JP3342403B2 - ニコチン性アセチルコリンレセプター結合剤としてのアザインドールエチルアミン誘導体 - Google Patents
ニコチン性アセチルコリンレセプター結合剤としてのアザインドールエチルアミン誘導体Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、複素環式化合物に
関する。より具体的には、以下の式（Ｉ）で表されるア
ザインドールアミン化合物に関する。式（Ｉ）で表され
る化合物は、嗜癖性障害（例えばタバコ又は他のニコチ
ン含有生成物の使用）の治療に有用である。また、前記
の化合物は、神経学的障害及び精神的障害、例えば、ア
ルツハイマー型老年痴呆、パーキンソン病、注意欠陥障
害、不安、肥満、ツレット症候群、及び潰瘍性大腸炎の
治療において有用である。
関する。より具体的には、以下の式（Ｉ）で表されるア
ザインドールアミン化合物に関する。式（Ｉ）で表され
る化合物は、嗜癖性障害（例えばタバコ又は他のニコチ
ン含有生成物の使用）の治療に有用である。また、前記
の化合物は、神経学的障害及び精神的障害、例えば、ア
ルツハイマー型老年痴呆、パーキンソン病、注意欠陥障
害、不安、肥満、ツレット症候群、及び潰瘍性大腸炎の
治療において有用である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】中枢神
経系（ＣＮＳ）障害は、神経学的障害の１つのタイプで
ある。ＣＮＳ障害は、薬剤に誘発されることがあり；遺
伝的な素因、感染やトラウマが原因とされることや、あ
るいは病因が不明とされることがある。ＣＮＳ障害は、
神経精神学的障害、神経学的疾病、及び精神病からな
り；そして神経変性疾病、行動障害、認知障害、及び認
知情動障害を含む。臨床的発現がＣＮＳ機能不全（すな
わち、神経伝達物質の不適当な放出レベルが原因の障
害、神経伝達物質レセプターの不適当な特徴が原因の障
害、及び／又は神経伝達物質と神経伝達物質レセプター
との不適当な相互関係が原因の障害）に起因するとされ
てきた、いくつかのＣＮＳ障害がある。いくつかのＣＮ
Ｓ障害は、コリン作動の欠乏、ドーパミン作動の欠乏、
アドレナリン作動の欠乏、及び／又はセロトニン作動の
欠乏に起因することがある。比較的普通に起きるＣＮＳ
障害には、初老性痴呆（早期発生アルツハイマー病）、
老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、パーキンソン病を
含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、ジスキ
ネジー、運動過剰症、躁病、注意欠陥障害、不安、読語
障害、精神分裂病、及びツレット症候群が含まれる。
経系（ＣＮＳ）障害は、神経学的障害の１つのタイプで
ある。ＣＮＳ障害は、薬剤に誘発されることがあり；遺
伝的な素因、感染やトラウマが原因とされることや、あ
るいは病因が不明とされることがある。ＣＮＳ障害は、
神経精神学的障害、神経学的疾病、及び精神病からな
り；そして神経変性疾病、行動障害、認知障害、及び認
知情動障害を含む。臨床的発現がＣＮＳ機能不全（すな
わち、神経伝達物質の不適当な放出レベルが原因の障
害、神経伝達物質レセプターの不適当な特徴が原因の障
害、及び／又は神経伝達物質と神経伝達物質レセプター
との不適当な相互関係が原因の障害）に起因するとされ
てきた、いくつかのＣＮＳ障害がある。いくつかのＣＮ
Ｓ障害は、コリン作動の欠乏、ドーパミン作動の欠乏、
アドレナリン作動の欠乏、及び／又はセロトニン作動の
欠乏に起因することがある。比較的普通に起きるＣＮＳ
障害には、初老性痴呆（早期発生アルツハイマー病）、
老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、パーキンソン病を
含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、ジスキ
ネジー、運動過剰症、躁病、注意欠陥障害、不安、読語
障害、精神分裂病、及びツレット症候群が含まれる。
【０００３】アルツハイマー型老年性痴呆（ＳＤＡＴ）
は、知力及び人格の進行性の衰え、並びに、記憶、知
覚、論理的思考、適応性及び判断力の消失により特徴づ
けられる、主に老人が罹病する消耗性神経変性疾病であ
る。前記疾病の特徴の一つは、コリン作動系機能の衰退
が観察されること、特に、コリン作動性神経（すなわ
ち、学習及び記憶のメカニズムに関与する神経伝達物質
であると考えられているアセチルコリンを放出する神
経）の重度の消耗である。Ｊｏｎｅｓら，Ｉｎｔｅｍ．
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．５０，ｐ．１４７
（１９９０）；Ｐｅｒｒｙ，Ｂｒ Ｍｅｄ．Ｂｕｌ
ｌ．，Ｖｏｌ．４２，ｐ．６３（１９８６）；及びＳｉ
ｔａｒａｍら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２０１，ｐ．
２７４（１９７８）を参照されたい。ＳＤＡＴの進行の
間に、ニコチン及び高親和性を有する他のニコチン性ア
ゴニストが結合するニコチン性アセチルコリンレセプタ
ーが衰退させられることが観察されてきた。Ｇｉａｃｏ
ｂｉｎｉ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．
２７，ｐ．５４８（１９９０）；及びＢａｒｏｎ，Ｎｅ
ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐ．１４９０（１９８
６）を参照されたい。従って、アセチルコリンの代わり
にニコチン性レセプターを直接的に活性化するか、又は
前記ニコチン性レセプターの欠損を最小にする作用を有
する治療用化合物を提供することが望まれていた。
は、知力及び人格の進行性の衰え、並びに、記憶、知
覚、論理的思考、適応性及び判断力の消失により特徴づ
けられる、主に老人が罹病する消耗性神経変性疾病であ
る。前記疾病の特徴の一つは、コリン作動系機能の衰退
が観察されること、特に、コリン作動性神経（すなわ
ち、学習及び記憶のメカニズムに関与する神経伝達物質
であると考えられているアセチルコリンを放出する神
経）の重度の消耗である。Ｊｏｎｅｓら，Ｉｎｔｅｍ．
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．５０，ｐ．１４７
（１９９０）；Ｐｅｒｒｙ，Ｂｒ Ｍｅｄ．Ｂｕｌ
ｌ．，Ｖｏｌ．４２，ｐ．６３（１９８６）；及びＳｉ
ｔａｒａｍら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２０１，ｐ．
２７４（１９７８）を参照されたい。ＳＤＡＴの進行の
間に、ニコチン及び高親和性を有する他のニコチン性ア
ゴニストが結合するニコチン性アセチルコリンレセプタ
ーが衰退させられることが観察されてきた。Ｇｉａｃｏ
ｂｉｎｉ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．
２７，ｐ．５４８（１９９０）；及びＢａｒｏｎ，Ｎｅ
ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐ．１４９０（１９８
６）を参照されたい。従って、アセチルコリンの代わり
にニコチン性レセプターを直接的に活性化するか、又は
前記ニコチン性レセプターの欠損を最小にする作用を有
する治療用化合物を提供することが望まれていた。
【０００４】或るコリン作用性の仮説（Ｂａｒｔｕｓ
ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１７，４０８，１９８２を参
照）では、コリンアセチルトランスフェラーゼ酵素が、
ＳＤＡＴ中で消耗されると述べている。これは、コリン
がアセチルコリンに変換するのを妨げることを意味す
る。多くの部位における前記のシナプス後部のレセプタ
ーは、損なわれずに残る。アセチルコリンの化学的置換
体（すなわち、ニコチン又はムスカリンのアゴニスト）
は、そのレセプターが損なわれずに残った場合にのみ有
効であろう。
ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１７，４０８，１９８２を参
照）では、コリンアセチルトランスフェラーゼ酵素が、
ＳＤＡＴ中で消耗されると述べている。これは、コリン
がアセチルコリンに変換するのを妨げることを意味す
る。多くの部位における前記のシナプス後部のレセプタ
ーは、損なわれずに残る。アセチルコリンの化学的置換
体（すなわち、ニコチン又はムスカリンのアゴニスト）
は、そのレセプターが損なわれずに残った場合にのみ有
効であろう。
【０００５】ＳＤＡＴを治療する或る試みが行われてき
た。例えば、ニコチンは、動物への急な投与によってニ
コチンのコリン作動性レセプターを活性化させる能力を
有し、そして慢性的な投与によって前記レセプター数の
増加を誘発することが示唆されてきた。Ｒｏｗｅｌｌ，
Ａｄｖ．Ｂｅｈａｖ．ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．３１，ｐ．
１９１（１９８７）；及びＭａｒｋｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．７ｈｅｒ，Ｖｏｌ．２２６，ｐ．８
１７（１９８３）を参照されたい。また、ニコチンが、
脳組織におけるアセチルコリンの放出の誘発すること、
認識機能を向上すること、及び注意力を高めることに直
接作用することができることについても提案されてい
る。Ｒｏｗｅｌｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，Ｖｏ
ｌ．４３，ｐ．１５９３（１９８４）；Ｓｈｅｒｗｏｏ
ｄ，Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．
８，ｐｐ．１５５−１８４（１９９３）；Ｈｏｄｇｅｓ
ら，Ｂｉｏ．ｏｆ Ｎｉｃ．，Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら編
集，ｐ．１５７（１９９１）；Ｓａｈａｋｉａｎら，Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．，Ｖｏｌ．１５４，ｐ．７９７
（１９８９）；並びに、Ｌｅｅｓｏｎの米国特許第４９
６５０７４号明細書及びＬｉｐｐｉｅｌｌｏらの米国特
許第５２４２９３５号明細書を参照されたい。ＳＤＡＴ
を治療する他の方法が提案されており、例えば、Ｃａｌ
ｄｗｅｌｌらの米国特許第５２１２１８８号及び米国特
許第５２２７３９１号各明細書、並びに欧州特許出願第
５８８９１７号明細書を参照されたい。
た。例えば、ニコチンは、動物への急な投与によってニ
コチンのコリン作動性レセプターを活性化させる能力を
有し、そして慢性的な投与によって前記レセプター数の
増加を誘発することが示唆されてきた。Ｒｏｗｅｌｌ，
Ａｄｖ．Ｂｅｈａｖ．ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．３１，ｐ．
１９１（１９８７）；及びＭａｒｋｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．７ｈｅｒ，Ｖｏｌ．２２６，ｐ．８
１７（１９８３）を参照されたい。また、ニコチンが、
脳組織におけるアセチルコリンの放出の誘発すること、
認識機能を向上すること、及び注意力を高めることに直
接作用することができることについても提案されてい
る。Ｒｏｗｅｌｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，Ｖｏ
ｌ．４３，ｐ．１５９３（１９８４）；Ｓｈｅｒｗｏｏ
ｄ，Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．
８，ｐｐ．１５５−１８４（１９９３）；Ｈｏｄｇｅｓ
ら，Ｂｉｏ．ｏｆ Ｎｉｃ．，Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら編
集，ｐ．１５７（１９９１）；Ｓａｈａｋｉａｎら，Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．，Ｖｏｌ．１５４，ｐ．７９７
（１９８９）；並びに、Ｌｅｅｓｏｎの米国特許第４９
６５０７４号明細書及びＬｉｐｐｉｅｌｌｏらの米国特
許第５２４２９３５号明細書を参照されたい。ＳＤＡＴ
を治療する他の方法が提案されており、例えば、Ｃａｌ
ｄｗｅｌｌらの米国特許第５２１２１８８号及び米国特
許第５２２７３９１号各明細書、並びに欧州特許出願第
５８８９１７号明細書を参照されたい。
【０００６】パーキンソン病（ＰＤ）は、現在病因が不
明であり、振せん及び筋肉硬直により特徴づけられる消
耗性神経変性疾病である。前記疾病の特徴の一つに、ド
ーパミン作動性神経（すなわち、ドーパミンを分泌する
神経）の衰退を伴うように思われる。前記疾病の症状の
一つとして、前記ドーパミン作動性神経に関与し、ドー
パミン分泌工程を調整すると考えられているニコチンレ
セプターの付随的な欠損が観察された。Ｒｉｎｎｅら，
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ．１６７−
１７０（１９９１）及びＣｌａｒｋら，Ｂｒ Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．，Ｖｏｌ．８５，ｐｐ．８２７−８３５（１９
８５）を参照されたい。Ｓｍｉｔｈら，Ｒｅｖ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．３（Ｉ），ｐｐ．２５−４３
（１９８２）では、ニコチンがＰＤの症状を改善するこ
とができることも述べられている。
明であり、振せん及び筋肉硬直により特徴づけられる消
耗性神経変性疾病である。前記疾病の特徴の一つに、ド
ーパミン作動性神経（すなわち、ドーパミンを分泌する
神経）の衰退を伴うように思われる。前記疾病の症状の
一つとして、前記ドーパミン作動性神経に関与し、ドー
パミン分泌工程を調整すると考えられているニコチンレ
セプターの付随的な欠損が観察された。Ｒｉｎｎｅら，
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ．１６７−
１７０（１９９１）及びＣｌａｒｋら，Ｂｒ Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．，Ｖｏｌ．８５，ｐｐ．８２７−８３５（１９
８５）を参照されたい。Ｓｍｉｔｈら，Ｒｅｖ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．３（Ｉ），ｐｐ．２５−４３
（１９８２）では、ニコチンがＰＤの症状を改善するこ
とができることも述べられている。
【０００７】ツレット症候群（ＴＳ）は、常染色体優性
の神経精神学的障害であり、一連の神経性及び行動性症
状で特徴づけられる。典型的な症状としては、（ｉ）２
１歳前での症状の開始、（ii）複数運動性及び音声チッ
ク（必ずしも同時に発生する必要はない）、（iii)チッ
クの臨床的現象学における多様性、並びに（iv）１年を
越える期間を通じる半日常性チックの発生を挙げること
ができる。一般的に、運動性チックには、まばたき、頭
のけいれん的な動作、肩をすくめる動作、及び顔をしか
める動作が含まれ；また、音又は声のチックには、スロ
ートクリアリング（せき払いする行為）、鼻をすする行
為、叫ぶ行為（ｙｅｌｐｉｎｇ）、舌打ち、及び脈絡の
無い言葉を発する行為が含まれる。ＴＳの病態生理学は
現在不明であるが、しかし前記障害に神経伝達の機能障
害が関与していると考えられている。Ｃａｌｄｅｒｏｎ
−Ｇｏｎｚａｌｅｚら，Ｉｎｔｅｍ．Ｐｅｄｉａｔ．，
Ｖｏｌ．８（２），ｐｐ．１７６−１８８（１９９３）
及びＯｘｆｏｒｄ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ，Ｗｅａｔｈｅｒａｌｌら編集，Ｃｈａｐｔｅ
ｒ２１．２１８（１９８７）を参照されたい。
の神経精神学的障害であり、一連の神経性及び行動性症
状で特徴づけられる。典型的な症状としては、（ｉ）２
１歳前での症状の開始、（ii）複数運動性及び音声チッ
ク（必ずしも同時に発生する必要はない）、（iii)チッ
クの臨床的現象学における多様性、並びに（iv）１年を
越える期間を通じる半日常性チックの発生を挙げること
ができる。一般的に、運動性チックには、まばたき、頭
のけいれん的な動作、肩をすくめる動作、及び顔をしか
める動作が含まれ；また、音又は声のチックには、スロ
ートクリアリング（せき払いする行為）、鼻をすする行
為、叫ぶ行為（ｙｅｌｐｉｎｇ）、舌打ち、及び脈絡の
無い言葉を発する行為が含まれる。ＴＳの病態生理学は
現在不明であるが、しかし前記障害に神経伝達の機能障
害が関与していると考えられている。Ｃａｌｄｅｒｏｎ
−Ｇｏｎｚａｌｅｚら，Ｉｎｔｅｍ．Ｐｅｄｉａｔ．，
Ｖｏｌ．８（２），ｐｐ．１７６−１８８（１９９３）
及びＯｘｆｏｒｄ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ，Ｗｅａｔｈｅｒａｌｌら編集，Ｃｈａｐｔｅ
ｒ２１．２１８（１９８７）を参照されたい。
【０００８】ニコチン薬理学が、ＴＳに関与する症状の
抑制に有用であることが提案されている。Ｄｅｖｏｒ
ら，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．８６７０，ｐ．１
０４６（１９８９）；Ｊａｒｖｉｋ，Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｊ．ｏｆ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．８６，ｐｐ．
５７１−５７５（１９９１）；ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅ
ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，Ｖｏｌ．１４
８（６），ｐｐ．７９３−７９４（１９９１）；Ｎｅｗ
ｈｏｕｓｅら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ａｄｄｉｃ．，Ｖｏｌ．
８６，ｐｐ．５２１−５２６（１９９１）；ＭｃＣｏｎ
ｖｉｌｌｅら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｖｏ
ｌ．３１，ｐｐ．８３２−８４０（１９９２）；及びＳ
ａｎｂｅｒｇら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ
Ｉｎｔｌ．Ｓｙｒｕｐ．Ｎｉｃ．，Ｓ３９（１９９４）
を参照されたい。
抑制に有用であることが提案されている。Ｄｅｖｏｒ
ら，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．８６７０，ｐ．１
０４６（１９８９）；Ｊａｒｖｉｋ，Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｊ．ｏｆ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．８６，ｐｐ．
５７１−５７５（１９９１）；ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅ
ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．，Ｖｏｌ．１４
８（６），ｐｐ．７９３−７９４（１９９１）；Ｎｅｗ
ｈｏｕｓｅら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ａｄｄｉｃ．，Ｖｏｌ．
８６，ｐｐ．５２１−５２６（１９９１）；ＭｃＣｏｎ
ｖｉｌｌｅら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｖｏ
ｌ．３１，ｐｐ．８３２−８４０（１９９２）；及びＳ
ａｎｂｅｒｇら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ
Ｉｎｔｌ．Ｓｙｒｕｐ．Ｎｉｃ．，Ｓ３９（１９９４）
を参照されたい。
【０００９】注意欠陥障害（ＡＤＤ）は、主に子供を侵
す障害であるが、若者や成人を侵すこともある。Ｖｉｎ
ｓｏｎ，Ａｒｃｈ．Ｆａｍ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．３
（５），ｐｐ．４４５−４５１（１９９４）；Ｈｅｃｈ
ｔｍａｎ，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．，Ｖｏｌ．１９（３），ｐｐ．１９３−２０１（１
９９４）；Ｆａｒａｏｎｅら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉ
ａｔｒｙ．，Ｖｏｌ．３５（６），ｐｐ．３９８−４０
２（１９９４）及びＭａｌｏｎｅら，Ｊ，Ｃｈｉｌｄ
Ｎｅｕｒｏｌ．，Ｖｏｌ．９（２），ｐｐ．１８１−１
８９（１９９４）を参照されたい。前記障害に罹病して
いる患者は、典型的に、集中すること、聞くこと、学習
すること、及び仕事を完遂することに困難性を有し、そ
して落ち着かず、そわそわし、衝動的であり、そして気
が散りやすい。多動を伴う注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）に
は、ＡＤＤの症状、及び、高レベルの活動（例えば、落
ち着かないこと及び運動）を含む。個体へのニコチンの
投与が、その個体の選択的及び持続的注意力を向上させ
ることが報告されている。Ｗａｒｂｕｒｔｏｎら，Ｃｈ
ｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｃｏｇｎ
ｉｔｉｖｅ ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃ
ｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｍｅｎｄｌｅｗｉｃｚら編集，ｐ
ｐ．４３−４６（１９９３）を参照されたい。
す障害であるが、若者や成人を侵すこともある。Ｖｉｎ
ｓｏｎ，Ａｒｃｈ．Ｆａｍ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．３
（５），ｐｐ．４４５−４５１（１９９４）；Ｈｅｃｈ
ｔｍａｎ，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．，Ｖｏｌ．１９（３），ｐｐ．１９３−２０１（１
９９４）；Ｆａｒａｏｎｅら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉ
ａｔｒｙ．，Ｖｏｌ．３５（６），ｐｐ．３９８−４０
２（１９９４）及びＭａｌｏｎｅら，Ｊ，Ｃｈｉｌｄ
Ｎｅｕｒｏｌ．，Ｖｏｌ．９（２），ｐｐ．１８１−１
８９（１９９４）を参照されたい。前記障害に罹病して
いる患者は、典型的に、集中すること、聞くこと、学習
すること、及び仕事を完遂することに困難性を有し、そ
して落ち着かず、そわそわし、衝動的であり、そして気
が散りやすい。多動を伴う注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）に
は、ＡＤＤの症状、及び、高レベルの活動（例えば、落
ち着かないこと及び運動）を含む。個体へのニコチンの
投与が、その個体の選択的及び持続的注意力を向上させ
ることが報告されている。Ｗａｒｂｕｒｔｏｎら，Ｃｈ
ｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｃｏｇｎ
ｉｔｉｖｅ ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃ
ｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｍｅｎｄｌｅｗｉｃｚら編集，ｐ
ｐ．４３−４６（１９９３）を参照されたい。
【００１０】精神分裂病は、精神的症状（例えば、妄
想、緊張性行動及び顕著な幻覚）によって特徴づけられ
ており、最終的には、それに罹病している患者の社会心
理学的情動における重度の衰弱をもたらす。精神分裂病
治療用の神経弛緩剤は、それとＣＮＳのドーパミン作動
経路との相互作用の結果として有効であると考えられて
いる。更に、精神分裂病に罹病している個体が有してい
るドーパミン作動性機能障害が提案されている。Ｌｉｅ
ｂｅｒｍａｎら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．，Ｖ
ｏｌ．１９，ｐｐ．３７１−４２９（１９９３）及びＧ
ｌａｓｓｍａｎ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｙ．，Ｖｏｌ．１５０，ｐｐ．５４６−５５３（１９９
３）を参照されたい。精神分裂病が関与する神経伝達機
能障害の治療に、ニコチンが有効であると提案されてい
る。Ｍｅｒｒｉａｍら，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ａｎｎａ
ｌｓ，Ｖｏｌ．２３，ｐｐ．１７１−１７８（１９９
３）及びＡｄｌｅｒら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｙ，Ｖｏｌ．３２，ｐｐ．６０７−６１６（１９９２）
を参照されたい。
想、緊張性行動及び顕著な幻覚）によって特徴づけられ
ており、最終的には、それに罹病している患者の社会心
理学的情動における重度の衰弱をもたらす。精神分裂病
治療用の神経弛緩剤は、それとＣＮＳのドーパミン作動
経路との相互作用の結果として有効であると考えられて
いる。更に、精神分裂病に罹病している個体が有してい
るドーパミン作動性機能障害が提案されている。Ｌｉｅ
ｂｅｒｍａｎら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．，Ｖ
ｏｌ．１９，ｐｐ．３７１−４２９（１９９３）及びＧ
ｌａｓｓｍａｎ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｙ．，Ｖｏｌ．１５０，ｐｐ．５４６−５５３（１９９
３）を参照されたい。精神分裂病が関与する神経伝達機
能障害の治療に、ニコチンが有効であると提案されてい
る。Ｍｅｒｒｉａｍら，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ａｎｎａ
ｌｓ，Ｖｏｌ．２３，ｐｐ．１７１−１７８（１９９
３）及びＡｄｌｅｒら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｙ，Ｖｏｌ．３２，ｐｐ．６０７−６１６（１９９２）
を参照されたい。
【００１１】ニコチンは、多くの薬理学的作用を有する
ことが提案されている。それらの作用の内のいくつか
は、神経伝達物質が放出される際の作用と関係すること
がある。例えば、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら，Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．６２４，ｐｐ．２９５−２９８（１
９９３）には、ニコチンの神経保護効果が提案されてい
る。ニコチンの投与の際に神経からアセチルコリン及び
ドーパミンが放出されることが、Ｒｏｗｅｌｌら，Ｊ．
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４３，ｐｐ．１５９３
−１５９８（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５０，ｐｐ．１１２３−１１
３０（１９８８）；Ｓａｎｄｏｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ．，Ｖｏｌ．５６７，ｐｐ．３１３−３１６（１９９
１）及びＶｉｚｉ，Ｂｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
Ｖｏｌ．４７，ｐｐ．７６５−７７７（１９７３）に報
告されている。ニコチンの投与の際の神経からのノルエ
ピネフリンの放出が、Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．２１，ｐｐ．１８２９−
１８３８（１９７２）に報告されている。ニコチンの投
与の際の神経からのセロトニンの放出が、Ｈｅｒｙら，
Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅ
ｒ．，Ｖｏｌ．２９６，ｐｐ．９１−９７（１９７７）
に報告されている。ニコチンの投与の際の神経からのグ
ルタメートの放出が、Ｔｏｔｈら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．２６５−２７１（１
９９２）に報告されている。
ことが提案されている。それらの作用の内のいくつか
は、神経伝達物質が放出される際の作用と関係すること
がある。例えば、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら，Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．６２４，ｐｐ．２９５−２９８（１
９９３）には、ニコチンの神経保護効果が提案されてい
る。ニコチンの投与の際に神経からアセチルコリン及び
ドーパミンが放出されることが、Ｒｏｗｅｌｌら，Ｊ．
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４３，ｐｐ．１５９３
−１５９８（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５０，ｐｐ．１１２３−１１
３０（１９８８）；Ｓａｎｄｏｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ．，Ｖｏｌ．５６７，ｐｐ．３１３−３１６（１９９
１）及びＶｉｚｉ，Ｂｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
Ｖｏｌ．４７，ｐｐ．７６５−７７７（１９７３）に報
告されている。ニコチンの投与の際の神経からのノルエ
ピネフリンの放出が、Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．２１，ｐｐ．１８２９−
１８３８（１９７２）に報告されている。ニコチンの投
与の際の神経からのセロトニンの放出が、Ｈｅｒｙら，
Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅ
ｒ．，Ｖｏｌ．２９６，ｐｐ．９１−９７（１９７７）
に報告されている。ニコチンの投与の際の神経からのグ
ルタメートの放出が、Ｔｏｔｈら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．２６５−２７１（１
９９２）に報告されている。
【００１２】従って、神経学的障害の予防又は治療の目
的に、ニコチン作動性薬理を有する活性成分を含んでお
り、患者における神経伝達物質の放出を誘発することが
できる医薬組成物を提供することが望まれている。更
に、ニコチンが、或る中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療
に用いられる或る医薬組成物の薬理学的な働きを強める
ことが報告されている。Ｓａｎｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｖ
ｏｌ．４６，ｐｐ．３０３−３０７（１９９３）；Ｈａ
ｒｓｉｎｇら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５
９，ｐｐ．４８−５４（１９９３）及びＨｕｇｈｅｓ，
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍ
ｐ．Ｎｉｃ．，Ｓ４０（１９９４）を参照されたい。更
に、多様な他の有益なニコチンの薬理学的効果が、述べ
られている。Ｄｅｃｉｎａら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉ
ａｔｒｙ，Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．５０２−５０８（１９
９０）；Ｗａｇｎｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈ
ｉａｔｒｙ，Ｖｏｌ．２１，ｐｐ．３０１−３０３（１
９８８）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら，Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ
Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ，Ｖｏｌ．９，ｐ．２６５（１９
８４）；Ｏｎａｉｖｉら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，Ｖｏ
ｌ．５４（３），ｐｐ．１９３−２０２（１９９４）及
びＨａｍｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ，Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．１５，ｐｐ．３６−３９を参照
されたい。
的に、ニコチン作動性薬理を有する活性成分を含んでお
り、患者における神経伝達物質の放出を誘発することが
できる医薬組成物を提供することが望まれている。更
に、ニコチンが、或る中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療
に用いられる或る医薬組成物の薬理学的な働きを強める
ことが報告されている。Ｓａｎｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｖ
ｏｌ．４６，ｐｐ．３０３−３０７（１９９３）；Ｈａ
ｒｓｉｎｇら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５
９，ｐｐ．４８−５４（１９９３）及びＨｕｇｈｅｓ，
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍ
ｐ．Ｎｉｃ．，Ｓ４０（１９９４）を参照されたい。更
に、多様な他の有益なニコチンの薬理学的効果が、述べ
られている。Ｄｅｃｉｎａら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉ
ａｔｒｙ，Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．５０２−５０８（１９
９０）；Ｗａｇｎｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈ
ｉａｔｒｙ，Ｖｏｌ．２１，ｐｐ．３０１−３０３（１
９８８）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら，Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ
Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ，Ｖｏｌ．９，ｐ．２６５（１９
８４）；Ｏｎａｉｖｉら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，Ｖｏ
ｌ．５４（３），ｐｐ．１９３−２０２（１９９４）及
びＨａｍｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ，Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．１５，ｐｐ．３６−３９を参照
されたい。
【００１３】ＣＮＳ障害に罹病し易い患者又はＣＮＳ障
害に罹病した患者に、ニコチン性化合物を投与すること
によるＣＮＳ障害の予防及び治療に有用な方法を提供す
ることが望まれてきた。ニコチン性の薬理的性質を有
し、ＣＮＳの機能において有益な効果を有するが、心臓
血管部位と化合物との相互作用に伴う深刻な関連副作用
（例えば、心拍数及び血圧の増加）を与えることのない
医薬組成物の投与によって、何らかのＣＮＳ障害に罹病
している個体に、それらの疾病の症状の阻止を提供する
ことが、かなり有益となるとされていた。ＣＮＳの機能
に作用する能力を有するニコチン作動性レセプターと相
互に作用するが、望ましくない副作用（例えば、かなり
の昇圧心臓血管効果及び骨格筋部位におけるかなりの活
性）を誘発する能力を有するレセプターに有意な作用を
及ぼすことのない化合物を含む医薬組成物を提供するこ
とが強く望まれてきた。
害に罹病した患者に、ニコチン性化合物を投与すること
によるＣＮＳ障害の予防及び治療に有用な方法を提供す
ることが望まれてきた。ニコチン性の薬理的性質を有
し、ＣＮＳの機能において有益な効果を有するが、心臓
血管部位と化合物との相互作用に伴う深刻な関連副作用
（例えば、心拍数及び血圧の増加）を与えることのない
医薬組成物の投与によって、何らかのＣＮＳ障害に罹病
している個体に、それらの疾病の症状の阻止を提供する
ことが、かなり有益となるとされていた。ＣＮＳの機能
に作用する能力を有するニコチン作動性レセプターと相
互に作用するが、望ましくない副作用（例えば、かなり
の昇圧心臓血管効果及び骨格筋部位におけるかなりの活
性）を誘発する能力を有するレセプターに有意な作用を
及ぼすことのない化合物を含む医薬組成物を提供するこ
とが強く望まれてきた。
【００１４】中枢神経系に薬理学的に適当な量のニコチ
ンを伝達することのできる物質は、最も乱用されている
公知物質の一種である。これらの例としては、限定する
ものではないが、タバコ（シガレット）、及び「噛みタ
バコ」を挙げることができる（Ｊ．Ｅ．Ｈｅｎｎｉｎｇ
ｆｉｅｌｄ，Ｐｈ．Ｄ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ．，１１９６，１９９５を参
照）。タバコの喫煙は、肺ガン、気腫、及び心臓疾病に
関するリスクの増加と結びついており、そして米国で
は、１９９５年にニコチン乱用との組合せ作用により４
００，０００人が死亡したであろうと見積もられている
（Ｊ．Ａ．Ｃａｌｉｆａｎｏ，Ｊｒ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ．１２１４，
１９９５参照）。ニコチンは嗜癖性の高い薬剤であり、
喫煙を始めた人の４０％が、後にニコチンに対する肉体
的依存性を生じる。ニコチンの使用（例えば、喫煙）を
止める試みは、大部分が効果が無く、８０％を超える前
