DE69815161T2

DE69815161T2 - Azindolethylaminderivate als Nikotin-acetylcholin-Rezeptor Bindung Verbindungen

Info

Publication number: DE69815161T2
Application number: DE69815161T
Authority: DE
Inventors: Arthur Adam Nagel
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1997-04-09
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2003-11-27
Anticipated expiration: 2018-04-03
Also published as: PT870768E; ES2175615T3; JP3342403B2; ATE241623T1; ATE217623T1; DE69815161D1; US5977131A; MX9802932A; CA2234567C; DK0870768T3; DE69805361T2; JPH1149772A; EP0870768A1; BR9801020A; EP0870768B1; PT1178045E; CA2234567A1; ES2197133T3; DE69805361D1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen. Genauer betrifft sie Azaindolaminverbindungen der Formel I unten. Verbindungen der Formel I sind geeignet: zur Behandlung von Suchtleiden, wie dem Gebrauch von Tabak oder anderen nikotinhaltigen Produkten. Diese Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung von neurologischen und mentalen Leiden, wie seniler Demenz vom Typ Alzheimer, Parkinson Krankheit, Aufmerksamkeitsdefinzithyperaktivitätsstörungen, Angst, Fettsucht, Tourette-Syndrom und Colitis ulcerosa.
ZNS-Leiden sind eine Art neurologischer Leiden. ZNS-Leiden können durch Drogen induziert sein, können einer genetischen Prädisposition, Infektion oder einem Trauma zuzurechnen sein oder können unbekannter Etiologie sein. ZNS-Leiden umfassen neuropsychiatrische Leiden, neurologische Krankheiten und Gemütskrankheiten und schließen neurodegenerative Krankheiten, Verhaltensstörungen, kognitive Störungen und kognitive affektive Störungen ein. Es gibt verschiedene ZNS-Leiden, deren klinische Manifestationen der ZNS Dysfunktion zugerechnet werden (d. h. Leiden, die durch unangemessene Pegel von der Neurotransmitterfreisetzung, unangemessene Eigenschaften von Neurotransmitterrezeptoren und/oder unangemessene Wechselwirkung zwischen Neurotransmitter und Neurotransmitterrezeptoren entstehen). Verschiedene ZNS-Leiden können einem cholinergen Mangel, einem dopaminergen Mangel, einem adrenergen Mangel und/oder einem serotonergen Mangel zugeordnet werden. ZNS- Leiden von relativ häufigem Auftreten schließen präsenile Demenz (früh einsetzende Alzheimer Krankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimer Typ), Parkinsonismus einschließlich Parkinson Krankheit, Chorea Huntington, Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamkeitsmangelstörung, Angst, Dyslexie, Schizophrenie und Tourette-Syndrom ein.
Senile Demenz vom Typ Alzheimer (SDAT) ist eine schwächende neurodegenerative Krankheit, die hauptsächlich ältere Menschen befällt, die durch einen fortschreitenden intellektuellen und Persönlichkeitsverfall ebenso wie durch einen Verlust von Gedächtnis, Aufnahme, Denken, Orientierung und Beurteilung gekennzeichnet ist. Ein Merkmal der Krankheit ist eine beobachtete Abnahme der Funktion der cholinergen Systeme und spezifisch eine schwerwiegende Abreicherung cholinerger Neuranen (d. h. Neuronen, die Acetylcholin freisetzen, von dem angenommen wird, dass es ein Neurotransmitter ist, der an Lern- und Gedächtnismechanismen beteiligt ist). Siehe Jones et al., Intern. J. Neurosci., Band 50, Seite 147 (1990); Perry, Br Med. Bull., Band 42, Seite 63 (1986) und Sitaram et al., Science, Band 201, Seite 274 (1978). Es wurde beobachtet, dass nikotinische Acetylcholinrezeptoren, die Nikotin und andere Nikotin-Agonisten mit hoher Affinität binden, während des Fortschreitens von SDAT abgereichert werden. Siehe Giacobini, J. Neurosci. Res., Band 27, Seite 548 (1990) und Baron, Neurology, Band 36, Seite 1490 (1986). Es würde daher wünschenswert erscheinen, therapeutische Verbindungen bereitzustellen, die entweder direkt Nikotin-Rezeptoren anstelle von Acetylcholin aktivieren oder wirken, indem sie den Verlust dieser Nikotin-Rezeptoren minimieren.
Die cholinerge Hypothese (siehe Bartus et al., Science, 217, 408, 1982) gibt an, dass das Enzym Cholinacetyltransferase an SDAT abgereichert ist. Dies verhindert die Umwandlung von Cholin in Acetylcholin. Die postsynaptischen Rezeptoren bleiben zum größten Teil unbeeinträchtigt. Ein chemischer Ersatz für Acetylcholin, d. h. ein Nikotin- oder Muskarin- Rezeptoragonist ist nur wirksam, wenn der Rezeptor intakt bleibt.
