}R conduzca calcio. Se puede usar este
análisis para detectar la actividad agonista en este receptor.
El documento WO98/47481 revela el uso de
antagonistas de 5-HT_{3} para promover el lavado
intestinal.
El documento
US-A-5723103 revela
N-azabiciclooctil-bencenocarboxamidas
para la identificación de receptores 5-HT_{3,} y
la detección y el tratamiento de las condiciones anormales
asociadas.
El documento
US-A-4910193 revela
N-azabiciclooctil-indolcarboxamidas
para el tratamiento de alteraciones gastrointestinales inducidas por
la serotonina.
\newpage
Según un primer aspecto de la presente invención,
se usa un compuesto de fórmula I
Fórmula
I
En el
que
m^{1} es 0 ó 1;
m^{2} es 1 ó 2;
R_{1} es H, alquilo, alquilo halogenado,
alquilo sustituido, cicloalquilo o fenilo; y
R_{2} es H, alquilo, alquilo halogenado,
alquilo sustituido, cicloalquilo o fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
se usa para la preparación de una composición
farmacéutica destinada a tratar una enfermedad o una condición en la
que esté implicado el receptor de la acetilcolina nicotínica
\alpha7 o en la que haya un déficit de entrada sensorial en un
mamífero.
Según un segundo aspecto de la invención, los
compuesto novedosos son de la fórmula I anteriormente definida, con
la condición de que m^{2} sea 1 cuando m^{1} sea 0.
Alquilo es un resto de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1-6 átomos de carbono.
Alquilo halogenado es un resto alquilo que tiene
de 1-6 átomos de carbono con de 1 a (2n+1)
sustituyente o sustituyentes independientemente seleccionados entre
-F, -Cl, -Br o -I, en el que n es el número de átomos de carbono del
resto.
Alquilo sustituido es un resto alquilo de
1-6 átomos de carbono, que tiene 0-3
sustituyentes independientemente seleccionados entre -F, -Cl, Br o
-I, y que además tiene 1 sustituyente seleccionado entre -OR_{5},
-SR_{5}, -NR_{5}R_{5}, -C(O)R_{5},
-C(O)NR_{5}R_{5}, -CN,
-NR_{5}C(O)R_{5,}
-S(O)_{2}NR_{5}R_{5},
-NR_{5}S(O)_{2}R_{5}, -NO_{2}, fenilo o fenilo
que tiene un sustituyente R_{11} y que tiene además
0-3 sustituyentes independientemente seleccionados
entre -F, -Cl, Br o -I.
Cada R_{5} es independientemente H, alquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido por un
sustituyente R_{6}, cicloalquilo sustituido por un sustituyente
R_{6}, heterocicloalquilo sustituido por un sustituyente R_{6},
alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo
halogenado, fenilo o fenilo sustituido.
El cicloalquilo es un resto de alquilo cíclico
que tiene de 3-6 átomos de carbono.
El cicloalquilo halogenado es un resto cíclico
que tiene de 3-6 átomos de carbono y que tiene de
1-4 sustituyentes independientemente seleccionados
entre -F o -Cl.
El cicloalquilo sustituido es un resto cíclico
que tiene de 3-6 átomos de carbono y que tiene de
0-3 sustituyentes independientemente seleccionados
entre -F o -Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre
-OR_{5}, -SR_{5}, -NR_{5}R_{5}, -C(O)R_{5},
-CN, -C(O)NR_{5}R_{5},
-NR_{5}C(O)R_{5},
-S(O)_{2}NR_{5}R_{5},
-NR_{5}S(O)_{2}R_{5}, -NO_{2}, fenilo o fenilo
que tiene un sustituyente entre R_{8} y que tiene además de 0 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre -F, -Cl, Br o
-I.
El heterocicloalquilo es un resto cíclico que
tiene de 4 a 7 átomos con de 1 a 2 átomos del anillo siendo -S-,
-N(R_{9})- u -O-;
El heterocicloalquilo halogenado es un resto
cíclico que tiene de 4 a 7 átomos, con de 1 a 2 átomos del anillo
siendo -S-, -N(R_{9})- u -O-, y que tiene de 1 a 4
sustituyentes independientemente seleccionados entre -F o -Cl;
El heterocicloalquilo sustituido es un resto
cíclico que tiene de 4 a 7 átomos, con de 1 a 2 átomos del anillo
siendo -S-, -N(R_{9})- u -O- y que tiene de 0 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre -F o -Cl, y que
tiene además 1 sustituyente seleccionado entre -OR_{5}, -SR_{5},
-NR_{5}R_{5}, -C(O)R_{5},
-C(O)NR_{5}R_{5}, -CN,
-NR_{5}C(O)R_{5,} -NO_{2},
-S(O)_{2}NR_{5}R_{5},
-NR_{5}S(O)_{2}R_{5}, fenilo o fenilo que tiene
un sustituyente seleccionado entre R_{8} y que tiene además de 0 a
3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -F, -Cl, Br o
-I;
El fenilo sustituido es un fenilo que tiene bien
de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre -F,
-Cl, Br o -I, o 1 sustituyente seleccionado entre R_{10} y de 0 a
3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -F, -Cl, Br o
-I;
R_{6} es -OR_{7}, -SR_{7},
-NR_{7}R_{7}, -C(O)R_{7},
-C(O)NR_{7}R_{7}, -CN, -CF_{3},
-NR_{7}C(O)R_{7,}
-S(O)_{2}NR_{7}R_{7},
-NR_{7}S(O)_{2}R_{7} o -NO_{2};
Cada R_{7} es independientemente -H, alquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo
halogenado o heterocicloalquilo halogenado;
R_{8} es alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado,
heterocicloalquilo halogenado, -OR_{7}, -SR_{7},
-NR_{7}R_{7}, -C(O)R_{7},
-C(O)NR_{7}R_{7}, -CN,
-NR_{7}C(O)R_{7},
-S(O)_{2}NR_{7}R_{7},
-NR_{7}S(O)_{2}R_{7}, -NO_{2,} alquilo
sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados
entre -F, -Cl, Br, -I o R_{6}, cicloalquilo sustituido por de 1 a
4 sustituyentes independientemente seleccionados entre -F, -Cl,
Br,-I o R_{6}, o heterociclo sustituido por 1 a 4 sustituyentes
independientemente seleccionados entre -F, -Cl, -Br, -I o
R_{6};
R_{9} es -H, alquilo, alquilo halogenado,
alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado,
cicloalquilo sustituido, fenilo, -SO_{2}R_{11} o fenilo que
tiene 1 sustituyente seleccionado entre R_{11}, y que tiene además
de 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -F,
-Cl, Br o -I;
R_{10} es -OR_{7}, -SR_{7}, alquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo
halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido,
-NR_{7}R_{7}, -C(O)R_{7}, -NO_{2},
-C(O)NR_{7}R_{7}, -CN,
-NR_{7}C(O)R_{7},
-S(O)_{2}NR_{7}R_{7} o
-NR_{7}S(O)_{2}R_{7};
Cada R_{11} es independientemente -H, alquilo,
alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo
o fenilo sustituido;
Un grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que R_{1} es H. Otro grupo de compuestos de
fórmula I incluye compuestos en los que R_{1} es alquilo, alquilo
halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o fenilo. Otro grupo de
compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que R_{2} es H.
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye compuestos en los que
R_{2} es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido,
cicloalquilo o fenilo.
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 0 y m^{2} es 2, dando un anillo
de quinuclidina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando m^{1} es 0, no hay R_{1}.
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 0 y m^{2} es 2, y el carbono C3
de la quinuclidina tiene una configuración R:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 0 y m^{2} es 1, dando
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 1 y m^{2} es 1, dando
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 1 y m^{2} es 1, dando
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 1 y m^{2} es 1, dando
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 1 y m^{2} es 1, dando
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 1 y m^{2} es 2, dando
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 1 y m^{2} es 2, dando
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 1 y m^{2} es 2, dando
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
compuestos en los que m^{1} es 1 y m^{2} es 2, dando
Los compuestos de la presente invención que
tienen el anillo de quinuclidina (m^{1} es 0 y m^{2} es 2)
tienen un centro ópticamente activo. La invención supone usar un
compuesto siendo sustancialmente el isómero 3R y estando
sustancialmente libre del isómero 3S en el anillo de
quinuclidina. Es preferible llevar a cabo síntesis estereoselectiva
y/o someter el producto de reacción a etapas apropiadas de
purificación para producir materiales sustancialmente puros
ópticamente. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos
adecuados para producir materiales ópticamente puros son conocidos
en la técnica, pues son procedimientos para purificar mezclas
racémicas en fracciones ópticamente puras.
Los compuestos de fórmula I tienen centro o
centros ópticamente activos en el anillo azabicíclico [2.2.1]
(m^{1} es 0 y m^{2} es 1) en el C3 y C4 cuando R2 es H. El
alcance de esta invención incluye los estereoisómeros separados de
fórmula I siendo endo-4S, endo-4R, exo-4S,
exo-4R:
El isómero endo es el isómero en el que el
sustituyente distinto de hidrógeno del C3 del compuesto azabicíclico
[2.2.1] es proyectado hacia el puente más amplio de los dos puentes
restantes. El isómero exo es el isómero en el que el
sustituyente distinto de hidrógeno del C3 del compuesto azabicíclico
[2.2.1] es proyectado hacia el puente más pequeño de los dos puentes
restantes. Por lo tanto, puede haber cuatro isómeros separados:
exo-4(R), exo-4(S),
endo-4(R) y endo-4(S).
Los compuestos de fórmula I tienen centro o
centros ópticamente activos en el anillo azabicíclico [3.2.1] en el
C3 y C5 (m^{1} es 1 y m^{2} es 1) cuando R_{2} es H. El
alcance de esta invención incluye los estereoisómeros separados de
fórmula I siendo endo-3S, 5R, endo-3R, 5S,
exo-3R, 5R, exo-3S, 5S:
Los compuestos de fórmula I tienen centro o
centros ópticamente activos en el anillo azabicíclico [3.2.2],
estando un centro en el C3 cuando R_{2} es H. El alcance de esta
invención incluye los estereoisómeros separados de fórmula I siendo
3(S) y 3(R):
Los compuestos de la presente invención que
tienen la estereoquímica anteriormente especificada tienen
diferentes niveles de actividad y, para un determinado conjunto de
valores para los sustituyentes variables, se puede preferir un
isómero frente al resto. Aunque es deseable que la pureza
estereoquímica sea lo más elevada posible, no se requiere una pureza
absoluta. Esta invención engloba mezclas y composiciones racémicas
de grados variables de pureza estereoquímica cuando R_{2} es H y
cuando R_{2} es distinto de H. Es preferible llevar a cabo la
síntesis estereoselectiva y/o someter el producto de reacción a
etapas apropiadas de purificación para producir materiales
sustancialmente puros ópticamente. En la técnica, se conocen
procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir
materiales ópticamente puros, pues son procedimientos para purificar
mezclas racémicas en fracciones ópticamente
puras.
puras.
