DE3878235T2 - Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.)oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide. - Google Patents
Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.)oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide.Info
- Publication number
- DE3878235T2 DE3878235T2 DE8888402042T DE3878235T DE3878235T2 DE 3878235 T2 DE3878235 T2 DE 3878235T2 DE 8888402042 T DE8888402042 T DE 8888402042T DE 3878235 T DE3878235 T DE 3878235T DE 3878235 T2 DE3878235 T2 DE 3878235T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oct
- azabicyclo
- chloro
- amino
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 OCT-3-YL Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title description 11
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CN1CC2 REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MVKDKUUCCOPJSG-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)benzamide Chemical class C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 MVKDKUUCCOPJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- UHIFYTZYZNCZMH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(Cl)=O UHIFYTZYZNCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- STZHBULOYDCZET-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2C(N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960004145 levosulpiride Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N potassium sulfide Chemical compound [S-2].[K+].[K+] DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- NCZFQQXXZDXWSD-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)-imidazol-1-ylmethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C=NC=C1 NCZFQQXXZDXWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-YYWVXINBSA-N 2-bromo-1,1,1,2,3,3,3-heptadeuteriopropane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C([2H])(Br)C([2H])([2H])[2H] NAMYKGVDVNBCFQ-YYWVXINBSA-N 0.000 description 1
- RBGDLYUEXLWQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl RBGDLYUEXLWQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBLFQFBAYHCQS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CN2C(C)C(N)C1CC2 NIBLFQFBAYHCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXYPPVXMJMLCY-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylbenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N1CCCCC1 VTXYPPVXMJMLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKCZFDUOYMOOP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CXKCZFDUOYMOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJOJJWSUHOTSF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxynaphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(Cl)=O)C(OC)=CC2=C1 VFJOJJWSUHOTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical class C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCOOGQGBVDQSB-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1C(Cl)=O YBCOOGQGBVDQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVKYCVRADASML-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 HLVKYCVRADASML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMOALNFJXDNSO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(Cl)=O)C=C1C(F)(F)F VFMOALNFJXDNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJOFJBHOZFKQM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-chloro-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 UVJOFJBHOZFKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSJNUDCASWJPZ-WLHGVMLRSA-N 4-amino-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 FVSJNUDCASWJPZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- IGIGYPNZDJXGOS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 IGIGYPNZDJXGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJMYISJXPBNCC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-4-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC(OC)=C(C(O)=O)C=C1Cl TXJMYISJXPBNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- NQYDBYGQBOBTGW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC(C(=O)NC2C3CCN(CC3)C2)=C1.ClC1=CC=CC(C(=O)NC2C3CCN(CC3)C2)=C1 Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)NC2C3CCN(CC3)C2)=C1.ClC1=CC=CC(C(=O)NC2C3CCN(CC3)C2)=C1 NQYDBYGQBOBTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008231 carbon dioxide-free water Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANSKVBLGRZAQA-UHFFFAOYSA-M dipotassium;sulfanide Chemical compound [SH-].[K+].[K+] FANSKVBLGRZAQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- RAWMIERDKUXAKC-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 RAWMIERDKUXAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFCKUDVYRHEVOM-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-chlorobenzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)NC2C3CCN(CC3)C2)=C1 NFCKUDVYRHEVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCAYUNJSPOEITF-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CNCC=2C=CC=CC=2)=C1 XCAYUNJSPOEITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000002672 stereotactic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter optischer Isomere von N-(3-Chinuclidinyl)benzamiden und -thiobenzamiden, nämlich S-N-(3-Chinuclidinyl)benzamiden und -thiobenzamiden, ansonsten bekannt als S-N(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide, bei denen beobachtet worden ist, daß sie antischizophrene und/oder antipsychotische Eigenschaften bei Warmblütern zeigen.
- Chinuclidin-Analoge von Sulpirid wurden hergestellt und untersucht von Mikhlina, E. E. et al., wie berichtet in Khim-Farmatsevt. Zh. 10, Nr. 11, 56-60 (1976); C.A. 85: 155489r, exemplarisch belegt durch die Verbindung: 5-Aminosulphonyl-N-(1- azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxybenzamid. Von den Autoren wurde berichtet, daß diese Verbindung und andere in der Reihe keine antiemetische Wirksamkeit besitzen. Im UdSSR Patent SU- A-414261 wurde berichtet, daß die obengenannte Verbindung neuroleptische Wirksamkeit besitzt.
- Synthesen von 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid und N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid wurden von Mikhlina, E.E. et al. in Khim-Farmatsevt. Zh. 7, 20-24 (1974); C.A. 79, 146458a und die letztere in Khim.Geterosikl. Soedin., Akad. Nauk. Latv. SSR 243-9 (1966); C.A. 65: 2220b berichtet. Es wurde berichtet, daß diese Verbindungen hypotensive, narkotische und ganglionäre Stimulations- und Blockierungswirkungen zeigen.
- Synthese von 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-chlor- 5-trifluormethylbenzamid wurde in DE-A-2548968; C.A. 87, 68001c und in der äquivalent verwandten US-A-4093734 aus 4- Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzoesäurechlorid und 3-Aminochinuclidin bereichtet. Die Verbindung ist in einer Klasse unter Pyrrolidinyl- und Piperidinylbenzamiden, von denen gesagt wird, daß sie als angstlösende Mittel, krampflösende Mittel, Antiemetika und Antiulcerogene brauchbar sind.
- Es ist weitgehend anerkannt, daß substituierte Benzamide eine Klasse von Medikamenten sind, von denen bekannt ist, daß sie in der Psychiatrie und Gastroenterologie wirksam sind (Sulpiride and other benzamides; International Workshop on Sulpiride and other benzamides, Florence, Feb. 17-18 (1978), Raven Press). Von denen in dieser Erfindung verwendeten S-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamiden ist jedoch nunmehr festgestellt worden, daß sie merkbare antischizophrene Eigenschaften besitzen.
- EP-A-0099789 und FR-A-2529548 offenbaren razemische Gemische von N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamiden und ihre Verwendung als Gastrointestinalmotilitätsbeschleuniger.
- US-A-4593034 und EP-A-0158532 offenbaren die Behandlung von Erbrechen, das hervorgerufen wird durch die Verabreichung von Platin-Antikrebsmedikamenten (wie etwa Cisplatin), durch die Verwendung von razemischen Gemischen von 2-Alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamiden oder -thiobenzamiden.
- EP-A-0201165 beschreibt eine große Klasse von Verbindungen, die bestimmte razemische Gemische von N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamiden abdeckt, und berichtet, daß sie bei der Behandlung von Erbrechen, Angst und/oder Reizkolon (IBS) brauchbar sind.
- EP-A-0190920 offenbart die Gedächtnissteigerung oder die Behandlung von Gedächtnisdefiziten durch die Verabreichung bestimmter razemischer Gemische von Arylamido- und Arylthioamido-Azabicycloalkanen, einschließlich razemischer Gemische von N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamiden.
- GB-A-2193633 offenbart eine große Klasse von Verbindungen, einschließlich N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamiden, für die Behandlung von mit Streß verwandten psychiatrischen Störungen für die Erhöhung der Vigilanz, für die Behandlung von Rhinitis oder durch Serotonin induzierte Störungen, für die Erhöhung der Bioverfügbarkeit anderer wirksamer Mittel und für nasale Applikation.
- FR-A0-8701355 (eingereicht am 4. Februar 1987) offenbart, daß S-Enantiomere der in EP-A-0099789 offenbarten Verbindung die Motilität bestimmter Bereiche des Gastrointestinaltraktes erhöhen und Erbrechen hemmen, insbesondere dasjenige, das durch Cisplatin induziert wird.
- EP-A-311724 (eingereicht am 16. Oktober 1987) offenbart, das R-Enantiomere von N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide angstlösende Wirksamkeit besitzen.
- WO-A-8 400 166 offenbart eine große Klasse von Verbindungen, einschließlich bestimmter razemischer Gemische von N-(1-Azabicyclo[2.2.]oct-3-yl)benzamiden, und berichtet, daß die eine Serotonin-M-antagonistische Wirkung zeigen.
- EP-A-0 272 052 offenbart razemische Gemische von N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamiden und ihre Verwendung als angstlösende Mittel.