Bestimmte Versuche wurden gemacht, um SDAT zu behandeln. Z. B. wurde vorgeschlagen, dass Nikotin die Fähigkeit besitzt, nikotinische cholinerge Rezeptoren bei akuter Verabreichung zu aktivieren und einen Anstieg der Anzahl solcher Rezeptoren bei chronischer Verabreichung an Tiere hervorzurufen. Siehe Rowell, Adv. Behav. biol., Band 31, Seite 191 (1987) und Marks, J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 226, Seite 817 (1983). Es wurde auch vorgeschlagen, dass Nikotin direkt einwirken kann, um die Freisetzung von Acetylcholin im Gehirngewebe hervorzurufen, um kognitive Funktionen zu verbessern und die Aufmerksamkeit zu erhöhen. Siehe Rowell et al., J. Neurochem., Band 43, Seite 1593 (1984); Sherwood, Human Psychopharm., Band 8, Seiten 155-184 (1993); Hodges et al., Bio. of Nic., herausgegeben von Lippiello, et al., Seite 157 (1991); Sahakian et al., Br. J. Psych., Band 154, Seite 797 (1989) und US-Patente Nr. 4.965,074 von Leeson und 5,242,935 von Lippiello et al. Andere Methoden zur Behandlung von SDAT wurden vorgeschlagen, einschließlich US-Patente Nr. 5,212,188 von Caldwell et al. und 5,227,391 von Caldwell et al. und die europäische Patentanmeldung Nr. 588 917.
Parkinson Krankheit (PD) ist eine schwächende neurodegenerative Krankheit mit derzeit unbekannter Etiologie, die durch Zittern und Muskelsteifheit gekennzeichnet ist. Ein Merkmal der Krankheit scheint die Degeneration dopaminerger Neuronen zu betreffen (d. h. die Dopamin ausscheiden). Es wurde beobachtet, dass ein Symptom der Krankheit gleichzeitig der Verlust von Nikotinrezeptoren ist, die mit solchen dopaminergen Neuronen verbunden sind und von denen angenommen wird, dass sie den Prozess der Dopaminsekretion modulieren. Siehe Rinne, et al., Brain Res., Band 54, Seiten 167-170 (1991) und Clark, et al., Br. J. Pharm., Band 85, Seiten 827-835 (1985). Es wurde auch vorgeschlagen, dass Nikotin die Symptome von PD verbessern kann. Siehe Smith et al., Rev. Neurosci., Band 3 (I), Seiten 25-43 (1982)
Das Tourette-Syndrom (TS) ist eine autosomal dominante neuropsychiatrische Störung, die durch eine Reihe von neurologischen und Verhaltenssymptomen gekennzeichnet ist. Typische Symptome schließen (i) das Einsetzen der Störung vor dem Alter von 21 Jahren, (ii) mehrfache motorische und phonische Ticks, obwohl nicht notwendigerweise gleichzeitig, (iii) Varianz der klinischen Phänomenologie der Ticks und (iv) Auftreten quasi täglicher Ticks über einen Zeitraum, der ein Jahr überschreitet, ein. Motorische Ticks schließen im Allgemeinen Augenzwinkern, Kopfschütteln, Schulterzucken und Gesichtsgrimassen ein, während phonische oder Vokalticks Räuspern, Schnüffeln, Aufschreien, Zungenschnalzen und das Ausstoßen von Wörtern ohne Zusammenhang einschließen. Die Pathosphysiologie von TS ist derzeit unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass eine Neurotransmissionsfunktionsstörung an dem Leiden beteiligt ist. Siehe Carderon-Gonzalez et al., Intern. Pediat., Band 8 (2), Seiten 176-188 (1993) und Oxford Textbook of Medicine, Herausgeber Weatherall et al., Kapitel 21.218 (1987).
Es wurde vorgeschlagen, dass die Nikotinpharmakologie vorteilhaft ist, um die mit TS verbundenen Symptome zu unterdrücken. Siehe Devor et al., The Lancet, Band 8670, Seite 1046 (1989); Jarvik, British J. of Addiction, Band 86, Seiten 571- 575 (1991); McConville et al., Am. J. Psychiatry., Band 148 (6), Seiten 793-794 (1991); Newhouse et al., Brit. J. Addic., Band 86, Seiten 521-526 (1991); McConville et al., Biol. Psychiatry, Band 31, Seiten 832-840 (1992) und Sanberg et al., Proceedings from Intl. Syrup. Nic., S39 (1994).
Eine Aufmerksamkeitsmangelstörung (ADD) ist eine Störung, die hauptsächlich Kinder betrifft, obwohl ADD Heranwachsende und Erwachsene betreffen kann. Siehe Vinson, Arch. Fam. Med., Band 3 (5), Seiten 445-451 (1994); Hechtman, J. Psychiatry Neurosci., Band 19 (3), Seiten 193-201 (1994); Faraone et al., Biol. Psychiatry., Band 35 (6), Seiten 393-402 (1994) und Malone et al., J. Child Neurol., Band 9 (2), Seiten 181- 189 (1994). Patienten, die unter dieser Störung leiden, haben typischerweise Schwierigkeiten sich zu konzentrieren, zu hören, zu lernen und Aufgaben zu vollenden und sind rastlos, zappelig, impulsiv und leicht abzulenken. Eine Aufmerksamkeitsmangelstörung mit Hyperaktivität (ADHD) schließt die Symptome von ADD ebenso wie einen hohen Grad an Aktivität ein (z. B. Ruhelosigkeit und Bewegung). Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von Nikotin an einzelne Personen die selektive und anhaltende Aufmerksamkeit einer Person verbessert. Siehe Warburton et al., Cholinergic control of cognitive resources, Neuropsychobiology, Herausgeber Mendlewicz, et al., Seiten 43-46 (1993).
Schizophrenie ist durch psychotische Symptome gekennzeichnet, einschließlich Wahnvorstellungen, katatonisches Verhalten und starke Halluzinationen, und führt schließlich zu einem tiefgreifenden Niedergang des psychosozialen Affekts bei dem Patienten, der darunter leidet. Es wird angenommen, dass Neuroleptika, die zur Behandlung von Schizophrenie verwendet werden, wirksam sind wegen einer Wechselwirkung mit den dopaminergen Stoffwechselwegen des ZNS. Außerdem wurde eine dopaminerge Funktionsstörung bei Personen, die unter Schizophrenie leiden, vorgeschlagen. Siehe Lieberman et al., Schizophr. Bull., Band 19, Seiten 371-429 (1993) und Glassman, Amer. J. Psychiatry, Band 150, Seiten 546-553 (1993). Es wurde vorgeschlagen, dass Nikotin wirksam ist zur Behandlung einer Neurotransmitterfunktionsstörung, die mit Schizophrenie verbunden ist. Siehe Merriam et al., Psychiatr. Annals, Band 23, Seiten 171-178 (1993) und Adler et al., Biol. Psychiatry, Band 32, Seiten 607-616 (1992).