記の試みが失敗に終わっている。止めるためのほとんど
の試みは、激しい禁断症状及び熱望症状によって、最初
の１週間で失敗に終わる。効果的な治療であるには、禁
断症状を防ぎ、熱望を緩和し、そして同時に、喫煙を通
じて得られるニコチンの増幅効果をアンタゴナイズする
ことが好ましい。現状では、喫煙の停止に関して利用可
能な治療方法はわずかであり、ほとんどがタバコの代わ
りのパッチ又はガム形態のニコチンを含んでいる。ニコ
チン使用の停止に関して再発の割合が高いこと及び完全
に成功することが少ないことは、ニコチンパッチ又はガ
ムとは別で更に効果的なニコチン嗜癖の治療用療法が必
要とされている証拠である。
ンを伝達することのできる物質は、最も乱用されている
公知物質の一種である。これらの例としては、限定する
ものではないが、タバコ（シガレット）、及び「噛みタ
バコ」を挙げることができる（Ｊ．Ｅ．Ｈｅｎｎｉｎｇ
ｆｉｅｌｄ，Ｐｈ．Ｄ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ．，１１９６，１９９５を参
照）。タバコの喫煙は、肺ガン、気腫、及び心臓疾病に
関するリスクの増加と結びついており、そして米国で
は、１９９５年にニコチン乱用との組合せ作用により４
００，０００人が死亡したであろうと見積もられている
（Ｊ．Ａ．Ｃａｌｉｆａｎｏ，Ｊｒ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ．１２１４，
１９９５参照）。ニコチンは嗜癖性の高い薬剤であり、
喫煙を始めた人の４０％が、後にニコチンに対する肉体
的依存性を生じる。ニコチンの使用（例えば、喫煙）を
止める試みは、大部分が効果が無く、８０％を超える前
記の試みが失敗に終わっている。止めるためのほとんど
の試みは、激しい禁断症状及び熱望症状によって、最初
の１週間で失敗に終わる。効果的な治療であるには、禁
断症状を防ぎ、熱望を緩和し、そして同時に、喫煙を通
じて得られるニコチンの増幅効果をアンタゴナイズする
ことが好ましい。現状では、喫煙の停止に関して利用可
能な治療方法はわずかであり、ほとんどがタバコの代わ
りのパッチ又はガム形態のニコチンを含んでいる。ニコ
チン使用の停止に関して再発の割合が高いこと及び完全
に成功することが少ないことは、ニコチンパッチ又はガ
ムとは別で更に効果的なニコチン嗜癖の治療用療法が必
要とされている証拠である。
【００１５】慢性ニコチン中毒及びニコチンへの嗜癖の
治療に用いる医薬組成物は、２つの群に分けることがで
きる。第１群には、銀、鉄、又は銅の塩が含まれる。こ
れらの物質は、通常は溶液の形態にするか又はチューイ
ンガムの組成物中に混入することにより、喫煙に対する
ネガティブな反射を発達させるのに使用される。結果と
して起こる前記の反射は、塩の溶液で口腔内を前もって
ゆすいだ後か、あるいは前記の塩を含むチューインガム
の使用後では、喫煙中に口の中で強い不快な味がするこ
とに基づいている（Ｎａｓｉｒｏｖら，“Ａｎａｂａｓ
ｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ−Ｎｅｗ Ａｎｔ
ｉｓｍｏｋｉｎｇ Ａｇｅｎｔ”，Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏ
ｌ，XII，１９７８，Ｎｏ．２，１４９−１５２を参照
されたい）。
治療に用いる医薬組成物は、２つの群に分けることがで
きる。第１群には、銀、鉄、又は銅の塩が含まれる。こ
れらの物質は、通常は溶液の形態にするか又はチューイ
ンガムの組成物中に混入することにより、喫煙に対する
ネガティブな反射を発達させるのに使用される。結果と
して起こる前記の反射は、塩の溶液で口腔内を前もって
ゆすいだ後か、あるいは前記の塩を含むチューインガム
の使用後では、喫煙中に口の中で強い不快な味がするこ
とに基づいている（Ｎａｓｉｒｏｖら，“Ａｎａｂａｓ
ｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ−Ｎｅｗ Ａｎｔ
ｉｓｍｏｋｉｎｇ Ａｇｅｎｔ”，Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏ
ｌ，XII，１９７８，Ｎｏ．２，１４９−１５２を参照
されたい）。
【００１６】ニコチン嗜癖の抑制用に用いられる薬剤の
第２の群には、生体におけるニコチンの効果と類似のＨ
−コリン反応系の効果を有するアルカロイド性物質、例
えば、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５
−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾチン
−８−オン（以下、シチシンと称する）、ロベリン、及
びアナバシン塩酸塩を挙げることができる。それらの効
果のメカニズムは、それらの構造がニコチンに類似して
いること、及び前記アルカロイドとニコチンとの間で可
能な「競合的な」アンタゴニスムによる（Ｆ．Ｒ．Ｋｈ
ａｌｉｋｏｖａ，Ｓ．Ｈ．Ｎａｓｉｒｏｖ，“Ｏｎ ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅＡｌｋａｌｏｉ
ｄ Ａｎａｂａｓｉｎｅ ａｎｄ ｓｏｍｅ Ｐｏｌｙ
ｍｅｒｉｃ ａｎｄ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｄｅｒ
ｉｖａｔｉｖｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ”，ｉｎ Ｃｏｌ
ｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｖｅｇｅｔａ
ｂｌｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ
ｓ ｏｆ Ｔａｓｈｋｅｎｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
４５７，１９７３，５−１６を参照されたい）。
第２の群には、生体におけるニコチンの効果と類似のＨ
−コリン反応系の効果を有するアルカロイド性物質、例
えば、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５
−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾチン
−８−オン（以下、シチシンと称する）、ロベリン、及
びアナバシン塩酸塩を挙げることができる。それらの効
果のメカニズムは、それらの構造がニコチンに類似して
いること、及び前記アルカロイドとニコチンとの間で可
能な「競合的な」アンタゴニスムによる（Ｆ．Ｒ．Ｋｈ
ａｌｉｋｏｖａ，Ｓ．Ｈ．Ｎａｓｉｒｏｖ，“Ｏｎ ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅＡｌｋａｌｏｉ
ｄ Ａｎａｂａｓｉｎｅ ａｎｄ ｓｏｍｅ Ｐｏｌｙ
ｍｅｒｉｃ ａｎｄ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｄｅｒ
ｉｖａｔｉｖｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ”，ｉｎ Ｃｏｌ
ｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｖｅｇｅｔａ
ｂｌｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ
ｓ ｏｆ Ｔａｓｈｋｅｎｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
４５７，１９７３，５−１６を参照されたい）。
【００１７】米国特許第４９７１０７９号明細書には、
抗ニコチン作用アルカロイド（例えば、アナバシン又は
シチシン）により変性されたカチオン交換基を含む生物
学的に再吸収可能なポリマーを含む組成物、及び前記ポ
リマーを含むガムが記載されている。しかしながら、シ
チシンは、脳バリアを通過することができないので、そ
の能力は低いと考えられてきた〔Ｒｅａｖｉｌｌ，Ｃ
ら，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｏｎ Ｎｉｖｏｔ
ｉｎｅ，Ｃｙｔｉｓｉｎｅ ａｎｄ Ｌｏｂｅｌｉｎ
ｅ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２９，６１
９−６２４（１９９０）を参照されたい〕。Ｌａｂａｄ
ｉｅ Ｌ．Ｃ．は（Ｐｅｕｔ−ｏｎ ｓｕｐｐｒｉｍｅ
ｒ ｌｅｓｆａｃｔｅｕｒｓ ｄｅ ｒｉｓｑｕｅ ｅ
ｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐａｔｉｅ ｃｈｒｏｎｉｑｕｅ
ｅｔ ｅｎ ｐａｒｔｉｃｕｌｉｅｒ ｌｅ ｔａｂａ
ｃ，Ｍｅｄｉａｔｅｒ，ｍｅｄ．，１９７６，４，Ｎ
ｏ．１１２，９７，９９において）、タバコの代替物と
して、他のナス科の植物（ｎｉｇｈｔ−ｓｈａｄｅ ｐ
ｌａｎｔ）、例えば、ポテト、トマト、ナス、及びジギ
タリスの葉を用いることを記載している。
抗ニコチン作用アルカロイド（例えば、アナバシン又は
シチシン）により変性されたカチオン交換基を含む生物
学的に再吸収可能なポリマーを含む組成物、及び前記ポ
リマーを含むガムが記載されている。しかしながら、シ
チシンは、脳バリアを通過することができないので、そ
の能力は低いと考えられてきた〔Ｒｅａｖｉｌｌ，Ｃ
ら，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｏｎ Ｎｉｖｏｔ
ｉｎｅ，Ｃｙｔｉｓｉｎｅ ａｎｄ Ｌｏｂｅｌｉｎ
ｅ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２９，６１
９−６２４（１９９０）を参照されたい〕。Ｌａｂａｄ
ｉｅ Ｌ．Ｃ．は（Ｐｅｕｔ−ｏｎ ｓｕｐｐｒｉｍｅ
ｒ ｌｅｓｆａｃｔｅｕｒｓ ｄｅ ｒｉｓｑｕｅ ｅ
ｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐａｔｉｅ ｃｈｒｏｎｉｑｕｅ
ｅｔ ｅｎ ｐａｒｔｉｃｕｌｉｅｒ ｌｅ ｔａｂａ
ｃ，Ｍｅｄｉａｔｅｒ，ｍｅｄ．，１９７６，４，Ｎ
ｏ．１１２，９７，９９において）、タバコの代替物と
して、他のナス科の植物（ｎｉｇｈｔ−ｓｈａｄｅ ｐ
ｌａｎｔ）、例えば、ポテト、トマト、ナス、及びジギ
タリスの葉を用いることを記載している。
【００１８】喫煙の影響を減少することにおいて、今ま
でで最も成功した取り組み方の一つは、喫煙禁断症状の
減少を意図するニコチン含有チューインガムに依存する
ものである。報告されている成功率は、依然として比較
的低いが、今まで用いられてきた他の方法の約２倍であ
る〔Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ，２８６（１９８３）を参照されたい〕。
でで最も成功した取り組み方の一つは、喫煙禁断症状の
減少を意図するニコチン含有チューインガムに依存する
ものである。報告されている成功率は、依然として比較
的低いが、今まで用いられてきた他の方法の約２倍であ
る〔Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ，２８６（１９８３）を参照されたい〕。
【００１９】ニコチンガムの使用は、いくつかの問題
（例えば、味の悪さ、歯科器具の破壊、及び胃腸の不快
感）を抱えており、従ってニコチン嗜癖を押さえるため
のそれらの使用を減少させている。更に、ニコチン含有
ガムではほとんどの喫煙者が経験するニコチンに対する
熱望を完全に満足させることができないことや、その患
者にとってしばしばニコチンガムが嗜癖になることが見
られてきた。
（例えば、味の悪さ、歯科器具の破壊、及び胃腸の不快
感）を抱えており、従ってニコチン嗜癖を押さえるため
のそれらの使用を減少させている。更に、ニコチン含有
ガムではほとんどの喫煙者が経験するニコチンに対する
熱望を完全に満足させることができないことや、その患
者にとってしばしばニコチンガムが嗜癖になることが見
られてきた。
【００２０】揮発性ニコチン源を用いるシミュレート型
喫煙デバイスが米国特許第４２８４０８９号明細書中に
クレームされている。前記のシガレットそれ自体は不燃
性であり、ニコチン含有蒸気をもたらすものの、血中の
ニコチンレベルを上げて喫煙者を十分に満足させること
ができるものではない。従って、多くの喫煙者が慣れて
おり、そしてより実際には多くの喫煙者が依存している
或る血中ニコチンレベルに対する欲求を満足させること
は示されていない。更に、米国特許第４２８４０８９号
明細書中で教示されているタイプのシミュレート型喫煙
デバイスでも、口腔内に導入される実質的な量のニコチ
ンのまずい味をこうむる。より重要なことに、このニコ
チンは、肺の中に浸透して、刺激して普通はニコチンに
よりもたらされて喫煙者が慣れている感覚をもたらすこ
とがない。
喫煙デバイスが米国特許第４２８４０８９号明細書中に
クレームされている。前記のシガレットそれ自体は不燃
性であり、ニコチン含有蒸気をもたらすものの、血中の
ニコチンレベルを上げて喫煙者を十分に満足させること
ができるものではない。従って、多くの喫煙者が慣れて
おり、そしてより実際には多くの喫煙者が依存している
或る血中ニコチンレベルに対する欲求を満足させること
は示されていない。更に、米国特許第４２８４０８９号
明細書中で教示されているタイプのシミュレート型喫煙
デバイスでも、口腔内に導入される実質的な量のニコチ
ンのまずい味をこうむる。より重要なことに、このニコ
チンは、肺の中に浸透して、刺激して普通はニコチンに
よりもたらされて喫煙者が慣れている感覚をもたらすこ
とがない。
【００２１】喫煙停止に関する現在第一線の療法は、米
国特許第５０１６６５２号明細書に記載されているトラ
ンスダーマル（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）パッチであ
り、これは、使用者の血流へのニコチンのデリバリーを
制御し、それによって喫煙の発生を減少させることに有
用である。臨床試験においては、プラシーボでは４〜２
１％であるのに比較して、禁煙の割合（ニコチンパッ
チ）では、適用の最初の６週間で３０〜４０％を達成す
ることができることが示された〔Ｋ．Ｊ．Ｐａｌｍｅ
ｒ，Ｍ．Ｍ．Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｆａｕｌｄｓ；Ｄｒ
ｕｇｓ，４４（３），４９８−５２９，（１９９２）を
参照されたい〕。しかしながら、６ヶ月を超える長期禁
煙率はかなり低く、１１〜１８％に下降した。従って、
喫煙者にとって停止可能率が一層高い、より効果的な療
法が明らかに必要とされている。
国特許第５０１６６５２号明細書に記載されているトラ
ンスダーマル（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）パッチであ
り、これは、使用者の血流へのニコチンのデリバリーを
制御し、それによって喫煙の発生を減少させることに有
用である。臨床試験においては、プラシーボでは４〜２
１％であるのに比較して、禁煙の割合（ニコチンパッ
チ）では、適用の最初の６週間で３０〜４０％を達成す
ることができることが示された〔Ｋ．Ｊ．Ｐａｌｍｅ
ｒ，Ｍ．Ｍ．Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｆａｕｌｄｓ；Ｄｒ
ｕｇｓ，４４（３），４９８−５２９，（１９９２）を
参照されたい〕。しかしながら、６ヶ月を超える長期禁
煙率はかなり低く、１１〜１８％に下降した。従って、
喫煙者にとって停止可能率が一層高い、より効果的な療
法が明らかに必要とされている。
【００２２】国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９７／０１２８
２号明細書（この全体を本明細書中に含むこととする）
には、嗜癖性障害（例えばタバコ又は他のニコチン含有
生成物の使用）の治療又はニコチン作動性機能の減少に
関与する神経学的障害及び精神的障害の治療において有
用なピリジン縮合複素環式化合物が記載されている。米
国特許出願第０８／９６３８５２号明細書（参照として
本明細書中に含むこととする）には、ニコチン性アセチ
ルコリンレセプター結合剤として、或る［Ｎ−（ピリジ
ニルメチル）−ヘテロサイクリック］イリデンアミン化
合物が記載されている。
２号明細書（この全体を本明細書中に含むこととする）
には、嗜癖性障害（例えばタバコ又は他のニコチン含有
生成物の使用）の治療又はニコチン作動性機能の減少に
関与する神経学的障害及び精神的障害の治療において有
用なピリジン縮合複素環式化合物が記載されている。米
国特許出願第０８／９６３８５２号明細書（参照として
本明細書中に含むこととする）には、ニコチン性アセチ
ルコリンレセプター結合剤として、或る［Ｎ−（ピリジ
ニルメチル）−ヘテロサイクリック］イリデンアミン化
合物が記載されている。
【００２３】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【化６】 ［式中、Ｘは、（ａ）−ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2基、（ｂ）式
【化７】 で表される基、又は（ｃ）式
【化８】 で表される基であり；Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立
して、水素原子及び炭素数１〜６のアルキル基から選択
した基であり；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子及び炭
素数１〜６のアルキル基から選択した基であり；ｌは、
０〜４の整数であり；ｍは、０〜４の整数であり；そし
てｎは、０〜２の整数である］で表される化合物、及び
薬剤学的に許容することのできるその塩に関する。
して、水素原子及び炭素数１〜６のアルキル基から選択
した基であり；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子及び炭
素数１〜６のアルキル基から選択した基であり；ｌは、
０〜４の整数であり；ｍは、０〜４の整数であり；そし
てｎは、０〜２の整数である］で表される化合物、及び
薬剤学的に許容することのできるその塩に関する。
【００２４】好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、
〔２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）エチル〕−ジメチルアミン；〔２−
（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
３−イル）エチル〕−メチルアミン；３−ピロリジン−
２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン；３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；ジメチル−
〔２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）−エチル〕−アミン；メチル−〔２−（１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル〕−ア
ミン；２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３