- Es ist nun unerwarteterweise entdeckt worden, daß die S-Enantiomere verschiedener N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide antischizophrene und/oder antipsychotische Wirkung bei Warmblütern zeigen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verfügung gestellt
- in der:
- X Sauerstoff oder Schwefel darstellt;
- R¹ und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellen;
- Ar:
- einen Phenylring, fakultativ substituiert mit einer, zwei oder drei C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und/oder mit einen oder zwei Halogenatomen;
- einen Phenylring der allgemeinen Formel
- in der R² Halogen, 4,5-Benzo, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub1;- C&sub4;-Alkylcarbonyl oder Am darstellt, wobei Am Amino, Methylamino oder Dimethylamino darstellt,
- R&sup4; C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt,
- n 1 oder 2 ist; oder
- eine Pyrimidinyl-Einheit der allgemeinen Formel
- in der R&sup5; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,
- darstellt;
- oder eines N-Oxids und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, mit der Maßgabe, daß die Verbindung, in der R¹ und R³ beide H sind, X O ist und Ar 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminophenyl ist, nicht verwendet werden kann,
- bei einer Herstellung eines antischizophren-wirksamen und/oder antipsychotisch-wirksamen Mittels.
- Die Verbindung wird im allgemeinen frei vom R-Enantiomeren sein.
- Bevorzugte Verbindungen, die in der Erfindung brauchbar sind, schließen diejenigen mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale ein:
- - R¹ und R³ stellen jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl dar
- - Ar stellt 4-Am-5-chlor-2-methoxyphenyl dar.
- Eine besonders bevorzugte Verbindung, die in der Erfindung brauchbar ist, ist S-(+)-4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3- yl)-5-chlor-2-methoxybenzamid, entweder als die freie Base oder ein Salz (z.B. Fumarat oder Hydrochlorid).
- In der weiteren Definition von Symbolen in den hier verwendeten Formeln und wo sie anderswo in dieser Beschreibung und den Ansprüchen auftauchen, haben Ausdrücke die folgende Bedeutung.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub8;-Alkyl", wie er hier verwendet wird, schließt geradkettige und verzweigtkettige Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen einschließlich ein und ist beispielhaft bewegt durch solche Gruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl,-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylreste. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub8;-Alkoxyl" hat die Formel -O-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl. Die Ausdrücke "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" und "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyl" sollen so gedacht sein, daß sie entsprechend bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten.
- Die Ausdrücke "Halo" oder "Halogen", wenn auf sie hier Bezug genommen wird, schließen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Chlor und Brom sind bevorzugt. "Pharmazeutisch annehmbare Salze" schließen die Säureadditionssalze, Hydrate, Alkoholate und Salze der Verbindungen ein, wobei diese Salze in Warmblütern physiologisch kompatibel sind. Die Säureadditionssalze können durch entweder starke oder schwache Säuren gebildet werden. Repräsentativ für starke Säuren sind Salz-, Schwefel- und Phosphorsäuren. Repräsentativ für schwache Säuren sind Fumar-, Malein-, Bernstein-, Oxal-, Zitronen-, Wein- und Cyclohexansäure.
- Geschützte Aminogruppen, die in der Synthese verwendet werden, sind Acetylamino- oder Benzoylaminoreste auf der Benzamid-Einheit, die im folgenden bei den synthetischen Verfahren erwähnt ist.
- Die optisch aktiven Verbindungen (wobei dieser Ausdruck Salze einschließt, wo dies der Zusammenhang zuläßt), die bei der Erfindung brauchbar sind, können allgemein gesagt entweder durch Trennung aus Razematen oder anderen Gemischen mit dem entsprechenden R-Enantiomeren oder durch asymmetrische Synthese, wie in EP-A0-87402321.1, hergestellt werden.
- Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umfaßt daher entweder
- (1) Abtrennen einer Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Gemisch mit seinem entsprechenden R-Enantiomeren; oder
- (2.1.1) Koppeln eines 3-Aminochinuclidins der absoluten Konfiguration S der allgemeinen Formel (II)
- in der R³ wie für die allgemeine Formel (I) definiert ist, mit einer Säure der allgemeinen Formel (III):
- HO- -Ar (III)
- in der Ar wie für die allgemeine Formel (I) definiert ist; oder
- (2.1.2) Umsetzen eines S-3-Aminochinuclidins der allgemeinen Formel (II) mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel (IIIa)
- L- -Ar (IIIa)
- in der Ar wie für die allgemeine Formel (I) definiert ist und L eine Abgangsgruppe ist; und
- (2.1.3) fakultativ nach Schritt 2.1.1 oder 2.1.2, Umwandeln einer so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X ein Schwefelatom darstellt; oder
- (2.2) wenn X ein Schwefelatom darstellt, Umsetzen eines S-3- Aminochinuclidins der allgemeinen Formel (lT) mit einem Aldehyd ArCHO, wobei Ar wie für die allgemeine Formel (I) definiert ist, und Schwefel; oder
- (2.3) für eine aminosubstituierte Verbindung der allgemeinen Formel (I), Reduzieren einer entsprechenden nitrosubstituierten Verbindung, und
- (2.4) fakultativ nach irgendeinem der Schritte 1, 2.1.1, 2.1.2, 2.1.3, 2.2 und 2.3, Umwandeln einer so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein N-Oxid oder ein Salz derselben.
- N-Oxide können durch Behandlung mit einer Persäure, wie etwa m-Chlorbenzoesäure oder Wasserstoffperoxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, bei Raumtemperatur hergestellt werden. Salze können wie oben beschrieben hergestellt werden.
- Verfahren (1) kann z.B. durch Umkristallisation eines mit einer optisch aktiven Säure gebildeten Salzes (z.B. eines Enantiomeren von Weinsäure) erreicht werden. Zur Veranschaulichung kann die folgende Vorschrift für die Auflösung von N-(3-Chinuclidinyl)-3-chlorbenzamid(N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3- chlorbenzamid) befolgt werden.
- Zum Razemat in Basenform wird eine Lösung von rechtsdrehender L-Weinsäure in Methanol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird zum Rückflußkochen gebracht, filtriert, wenn es heiß ist, und zum Abkühlen stehengelassen. Der Niederschlag wird filtriert und in siedenem Methanol erneut aufgelöst. Nach Abkühlung und Filtration wird der Niederschlag erneut in siedenem Methanol gelöst. Nach Abkühlung und Filtration wird die erhaltene Verbindung in Wasser gelöst; die resultierende wäßrige Lösung wird mit Hilfe von Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Das erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und salzsäuresaures Ethanol (etwa 6N) wird zugegeben; der erhaltene Niederschlag wird filtriert und in Ethanol umkristallisiert. So wird das rechtsdrehende Isomer erhalten.
- Die Mutterlauge der ersten drei Umkristallisierungen in Methanol werden kombiniert und eingedampft. Der Rest wird in Wasser aufgenommen und die resultierende Mischung wird mit Hilfe von Natriumcarbonat basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird auf Natrium- oder Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Zum Produkt wird eine Lösung von linksdrehender D-Weinsäure in Methanol zugegeben. Die Mischung wird zum Rückflußkochen gebracht, filtriert, wenn sie heiß ist, und das Filtrat wird abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird dann filtriert. Dieser Niederschlag wird in siedenden Methanol gelöst und die Lösung wird filtriert, wenn sie heiß ist. Nachdem das Filtrat abgekühlt ist, wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Ein Niederschlag wird erhalten, der in Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit Hilfe von Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird auf Natrium- oder Magnesiumsulfat getrocknet. Er wird dann filtriert und das Filtrat wird eingedampft, was einen Rückstand zurückläßt, der in Aceton und salzsäuresaurem Ethanol (etwa 6N) gelöst wird. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und in Ethanol umkristallisiert. Auf diesem Weg wird das linksdrehende Isomer erhalten.
- Razemate von Verbindungen der Formel I und die entsprechenden R- oder S-Isomere sind herstellbar, indem ein in geeigneter Weise aktiviertes Benzoesäurederivat mit 3-Aminochinuclidin, um das entsprechende Benzamid zu bilden, unter einer Vielzahl von Bedingungen zur Reaktion gebracht wird. Zwei allgemeine Verfahren, A und B, sind in den folgenden Gleichungen veranschaulicht: Verfahren A, unter Verwendung eines Säurechlorids Lösungsmittel (a)
- (a) Geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel oder ein Gemisch aus organischen Lösungsmitteln und Wasser; Beispiele für organische Lösungsmittel schließen Chloroform und Dimethylether ein.