Es wurde vorgeschlagen, dass Nikotin eine Anzahl pharmakologischer Wirkungen hat. Bestimmte dieser Wirkungen können mit Wirkungen auf die Neurotransmitterfreisetzung verbunden sein. Siehe z. B. Sjak-shie et al., Brain Res., Band 624, Seiten 295-298 (1993), wo neuroprotektive Wirkungen von Nikotin vorgeschlagen werden. Die Freisetzung von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin wurde von Rowell et al., J. Neurochem., Band 43, Seiten 1593-1598 (1984); Rapier et al., J. Neurochem., Band 50, Seiten 1123- 1130 (1988), Sandor et al., Brain Res., Band 567, Seiten 313- 316 (1991) und Vizi, Br. J. Pharmacol., Band 47, Seiten 765- 777 (1973) berichtet. Die Freisetzung von Norepinephrin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin wurde von Hall et al., Biochem. Pharmacol., Band 21, Seiten 1829-1838 (1972) berichtet. Die Freisetzung von Serotonin durch Neuronen bei Verabreichung von Nikotin wurde von Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Band 296, Seiten 91-97 (1977) berichtet. Die Freisetzung von Glutamat durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin wurde von Toth et al., Neurochem Res., Band 17, Seiten 265-271 (1992) berichtet. Es wäre daher wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die einen aktiven Inhaltsstoff mit nikotinischer Pharmakologie enthält, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Neurotransmitterfreisetzung bei einer Person hervorrufen kann, um eine neurologische Störung zu verhindern oder zu behandeln. Außerdem verstärkt Nikotin angeblich das pharmakologische Verhalten bestimmter pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zur Behandlung bestimmter Zentralnervensystem-(ZNS)- Leiden verwendet werden. Siehe Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior, Band 46, Seiten 303-307 (1993); Harsing et al., J. Neurochem., Band 59, Seiten 48-54 (1993) und Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic., 540 (1994). Weiterhin wurden verschiedene weitere vorteilhafte pharmakologische Wirkungen von Nikotin vorgeschlagen. Siehe Decina et al., Biol., Psychiatry, Band 28, Seiten 502-508 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry, Band 21, Seiten 301-303 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors, Band 9, Seite 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci., Band 54 (3), Seiten 193-202 (1994) und Hamon, Trends in Pharmacol. Res., Band 15, Seiten 36-39.
Es wäre wünschenswert, eine nützliche Methode zur Verhütung und Behandlung eines ZNS-Leidens bereitzustellen, indem eine Nikotinverbindung an einen Patienten verabreicht wird, der für ein solches Leiden empfänglich ist oder darunter leidet. Es wäre äußerst nützlich, bei Personen, die unter bestimmten ZNS-Störungen leiden eine Unterbrechung der Symptome dieser Krankheiten hervorzurufen durch Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Nikotin-Pharmakologie aufweist und eine vorteilhafte Wirkung auf das Funktionieren des ZINS hat, die aber nicht irgendwelche erhebliche und damit verbundene Nebenwirkungen zeigt (z. B. erhöhte Pulsrate und erhöhter Blutdruck), die mit der Wechselwirkung der Verbindung mit kardiovaskulären Stellen einhergehen. Es wäre äußerst wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung beinhaltet, die mit Nikotinrezeptoren eine Wechselwirkung eingeht, die das Potential haben, die Funktion des ZNS zu beeinflussen, die aber diejenigen Rezeptoren nicht signifikant beeinflussen, die das Potential haben, unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen (z. B. wahrnehmbare Pressorwirkungen im kardiovaskulären Bereich und wahrnehmbare Aktivität auf Skelettmuskelstellen).
Substanzen, die pharmakologisch relevante Mengen an Nikotin an das zentrale Nervensystem abgeben können, gehören zu den am häufigsten mißbrauchten bekannten Substanzen. Diese schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Tabakzigaretten und "Kautabak" ein (siehe J. E. Henningfield, Ph.D, New England Journal of Med., 1196, 1995). Das Rauchen von Zigaretten ist mit einem erhöhten Risiko für Lungenkrebs, Emphysem und Herzkrankheiten verbunden und es wird geschätzt, dass 400.000 Menschen 1995 an den kombinierten Wirkungen von Nikotinmissbrauch in den Vereinigten Staaten sterben (siehe J. A. Califano, Jr., New England Journal of Med. 1214, 1995). Nikotin ist eine stark Sucht erzeugende Droge, wobei 40% von denen, die das Rauchen versuchen, später physikalisch davon abhängig