−イル）−エチルアミン；及び３−（２−ピペリジン−
１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジンである。
〔２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）エチル〕−ジメチルアミン；〔２−
（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
３−イル）エチル〕−メチルアミン；３−ピロリジン−
２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン；３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；ジメチル−
〔２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イ
ル）−エチル〕−アミン；メチル−〔２−（１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル〕−ア
ミン；２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３
−イル）−エチルアミン；及び３−（２−ピペリジン−
１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジンである。
【００２５】別の観点では、本発明は、前記の式（Ｉ）
で表される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ
を有効量で患者に投与することを含む、ニコチン性レセ
プターの枯渇に付随する脳の疾病又は状態の治療方法を
提供する。別の観点では、本発明は、式（Ｉ）で表され
る化合物及び薬剤学的に不活性な担体を含む医薬組成物
を提供する。
で表される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ
を有効量で患者に投与することを含む、ニコチン性レセ
プターの枯渇に付随する脳の疾病又は状態の治療方法を
提供する。別の観点では、本発明は、式（Ｉ）で表され
る化合物及び薬剤学的に不活性な担体を含む医薬組成物
を提供する。
【００２６】また、本発明は、放射線標識（好ましく
は、3Ｈ、11Ｃ及び14Ｃから選択したもの）少なくとも
１個を有する式（Ｉ）で表される化合物の全ての放射線
標識形態にも関する。前記の放射線標識化合物は、動物
及びヒトでの結合分析において、代謝薬物動態学研究に
おけるリサーチ及び診断の道具として有用である。
は、3Ｈ、11Ｃ及び14Ｃから選択したもの）少なくとも
１個を有する式（Ｉ）で表される化合物の全ての放射線
標識形態にも関する。前記の放射線標識化合物は、動物
及びヒトでの結合分析において、代謝薬物動態学研究に
おけるリサーチ及び診断の道具として有用である。
【００２７】更に、本発明は、ニコチン嗜癖の減少に有
効である前記式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬剤学
的に許容することのできるその塩又はそのプロドラッ
グ、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、
哺乳動物におけるニコチン嗜癖を減少する目的に使用す
る医薬組成物にも関する。
効である前記式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬剤学
的に許容することのできるその塩又はそのプロドラッ
グ、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、
哺乳動物におけるニコチン嗜癖を減少する目的に使用す
る医薬組成物にも関する。
【００２８】更に別の観点では、本発明は、前記薬剤学
的に許容することのできる酸付加塩が、塩酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリ
チル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、及びマンデ
ル酸からなる群から選択した酸の塩である式（Ｉ）で表
される化合物に関する。
的に許容することのできる酸付加塩が、塩酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリ
チル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、及びマンデ
ル酸からなる群から選択した酸の塩である式（Ｉ）で表
される化合物に関する。
【００２９】本発明の他の態様は、式（Ｉ）で表される
化合物を、嗜癖障害、及び神経学的又は精神的障害の治
療における有効量で哺乳動物に投与することを含む、前
記哺乳動物における嗜癖障害、及び神経学的又は精神的
障害の治療方法に関する。
化合物を、嗜癖障害、及び神経学的又は精神的障害の治
療における有効量で哺乳動物に投与することを含む、前
記哺乳動物における嗜癖障害、及び神経学的又は精神的
障害の治療方法に関する。
【００３０】
【発明の実施の形態】前記の式（Ｉ）で表される本発明
の化合物は、容易に入手可能な出発材料から容易に調製
することができる。置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジンは、市販されているか又は化学文献中で公
知である。例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，
７，６６１−６６３」；「Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１
９９１，３２４，４３３−４３７」；及び「Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，４５７−４５９」
を参照されたい。
の化合物は、容易に入手可能な出発材料から容易に調製
することができる。置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジンは、市販されているか又は化学文献中で公
知である。例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，
７，６６１−６６３」；「Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１
９９１，３２４，４３３−４３７」；及び「Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，４５７−４５９」
を参照されたい。
【００３１】以下に示す一般手順では、場合により置換
されていることのある１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジンを、反応不活性溶媒中で、酸触媒の存在下で、置換
された酸塩化物（例えば、塩化クロロアセチル）と反応
させて、２−クロロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンを生成する。
されていることのある１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジンを、反応不活性溶媒中で、酸触媒の存在下で、置換
された酸塩化物（例えば、塩化クロロアセチル）と反応
させて、２−クロロ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンを生成する。
【００３２】
【化９】
【００３３】化合物（Ｂ）を、（好ましくはトリフルオ
ロ酢酸溶媒中のトリメチルシランで）還元して、相当す
るクロロエチル化合物とし、そしてその生成物を標準的
手順によって単離して、化合物（Ｃ）を生成する。
ロ酢酸溶媒中のトリメチルシランで）還元して、相当す
るクロロエチル化合物とし、そしてその生成物を標準的
手順によって単離して、化合物（Ｃ）を生成する。
【００３４】
【化１０】
【００３５】化合物（Ｃ）から相当するアミン誘導体
［化合物（Ｄ）］への変換は、ヨウ化物触媒及び反応不
活性溶媒中における選択したアミンとの反応によって、
容易に実施することができる。他の順序では、中間体ヨ
ウ化化合物（Ｄ）を調製及び単離し、続けて適当なアミ
ンによって化合物（Ｅ）に変換する。
［化合物（Ｄ）］への変換は、ヨウ化物触媒及び反応不
活性溶媒中における選択したアミンとの反応によって、
容易に実施することができる。他の順序では、中間体ヨ
ウ化化合物（Ｄ）を調製及び単離し、続けて適当なアミ
ンによって化合物（Ｅ）に変換する。
【００３６】
【化１１】
【００３７】別の観点では、本発明の化合物用の出発材
料として、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボ
アルデヒドが用いられる。すなわち、以下の化合物
（Ｆ）と適当なニトロエステルとを酢酸アンモニアの存
在下で、反応不活性溶媒中で反応させて、アルケン酸エ
ステル［化合物（Ｇ）］を生成し、これを更にナトリウ
ムボロハイドライドと反応させて二重結合を除去して、
化合物（Ｈ）を形成する。
料として、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボ
アルデヒドが用いられる。すなわち、以下の化合物
（Ｆ）と適当なニトロエステルとを酢酸アンモニアの存
在下で、反応不活性溶媒中で反応させて、アルケン酸エ
ステル［化合物（Ｇ）］を生成し、これを更にナトリウ
ムボロハイドライドと反応させて二重結合を除去して、
化合物（Ｈ）を形成する。
【００３８】
【化１２】
【００３９】続いて、化合物（Ｈ）を適当な還元剤（例
えば、ラネーニッケル及び水素）で還元して、相当する
アミン化合物（Ｉ）を形成し、これを塩基条件下で環状
アミド（Ｊ）に変換する。
えば、ラネーニッケル及び水素）で還元して、相当する
アミン化合物（Ｉ）を形成し、これを塩基条件下で環状
アミド（Ｊ）に変換する。
【００４０】
【化１３】 続いて、前記環状アミド〔化合物（Ｊ）〕を、強還元剤
（例えば、リチウムアルミニウムハイドライド）で還元
して、環状アミン（Ｋ）とする。前記アミン（Ｋ）は、
続いて二段階工程中でメチル化して最終生成化合物
（Ｍ）を形成することができる。第１に、化合物（Ｋ）
とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートとからｔ−ブ
チルエステルを調製して、アミド（Ｌ）を形成する。リ
チウムアルミニウムハイドライドで前記アミド（Ｌ）を
還元して、所望のＮ−メチル環状アミノ化合物（Ｍ）を
生成する。
（例えば、リチウムアルミニウムハイドライド）で還元
して、環状アミン（Ｋ）とする。前記アミン（Ｋ）は、
続いて二段階工程中でメチル化して最終生成化合物
（Ｍ）を形成することができる。第１に、化合物（Ｋ）
とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートとからｔ−ブ
チルエステルを調製して、アミド（Ｌ）を形成する。リ
チウムアルミニウムハイドライドで前記アミド（Ｌ）を
還元して、所望のＮ−メチル環状アミノ化合物（Ｍ）を
生成する。
【００４１】
【化１４】
【００４２】式（Ｉ）で表される化合物の前記の塩は、
それらの遊離塩基形態を、当業者に公知の一般条件下
で、適当な酸で処理することによって調製する。例え
ば、それらは、式（Ｉ）で表される化合物（基）と適当
な酸とを、通常は化学量論的な割合で、適当な場合には
水性、非水性又は部分的に水性の媒体中で、接触させる
ことにより調製することができる。その塩を、適当な場
合には、ろ過処理、非溶媒での析出及び続いてのろ過処
理、溶媒の溜去、又は水溶液の場合には、凍結乾燥によ
って回収する。調製可能な典型的な塩は、塩酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サ
リチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスル
ホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、及びマン
デル酸の塩である。
それらの遊離塩基形態を、当業者に公知の一般条件下
で、適当な酸で処理することによって調製する。例え
ば、それらは、式（Ｉ）で表される化合物（基）と適当
な酸とを、通常は化学量論的な割合で、適当な場合には
水性、非水性又は部分的に水性の媒体中で、接触させる
ことにより調製することができる。その塩を、適当な場
合には、ろ過処理、非溶媒での析出及び続いてのろ過処
理、溶媒の溜去、又は水溶液の場合には、凍結乾燥によ
って回収する。調製可能な典型的な塩は、塩酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サ
リチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスル
ホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、及びマン
デル酸の塩である。
【００４３】本明細書において「アルキル」とは、特に
断らない限り、直鎖状、分枝状又は環状の部分若しくは
それらの組み合わせを有する１価の飽和炭化水素基を意
味する。
断らない限り、直鎖状、分枝状又は環状の部分若しくは
それらの組み合わせを有する１価の飽和炭化水素基を意
味する。
【００４４】式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの薬
剤学的に許容することのできる塩（以下、「活性化合
物」と称する）は、経口、経皮（例えば、パッチの使用
による）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口、又は局所のい
ずれの経路によっても投与することができる。経皮及び
経口投与が好ましい。これらの化合物は、１日当たり約
０．２５ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは約０．２５
〜約３００ｍｇの範囲の単独又は分割した投与量で投与
することが最も好ましいが、当然のことながら治療され
る対象者の体重及び体調、並びに選択した特定の投与経
路によって変化させることになるであろう。しかし、１
日当たり約０．０２ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の
範囲内の投与レベルで用いるのが最も望ましい。もっと
も、治療される人の体重及び体調並びにその人固有の前
記薬物に対する応答、更に、選択した薬剤形態のタイプ
並びにその投与が実行される時間及び間隔によって変化
させることができる。場合によっては、前記範囲の下限
より低い投与量がより適当なこともあるし、また、多い
投与量であっても、その多い投与量を最初にいくつかの
少ない投与量に分けて１日の内に投与すれば、有害な副
作用を生じずに使用することができる場合もある。
剤学的に許容することのできる塩（以下、「活性化合
物」と称する）は、経口、経皮（例えば、パッチの使用
による）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口、又は局所のい
ずれの経路によっても投与することができる。経皮及び
経口投与が好ましい。これらの化合物は、１日当たり約
０．２５ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは約０．２５
〜約３００ｍｇの範囲の単独又は分割した投与量で投与
することが最も好ましいが、当然のことながら治療され
る対象者の体重及び体調、並びに選択した特定の投与経
路によって変化させることになるであろう。しかし、１
日当たり約０．０２ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の
範囲内の投与レベルで用いるのが最も望ましい。もっと
も、治療される人の体重及び体調並びにその人固有の前
記薬物に対する応答、更に、選択した薬剤形態のタイプ
並びにその投与が実行される時間及び間隔によって変化
させることができる。場合によっては、前記範囲の下限
より低い投与量がより適当なこともあるし、また、多い
投与量であっても、その多い投与量を最初にいくつかの
少ない投与量に分けて１日の内に投与すれば、有害な副
作用を生じずに使用することができる場合もある。
【００４５】前記の活性化合物は、単独で、又は薬剤学
的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合
わせて、前記の数種の投与経路のいずれによっても投与
することができる。また特に、前記の活性化合物は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。例
えば、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担
体と組み合わせて、錠剤、カプセル、経皮投与用パッ
チ、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴
霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリ
ー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍ
ｒｎｔ）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロッ
プなどの形態にすることができる。前記の担体には、固
体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び各種の無毒性
有機溶媒が含まれる。更に、経口投与用医薬組成物に、
適当に甘味及び／又は香味を付与することができる。前
記の活性化合物は、一般的に、濃度レベルが約５．０重
量％〜約７０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在
させる。
的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合
わせて、前記の数種の投与経路のいずれによっても投与
することができる。また特に、前記の活性化合物は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。例
えば、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担
体と組み合わせて、錠剤、カプセル、経皮投与用パッ
チ、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴
霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリ
ー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍ
ｒｎｔ）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロッ
プなどの形態にすることができる。前記の担体には、固
体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び各種の無毒性
有機溶媒が含まれる。更に、経口投与用医薬組成物に、