- Verfahren A wird durch Beispiele 5, 6, 7 und 9 veranschaulicht. Verfahren B, unter Verwendung eines Kopplungsmittels Lösungsmittel (a) ArCOOH + Kopplunsmittel (b)
- (a) z.B. Tetrahydrofuran
- (b) z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,1'-Carbonyldiimidazol
- Verfahren B wird in Beispielen 1, 3 und 8 und 14 veranschaulicht.
- Verbindungen, in denen R&sub2; primäres Amino ist, können auch aus einer nach den Verfahren A oder B hergestellten Verbindung, in der R&sub2; Nitro ist, durch katalytische Reduktion der Nitro-Verbindung hergestellt werden.
- Alternativ können Verbindungen, in denen R&sub2; Amino ist, mit Vorgehensweisen von Verfahren A unter Verwendung eines Benzoylhalogenids als Ausgangsmaterial hergestellt werden, in dem die Aminogruppe geschützt worden ist, oder sie können aus in Verfahren A oder B hergestellten Verbindungen hergestellt werden, in denen R&sub2; Nitro ist und der Nitro-Rest zu einem Amino-Rest reduziert wird.
- Vorzugsweise werden die Verbindungen, in denen R&sub2; Amino oder Methylamino ist, nach Verfahren B hergestellt.
- Die freie Base irgendeiner Verbindung der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz kann durch übliche Vorgehensweisen wiederhergestellt werden, indem zwischen verdünnter wäßriger Base und einem geeigneten Lösungsmittel getrennt, die Lösungsmittelschicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft wird.
- Die Herstellung der Thiobenzamido-Verbindungen der Formel I' kann durch Vermischen und Umsetzen einer Benzamido-Verbindung der Formel I mit einem Gemisch aus Phosphorpentasulfid (P&sub2;S&sub5;) und Kaliumsulfid (K&sub2;S) oder durch Vermischen und Umsetzen von 3-Aminochinuclidin mit einem in geeigneter Weise substituierten Benzaldehyd und Schwefel durchgeführt werden. Die Reaktionssequenzen werden durch das folgende veranschaulicht:
- In diesen Verfahren können Verbindungen, in denen R&sub2; Nitro ist, zu Verbindungen reduziert werden, in denen R&sub2; Amino ist.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die von Formel I umfaßt wird, hat die Formel:
- in der Am Amino (d.h. -NH&sub2;) oder Methylamino ist. Wie man aus der obigen Beschreibung erkennt, werden diese Verbindungen (Ic) vorzugsweise nach Verfahren B hergestellt.
- In Verfahrensschritt 2.1.1 kann die Kopplung mit Hilfe eines Carbodiimids, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,1'-Carbonyldiimidazol, bewirkt werden.
- In Verfahrensschritt 2.1.2 kann die Abgangsgruppe L ein Halogenatom (wie etwa Chlor) sein, in welchem Fall die Verbindung der allgemeinen Formel (IIIa) ein Säurehalogenid sein wird.
- In Verfahrensschritt 2.1.3 kann die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X ein Sauerstoffatom ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X ein Schwefelatom ist, durch Vermischen und Umsetzen mit einem Gemisch aus Phosphorpentasulfid und Kaliumsulfid bewirkt werden.
- Ein S-3-Aminochinuclidin der allgemeinen Formel (II) kann durch eine Anzahl unterschiedlicher Wege wie folgt hergestellt werden. Obgleich die folgende Beschreibung in erster Linie unter Bezugnahme auf den Fall angegeben ist, in dem R³ Wasserstoff ist (d.h., in dem die 3-Aminochinuclidin-Einheit ansonsten nicht-substituiert ist), wird man verstehen, daß sie ebenso auf Fälle anwendbar ist, in denen R³ ein Alkyl-Rest ist. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch die Reduktion des Oxims des entsprechenden 3-Chinuclidinons durch Behandlung mit Wasserstoff und Raney-Nickel hergestellt werden. Die Oxime ihrerseits sind herstellbar durch Behandlung der entsprechenden 3-Chinuclidinone mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in Gegenwart von Base. Die 2-Alkyl-3-chinuclidinone können durch Reduktion mit Palladium auf Kohlenstoff hergestellt werden; ihre Herstellung ist in J. Het. Chem. 3 109 (1966) beschrieben.
- Erstens kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch Hydrolysieren eines fakultativ substituierten Benzamids erhalten werden, wie etwa eines S-N-(3-Chinuclidinyl)-3-chlorbenzamids der allgemeinen Formel (IV):
- Hydrolyse kann durch verdünnte Säure, wie etwa verdünnte Salzsäure, erreicht werden, in welchem Fall das Dihydrochloridsalz von Verbindung (II) resultieren wird.
- S-N- 3-Chinuclidinyl)-3-chlorbenzamide der allgemeinen Formel (IV) können aus einem razemischen Gemisch durch Kristallisierung der diastereoisomeren Salze abgetrennt werden, die durch die Wirkung von L-Weinsäure erhalten werden. Behandlung des in geeigneter Weise abgetrennten Salzes mit Base liefert das freie S-N-(3-Chinuclidinyl)-3-chlorbenzamid.
- Ein razemlsches Gemisch von R- und S-N-(3-Chinuclidinyl)-3- chlorbenzamiden kann erhalten werden, indem ein razemisches 3- Aminochinuclidin mit einem reaktiven Derivat von 3-Chlorbenzoesäure oder mit 3-Chlorbenzoesäure selbst und einem Kopplungsmittel, wie etwa Carbodiimid, kondensiert wird. Razemische 3-Aminochinuclidine können durch die Wirkung von Hydroxylamin oder Hydrochlorid, gefolgt von Base (wie etwa Natriumethoxid), auf 3-Chinuclidinone und Reduktion des entsprechenden Oxims mit Wasserstoff und Raney-Nickel, als Beispiel, erhalten werden. Falls erforderlich, können 3-Chinuclidinone durch Oxidieren von 3-Chinuclidinolen hergestellt werden, deren Darstellung in J. Am. Chem. Soc 74, 2215 (1952) beschrieben ist.
- Zweitens kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch Debenzylierung von R-N-(alpha-Methylbenzyl)-S-3-aminochinuclidin durch Hydrogenolyse in einem sauren Medium in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Palladium auf Kohlenstoff, hergestellt werden.
- R-N-(alpha-Methylbenzyl)-S-3-aminochinuclidin kann durch die Reduktion von R-N-(alpha-Methylbenzyl)-3-chinuclidinimin durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Platinoxid, oder durch ein Borhydrid, wie etwa Kaliumborhydrid, erhalten werden.
- Seinerseits kann das R-N-(alpha-Methylbenzyl)-3-chinuclidinimin durch Behandeln von 3-Chuinuclidinon mit R-alpha-Methylbenzylamin erhalten werden.
- Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann daher in pharmazeutischer und/oder Veterinärarznei verwendet werden, zur Behandlung oder Prophylaxe von Schizophrenie und/oder Psychosen.
- Verbindungen der allgemeinen Formel I werden häufig in einer pharmazeutischen und/oder veterinären Zusammensetzung verwendet, die (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I und (b) eine geeignete Trägersubstanz dafür umfaßt.
- Die antischizophrene Wirksamkeit wurde mit den Verfahren von Costall et al. bestimmt, von der Details in den Pharmakologie- Beispielen später in dieser Beschreibung zu finden sind. Kurz gesagt betrifft das Verfahren das Erkennen, ob die Verbindung unter Test die Reaktion der Ratte auf intracerebral injiziertes Amphetamin antagonisiert.
- Eine noch weitere Aufgabe ist, Mittel zur Behandlung von Schizophrenie und/oder Psychose zur Verfügung zu stellen.
- Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- In einem geschlossenen System, ausgestattet mit einem Öl-Blasenaufsatz, werden 30 ml Tetrahydrofuran zu einem Gemisch aus 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure, 2,02 g (0,010 mol), und 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,62 g (0,010 mol), unter Rühren zugegeben. Wenn die Entwicklung von Kohlendioxid beendet ist, wird Stickstoff durch die Reaktionsmischung für 1 h hindurchgeleitet. Eine Lösung von 3-Aminochinuclidin, 1,26 g (0,010 mol), in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zur gerührten Reaktionsmischung zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für 3 h fortgesetzt. DC-Analyse (3 % konz. Ammoniumhydroxidlösung in Methanol) zeigte etwas Produktbildung. Die Mischung wurde bei Rückflußtemperatur für 18 Stunden erhitzt und dann zu einem Öl konzentriert. DC-Analyse zeigte das Vorhandensein des Produkts, von Imidazol und 3-Aminochinuclidin. Das Öl wurde in Methylenchlorid (75 ml) gelöst und zweimal mit 50 ml-Portionen wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 2,0 g (67 %) eines glasartigen amorphen Feststoffes zu liefern, die freie Base der Titelverbindung.
- In einer anderen Reaktion in einem 0,020mol-Maßstab wurden 5,18 g (83,8 %) des Produktes als freie Base erhalten.
- Die Produkte wurden kombiniert, in Methanol (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von Fumarsäure (2,73 g) in Methanol (50 ml) behandelt. Absoluter Ether wurde zugegeben, um das Salz auszufällen, das durch Filtration gesammelt und aus Methanol/Wasser (200:20) umkristallisiert wurde, wobei Isopropylether an dem Punkt auftretender Trübe zugegeben wurde. Das umkristallisierte Salz (5,38 g) schmolz bei 223-225ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub6;Cl: C:53,59; H:5,68; N: 9,89
- Gefunden : C:53,35; H: 5,72; N: 9,95
- Aus dem Razemat werden das R(+)-Isomer und das S(-)-Isomer abgetrennt
- Zu einer Isopropylalkohollösung der freien Base der Titelverbindung, wie sie nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten wurde, wird eine gleiche molare Menge 37 %iger (konz.) Salzsäure zugegeben. Das rohe Salz wird durch Filtration abgetrennt und aus Aceton/Wasser umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 158-160ºC. Aus dem Razemat wird das S(-)-Isomer abgetrennt.
- Zu einem Gemisch aus 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,23 g (0,00756 mol), und 5-Chlor-2-methoxy-4-methylamino-benzoesäure, 1,63 g (0,00756 mol), wurden 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Stickstoff wurde für 30 Minuten in die Lösung eingeleitet, um alles Kohlendioxid, das vorhanden war, zu entfernen. Zur Lösung wurde 3-Aminochinuclidin, 0,95 g (0,00756 mol), in einer Portion zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Öl konzentriert, das sich als 1:1-Gemisch aus der freien Base des Produktes und Imidazol erwies. Das Gemisch wurde in 20 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung behandelt, die 0,47 g Fumarsäure in 20 ml heißem Methanol enthielt. Bei Abkühlen bildeten sich 1,52 g weißer Feststoff. Umkristallisierung aus Wasser/Methanol ergab 0,84 g des Produktes als ein weißer Feststoff; Schmp. 237-238ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub6;Cl: C:54,61; H:5,96; N: 9,55
- Gefunden : C:54,61; H: 5,98; N: 9,51
- Aus dem Razemat wird das S-Isomer abgetrennt.
- Zu einer Isopropylalkohollösung der freien Base der Titelverbindung, wie sie nach dem Verfahren von Beispiel 3 erhalten wurde, wird eine gleiche molare Menge 37 %iger (konz.) Salzsäure zugegeben. Das rohe Salz wird durch Filtration abgetrennt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 255-258ºC. Aus dem Razemat wird das S-Isomer abgetrennt.
- In einem geschlossenen System, ausgestattet mit einem Öl-Blasenaufsatz, wurde eine Lösung von 2-Methoxybenzoylchlorid, 2,76 g (0,0016 mol) in 50 ml absolutem Ether tropfenweise über 10 min zu einer gerührten Lösung von 3-Aminochinuclidin, 1,81 g (0,0144 mol), in 100 ml absolutem Ether zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung bei Raumtemperatur für zusätzliche 2 h gerührt. Das feste Hydrochloridsalz wurde durch Filtration unter Stickstoff gesammelt. Das Salz (3,83 g) wurde in Natriumbicarbonatlösung gelöst und zweimal mit 25ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 1,25 g klares Öl (33,3 %) zu liefern. DC-Analyse (3 % konz. Ammoniumhydroxid in Methanol) zeigte, daß die freie Base rein war. Eine Lösung von 1,17 g der freien Base in 5 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 0,52 g Fumarsäure in 10 ml Methanol behandelt. Isopropylether wurde zugegeben, um etwa 100 ml Lösung zu ergeben, aus der das Fumarat-Salz ausfiel. Das Salz wurde unter Stickstoff gesammelt und in einem-Vakuumofen bei 60ºC über Nacht getrocknet. NMR- und Elementaranalysen zeigten, daß das Produkt ein Hemihydrat war.
- Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub2;O6,5: C:59,21; H:6,54; N: 7,27
- Gefunden : C:59,18; H: 6,30; N: 2,25
- Aus dem Razemat wird das S-Isomer abgetrennt.
- Ein Gemisch aus 3-Aminochinuclidin-Dihydrochlorid, 6,95 g (0,0349), 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 700 g (0,0349 mol), wasserfreiem Natriumcarbonat, 36,99 g (0,349 mol), 175 ml Wasser und 175 ml Chloroform wurde für 20 h schnell gerührt, um eine gute Durchmischung der zwei Schichten zu erreichen. Die Chloroformschicht wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem unreinen Öl konzentriert. Das Öl wurde zweimal mit 20 ml-Portionen Petrolether verrieben, um einige Verunreinigungen zu entfernen. Das Öl wurde dann in Ether gelöst und filtriert, um eine kleine Menge unlöslichen Materials zu entfernen. Das Filtrat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt und das resultierende Salz gesammelt, um 2,70 g (23,7 % Ausbeute) weißen Feststoff zu liefern. Das Salz wurde aus Ethanol/Isopropylether umkristallisiert. Weitere Umkristallisierung aus Methanol/Ethylether lieferte einen weißen Feststoff, Schmp. 211- 212ºC. Die NMR-Analyse war zufriedenstellend.
- Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;Cl: C:58,80; H:7,09; N: 8,57
- Gefunden : C:58,38; H: 7,13; N: 8,44
- Aus dem Razemat wird das S-Isomer abgetrennt.
- In einem geschlossenen System, ausgestattet mit einem Öl-Blasenaufsatz, wurde eine Lösung von 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 13,08 g (0,0652 mol), in 200 ml absolutem Ether tropfenweise über 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 3-Aminochinuclidin, 7,80 g (0,0619 mol), in 200 ml absolutem Ether zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und das feste Hydrochloridsalz des Produktes wurde unter Stickstoff filtriert. Das Material wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC getrocknet, um 18,70 g (92 %) zu ergeben. Eine 2,94 g (0,009 mol)-Portion des Hydrochloridsalzes in 20 ml Methanol wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid, hergestellt aus 0,23 g (0,010 mol) Natriummetall und 10 ml Methanol, behandelt. Nach Stehenlassen für einige Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat auf einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand wurde mit 75 ml Methylenchlorid verrieben. Nach Filtrieren, um einige unlösliche Feststoffe zu entfernen, wurde das Filtrat konzentriert, um 2,53 g der freien Base der Titelverbindung (97 % Rückgewinnung aus dem Hydrochloridsalz) zu liefern. Die freie Base wurde in 100 ml Aceton gelöst und konzentrierte Schwefelsäure (0,483 ml) wurde unter Rühren tropfenweise zugegeben. Der Feststoff, der sich bildete, wurde unter Stickstoff gesammelt, um 2,76 g des Salzes zu ergeben, das aus Methanol/Isopropylether umkristallisiert und in einem Vakuumofen bei 60ºC für 2 h und dann über Nacht bei 78ºC getrocknet wurde; Schmp. 223-225ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub7;S: C:49,47; H:6,23; N: 7,23
- Gefunden : C:49,41; H: 6,30; N: 7,25
- Aus dem Razemat wird das S-Isomer abgetrennt.