Se pueden usar abreviaturas conocidas por
aquéllos con conocimientos básicos en la técnica (p. ej., "Ph"
para fenilo; "Me" para metilo; "Et" para etilo; "h"
para hora u horas; "min" par minuto o minutos; y "ta" o
"TA" para temperatura ambiente).
Todas las temperaturas están expresadas en grados
centígrados.
La temperatura ambiente está en el intervalo de
15-25 grados Celsius.
AChR se refiere a receptor de la
acetilcolina.
nAChR se refiere a receptor de la acetilcolina
nicotínica.
5HT_{3}R se refiere a receptor tipo 3 de la
serotonina.
\alpha-btx se refiere a
\alpha-bungarotoxina.
FLIPR se refiere a un dispositivo comercializado
por Molecular Devices, Inc. diseñado para medir con precisión la
fluorescencia celular en un análisis de células enteras de alto
rendimiento. (Schroeder et al., J. Biomolecular Screening,
1(2), pp. 75-80, 1996).
TMS se refiere a tetrametilsilano.
MLA se refiere a metilicaconitina.
Éter se refiere a éter de dietilo.
CLAR se refiere a cromatografía líquida de alta
resolución.
MeOH se refiere a metanol.
EtOH se refiere a etanol.
IPA se refiere a alcohol de isopropilo.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
DMSO se refiere a dimetilsulfóxido.
DMF se refiere a dimetilformamida.
EtOAc se refiere a acetato de etilo.
TMS se refiere a tetrametilsilano.
TEA se refiere a trietilamina.
DIEA se refiere a
N,N-diisopropiletilamina.
HATU se refiere a hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
DPPA se refiere a azida de difenilfosforilo.
Halógeno es F, Cl, Br o I.
El contenido de átomos de carbono de diversos
restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un sufijo que
designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono del resto,
i.e., el sufijo C_{i-j} indica un resto de un
número entero "i" a un número entero "j" de átomos de
carbono, ambos incluidos. Por lo tanto, por ejemplo,
alquilo(C_{1-6}) se refiere a un alquilo de
uno a seis átomos de carbono.
Mamífero denota ser humano y otros mamíferos.
El compuesto de la presente invención puede estar
en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a
partir bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo
bases orgánicas y bases inorgánicas, y a sales preparadas a partir
de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Las sales derivadas de
bases inorgánicas incluyen sal de aluminio, amonio, calcio, férrica,
ferrosa, de litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. Las
sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y
terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas
naturales, aminas cíclicas, tales como la arginina, betaína,
cafeína, colina, N,N-dibenciletilenodiamina,
dietilamina, 2-dietilaminoetanol,
2-dimetilamino-etanol, etanolamina,
etilenodiamina, N-etilmorfolina,
N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina,
hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina,
piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas,
teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y similares.
Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen sales de ácido
hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso y similares. Las sales
derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de ácidos
alquil(C_{1-6}) carboxílicos, ácidos
di-carboxílicos y ácidos
tri-carboxílicos, tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido adípico y ácido cítrico, y ácidos aril y alquil
sulfónicos, tales como ácidos tolueno sulfónicos y similares.
El término "cantidad eficaz" de un compuesto
según se proporciona en la presente memoria pretende significar una
cantidad no tóxica pero suficiente del compuesto para proporcionar
el efecto deseado. Como se señala más abajo, la cantidad exacta
requerida variará de un sujeto a otro en función de la especie, la
edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad
que esté siendo tratada, el o los compuestos usados en particular,
la vía de administración y similares. Por lo tanto, no es posible
especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo,
cualquier experto en la técnica puede determinar una cantidad eficaz
apropiada usando únicamente una experimentación rutinaria.
La cantidad de compuesto terapéuticamente eficaz
que es administrada y el régimen posológico para tratar una
condición de enfermedad con el compuesto y/o la composición de esta
invención depende de una variedad de factores que incluyen la edad,
el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, la gravedad de la
enfermedad, la vía y la frecuencia de administración, y el o los
compuesto empleados en concreto, y por lo tanto, puede variar
ampliamente. Las composiciones contienen vehículos y excipientes
conocidos, además de una cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas pueden
contener ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0,001
a 100 mg/kg/día para un adulto, preferiblemente, en el intervalo de
aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día para un adulto. Una dosis diaria
total de aproximadamente 1 a 1.000 mg de ingrediente activo puede
ser apropiada para un adulto. La dosis diaria puede ser administrada
en una a cuatro dosis al día.
Además del compuesto de la presente invención, la
composición para un uso terapéutico también puede comprender uno o
más materiales vehículo o excipientes farmacéuticamente aceptables
no tóxicos. El término material "vehículo" o "excipiente"
en la presente memoria significa cualquier sustancia, que no es un
agente terapéutico en sí misma, usada como un vehículo y/o diluyente
y/o adyuvante, o un vehículo para la administración de un agente
terapéutico a un sujeto, o añadida a una composición farmacéutica
para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento, o
para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la
composición dentro de un artículo diferenciado tal como una cápsula
o un comprimido adecuado para una administración oral. Los
excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y sin
limitaciones, diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, adhesivos,
agentes humectantes, polímeros, lubricantes, glidantes, sustancias
añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor o un olor
desagradable, aromas, tintes, perfumes y sustancias añadidas para
mejorar el aspecto de la composición. Los excipientes aceptables
incluyen lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de
ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio
y de calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma de
acacia, alginato de sodio, pirrolidona de polivinilo, y/o alcohol
de polivinilo, que son luego comprimidos o encapsulados para una
administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden
contener una formulación con liberación controlada, pues pueden ser
proporcionados en una dispersión de compuesto activo en metil
celulosa de hidroxipropilo, u otros procedimientos conocidos por
aquéllos expertos en la técnica. Para una administración oral, la
composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo,
comprimido, cápsula, suspensión o líquido. Si se desea, se pueden
incluir en la composición otros ingredientes activos.
Además de la dosificación oral anteriormente
citada, las composiciones de la presente invención pueden ser
administradas por cualquier vía adecuada, en forma de una
composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz
para el tratamiento pretendido. Las composiciones pueden, por
ejemplo, ser administradas parenteralmente, p. ej., intravascular,
intraperitoneal, subcutánea o intramuscularmente. Para una
administración parenteral, se puede usar solución salina, solución
de dextrosa o agua como vehículo adecuado. Las formulaciones para
una administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o
suspensiones estériles isotónicas acuosas o no acuosas para
inyección. Estas soluciones y suspensiones pueden ser preparadas a
partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más
vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones
para una administración oral. Los compuestos pueden estar disueltos
en agua, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, aceite de maíz,
aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo,
alcohol de bencilo, cloruro de sodio y/o diversos tampones. En la
técnica farmacéutica, hay otros adyuvantes y modos de administración
que son ampliamente conocidos.
El receptor tipo 3 de la serotonina (5HT_{3}R)
es miembro de una superfamilia de canales iónicos que se abren en
función del ligando, que incluye nAChR muscular y neuronal, el
receptor de glicina y el receptor tipo A de ácido
gamma-aminobutírico. Como el resto de miembros de
esta superfamilia de receptores, el 5HT_{3}R muestra un grado
amplio de secuencia con el nAChR \alpha7, pero los dos canales
iónicos que se abren en función del ligando son funcionalmente muy
diferentes. Por ejemplo, el nAChR \alpha7 se desactiva
rápidamente, es muy permeable al calcio y es activado por
acetilcolina y nicotina. Por otro lado, el 5HT_{3}R se desactiva
lentamente, es relativamente impermeable al calcio y es activado por
serotonina. Estos experimentos sugieren que las proteínas nAChR
\alpha7 y 5HT_{3}R tienen algún grado de homología, pero
funcionan de manera muy diferente. De hecho, la farmacología de los
canales es muy diferente. Por ejemplo, el ondansetrón, un
antagonista altamente selectivo del 5HT_{3}R, tiene poca
actividad en el nAChR \alpha7. Lo contrario también es cierto.
Por ejemplo, el GTS-21, un agonista altamente
selectivo del nAChR \alpha7, tiene poca actividad en el
5HT_{3}R.
El nAChR \alpha7 es un canal de Ca^{++} que
se abre en función del ligando formado por un homopentámero de
subunidades \alpha7. Estudios previos han establecido que la
\alpha-bungarotoxina
(\alpha-btx) se une selectivamente a este
homopentamérico, subtipo nAChR \alpha7, y que el nAChR \alpha7
tiene un sitio de enlace de afinidad elevada tanto para la
\alpha-btx como para la metilicaconitina (MLA). El
nAChR \alpha7 se expresa a niveles altos en el hipocampo, el área
tegmental ventral, y ascendiendo las proyecciones colinérgicas desde
el núcleo basilis a las áreas talamocorticales. Los agonistas del
nAChR \alpha7 aumentan la liberación de neurotransmisores, y
aumentan la cognición, el nivel de alerta, la atención, el
aprendizaje y la memoria.
Los datos procedentes de estudios farmacológicos
en seres humanos y animales establecen que las rutas neuronales
colinérgicas nicotínicas controlan muchos aspectos importantes de la
función cognitiva, incluyendo la atención, el aprendizaje y la
memoria (Levin, E. D., Psychopharmacology, 108:
417-31, 1992; Levin, E. D. y Simon B.B.,
Psychopharmacology, 138: 217-30, 1998). Por
ejemplo, se sabe que la nicotina aumenta la cognición y la atención
en seres humanos. El ABT-418, un compuesto que
activa \alpha4\beta2 y nAChR \alpha7, mejora la cognición y la
atención en pruebas clínicas de la enfermedad de Alzheimer y los
trastornos de déficit de atención (Potter, A. et. al.,
Psychopharmacology (Berl)., 142(4):
334-42, Mar. 1999; Wilens, T. E. et al.,
Am. J. Psychiatry, 156(12): 1931-7,
Dic. 1999). También está claro que la nicotina y los agonistas
selectivos pero débiles del nAChR \alpha7 aumentan la cognición y
la atención en roedores y primates no humanos.
La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial
compleja causada por factores de riesgo genéticos y no genéticos que
producen una constelación de síntomas positivos y negativos. Los
síntomas positivos incluyen ideas delirantes y alucinaciones, y los
síntomas negativos incluyen déficit de afecto, atención, cognición y
procesamiento de la información. No ha surgido ni un solo elemento
biológico como factor patogénico dominante en esta enfermedad. De
hecho, es probable que la esquizofrenia sea un síndrome que es
producido por la combinación de muchos factores de riesgo de baja
penetrancia. Estudios farmacológicos establecieron que los agonistas
de los receptores de la dopamina son eficaces en el tratamiento de
características psicóticas manifiestas (síntomas positivos) de la
esquizofrenia, tales como alucinaciones e ideas delirantes. La
Clozapina, un fármaco anti-psicótico "atípico",
es novedoso porque es eficaz en el tratamiento tanto de los síntomas
positivos como de algunos síntomas negativos de esta enfermedad. La
utilidad de la Clozapina como fármaco está ampliamente limitada
porque su uso continuado conduce a un aumento del riesgo de
agranulocitosis y crisis epiléptica. Ningún otro fármaco
anti-psicótico es eficaz en el tratamiento de los
síntomas negativos de la esquizofrenia. Esto es significativo porque
la restauración del funcionamiento cognitivo es el mejor predictor
de un buen resultado clínico y funcional de los pacientes de
esquizofrenia (Green, M. F., Am. J. Psychiatry, 153:
321-30, 1996). Por extensión, está claro que se
necesitan mejores fármacos para tratar los trastornos cognitivos de
la esquizofrenia con el fin de restablecer un mejor estado de salud
mental en pacientes con este trastorno.