適当に甘味及び／又は香味を付与することができる。前
記の活性化合物は、一般的に、濃度レベルが約５．０重
量％〜約７０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在
させる。
【００４６】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コ
ーン、ポテト又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、
及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅ
ｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例え
ば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及びアラ
ビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム、及びタルクを、錠剤化の目的に用いることがで
きる。また、同様のタイプの固体組成物は、ゼラチンカ
プセル中の充填剤として用いることもできる；また、こ
れに関連する好ましい材料には、ラクトース（又は乳
糖）及び高分子ポリエチレングリコールも挙げることが
できる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシル
が望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着色
剤、並びに所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希
釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と活性成分
とを組み合わせることができる。
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コ
ーン、ポテト又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、
及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅ
ｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例え
ば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及びアラ
ビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム、及びタルクを、錠剤化の目的に用いることがで
きる。また、同様のタイプの固体組成物は、ゼラチンカ
プセル中の充填剤として用いることもできる；また、こ
れに関連する好ましい材料には、ラクトース（又は乳
糖）及び高分子ポリエチレングリコールも挙げることが
できる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシル
が望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着色
剤、並びに所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希
釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と活性成分
とを組み合わせることができる。
【００４７】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の活性化合物の
溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応
じて適当に緩衝化した方がよく、そして液体希釈剤は最
初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に
適している。前記の油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮
下注射の目的に適している。滅菌条件下におけるこれら
全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術に
よって容易に実施することができる。更に、皮膚の炎症
状態の治療の場合には前記の活性化合物を局所的に投与
することもでき、これは、標準的製剤慣行に従ってクリ
ーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅ
ｎｔ）等によって行うことが好ましい。
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の活性化合物の
溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応
じて適当に緩衝化した方がよく、そして液体希釈剤は最
初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に
適している。前記の油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮
下注射の目的に適している。滅菌条件下におけるこれら
全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術に
よって容易に実施することができる。更に、皮膚の炎症
状態の治療の場合には前記の活性化合物を局所的に投与
することもでき、これは、標準的製剤慣行に従ってクリ
ーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅ
ｎｔ）等によって行うことが好ましい。
【００４８】生物学的分析 特定レセプター部位へのニコチンの結合を抑制すること
における前記の活性化合物の有効性は、Ｌｉｐｐｉｅｌ
ｌｏ，Ｐ．Ｍ．及びＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．〔Ｔ
ｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｌ−［3Ｈ］Ｎｉｃｏｔ
ｉｎｅ ＴｏＡ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｈ
ｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｓｉｔｅｓ ｉｎ Ｒａｔ
Ｂｒａｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｐｈａｒｍ．，２９，４４８−５４（１９８６）に
記載〕の方法、及びＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．及びＡ
ｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．〔Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ 3Ｈ−Ｃｙｓｔｉ
ｓｉｎｅ，3Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ａｎｄ 3Ｈ−Ｍｅ
ｔｈｙｌｃａｒｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ＩｎＲａｔ
Ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，
２５３，２６１−６７（１９９４）に記載〕の方法を変
形した以下の手順に従って決定する。
における前記の活性化合物の有効性は、Ｌｉｐｐｉｅｌ
ｌｏ，Ｐ．Ｍ．及びＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．〔Ｔ
ｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｌ−［3Ｈ］Ｎｉｃｏｔ
ｉｎｅ ＴｏＡ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｈ
ｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｓｉｔｅｓ ｉｎ Ｒａｔ
Ｂｒａｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｐｈａｒｍ．，２９，４４８−５４（１９８６）に
記載〕の方法、及びＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．及びＡ
ｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．〔Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ 3Ｈ−Ｃｙｓｔｉ
ｓｉｎｅ，3Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ａｎｄ 3Ｈ−Ｍｅ
ｔｈｙｌｃａｒｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ＩｎＲａｔ
Ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，
２５３，２６１−６７（１９９４）に記載〕の方法を変
形した以下の手順に従って決定する。
【００４９】手順 Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手した雄性スプラグ
エ−ダウリイ（ＳＤ）ラット（２００〜３００ｇ）を、
グループに分けて、ぶら下げたステンレス鋼ワイヤ製の
かご中に収容し、１２時間の明／暗サイクル（午前７時
から午後７時までが明期間）に維持した。前記のラット
は、標準ピューリナ（商品名）ラット用飼料及び水を自
由に摂取した。
エ−ダウリイ（ＳＤ）ラット（２００〜３００ｇ）を、
グループに分けて、ぶら下げたステンレス鋼ワイヤ製の
かご中に収容し、１２時間の明／暗サイクル（午前７時
から午後７時までが明期間）に維持した。前記のラット
は、標準ピューリナ（商品名）ラット用飼料及び水を自
由に摂取した。
【００５０】前記のラットを断首により殺した。断首後
すぐに、脳を摘出した。Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ及びＦｅｒ
ｎａｎｄｅｚの方法（Ｍｏｌｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ，２９，４４８−４５４，１９８６）にいくつかの変
形を加えた方法で、脳組織から膜を調製した。全脳を摘
出し、氷冷緩衝液で濯ぎ、そしてＢｒｉｎｋｍａｎｎＰ
ｏｌｙｔｒｏｎ（商品名）（セッティング６）を用い
て、緩衝液１０容量（ｗ／ｖ）中で、０℃で３０秒間ホ
モジェナイズした。前記の緩衝液は、５０ｍＭトリスＨ
Ｃｌからなり、室温においてｐＨ７．５である。前記の
ホモジェナイズしたものを遠心分離（１０分間；５００
００×ｇ；０〜４℃）により沈降させた。上清を捨て、
そして膜を、ポリトロンで丁寧に再懸濁し、そして再び
遠心（１０分間；５００００×ｇ；０〜４℃）した。２
回目の遠心の後に、分析緩衝液中に膜を１．０ｇ／１０
０ｍｌの濃度に再懸濁した。標準的分析緩衝液の組成
は、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１２０ｍＭ−ＮａＣｌ、５
ｍＭ−ＫＣｌ、２ｍＭ−ＭｇＣｌ2、２ｍＭ−ＣａＣｌ2
であり、そして室温においてｐＨ７．４である。
すぐに、脳を摘出した。Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ及びＦｅｒ
ｎａｎｄｅｚの方法（Ｍｏｌｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ，２９，４４８−４５４，１９８６）にいくつかの変
形を加えた方法で、脳組織から膜を調製した。全脳を摘
出し、氷冷緩衝液で濯ぎ、そしてＢｒｉｎｋｍａｎｎＰ
ｏｌｙｔｒｏｎ（商品名）（セッティング６）を用い
て、緩衝液１０容量（ｗ／ｖ）中で、０℃で３０秒間ホ
モジェナイズした。前記の緩衝液は、５０ｍＭトリスＨ
Ｃｌからなり、室温においてｐＨ７．５である。前記の
ホモジェナイズしたものを遠心分離（１０分間；５００
００×ｇ；０〜４℃）により沈降させた。上清を捨て、
そして膜を、ポリトロンで丁寧に再懸濁し、そして再び
遠心（１０分間；５００００×ｇ；０〜４℃）した。２
回目の遠心の後に、分析緩衝液中に膜を１．０ｇ／１０
０ｍｌの濃度に再懸濁した。標準的分析緩衝液の組成
は、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１２０ｍＭ−ＮａＣｌ、５
ｍＭ−ＫＣｌ、２ｍＭ−ＭｇＣｌ2、２ｍＭ−ＣａＣｌ2
であり、そして室温においてｐＨ７．４である。
【００５１】通常の分析は、ボロシリケートガラス試験
管中で実施した。この分析混合物は、典型的に、最終イ
ンキュベーション容量の１．０ｍｌ中に、膜タンパク質
０．９ｍｇを含んでいた。３組の試験管を準備した。そ
れぞれの組において、前記試験管は、それぞれ、ベヒク
ル５０ｍｌ、ブランク又は供試化合物溶液を含む。それ
ぞれの試験管に、分析緩衝液中の［3Ｈ］−ニコチン２
００ｍｌを加え、続いて前記の膜懸濁液７５０ｍｌを加
えた。各試験管内の最終ニコチン濃度は、０．９ｎＭで
あった。ブランクにおけるシチシンの最終濃度は、１ｍ
Ｍであった。前記ベヒクルは、水５０ｍｌ当りに１Ｎ酢
酸３０ｍｌを含む脱イオン水からなる。供試化合物及び
シチシンを前記ベヒクル中に溶解した。膜懸濁物を試験
管中に入れた後に、ボルテックスさせて分析を開始し
た。得られたサンプルを、氷冷振とう水浴中で、０〜４
℃でインキュベートした。インキュベーションを、マル
チ−マニホールド組織収穫機「Ｂｒａｎｄｅｌ（商品
名）」を用いてガラス繊維フィルター「Ｗｈａｔｍａｎ
ＧＦ／Ｂ（商品名）」を通過させる真空条件下での急
速ろ過によって終結させた。分析混合物の最初のろ過に
続いて、氷冷分析緩衝液（各５ｍｌ）でフィルターを２
回洗浄した。続いて、このフィルターを計数瓶中に配置
し、そして放射活性の定量の前に、Ｒｅａｄｙ Ｓａｆ
ｅ（商品名；Ｂｅｃｋｍａｎ）２０ｍｌと一緒にはげし
く混合した。液体シンチレーションカウンター「ＬＫＢ
Ｗａｌｌａｃｈ Ｒａｃｋｂｅｔａ（商品名）」中
で、４０〜５０％の効率で、サンプルを計数した。３回
の計数から、全て決定した。
管中で実施した。この分析混合物は、典型的に、最終イ
ンキュベーション容量の１．０ｍｌ中に、膜タンパク質
０．９ｍｇを含んでいた。３組の試験管を準備した。そ
れぞれの組において、前記試験管は、それぞれ、ベヒク
ル５０ｍｌ、ブランク又は供試化合物溶液を含む。それ
ぞれの試験管に、分析緩衝液中の［3Ｈ］−ニコチン２
００ｍｌを加え、続いて前記の膜懸濁液７５０ｍｌを加
えた。各試験管内の最終ニコチン濃度は、０．９ｎＭで
あった。ブランクにおけるシチシンの最終濃度は、１ｍ
Ｍであった。前記ベヒクルは、水５０ｍｌ当りに１Ｎ酢
酸３０ｍｌを含む脱イオン水からなる。供試化合物及び
シチシンを前記ベヒクル中に溶解した。膜懸濁物を試験
管中に入れた後に、ボルテックスさせて分析を開始し
た。得られたサンプルを、氷冷振とう水浴中で、０〜４
℃でインキュベートした。インキュベーションを、マル
チ−マニホールド組織収穫機「Ｂｒａｎｄｅｌ（商品
名）」を用いてガラス繊維フィルター「Ｗｈａｔｍａｎ
ＧＦ／Ｂ（商品名）」を通過させる真空条件下での急
速ろ過によって終結させた。分析混合物の最初のろ過に
続いて、氷冷分析緩衝液（各５ｍｌ）でフィルターを２
回洗浄した。続いて、このフィルターを計数瓶中に配置
し、そして放射活性の定量の前に、Ｒｅａｄｙ Ｓａｆ
ｅ（商品名；Ｂｅｃｋｍａｎ）２０ｍｌと一緒にはげし
く混合した。液体シンチレーションカウンター「ＬＫＢ
Ｗａｌｌａｃｈ Ｒａｃｋｂｅｔａ（商品名）」中
で、４０〜５０％の効率で、サンプルを計数した。３回
の計数から、全て決定した。
【００５２】計算 膜への特異的結合（＝IX）は、ベヒクルのみと膜とを含
むサンプルにおける全結合（＝VII）と、膜とシチシン
とを含むサンプルにおける非特異的結合（＝VIII）との
差であり、すなわち、以下の式で表される。 特異的結合＝IX＝VII−VIII 供試化合物の存在下における特異的結合（＝XI）は、供
試化合物の存在下における全結合（＝Ｘ）と、非特異的
結合（＝VIII）との差であり、すなわち、以下の式で表
される。 XI＝Ｘ−VIII 阻害率は、以下の式で表される。 阻害率＝［１−（XI／IX）］×１００（％） 試験した本発明の化合物は、２μｍより低いＩＣ50値を
示した。
むサンプルにおける全結合（＝VII）と、膜とシチシン
とを含むサンプルにおける非特異的結合（＝VIII）との
差であり、すなわち、以下の式で表される。 特異的結合＝IX＝VII−VIII 供試化合物の存在下における特異的結合（＝XI）は、供
試化合物の存在下における全結合（＝Ｘ）と、非特異的
結合（＝VIII）との差であり、すなわち、以下の式で表
される。 XI＝Ｘ−VIII 阻害率は、以下の式で表される。 阻害率＝［１−（XI／IX）］×１００（％） 試験した本発明の化合物は、２μｍより低いＩＣ50値を
示した。
【００５３】
【実施例】実施例１：２−クロロ−１−（６−クロロ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン ６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，７，６６１−６６３）４
００ｍｇ（２．６２ｍＭ）の二硫化炭素１５ｍｌ中に溶
解した溶液に、無水塩化アルミニウム２．６２ｇ及びク
ロロメチルアセチルクロライド０．２２９ｍｌ（２．８
８ｍＭ）を加えた。反応物を２時間還流した。その反応
物に、第２の当量のクロロメチルアセチルクロライドを
加え、更に１時間還流を続けた。反応混合物を室温まで
冷却し、二硫化炭素溶媒をデカントし、そして捨てた。
残さを冷却（氷浴）し、そして水をゆっくりと加えるこ
とによって、過剰の塩化アルミニウムを分解した。得ら
れた混合物を、酢酸エチル等容量と混ぜ、そして炭酸ナ
トリウム（Ｎａ2ＣＯ3）でｐＨ９．０に調整した。この
混合物をろ過し、そして酢酸エチル層を水性層から分離
した。前記酢酸エチル層を乾燥し、そして蒸発した。残
さをメチルイソブチルケトンで粉末化し、そしてろ過し
て、生成物２００ｍｇを生成した。 ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），
８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．
９２（ｓ，２Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２２９，２３１（Ｐ＋１；
Ｐ＋３） Ｒｆ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）＝０．
８
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン ６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，７，６６１−６６３）４
００ｍｇ（２．６２ｍＭ）の二硫化炭素１５ｍｌ中に溶
解した溶液に、無水塩化アルミニウム２．６２ｇ及びク