- In einem geschlossenen System, ausgestattet mit einem Öl-Blasenaufsatz, wurde Tetrahydrofuran, 100 ml, zu einem Gemisch aus 2,4-Dimethoxybenzoesäure, 3,64 g (0,020 mol), und 1,1'- Carbonyldiimidazol, 3,24 g (0,020 mol), zugegeben. Keine Entwicklung von Kohlendioxid wurde beobachtet und nach Rühren für 3 h zeigte DX(Ethylacetat) und Massenspektrumanalyse, daß das Ausgangsmaterial reagiert hatte, um N-(2,4-Dimethoxybenzoyl)imidazol und Imidazol zu bilden. Eine Lösung von 3-Aminochinuclidin, 2,52 g (0,029 mol), in 10 ml Tetrahydrofuran wurde zu der Mischung zugegeben und die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur für 1 h erhitzt und dann ließ man sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Eine Lösung von Fumarsäure, 2,32 g (0,020 mol), in 50 ml Methanol wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Tetrahydrofuran wurde zugegeben, bis die Lösung leicht trübe wurde. Die Lösung wurde in einem Kühlschrank abgekühlt. Der Feststoff, der aus der Lösung ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und stellte sich als ein Fumaratsalz von 3-Aminochinuclidin heraus. Das Filtrat wurde zu einem Öl konzentriert und mit Tetrahydrofuran verrieben. Der feste Niederschlag, der sich bei Stehenlassen bildete, wurde filtriert und zeigte mit DC (3 % konzentriertes Ammoniumhydroxid in Methanol), daß er das gewünschte Produkt plus Spuren von Imidazol und 3-Aminochinuclidin war. Umkristallisierung aus Methanol/Isopropylether ergab 5,41 g weißen kristallinen Feststoff (76 % Ausbeute, berechnet als Monofumarat). NMR und Elementaranalyse zeigte, daß das Salz weniger als ein Äquivalent Fumarsäure enthielt. Das Salz wurde in siedendem Methanol (50 ml) gelöst und mit zusätzlichen 0,77 g (0,0066 mol) Fumarsäure in 10 ml heißem Methanol behandelt. Isopropylether wurde zugegeben, bis die heiße Lösung trübe wurde. Der bei Abkühlen erhaltene Feststoff wurde gesammelt, aus Methanol/Isopropylether umkristallisiert und in einem Vakuumofen bei 78ºC über Nacht getrocknet. NMR und Elementaranalyse zeigten, daß das Salz ein 1.5-Fumarat war, Schmp. 192-192,5ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub9;: C:56,89; H:6,08; N:6,03
- Gefunden : C:56,81; H:6,13; N:6,04
- Aus dem Razemat wird das S-Isomer abgetrennt.
- Zu einer Lösung von 3,82 g (0,0192 mol) 3-Aminochinuclidin- Dihydrochlorid in etwa 25 ml kohlendioxidfreiem Wasser wurden 8 g (0,025 mol) Bariumhydroxid-Octahydrat zugegeben. Die Mischung wurde für 5 Minuten erwärmt und dann auf einem Rotationsverdampfer zu einem Pulver getrocknet. Während es vor Kontaminierung durch Kohlendioxid in der Atmosphäre geschützt wurde, wurde das Pulver der Reihe nach mit heißem Benzol und einem 1:1-Gemisch von Benzol-Methylenchlorid-Lösung extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Mischung filtriert. Zum Filtrat wurde unter Bewegung tropfenweise eine Lösung von 3,4 g (0,0171 mol) 2- Propoxybenzoylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad erwärmt, um etwa 75 % des Methylenchlorids zu verdampfen. Ligroin (60-110) wurde zugegeben und die Mischung wurde fest. Der Feststoff wurde aus wasserfreiem Ethylalkohol umkristallisiert, um 3,9 g (62,0 %) zu ergeben, Schmp. 210-211ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub2;Cl: C:62,86; H:7,75; N:8,62
- Gefunden : C:62,62; H:7,59; N:8,54
- Aus dem Razemat wird das S-Isomer abgetrennt.
- Eine Lösung von 1,69 g (0,00768 mol) 3-Methoxy-2-naphthoesäurechlorid in 15 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,97 g (0,00768 mol) 3-Aminochinuclidin in 25 ml Methylenchlorid in einen geschlossenen System, ausgestattet mit einem Öl-Blasenaufsatz, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert, um einen verfärbt weißen glasartigen Feststoff zu ergeben. Zwei Umkristallisierungen aus Methanol/Isopropylether ergaben 1,95 g (73,4 %) des Produktes als einen verfärbt weißen Feststoff, der bei Umgebungstemperatur vakuumgetrocknet wurde, Schmp. 248-252ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub2;Cl: C:65,79; H:6,68; N:8,08
- Gefunden : C:65,40; H:6,72; N:8,01
- Aus dem Razemat wird das S-Isomer abgetrennt.
- Ein halbes Mol 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5- chlor-2-methoxybenzamid-Fumarat wird zwischen verdünntem Natriumhydroxid und 400 ml Benzol verteilt. Die Benzollösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 250 ml destilliert. Dazu wird ein fein vermahlenes Gemisch von 9 g Phosphorpentasulfid und 9 g Kaliumsulfid zugegeben. Die Mischung wird für 4 h unter Rückfluß gekocht und zusätzliche 9 g Phosphorpentasulfid werden zugegeben und das Rückflußkochen für 2 h fortgesetzt. Das Benzol wird abdekantiert. Der Feststoff wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und mit Fumarsäure umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben. Aus dem Razemat werden die 3-S-Isomere abgetrennt.
- Unter Befolgung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 0,10 mol 3-Amino-2-methylchinuclidin anstelle von 3-Aminochinuclidin, wurde die Titelverbindung hergestellt. Aus dem Razemat wurden die 3-S-Isomere abgetrennt.
- Zu einer Isopropylalkohollösung der freien Base der Titelverbindung, wie sie mit der Vorgehensweise von Beispiel 1 erhalten wurde, wird eine gleiche molare Menge 37%ige (konz.) Salzsäure zugegeben. Das rohe Salz wird durch Filtration abgetrennt und aus Aceton/Wasser umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Aus dem Razemat wurden die 3-S-Isomere abgetrennt
- N-(3-Chinuclidinyl)-3-chlorbenzamid (52,5 g) in Lösung in Methanol wird zu einer Lösung von D-Weinsäure (29,7 g) in Methanol zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und zweimal mit Methanol unter Rückfluß behandelt. Das so gereinigte Salz wird durch eine wäßrige Ätznatronlösung zersetzt und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen der organischen Phase wird die erhaltene Base in Aceton mit einer ethanolischen Salzsäurelösung behandelt. Das Hydrochlorid, das ausfällt, wird durch Filtration gewonnen und aus Ethanol umkristallisiert. 9,4 g optisch reines S(-)-N-(3-Chinuclidinyl)-3-chlorbenzamid, Hydrochlorid (S(-)-N-(1-Azabicyclo-[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2- methoxybenzamid, Hydrochlorid) werden erhalten.
- Schmelzpunkt: 244º - 247ºC.
- [alpha]20D = -16,8º (1, CH&sub3;OH)
- Das im vorangehenden Schritt erhaltene Hydrochlorid (9 g) wird mit konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß für 3 Stunden 30 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit absoluten Alkohol behandelt und das S(-)-3-Aminochinuclidin, Dihydrochlorid (S(-)-1-Azabicyclo-[2:2.2]oct-3-ylamin, Dihydrochlorid), das auskristallisiert, wird durch Filtration gewonnen.
- Schmelzpunkt: > 260ºC
- [alpha]20D = -24,9º (c=1, H&sub2;O)
- 3-Chinuclidinon (80 g) in 800 ml Toluol wurde unter Rückfluß in Gegenwart von R-alpha-Methylbenzylamin (77,4 g) für 24 Stunden gekocht, wobei das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle entfernt wurde. Die Reaktionsmischung wird dann zur Trockne konzentriert und das resultierende Imin (130 g) wird destilliert.
- Ausbeute: 89 %
- Siedepunkt: 140º - 150ºC (0,05 mm Hg)
- [alpha]20D = +97,2º (c=1, CHCl&sub3;)
- Das im vorangehenden Schritt erhaltene Imin (129,5 g) wird in Methanol gelöst und Kaliumborhydrid (30,6 g) wird in kleinen Portionen bei zwischen 10º und 20ºC zugegeben. Nach einer Stunde wird die Mischung unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in einem Gemisch von Aceton und Isopropylalkohol (2:1) gelöst. Das erwartete Amin wird in Form des Dihydrochlorids durch die Zugabe einer ethanolischen Salzsäurelösung ausgefällt. Das Produkt wird zweimal in einem Ethanol/Methanol-Gemisch (1:1) umkristallisiert, um optisch reines R-N-(alpha-Methylbenzyl)-S-3-aminochinuclidin, Dihydrochlorid (81 g) zu erhalten.