Se puede medir un aspecto del déficit cognitivo
de la esquizofrenia usando la prueba del potencial de audiometría
relativo a eventos (P50) de entrada sensorial. En esta prueba, se
usan los registros electroencefalográficos (EEG) de la actividad
neuronal del hipocampo para medir la respuesta del sujeto a una
serie de "chasquidos" audiométricos (Adler, L. E. et
al., Biol. Psychiatry, 46:8-18, 1999).
Los individuos normales responden al primer chasquido en mayor grado
que al segundo chasquido. En general, los esquizofrénicos y los
pacientes esquizotipales responden de manera casi igual a ambos
chasquidos (Cullum, C. M. et al., Schizophr. Res., 10:
131-41, 1993). Estos datos reflejan una incapacidad
de los esquizofrénicos para "filtrar" o ignorar la información
sin importancia. El déficit de entrada sensorial parece ser una de
las características patológicas clave de esta enfermedad (Cadenhead,
K. S. et al., Am. J. Psychiatry, 157:
55-9, 2000). Hay múltiples estudios que muestran que
la nicotina normaliza el déficit sensorial de la esquizofrenia
(Adler, L. E. et al., Am. J. Psychiatry, 150:
1856-61, 1993). Los estudios farmacológicos indican
que el efecto de la nicotina sobre la entrada sensorial se produce
mediante el nAChR \alpha7 (Adler, L. E. et. al.,
Schizophr. Bull., 24:189-202, 1998). De
hecho, los datos bioquímicos indican que los esquizofrénicos tienen
un 50% menos de receptores nAChR \alpha7 en el hipocampo, lo que
justifica la pérdida parcial de funcionalidad nAChR \alpha7
(Freedman, R. et. al., Biol. Psychiatry,
38:22-33, 1995). Lo interesante es que los datos
genéticos indican que hay un polimorfismo en la región promotora del
gen nAChR \alpha7 que está fuertemente asociado con el déficit de
entrada sensorial de la esquizofrenia (Freedman, R. et. al.,
Proc. Nat'l Acad. Sci. EE.UU., 94 (2):
587-92, 1997; Myles-Worsley, M.
et al., Am. J. Med. Genet, 88(5):
544-50, 1999). Hasta la fecha, no se ha identificado
ninguna mutación en la región codificante del nAChR \alpha7. Por
lo tanto, los esquizofrénicos expresan el mismo nAChR \alpha7 que
los no esquizofrénicos.
Se pueden encontrar agonistas selectivos del
nAChR \alpha7 usando un análisis funcional basado en el FLIPR
(véase WO 00/73431 A2). El FLIPR está diseñado para leer la señal
fluorescente procedente de cada pozo de una placa de 96 o 384 pozos
tan rápido como dos veces por segundo durante hasta 30 minutos. Este
análisis puede usarse para medir con exactitud la farmacología
funcional del nAChR \alpha7 y 5HT_{3}R. Para llevar a cabo tal
análisis, se usaron líneas celulares que expresaban formas
funcionales del nAChR \alpha7 usando el canal de
\alpha7/5-HT_{3}R como el fármaco diana y líneas
celulares que expresaban el 5HT_{3}R funcional. En ambos casos, el
canal iónico que se abre en función del ligando fue expresado en
células SH-EP1. Ambos canales iónicos pueden
\hbox{producir una señal robusta en el análisis con
FLIPR.}
El compuesto de la presente invención es un
agonista del nAChR \alpha7 y puede ser usado para tratar una
amplia variedad de enfermedades. Por ejemplo, puede ser usado para
tratar una enfermedad o una condición en un mamífero, en la que esté
implicado el receptor de la acetilcolina nicotínica \alpha7, y
para tratar enfermedades en las que haya un déficit de entrada
sensorial en un mamífero, comprendiendo la administración a un
mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Finalmente, el compuesto de la presente invención
puede ser usado en una terapia combinada con fármacos
anti-psicóticos típicos o atípicos. Tal terapia
combinada disminuye la dosis eficaz del fármaco
anti-psicótico, reduciendo, de ese modo, los efectos
secundarios del fármaco anti-psicótico. Algunos
fármacos anti-psicóticos típicos que pueden ser
usados en la práctica de la invención incluyen el Haldol. Algunos
fármacos anti-psicóticos atípicos incluyen
Ziprasidona, Olanzapina, Resperidona y Quetiapina.
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados
como se muestra en el esquema 1. La etapa clave en la preparación de
esta clase de compuestos es el acoplamiento de un resto azabicíclico
con el cloruro ácido necesario (Lv = Cl), anhídrido mezclado (p.
ej., Lv = fosforilo de difenilo,
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)folfinilo
o aciloxilo de fórmula general
O-C(O)-R_{Lv}, en el
que R_{Lv} incluye fenilo o t-butilo), o ácido
carboxílico (Lv = OH) en presencia de un reactivo de activación. Los
reactivos de activación adecuados son conocidos en la técnica,
véase, por ejemplo, Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" pp.
39-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995),
e incluyen, pero no se limitan a, agentes tales como carbodiimidas,
sales de uronio (tales como HATU) y fosfonio.
Esquema
1
Generalmente, el ácido es activado usando HATU o
es convertido en la azida de acilo usando DPPA. Se hace reaccionar
la amina apropiada (en la que m^{1} es 0 y m^{2} es 1 ó 2, o
m^{1} es 1 y m^{2} es 2) con TEA, y se añade a la solución del
anhídrido o de la azida apropiado para dar los compuestos finales
deseados.
Sin embargo, cuando m^{1} es 1 y m^{2} es 1,
el ácido es convertido en un anhídrido mezclado mediante el
tratamiento con cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
en presencia de TEA con CH_{2}Cl_{2} o CHCl_{3} como el
disolvente. Se hace reaccionar directamente la solución de anhídrido
resultante con
1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina
añadida limpia o usando DMF o DMF acuoso como disolvente. En algunos
casos, el éster (Lv siendo OMe o OEt) puede hacerse reaccionar
directamente con la amina en metanol o etanol sometido a reflujo
para dar los compuestos de fórmula I.
Cualquier experto en la técnica reconocerá que
los procedimientos descritos para la reacción de la
3-aminoquinuclidina no sustituida (R_{2} = H) son
igualmente aplicables a compuestos sustituidos (R_{2} \neq H).
Se pueden preparar tales compuestos mediante la reducción de la
oxima de la correspondiente 3-quinuclidinona (véase
J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995)
y J. Med. Chem. 988-995, (1998)). Las oximas
pueden ser preparadas mediante el tratamiento de las
3-quinuclidinonas con clorhidrato de hidroxilamina
en presencia de una base. Las 3-quinuclidinonas, en
las que R_{2} = alquilo sustituido, cicloalquilo, bencilo
sustituido, pueden ser preparadas mediante procedimientos conocidos
(véase Tet. Lett. 1015-1018, (1972), J.
Am. Chem. Soc. 1278-1291 (1994), J. Am. Chem.
Soc. 4548-4552 (1989), Tetrahedron,
1139-1146 (2000)). Las
3-quinuclidinonas, en las que R_{2} = arilo,
pueden ser preparadas mediante arilación catalizada por paladio como
se describe en J. Am. Chem. Soc. 1473-1478
(1999) y J. Am. Chem. Soc. 1360-1370
(2000).
Cualquier experto en la técnica también
reconocerá que los procedimientos descritos para la reacción del
3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano
no sustituido (R_{2} = H) son igualmente aplicables a compuestos
sustituidos (R_{2} \neq H). Tales compuestos pueden ser
preparados como se describe en Tetrahedron, (1997), 53, p.
11121.
Cualquier experto en la técnica también
reconocerá que los procedimientos descritos para la reacción del
1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina
o
1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina
no sustituida (R_{2} = H) son igualmente aplicables a compuestos
sustituidos (R_{2} \neq H). El sustituyente R_{2} puede ser
introducido, como cualquier experto en la técnica sabe, mediante
química de alquilación estándar. La exposición de
1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
o
1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona
a una base impedida tal como la LDA (diisopropilamida de litio) en
un disolvente tal como el THF o éter de 0ºC a -78ºC, seguida de la
adición de un agente de alquilación (R_{2}Lv, en el que Lv = Cl,
Br, I, OT, etc), proporcionará, tras haber permitido que se caliente
hasta aproximadamente 0ºC a TA seguida de una reconstitución acuosa,
el compuesto deseado como una mezcla de isómeros. La resolución
cromatográfica (desorción súbita, CLAR o CLAR quiral) proporcionará
las cetonas alquiladas purificadas deseadas. A partir de entonces,
la formación de la oxima y la posterior reducción proporcionarán los
isómeros endo o exo deseados.
\newpage
Ejemplo
1(a)
Según el material publicado, se conoce cómo
preparar el compuesto de la presente invención para el anillo de
quinuclidina, véase, por ejemplo, la patente estadounidense
5.017.580 o la patente estadounidense 5.206.246.
Ejemplo
1(b)
Se disuelve una mezcla de clorhidrato dihidratado
de
2-metileno-3-quinuclidinona
(27,18 g; 0,1296 moles, 1 eq) y K_{2}CO_{3} (86,0 g; 0,6213
moles; 4,8 eq) en 130 mL de agua y 250 mL de CH_{2}Cl_{2}, y se
agita vigorosamente. Tras 3 días, se separan las capas y se extrae
la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secan las capas orgánicas
combinadas (MgSO_{4}), se filtran y se concentran hasta
proporcionar 17,8 g (100%) de
2-metilenoquinuclidin-3-ona
como un aceite amarillo. EM(ESI) para C_{8}H_{11}NO
m/z 138,1 (M^{+}).
Se disuelve
2-Metilenoquinuclidin-3-ona
(17,8 g; 0,1216 moles, 1 eq) en 40 mL de metanol en una botella de
hidrogenación Parr. Se añade un lodo de THF de Pd/C al 10% (0,57 g).
Se hidrogena la mezcla durante 45 min a 310,3 kPa (45 psi),
recargando según proceda. Se filtra la mezcla a través de un filtro
de Celite. Se lava el Celite con un exceso de metanol. Se concentra
la solución hasta proporcionar un sólido y un aceite amarillo. Se
eleva la mezcla en éter, se filtra y se concentra para proporcionar
16,2 g (90%) de
2-metilquinuclidin-3-ona.