ロロメチルアセチルクロライド０．２２９ｍｌ（２．８
８ｍＭ）を加えた。反応物を２時間還流した。その反応
物に、第２の当量のクロロメチルアセチルクロライドを
加え、更に１時間還流を続けた。反応混合物を室温まで
冷却し、二硫化炭素溶媒をデカントし、そして捨てた。
残さを冷却（氷浴）し、そして水をゆっくりと加えるこ
とによって、過剰の塩化アルミニウムを分解した。得ら
れた混合物を、酢酸エチル等容量と混ぜ、そして炭酸ナ
トリウム（Ｎａ2ＣＯ3）でｐＨ９．０に調整した。この
混合物をろ過し、そして酢酸エチル層を水性層から分離
した。前記酢酸エチル層を乾燥し、そして蒸発した。残
さをメチルイソブチルケトンで粉末化し、そしてろ過し
て、生成物２００ｍｇを生成した。 ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），
８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．
９２（ｓ，２Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２２９，２３１（Ｐ＋１；
Ｐ＋３） Ｒｆ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）＝０．
８
【００５４】実施例２：１−（６−クロロ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ジメチル
アミノ−エタノン 標記化合物は、実施例１と同様の手順に従って、６−ク
ロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，１９９２，７，６６１−６６３）及びジメ
チルアミノアセチルクロライドヒドロクロライド（Ａｒ
ｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９９１，３２４，４３３−４３
７）から調製した。 ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），
８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３
２（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．２２
（ｓ，３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）１９５．６，１４７．
５，１４４．４，１３４．８，１３２．７，１１８．
０，１１６．８，１１４．０，６５．９，４５．４
（２） マススペクトル：２３７，２３９（Ｐ＋１，Ｐ＋３）
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ジメチル
アミノ−エタノン 標記化合物は、実施例１と同様の手順に従って、６−ク
ロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，１９９２，７，６６１−６６３）及びジメ
チルアミノアセチルクロライドヒドロクロライド（Ａｒ
ｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９９１，３２４，４３３−４３
７）から調製した。 ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），
８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３
２（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．２２
（ｓ，３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）１９５．６，１４７．
５，１４４．４，１３４．８，１３２．７，１１８．
０，１１６．８，１１４．０，６５．９，４５．４
（２） マススペクトル：２３７，２３９（Ｐ＋１，Ｐ＋３）
【００５５】実施例３：６−クロロ−３−（２−クロロ
−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２−クロロ−１−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン４００ｍｇ
（１．７５ｍＭ）のトリフルオロ酢酸２．８０ｍｌ中の
溶液に、トリエチルシラン１．８ｍｌ（１２ｍＭ）を加
え、そしてその混合物を室温で４８時間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、そして飽和炭酸
水素ナトリウムを加えてｐＨ８．０に調整した。酢酸エ
チル層を水層から分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、そして蒸発して黄色固体残さ４００ｍｇを生成し
た。この残さを、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル
（１：１）混合液を用いるシリカ２５ｇ上でクロマトグ
ラフ処理した。適当なフラクションを一緒にして、白色
固体として６−クロロ−３−（２−クロロ−エチル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３５０ｍｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），７．
８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１
Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，
２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４７，１２９，１２３，
１１８，１５５，１１１，４４，２９ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２１６，２１８（Ｐ＋１，
Ｐ＋３）
−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２−クロロ−１−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン４００ｍｇ
（１．７５ｍＭ）のトリフルオロ酢酸２．８０ｍｌ中の
溶液に、トリエチルシラン１．８ｍｌ（１２ｍＭ）を加
え、そしてその混合物を室温で４８時間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、そして飽和炭酸
水素ナトリウムを加えてｐＨ８．０に調整した。酢酸エ
チル層を水層から分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、そして蒸発して黄色固体残さ４００ｍｇを生成し
た。この残さを、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル
（１：１）混合液を用いるシリカ２５ｇ上でクロマトグ
ラフ処理した。適当なフラクションを一緒にして、白色
固体として６−クロロ−３−（２−クロロ−エチル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３５０ｍｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），７．
８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１
Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，
２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４７，１２９，１２３，
１１８，１５５，１１１，４４，２９ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２１６，２１８（Ｐ＋１，
Ｐ＋３）
【００５６】実施例４：〔２−（６−クロロ−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル〕−
ジメチル−アミン エタノール性飽和ジメチルアミン溶液２５ｍｌに、６−
クロロ−３−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン１１０ｍｇ（０．５１ｍＭ）及
びヨウ化ナトリウム７６ｍｇ（０．５０６ｍＭ）を加え
た。混合物をスチール製容器中で９０℃で２時間加熱し
た。室温まで冷却した後に、追加のエタノール性飽和ジ
メチルアミン１５ｍｌを加え、そして容器を９０℃で１
４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして
エタノールを留去した。残さを水２５ｍｌと混合し、ｐ
Ｈ９に調整し、そしてその混合物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチルを乾燥及び蒸発して、油状体１１５ｍｇ
を得た。この油状体をヘキサンで粉末化して、白色固体
を生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．
８５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５
（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，
２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４７．９，１４３．７，
１２９．７，１２２．７，１１８．９，１１４．９，１
３３．０，６０．１，４５．５（２），２３．９マスス
ペクトル（ｍ／ｅ）＝２２４，２２６（Ｐ＋１，Ｐ＋
３） 前記の材料を酢酸エチル１０ｍｌ中に溶解し、そしてＨ
Ｃｌ飽和酢酸エチル１０ｍｌと反応させた。得られた析
出物をろ過し、そして乾燥して〔２−（６−クロロ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチ
ル〕−ジメチル−アミン塩酸塩を得た。
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル〕−
ジメチル−アミン エタノール性飽和ジメチルアミン溶液２５ｍｌに、６−
クロロ−３−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン１１０ｍｇ（０．５１ｍＭ）及
びヨウ化ナトリウム７６ｍｇ（０．５０６ｍＭ）を加え
た。混合物をスチール製容器中で９０℃で２時間加熱し
た。室温まで冷却した後に、追加のエタノール性飽和ジ
メチルアミン１５ｍｌを加え、そして容器を９０℃で１
４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして
エタノールを留去した。残さを水２５ｍｌと混合し、ｐ
Ｈ９に調整し、そしてその混合物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチルを乾燥及び蒸発して、油状体１１５ｍｇ
を得た。この油状体をヘキサンで粉末化して、白色固体
を生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．
８５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５
（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，
２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４７．９，１４３．７，
１２９．７，１２２．７，１１８．９，１１４．９，１
３３．０，６０．１，４５．５（２），２３．９マスス
ペクトル（ｍ／ｅ）＝２２４，２２６（Ｐ＋１，Ｐ＋
３） 前記の材料を酢酸エチル１０ｍｌ中に溶解し、そしてＨ
Ｃｌ飽和酢酸エチル１０ｍｌと反応させた。得られた析
出物をろ過し、そして乾燥して〔２−（６−クロロ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチ
ル〕−ジメチル−アミン塩酸塩を得た。
【００５７】実施例５：６−クロロ−３−（２−ヨード
−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ６−クロロ−３−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン８００ｍｇ（３．７２ｍＭ）
とヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）１．６７ｇ（１１．２ｍ
Ｍ）との混合物を、アセトン１５０ｍｌ中で１２時間還
流した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてアセトン
を留去した。残さを飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、
そして酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物を
一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発して、
淡黄色固体１．０ｇを生成した。この固体〔約８０％が
６−クロロ−３−（２−ヨード−エチル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジンであり、２０％が６−クロロ
−３−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン〕は、更に精製することなく続いての反
応に使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），７．８
（ｄ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，１
Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ） マススペクトル＝３０７，３０９（Ｐ＝１，Ｐ＝３）
−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ６−クロロ−３−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン８００ｍｇ（３．７２ｍＭ）
とヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）１．６７ｇ（１１．２ｍ
Ｍ）との混合物を、アセトン１５０ｍｌ中で１２時間還
流した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてアセトン
を留去した。残さを飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、
そして酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物を
一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発して、
淡黄色固体１．０ｇを生成した。この固体〔約８０％が
６−クロロ−３−（２−ヨード−エチル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジンであり、２０％が６−クロロ
−３−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン〕は、更に精製することなく続いての反
応に使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），７．８
（ｄ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，１
Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ） マススペクトル＝３０７，３０９（Ｐ＝１，Ｐ＝３）
【００５８】実施例６：〔２−（６−クロロ−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル〕−
メチル−アミン ６−クロロ−３−（２−ヨード−エチル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン１ｇ（３．２６ｍＭ）とヨウ
化ナトリウム０．４９ｇ（３．２６ｍＭ）との混合物
を、メチルアミンガスで飽和したエタノール溶液１００
ｍｌと一緒に混合した。この溶液をスチール製容器中で
１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷
却し、そして溶媒を留去した。この残さを、溶出液とし
てジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合液を
用いるシリカ上でクロマトグラフ処理した。適当なフラ
クションを一緒にして、そして留去した。残さをイソプ
ロピルエーテル／メタノールから結晶化して、〔２−
（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
３−イル）−エチル〕−メチル−アミン１４０ｍｇを生
成した。 融点＝２１４−２１５℃ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），
８．０８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１
５（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．０２
（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）１４７．５，１４３．
２，１２９．９，１２４．８，１１８．２，１１４．
８，１０８．７，４８．４，３２．６，２１．６ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２１０，２１２（Ｐ＋１，
Ｐ＋３）
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル〕−
メチル−アミン ６−クロロ−３−（２−ヨード−エチル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン１ｇ（３．２６ｍＭ）とヨウ
化ナトリウム０．４９ｇ（３．２６ｍＭ）との混合物
を、メチルアミンガスで飽和したエタノール溶液１００
ｍｌと一緒に混合した。この溶液をスチール製容器中で
１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷
却し、そして溶媒を留去した。この残さを、溶出液とし
てジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合液を
用いるシリカ上でクロマトグラフ処理した。適当なフラ
クションを一緒にして、そして留去した。残さをイソプ
ロピルエーテル／メタノールから結晶化して、〔２−
（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
３−イル）−エチル〕−メチル−アミン１４０ｍｇを生