- Ausbeute: 47 %
- Schmelzpunkt > 260ºC
- [alpha]20D = -2 (C=2, H&sub2;O)
- Das im vorangehenden Schritt erhaltene Produkt (64,4 g) wird in Ethanol mit 2 Äquivalenten einer Salzsäurelösung (1 N) und Palladium auf Kohlenstoff, 50 % H&sub2;O (12,8 g) gelöst. Die Reaktionsmischung wird für 18 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, dann filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. S(-)-3-Aminochinuclidin, Dihydrochlorid wird in einem Ethanol/Ether(1:1)-Gemisch auskristallisiert.
- [alpha]20D = -24,2 (1, H&sub2;O)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Darstellung 1, aber unter Verwendung von L-Weinsäure stattdessen, wurde das entsprechende R-Enantiomer erhalten.
- Schmelzpunkt: > 260ºC
- [alpha]20D = + 24,8º(c=1, H&sub2;O)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Darstellung 2, aber unter Verwendung von S-N-alpha-Methylbenzylamin stattdessen, wurde das entsprechende R-Enantiomer erhalten.
- Schmelzpunkt: > 260ºC
- [alpha]20D = + 24,4º(c=1, H&sub2;O)
- S(-)-3-Aminochinuclidin-Dihydrochlorid (40 g; 0,2 mol) wird in einer wäßrigen Ätznatronlösung (2,5 N) gelöst. Zu dieser Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wird, wird 4-Amino-5-chlor- 2-methoxybenzoesäure (44,5 g) in Lösung in 300 ml Pyridin zugegeben. Dicyclohexylcarbodiimid (85 g) wird in zwei Portionen zugegeben. Die Mischung wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Medium wird dann mit 150 ml Wasser verdünnt. Unlösliches Material wird durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit einer 10 N- Lösung Ätznatron auf pH 10 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen (über Na&sub2;SO&sub4;) und Verdampfen der organischen Phase wird der Rückstand in Isopropylether auskristallisiert.
- Der so erhaltene Feststoff (56 g) wird in 280 ml Isopropylalkohol gelöst und die Lösung mit 5 N HCl angesäuert. Das Hydrochlorid, das ausfällt, wird durch Filtration gewonnen und in 99%igem Ethanol umkristallisiert. Das Zielprodukt wird mit einer Ausbeute von 60 % erhalten.
- Schmelzpunkt: 232-234ºC
- [alpha]20D = -3,9º(c=1, H&sub2;O)
- Unter Befolgen der Vorgehensweise von Beispiel 14, aber unter Verwendung von R(+)-3-Aminochinuclidin stattdessen, wie hergestellt in Vergleichsdarstellung 1 oder 2, wird das entsprechenden R-Enantiomer erhalten.
- Schmelzpunkt: 233-235ºC
- [alpha]20D = +3,8º(c=1, H&sub2;O)
- S(-)-3-Aminochinuclidin (1,9 g) wird in 33,5 ml einer wäßrigen 1 N Ätznatronlösung gelöst. Zu dieser Lösung wird Tropfen für Tropfen 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxybenzoylchlorid (3,75 g) in Lösung in 70 ml Dioxan zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren wird das Reaktionsmedium angesäuert, mit Chloroform gewaschen, mit einer konzentrierten wäßrigen Ätznatronlösung basisch gemacht und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird (über Natriumsulfat) getrocknet und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Ethanol gelöst und Ethanol/HCl wird bis zu einen saurem pH zugegeben. Das 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-N-(3-chinuclidinyl)-benzamid-Hydrochlorid, das so gebildet worden ist, fällt aus (quantitative Ausbeute) und wird durch Filtration gewonnen.
- Das Produkt wird anschließend durch Kochen unter Rückfluß für 30 Minuten in einer 5%igen Lösung von Kaliumhydroxid in Ethanol desacyliert. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase wird das Ziel-Hydrochlorid dargestellt und isoliert, wie in Beispiel 14 beschrieben.
- Schmelzpunkt: 232-234ºC
- [alpha]20D = -3,9º(c=1, H&sub2;O)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 15, aber unter Verwendung von R(+)-3-Aminochinuclidin stattdessen, wie hergestellt in Vergleichsdarstellung 1 oder 2, wird das entsprechende R-Enantiomer erhalten.
- Schmelzpunkt: 233-235ºC
- [alpha]20D = +3,8º(c=1, H&sub2;O)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 14, aber unter Verwendung von Benzoesäure anstelle von 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung hergestellt.
- Schmelzpunkt: 245ºC
- [alpha]20D = -18 (1, CH&sub3;OH)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 15, aber unter Verwendung von Benzoylchlorid anstelle des 4-Amino-5-chlor-2- methoxybenzoylchlorids, wurde die Titelverbindung hergestellt.
- Schmelzpunkt: 245ºC
- [alpha]20D = -18 (1, CH&sub3;OH)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 14, aber unter Verwendung von 3-Chlorbenzoesäure anstelle der 4-Amino-5- chlor-2-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung hergestellt.
- Schmelzpunkt: 244ºC
- [alpha]20D = -16,9 (1, CH&sub3;OH)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 15, aber unter Verwendung von 3-Chlorbenzoylchlorid anstelle des 4-Amino-5- chlor-2-methoxybenzoylchlorids wurde, die Titelverbindung hergestellt.
- Schmelzpunkt: 244ºC
- [alpha]20D = -16,9 (1, CH&sub3;OH)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 14, aber unter Verwendung von 4-Chlorbenzoesäure anstelle der 4-Amino-5- chlor-2-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung hergestellt.
- Schmelzpunkt: > 260ºC
- [alpha]20D = -13,9 (1, CH&sub3;OH)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 15, aber unter Verwendung von 4-Chlorbenzoylchlorid anstelle des 4-Amino-5- chlor-2-methoxybenzoylchlorids, wurde die Titelverbindung hergestellt.
- Schmelzpunkt: > 260ºC
- [alpha]20D = -13,9 (1, CH&sub3;OH)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 14, aber unter Verwendung von 3,5-Dichlorbenzoesäure anstelle der 4-Amino-5- chlor-2-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung hergestellt.
- Schmelzpunkt: > 260ºC
- [alpha]20D = -15,2 (1, CH&sub3;OH)
- Unter Befolgung der Vorgehensweise von Beispiel 15, aber unter Verwendung von 3,5-Dichlorbenzoylchlorid anstelle der 4-Amino- 5-chlor-2-methoxybenzoylchlorids, wurde die Titelverbindung hergestellt.
- Schmelzpunkt: > 260ºC
- [alpha]20D = -15,2 (1, CH&sub3;OH)
- Die Dopamin-Hypothese für Schizophrenie rechnet einige der Symptome dieser Erkrankung einer erhöhten mesolimbischen Dopamindunktion zu. Um die diskrete Natur dieser Störung nachzuahmen, wurde stereotaktische Chirurgie eingesetzt, um Dopamin oder Amphetamin auf einem diskreten mesolimbischen Kern zu richten.
- Männliche Sprague-Dawley(CD, Bradford-Stamm)-Ratten (250-300 g) wurden stereotaktischen Standardtechniken für die Implantation von dauerhaft verbleibenden bilateralen Führungskanülen für anschließende Injektionen am Zentrum des Nucleus accumbens (Ant. 9,4, Vert. 0,0, Lat. ± 1,6, Atlas von the Groot) unterworfen. Ratten wurden 14 Tage nach dem chirurgischen Eingriff eingesetzt und nur bei einer Gelegenheit.