EM(ESI) para C_{8}H_{13}NO m/z 140,2
(M^{+}).
Se disuelven
2-Metilquinuclidin-3-ona
(39,59 g; 0,2844 moles, 1 eq) y clorhidrato de hidroxilamina (20,0
g; 0,2878 moles; 1,01 eq) en 170 mL de EtOH absoluto. Se calienta la
mezcla bajo reflujo hasta que aparece una solución clara
(aproximadamente 20 min), tras lo que se produce inmediatamente la
formación de un precipitado blanco. Se enfría la reacción y se deja
reposar durante toda la noche. Se enfría la mezcla en un baño de
hielo, se filtran los sólidos y se secan (aspiradora) para
proporcionar 46,4 g de clorhidrato de oxima de
(3E/Z)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona.
También se obtiene una segunda cosecha de 2,4 g. 48,8 g de
rendimiento total (90%). El clorhidrato de oxima de
2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
es una mezcla 4:1 de isómeros de oxima. EM(ESI) para
C_{8}H_{14}N_{2}O m/z 154,8 (M^{+}).
^{1}H-RMN parcial (400 MHz, DMSO) \delta4,39
(0,2H); 4,29 (0,8H); 1,57 (0,64H); 1,47 (2,4H).
Se añade gota a gota una solución de
n-propóxido de sodio (preparada a partir de 5,5 g de
sodio (0,24 moles) y 100 mL de n-propanol) a una
suspensión de clorhidrato de oxima de
2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
(45,8 g; 0,24 moles; 1 eq) en 150 mL de n-propanol. Una vez
completada la adición, se añaden 250 mL de
n-propanol y se calienta la mezcla a reflujo. Se
añade sodio (55,2 g; 2,40 moles; 10 eq) en porciones a la mezcla en
reflujo. Se calienta la mezcla bajo reflujo durante toda la noche.
Tras aproximadamente 14 h, se enfría la mezcla, se añade agua y se
separan las capas. Se lava la capa de n-propanol con agua
salada y se seca (MgSO_{4}). Se extraen la capas acuosas
combinadas con CHCl_{3} y se secan (MgSO_{4}). Se tratan las
capas orgánicas secadas combinadas con aproximadamente 70 mL de HCl
concentrado. Se elimina el disolvente al vacío. Se añade EtOH
absoluto y se elimina el disolvente. Se repite la secuencia
2-3 veces con EtOH fresco hasta que se forma un
sólido blanco. Se añade EtOH absoluto, se filtran los sólidos y se
secan (horno de vacío, aproximadamente 60ºC) para proporcionar 36,5
g de diclorhidrato de trans
3-amino-2-metilquinuclidina.
EM(ESI) para C_{8}H_{16}N_{2} m/z 141,3
(M^{+}).
Se obtiene material adicional del licor madre:
7,8 g (2ª cosecha) y 1,5 g (3ª cosecha), ambos como una mezcla
trans/cis de isómeros
Se disuelven ácido
4-Clorobenzoico (26,3 g; 0,1681 moles; 1,1 eq) y TEA
(106 mL; 0,764 moles; 5 eq) en 300 mL de THF. Se añade gota a gota
cloruro de difenilfosforilo (32,0 mL; 0,1681 moles; 1,1 eq). Tras 1
h, se añade diclorhidrato de trans
2-metilquinuclidin-3-amina
(32,6 g; 0,1528 moles; 1 eq). Se deja la mezcla en agitación a TA
durante toda la noche. Se añade NaOH 1N (aproximadamente 100 mL) y
se ajusta el pH hasta un pH 11 con NaOH al 50% y aproximadamente 50
g de K_{2}CO_{3}. Se separan las capas. Se extrae la capa acuosa
con CHCl_{3}. Se secan las capas orgánicas combinadas
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se eleva el residuo en
heptano y se concentra para proporcionar 35,1 g (82%) de
4-cloro-N-(2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)fenil-2-carboxamida
como un sólido amarillo claro. Se separan los enantiómeros sobre una
columna Chiralcel OD de 5 x 50 cm a 30ºC, eluyendo con una fase
móvil de IPA/heptano al 15% + DEA al 0,1% (v/v/v), caudal de 90
mL/min y detección UV a 249 nm. Se aplican inyecciones de 900 mg (en
18 mL de IPA). Se realizan dos recolecciones, siendo una de
1-8 min y la segunda de 11-16 min.
Se vuelve a realizar un análisis sobre columna Chiralcel
OD-H de 0,46 x 25 cm, fase móvil de IPA al
15%/heptano al 85%/DEA al 0,1%, caudal de 0,5 mL/min, detección UV a
250 nm. El compuesto que tiene la estereoquímica 2S,3R
eluye a 9,9 min, mientras que el compuesto que tiene la
estereoquímica 2R, 3S eluye a 12,9 min.
Ejemplo
1(b)(i)
Se prepara la sal de p-toluenosulfonato y
se recristaliza a partir de EtOH/EtOAc para proporcionar
4-metilbencenosulfonato de
4-cloro-N-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]benzamida.
[\alpha]^{25}_{D} = +3º (0,96 c, metanol); EMAR (BRA)
calculada para C_{15}H_{19}ClN_{2}O + H 279,1264, encontrada:
279,1272.
Ejemplo
1(b)(ii)
Se prepara la sal de p-toluenosulfonato y
se recristaliza a partir de acetona/heptano para proporcionar
4-metilbencenosulfonato de
4-cloro-N-[(2R,3S)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]benzamida.
[\alpha]^{25}_{D} = -3º (0,89 c, metanol).
Ejemplo
1(c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta bajo reflujo durante 16 h una mezcla
de 3-quinuclidinona (6,25 g; 50 mmoles),
benzaldehído (5,83 g; 55 mmoles) y KOH (0,84 g; 15 mmoles) en 30 mL
de MeOH. Se enfría la reacción y se añade agua. Se extrae la mezcla
con CHCl_{3}, se seca con (MgSO_{4}), se filtra y se concentra.
Se tritura el sólido amarillo con heptano caliente, se filtra y se
seca para proporcionar 6,6 g (62%) de
2-bencilideno-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona.
Se trata una suspensión de
2-bencilideno-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona
(6,6 g; 31 mmoles) en MeOH con un lodo de THF de Pd/C al 10% (0,38
g) en una botella de hidrogenación Parr. Se carga la botella con
275,8 kPa (40 psi) de gas de hidrógeno y se deja agitando durante 1
h. Se filtra la mezcla a través de Celite, y se elimina el
disolvente al vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía
(Biotage 40 M, EtOAc / hexanos al 30% - EtOAc al 100%) para
proporcionar 0,48 g (7%) de
2-bencilideno-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol
y 4.8 g (72%) de
2-bencilquinuclidin-3-ona.
EM(ESI+) para C_{14}H_{17}NO m/z 216,1
(M+H)^{+}.
Se enfría una solución de
2-bencilquinuclidin-3-ona
(4,8 g; 22,4 mmoles) en 20 mL de THF hasta -78ºC y se trata con
L-selectrida (30,0 mL; 1,0 M en THF). Tras 1 h, se
añade más L-selectrida (10 mL, 1,0 M en THF). Tras 1
h, se añade más THF (30 mL) y L-selectrida (30 mL,
1,0 M en THF). Se deja calentar la reacción hasta la TA durante 2 h.
Se detiene cuidadosamente la mezcla con 20 mL de agua y luego con
HCl concentrado hasta que el pH de la capa acuosa es un pH 1. Se
lava la capa acuosa con Et_{2}O (desechado), se basifica (pH 11)
con NaOH al 50% y se extrae con CHCl_{3}. Se secan las capas de
CHCl_{3} combinadas (MgSO_{4}), se filtran y se concentran para
proporcionar un sólido. El sólido es recristalizado a partir de
CH_{3}CN para proporcionar 4,6 g (94%) del producto como agujas
blancas. EMAR (BRA) calculado para C_{14}H_{19}NO+H 218,1545,
encontrado 218,1541.
Se disuelve una solución de cis
2-bencil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol
(4,2 g; 19 mmoles) en 20 mL de piridina. Se enfría la mezcla hasta
0ºC, se trata con cloruro de metanosulfonilo (1,6 mL; 21 mmoles) y
se deja calentar hasta la TA. Tras 16 h, se añade NaOH 1N y se
extrae la mezcla con CHCl_{3}, se seca (MgSO_{4}), se filtra y
se concentra. Se añade ciclohexano y se elimina al vacío (tres
veces) para proporcionar 4,0 g (71%) de un aceite marrón. EM (ESI+)
para C_{15}H_{21}NO_{3}S m/z 296,2 (M+H)^{+}.
Se disuelve el aceite en 17 mL de DMF, se trata con azida de sodio
(2,45 g; 37,7 mmoles) y se calienta a 100ºC. Tras 36 h, se enfría la
reacción, se añade agua y se extrae la mezcla con CHCl_{3}. Se
lavan las capas orgánicas combinadas con agua, se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran para proporcionar 2,47 g
(75%) del producto como un aceite. EM(ESI+) para
C_{14}H_{18}N_{4} m/z 243,1 (M+H)^{+}.
Se trata una solución de trans
3-azido-2-bencilquinuclidina
(2,47 g; 10,2 mmoles) en EtOH con un lodo de THF de Pd/C al 10%
(0,25 g) en una botella de hidrogenación Parr. Se carga la botella
con 310,2 kPa (45 psi) de gas de hidrógeno y se deja agitando
durante 16 h. Se filtra la mezcla a través de Celite. Se lava el
Celite con un exceso de EtOH y se elimina el disolvente al vacío. Se
purifica el residuo mediante cromatografía (Biotage 40S, 90:9:1
CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH) para proporcionar 1,5 g (68%) de
trans
2-bencilquinuclidin-3-amina
como un aceite. EM(ESI+) para C_{14}H_{20}N_{2}
m/z 217,1 (M+H)^{+}.
Se disuelve ácido 4-clorobenzoico
(0,205 g; 1,31 mmoles) y Et_{3}N (0,20 mL; 1,43 mmoles) en 6 mL de
THF, y se trata con cloruro difenilfosfínico (0,25 Ml; 1,31
mmoles).Tras 0,5 h, se añade una solución de trans
2-bencilquinuclidin-3-amina
(0,280 g; 1,29 mmoles) en 4 mL de THF. Se deja agitando la reacción
a TA durante 16 h, tras lo cual, se añade NaOH 1N. Se extrae la
mezcla con CHCl_{3}, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se
concentra para proporcionar 0,41 g (88%) de un sólido blanco. Se
forma la sal de clorhidrato y recristaliza a partir de IPA/EtOAc.
EMAR (BRA) calculado para C_{21}H_{23}ClN_{2}O+H 355,1577,
encontrado 355,1563.