成した。 融点＝２１４−２１５℃ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），
８．０８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１
５（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．０２
（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）１４７．５，１４３．
２，１２９．９，１２４．８，１１８．２，１１４．
８，１０８．７，４８．４，３２．６，２１．６ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２１０，２１２（Ｐ＋１，
Ｐ＋３）
【００５９】実施例７：４−ニトロ−５−（１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ペント−４−
エノイックアシドメチルエステル １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアル
デヒド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７
７，４５７−４５９）１．４７ｇ（１０ｍＭ）、酢酸ア
ンモニウム７７ｍｇ（１０ｍＭ）、及びメチル４−ニト
ロブチレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）２．５５ｍｌ（２０ｍ
Ｍ）の混合物を、ＴＨＦ１０ｍｌ中で、１時間還流し
た。追加の酢酸アンモニウム５００ｍｇを加え、そして
混合物を更に３時間還流した。反応物を室温まで冷却
し、溶媒を留去し、そして残さを、溶出液として酢酸エ
チルを用いるシリカ上でクロマトグラフ処理した。適当
なフラクションを一緒にして、油状体として所望の生成
物４１０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），
８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１
８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．６２
（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，
２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）１７２．４，１４８．
７，１４４．５，１４４．４，１３０．０，１２７．
３，１２６．９，１１９．９，１１７．３，１０６．
１，５１．６，３０．５，２３．６ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２７６（Ｐ＋１）
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ペント−４−
エノイックアシドメチルエステル １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアル
デヒド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７
７，４５７−４５９）１．４７ｇ（１０ｍＭ）、酢酸ア
ンモニウム７７ｍｇ（１０ｍＭ）、及びメチル４−ニト
ロブチレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）２．５５ｍｌ（２０ｍ
Ｍ）の混合物を、ＴＨＦ１０ｍｌ中で、１時間還流し
た。追加の酢酸アンモニウム５００ｍｇを加え、そして
混合物を更に３時間還流した。反応物を室温まで冷却
し、溶媒を留去し、そして残さを、溶出液として酢酸エ
チルを用いるシリカ上でクロマトグラフ処理した。適当
なフラクションを一緒にして、油状体として所望の生成
物４１０ｍｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），
８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１
８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．６２
（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，
２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ6ＤＭＳＯ）１７２．４，１４８．
７，１４４．５，１４４．４，１３０．０，１２７．
３，１２６．９，１１９．９，１１７．３，１０６．
１，５１．６，３０．５，２３．６ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２７６（Ｐ＋１）
【００６０】実施例８：４−ニトロ−５−（１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ペンタン酸メ
チルエステル ４−ニトロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）−ペント−４−エノイックアシドメチル
エステル０．１２４ｇ（０．４５ｍＭ）のメタノール８
ｍｌ中の懸濁液に、ナトリウムボロハイドライド１２５
ｍｇ（３．３ｍＭ）を加えた。反応混合物を室温で１時
間攪拌した。追加のナトリウムボロハイドライド１００
ｍｇを加え、そしてその混合物を更に１時間攪拌した。
この混合物に酢酸１ｍｌを加えた。反応溶媒を留去し、
そして残さを酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸水
素ナトリウムで処理した。酢酸エチル層を水性層から取
り出し、乾燥し、そして蒸発して、生成物１３０ｍｇを
生成した。 ＴＬＣ（トリクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
Ｒｆ＝０．３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．８（ｓ，１Ｈ），８．３
５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２５
（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），４．９０
（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．１−２．５
（ｍ，４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７２．３，１４８．８，
１４２．６，１２７．０，１２４．２，１１９．８，１
１５．７，１０７．６，８０．０，５１．９，３０．
２，２９．９，２８．３ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２７８（Ｐ＋１）
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ペンタン酸メ
チルエステル ４−ニトロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）−ペント−４−エノイックアシドメチル
エステル０．１２４ｇ（０．４５ｍＭ）のメタノール８
ｍｌ中の懸濁液に、ナトリウムボロハイドライド１２５
ｍｇ（３．３ｍＭ）を加えた。反応混合物を室温で１時
間攪拌した。追加のナトリウムボロハイドライド１００
ｍｇを加え、そしてその混合物を更に１時間攪拌した。
この混合物に酢酸１ｍｌを加えた。反応溶媒を留去し、
そして残さを酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸水
素ナトリウムで処理した。酢酸エチル層を水性層から取
り出し、乾燥し、そして蒸発して、生成物１３０ｍｇを
生成した。 ＴＬＣ（トリクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
Ｒｆ＝０．３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．８（ｓ，１Ｈ），８．３
５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．２５
（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），４．９０
（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．１−２．５
（ｍ，４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７２．３，１４８．８，
１４２．６，１２７．０，１２４．２，１１９．８，１
１５．７，１０７．６，８０．０，５１．９，３０．
２，２９．９，２８．３ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２７８（Ｐ＋１）
【００６１】実施例９：４−アミノ−５−（１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ペンタン酸メ
チルエステル ４−ニトロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル１６５ｍｇ
（０．５９５ｍＭ）の酢酸１５ｍｌ中の溶液に、酢酸ア
ンモニウム４５０ｍｇ（０．５９５ｍＭ）及びラネーニ
ッケル約１００ｍｇを加えた。混合物を、５０ｐｓｉで
１２時間水素化した。混合物をろ過し、そして溶媒を留
去した。残さを、等容量の酢酸エチル及び飽和炭酸水素
ナトリウムで処理した。酢酸エチル層を乾燥し、そして
蒸発して、生成物８５ｍｇを得た。これは、更に精製せ
ずに次の合成工程に用いた。 ＴＬＣ（トリクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
Ｒｆ＝０．１ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２４８（Ｐ＋１）
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ペンタン酸メ
チルエステル ４−ニトロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル１６５ｍｇ
（０．５９５ｍＭ）の酢酸１５ｍｌ中の溶液に、酢酸ア
ンモニウム４５０ｍｇ（０．５９５ｍＭ）及びラネーニ
ッケル約１００ｍｇを加えた。混合物を、５０ｐｓｉで
１２時間水素化した。混合物をろ過し、そして溶媒を留
去した。残さを、等容量の酢酸エチル及び飽和炭酸水素
ナトリウムで処理した。酢酸エチル層を乾燥し、そして
蒸発して、生成物８５ｍｇを得た。これは、更に精製せ
ずに次の合成工程に用いた。 ＴＬＣ（トリクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
Ｒｆ＝０．１ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２４８（Ｐ＋１）
【００６２】実施例１０：５−（１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−２−
オン ４−アミノ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル２．５ｇ
（１０．１ｍＭ）を酢酸エチル２０ｍｌ中に溶解した。
この溶液に、１Ｎ炭酸ナトリウム２０ｍｌを加え、そし
てその混合物を室温で６時間攪拌した。酢酸エチル層を
乾燥し、そして蒸発した。残さを、トリクロロメタン：
メタノール＝９５：５を用い、シリカ上でクロマトグラ
フ処理して、白色結晶性固体として生成物１．４８ｇを
生成した。 融点＝１６０−１６２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．４（ｓ，１Ｈ），８．０
５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４５
（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，
１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２
Ｈ），２．２−２．４（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１
Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７８．６，１４８．９，
１４２．４，１２７．０，１２３．６，１２０．１，１
１５．３，１０９．８，５５．２，３２．６，３０．
３，２６．８ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２１６（Ｐ＋１）
−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−２−
オン ４−アミノ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル２．５ｇ
（１０．１ｍＭ）を酢酸エチル２０ｍｌ中に溶解した。
この溶液に、１Ｎ炭酸ナトリウム２０ｍｌを加え、そし
てその混合物を室温で６時間攪拌した。酢酸エチル層を
乾燥し、そして蒸発した。残さを、トリクロロメタン：
メタノール＝９５：５を用い、シリカ上でクロマトグラ
フ処理して、白色結晶性固体として生成物１．４８ｇを
生成した。 融点＝１６０−１６２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．４（ｓ，１Ｈ），８．０
５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４５
（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，
１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２
Ｈ），２．２−２．４（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１
Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７８．６，１４８．９，
１４２．４，１２７．０，１２３．６，１２０．１，１
１５．３，１０９．８，５５．２，３２．６，３０．
３，２６．８ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２１６（Ｐ＋１）
【００６３】実施例１１：３−ピロリジン−２−イルメ
チル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル
メチル）−ピロリジン−２−オン３１３ｍｇ（１．４６
ｍＭ）及びリチウムアルミニウムハイドライド１７０ｍ
ｇ（４．４７ｍＭ）の混合物を、ジオキサン１０ｍｌ中
で５時間還流した。その溶液を室温まで冷却し、そして
過剰なリチウムアルミニウムハイドライドを飽和ＮａＣ
ｌ（１ｍｌ）で分解した。この混合物に、酢酸エチル３
００ｍｌ及び無水硫酸ナトリウム１５ｇを加えた。この
反応混合物をろ過して、そして蒸発して暗色油状体とし
て前記アミン２５４ｍｇを生成した。この材料は、直接
次の合成工程で用いた。 マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２０２（Ｐ＝１）
チル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル
メチル）−ピロリジン−２−オン３１３ｍｇ（１．４６
ｍＭ）及びリチウムアルミニウムハイドライド１７０ｍ
ｇ（４．４７ｍＭ）の混合物を、ジオキサン１０ｍｌ中
で５時間還流した。その溶液を室温まで冷却し、そして
過剰なリチウムアルミニウムハイドライドを飽和ＮａＣ
ｌ（１ｍｌ）で分解した。この混合物に、酢酸エチル３
００ｍｌ及び無水硫酸ナトリウム１５ｇを加えた。この
反応混合物をろ過して、そして蒸発して暗色油状体とし
て前記アミン２５４ｍｇを生成した。この材料は、直接
次の合成工程で用いた。 マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２０２（Ｐ＝１）
【００６４】実施例１２：２−（１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ジオキサン１０ｍｌ中の３−ピロリジン−２−イルメチ
ル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２５４ｍｇ
（１．２６ｍＭ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボ
ン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）３０２ｍｇ（１．３８ｍＭ）の
混合物を、室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（トリクロ
ロメタン：メタノール＝１０：１）では新生成物の生成
を示し、そしてマススペクトルではｍ／ｅ＝３０２（Ｐ
＋１）を示した。この溶液は、直接次の合成工程で用い
た。
−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ジオキサン１０ｍｌ中の３−ピロリジン−２−イルメチ
ル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２５４ｍｇ
（１．２６ｍＭ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボ
ン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）３０２ｍｇ（１．３８ｍＭ）の
混合物を、室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（トリクロ
ロメタン：メタノール＝１０：１）では新生成物の生成
を示し、そしてマススペクトルではｍ／ｅ＝３０２（Ｐ
＋１）を示した。この溶液は、直接次の合成工程で用い
た。
【００６５】実施例１３：３−（１−メチル−ピロリジ
ン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン 前記のジオキサン溶液に、リチウムアルミニウムハイド
ライド１７７ｍｇ（４．６５ｍＭ）を加えた。混合物を
６時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そ
して飽和ＮａＣｌ（１ｍｌ）を加えることにより過剰な
リチウムアルミニウムハイドライドを分解した。混合物
を酢酸エチル３００ｍｌ中に注ぎ、そしてその溶液を無
水硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥した。混合物をろ過し、
そして蒸発した。残さを、脱活性化シリカ（シリカ５０
０ｇを、４％ＫＨ2ＰＯ4２リットル中で１時間スラリー
化し、１２０℃で乾燥したもの）１０ｇ上でクロマトグ
ラフ処理して、油状体として生成物１２５ｍｇを生成し
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．４（ｓ，１Ｈ），８．３