werden. Versuche, die Verwendung von Nikotin, wie Rauchen aufzuhören, sind größtenteils unwirksam, wobei mehr als 80% dieser Versuche erfolglos enden. Die meisten Versuche aufzuhören enden erfolglos in der ersten Woche aufgrund intensiver Entzugssymptome und heftigem Verlangen. Eine wirksame Therapie sollte Entzugssymptome verhindern, das Verlangen dämpfen und gleichzeitig die verstärkenden Wirkungen von Nikotin, die durch Rauchen erhalten werden, antagonisieren. Derzeit sind wenige Therapien für das Aufhören von Rauchen verfügbar und die meisten beinhalten den Ersatz von Zigaretten durch Nikotin in Form eines Kaugummis. Eine hohe Rückfallrate und ein geringer Erfolg bei der Beendigung des Nikotingebrauchs ist ein Hinweis auf die Notwendigkeit für weitere und effektivere Therapien zur Behandlung von Nikotinsucht, als Nikotinpflaster oder Kaugummi.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung von chronischem Nikotinismus und Nikotinsucht angewendet werden, können in zwei Gruppen geteilt werden. Die erste beinhaltet Salze von Silber, Eisen und Kupfer. Diese Substanzen werden angewendet, um einen negativen Reflex auf das Rauchen zu entwickeln, gewöhnlich in Form einer Lösung oder durch Einarbeitung in Kaugummizusammensetzungen. Der entstehende Reflex basiert auf dem Auftreten eines äußerst unangenehmen Geschmacks im Mund während des Rauchens nach vorherigem Spülen der Mundhöhle mit Lösungen von Salzen oder nach Verwendung eines Kaugummis, der solche Salze enthält (siehe Nasirov et al., "Anabasine Hydrochlorid - New Antismoking Agent", Chemico- Pharmaceutical Journal, Band XII, 1978, Nr. 2, 149-152).
Die zweite Gruppe von Mitteln, die zum Unterdrücken der Nikotinsucht verwendet werden, umfasst Substanzen mit Alkaloidnatur, wie 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a]- [1,5]diazocin-8-on (im Folgenden "Cytisin"), Lobelin und Anabasinhydrochlorid, die eine Wirkung auf H-cholinoreaktive Systeme des Organismus besitzen, ähnlich wie Nikotin. Der Mechanismus ihrer Wirkung beruht auf ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit Nikotin und dem möglichen "kompetitiven" Antagonismus zwischen diesen Alkaloiden und Nikotin (F. R. Khalikova, S. H. Nasirov, "On pharmacology of the Alkaloid Anabasine and some Polymeric and Copolymeric Derivatives Thereof" in Coll. "Pharmacology of Vegetable Compounds", Proceedings of Tashkent University, 457, 1973, 5-16).
US-Patent Nr. 4,971,079 beschreibt eine Zusammensetzung, die ein biologisch resorbierbares Polymer, das eine Kationaustauschgruppe enthält, die durch ein Alkaloid mit Antinikotinwirkung modifiziert ist, wie Anabasin oder Cytisin, und einen Gummi aufweist, der dieses enthält. Es wurde jedoch gefunden, dass die Wirksamkeit von Cytisin nicht hoch ist aufgrund der Unfähigkeit, die Hirnschranke zu durchdringen (C. Reavill, et al., Behavioural and Pharmacokinetic Studies On Nicotine, Cytisine and Lobeline, Neuropharmacology, 29, 619- 624 (1990)). L. C. Labadie ((Peut-on supprimer les facteurs de risque en bronchopatie chronique et en particulier le tabac, Mediater, med., 1976, 4, Nr. 112, 97, 99)) beschreibt die Verwendung von Blättern anderer Nachtschattenpflanzen, wie Kartoffel, Tomate, Aubergine und Digitalis als Tabakersatzmittel.
Einer der bis heute erfolgreichsten Ansätze, um das Auftreten von Rauchen zu vermindern, beruht auf nikotinhaltigen Kaugummi, der die Rauchentzugssymptome reduzieren soll. Die angegebene Erfolgsrate, die immer noch relativ gering ist, ist ungefähr zweimal so hoch wie die bei anderen Methoden, die vorher angewendet wurden (siehe British Medical Journal, 286, (1983)).
Die Verwendung von Nikotinkaugummi leidet unter mehreren Problemen einschließlich dem schlechten Geschmack, der Zerstörung von Zahnvorrichtungen und gastrointestinalen Beschwerden, wodurch ihre Verwendung zur Unterdrückung von Nikotinsucht vermindert wird. Außerdem wurde gefunden, dass nikotinhaltige Kaugummis das Verlangen nicht vollständig befriedigen, das die meisten Raucher nach Nikotin haben und oft werden Patienten süchtig nach Nikotinkaugummis.
Eine simulierte Rauchvorrichtung, die eine Quelle für verdampfbares Nikotin verwendet, wird in US--Patent Nr. 4,284,089 beansprucht. Obwohl die Zigarette selbst nicht verbrennbar ist, liefert sie einen nikotinhaltigen Rauch, der den Nikotingehalt im Blut nicht ausreichend erhöhen kann, um einen Raucher zu befriedigen. Es wurde daher nicht gezeigt, dass sie das Verlangen nach einem bestimmten Nikotinpegel im Blut, an den die Raucher gewöhnt sind, befriedigt und darüber hinaus sind viele Raucher abhängig geworden. Zusätzlich leiden die nachahmenden Rauchvorrichtungen der in US-Patent Nr. 4,284,089 gelehrten Art unter dem schlechten Geschmack einer erheblichen Menge an Nikotin, die in die Mundhöhle geleitet wird. Wichtiger noch dringt das Nikotin nicht in die Lungen ein, um zu stimulieren und das Gefühl zu erzeugen, das normalerweise von Nikotin geliefert wird und an das sich der Raucher gewöhnt hat.