Usando procedimientos descritos en la presente
memoria, se pueden preparar otros ejemplos incluyendo
N-(2-etil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-clorobenzamida
como mezclas racémicas o como enantiómeros que tengan cualquiera de
las estereoquímicas descritas en la presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Se añade cloruro de benzoilo (14,9 mL; 128
mmoles) a una solución agitada de nitroetanol (9,2 mL; 128 mmoles)
en benceno seco (120 mL). Se somete la solución a reflujo durante 24
h, y luego se concentra al vacío. Se purifica el producto crudo
mediante cromatografía sobre gel de sílice por desorción súbita. La
elución con hexanos - EtOAc (80:20) proporciona el producto Int. 1
como un sólido blanco (rendimiento del 68%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,0; 7,6; 7,4;
4,9; 4,8.
Etapa
B
Se añade
E-4-bromo-2-butenoato
de etilo (10 mL; 56 mmoles; grado tec.) a una solución agitada de
bencilamina (16 mL; 146 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) a TA.
Se agita la mezcla de reacción durante 15 min, y se diluye con éter
(1 L). Se lava la mezcla con una solución de NaHCO_{3} acuoso
saturado (x 3) y agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y
se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice por desorción súbita. La elución
con hexanos-EtOAc (70:30) proporciona el producto
Int. 2 como un aceite claro (62% de rendimiento):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,4-7,2; 7,0; 6,0; 4,2; 3,8; 3,4;
2,1-1,8; 1,3.
Etapa
C
Se agita una solución de Int. 1 (6,81 g; 34,9
mmoles) e Int. 2 (7,65 g; 34,9 mmoles) en EtOH (70 mL) a TA durante
15 h, y luego se concentra al vacío. Se diluye el residuo con éter
(100 mL) y solución de NaHCO_{3} acuoso saturado (100 mL). Se
separa la capa orgánica y se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra
y se concentra al vacío. Se purifica el producto crudo mediante
cromatografía sobre gel de sílice por desorción súbita. La elución
con hexanos - EtOAc (85:15) proporciona el Int. 3 como un aceite
claro (rendimiento del 76%): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,4-7,3;
4,8-4,7; 4,1; 3,8-3,6;
3,3-3,0; 2,7-2,6;
2,4-2,3; 1,2.
Etapa
D
Se coloca una mezcla de Int. 3 (3,28 g; 11,2
mmoles) y RaNi (1,5 g) en EtOH (100 mL) en una botella Parr, y se
hidrogena durante 4 h bajo una atmósfera de hidrógeno 317,17 kPa (46
psi) a TA. Se filtra la mezcla a través de Celite, y se elimina el
disolvente al vacío para proporcionar el Int. 4 como un aceite claro
(rendimiento del 100%): ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,3-7,2; 4,1; 3,6; 3,2;
3,0-2,9; 2,8; 2,8-2,6;
2,6-2,4; 2,30-2,2; 1,2.
Etapa
E
Se añade di-tert-butildicarbonato (3,67 g;
16,8 mmoles) a una solución agitada de Int. 4 (2,94 g; 11,2 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) enfriada en un baño de hielo. Se deja
calentar la reacción hasta la TA y se agita durante toda la noche.
Se concentra la mezcla al vacío. Se purifica el producto crudo
mediante cromatografía sobre gel de sílice por desorción súbita. La
elución con hexanos-EtOAc (80:20) proporciona el
Int. 5 como un sólido blanco (rendimiento del 77%):
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,4-7,2; 5,1-4,9; 4,1;
4,0-3,8; 3,6; 3,2-3,0;
2,8-2,6; 2,5-2,4;
2,3-2,1; 1,4; 1,3.
Etapa
F
Se añade polvo de LiAlH_{4} (627 mg; 16,5
mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada de Int. 5 (3,0
g; 8,3 mmoles) en THF anhidro (125 mL) en un baño a -5ºC. Se agita
la mezcla durante 20 min en un baño a -5ºC, luego se detiene
mediante la adición consecutiva de agua (0,6 mL), NaOH acuoso al 15%
(p/v) (0,6 mL) y agua (1,8 mL). Se añade K_{2}CO_{3} anhidro en
exceso, y se agita la mezcla durante 1 h, para filtrarla
posteriormente. Se concentra el filtrado al vacío. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice por desorción
súbita. La elución con EtOAc proporciona el Int. 6 como un sólido
blanco (rendimiento del 94%): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,4-7,3;
5,3-5,2; 4,1-4,0;
3,9-3,7; 3,3-3,2;
2,8-2,7; 2,3-2,1;1,7; 1,5.
El Int. 6 es una mezcla racémica que puede ser
resuelta mediante cromatografía usando una columna AD de paquete
quiral Diacel. De los dos enantiómeros así obtenidos, el enantiómero
(+), [\alpha]^{25}_{D} +35 (1,0 c, MeOH), da lugar a
los correspondientes compuestos finales exo-4-S
ópticamente puros, mientras que el enantiómero (-),
[\alpha]^{25}_{D} -34 (0,98 c, MeOH), da lugar a los
compuestos finales exo-4-R ópticamente puros. Los
procedimientos descritos en la presente memoria usan el enantiómero
(+) del Int. 6 par obtener los compuestos finales
exo-4-S ópticamente puros. Sin embargo, los
procedimientos usados son igualmente aplicables para el enantiómero
(-) del Int. 6, sin hacer cambios importantes en los procedimientos
proporcionados en la presente memoria para obtener los compuestos
finales exo-4-R ópticamente puros.
Etapa
G
Se añade TEA (8,0 g; 78,9 mmoles) a una solución
agitada de Int. 6 (2,5 g; 7,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), y
se enfría la reacción en un baño de agua con hielo. Luego se añade
gota a gota CH_{3}SO_{2}Cl (5,5 g; 47,8 mmoles), y se agita la
mezcla durante 10 min en un baño de agua con hielo. Se diluye la
mezcla amarilla resultante con una solución de NaHCO_{3} acuoso
saturado, se extrae con CH_{2}Cl_{2} varias veces hasta que no
queda producto en la capa acuosa mediante CCF. Se combinan las capas
orgánicas, se lavan con agua salada, se secan sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentran al vacío. Se disuelve el residuo en EtOH (85 mL) y
se calienta a reflujo durante 16 h. Se deja enfriar la mezcla de
reacción hasta la TA, se transfiere a una botella Parr y se trata
con un catalizador de Pd/C al 10% (1,25 g). Se coloca la botella
bajo una atmósfera de hidrógeno (365,43 kPa, 53 psi) durante 16 h.
Se filtra la mezcla a través de Celite, y se añade catalizador
fresco (Pd/C al 10%, 1,25 g). La hidrogenólisis continúa durante
toda la noche. Se repite el procedimiento tres veces más hasta que
se completa la hidrogenólisis. Se filtra la mezcla final a través de
Celite y se concentra al vacío. Se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice por desorción súbita. La elución
con CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH
(90:9,5:0,5) proporciona el Int. 7 como un sólido blanco
(rendimiento del 46%): ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 5,6-5,5; 3,8-3,7;
3,3-3,2; 2,8-2,7;
2,0-1,8; 1,7-1,5; 1,5.
Etapa
H
Se añade ácido para-toluenosulfónico
monohidratado (1,46 g; 7,68 mmoles) a una solución agitada de Int. 7
(770 mg; 3,63 mmoles) en EtOH (50 mL). Se calienta la mezcla de
reacción a reflujo durante 10 h, para enfriar después hasta la TA.
Se recoge el precipitado mediante filtración al vacío y se lava con
EtOH frío para proporcionar la Amina 1 como un sólido blanco
(rendimiento del 84%): ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 7,7; 7,3; 3,9-3,7;
3,7-3,3; 3,2; 2,4; 2,3-2,2;
1,9-1,8.
Etapa
I
Se añade EtOH absoluto (92,0 mL; 1,58 moles) a
una suspensión agitada mecánicamente de etóxido de potasio (33,2 g;
395 mmoles) en tolueno seco (0,470 L). Cuando la mezcla se vuelve
homogénea, se añade 2-pirrolidinona (33,6 g; 395
mmoles), y luego, se añade una solución de oxalato de dietilo (53,1
mL; 390 mmoles) en tolueno (98 mL) mediante un embudo de adición.
Una vez completada la adición, se añaden consecutivamente tolueno
(118 mL) y EtOH (78 mL). Se calienta la mezcla a reflujo durante 18
h. Se enfría la mezcla hasta la TA y se añade HCl acuoso (150 mL de
una solución 6,0 M). Se agita mecánicamente la mezcla durante 15
min. Se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}, y se secan las
capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se
concentran al vacío hasta obtener un residuo amarillo. Se
recristaliza el residuo a partir de EtOAc para proporcionar el Int.
10 como un sólido amarillo (rendimiento del 38%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 11,4; 7,4; 4,3;
3,4; 2,6; 1,3.
\newpage
Etapa
J
Se coloca una mezcla de Int. 10 (15 g; 81 mmoles)
y rodio al 5% sobre carbono (2,0 g) en ácido acético glacial bajo
una atmósfera de hidrógeno (358,54 kPa, 52 psi). Se agita la mezcla
durante 72 h. Se filtra la mezcla a través de Celite, y se concentra
el filtrado al vacío hasta proporcionar el Int. 11 como un sólido
blanco (rendimiento del 98%): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 6,3; 4,2; 4,0-3,8; 3,4;
3,3-3,2; 2,2; 1,3.
Etapa
K
Se añade Int. 11 (3,7 g; 19,9 mmoles) como un
sólido en pequeñas porciones a una solución agitada de LiAlH_{4}
en THF (80 mL de una solución 1,0 M) en un baño de agua helada. Se
calienta la mezcla hasta la TA, y luego se calienta la mezcla a
reflujo durante 48 h. Se enfría la mezcla en un baño de agua con
hielo antes de añadir gota a gota agua (3,0 mL; 170 mmoles), seguida
de la adición consecutiva de NaOH (3,0 mL de una solución al 15%
(p/v)) y agua (9,0 mL; 500 mmoles). Se añade un exceso de
K_{2}CO_{3}, y se agita vigorosamente la mezcla durante 15 min.
Se filtra la mezcla, y se concentra el filtrado al vacío para
proporcionar Int. 12 como un polvo amarillo (rendimiento al 70%);
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,3; 4,1;
3,7; 3,5-3,2; 2,9-2,7;
2,5-2,3; 1,5; 1,3.
Etapa
L
Se añade N-(benciloxi
carboniloxi)succinimida (3,04 g; 12,2 mmoles) a una solución
agitada de Int. 12 (1,6 g; 12,2 mmoles) en NaHCO_{3} acuoso
saturado (15 mL) a TA. Se agita la mezcla a TA durante 18 horas. Se
separan las capas orgánicas y acuosa. Se extrae la capa acuosa con
éter (x 3). Se secan las capas orgánicas combinadas sobre
K_{2}CO_{3} anhidro, se filtran y se concentran al vacío para
proporcionar el Int. 13 como un aceite amarillo (rendimiento del
99%): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,4-7,3; 5,2; 4,3; 4,1; 3,8-3,7;
3,0-2,8; 2,1; 1,9-1,7; 1,4.
Etapa
M
Se añade cloruro de para-toluenosulfonilo
(1,0 g; 5,3 mmoles) a una solución agitada de Int. 13 (3,6 g; 5,3
mmoles) en piridina (10 mL) en un baño a -15ºC. Se agita la mezcla
durante 4 h, para añadir después HCl (4,5 mL de una solución 6,0 M).
Se añade CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Se separan las capas orgánicas y
la acuosa. Se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se lavan
las capas orgánicas combinadas con agua salada, se secan sobre
MgSO_{4}, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el
Int. 14 como un aceite incoloro (rendimiento del 78%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8,
7,4-7,2; 5,1; 4,3-4,2; 4,1;
3,9-3,8; 2,9-2,7; 2,4; 1,9;
1,6-1,3.
Etapa
N
Se coloca una mezcla de Int. 14 (3,6 g; 8,6
mmoles) y catalizador de Pd/C al 10% (500 mg) en EtOH (50 mL) bajo
una atmósfera de hidrógeno. Se agita la mezcla durante 16 h. Se
filtra la mezcla a través de Celite. Se añade NaHCO_{3} sólido
(1,1 g; 13 mmoles) al filtrado, y se calienta la mezcla en un baño
de aceite a 50ºC durante 5 h. El disolvente es eliminado al vacío.
Se disuelve el residuo en una solución de K_{2}CO_{3} acuoso
saturado. La extracción continua de la capa acuosa usando un aparato
de extracción líquido-líquido (18 h), seguida del
secado de la capa orgánica sobre K_{2}CO_{3} anhidro y la
eliminación del disolvente al vacío proporciona el Int. 15 como un
sólido blanco (rendimiento al 91%): ^{1}H-RMN
\delta 3,8; 3,0-2,8; 2,6-2,5;
2,4-2,3; 1,7; 1,1.
Etapa
O
Se añaden consecutivamente a una mezcla de Int.
15 (1,0 g; 8,9 mmoles) y fosfina de trifenilo (3,0 g; 11,5 mmoles)
en tolueno-THF (50 mL; 3:2), en un baño de agua con
hielo, una solución de ácido hidrazoico en tolueno (15 mL de
solución 2 M ca.) y una solución de azadicarboxilato de dietilo (1,8
mL; 11,5 mmoles) en tolueno (20 mL). Se deja calentar la mezcla
hasta la TA y se agita durante 18 h. Se extrae la mezcla con una
solución de HCl 1,0 M acuoso. Se extrae la capa acuosa con EtOAc, y
se desechan las capas orgánicas combinadas. Se ajusta el pH de la
capa acuosa hasta 9 con una solución de NaOH acuoso al 50%. Se
extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (x 3) y se lavan las
capas orgánicas combinadas con agua salada, se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica
el producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice por
desorción súbita. La elución con
CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH (92:7:1)
proporciona el Int. 16 como un aceite incoloro (rendimiento del
41%): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,1; 3,2;
2,8; 2,7-2,5; 2,2; 1,9; 1,5.
Etapa
P
Se coloca una mezcla de Int. 16 (250 mg; 1,8
mmoles) y catalizador de Pd/C al 10% (12 mg) en EtOH (10 mL) bajo
una atmósfera de hidrógeno (103,42 kPa, 15 psi). Se agita la mezcla
durante 1 h a TA. Se filtra la mezcla a través de Celite, y se
concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en EtOH (10
mL) y se añade ácido para-toluenosulfónico monohidratado
(690 mg; 3,7 mmoles). Se agita la mezcla durante 30 min, y se
filtra el precipitado. Se lava el precipitado consecutivamente con
EtOH frío y éter. Se seca el precipitado al vacío para proporcionar
la Amina 2 como un sólido blanco (rendimiento del 85%):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7; 7,3; 4,2;
3,9; 3,6-3,4; 3,3-3,2; 2,4; 2,3;
2,1.
Ejemplo
2(a)
Se añade trietilamina (92 \muL; 0,66 mmoles) a
una suspensión agitada de ácido 4-clorobenzoico
(103 mg; 0,66 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (3,0 mL), seguida de
azida de difenilfosforilo (118 \muL; 0,55 mmoles). En un matraz
separado, se añade trietilamina (245 \muL; 1,76 mmoles) a una
solución agitada de Amina 1 (200 mg; 0,44 mmoles) en agua (0,5 mL) y
DMF (3,0 mL). Tras 10 min, se añade rápidamente la solución de
amina a la solución de ácido benzoico, y se agita la mezcla
combinada durante 24 h a TA. Se divide la mezcla de reacción entre
una solución de carbonato de potasio acuoso saturado y
CH_{2}Cl_{2}. Se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}, y
se lavan las capas orgánicas combinadas con agua salada, se secan
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al
vacío hasta obtener un residuo claro. Se purifica el producto crudo
mediante cromatografía sobre gel de sílice por desorción súbita. La
elución con
cloroformo-metanol-hidróxido de
amonio (90:9:1) proporciona 88 mg (80% del material deseado como un
sólido blanco: EM(ESI) m/e: 251 (M+H).
Entonces se elabora la sal de fumarato: se añade
una solución caliente de ácido fumárico (37 mg; 0,32 mmoles) en
alcohol de isopropilo (2 mL) a una solución agitada de
exo-N-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-4-cloro-benzamida
(81 mg; 0,32 mmoles) en acetona (5 mL). Se agita la mezcla durante
30 min en un baño de agua a 50ºC. Se eliminan los disolventes al
vacío y se disuelve el residuo restante en acetona (5 mL). Se agita
la mezcla durante toda la noche a TA. Se recoge el precipitado
sólido mediante filtración y se lava con acetona. Se seca el sólido
al vacío durante toda la noche para proporcionar 80 mg (67%) del
compuesto base como un sólido blanco: ^{1}H-RMN
(metanol-d_{4}) \delta 7,9; 7,5; 4,2; 3,7;
3,5-3,4; 3,2; 3,0; 2,2; 1,8.
Ejemplo
2(b)
Se añade TEA (92 \muL; 0,66 mmoles) a una
suspensión agitada de ácido 4-clorobenzoico (103 mg;
0,66 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (3,0 mL), seguido de azida de
difenilfosforilo (118 \muL; 0,55 mmoles). En un matraz separado,
se añade TEA (245 \muL; 1,76 mmoles) a una solución agitada de
Amina 2 (200 mg; 0,44 mmoles) en agua (0,5 mL) y DMF (3,0 mL). Tras
10 min, se añade rápidamente la solución de amina a la solución de
ácido benzoico, y se agita la mezcla combinada durante 24 h a TA. Se
divide la mezcla de reacción entre una solución de carbonato de
potasio acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2}. Se extrae la capa
acuosa con CH_{2}Cl_{2}, y se lavan las capas orgánicas
combinadas con agua salada, se secan sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtran y se concentran al vacío hasta obtener un
residuo claro. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía
sobre gel de sílice por desorción súbita. La elución con
CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH (90:9:1)
proporciona 55 mg (50%) del material deseado como un sólido blanco:
EM(ESI) m/e: 251 [M+H].
Se añade una solución caliente de ácido fumárico
(26 mg; 0,22 mmoles) en alcohol de isopropilo (2 mL) a una solución
agitada de
endo-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-4-cloro-benzamida
(55 mg; 0,22 mmoles) en acetona (5 mL). Se agita la mezcla durante
30 min en un baño de agua a 50ºC. Se eliminan los disolventes al
vacío y se disuelve el residuo restante en acetona (5 mL). Se agita
la mezcla durante toda la noche a TA. Se recoge el precipitado
sólido mediante filtración y se lava con acetona. Se seca el sólido
al vacío durante toda la noche para proporcionar 49 mg (61%) del
ejemplo 2(b) como un sólido blanco:
^{1}H-RMN (metanol-d_{4}) \delta 7,9;
7,5; 6,7; 4,6; 3,8; 3,5-3,2; 3,1;
2,2-2,0.
Usando procedimientos descritos en la presente
memoria, se pueden preparar otros compuestos, incluyendo uno
cualquiera entre o una combinación de:
N-(2-metil-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-4-clorobenzamida
o
N-(2-etil-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-4-clorobenzamida
como mezclas racémicas o como enantiómeros que tengan cualquier
estereoquímica descrita en la presente memoria.
Se trata una mezcla de clorhidrato de
1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
(2,80 mg; 17,3 mmoles), etanol (25 mL) y clorhidrato de
hidroxilamina (1,56 g; 22,4 mmoles) con acetato de sodio
trihidratado (7,07 g; 51,2 mmoles). Se agita la mezcla durante 3 h y
se evapora al vacío. Se diluye el residuo con CH_{2}Cl_{2}, se
trata con carbón vegetal, se filtra y se evapora. Se eleva el
material resultante en 1-propanol (45 mL) y se
calienta en un baño de aceite a 100ºC. Se trata la solución con
metal de sodio (6,4 g en porciones). Se continúa con el
calentamiento durante 3 h, y se enfría la mezcla hasta la TA. Se
añade cuidadosamente agua, y se extrae la capa orgánica, se seca
(MgSO_{4}), se filtra, se acidifica con MeOH/HCl (g) y se evapora.
Se añade 2-propanol, y se filtra y seca el sólido
resultante al vacío para dar diclorhidrato de
exo-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina
(exo-[3.2.1]-Amina) en un rendimiento del 49%. EM
para C_{7}H_{14}N_{2}\cdot(HCl)_{2} (ESI)
(M+H)+ m/z = 127.
Se trata una mezcla de clorhidrato de
1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
(2,80 mg; 17,3 mmoles), etanol (25 mL) y clorhidrato de
hidroxilamina (1,56 g; 22,4 mmoles) con acetato de sodio
trihidratado (7,07 g; 51,2 mmoles). Se agita la mezcla durante 3 h y
se evapora al vacío. Se diluye el residuo con CH_{2}Cl_{2}, se
trata con carbón vegetal, se filtra y se evapora. Se trata la oxima
resultante (3,1 mmoles) con ácido acético (30 mL) y se hidrogena a
344,75 kPa (50 psi) sobre PtO_{2} (50 mg) durante 12 h. Entonces
se filtra la mezcla y se evapora. Se eleva el residuo en una
cantidad mínima de agua (6 mL) y se ajusta el pH hasta >12 usando
NaOH sólido. Entonces se extrae la mezcla con acetato de etilo (4 x
25 mL), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se trata con esencia de
HCl y se evapora para dar el diclorhidrato de
endo-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina
(endo-[3.2.1]-Amina).
Se enfría una mezcla de
exo-[3.2.1]-Amina (0,335 g; 2,14 mmoles),
ácido 4-clorobenzoico (0,426 g; 2,14 mmoles), THF
(35 mL), DIEA (1,2 mL; 6,89 mmoles) y DMF (10 mL) en un baño de
hielo, y se trata con HATU (0,874 g; 2,30 mmoles). Se calienta la
mezcla hasta la TA durante toda la noche y se evapora. Se diluye el
residuo con CHCl_{3} y se lava con NaOH acuoso (1 N). Se seca la
capa orgánica (MgSO_{4}), se filtra, se evapora, y se purifica el
aceite resultante mediante cromatografía en columna por desorción
súbita (1:9:90;
NH_{4}OH-MeOH-CHCl_{3} conc.).
Se forma la sal de p-toluenosulfonato y se tritura con
EtOAc/hexano para producir el producto deseado (0,589 g; 63%). EM
para C_{14}H_{17}ClN_{2}O\cdotC_{8}H_{8}O_{3}S (ESI)
(MH)+ m/z = 265.
Se separan los enantiómeros del compuesto como la
sal de p-toluenosulfonato usando una columna Chiralcel OD de
5x50 a 30ºC, usando una fase móvil de isopropanol al 25%/heptano al
75%/dietilamina al 0,1% (v/v/v), caudal de 84 mL/min, y detección UV
a 225 nm. Se aplican inyecciones de 250 mg (25 mL de IPA/CHCl_{3}
3:1). Se realizan dos recolecciones, una siendo de
8-14 min y la segunda siendo de
20-30 min. Se vuelve a realizar un análisis sobre
una columna Chiralcel OD-H, usando una fase móvil de
IPA al 15%/heptano al 85%/DEA al 0,1% (v/v/v), caudal de 0,5 mL/min,
y detección UV a 225 nm. El compuesto con la estereoquímica
3R,5R se eluyó en 11,7 min, mientras que el compuesto
con la estereoquímica 3S,5S se eluyó en 23,5 min.
Ejemplo
3(a)
Se divide el compuesto entre NaOH 1 N y
CH_{2}Cl_{2}, se lava con H_{2}O y se seca (MgSO_{4}). Se
forma la sal de p-toluenosulfonato usando
p-TsOH monohidratado y EtOH, se tritura con IPA y se
seca al vacío para producir 4-metilbencenosulfonato
de
(3R,5R)-N-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-clorobenzamida
(0,171 g; 18%). EM (ESI) para
C_{14}H_{17}ClN_{2}O\cdotC_{8}H_{8}O_{3}S (MH)+
m/z = 265.
Ejemplo
3(b)
Se divide el compuesto entre NaOH 1 N y
CH_{2}Cl_{2}, se lava con H_{2}O y se seca (MgSO_{4}). Se
forma la sal de p-toluenosulfonato usando
p-TsOH monohidratado y EtOH, se tritura con IPA y se
seca al vacío para producir 4-metilbencenosulfonato
de
(3S,5S)-N-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-clorobenzamida
(0,170 g; 18%). EM (ESI) para
C_{14}H_{17}ClN_{2}O\cdotC_{8}H_{8}O_{3}S (MH)+ m/z =
265.
Usando procedimientos descritos en la presente
invención, se pueden preparar otros compuestos, incluyendo uno
cualquiera entre o una combinación de:
N-[2-metil-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-clorobenzamida,
N-[4-metil-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-clorobenzamida,
N-[2-etil-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-clorobenzamida
o
N-[4-etil-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-clorobenzamida,
como mezclas racémicas o como enantiómeros que tengan cualquiera de
las estereoquímicas descritas en la presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se lava hidruro de sodio (dispersión en aceite al
60%; 2,01 g; 50,2 mmoles) con pentano (x 3) y se suspende en THF
seco (40 mL). Se enfría la solución hasta 0ºC antes de añadir gota a
gota (2-oxopropil)fosfonato de dietilo (9,75
g; 50,2 mmoles). Una vez completada la adición, se calienta la
solución hasta la TA y se agita durante 30 min. Se añade
4-oxo-1-piperidinocarboxilato
de tert-butilo (5,0 g; 25,1 mmoles) en porciones durante 10
min, siguiendo con una agitación a TA durante 2 h. Se añade una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida de la
dilución con éter. Se extrae la capa orgánica con agua. Se seca la
capa orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra
hasta obtener un aceite amarillo. Se purifica el producto crudo
mediante cromatografía sobre gel de sílice por desorción súbita. La
elución con hexanos-éter (60:40) proporciona 4,5 g (75%) de Int. 101
como un sólido blanco: ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 6,2; 3,5; 3,4; 2,9; 2,3; 2,2; 1,5.
\newpage
Se coloca una mezcla de Int. 101 (4,5 g; 19
mmoles) y paladio al 10% sobre carbono activo (450 mg) en EtOH (150
mL) en una botella Parr y se hidrogena durante 5 h a 344,75 kPa (50
psi). Se filtra la mezcla a través de Celite, y se concentra el
filtrado al vacío para proporcionar 4,3 g (94%) de Int. 102 como un
aceite claro: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,1;
2,8; 2,4; 2,2; 2,0; 1,7; 1,5; 1,1.
Se añade gota a gota clorotrimetilsilano (11,0
mL; 86,4 mmoles) a una solución agitada de hexametildisililamida de
litio en THF (20,0 mL; 1,0 M) en un baño a -78ºC. Se agita la mezcla
a -78ºC durante 20 min, para añadir después gota a gota Int. 102
(3,21 g; 13,3 mmoles) en una solución de THF (50 mL). Una vez
completada la adición, se agita la mezcla a -78ºC durante 30 min. Se
calienta la mezcla hasta 0ºC en un baño de agua con hielo, y se
añade tribromuro de feniltrimetilamonio (5,25 g; 14,0 mmoles). Se
agita la mezcla en un baño de hielo durante 30 min, para añadir
luego agua y éter. Se lava la capa acuosa con éter, y se lavan las
capas orgánicas combinadas con solución de tiosulfato de sodio
acuoso saturado. Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4} anhidro,
se filtra y se concentra al vacío para proporcionar un aceite
amarillo. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía sobre
gel de sílice por desorción súbita. La elución con hexanos-éter
(60:40) proporciona 2,2 g (52%) de Int. 103 como un aceite amarillo
It.: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
4,2-4,1; 3,9; 2,8; 2,7; 2,6;
2,1-2,0; 1,7; 1,5; 1,2-1,1.
Se añade ácido trifluoroacético (10 mL; 130
mmoles) a una solución agitada de Int. 103 (2,2 g; 6,9 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (30 mL) en un baño de agua con hielo. Se agita la
mezcla a 0ºC durante 30 min. Se eliminan los volátiles al vacío para
proporcionar 2,0 g (87%) de Int. 104 como un residuo amarillo: EM
(ESI) para C_{8}H_{15}BrNO [M+H] m/e 220.
Se añade una solución de Int. 104 (2,0 g; 6,0
mmoles) en acetonitrilo (125 mL) durante un período de 4 h mediante
una bomba de jeringa a una solución agitada de DIEA (13 mL) en
acetonitrilo (680 mL) a temperatura de reflujo. Se mantiene la
mezcla a la temperatura de reflujo durante toda la noche. Se
concentra la mezcla al vacío, y se divide el residuo restante entre
una solución de carbonato de potasio acuoso saturado y
CHCl_{3}-MeOH (90:10). Se extrae la capa acuosa
con CHCl_{3}-MeOH (90:10), y se secan las capas
orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran al
vacío hasta obtener un aceite marrón. Se purifica el producto crudo
mediante cromatografía sobre gel de sílice por desorción súbita. La
elución con
CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH
(95:4,5:0,5) proporcionó 600 mg (72%) de Int. 105 como un sólido
claro: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,7;
3,3-3,2; 3,1-3,0; 2,7; 2,3;
2,0-1,8.
Se añade clorhidrato de hidroxilamina (200 mg;
2,8 mmoles) a una mezcla agitada de Int. 105 (330 mg; 2,4 mmoles) y
acetato de sodio trihidratado (670 mg; 4,8 mmoles) en EtOH (6,0 mL).
Se agita la mezcla a TA durante 10 h. Se filtra la mezcla, y se
concentra el filtrado al vacío hasta obtener un sólido amarillo. Se
añade metal de sodio (350 mg; 2,3 mmoles) en pequeñas porciones
durante 30 min a una solución del sólido (350 mg; 2,3 mmoles) en
n-propanol (30 mL) a la temperatura de reflujo. Se continúa
con el calentamiento a reflujo durante 2 h. Se enfría la solución
hasta la TA y se añade agua salada. Se extrae la mezcla con
n-propanol, y se concentran las capas orgánicas combinadas al
vacío. Se eleva el residuo en CHCl_{3}, y se filtran los sólidos
restantes. Se seca el filtrado sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran
y se concentran al vacío hasta obtener un sólido claro. Se añade
ácido p-toluenosulfónico monohidratado (875 mg; 4,6 mmoles) a
una solución agitada del sólido (320 mg; 2,3 mmoles) en EtOH (4 mL).
Se calienta la solución en un baño de agua a 45ºC durante 30 min,
para seguir con la concentración del disolvente hasta proporcionar
710 mg (62%) de [3.2.2]-Amina como un sólido
blanco: ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,7; 7,3;
4,1-3,9; 3,6-3,4;
2,6-2,5; 2,4; 2,2-2,1;
2,1-2,0; 1,9.
La amina puede ser acoplada para formar la amida
apropiada como una mezcla racémica. La mezcla racémica puede ser
entonces resuelta mediante cromatografía usando columnas quirales o
CLAR quiral, técnicas ampliamente conocidas en la técnica, para
proporcionar los enantiómeros 3(R) y 3(S) resueltos
necesarios de dicha amida.
Usando procedimientos descritos en la presente
memoria, se pueden preparar otros compuestos, incluyendo una
cualquiera entre o una combinación de:
N-(1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida;
N-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida;
N-(2-metil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida;
N-(4-etil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida
o
N-(2-etil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida,
como mezclas racémicas o como enantiómeros que tengan la
estereoquímica como se describe en la presente memoria.
Preparación de membrana: Se sacrifican
ratas macho Sprague-Dawley (300-350
g) mediante decapitación, y se hacen rápidamente las disecciones de
los cerebros (cerebro entero menos el cerebelo), se pesan y se
homogeneizan en 9 volúmenes/g en peso húmedo de sacarosa 0,32 M
enfriada con hielo usando una mano de mortero giratoria fijada en
50 (10 golpes de arriba abajo). Se centrífuga el preparado homogéneo
a 1.000 xg durante 10 minutos a 4ºC. Se recoge el sobrenadante y se
centrífuga a 20.000 xg durante 20 minutos a 4ºC. Se vuelve a
suspender la pella resultante a una concentración de proteína de
1-8 mg/mL. Se congelan alícuotas de 5 mL de
preparado homogéneo a -80º hasta que se necesitan para el análisis.
El día del análisis, se descongelan alícuotas a temperatura
ambiente y se diluyen con solución de Kreb's: tampón de HEPES 20 mM,
pH 7,0 (a temperatura ambiente) que contiene NaHCO_{3} 4,16 Mm,
KH_{2}PO_{4} 0,44 mM, NaCl 127 mM; KCl 5,36 mM; CaCl_{2} 1,26
mM y MgCl_{2} 0,98 mM, de manera que se añaden
25-150 \mug de proteína por tubo de ensayo. La
concentración de proteína es determinada mediante el procedimiento
de Bradford (Bradford, M. M., Anal. Biochem., 72,
248-254, 1976) usando albúmina de suero bovino como
estándar.
Ensayo de enlace. Para los estudios de
saturación, se añaden 0,4 mL de preparado homogéneo a tubos de
ensayo que contienen tampón y diversas concentraciones de
radioligando, y son incubados en un volumen final de 0,5 mL durante
1 hora a 25ºC. No se determinó unión inespecífica en los tejidos
incubados en paralelo en presencia de 1 \muM de MLA, añadido
antes del radioligando. En los estudios de competitividad, se añaden
fármacos a concentraciones crecientes a los tubos de ensayo antes de
añadir de aproximadamente 3,0 a 4,0 nM de
[^{3}H]-MLA. Se finalizan las incubaciones
mediante filtración rápida al vacío a través de papel de filtro de
vidrio GF/B Whatman montado sobre un cosechador celular Brandel de
48 pozos. Se pre-empapan los filtros en 50 mM de
Tris HCl, pH 7,0 - polietilenimina al 0,05%. Se lavan rápidamente
los filtros dos veces con alícuotas de 5 mL de solución salina fría
al 0,9%, y luego se realiza el recuento de radioactividad mediante
espectrometría por centelleo de líquidos.
Análisis de los datos. En los estudios de
unión competitiva, la constante de inhibición (Ki) fue calculada a
partir de la inhibición dependiente de la concentración de la unión
[^{3}H]-MLA obtenida mediante un programa de
ajuste de regresión no lineal según la ecuación de
Cheng-Prusoff (Cheng, Y. C. y Prussoff, W. H.,
Biochem. Pharmacol., 22, pp. 3099-3108,
1973). Se obtuvieron los coeficientes de Hill usando una regresión
no lineal (curva de dosis-respuesta sigmoidal con
pendiente variable de GraphPad Prism)
| Ejemplo | Ki (nM) |
| Ejemplo 1(a) | 26 |
| Ejemplo 1(b)(i) | 65-140 |
| Ejemplo 3 (racémico) | 115 |
| Ejemplo 3 (3R, 5R) | 18 |
| Ejemplo 3 (3S, 5S) | >1.000 |
Claims (11)
1. Uso de un compuesto de fórmula I
Fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
m^{1} es 0 ó 1;
m^{2} es 1 ó 2;
R_{1} es H, alquilo, alquilo halogenado,
alquilo sustituido, cicloalquilo o fenilo; y
R_{2} es H, alquilo, alquilo halogenado,
alquilo sustituido, cicloalquilo o fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la preparación de una composición farmacéutica destinada a
tratar una enfermedad o una condición en la que esté implicado el
receptor de la acetilcolina nicotínica \alpha7 o en la que haya un
déficit de entrada sensorial en un mamífero.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que la
composición farmacéutica es para ser administrada rectal, tópica,
oral, sublingual o parenteralmente.
3. El uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el compuesto es para ser administrado en
una cantidad de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal del mamífero al
día.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que
dicha cantidad es de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal del mamífero al
día.
5. El uso según cualquier reivindicación
anterior, en el que el compuesto es
N-(1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)4-clorobenzamida,
N-(2-metil-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(2-etil-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(2-etil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(2-bencil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida;
N-(2-metil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)4-clorobenzamida,
N-(4-etil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(2-etil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(4-metil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(2-metil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(4-etil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida,
N-(2-etil-1-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-4-clorobenzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que el
compuesto es
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-clorobenzamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. El uso según cualquier reivindicación
anterior, en el que la enfermedad o la condición es de una función
cognitiva.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que la
función cognitiva es atención, aprendizaje o memoria.
9. El uso según cualquier reivindicación 1 a 6,
en el que la enfermedad o la condición es esquizofrenia.
\newpage
10. Un compuesto de fórmula I
Fórmula
I
en el que m^{1}, m^{2}, R_{1}
y R_{2} son como se definen en la reivindicación 1, con la
condición de que m^{2} es 1 cuando m^{1} es 0, o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que m^{1} y m^{2} son cada uno 1.
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| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
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| KR20070015607A (ko) | 2004-05-07 | 2007-02-05 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 1ｈ-인다졸, 벤조티아졸, 1,2-벤조이속사졸,1,2-벤조이소티아졸, 및 크로몬 및 그의 제조법 및 용도 |
| PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0424564D0 (en) * | 2004-11-05 | 2004-12-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
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| AU2006283453A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Targacept, Inc. | Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes, methods for its preparation and use thereof |
| US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5232374B2 (ja) * | 2006-09-29 | 2013-07-10 | 関東化学株式会社 | ２位に置換基を有する光学活性キヌクリジノール類の製造方法 |
| JP5172124B2 (ja) * | 2006-09-29 | 2013-03-27 | 関東化学株式会社 | ２位に置換基を有する光学活性キヌクリジノール類の製造方法 |
| US9463190B2 (en) | 2008-03-31 | 2016-10-11 | University Of South Florida | Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance |
| US20110237597A1 (en) * | 2008-05-23 | 2011-09-29 | Zesiewicz Theresa A | Method of treating peripheral nerve sensory loss using compounds having nicotinic acetylcholine receptor activity |
| TW201031664A (en) * | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| SI3029039T1 (en) | 2010-05-17 | 2018-04-30 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical formulations containing crystalline forms of (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo (b) thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
| WO2012177263A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compounds and methods of prophylaxis and treatment regarding nictonic receptor antagonists |
| WO2013169646A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| EP3623371A1 (en) * | 2014-12-16 | 2020-03-18 | Axovant Sciences GmbH | Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors |
| CN109320510B (zh) * | 2018-11-27 | 2021-04-27 | 江苏慧聚药业有限公司 | 一种马罗匹坦游离碱的制备方法 |
| CN111793017B (zh) * | 2019-04-04 | 2024-01-16 | 广东东阳光药业股份有限公司 | 一种内酰胺化合物的制备方法 |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3702324A (en) | 1970-06-24 | 1972-11-07 | Stanford Research Inst | 3,4,5-trimethoxybenzamides of substituted anilines and of alkylpiperidines |
| FI763021A (es) | 1975-11-03 | 1977-05-04 | Thomae Gmbh Dr K | |
| FR2529548A1 (fr) | 1982-07-02 | 1984-01-06 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique |
| US5175173A (en) | 1983-12-22 | 1992-12-29 | Sun Jung Hui | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| US4593034A (en) | 1984-04-06 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides |
| US4820715A (en) | 1984-06-28 | 1989-04-11 | Bristol-Myers Company | Anti-emetic quinuclidinyl benzamides |
| US4870181A (en) | 1985-02-04 | 1989-09-26 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides |
| US4605652A (en) | 1985-02-04 | 1986-08-12 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes |
| EP0201165B1 (en) | 1985-03-14 | 1994-07-20 | Beecham Group Plc | Medicaments for the treatment of emesis |
| GB8520616D0 (en) | 1985-08-16 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4910193A (en) | 1985-12-16 | 1990-03-20 | Sandoz Ltd. | Treatment of gastrointestinal disorders |
| EP0235878A3 (en) | 1986-01-16 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US4717563A (en) | 1986-03-05 | 1988-01-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs |
| HU202108B (en) | 1986-07-30 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol |
| EP0272052B1 (en) | 1986-12-16 | 1992-07-08 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Anxiolytic-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]Oct-3-yl) Benzamides and Thobenzamides |
| US5237066A (en) | 1987-02-04 | 1993-08-17 | Delande S.A. | Enantiomers of absolute configuration S of amide derivatives of 3-aminoquinuclidine, the process for preparing them and their application in therapy |
| US4835162A (en) | 1987-02-12 | 1989-05-30 | Abood Leo G | Agonists and antagonists to nicotine as smoking deterents |
| DE3822792C2 (de) | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
| GB8718345D0 (en) | 1987-08-03 | 1987-09-09 | Fordonal Sa | N-substituted benzamides |
| US5206246A (en) | 1987-10-16 | 1993-04-27 | A. H. Robins Company, Incorporated | Anxiolytic-R-n(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
| IE62231B1 (en) | 1987-12-24 | 1995-01-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| FR2625678B1 (fr) | 1988-01-13 | 1991-06-07 | Delalande Sa | Agents anorexigenes a base de n-(quinuclidin-3-yl)-benzamides ou thiobenzamides |
| US4863919A (en) | 1988-02-01 | 1989-09-05 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes |
| DE3810552A1 (de) | 1988-03-29 | 1989-10-19 | Sandoz Ag | Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben |
| DE3878235T2 (de) | 1988-08-04 | 1993-06-03 | Synthelabo | Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.)oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide. |
| EP0353371A1 (en) | 1988-08-04 | 1990-02-07 | Synthelabo | Memory enhancing-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
| US4920227A (en) | 1988-11-29 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Benzobicyclic carboxamide 5-HT3 antagonists |
| US5290938A (en) | 1989-09-15 | 1994-03-01 | Chiron Laboratories A.S. | Preparation of S-(-)- and R-(+)-N-(quinuclidinyl-3)-amide |
| GB8928837D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| US5057519A (en) | 1990-06-11 | 1991-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-HT3 antagonists: use in reducing opiate tolerance |
| US5070095A (en) | 1990-12-12 | 1991-12-03 | A. H. Robins Company, Incorporated | Substituted 4-(amidino)benzamides of 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- and -4-amine as gastric prokinetic, antiemetic, and anxiolytic agents |
| GB9027487D0 (en) | 1990-12-19 | 1991-02-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| US5084460A (en) | 1990-12-24 | 1992-01-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides |
| JPH06506467A (ja) | 1991-03-08 | 1994-07-21 | ローヌ−プーラン ローラー インターナショナル（ホウルディングス） インコーポレイテッド | 多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビター |
| US5236931A (en) | 1992-03-26 | 1993-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol |
| US5273972A (en) | 1992-03-26 | 1993-12-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates |
| US5977144A (en) | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
| EP0688361B1 (en) | 1993-03-08 | 2004-10-13 | Merck & Co., Inc. | Human neuronal nicotinic acetylcholine receptor compositions and methods employing same |
| IL109451A0 (en) | 1993-04-29 | 1994-07-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US5723103A (en) | 1994-12-09 | 1998-03-03 | Vanderbilt University | Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use |
| US5741819A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors |
| SE9600683D0 (sv) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| ES2202855T3 (es) | 1997-04-18 | 2004-04-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de antagonistas 5ht3 para promover el lavado intestinal. |
| WO2000073431A2 (en) | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Methods and compositions for measuring ion channel conductance |
| SE9903760D0 (sv) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | New compounds |
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