- Die Fähigkeit bekannter antischizophrener Mittel, Hyperaktivität zu antagonisieren, die durch intra-accumbens-Amphetamin hervorgerufen worden ist, wurde unter Verwendung von Fluphenazin und Sulpirid bestimmt. Diese Mittel, die Verbindung von Vergleichsbeispiel 1, die Verbindung von Beispiel 14 und ein razemisches Gemisch der Verbindungen von Vergleichsbeispiel 1 und Beispiel 14 wurden in destilliertem Wasser zur bilateralen Injektion in Nucleus accumbens hergestellt (1 µl über 5s, mit weiteren 55s Abscheidung, Ratten von Hand zurückgehalten) 30 min bevor (+)Amphetamin ebenfalls in Nucleus accumbens in einer Dosis von 10 µg appliziert wurde. In Vorexperimenten erwies sich, daß diese Amphetamindosis eine merkbare, aber submaximale Hyperaktivitätsantwort ergab, mit einem Anfall, der innerhalb 5 Minuten nach Injektion erkennbar war, wobei die maximale Intensität 20-40 min nach Injektion mit einer Dauer von 85-100 min erhalten wurde.
- Unmittelbar nach Amphetamin-Injektion wurden die Ratten in einzelne, abgeschirmte Plexiglaskäfige (25 x 15 x 15 cm hoch) gegeben, die jeder mit einer Fotozelleinheit versehen war, die außerzentrisch angeordnet war, und die Hyperaktivität wurde als die Anzahl von Unterbrechungen des Fotozellstrahls pro 5 min gemessen. Die Ratten wurden auch visuell beobachtet, um irgendwelche nicht-spezifischen Effekte zu eliminieren (z.B. Striegeln, Stereotypien), die die Messung der lokomotorischen Aktivität stören könnten. Die Experimente wurden zwischen 08.00am und 12.00am durchgeführt.
- Die Ergebnisse sind unter Bezugnahme auf die Zeichnungen dargestellt, in denen:
- FIGUR 1 die Fähigkeiten von bilateralem intra-accumbens Fluphenazin und -(-)-Sulpirid (gefüllte Kreise, ng-Dosen angegeben) zeigt, die Hyperaktivität zu antagonisieren, die durch intra-accumbens-Amphetamin hervorgerufen wird (10 µg bilateral, offene Kreise, Amphetaminantwort, plus Vehikel für "neuroleptisch"); die potentiellen Antagonisten wurden 30 min vor Amphetamin gegeben; n = 5-10;S.E.M.s < 12,6 %; signifikante Verringerung in der Amphetaminantwort ist angegeben als *P< 0,01 - P< 0,001 (Zweiweg-ANOVA mit Dunnett's Test); und
- FIGUR 2 die Fähigkeiten von bilateraler intra-accumbens-Verbindung nach Beispiel 14 (S-Isomer), ausgefüllte Quadrate, -Verbindung nach Vergleichsbeispiel 1 (R-Isomer), ausgefüllte Dreiecke, und -Razemat (ausgefüllte Kreise) zeigt, wobei jede mit einer Dosis von 10 ng gegeben wurde, die Hyperaktivität zu antagonisieren, die von intra-accumbens-Amphetamin hervorgerufen wurde (10 µg bilateral, offene Kreise, Amphetaminantwort; plus Vehikel für Verbindungen unter Test; die Verbindungen unter Test wurden 30 min vor Amphetamin gegeben; n = 5; S.E.M.s gegeben; signifikante Verringerung in der Amphetaminantwort wird angezeigt als *P < 0,001 (Zweiweg-ANOVA mit Dunnett's Test).
- Es wurde gezeigt, daß intra-accumbens Fluphenazin (0,5 - 10 ng) und -(-)-Sulpirid (0,1 - 1,25 ng) dosisabhängig die Hyperaktivitätsentwicklung bis zu einer nachfolgenden intra-accumbens-Injektion von 10 µg Amphetamin dosisabhängig antagonisieren (Fig. 1). Bei 10 ng versagte die Verbindung von Vergleichsbeispiel 1 (R-Isomer) darin, die Amphetamin-Hyperaktivität zu modifizieren, aber diese wurde vollständig von der Verbindung von Beispiel 14 (S-Isomer) antagonisiert (Fig. 2). Die antagonistische Wirkung des Razemats, bei derselben Dosis von 10 ng, fiel zwischen diejenige ihrer zwei Isomere, obgleich signifikanter Antagonismus deutlich war (Fig. 2).
- Folglich zeigt sich in einem Testsystem, das für die antagonistischen Wirkungen bekannter antipsychotischer Mittel empfindlich ist, daß das R-Isomer (Vergleichsbeispiel 1) einer festgelegten Dosis ohne Wirkung ist, während das S-Isomer (Beispiel 14) maximalen Antagonismus bewirkt. Die antagonistische Wirkung des Razemats, obgleich signifikant, war geringer als diejenige, die mit derselben Dosis seines S-Isomers erreicht wurde.
- Im allgemeinen können Schizophrenie und/oder Psychose mit Hilfe dieser Erfindung behandelt werden, indem bestimmte S-(-)-N- (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide von Formel I, vorzugsweise Formel Ic, oder ein nicht-toxisches Additionssalz derselben mit einer organischen oder anorganischen Säure in einer breiten Vielfalt pharmazeutischer Formen, die in der Technik gut bekannt sind, vorzugsweise mit einen nicht-toxischen pharmazeutischen Trägerstoff, wie er unten beschrieben ist, in einer antischizophrenen und/oder antipsychotischen Menge Warmblütern, einschließlich Menschen, internal appliziert wird.
- Das wirksame Mittel wird oral, subkutan, intravenös oder intramuskulär oder parenteral und, falls erforderlich, in wiederholten Dosen appliziert, bis eine befriedigende Reaktion erhalten wird. Die tägliche Dosis liegt von 0,2 µg bis 10 mg aktiver Medikation, vorzugsweise von 1 µg bis 1,0 mg.
- Die Zusammensetzungen können 0,2 µg bis 10 mg aktives Medikament pro Einheitsdosis enthalten. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen von 1 µg bis 10 mg Medikament, vorzugsweise von 1 mg bis 1,0 mg pro Einheitsdosis. Die Verbindungen können somit in einer therapeutischen Zusammensetzung vorgelegt werden, die zur oralen, parenteralen, subkutanen, intramuskulären, intraperitonealen oder intravenösen Applikation geeignet ist. So kann z.B. die orale Applikation die Form von Elixiren, Kapseln, Tabletten oder beschichteten Tabletten, die Trägerstoffe enthalten, die geeigneterweise in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, annehmen. Beispielhaft für feste Trägerstoffe, einschließlich Tablettierungs- und Verkapselungsträgerstoffen, sind Lactose, Saccharose, Kartoffel- und Maisstärken, Kalk, Gelatine, Agar, Pektin oder Acacia, Stearin- und Kieselsäuren, Magnesiumstearat, Terra alba und Polyvinylpyrrolidon.
- Für parenterale Applikation können der Trägerstoff oder das Bindemittel eine sterile parenteral annehmbare Flüssigkeit umfasssen; z.B. Wasser oder Arachisöl, enthalten in Ampullen.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können so formuliert sein, daß sie von 0,2 µg/ml bis 10,0 mg/ml, vorzugsweise 10 µg/ml oder weniger enthalten. Es ist nur notwendig, daß der wirksame Bestandteil der Formel I eine effektive Menge darstellt.
- In all dem oben gesagten ist es nur notwendig, daß eine geeignete effektive Dosierung mit der verwendeten Dosierungsform konsistent ist. Die exakten individuellen Dosierungen sowie die täglichen Dosierungen werden natürlich aufgrund medizinischer Standardprinzipien unter Anleitung eines Arztes oder Veterinärs bestimmt.
Claims (4)
1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
in der:
X Sauerstoff oder Schwefel darstellt;
R¹ und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder
eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellen;
Ar:
einen Phenylring, fakultativ substituiert mit
einer, zwei oder drei C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen und/oder
mit einem oder zwei Halogenatomen;
einen Phenylring der allgemeinen Formel
in der R² Halogen, 4,5-Benzo, C&sub1;-C&sub8;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-
Alkylcarbonyl oder Am darstellt, wobei Am Amino,
Methylamino oder Dimethylamino darstellt,
R&sup4; C&sub1;-C&sub8;-Alkyl darstellt,
n 1 oder 2; oder
eine Pyrimidinyl-Einheit der allgemeinen Formel
in der R&sup5; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,
darstellt;
oder eines N-Oxids und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes derselben,
mit der Maßgabe, dar die Verbindung, in der R¹ und R³ beide H
sind, X O ist und Ar 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminophenyl ist,
nicht verwendet werden kann,
bei der Herstellung eines antischizophren-wirksamen und/oder
antipsychotisch-wirksamen Mittels.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹
und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder
Ethyl darstellen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß Ar 4-Am-5-chlor-2-methoxyphenyl darstellt.