Die derzeit erste Therapie zum Aufhören des Rauchens, wie in US-Patent Nr. 5,016,652 beschrieben, beschreibt ein Transdermalpflaster, das geeignet ist für die kontrollierte Abgabe von Nikotin in den Blutstrom des Verwenders, wodurch die Häufigkeit des Rauchens vermindert wird. Klinische Versuche haben gezeigt, dass Abstinenzraten (mit dem Nikotinpflaster) von 30% bis 40% während der ersten sechs Wochen der Anwendung erreicht werden können (K. J. Palmer, M. M. Buckley, D. Faulds; Drugs 44(3) 498-529, (1992), verglichen mit 4% bis 21% mit Placebo. Langzeitige Abstinenzraten (> 6 Monate) werden jedoch beträchtlich geringer und fallen auf zwischen 11% und 18%. Somit ist eine wirksamere Therapie, die dazu führt, dass ein größerer Prozentanteil an Rauchern aufhören kann, eindeutig erforderlich.
Eine gleichzeitig schwebende Anmeldung EP 0 937 077, die der Rechtsnachfolgerin dieser Anmeldung übertragen wurde, bezieht sich auf Pyridin-kondensierte heterocyclische Verbindungen, die nützlich sind zur Behandlung von Suchtleiden, wie der Verwendung von Tabak oder anderen nikotinhaltigen Produkten oder zur Behandlung von neurologischen und mentalen Leiden, die mit einer Abnahme der cholinergen Funktion in Bezug stehen.
Die gleichzeitig schwebende Anmeldung EP 0 955 301, die auf die Rechtsnachfolgerin dieser Anmeldung übertragen wurde, bezieht sich auf 7-Aza-bicycloheptane, die geeignet sind zur Behandlung von Suchtleiden, wie der Verwendung von Tabak oder anderen nikotinhaltigen. Produkten oder zur Behandlung von neurologischen und mentalen Störungen, die mit einer Abnahme der cholinergen Funktion in Beziehung stehen.
Die gleichzeitig schwebende Anmeldung EP 0 857 725, die auf die Rechtsnachfolgerin dieser Anmeldung übertragen wurde, beschreibt bestimmte (N-(Pyridinylmethyl)-heterocyclische)ylidenaminverbindungen als nikotinische Acetylcholinrezeptor bindende Mittel.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
worin X -CH&sub2;NR¹R² ist, und
R, R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
[2-(6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]dimethylamin und
[2-(6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]methylamin.
Gemäß einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes des Gehirns, die/der mit einer Abreicherung von Nikotinrezeptoren verbunden ist bei einem Patienten, der dies benötigt, das umfasst, dass dem Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oben oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzeb oder einer Prodrug davon verabreicht, wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch inerten Träger enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch alle radioaktiv markierten Formen der Verbindungen der Formel I, die mindestens eine radioaktive Markierung aufweisen, bevorzugt ausgewählt aus ³H, ¹¹C und ¹&sup4;C. Solche radioaktiv markierten Verbindungen sind nützlich als Forschungs- und Diagnosehilfsmittel in pharmakokinetischen Metabolismusuntersuchungen und in Bindungsassays sowohl bei Tieren als auch Menschen.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung, um Nikotinsucht bei einem Säugetier zu reduzieren, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oben oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon, die wirksam ist, um Nikotinsucht zu vermindern, und, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, worin die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze Salze von. Säuren sind, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Di-p-toluoylweinsäure und Mandelsäure.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Formel I oben dargestellt sind, können leicht aus leicht verfügbarem Ausgangsmaterial hergestellt werden. Substituierte 1-H-Pyrrolo- [2,3-b]pyridine sind aus kommerziellen Quellen verfügbar oder in der chemischen Literatur bekannt. Siehe z. B. (Synthesis, 1992, 7, 661-663); (Arch. Pharm. 1991, 324, 433-437); und (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 457-459).
In einem allgemeinen unten dargestellten Verfahren wird ein gegebenenfalls substituiertes 1H-Pyrrolo-[2,3-b]pyridin mit einem substituierten Säurechlorid, wie Chloracetylchlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt, um 2-Chlor-1-(1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3yl)-ethanone zu erzeugen.
worin R' = 6-Chlor
Verbindung B wird zu der entsprechenden Chlorethylverbindung reduziert, bevorzugt mit Trimethylsilan in Trifluoressigsäure als Lösungsmittel und das Produkt wird mit Standardverfahren isoliert, was Verbindung (C) liefert, worin R' = 6-Chlor
Die Umwandlung der Verbindung (C) in das entsprechende Aminderivat (Verbindung D) wird leicht erreicht durch Reaktion mit dem ausgewählten Amin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Iodidkatalysator. Eine alternative Reihenfolge besteht darin, die zwischenzeitlich gebildete Iodverbindung (D) herzustellen und zu isolieren und anschließend in die Verbindung (E) mit dem geeigneten Amin umzuwandeln, wobei
Die Salze der Verbindung der Formel I werden hergestellt, indem die freie Base davon mit geeigneten Säuren unter allgemein im Stand der Technik bekannten Bedingungen behandelt wird. Sie kann z. B. hergestellt werden, indem die Verbindung (Gruppe) der Formel I mit einer geeigneten Säure, gewöhnlich in einem stöchiometrischen Verhältnis, in einem wässrigen, nichtwässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Bedarf, in Kontakt gebracht wird. Die Salze werden je nachdem durch Filtration, durch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließende Filtration, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Fall von wässrigen Lösungen durch Lyophilisierung gewonnen. Typische Salze, die hergestellt werden können, sind solche von Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Di-p-toluolylweinsäure und Mandelsäure.
Der Ausdruck "Alkyl" bzw. "Alkylrest", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Anteilen oder Kombinationen davon ein.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze (im Folgenden "aktive Verbindungen") können entweder über orale, transdermale (z. B.. durch Verwendung eines Pflasters), intranasale, sublinguale, rektale, parenterale oder topische Wege verabreicht werden. Transdermale und orale Verabreichung sind bevorzugt. Diese Verbindungen werden am wünschenswertesten in Dosierungen verabreicht, die in einem Bereich von etwa 0,25 mg bis 1500 mg pro Tag liegen, bevorzugt etwa 0,25 bis etwa 300 mg pro Tag in einer einzelnen Dosis oder verteilten Dosen, obwohl Variationen notwendigerweise auftreten abhängig vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem jeweiligen ausgewählten Verabreichungsweg. Ein Dosierungsgrad, der in einem Bereich von etwa 0,02 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, wird am wünschenswertesten angewendet. Variationen können nichtsdestotrotz auftreten abhängig vom Gewicht und Zustand der zu behandelnden Personen und deren jeweiligem Ansprechvermögen auf das Arzneimittel, ebenso je nach Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und, des Zeitraums und Intervalls, während dem eine solche Verabreichung durchgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierungshöhen unter der unteren Grenze des vorher angegebenen Bereiches angemessener sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosen angewendet werden können, ohne irgendwelche schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, dass große Dosen zuerst in mehrere kleine Dosen für die Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
Die aktiven Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln auf irgendeinem der verschiedenen oben angegebenen Wege verabreicht werden. Genauer können die aktiven Verbindungen in einer Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. können sie mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Transdermalpflastern, Pastillen, Dragees, Pulvern, Sprays, Cremes, Zäpfchen, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel ein. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen sind die aktiven Verbindungen in solchen Dosierungsformen in Konzentrationsbereichen von 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, angewendet werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und verschiedenen komplexen Silikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Zusätzlich können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk für Tablettierzwecke verwendet werden. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoff in Gelatinekapseln angewendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, Färbemitteln und, falls erwünscht, Emulsions- und/oder Suspensionsmittel vereinigt werden zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon.
Für die parenterale Verabreichung kann eine Lösung einer aktiven Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise gepuffert sein, falls notwendig, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind geeignet für intravenöse Injektionen. Die öligen Lösungen sind geeignet für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen kann leicht mit pharmazeutischen Standardtechniken erreicht werden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt sind.
Es ist auch möglich, die aktiven Verbindungen topisch zu verabreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden, und dies kann mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dgl. gemäß pharmazeutischer Standardpraxis erfolgen.

Biologischer Test

Die Wirksamkeit der aktiven Verbindungen zur Unterdrückung der Nikotinbindung an spezifische Rezeptorstellen wird bestimmt mit dem folgenden Verfahren, das eine Modifikation der Methoden von P. M. Lipiello und K. G. Fernandes ist (in "The Binding of L-[³H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes" Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) und D. J. Anderson und S. P. Americ (in "Nicotinic Receptor Binding of ³H-Cystisine, ³H-Nicotine und ³H- Methylcarbamylcholin In Rat Brain", European J. Pharm., 253, 261-67, (1994)).

Verfahren

Männliche Sprague-Dawley Ratten (200 bis 300 g) von Charles River wurden in Gruppen in hängenden Drahtkäfigen aus rostfreiem Stahl untergebracht und mit einem 12 Stunden- Licht/Dunkelzyklus gehalten (7.00 Uhr bis 19.00 Uhr Lichtperiode). Sie erhielten Standardfutter Purina Rat Chow und Wasser ad libitum.
Die Ratten wurden durch Enthauptung getötet. Die Gehirne wurden sofort nach der Enthauptung entfernt. Die Membranen wurden aus Gehirngewebe präpariert gemäß den Methoden von Lippiello und Fernandez (Molec. Pharmacol., 29, 448-454, (1986) mit einigen Modifikationen. Ganze Gehirne wurden entnommen, mit eiskaltem Puffer gespült und bei 0º in 10 Volumina Puffer (G/V) 30 Sekunden lang homogenisiert unter Verwendung eines Brinkmann PolytronTM, Einstellung 6. Der Puffer bestand aus 50 mM Tris HCl und hatte einen pH von 7,5 bei Raumtemperatur. Das Homogenisat wurde durch Zentrifugation sedimentiert (10 Minuten; 50.000 · g; 0 bis 4ºC). Der Überstand wurde weggegossen und die Membranen wurden vorsichtig mit dem Polytron resuspendiert und wieder zentrifugiert (10 Minuten; 50.000 · g; 0 bis 4ºC). Nach der zweiten Zentrifugation wurden die Membranen in Testpuffer mit einer Konzentration von 1,0. g/100 ml resuspendiert. Die Zusammensetzung des Standardtestpuffers war 50 mM Tris HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl&sub2;, 2 mM CaCl&sub2; und hatte einen pH von 7,4 bei Raumtemperatur.
Routinetests wurden in Borsilicatglasteströhrchen durchgeführt. Die Testmischung bestand typischerweise aus 0,9 mg Membranprotein in einem fertigen Inkubationsvolumen von 1,0 ml. Drei Sätze von Röhrchen wurden vorbereitete wobei die Röhrchen in jedem Satz 50 ml Träger, Leerwert bzw. Testverbindungslösung enthielten. Zu jedem Röhrchen wurden 200 ml [³H] -Nikotin in Testpuffer und anschließend 750 ml Membransuspension gegeben. Die Endkonzentration von Nikotin in jedem Röhrchen war 0,9 nM. Die Endkonzentration von Cytisin im Leerwert war 1 mM. Der Träger bestand aus deionisiertem Wasser, das 30 ml 1n Essigsäure pro 50 ml Wasser enthielt. Die Testverbindungen und Cytisine wurden im Träger gelöst. Die Tests wurden gestartet, indem nach Zugabe der Membransuspension das Röhrchen verwirbelt wurde. Die Proben wurden bei 0 bis 4ºC in einem Schütteleiswasserbad inkubiert. Die Inkubationen wurden durch schnelle Filtration im Vakuum durch Whatman GF/BTM Glasfaserfilter beendet unter Verwendung einer BrandelTM Mehrfachgewebeerntevorrichtung. Nach der ersten Filtration der Testmischung wurden die Filter zweimal mit eiskaltem Testpuffer (jeweils 5 m) gewaschen. Die Filter wurden dann in Zählröhrchen gegeben und heftig mit 20 ml Ready SafeTM (Beckman) vor der quantitativen Auswertung der Radioaktivität vermischt. Die Proben wurden in einem LKB Wallach RackbetaTM Flüssigszintillationszähler mit 40% bis 50% Effizienz gezählt. Alle Bestimmungen erfolgten dreifach.

Berechnungen

Die spezifische Bindung IX an die Membran ist der Unterschied zwischen der Gesamtbindung in den Proben, die nur Träger enthalten und Membran VII und der nichtspezifischen Bindung in Proben, die Membran und Cytisine VIII enthalten, d. h. spezifische Bindung = IX = VII-VIII.
Spezifische Bindung in Gegenwart der Testverbindung XI ist der Unterschied zwischen der Gesamtbindung in Gegenwart der Testverbindung X und der nichtspezifischen Bindung VIII, d. h. XI = X-VIII.
% Hemmung = (1 - (XI/IX) · 100.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die getestet wurden, zeigten IC&sub5;&sub0; Werte Von weniger als 2 uM.

Beispiel 1

2-Chlor-1-(6-chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon

Zu einer Lösung von 400 mg (2,62 mM) 6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin (Synthesis, 1992, 7, 661-663), gelöst in 15 ml Schwefelkohlenstoff, wurden 2,62 g wasserfreies Aluminiumchlorid und 0,229 ml (2,88 mM) Chlormethylacetylchlorid gegeben. Der Ansatz wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Ein zweites Äquivalent Chlormethylacetylchlorid wurde zu dem Ansatz zugegeben und das Erhitzen am Rückfluss eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Schwefelkohlenstofflösungsmittel dekantiert und verworfen. Der Rückstand wurde gekühlt (Eisbad) und überschüssiges Aluminiumchlorid durch langsame Zugabe von Wasser zersetzt. Die entstehende Mischung wurde mit einem gleichen Volumen Ethylacetat vermischt und der pH auf 9,0 eingestellt (Na&sub2;CO&sub3;). Diese Mischung wurde filtriert und die Ethylacetatphase von der wässrigen Phase abgetrennt. Die Ethylacetatphase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylisobutylketon verrieben und filtriert, was 200 mg Produkt lieferte.
NMR(D&sub6;DMSO) δ 12,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,5 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H). Massenspektrum m/e = 229, 231 (P + 1; P + 3). Rf (10 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH) = 0,8.

Beispiel 2

1-(6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2- dimethylaminoethanon

Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 6-Chlor-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin (Synthesis, 1992, 7, 661-663) und Dimethylaminoacetylchloridhydrochlorid (Arch. Pharm., 1991, 324, 433-437) in einem Verfahren wie dem von Beispiel 1.
NMR(D&sub6;DMSO) δ 12,65 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,22 (s, 3H). ¹³C NMR(D&sub6;DMSO) 195,6, 147,5, 144,4, 134,8, 132,7, 118,0, 116,8, 114,0, 65,9, 45,4 (2). Massenspektrum: 237, 239 (P + 1; P + 3).

Beispiel 3

6-Chlor-3-(2-chlorethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Zu einer Lösung von 400. mg 2-Chlor-1-(6-chlor-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl)-ethanon (1,75 mM) in 2,80 ml Trifluoressigsäure wurden 1,8 ml (12 mM) Triethylsilan zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und der pH durch Zugabe von gesättigtem NaHCO&sub3; auf 8,0 eingestellt. Die Ethylacetatphase wurde von der Wasserphase abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was 400 mg eines gelben festen Rückstands lieferte. Dieser Rückstand wurde auf 25 g Silica chromatographiert unter Verwendung von 1 : 1 Hexan : Ethylacetat als Elutionsmittel. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, was 350 mg 6-Chlor-3-(2-chlorethyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin als weißen Feststoff lieferte.
NMR (CDCl&sub3;) d 11,35 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,2 (t, J = 6 Hz, 2H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 147, 129, 123, 118, 155, 111, 44, 29. Massenspektrum: m/e = 216, 218 (p + 1; p + 3)

Beispiel 4

[2-(6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]dimethylamin

Zu 25 ml gesättigter Lösung von Dimethylamin in Ethanol wurden 110 mg (0,51 mM) 6-Chlor-3-(2-chlotethyl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin und 76 mg (0,506 mM) Natriumiodid zugegeben. Die Mischung wurde in einer Stahlbombe 2 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden weitere 15 ml Ethanol, das mit Dimethylamin gesättigt war, zugegeben und die Bombe 14 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Ethanol verdampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml Wasser vermischt, der pH auf 9 eingestellt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde getrocknet und eingedampft, was 115 mg Öl lieferte. Das Öl wurde mit Hexan verrieben, was einen weißen Feststoff lieferte.
NMR (CDCl&sub3;) δ 10,37 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,32 (s, 6H). ¹³C NMR(CDCl&sub3;) 147,9, 143,7, 129,7, 122,7, 118,9, 114,9, 133,0, 60,1, 45,5 (2), 23,9. Massenspektrum: m/e 224, 226 (P + 1; P = 3)
Das obige Material wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst und mit 10 ml Ethylacetat, das mit HCl gesättigt war, umgesetzt. Der entstehende Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, was [2-(6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]dimethylaminhydrochlorid lieferte.

Beispiel 5

6-Chlor-3-(2-iodethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Eine Mischung von 800 mg (3,72 mM) 6-Chlor-3-(2-chlorethyl)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin und 1,67 g (11,2 mM) NaI wurden in 150 ml Aceton 12 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Aceton verdampft. Der Rückstand wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3; behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, was 1,0 g eines fahlgelben Feststoffs lieferte. Dieser Feststoff (ungefähr 80% 6-Chlor-3-(2-iodethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin und 20% 6-Chlor-3-(2-chlorethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin wurde in den nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR(CDCl&sub3;) δ 11,3 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,35 (t, 2H). Massenspektrum: 307, 309 (P = 1; P + 3).

Beispiel 6

[2-(6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]methylamin

Eine Mischung von 1 g (3,26 mM) 6-Chlor-3-(iodethyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin und 0,49 g (32, 6 mM) NaI wurden in 100 ml Ethanollösung, die mit Methylamingas gesättigt war, miteinander vermischt. Diese Lösung wurde in einer Stahlbombe 12 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographiert unter Verwendung einer Mischung von 10 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH als Elutionsmittel. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylether-Methanol kristallisiert, was 140 mg [2-(6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-yl)-ethyl]methylamin lieferte. Schmelzpunkt = 214-215ºC.
NMR (D&sub6;DMSO) δ 11,75 (s, TH), 8,08 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,20 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,60 (s, 3H). ¹³C NMR(D&sub6;DMSO) 147,5, 143,2, 129,9, 124,8, 118,2, 114,8, 108,7, 48,4, 32,6, 21,6. Massenspektrum: m/e = 210, 212 (P + 1; P + 3).

Claims

1. Verbindung der Formel

worin X -CH&sub2;NR¹R² ist, und R, R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CH&sub2;NR¹R² ist, worin R¹ und R² Methylreste sind und R H ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

[2-(6-Chlor-1H-pyrrolo(2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]dimethylamin und

[2-(6-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]methylamin.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch inerten Träger.

5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes des Gehirns, die/der mit der Abreicherung von Nikotinrezeptoren verbunden ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Krankheit oder der Zustand des Gehirns Nikotinsucht ist.