（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，
１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２
Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），
２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８
（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９．１，１４２．３，
１２７．４，１２２．８，１２０．６，１１５．１，１
１２．３，６６．８，５７．５，４０．８，３１．４，
３０．１，２１．８ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２１６（Ｐ＋１） ＴＬＣ（トリクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
Ｒｆ＝０．１
ン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン 前記のジオキサン溶液に、リチウムアルミニウムハイド
ライド１７７ｍｇ（４．６５ｍＭ）を加えた。混合物を
６時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そ
して飽和ＮａＣｌ（１ｍｌ）を加えることにより過剰な
リチウムアルミニウムハイドライドを分解した。混合物
を酢酸エチル３００ｍｌ中に注ぎ、そしてその溶液を無
水硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥した。混合物をろ過し、
そして蒸発した。残さを、脱活性化シリカ（シリカ５０
０ｇを、４％ＫＨ2ＰＯ4２リットル中で１時間スラリー
化し、１２０℃で乾燥したもの）１０ｇ上でクロマトグ
ラフ処理して、油状体として生成物１２５ｍｇを生成し
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．４（ｓ，１Ｈ），８．３
（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，
１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２
Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），
２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８
（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９．１，１４２．３，
１２７．４，１２２．８，１２０．６，１１５．１，１
１２．３，６６．８，５７．５，４０．８，３１．４，
３０．１，２１．８ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２１６（Ｐ＋１） ＴＬＣ（トリクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
Ｒｆ＝０．１
【００６６】実施例１４：３−（２−ヨード−エチル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｊ．Ｈｅｔ．
Ｃｈｅｍ．１９８４，２１，４２１−３） ３−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン７．０ｇ（３８．８ｍＭ）のアセトン２５
０ｍｌ中の溶液に、ヨウ化ナトリウム１７．５ｇ（１１
６ｍＭ）を加え、そしてその混合物を還流温度で４８時
間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ろ過し、そして
溶媒を留去した。残さを、水及び酢酸エチル１００ｍｌ
中に溶解し、そして１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し
た。酢酸エチル層を乾燥し、そして蒸発して、黄色固体
として生成物１０．１ｇを生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．６（ｓ，１Ｈ），８．３
２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．２９
（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，
２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９，１４２．５，１２
７．１，１２３．０，１１９．７，１１５．４，１１
３．６，３０．３，５．８ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２７３（Ｐ＋１）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｊ．Ｈｅｔ．
Ｃｈｅｍ．１９８４，２１，４２１−３） ３−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン７．０ｇ（３８．８ｍＭ）のアセトン２５
０ｍｌ中の溶液に、ヨウ化ナトリウム１７．５ｇ（１１
６ｍＭ）を加え、そしてその混合物を還流温度で４８時
間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ろ過し、そして
溶媒を留去した。残さを、水及び酢酸エチル１００ｍｌ
中に溶解し、そして１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し
た。酢酸エチル層を乾燥し、そして蒸発して、黄色固体
として生成物１０．１ｇを生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．６（ｓ，１Ｈ），８．３
２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．２９
（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，
２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９，１４２．５，１２
７．１，１２３．０，１１９．７，１１５．４，１１
３．６，３０．３，５．８ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２７３（Ｐ＋１）
【００６７】実施例１５：ジメチル−〔２−（１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル〕−
アミン ３−（２−ヨード−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン５４４ｍｇ（２．０ｍＭ）を、ジメチルア
ミンガスで飽和したエタノール１００ｍｌ中に溶解し
た。この溶液を、スチール製容器中に配置し、そして１
００℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、そ
して溶媒を蒸発させて、黄色非晶質固体として生成物３
００ｍｇを生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．９（ｓ，１Ｈ），８．２
８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．１５
（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，
２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９．２，１４２．１，
１２７．２，１２２．６，１２０．３，１１４．９，１
１２．３，６０．３，４５．４（２），４２．３，２
３．９ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝１９０（Ｐ＋１）
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル〕−
アミン ３−（２−ヨード−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン５４４ｍｇ（２．０ｍＭ）を、ジメチルア
ミンガスで飽和したエタノール１００ｍｌ中に溶解し
た。この溶液を、スチール製容器中に配置し、そして１
００℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、そ
して溶媒を蒸発させて、黄色非晶質固体として生成物３
００ｍｇを生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．９（ｓ，１Ｈ），８．２
８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．１５
（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，
２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９．２，１４２．１，
１２７．２，１２２．６，１２０．３，１１４．９，１
１２．３，６０．３，４５．４（２），４２．３，２
３．９ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝１９０（Ｐ＋１）
【００６８】実施例１６：メチル−〔２−（１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル〕−ア
ミン 標記化合物は、前記実施例に記載の手順のとおりに、メ
チルアミンガスで飽和したエタノール溶液を用いて調製
した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．３
（ｍ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１
Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），２．
４２（ｓ，３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９．２，１４２．４，
１２７．３，１２２．８，１２０．２，１１５．１，１
１２．２，５２．１，３６．３，２５．７ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝１７６（Ｐ＋１）
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル〕−ア
ミン 標記化合物は、前記実施例に記載の手順のとおりに、メ
チルアミンガスで飽和したエタノール溶液を用いて調製
した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．３（ｓ，１Ｈ），８．３
（ｍ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１
Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），２．
４２（ｓ，３Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９．２，１４２．４，
１２７．３，１２２．８，１２０．２，１１５．１，１
１２．２，５２．１，３６．３，２５．７ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝１７６（Ｐ＋１）
【００６９】実施例１７：２−（１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチルアミン 標記化合物は、前記実施例に記載の手順のとおりに、ア
ンモニアで飽和したエタノール溶液を用いて調製した。 マススペクトル（ｍ／ｅ）＝１６２（Ｐ＋１） この化合物は公知化合物である（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９５６，７８，１２４７；米国特許第３３６
２９５６号明細書）。
−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチルアミン 標記化合物は、前記実施例に記載の手順のとおりに、ア
ンモニアで飽和したエタノール溶液を用いて調製した。 マススペクトル（ｍ／ｅ）＝１６２（Ｐ＋１） この化合物は公知化合物である（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９５６，７８，１２４７；米国特許第３３６
２９５６号明細書）。
【００７０】実施例１８：３−（２−ピペリジン−１−
イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン エタノール１．０ｍｌ中の３−（２−ヨード−エチル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１００ｍｇ
（０．３７ｍＭ）及びピペリジン０．１ｍｌ（１．０ｍ
Ｍ）の溶液を、１２時間還流した。反応物を室温まで冷
却し、そして酢酸エチル／水混合物５０ｍｌに加えた。
１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ９．０に調整し、酢酸エチル層を
乾燥し、そして蒸発して、黄色固体として生成物８０ｍ
ｇを生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．９（ｓ，１Ｈ），８．３
（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１
Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．
６（ｔ，２Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），１．７（ｍ，４
Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９．２，１４２．４，
１２７．３，１２２．２，１２０．３，１１５．１，１
１２．９，６０．０，５４．６（２），２５．９
（２），２４．４，２３．０ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２３０（Ｐ＋１）
イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン エタノール１．０ｍｌ中の３−（２−ヨード−エチル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１００ｍｇ
（０．３７ｍＭ）及びピペリジン０．１ｍｌ（１．０ｍ
Ｍ）の溶液を、１２時間還流した。反応物を室温まで冷
却し、そして酢酸エチル／水混合物５０ｍｌに加えた。
１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ９．０に調整し、酢酸エチル層を
乾燥し、そして蒸発して、黄色固体として生成物８０ｍ
ｇを生成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．９（ｓ，１Ｈ），８．３
（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１
Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．
６（ｔ，２Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），１．７（ｍ，４
Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９．２，１４２．４，
１２７．３，１２２．２，１２０．３，１１５．１，１
１２．９，６０．０，５４．６（２），２５．９
（２），２４．４，２３．０ マススペクトル（ｍ／ｅ）＝２３０（Ｐ＋１）
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/16 25/16 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 25/34 25/34 43/00 １１１ 43/00 １１１ (56)参考文献 特開 平８−291172（ＪＰ，Ａ) Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．, 112（１），12−21 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，45 （１），57−69 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 104 A61K 31/4353 A61K 31/4453 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは、（ａ）−ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2基（但し、この
場合、Ｒ １ とＲ ２ は同一であり、またＲ ３ は６−クロロ
基である）、 （ｂ）式 【化２】 で表される基、又は （ｃ）式 【化３】 で表される基であり； Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子及び炭
素数１〜６のアルキル基から選択した基であり； Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子及び炭素数１〜６のア
ルキル基から選択した基であり（但し、ｌが２のとき
は、Ｒ ３ は水素原子ではない）； ｌは、０〜４の整数であり； ｍは、０〜４の整数であり；そしてｎは、０〜２の整数
である］で表される化合物、又は薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩。 - 【請求項２】 Ｘが式 【化４】 で表される基である、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｘが式 【化５】 で表される基である、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項４】 〔２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル〕−ジメチ
ルアミン； ３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン； ３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン； ジメチル−〔２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）−エチル〕−アミン；及び３−（２−ピ
ペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジンからなる群から選択した請求項１に記載
の化合物。
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