4. Verwendung nach Anspruch 1 von
S(-)-4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-methoxybenzamid oder eines
Salzes desselben bei der Herstellung eines
antischizophren-wirksamen und/oder antipsychotisch-wirksamen Mittels.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88402042A EP0353372B1 (de) | 1988-08-04 | 1988-08-04 | Antischizophren-wirksame S-N-(1-azabicyclo [2.2.2.]oct-3-yl)Benzamide und Thiobenzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3878235D1 DE3878235D1 (de) | 1993-03-18 |
| DE3878235T2 true DE3878235T2 (de) | 1993-06-03 |
Family
ID=8200415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8888402042T Expired - Fee Related DE3878235T2 (de) | 1988-08-04 | 1988-08-04 | Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.)oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5025022A (de) |
| EP (1) | EP0353372B1 (de) |
| JP (1) | JPH02104529A (de) |
| KR (1) | KR900002777A (de) |
| AT (1) | ATE85217T1 (de) |
| AU (1) | AU615323B2 (de) |
| DE (1) | DE3878235T2 (de) |
| DK (1) | DK382089A (de) |
| IL (1) | IL91217A0 (de) |
| PH (1) | PH25426A (de) |
| ZA (1) | ZA895842B (de) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0353371A1 (de) * | 1988-08-04 | 1990-02-07 | Synthelabo | Steigerung der Gedächtnisleistung durch R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)Benzamide und Thiobenzamide |
| US5723103A (en) * | 1994-12-09 | 1998-03-03 | Vanderbilt University | Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use |
| US6492385B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| WO2002016357A2 (en) | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
| AU2001282874A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
| WO2002017358A2 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists) |
| WO2002015662A2 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists |
| PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
| MXPA04000779A (es) * | 2001-08-24 | 2004-04-20 | Pharmacia & Up John Company | 7-aza[2.2.1]bicicloheptanos sustituidos con arilo para el tratamiento de enfermedades. |
| JP2005511613A (ja) * | 2001-11-08 | 2005-04-28 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物 |
| MXPA04007936A (es) | 2002-02-15 | 2004-11-26 | Upjohn Co | Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades. |
| MXPA04007083A (es) * | 2002-02-20 | 2004-10-29 | Upjohn Co | Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades. |
| EP1542999A1 (de) | 2002-08-01 | 2005-06-22 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | 1h-pyrazol- und 1h-pyrrol-azabicyclische verbindungen mit alpha-7-nachr-aktivität |
| GB0310867D0 (en) | 2003-05-12 | 2003-06-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5775819B2 (ja) | 2008-10-09 | 2015-09-09 | ハワード ヒューズ メディカル インスティチュート | 新規なキメラリガンド開口型イオンチャネルおよびその使用方法 |
| JOP20130273B1 (ar) | 2012-09-11 | 2021-08-17 | Genzyme Corp | مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد |
| CN104418851A (zh) * | 2013-09-02 | 2015-03-18 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法 |
| IL295255A (en) | 2020-02-03 | 2022-10-01 | Genzyme Corp | Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases |
| CA3186766A1 (en) | 2020-07-24 | 2022-01-27 | Danielle Combessis | Pharmaceutical compositions comprising venglustat |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| FR2529548A1 (fr) * | 1982-07-02 | 1984-01-06 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique |
| GB8515845D0 (en) * | 1985-06-22 | 1985-07-24 | Beecham Group Plc | Treatment |
| EP0235878A3 (de) * | 1986-01-16 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Neue Verbindungen |
| EP0272052B1 (de) * | 1986-12-16 | 1992-07-08 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Angstlösende N-(1-Azabicyclo[2.2.2)oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide |
| GB8720805D0 (en) * | 1987-09-04 | 1987-10-14 | Naylor R J | 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides |
| US4857517A (en) * | 1988-02-04 | 1989-08-15 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Quinuclidyl benzoxepins as 5-HT3 antagonists |
| EP0353371A1 (de) * | 1988-08-04 | 1990-02-07 | Synthelabo | Steigerung der Gedächtnisleistung durch R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)Benzamide und Thiobenzamide |
-
1988
- 1988-08-04 EP EP88402042A patent/EP0353372B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-04 AT AT88402042T patent/ATE85217T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 DE DE8888402042T patent/DE3878235T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-31 ZA ZA895842A patent/ZA895842B/xx unknown
- 1989-08-01 PH PH39032A patent/PH25426A/en unknown
- 1989-08-01 AU AU39178/89A patent/AU615323B2/en not_active Ceased
- 1989-08-03 KR KR1019890011092A patent/KR900002777A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-03 US US07/389,364 patent/US5025022A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-03 DK DK382089A patent/DK382089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-04 JP JP1202711A patent/JPH02104529A/ja active Pending
- 1989-08-04 IL IL91217A patent/IL91217A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE85217T1 (de) | 1993-02-15 |
| EP0353372B1 (de) | 1993-02-03 |
| DE3878235D1 (de) | 1993-03-18 |
| PH25426A (en) | 1991-07-01 |
| KR900002777A (ko) | 1990-03-23 |
| JPH02104529A (ja) | 1990-04-17 |
| EP0353372A1 (de) | 1990-02-07 |
| AU615323B2 (en) | 1991-09-26 |
| IL91217A0 (en) | 1990-07-12 |
| ZA895842B (en) | 1991-03-27 |
| US5025022A (en) | 1991-06-18 |
| DK382089D0 (da) | 1989-08-03 |
| AU3917889A (en) | 1990-02-08 |
| DK382089A (da) | 1990-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3878235T2 (de) | Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.)oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide. | |
| US4593034A (en) | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides | |
| EP1448530B1 (de) | Heteroarylcarbonsäureamide | |
| DE60020994T2 (de) | Neue verwendung sowie neue n-azabicycloamid-verbindungen | |
| DE3688377T2 (de) | Verfahren zur Verbesserung des Gedächnisses oder zur Beseitigung des Gedächnis-Mangels mit Arylamido-(und Arylthioamido)-Azabicycloalkanen. | |
| DE3780276T2 (de) | Angstloesende n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide. | |
| DE68903178T2 (de) | Arylamido (und arylthioamido)-azabicycloalkane zur steigerung des erinnerungsvermoegens oder zur behebung von gedaechtnisschwaeche. | |
| DE69232334T2 (de) | Substituierte 3-aminochinuclidine | |
| DE69208877T2 (de) | Chinuclidinderivate | |
| US5084460A (en) | Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides | |
| EP1487834B1 (de) | Aza-bicyclische n-biarylamide mit affinität zum alpha7 nikotinischen acetylcholin-rezeptor | |
| DE69815161T2 (de) | Azindolethylaminderivate als Nikotin-acetylcholin-Rezeptor Bindung Verbindungen | |
| DE10164139A1 (de) | 2-Heteroarylcarbonsäureamide | |
| EP0353371A1 (de) | Steigerung der Gedächtnisleistung durch R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)Benzamide und Thiobenzamide | |
| US4717563A (en) | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs | |
| DE10211416A1 (de) | Essig- und Propionsäureamide | |
| DE3880240T2 (de) | 2-Alkoxy-n-(1-azabicyclo(2.2.2)-oct-3-yl) benzamide und Thiobenzamide mit antischizophrener Wirkung. | |
| US5206246A (en) | Anxiolytic-R-n(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| CA1322552C (en) | Anxiolytic-r-n(1-azabicyclo[2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| DE69918046T2 (de) | Neue basische Derivate von Benz(e)isoindol-1-onen und Pyrrolo(3,4-c)chinolin-1-onen mit 5-HT3-antagonistischer Aktivität, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung | |
| DE2137988C3 (de) | Norpinanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0369286A2 (de) | Dibenzazepin-Derivate zur Behandlung von akuten und chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen | |
| EP1651645A1 (de) | N-biarylamide | |
| JPH0681754B2 (ja) | ３―アミノキヌクリジンの絶対配置ｓ又はｒを持つ鏡像異性体の製法 | |
| DE10162442A1 (de) | Monocyclische N-Aryl-amide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |