JPH05310735A - 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤 - Google Patents

置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤

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JPH05310735A
JPH05310735A JP32523791A JP32523791A JPH05310735A JP H05310735 A JPH05310735 A JP H05310735A JP 32523791 A JP32523791 A JP 32523791A JP 32523791 A JP32523791 A JP 32523791A JP H05310735 A JPH05310735 A JP H05310735A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式（Ａ）または（Ｂ）のＰ物質拮抗剤化合物お
よびその薬剤学的に許容される塩、それらを製造するた
めの中間体化合物ならびに当該Ｐ物質拮抗剤化合物また
はその塩の治療有効量を含む治療用薬剤組成物。 ［式中Ａｒ１〜Ａｒ３は（置換）アリール；Ｘは（置
換）Ｃ１〜６アルコキシ、（置換）アリール、−ＣＯＮ
Ｒ１Ｒ２，−ＣＯＯＲ１，−ＣＨＲ１ＯＲ２等；Ｒ１，
Ｒ２はＨ、（置換）Ｃ１〜６アルキル、（置換）アリー
ル、（置換）Ｃ１〜５複素環基等；Ｙは（置換）Ｃ
１〜６アルキル等；ｎは０〜６であり、Ｘ（ＣＨ２）ｎ
−はキヌクリジン環の４位、５位、６位に、Ｙはキヌク
リジン環の４位、６位に置換する］ 【効果】上記化合物は、Ｐ物質の作用が過剰にあること
を特徴とする様々な病状、たとえば胃腸障害、不安症、
精神病等の中枢神経系障害、炎症性疾患、偏頭痛等の治
療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は、医化学および化学療法の
分野の人々に興味を持たれる新規かつ有用なキヌクリジ
ン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、Ｐ物質に
対する拮抗作用の点で特に有用な置換３−アミノキヌク
リジンおよびその医薬上容認できる塩に関する。そのた
め、これらの化合物は胃腸障害、中枢神経系障害、炎症
性疾患、ぜん息、疼痛または偏頭痛の治療に用いられ
る。また、本発明は、新しい治療方法もその範囲に包含
するものである。
【０００２】
【従来の技術】Ｅ．Ｊ．Ｗａｒａｗａは、米国特許第
３，５６０，５１０号において、ある種の３−アミノ−
２−ベンズヒドリルキヌクリジンは、中間体にあたる対
応する非置換３−ベンジルアミノ体と共に利尿剤として
有効であることを開示している。また、Ｅ．Ｊ．Ｗａｒ
ａｗａらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１８，ｐ．５８７（１
９７５）において、この研究を同系列の他のもの、すな
わち、３−アミノ部分がエチルアミノ、β−フェニルエ
チルアミノ、β−イソプロピルアミノ、２−フルフリル
アミノの何れかであって、いかなる場合にもフェニル基
自体は置換されてなく、２−ベンズヒドリル基は必ず対
称的に置換されている（あるいは置換されていない）も
の、にも拡大している。
【０００３】しかし上記文献ではこれらの化合物の何れ
かでもＰ物質拮抗体として有効であることを教示または
示唆しているものはない。
【０００４】Ｐ物質は、タキキニンに属するペプチドで
あって、天然に存在するウンデカペプチドである。タキ
キニンの名称がついたのは、平滑筋組織に対する刺激作
用が速効性であるためである。より具体的に述べると、
Ｐ物質は哺乳動物において生成される薬理学的に活性な
ニューロペプチドであり（消化管から最初に単離され
た）、Ｄ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒらの米国特許第４，６８０，
２８３号に示されているように、特徴的なアミノ酸配列
を有する。多くの疾病に関する病理において、Ｐ物質そ
の他のタキキニンが広範囲に関わっていることは、十分
判明している。例えば、最近になってＰ物質が疼痛また
は偏頭痛の伝達に関係する（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅ
ｒｇら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２５，ｐ．１００９（１
９８２）参照）他、不安症や精神分裂症のような中枢神
経系障害、ぜん息等の呼吸器疾患およびリウマチ性関節
炎等の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のよ
うな胃腸障害および胃腸管の疾病などにも関係すること
が報告された（Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ”，Ｆ．Ｓｉｃｕ
ｔｅｒｉら編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｅｆｉ
ｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９
８７，ｐｐ．８５〜９５参照）。
【０００５】ここ数年来、上に挙げたような障害や疾病
をより有効に治療することを目的に、Ｐ物質を初めとす
るタキキニンペプチドに対する拮抗体となるペプチド様
物質を開発する努力がなされてきた。このような物質は
ペプチド様の性質があるために代謝されやすく、実際的
な治療薬として疾病の治療に用いるには安定性を欠くと
いう問題がある。これに対して本発明の非ペプチド拮抗
体にはこのような問題がなく、上で述べた従来のものに
比べて代謝的にはるかに安定している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、Ｐ物質
の拮抗剤として有用な化合物を提供しようとするもので
あり、さらに、以下に記載する一連の化合物を合成しよ
うとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で表
わされる新規な３−アミノキヌクリジン誘導体を提供す
るものである。
【０００８】
【化４】 （式中Ａｒ1 ，Ａｒ2 およびＡｒ3 はそれぞれ独立に置
換されていてもよいアリールであり；Ｘは置換されてい
てもよい炭素数が１〜６のアルコキシ、置換されていて
もよいアリール、ＣＯＮＲ1 Ｒ2 ，ＣＯ2 Ｒ1 ，ＣＨＲ
1 ＯＲ2 ，ＣＨＲ1 ＮＲ2 Ｒ3 ，ＣＯＲ1 またはＣＯＮ
Ｒ1 ＯＲ2 であり；Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3はそれぞれ独
立に水素、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアル
キル、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルコキ
シ、置換されていてもよい炭素数が３〜８のシクロアル
キル、置換されていてもよい炭素数が１〜５の複素環基
または置換されていてもよいアリールであり；Ｙは置換
されていてもよい炭素数が１〜６のアルキル、置換され
ていてもよい炭素数が２〜６のアルケニルまたは置換さ
れていてもよい炭素数が３〜８のシクロアルキルであ
り；ｎは０〜６であり；Ｘ（ＣＨ2 ）n はキヌクリジン
環の４，５または６位に置換され；Ｙはキヌクリジン環
の４または６位に置換される。） 上記式中において、「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素由来の基を意味するものである。
【０００９】「アルキル」は一価の直鎖状炭化水素およ
び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語として用いられてお
り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等を包含するが、こ
れらに限定されるものではない。
【００１０】「アルケニル」は二重結合を持つ一価の直
鎖状炭化水素および分枝鎖状炭化水素の基を表す用語と
して用いられており、エテニル、１−および２−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、１−および２−ブ
テニル等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。
【００１１】「アルコキシ」は−ＯＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を包含するが、これらに限
定されるものではない。
【００１２】「アルキルチオ」は−ＳＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等を包含
するが、これらに限定されるものではない。
【００１３】「シクロアルキル」は環状炭化水素基を表
す用語として用いられており、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する
が、これらに限定されるものではない。
【００１４】上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキルチオおよびシクロアルキル上の置換基としては
ハロゲン、ニトロ、シアノ等が挙げられ、それらの置換
体としてトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１５】「アリール」は芳香族基を表す用語として
用いられており、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノ
リル、チエニル、フリル、フェノキシフェニル、オキサ
ゾール、テトラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピ
ラゾール等を包含するが、これらに限定されるものでは
ない。
【００１６】Ａｒ1 ，Ａｒ2 およびＡｒ3 で表されるア
リール基上の置換基の中には、ハロゲン、炭素数が１〜
４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキシ、炭素数が
１〜４のアルキルチオ、炭素数が１〜４のアルキルスル
フィニル、炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ等を包含するが、
これらに限定されるものではない。
【００１７】「複素環基」はピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、ピペラジニル、チアモルホリノ等を包含す
るが、これらに限定されるものではない。
【００１８】上記複素環基上の窒素原子および硫黄原子
における置換基としては酸素および炭素数が１〜４のア
ルキル等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。前記式の化合物のあるものは、酸塩の形であっても
よい。医薬的に容認できる酸塩は、非毒性の塩を形成す
ることのできる酸の塩である。
【００１９】本発明は、哺乳動物の胃腸障害、中枢神経
系障害、炎症性疾患、ぜん息、疼痛および偏頭痛の治療
に用いられる医薬組成物を包含するものであって、前記
式の化合物またはその医薬的に容認できる塩と、医薬的
に容認できる担体または希釈剤とからなるものである。
【００２０】本発明はまた、哺乳動物のＰ物質拮抗剤と
して用いられる医薬組成物を包含するものであって、前
記式の化合物またはその医薬的に容認できる塩と、医薬
的に容認できる担体とからなるものである。
【００２１】本発明の新規な化合物は、下記の方法によ
って製造することができる。
【００２２】一般的合成図
【００２３】
【化５】 合成に関する一般的説明 特許請求の範囲の請求項１の化合物は、種々の方法で合
成される。前記合成図においてＡｒ1 ，Ａｒ2 およびＡ
ｒ3 は前に定義したとおりであり、ＷおよびＷ′は、そ
れぞれ前記式（Ａ）および（Ｂ）における−（ＣＨ2 ）
n ＸまたはＹ、もしくはそれらの合成等価体であり、Ｐ
およびＱはそれぞれ保護基である。
【００２４】置換キヌクリジン−３−オン（ｉ）は、置
換イソニコチン酸塩から、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，９８９（１９７３）に記載されている
非置換キヌクリジン−３−オンの製造方法と同様にして
製造することができる。たとえば、５−メチル−、５−
メトキシカルボニル−および５−ジエチルアミノカルボ
ニル−キヌクリジン−３−オンはこの方法ですでに合成
されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ．，１，４０９（１９９１））。
【００２５】
【化６】 キヌクリジン−３−オン（ｉ）の２位に、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１８，５８７（１９７５）に記載の方法によ
って、ベンズヒドリルまたはこれと同等の基が導入され
る。化合物（ｉ）は、水酸化ナトリウムのような塩基性
触媒の存在下にプロトン系溶媒（たとえばエタノール）
中で芳香族アルデヒド（Ａｒ2 ＣＨＯ）と加熱還流する
ことによって、アルドール縮合させて２−ベンジリデン
化合物（ii）に変換する。
【００２６】もう１つのアリール基（Ａｒ3 ）は、テト
ラヒドロフラン、エーテルまたはトルエンのような非プ
ロトン系溶媒中のグリニヤール反応によって導入され
る。１，４−付加生成物の収率を改善するために、臭化
第１銅またはヨウ化第１銅のようなハロゲン化第１銅を
触媒量添加するとよい結果が得られる。反応は、通常−
７８〜０℃のような低温で行なう。また、トリメチルシ
リルクロリド、ＨＭＰＡおよびＣｕＢｒ−ＤＭＳを使用
すると、選択性が改善される場合もあることがクワジマ
等によって報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，
４５，３４９（１９８９））。また、得られた化合物(i
ii）を酸による加水分解により相当するカルボン酸に変
換することができ、さらにそれを通常用いられる方法で
アルキル化することによって別のアミドに変換すること
ができる。
【００２７】
【化７】 化合物(iii）は、別々の２つの経路によって特許請求の
範囲に記載された化合物（vi）に変換される。第１の経
路は、キヌクリジンの３位にアリールメチルアミノ基
（Ａｒ1 ＣＨ2 ＮＨ−）を直接導入するものである。こ
の変換は、まず、（iii)と対応するベンジルアミンから
イミンを形成する。この反応は、多くの場合、酸（たと
えばＣＳＡ）触媒の存在下に、熱トルエン中で脱水条件
下に行なわれる。次いで、イミンを還元して化合物（v
i）を得る。この還元は、接触還元により、または、ア
ルミニウム系試薬、ホウ素類、水素化ホウ素類またはト
リアルキルシランのような水素化試薬を用いて行なわれ
る。多くの場合、トリアルキルボラン（たとえば９−Ｂ
ＢＮ）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 ）をテトラヒドロフラン中室温
で３０分ないし数日間反応させることによってよい結果
が得られる。
【００２８】第２の経路は、段階的に、まず３−アミノ
化合物（ｖ）に変換し、次いでこれをアルキル化して
（vi）を得る方法である。化合物（iv）は、オキシム、
ヒドラゾンまたはイミンのようなイミノ型化合物であ
り、これは、（iii)に対応するＱ−ＮＨ2 （たとえば、
ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン、ア
ンモニアまたはベンジルアミン）を反応させることによ
って得られる。得られた化合物（iv）は、ＬＡＨ、ホウ
素系試薬、接触還元またはこれらの組合せのような種々
な還元剤によって還元される。アンモニアから誘導され
たイミンの場合には、ギ酸が還元剤として使用される。
次いで、形成された３−アミノ化合物（ｖ）は、適当な
ベンズアルデヒド（Ａｒ1 ＣＨＯ）を用いて、通常の還
元的アミノ化条件（たとえば、メタノール中水素化シア
ノホウ素ナトリウムの存在下：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，９３，２８９７（１９７１））でアリールメチ
ル化される。他の還元剤、たとえば、ＮａＢＨ4 ，Ｎａ
ＢＨ（ＯＡｃ）3 またはトリアルキルシランもこの反応
に使用できる。
【００２９】
【化８】 化合物（vi）のＷ中に存在する官能基を他の官能基に変
換することができる（Ｗ′）。特許請求の範囲に記載さ
れた化合物（ix）のいくつかは以下のようにして得られ
る。たとえば、アミド基を含有する基Ｗを持つ化合物
（vi）は、ＬＡＨのような還元剤で処理して対応するア
ミンに変換することができ、また、加水分解によって対
応するカルボン酸に変換することができる。得られたカ
ルボン酸は、通常の方法によって対応するエステルに変
換することができる。また、エステルまたはカルボン酸
を含有する基Ｗを持つ化合物（vi）は適当な還元剤（た
とえば、ＬＡＨ）を用いることにより、対応するヒドロ
キシメチルに変換することができる。もしもベンジルア
ミン部分がこのような変換の障害になる場合には、ベン
ジルアミン化合物（vi）のＮＨを適当な保護基で保護す
ることが必要である。このような保護基としては、Ｃｂ
ｚまたはＢｏｃが適当である（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳ
ｏｎｓ（１９８１）参照）。官能基の変換が終った後、
保護基を通常の方法で脱離させて特許請求の範囲に記載
された化合物（ix）を得る。
【００３０】本発明のキヌクリジン化合物は、すべて少
なくとも１個の不斉中心を持っているため、種々の立体
異性体の型または配位のものが得られ得る。したがっ
て、本発明の化合物は、（＋）−および（−）−の別々
の光学活性型として、およびラセミまたは（±）−混合
物として存在し得る。また、不斉中心を２個持つ化合物
の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステ
レオマーも存在し得る。本発明は、これらすべての型を
その範囲に包含するものである。たとえば、ジアステレ
オマーは、当業者によく知られた方法、たとえば分別結
晶法等によって分離することができ、また、光学活性体
は、ラセミ体を単に分割するのみの、この目的のために
よく知られた有機化学的手法によって得ることができ
る。
【００３１】本発明の３−アリールメチルアミノ−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン化合物の大部分は塩基性の
化合物であるから、有機または無機の種々の酸と種々の
塩を形成することができる。
【００３２】このような塩は、動物に投与するためには
医薬的に容認できるものでなければならないが、実際に
は、医薬的に容認できない塩であっても、キヌクリジン
塩基化合物を反応混合物からそのような塩として単離し
た後にアルカリ性試薬による処理で遊離塩基に戻し、こ
の遊離塩基を医薬的に容認される酸付加塩に転換するこ
ともあり得る。本発明のキヌクリジン塩基化合物の酸付
加塩は、該塩基化合物を実質的に当量の所定鉱酸または
有機酸を用いて水性溶媒中またはメタノール、エタノー
ル等の適当な有機溶媒中で処理することによって容易に
製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させると所
望の固体塩が容易に得られる。
【００３３】上記のような本発明のキヌクリジン塩基化
合物の医薬的に容認される酸付加塩の製造に使用する酸
としては、非毒性の酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫
酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重
酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，
１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エ酸塩））等のような医薬的に容認される陰イオンを含
む塩を形成する酸が挙げられる。
【００３４】酸性の性質も有する本発明のキヌクリジン
化合物にあっては、種々の医薬的に容認される陽イオン
と塩基塩を形成することもできる。このような塩の中に
は、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩が含まれる
が、特にナトリウム塩およびカリウム塩を挙げることが
できる。これらの塩は、何れも従来技術で製造できるも
のである。本発明の医薬的に容認される塩基塩の製造に
使用する化学塩基は、上述の酸性キヌクリジン誘導体と
共に非毒性の塩基塩を形成するものとする。このような
非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムのような医薬的に容認される陽イオン
から誘導されるものが包含される。これらの塩は、上記
酸性キヌクリジン化合物を所望の医薬的に容認される陽
イオンを含む水溶液で処理した後、得られた溶液を好適
には減圧下で乾固するまで蒸発させて容易に製造でき
る。また、別の方法として、酸性化合物の低級アルカノ
ール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、
得られた溶液を上の場合と同じように蒸発乾固させる方
法で製造しても良い。何れの場合でも、化学量論的量の
試薬を用いて反応を完全に行なわせると共に、最終製品
の収率を最大にできるようにするのが望ましい。
【００３５】
【発明の効果】本発明の活性キヌクリジン化合物は、優
れたＰ物質受容体結合作用を示すため、前記Ｐ物質の作
用が過剰にあることを特徴とする様々な病状の治療に有
効である。このような病状の中には潰瘍および大腸炎の
ような胃腸障害およびその他の胃腸病、不安症、精神病
等の中枢神経系障害、リュウマチ性関節炎、炎症性腸炎
のような炎症性疾患、ぜん息等の呼吸器疾患の他、偏頭
痛も含めて上記のような病状に伴う疼痛が含まれる。し
たがって、本発明化合物はヒトを含めた哺乳動物の上記
のような病状の抑制および／または治療を行う目的で、
Ｐ物質拮抗剤として使用できるものである。本発明の化
合物を抗炎症剤として試験すると、標準的なネズミの足
におけるカラゲニン誘導浮腫試験（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅ
ｒ等，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１１１，
ｐ．５４４（１９６２）参照）において優れた作用を示
す。
【００３６】放射性に標識した式（Ａ）および（Ｂ）の
化合物は、薬物代謝速度の研究において、また、人およ
び動物の体内における薬物の結合分析において、研究用
および診断用の手段として有用である。研究の分野で
は、特に放射性リガンド結合分析、自動放射線写真の研
究、および体内における結合の研究に用いられ、また、
診断の分野では、特に人間の脳の中でのＰ物質受容体の
研究、たとえば病気の状態での上昇／下降調整、および
体内で炎症に関与する組織、たとえば免疫タイプの細胞
または炎症性腸障害等に直接関連する細胞における結合
の研究に用いられる。特に、本発明のキヌクリジン化合
物の放射性標識形としては、置換３−アミノキヌクリジ
ンのトリチウムおよびＣ１４−異性体が用いられる。
【００３７】以上に述べた活性キヌクリジン化合物は、
経口、非経口、局所の何れの径路で投与してもよい。一
般にこれらの化合物の最も望ましい投与量は、１日あた
り約２．８mgから約１５００mgの間であるが、患者の体
重および症状や個々の投与径路によって当然変動する。
しかし、体重１kgにつき１日に約０．０７mgから約２１
mgの投与量が最も望ましいと言える。しかしながら治療
する動物の種類およびその動物の前記薬物に対する感受
性の差異、さらに薬剤の処方のタイプ、投与を行なう期
間および間隔によっても投与量に変動が生じてくる。場
合によっては前記範囲の下限より低い投与量が適当なこ
ともあるし、前記範囲より投与量を大きくしてもそれを
１日に何回にも分けて少量ずつ投与すれば有害な副作用
を生じない場合もある。
【００３８】本発明の化合物は、前記３つの投与径路の
何れをとっても単独または医薬的に容認できる担体また
は希釈剤と共に投与することができ、またその投与は１
回または何回かに分けて行なうことができる。より具体
的に述べると、本発明の新規治療剤は、様々な種類の投
与形態で投与することができ、例えば各種の医薬的に容
認できる不活性担体と併用して錠剤、カプセル、薬用ド
ロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉剤、噴霧剤、ク
リーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ロー
ション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロ
ップ等の形態とすることができる。これらの担体には、
固体希釈剤または賦形剤、無菌水性媒体、各種の非毒性
有機溶媒等が含まれる。また経口投与用の薬剤の場合適
宜に甘味付けおよび／または香味付けを行なっても良
い。一般に本発明の治療上有効な化合物は、約５．０重
量％から７０重量％の範囲の濃度の剤型とする。
【００３９】経口投与の場合、微晶質セルロース、クエ
ン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカルシウム、
グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとう
もろこし、じゃが芋またはタピオカ芋の澱粉、アルギン
酸およびある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、お
よびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビア
ゴムのような顆粒形成結合剤とともに使用することがで
きる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、タルク等の潤滑剤も錠剤形成に非常に有効
であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセ
ルに充填して使用することもできる。これに関連して好
適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量の
ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投
与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにした
い場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料
または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／
または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせ
た希釈剤と共に使用することができる。
【００４０】非経口投与の場合、本発明化合物をゴマ油
または落花生油の何れかに溶解するか、あるいは水性プ
ロピレングリコールに溶解した溶液を使用することがで
きる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐ
Ｈ＞８）、液体希釈剤をまず等張性にする必要がある。
このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節
内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべ
ての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標
準的な製薬技術で容易に達成することができる。さら
に、本発明の化合物を皮膚の炎症の治療に使用する場合
局所的に投与することも可能である。この場合は標準的
な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ジェル、ペース
ト、軟膏等の形で局所投与するのが望ましい。
【００４１】Ｐ物質拮抗体としての本発明化合物の作用
を測定するためには、牛尾組織またはＩＭ−９細胞のＰ
物質受容部位においてＰ物質の結合を阻止する能力を、
放射性リガンドを用いて測定する。上述のキヌクリジン
化合物のＰ物質拮抗作用は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２
５８，ｐ．５１５８（１９８３）に掲載のＭ．Ａ．Ｃａ
ｓｃｉｅｒｉらの論文に記載されている標準検定法を用
いて評価する。この方法は本質的に、前記単離ウシ組織
またはＩＭ−９細胞のＰ物質受容部位における放射性に
標識したＰ物質リガンドの量を５０％低減するのに必要
な個々の化合物の濃度を測定することによって、被験化
合物毎に特徴的なＩＣ50値を求めることからなる。
【００４２】この試験で、いくつかの好ましい化合物
は、Ｐ物質の受容部位結合阻害に関して０．１〜６０nM
（ナノモル）の範囲のＩＣ50値を示した。
【００４３】本発明化合物の抗炎症作用については上述
の標準的なラットの脚におけるカラゲニン誘導浮腫試験
で証明されている。この試験では、カラゲニンの足底下
注射に応答して雄の白ラット（体重１５０〜１９０ｇ）
の後足に生じる浮腫を抑制する割合として抗炎症作用を
測定する。カラゲニンの注射は１％の水溶液として行な
う。次にカラゲニン注射前の足の体積と注射後３時間経
過後の足の体積を測定することにより浮腫の形成を評価
する。カラゲニン注射後３時間の体積増加が個々の反応
となる。薬剤で治療したネズミ（１群あたり６匹）と賦
形剤のみを注射した対照群との間の応答の相違が、フェ
ニルブタゾン等の標準化合物を経口投与で３３mg／kg投
与した時に得られる結果と比較して有意のものであれ
ば、活性化合物と判断される。
【００４４】各種精神障害の治療に用いる神経弛緩剤と
しての本発明化合物の抗精神病作用の測定は、主として
それらの化合物がラットのＰ物質誘導運動亢進症を抑制
する能力を調べる方法で行なう。この調査は、まずラッ
トに対照化合物または適当な本発明被験化合物を投与し
た後、Ｐ物質をカニューレにより脳内注射し、個々のラ
ットの前記刺激に対する運動応答を測定する方法で行な
う。
【００４５】
【実施例】本発明の実施例を以下に例示する。しかしな
がら、本発明は、これらの実施例の記載に限定されるも
のではない。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に
記載がない場合には２７０MHz で測定したものであり、
ピークの位置は、テトラメチルシランからのダウンフィ
ールド寄りを百万分の１ｍの単位（ppm)で示した。ピー
クの形は次の記号で示す。
【００４６】ｓ：一重、ｄ：二重、ｔ：三重、ｇ：四
重、ｍ：多重、ｂｒ：広い。
【００４７】実施例１、２および３の合成図
【００４８】
【化９】 ２−クロロイソニコチン酸メチル，２ イソニコチン酸Ｎ−オキシド（５０．０ｇ，０．３５９
mol)１，５塩化リン（１２０ｇ，０．５７６mol)および
オキシ塩化リン（１６０ml，１．７２mol)を室温で撹拌
しながら混合した。混合物を２時間加熱還流し、１トル
の圧力で蒸留して過剰のキオシ塩化リンを除き、次いで
真空で蒸発させた。残留物を注意深く冷却しながら乾燥
メタノールを加え、発熱反応させた。混合物をＮａＨＣ
Ｏ3 の水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物をＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発により濃縮し
た。粗生成物を減圧蒸留し、２−クロロイソニコチン酸
メチル（１３６〜１４４℃／３６mmHg，４１．６ｇ）を
得た。これは、まだ不純物を含有しているが（ 1Ｈ Ｎ
ＭＲによれば１８％mol)、次工程に影響はない。
【００４９】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：８．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ），７．
８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５，１
Hz，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【００５０】２−（２−フェニルエチニル）イソニコチ
ン酸メチル，３ ２−クロロイソニコチン酸メチル２（純度１００％とし
て１９．０８ｇ，０．１１１mol)，フェニルアセチレン
（１３．６ｇ，０．１３３mol)，ヨウ化第１銅（１．０
０ｇ，５．２５mmol）およびトリエチルアミン（３０m
l）を室温で撹拌しながら混合し、この混合物にビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド
（２．０ｇ，２．８５mmol）を加えた。反応混合物を７
時間加熱還流した。溶媒を蒸発除去し、残留物をクロマ
トグラフィー（シリカゲル，１０〜３０％酢酸エチル−
ヘキサン）にかけ、エーテル−ヘキサンから晶出させる
と２−（２−フェニルエチニル）イソニコチン酸メチル
３（１１．２５ｇ，４３％）が得られた。
【００５１】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：８．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ），８．
０８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５，２Hz，１
Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），
３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【００５２】（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２−フ
ェネチルピペリジン）−４−カルボン酸メチル，４ ３ のイソニコチネート（１２．７５ｇ，５３．８mmol）
を酢酸（１８ml）に溶かし、オートクレーブ中で、Ｐｔ
Ｏ2 （４５９mg）を用いて５０kg／cm2 で１５時間接触
還元した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通して触媒を除
き、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮して、ピペリジン
異性体のシス／トランス混合物を得た（１６．３６ｇ，
５：１）。
【００５３】この粗生成物とブロム酢酸エチル（１０．
８ｇ，６４．７mmol）とをトルエン（１５０ml）に溶か
し、得られた溶液中にＫ2 ＣＯ3 （１５ｇ，１０９mmo
l）を懸濁した。混合物を５時間加熱還流し、ＮＨ4 Ｃ
ｌ水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物を
酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥した。溶媒を蒸発させると４のシス／トランス異
性体の混合物が得られた（１８．９１ｇ）。
【００５４】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ3 ），４−シス（低極性，メジャー）異性体：７．３
１−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｑｕａｒｔ，Ｊ
＝７Hz，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４７
（ｄ，Ｊ＝１７Hz，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１７H
z，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５
３（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔｔ，Ｊ＝１２，４Hz，１
Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６４
（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝１２Hz，２
Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）：４−トランス
（高極性，マイナー）異性体：３．３６（ｄ，Ｊ＝１７
Hz，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１７Hz，１Ｈ）。
【００５５】６−フェネチルキヌクリジン−３−オン，
５，６ カリウムｔ−ブトキシドとトルエン（５０ml）の混合物
を加熱還流させた中に、トルエン（１００ml）に溶かし
た４の粗混合物を少しずつ加えた。添加に３時間かか
り、ついで、得られた混合物をさらに１時間加熱した。
６Ｎ ＨＣｌで反応を停止させ、溶媒を蒸発除去した。
残留物に１２Ｎ ＨＣｌ（４０ml）を加え、混合物を１
２０℃に一夜加熱した。反応混合物を濃縮すると望まし
くない成分が固体となるのでこれを濾過して除いた。濾
液をＮａＯＨとＮａＨＣＯ3 によりｐＨ８．５になるま
で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。溶媒を蒸発させ
て、５と６のジアステレオマー混合物を得た（８．３６
ｇ）。この試料の 1Ｈ ＮＭＲ解析によって、５（α−
フェネチル；高極性）と６（β−異性体；低極性）の
２：１混合物の存在が確認された。５と６の混合物をク
ロマトグラフィー（シリカゲル，５０〜７０％酢酸エチ
ル−ヘキサン）にかけて、５に富んだ部分（０．６８
ｇ，８：１）、６に富んだ部分（０．５８ｇ，１：１
０）および分離できない部分（５．２４ｇ）を得た。
【００５６】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ3 ），５：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．４
７（ｄ，Ｊ＝１９Hz，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１９
Hz，１Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６
９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８
（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．
４９（ｍ，３Ｈ）。
【００５７】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），５：２１
９．０，１４１．４，１２７．８６，１２７．９３，１
２５．３，５６．１，５３．７，４８．６，４０．２，
３６．２，３２．０，３１．９，２４．６。
【００５８】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ3 ），６：７．３２−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．３
８（ｄ，Ｊ＝１８Hz，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１８
Hz，１Ｈ），２．８６−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４
０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５−
１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【００５９】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），６：２１
９．１，１４１．４，１２７．８，１２５．３，６３．
８，５４．８，４０．１，３９．４，３６．２，３２．
５，３２．４，２５．１。
【００６０】（２Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｒ* ）−２−ジフェ
ニルメチル−６−フェネチルキヌクリジン−３−オン，
７ 化合物５（５７７mg，２．５２mmol）、ベンズアルデヒ
ド（３２８mg，３．０９mmol）およびＮａＯＨ（７．６
mg，０．１９mmol）をエタノール（８ml）に溶かし、得
られた溶液を１日加熱還流した。溶媒を蒸発除去した
後、残留物をエーテル−ＮＨ4 Ｃｌ水溶液で希釈した。
有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥した。
溶媒を蒸発させた後残留油をクロマトグラフィー（シリ
カゲル，５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して５の２−ベンジリデン化合物を得た（７３８mg，９
２％）。
【００６１】ＣｕＢｒ・ジメチルサルファイド（２７m
g，０．１３mmol）のトルエン（６ml）冷懸濁液（−６
０℃）にフェニルマグネシウムブロミド（エーテル中
３．０Ｍ，１．２５ml）を加えた。この試薬に、上記の
２−ベンジリデン化合物（７３８mg，２．３３mmol）、
クロロトリメチルシラン（０．７１ml，５．６mmol）、
ＨＭＰＡ（０．９８ml，５．６mmol）およびトルエン
（６ml）の混合物を、内部の温度を−６０℃以下に保ち
ながら加えた。１時間後、反応混合物を徐々に０℃まで
加温した。酢酸（０．４３ml）により−６０℃で反応を
停止させ、これにエーテルと水を加えた。溶液のｐＨを
４に調整し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥した。溶媒を蒸発除去し、粗生成物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，１３〜５０％、酢酸エチル−ヘ
キサン）で精製して７（３５７mg，３９％）を得た。
【００６２】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．４２−７．１０（ｍ，１５Ｈ），４．４４
（ｄ，Ｊ＝９．２Hz，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．
２Hz，１Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．
６９−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），
２．１５−０．５２（ｍ，６Ｈ）。
【００６３】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２２０．
１，１４３．１，１４２．６，１４１．７，１２８．
３，１２８．２，１２８．１４，１２８．０７，１２
６．１，１２５．６，６５．２，５６．１，５０．０，
４４．０，４１．９，３５．６，３２．３，３１．６，
２７．１。
【００６４】（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｒ* ）−２
−ジフェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）ア
ミノ−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン，８ 化合物７（３５７mg，０．９０４mmol）、２−メトキシ
ベンジルアミン（１８９mg，１．３８mmol）およびカン
ファースルホン酸（２．０mg）をトルエン（３０ml）に
溶解し、得られた混合物を、ＭＳ ４Ａを用いる脱水条
件下に３時間加熱還流した。
【００６５】溶媒をテトラヒドロフランに置き換えた
後、９−ＢＢＮ（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，５．
４ml）を加え、得られた混合物を４日間室温で撹拌し
た。溶媒を蒸発除去した後、残留物を塩基でｐＨ１３に
し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、次
いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，メタノール−ＣＨ2 Ｃｌ2 ）、分取用Ｔ
ＬＣ（シリカゲル，１０％メタノール−ＣＨ2 Ｃｌ2 ）
およびメタノールからの晶出の組合せにより精製して純
粋な化合物８を得た（１０９mg，２３％）。
【００６６】（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｓ* ）−お
よび（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｓ* ，６Ｒ* ）−２−ジフェ
ニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−６
−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン，１０および１１ ５ から８を製造する方法と同様にして、６の化合物を９
を経て１０および１１の混合物に変換した。
【００６７】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ3 ），９−ｅｘｏ（低極性）異性体：４．４４（ｄ，
Ｊ＝９．２Hz，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Hz，
１Ｈ）；９−ｅｎｄｏ（高極性）異性体：４．５２
（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．
５Hz，１Ｈ）。
【００６８】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），９−ｅｘ
ｏ：２１９．９，７４．２，５７．３，５０．８，４
１．８，３５．７，３４．３，３３．４，３２．７，２
６．０；９−ｅｎｄｏ：２２０．６，７２．６，５０．
３，４９．２，４１．６，４１．４，３５．５，３２．
３，２４．８。
【００６９】実施例１の化合物 名称：（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｒ* ）−２−ジフ
ェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：
【００７０】
【化１０】 ｍｐ：１０７．１〜１０７．９℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：１４９３，１２４３。
【００７１】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：７．３５−６．９５（ｍ，１６Ｈ），６．７８−
６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，
１．５Hz，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１
Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Hz，１Ｈ），３．
５８（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），３．５３（ｓ，３
Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３
Hz，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝８，４．４Hz，１
Ｈ），２．５９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０６
（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，
１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．３７
（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，
１Ｈ）。
【００７２】実施例２の化合物 名称：（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｓ* ）−２−ジフ
ェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：
【００７３】
【化１１】 ｍｐ：１１０．０〜１１４．７℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，cm-1）：１５９９，１５８７，１２
３２。
【００７４】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．３５−７．０６（ｍ，１４Ｈ），６．７７
−６．６７（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．
４，１．６Hz，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１
Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，
Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８６
（ｄｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），２．６８（ｍ，１
Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２０
（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，
２Ｈ），１．６３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２５−
１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【００７５】実施例３の化合物 名称：（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｓ* ，６Ｒ* ）−３−（２
−メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：
【００７６】
【化１２】 ｍｐ：１２２．４〜１２５．３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：１４９４，１２４３，１０５
２。
【００７７】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ：
７．３７−７．００（ｍ，１６Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ
＝７．４Hz，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１
Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Hz，１
Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），３．６９
（ｄｄ，Ｊ＝１２，７．６Hz，１Ｈ），３．５９（ｄ，
Ｊ＝１４Hz，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３２
（ｄ，Ｊ＝１４Hz，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，
１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４８
（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ），
２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４１（ｍ，４
Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【００７８】実施例４の合成図
【００７９】
【化１３】 実施例４の化合物は、（２Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｒ* ）−２
−ジフェニルメチル−６−フェネチルキヌクリジン−３
−オンと２，５−ジメトキシベンジルアミンを、実施例
１と同様に反応させることによって得られた。
【００８０】実施例４の化合物 名称：（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｒ* ）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン 構造式：
【００８１】
【化１４】 ｍｐ：１２３．５〜１２４．８℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：１４９９，１４９２，１２２
６。
【００８２】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：７．３５−６．９５（ｍ，１５Ｈ），６．６７（ｄ
ｄ，Ｊ＝９，３Hz，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Hz，
１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ），４．５２
（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），
３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１
Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），
３．１８（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，
Ｊ＝７．５，４．３Hz，１Ｈ），２．６０−２．４４
（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．
５０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０１
（ｍ，１Ｈ）。
【００８３】実施例５，６，７および８の合成図
【００８４】
【化１５】 シス−３−（ジエチルカルバモイル）−１−（メトキシ
カルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル，１２ シス−３−（ジエチルカルバモイル）−１−（メトキシ
カルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル，１２を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９
８９，３０，５７９５〜５７９８ 及び Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，ＰＥＲＫＩＮ ＴＲＡＮＳ．１．，１９
９１，４０９〜４２０に報告されている方法によって製
造した。
【００８５】（３Ｒ* ，４Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド，１３ １２ （１５９ｇ，０．５０３mol)のトルエン（７００m
l）溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（１６９ｇ，１．
５１mol)のトルエン（１．９ｌ）溶液に、窒素条件下１
１０℃で２．５時間かけて滴下した。混合物を１時間加
熱還流し、室温まで冷却した。水を加え、両層を２時間
加熱還流した。有機層を分離し、水層は中和した後連続
抽出装置を用いて酢酸エチルで１５時間抽出した。合わ
せた抽出物をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。エタノー
ルから再結晶して１３を無色の結晶として得た（３４．
６ｇ，３１％）。Ｘ−線、13ＣおよびＤＥＰＴ ＮＭＲ
により立体構造を決定した。
【００８６】ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：２９７５，２９１
５，２８７５，１７２６，１６２９，１４８３，１４６
２，１４５４，１４３４，１４１０，１３８２，１３６
８，１２９６，１２５３，１１４１，１０８１，１０５
２。
【００８７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．６
（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），３．５−３．１（ｍ，８
Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｄｄ，Ｊ
＝６，３Hz，１Ｈ），２．２（ｄｄ，Ｊ＝８，３Hz，２
Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ
＝８Hz，３Ｈ）。
【００８８】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２１５．
４，１７３．２，６２．５，５１．５，４５．９，４
２．３，４２．０，４１．３，４０．５，２５．９，１
５．０，１２．９。
【００８９】（３Ｒ* ，４Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
５−オキソ−６−ベンジリデン−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，１４ １３ （３４．６ｇ，１５４mmol）、ベンズアルデヒド
（１７．４ｇ，１６４mmol）およびＮａＯＨ（６．５
ｇ，１６４mmol）のエタノール（４００ml）溶液を３時
間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、生成した
黄色結晶を濾過して集め、冷エタノールで洗浄し、真空
中で乾燥して、１４（３８．４ｇ，１２８mmol）を得
た。濾液を減圧濃縮して２番晶（３．３ｇ，１１mmol）
を得た。（合計４１．７ｇ，１３９mmol，９０％）。
【００９０】ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：２９６０，２９３
０，２８７５，１７０６，１６４０，１４５３，１４４
５，１４２７，１３１５，１２６０，１１３６，１０９
４，６９４。
【００９１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．０
（ｄｄ，Ｊ＝８，６Hz，２Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），
７．１（ｓ，１Ｈ），３．４−３．０（ｍ，６Ｈ），
２．７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Hz，２Ｈ），１．２
（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ＝８Hz，３
Ｈ）。
【００９２】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２０２．
５，１７２．９，１４３．８，１３４．１，１３２．
０，１２９．３，１２８．２，１２５．２，５２．３，
４７．７，４６．４，４３．５，４２．０，４１．９，
４０．５，２５．９，１５．１，１３．１。
【００９３】（３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド，１５および（３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド，１６ 機械式撹拌器と温度計を取り付けた１リットル容の４頚
フラスコを炎であぶって乾かし、窒素気流を通す。Ｃｕ
Ｂｒ・ＣＨ3 ＳＣＨ3 （３．１ｇ，１５mmol）をこのフ
ラスコ中に入れ、乾燥テトラヒドロフラン（４００ml）
を加え、−５０℃に冷却する。この懸濁液に３Ｍ（エー
テル溶液として）のフェニルマグネシウムブロミド（５
０ml，１５０mmol）を２０分かけて滴下し、−６０℃で
３０分撹拌した。この反応懸濁液に１４（４５ｇ，１５
０mmol）の乾燥テトラヒドロフラン４００ml溶液（溶か
すために少し加熱した）を窒素雰囲気下に１時間かけて
滴下した。添加後反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し
た。この反応混合物にＮＨ4 Ｃｌの飽和水溶液（１００
ml）を加え、有機層をＮＨ4 Ｃｌの飽和水溶液で青色が
消えるまで洗浄した。青色の水層は酢酸エチル（１００
ml×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。粗生成固体をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１〜１：２で溶離）で精製して１，２付加物（１．
２ｇ，３．１mmol，２％）および１，４付加物１５，１
６（５４ｇ，１３８mmol，９２％）を得た。生成物中の
１５／１６の比率は反応停止温度によって変化した。
【００９４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１５：
７．４３（ｄ，Ｊ＝７Hz，２Ｈ），７．３−７．１
（ｍ，８Ｈ），４．７（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ），４．４
（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ），３．４−３．１（ｍ，７
Ｈ），２．５−２．４（ｍ，３Ｈ），１．９−１．８
（ｍ，２Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝３Hz，３Ｈ），１．１
（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。；１６：７．４−７．２
（ｍ，１０Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝１１Hz，１Ｈ），
３．９６（ｄ，Ｊ＝１１Hz，１Ｈ），３．６−３．５
（ｍ，１Ｈ），３．４−２．８（ｍ，８Ｈ），２．５−
２．４（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），
１．２−１．１（ｍ，６Ｈ）。
【００９５】（３Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，１７ ４塩化チタン（１ＭのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液３．９９ml，
３．９９mmol）を、２，５−ジメトキシベンジルアミン
（１．３１ｇ，７．８４mmol）、トリエチルアミン
（２．１４ml，１５．４mmol）および１５と１６の混合
物を乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2（２０ml）に溶かした溶液に、０
℃、窒素雰囲気下に加え、室温で４日間撹拌した。反応
混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ml）に５℃で注い
だ後、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機層を分離した後、
水層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機層をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し濃縮して粗イミン４．５４ｇを得た。粗
イミンはさらに精製することなく次工程に使用した。粗
イミンのテトラヒドロフラン（１５ml）溶液を、酢酸
（１３ml）とテトラヒドロフラン（１０ml）の混合溶液
中にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （４．９ｇ，２３ml）を懸濁
させた懸濁液に１０℃で加えた。室温で１時間撹拌した
後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ml）に５
℃で注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ml×３）で抽出した。合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、濃縮した。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：酢酸エチル＝２：１，ＣＨ2 Ｃｌ
2 ：メタノール＝１００：０．５〜１００：３）で精製
して１７を得た（１．４４ｇ，２７mmol，３５％）。
【００９６】ｍｐ：１４３．７〜１４５．６℃ （３Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−５−（２−メトキシベンジル）アミノ−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド，１８ 化合物１８を、化合物１７の製法にしたがって製造し
た。化合物１８の立体配位は、 1Ｈ ＮＭＲおよびＨ−
Ｈ ＣＯＳＹ ＮＭＲによって決定した。
【００９７】ｍｐ：１２１．２〜１２２．６℃ （３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｒ* ，６Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド，１９ １７ （５０６mg，０．９３mmol）および２０％ナトリウ
ムメトキシド／メタノール（１４０ml）の混合物を窒素
雰囲気下に３時間加熱還流した。反応混合物を冷却した
後、得られる白色懸濁液を氷片上に注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2
（８０ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。得られる粗
固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ：メタノール＝１０：１）で精製して１９を得た
（０．４６ｇ，０．８mmol，９２％）。 ｍｐ：１６７．８〜１６８．２℃ （２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ）−５−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン，２０ １９ （３００mg，０．５５mmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ml）溶液を、ＬｉＡｌＨ4 （１０５mg，２．７
５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）懸濁液に５
℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＮａ2
ＳＯ4 ・１０Ｈ2 Ｏ（２ｇ）を加え、室温で１５時間撹
拌した。懸濁液を濾過し、固体を乾燥テトラヒドロフラ
ンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。得られる油状
物をアセトン２mlに溶かし、ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ（１５９m
g，１．６５mmol）を前記粗油状物のアセトン（２ml）
溶液に加えた。生成する沈殿を濾過して集め、真空乾燥
して２０を得た（２５４mg，０．３１mmol，５７％）。
【００９８】ｍｐ：２３９．７〜２４２．２℃分解実施例５の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【００９９】
【化１６】 ｍｐ：１４３．７〜１４５．６℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：２９６５，２９３５，２８８５，
１６２１，１４９４，１４８３，１４７５，１４６５，
１４５３，１４３１，１２１４cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３−６．９
（ｍ，１０Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，１
Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１１Hz，１Ｈ），３．９−
３．０５（ｍ，８Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６
（ｓ，３Ｈ），２．９−２．６（ｍ，４Ｈ），２．５−
２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，２
Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ
＝７Hz，３Ｈ）。
【０１００】実施例６の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１０１】
【化１７】 ｍｐ：１２１．２〜１２２．６℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３３２５，２９８０，２９４０，
２８９０，１６１６，１４９１，１４６０，１４５２，
１４４０，１４３１，１２６９，１２４４，１１０３，
１０４６，１０３２cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３−７．０
（ｍ，１０Ｈ），６．７−６．６（ｍ，２Ｈ），６．３
（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１
Ｈ），３．９−３．１（ｍ，６Ｈ），３．６（ｓ，３
Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５−２．３
（ｍ，２Ｈ），１．８−１．４（ｍ，２Ｈ），１．２
（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ＝７Hz，３
Ｈ）。
【０１０２】実施例７の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｒ* ，６Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１０３】
【化１８】 ｍｐ：１６７．８〜１６８．２℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：２９８０，２９４０，２８００，
１６３２，１５０３，１４６３，１４５１，１４３１，
１２６８，１０４８cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．３３−７．０
５（ｍ，１０Ｈ），６．６７−６．２４（ｍ，２Ｈ），
６．２６（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝
１２Hz，１Ｈ），３．８０−３．０１（ｍ，１１Ｈ），
３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Hz，１Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．
６０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．
９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２８
（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．０８（ｍ，６Ｈ）。
【０１０４】実施例８の化合物 名称：（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ）−５−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−３−（２，５−ジ
メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：
【０１０５】
【化１９】 ｍｐ：２３９．７〜２４２．２℃分解 ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３４５５，２９８０，２９５０，
１５０４，１４６６，１２２７，１２０３，１１９６，
１０５９，１０５１，１０４４cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3 ）（遊離型）：δ７．３
３−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝
９，３Hz，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ），
４．４５（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），３．８０−
３．６８（ｍ，１１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．
６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝13Hz，１Ｈ），３．４７−３．４
３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝13Hz，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，
４Hz，１Ｈ），２．８６−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．
３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１
４Hz，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．
５１−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１０
（ｍ，６Ｈ）。
【０１０６】実施例９及び実施例１０の合成図
【０１０７】
【化２０】 （３Ｒ* ，４Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５，５−エチレンジオキシ−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタンホアホカルボキサミド，２１ （３Ｒ* ，４Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフエニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボキサミド（１０ｇ，２６mmo
l），１，２−ビス（トリメチルシロキ）エタン（６
ｇ，２９mmol），トリメチルシリルクロリド（２０ML）
およびエチレングリコール（５０ml）の混合物を１００
℃に２０時間加熱し、ついで３時間還流した。副生成物
を蒸留除去（９３℃／大気圧）した後、この混合物をＮ
ａＨＣＯ3 の冷水溶液（２５０ml）中に注ぎ、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （１００ml）で３回抽出した。合わせた抽出液をＮ
ａ2 ＳＯ 4 で乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル
−ヘキサンからの再結晶により精製して２１を得た（６
位に関する１：２混合物；１０ｇ，２３mmol，８８
％）。
【０１０８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ４．６４
（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz；一方の異性体のＰｈ2 ＣＨＣ
Ｈ），４．３３および４．２８（一対のｄ，Ｊ＝１２H
z；他方の異性体のＰｈ2 ＣＨＣＨおよびＰｈ2 ＣＨＣ
Ｈ）ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）；Ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ+ ） （３Ｒ* ，４Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５，５−エチレンジオキシ−１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，２２ ２１ （９．８ｇ，２２mmol）をナトリウムメトキシド
（メタノール中に２８％；４００ｇ）に懸濁させた懸濁
液を９時間加熱還流した。得られる溶液を氷（３００m
l）上に注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５０ml）で３回抽出し
た。合わせた抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮し
た。粗生成物をエタノールから再結晶して精製し、２２
を得た（６位に関する１：４の混合物；８．４ｇ，１９
mmol，８７％）。
【０１０９】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ４．４０
（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz；一方の異性体のＰｈ2 ＣＨＣ
Ｈ），４．３４および３．９３（一対のｄ，Ｊ＝１２．
５Hz；他方の異性体のＰｈ2 ＣＨＣＨおよびＰｈ2 ＣＨ
ＣＨ）ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）；Ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ+ ） （３Ｒ* ，４Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド，２３ ２２ （６．５ｇ，１５mmol）を６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１
００ml）に溶かした溶液を１０時間加熱還流した。得ら
れる溶液を、ＮａＯＨ（２４ｇ）を水（１００ml）に溶
かした溶液で中和し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ml）で４回
抽出した。合わせた抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し濃縮
した。粗生成物をエタノールから再結晶して精製し、２
３を得た（６位に関する１：１の混合物；４．０ｇ，１
０mmol，６８％）。
【０１１０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ４．７１お
よび３．９５（一対のｄ，Ｊ＝５．７Hz；一方の異性体
のＰｈ2 ＣＨＣＨおよびＰｈ2 ＣＨＣＨ），４．４７お
よび４．０３（一対のｄ，Ｊ＝８．４Hz；他方の異性体
のＰｈ2 ＣＨＣＨおよびＰｈ2 ＣＨＣＨ） （３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド，２４ ２３ （３．９ｇ，１０mmol）、２，５−ジメトキシベン
ジルアミン1)（１．９ｇ，１１mmol）、およびカンファ
ースルホン酸（１２０mg）をトルエン（４０ml）に加え
た混合物を、水を除去しながら８時間加熱還流し、次い
で溶媒を除去した。残留物を少量のテトラヒドロフラン
（約５ml）に溶解し、この溶液を、ナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリド（５．３ｇ，２５mmol）の酢酸（１
００ml）溶液に室温で加えた。混合物を室温で４時間撹
拌し、溶媒を除去した。水（２５ml）を加え、混合物を
ＮａＨＣＯ3 で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。粗生
成物を酢酸エチルからの再結晶により精製し、２４を得
た（２．４ｇ，４．４mmol，４４％）。
【０１１１】注１）Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ
ｄ．，２５．２６２９（１９７１） （２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｒ* ）−５−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン，２５ リチウムアルミニウムヒドリド（８０mg，２．１mmol）
をテトラヒドロフラン（１０ml）に懸濁させた懸濁液に
２４（２２０mg，０．４１mmol）を室温で加えた。混合
物を室温で２時間撹拌し、Ｎａ2 ＳＯ4 ・１０Ｈ2 Ｏ
（３２０mg，１mmol）を加え、次いで１０分間撹拌し
た。沈殿を除いた後、溶液を濃縮した。残留物をヘキサ
ン（２０ml）に溶かし、濾過し、濃縮して２５を無色の
油状物として得た（２１０mg，０．３９mmol，９５
％）。
【０１１２】実施例９の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１１３】
【化２１】 ｍｐ：１５３．１〜１５４．１℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：１６３４，１５０１，１４６６，
１４４７，１４３２，１２６６，１２２７cm-1 ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3 ）：７．０３−７．３７（ｍ，
１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Hz，１
Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．３８
（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１
２．１Hz，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４９
（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．７７（ｍ，９Ｈ），２．
９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４Hz，１Ｈ），２．５４
−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ，１Ｈ），
１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝
７．３Hz，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，３
Ｈ）。
【０１１４】実施例１０の化合物 名称：（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｒ* ）−５−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−ジ
メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：
【０１１５】
【化２２】 ｍｐ：− ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３４３０，２９３５，１４９９，
１４６７，１４５９，１４５０，１２２６，１０５０，
７０２cm-1 ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3 ）：７．０３−７．４１（ｍ，
１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Hz，１
Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．４３
（ｄ，Ｊ＝２．８Hz，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１
２．１Hz，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６８
（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．９Hz，１Ｈ），３．５８
（ｄ，Ｊ＝１２．２Hz，１Ｈ），３．５１（ｓ，３
Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Hz，１Ｈ），３．１
０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，
２Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，７Ｈ），２．２９
（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Hz，１Ｈ），２．１２
（ｂｒ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），
１．２６−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝
７．１Hz，６Ｈ）。
【０１１６】実施例１１および１２の合成図
【０１１７】
【化２３】 実施例１１および１２の化合物は、実施例１と同様の方
法で得られた。
【０１１８】実施例１１の化合物 名称：（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｓ* ，６Ｒ* ）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン ジメシラート 構造式：
【０１１９】
【化２４】 ｍｐ：２２８．４〜２３２．３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：１１５４，１０３９。
【０１２０】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ（遊
離アミン）：７．３７−７．０１（ｍ，１５Ｈ），６．
６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Hz，１Ｈ），６．６３
（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．
５Hz，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Hz，１
Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１
２．４，７．９Hz，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，
１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２１
（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），
２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１
Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９７
（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．
８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２１】実施例１２の化合物 名称：（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｓ* ）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン ジメシラート 構造式：
【０１２２】
【化２５】 ｍｐ：２０７．５〜２１２．０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：１５０２，１１６３，１０３
９。
【０１２３】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（遊離型）：７．３４−７．０６（ｍ，１３Ｈ），
６．７２−６．５３（ｍ，４Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝
２．８Hz，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８Hz，１
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１
３．２Hz，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４３
（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Hz，１
Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），
２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２６（ｍ，３
Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２
Ｈ），１．６５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２０−
１．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】実施例１３および実施例１４の合成図
【０１２５】
【化２６】 ４−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸２６ 化合物２６は、Ｊ．ＤＥ ＰＨＡＲＭＡＣＩＥ ＤＥ
ＢＥＬＧＩＱＵＥ，２４，３〜２１（１９６９）に記載
の方法に基づいて合成された。
【０１２６】２−ジメチルカルバモイルピリジン−４−
カルボン酸メチル２８ 化合物２６（７３ｇ，０．４mol)と塩化チオニル（８８
ml，１．２mol)のトルエン（２００ml）溶液を３時間加
熱還流した。過剰の塩化チオニルを常圧中で除去した
後、トルエンを減圧除去した。得られた明緑色の酸塩化
物２７はさらに精製されることなく次工程に用いられ
た。ジメチルアミン塩酸塩（９８．６ｇ，１．２mol)お
よびトリエチルアミン（１．３mol)の塩化メチレン（２
００ml）懸濁液に、２７の塩化メチレン（１００ml）溶
液を０℃にて１０分間かけて滴下した。その混合物を室
温で１時間撹拌した。その反応液に水（２００ml）を添
加した後、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有
機層を１Ｎ−ＮａＯＨで洗浄し、さらにブラインで洗浄
した後、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。得られた粗固
体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は酢酸エチ
ル）で精製して化合物２８（４７ｇ，２２６mmol，５６
％）を得た。
【０１２７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．７４
（ｄｄ，Ｊ＝５，１Hz，１Ｈ），８．１９（ｍ，１
Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５，２Hz，１Ｈ），３．９
７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０８
（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】２−ジメチルカルバモイル−１−（メトキ
シカルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル２９ 化合物２８（５５．４ｇ，０．２７mol)、濃塩酸（１６
ml）およびメタノール（６２ml）の混合物を二酸化白金
（１ｇ）を用いて８kg／cm2 で２４時間かけて水素化し
た。触媒を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮して、得
られた油状物をさらに精製することなく次工程に用い
た。粗中間体化合物の塩酸塩とブロモ酢酸メチル（６１
ｇ，０．４mol)と炭酸カリウム（７３．５ｇ，０．５３
mol)のトルエン（２００ml）溶液を７０℃で３時間加熱
した。冷却後、反応混合物に水（２００ml）を添加し、
さらに酢酸エチル（２００ml×２）で抽出した。合わせ
た有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥した後に、濃縮した。得ら
れた粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液
は酢酸エチル）で精製して、化合物２９（６９．８ｇ，
０．２６mol ，９７％）を得た。
【０１２９】ＩＲ（ニート）cm-1：３４５５，２９５
５，１７３５，１７２６，１６４８，１６３６，１４９
８，１４３５，１２４９，１２０５，１１９８，１１６
９，１１３８，１０９４。
【０１３０】（２Ｒ* ，４Ｓ* ）−２−ベンジリデン−
６−ジメチルカルバモイル−３−オキソ−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン３２および（２Ｒ* ，４Ｒ
* ）−２−ベンジリデン−６−ジメチルカルバモイル−
３−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
３３ 化合物２９（３０ｇ，１１１mmol）のトルエン（１５０
ml）溶液をカリウムｔ−ブトキシド（３７．４ｇ，３３
３mmol）のトルエン（４００ml）溶液に窒素条件下１１
０℃で３０分間かけて滴下した。その混合物を３０分間
加熱還流した後、室温まで冷却した。溶媒を除去した
後、残渣に水（２００ml）を添加した。得られた混合物
のｐＨを濃塩酸でｐＨ＝７に調整した。濃縮して得られ
た茶褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
液として酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製
し、茶褐色油状物（１１．９ｇ）を得た。得られた粗油
状物とブライン（１ml）のＤＭＳＯ（１０ml）溶液を１
００℃で１．５時間加熱した。濃縮して得られた残渣、
ベンズアルデヒド（１１．８ｇ，１１１mmol）およびＮ
ａＯＨ（４．４４ｇ，１１１mmol）のエタノール（３０
ml）溶液を１．５時間加熱還流した。濃縮して得られた
混合物に水を添加した後、塩化メチレン（５０ml×３）
で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥した。
濃縮して得られた粗油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で
精製して、化合物３２（７．５６ｇ，２６．９mmol，２
４．２％）と化合物３３（２００mg，０．７mmol，０．
６％）を得た。
【０１３１】化合物３２の物性データ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．８２−７．７９
（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．
１１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０，６Hz，
１Ｈ），３．３３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０３
（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．
７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），
２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４
（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２０４．
２，１６９．１，１４１．１，１３３．５，１３１．
４，１２９．２，１２７．８，５６．８，４７．８，３
９．６，３６．８，３５．３，２５．８，２５．４。
【０１３３】化合物３３の物性データ1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９７−７．９３
（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．
０８（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），
３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０
（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，
３Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２１−
２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２
Ｈ）。
【０１３４】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２０５．
３，１６８．９，１４３．７，１３２．９，１３１．
６，１２９．４，１２８．０，１２４．６，５６．４，
４２．４，４０．１，３７．３，３５．８，２５．８，
２５．０。
【０１３５】（２Ｒ* ，４Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド
３４ 化合物３４は化合物１５（（３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｒ* ）
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボキサミド）と同じ製法で合成した。
【０１３６】ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２３，１６４４cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２９−７．０７
（ｍ，１０Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１０Hz，１Ｈ），
４．１８（ｄ，Ｊ＝１０Hz，１Ｈ），３．５９（ｍ，１
Ｈ），３．０１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９７
（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．
６２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，３Ｈ）。
【０１３７】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２１８．
５，１６９．９，１４３．６，１４２．８，１２８．
２，１２８．０，１２７．８，１２７．７，１２６．
１，１２５．９，６６．８，５６．６，４９．８，４
２．９，４１．１，３６．４，３６．１，２８．９，２
４．２。
【０１３８】（２Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３５およ
び（２Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｒ* ，６Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−２−カルボキサミド３６ 化合物３４（２．２２ｇ，６．１３mmol）、２，５−ジ
メトキシベンジルアミン（１．２３ｇ，７．３６mmol）
およびＣＳＡ（樟悩スルホン酸）（２０mg）のトルエン
（５０ml）溶液をディーン スターク（Ｄｅａｎ Ｓｔ
ａｒｋ）水分離装置を用いて２４時間加熱還流した。溶
媒を減圧下で除去した。得られた粗イミンは、さらに精
製することなく次工程に用いられた。粗イミンの乾燥Ｔ
ＨＦ（２０ml）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （３．９
ｇ，１８．４mmol）および酢酸（３ml）のＴＨＦ（２０
ml）溶液に５℃にて添加し、室温で１５時間撹拌した。
１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調整した後、酢酸エチル
（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄した後、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。濃縮して得られ
た粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）で精製して無色油状物を得た。
その油状物をメタノールから再結晶させて化合物３５
（無色結晶，２．２１ｇ，４．３mmol，７０％）を得
た。また、化合物３６（無色結晶，２２４mg，０．５mm
ol，８％）は無色油状物の他の画分から得られ、再結晶
によって精製された。化合物３５および化合物３６の立
体配位は、Ｈ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥ
ＰＴおよび13Ｃ ＮＭＲによって決定した。
【０１３９】実施例１３の化合物 名称：（２Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：
【０１４０】
【化２７】 ｍｐ：１７１．３〜１７４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：２４９０，２８７５，２８３５，
２８００，１６４４，１５０４，１４６３，１４５０，
１３０７，１２２５，１０４９，８２５，７０５。
【０１４１】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ：
７．２９−７．００（ｍ，１０Ｈ），６．６７（ｄｄ，
Ｊ＝９，３Hz，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Hz，１
Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ），４．３８
（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），
３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３
Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８，４Hz，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），
２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１５
（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．
５９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．８１
（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】実施例１４の化合物 名称：（２Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｒ* ，６Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：
【０１４３】
【化２８】 ｍｐ：１７６．２〜１７８．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：２９４５，２８６０，２８３５，
１６３５，１５９７，１４９３，１４５９，１２８１，
１２２０，１０５３，１０２７，７０４。
【０１４４】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ（遊
離型）：７．３５−６．９７（ｍ，１０Ｈ），６．７０
−６．６１（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３Hz，
１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６
（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，
Ｊ＝１４Hz，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１，５H
z，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４Hz，１Ｈ），３．
０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６１
（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，
３Ｈ），２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６６−１．
５０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
【０１４５】実施例１５，１６および１７の合成図
【０１４６】
【化２９】 （２Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−
オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３７およ
び（２Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５
−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３８の混
合物 化合物３７と化合物３８の混合物は、化合物１５（（３
Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｒ*）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン−３−カルボキサミド）と同じ製法で
合成した。
【０１４７】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３５，１７３３，１
７２６，１６３４，１４９３，１４５２cm-1 （２Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｒ* ，６Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−２−カルボキサミド３９および（２Ｒ* ，４Ｒ
* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，
５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カ
ルボキサミド４０ 化合物３９および化合物４０は、化合物３５および化合
物３６と同じ製法によって合成された。化合物３９の収
率は２２％、化合物４０は７％であった。化合物３９は
二塩酸塩として単離された。
【０１４８】化合物３９および化合物４０の立体配位
は、Ｈ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥＰＴお
よび13Ｃ ＮＭＲによって決定した。
【０１４９】実施例１５の化合物 名称：（２Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｒ* ，６Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０１５０】
【化３０】 ｍｐ：２２４．６〜２２８．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４３５，３１７５，２９６０，
２９２５，１６６３，１５７５，１５１０，１２３５，
１０４０，７１５。
【０１５１】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ（遊
離型）：７．３５−６．９７（ｍ，１０Ｈ），６．６７
（ｄｄ，Ｊ＝９，３Hz，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９
Hz，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ），４．５
２（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），
３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３
Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ），３．２
４（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），３．１９−３．０３
（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，４Hz，１
Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５９
（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．
１７（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ），
１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】実施例１６の化合物 名称：（２Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０１５３】
【化３１】 ｍｐ： ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：２９４０，１６３４，１４９５，
１２２６。
【０１５４】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ（遊
離型）：７．３７−７．０１（ｍ，１０Ｈ），６．７２
−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２Hz，１
Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），４．０３
（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝
１２，７Hz，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．７７
（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．
１２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），
１．５５−１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｓ* ）−３
−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェ
ニルメチル−６−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン４１ ＬｉＡｌＨ4 （９２mg，２．４mmol）の乾燥ＴＨＦ（１
０ml）懸濁液に０℃にて化合物３５（４１７mg，０．８
mmol）の乾燥ＴＨＦ（１０ml）溶液を添加した後、１時
間加熱還流した。その反応混合物に硫酸ナトリウム１０
水和物を添加し、３０分間撹拌した。冷却後、固体を濾
過して除去し、ＴＨＦで洗浄した。得られた濾液を濃縮
した後、過剰量の１０％塩酸−メタノールを添加して、
再び濃縮した。得られた油状物をメタノール−エーテル
から再結晶させて精製した。濾過により白色結晶を集め
て、真空乾燥することによって化合物４１の二塩酸塩
（２４０mg，０．４４mmol，５５％）を得た。
【０１５６】化合物４１の立体配位は、Ｈ−Ｈ ＣＯＳ
Ｙ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥＰＴおよび13Ｃ ＮＭＲに
よって決定した。
【０１５７】実施例１７の化合物 名称：（２Ｒ* ，３Ｒ* ，４Ｒ* ，６Ｓ* ）−６−ヒド
ロキシメチル−３−（２，５−ジメトキシベンジル）ア
ミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：
【０１５８】
【化３２】 ｍｐ：２０６．２〜２０７．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４９０，３４３０，３２１０，
３１３０，１５９５，１５８７，１５０５，１４５０，
１２２９，１０４７，１０４０。
【０１５９】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ（遊
離型）：７．３３−７．０５（ｍ，１０Ｈ），６．６７
（ｄｄ，Ｊ＝９，３Hz，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９
Hz，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ），４．５
１（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），
３．５６−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３
Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．８９−
２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１
Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６−
１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１
Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９４−
０．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】実施例１８の合成図
【０１６１】
【化３３】 ５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミン４４ 化合物４２は日本特許出願（公表）昭５８−５０１１２
７に記載された方法に従って合成された。上記方法で得
られた化合物４２（８０ｇ，０．３７mol)およびＮａＮ
3 （２８．６ｇ，０．４４mol)のＤＭＦ（２００ml）溶
液を室温で１５時間撹拌した。その反応混合物を水中に
注いだ後、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出
液を水、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4 で乾燥し
た。溶媒を留去した後、得られたアジ化物４３は、さら
に精製することなく次工程に用いられた。粗アジ化物４
３をメタノール中で酸化白金（１ｇ）存在下で３日間水
素化した（２kg／cm2 Ｈ2 ）。触媒をセライトで濾過し
て除去した。得られた粗アミンを蒸留（０．２mmHg，９
３〜９８℃）により精製することによって無色油状物４
４（２１．６ｇ，０．１２mol ，３３％）を得た。
【０１６２】化合物４３の物性データ ＩＲ（ニート）：２１０５cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１８
（ｄｄ，Ｊ＝８，２Hz，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２
Hz，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），４．３
４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｈ
ｅｐ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７Hz，６
Ｈ）。
【０１６３】化合物４４の物性データ ＩＲ（ニート）：２９６０，１４９８，１４５８，１２
９４，１２５０，１０３２cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１０
−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），
２．８６（ｈｅｐ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ），１．２２（ｄ，
Ｊ＝７Hz，６Ｈ）。
【０１６４】（２Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミ
ド４５ 化合物４５は、化合物３５と同じ製法によって合成され
た。化合物４５は、二塩酸塩・５水和物として単離され
た。
【０１６５】実施例１８の化合物 名称：（２Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：
【０１６６】
【化３４】 ｍｐ：１６８．９〜１７４．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４１０，３１９０，２９６５，
１６５６，１５０５，１４５４，１２５７，１０２９，
７１０。
【０１６７】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ（遊
離型）：７．３１−６．９８（ｍ，１１Ｈ），６．６４
−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１
２Hz，１Ｈ），３．６３−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．
４９（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），
２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３
Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０−
２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
２．１５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１
Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３０−
１．１８（ｍ，７Ｈ）。 実施例１９および実施例２０の合成図
【０１６８】
【化３５】 （３Ｒ* ，４Ｓ* ）−６−ジフェニルメチル−５−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボン酸・塩酸塩４６ 化合物２２（５．２ｇ，１２mmol）の６Ｎ−塩酸溶液を
１８時間加熱還流した。得られた沈殿を集めて、乾燥す
ることによって化合物４６（１．７ｇ，４．６mmol，３
８％，４６：（３Ｒ* ，４Ｒ* ）異性体＝４：１）を得
た。この化合物はさらに精製されることなく次工程に用
いられた。
【０１６９】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：５．
７０および４．８１（一対のｄ，Ｊ＝１１Hz；Ｐｈ2 Ｃ
ＨＣＨおよびＰｈ2 ＣＨＣＨ） （３Ｒ* ，４Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド４７ 化合物４６（２．１ｇ，６．６mmol）およびジメチルア
ミン塩酸塩（０．６５ｇ，８．０mmol）のＤＭＦ（３０
ml）懸濁液を室温でトリエチルアミン（１．３ｇ，１３
mmol）と反応させた。この懸濁液にジエチルシアノホス
ホン酸（１．２ｇ，７．３mmol）を、続いてトリエチル
アミン（０．６７ｇ，６．７mmol）を室温で添加した。
得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、重曹水（５
０ml）中に注いだ。その溶液を酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させた後、濃
縮した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製して、化合物
２７を３位に関する単独の異性体（１．４ｇ，３．９mm
ol，６０％）として得た。
【０１７０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：４．４９
および４．０２（一対のｄ，Ｊ＝８Hz；一方の異性体の
Ｐｈ2 ＣＨＣＨおよびＰｈ2 ＣＨＣＨ），４．６６およ
び３．９６（一対のｄ，Ｊ＝８Hz；他方の異性体のＰｈ
2 ＣＨＣＨおよびＰｈ2 ＣＨＣＨ）。
【０１７１】（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド４９ 化合物４７（３．９ｇ，１０mmol）、２，５−ジメトキ
シベンジルアミン（１．９ｇ，１１mmol）およびＣＳＡ
（樟脳スルホン酸）（１２０mg）のトルエン（４０ml）
溶液を、脱水条件下８時間加熱還流した。溶媒を除去し
て得られた残渣を少量のＴＨＦ（５ml）に溶解し、その
溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （５．３ｇ，２５mmol）の
酢酸（１００ml）溶液に室温にて添加した。その混合物
を室温で４時間撹拌した後、溶媒を除去した。得られた
残渣に水（２５ml）を添加し、重曹で中和した後、酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ2 ＳＯ4
で乾燥した。濃縮して得られた粗生成物を酢酸エチルか
ら再結晶することによって化合物４９（２．４ｇ，４．
４mmol，４４％）を得た。
【０１７２】実施例１９の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド構造式：
【０１７３】
【化３６】 ｍｐ：１４２．０〜１４２．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１６３７，１４９９。
【０１７４】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ：
７．０３−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Hz），６．６４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．８Hz），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５H
z），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Hz），３．７
３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０５−
３．８２（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．６
２−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ，１Ｈ），
１．６２−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】（３Ｒ* ，４Ｓ* ）−６−ジフェニルメチ
ル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド４８ 化合物４６（１．１ｇ，３．３mmol）のＴＨＦ（１０m
l）懸濁液を室温でトリエチルアミン（０．６６ｇ，
６．６mmol）と反応させた。この懸濁液にクロロギ酸エ
チル（０．３６ｇ，３．３mmol）を０℃にて添加した。
その混合物を１時間室温で撹拌した後、アンモニア水中
に注ぎ、さらに酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽
出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥させた。濃縮して化合物４８
（１．２ｇ，３．０mmol，９０％，４８：３位に関する
異性体＝４：１）を得た。この化合物はさらに精製され
ることなく次工程に用いられた。
【０１７６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：４．４３
および３．９８（一対のｄ，Ｊ＝９Hz；一方の異性体の
Ｐｈ2 ＣＨＣＨおよびＰｈ2 ＣＨＣＨ），４．５１およ
び４．２８（一対のｄ，Ｊ＝８Hz；他方の異性体のＰｈ
2 ＣＨＣＨおよびＰｈ2 ＣＨＣＨ）。
【０１７７】（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−５
−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド５０ 化合物４８（１．２ｇ，３mmol）、２，５−ジメトキシ
ベンジルアミン（０．６ｇ，３．３mmol）およびＣＳＡ
（樟脳スルホン酸）（４５mg）のトルエン（１５ml）溶
液を脱水条件下３時間加熱還流した。溶媒を除去して得
られた残渣を少量のＴＨＦ（３ml）に溶解し、その溶液
をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （１．７ｇ，８mmol）の酢酸
（４０ml）溶液に室温にて添加した。その混合物を室温
で３時間撹拌した後、溶媒を除去した。得られた残渣に
水を添加し、重曹で中和した後、酢酸エチルで３回抽出
した。合わせた抽出物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。濃縮
して得られた残渣をメタノール−アセトンから再結晶さ
せることによって副産物を得た。母液を濃縮して得られ
た残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶させて化合
物５０（０．２７ｇ，０．５６mmol，１９％）を得た。
【０１７８】実施例２０の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−５−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボキサミド 構造式：
【０１７９】
【化３７】 ｍｐ：１２７．０〜１２９．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３５０，１６８６，１４９３。
【０１８０】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ：
７．０５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．６９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Hz），６．６４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．８Hz），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５H
z），５．３６（ｂｒ，２Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２．１Hz），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．
９５−３．２６（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｂｒ，１
Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７−
２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，１
Ｈ）。
【０１８１】実施例２１の合成図
【０１８２】
【化３８】 （３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−５−（２，５−
ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボ
ン酸・塩酸塩５１ 化合物５０（１００mg，０．２mmol）の濃塩酸（２ml）
溶液を１５時間加熱還流した。室温まで冷却後、その混
合物をアンモニア水溶液で塩基性にして、さらに塩化メ
チレンで２回抽出した。合わせた抽出液を乾燥させた。
濃縮して得られた残渣に１０％塩酸−メタノールを添加
して、再び濃縮した。得られた沈殿をメタノール−エー
テルから再結晶させて化合物５１（３０mg，０．０５４
mmol，２７％）を得た。
【０１８３】実施例２１の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−５−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０１８４】
【化３９】 ｍｐ：２３０．０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：２９４５，１７２６，１５０２，
１４５１。
【０１８５】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ（遊
離塩基）：６．９５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．６
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Hz），６．６１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Hz），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．５Hz），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１H
z），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），
２．７０−３．７０（ｍ，７Ｈ），２．３１−２．６０
（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．
３３−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】実施例２２の合成図
【０１８７】
【化４０】 化合物５２は、化合物２３から実施例９と同様の方法で
合成され、二塩酸塩として単離された。
【０１８８】実施例２２の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０１８９】
【化４１】 ｍｐ：１５５〜１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４５０，１６３３，１４９９，
１４４３，１２４８，７００。
【０１９０】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（遊離型）：７．３７−７．０４（ｍ，１０Ｈ），
７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Hz，１Ｈ），６．
６５（ｄ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝
２．８Hz，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．
９６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．９Hz，１Ｈ），２．９０
−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２０
（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．
０Hz，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。 実施例２３および実施例２４の合成図
【０１９１】
【化４２】 Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸エチル５４ 化合物５３（２５．８３ｇ，１６４mmol）のＴＨＦ（２
０ml）溶液を炭酸ジ−ｔ−ブチル（３７．２ｇ，１７０
mmol）のＴＨＦ（３０ml）溶液に室温で徐々に添加し
た。溶媒を除去し、残渣を真空条件下で蒸留した。８０
〜１００℃の画分を除去した後、１２０℃，１．５mmHg
の画分を集めることによって化合物５４（３８．３ｇ，
１５１mmol，９２％）を得た。
【０１９２】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：４．１４（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７Hz，２Ｈ），４．０
２（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｔ，２Ｈ），
２．４３（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，３．９Hz，１Ｈ），
１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４
６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）。
【０１９３】４−アリル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−オン５７ ジイソプロピルアミン（２５．２ml，１７９mmol）およ
びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．５９Ｍ，９６
ml，１５３mmol）から調整されたＬＤＡのＴＨＦ（３０
０ml）溶液に、化合物５４（３３．５６ｇ，１３１mmo
l）のＴＨＦ（１５ml）溶液を−６０℃にて徐々に添加
した。添加完了後、−２５℃まで温度を上げて、再び−
６０℃まで冷却する。−６０℃以下に保ったそのエノラ
ート溶液に、アリルブロマイド（１２．４ml，１４３mm
ol）を添加し、その混合物の温度を−５℃まで上昇させ
た。−６０℃にて酢酸（１７．６ml）で反応を停止させ
た後、溶媒を除去した。残渣をｐＨ＝６．０にて酢酸エ
チルで抽出し、その抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥させた。濃縮することによって得られた化
合物５５の粗生成物（４０．１３ｇ）を得た。
【０１９４】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，
２Ｈ），４．１７（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７．１Hz，２
Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Hz，２Ｈ），２．
９０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，２
Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），
１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，
３Ｈ）。
【０１９５】得られた粗生成物を酢酸エチル（２０ml）
に溶解し、さらにトリフルオロ酢酸（６０ml）と混合し
た。室温で４時間放置後、その混合物を濃縮し、さらに
続いてトルエンを用いて共沸脱水した。その結果４−ア
リルイソニペコチン酸エチルのＴＦＡ塩を得た。
【０１９６】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５．６８−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１
５−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑｕａｒｔ，Ｊ
＝７．１Hz，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２H
z，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３
１（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２９
（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。４−アリルイソニペコチ
ン酸エチルの粗ＴＦＡ塩およびブロモ酢酸エチル（２
３．５ｇ，１４１mmol）のトルエン溶液に無水炭酸カリ
ウム（７０．７ｇ，５１２mmol）を添加し、得られた懸
濁液を８０℃で１５分間加温した。その反応混合物を冷
却した後、希塩酸でｐＨ＝８．０に調整した。得られた
溶液を酢酸エチルで抽出し、その抽出液をブラインで洗
浄後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮することによって化
合物５６の粗生成物（３７．４ｇ）を得た。
【０１９７】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９９（ｍ，
２Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．１９
（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．
２１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３Hz，２
Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２６４（ｔ，Ｊ＝７
Hz，３Ｈ），１．２５６（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）。
【０１９８】カリウムｔ−ブトキシド（３５．８４ｇ，
３２０mmol）のトルエン（１００ml）懸濁液を加熱還流
した。この懸濁液に徐々に粗化合物５６を添加した。水
（１２０ml）で反応を停止させた後、８０℃で一晩加熱
した。６Ｎ−塩酸（５４ml）を添加して、１５分間撹拌
した。その反応混合物を室温まで冷却し、続いてＮａＯ
ＨおよびＮａ2 ＣＯ3 の水溶液でｐＨ＝１３．５に調整
した。得られた溶液を塩化メチレンで抽出し、その抽出
液をブラインで洗浄後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。濃縮
することによって粗キヌクリジン化合物を得た。この粗
生成物を真空条件下で蒸留して、１２２℃，１５mmHgの
画分を集めて化合物５７（１５．３５ｇ，化合物５４か
らの収率７２％）を得た。
【０１９９】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９８（ｍ，
２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，４
Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Hz，２Ｈ），１．９５
−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０２００】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２１８．
４，１３３．６，１１７．１，６２．０，４７．０，４
２．３，３７．２，２９．４。
【０２０１】４−アリル−２−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン５８ 化合物５７（１７．６６ｇ，１０７mmol）、ベンズアル
デヒド（１２．４９ｇ，１１７mmol）およびＮａＯＨ
（０．４６ｇ，１１．５mmol）のエタノール（８０ml）
溶液を１時間加熱還流した。この反応混合物を冷却後、
黄色固体を集めて４−アリル−２−ベンジリデン−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン（２
６．６６ｇ，９８％）を得た。
【０２０２】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．
３２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．８７
（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０２（ｍ，２Ｈ），３．
２４−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝７．
４Hz，２Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０２０３】ＣｕＢｒ−ＤＭＳ錯体（１．０６ｇ，５．
１６mmol）のトルエン（１００ml）溶液をドライアイス
−アセトン浴槽中に浸して−６０℃に保ったまま、臭化
フェニルマグネシウム（エーテル中で３．０Ｍ，４２m
l，１２６mmol）を徐々に添加した。この黄白色の懸濁
液に４−アリル−２−ベンジリデン−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−オン（２５．９ｇ，１０
３mmol）、塩化トリメチルシリル（３１．４ml，２４７
mmol）およびＨＭＰＡ（４３ml，２４７mmol）のトルエ
ン（１２０ml）溶液を−６０℃以下に保ちながら添加し
た。添加終了後、０℃まで温度を上昇させた。酢酸（１
４．５ml）で反応を停止させた。その混合物に水を添加
した後、Ｎａ2 ＣＯ3 で中和した。得られた混合物をｐ
Ｈ＝６．５およびｐＨ＝８．０にてエーテルで抽出した
後、ブラインで洗浄した。Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後、濃縮
して化合物５８の粗生成物を得た。その粗生成物をエー
テルを用いて磨砕することによって化合物５８（２３．
０４ｇ，６８％）を得た。
【０２０４】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：７．３９−７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．７２
（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．
４７（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６５
（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．
６（ｍ，４Ｈ）。
【０２０５】13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２１９．
３，１４３．１，１４２．２，１３４．３，１２８．
３，１２６．５，１２６．４，１１７．５，７２．３，
５０．６，５０．０，４４．０，４２．４，３７．９，
３１．１，２９．９。
【０２０６】４−アリル−３Ｎ−（２，５−ジメトキシ
ベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン６１および６２ 化合物５８（４．００ｇ，１２．１mmol）とギ酸アンモ
ニウム（８．００ｇ，１２７mmol）のホルムアミド（２
４ml）溶液を浴槽温度１７０℃で５時間加熱した。溶媒
を除去して、残渣に水を添加した。得られた固体をメタ
ノールから再結晶により精製して、化合物５９（２．０
３ｇ，７０％，シス：トランス＝１：１）を得た。
【０２０７】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：６．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Hz），６．５２（ｄ，
Ｊ＝１１．７Hz）。
【０２０８】ＭＳ：３６０（Ｍ+ ），３１９。
【０２０９】化合物５９の４Ｎ−塩酸（２０ml）溶液を
８０℃で一晩加熱した。Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液で反応を停
止させた。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、そ
の抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥した。減圧濃縮すること
によって化合物６０（１．９５ｇ，シス・トランス混合
物）を得た。
【０２１０】ＭＳ：３３２（Ｍ+ ），２９１，１６６。
【０２１１】粗化合物６０と２，５−ジメトキシベンズ
アルデヒド（１．１９ｇ，６．９９mmol）のメタノール
溶液に、ブロモクレゾールグリーンとＮａＢＨ3 ＣＮ
（３８０mg，６．０５mmol）を添加した後、酢酸でｐＨ
を調整して酸性にした。一晩放置後、Ｎａ2 ＣＯ3 水溶
液で塩基性にした。得られた混合物を塩化メチレンで抽
出し、その抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥した。減圧濃縮することによって化合物６１（シス
異性体）および化合物６２（トランス異性体）の粗混合
物を得た。その粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（０〜１０％メタノール−塩化メチレン）で部分的に
分離した。極性の高いほうの異性体に富む画分をメタノ
ールから再結晶させて、純粋な化合物６１（２８０ml，
シス異性体）を得た。極性の低いほうの画分は、ジメシ
ラート塩に変換した後に、更にアセトンからの再結晶で
精製することによって化合物６２（３９５mg，トランス
異性体）を得た。
【０２１２】実施例２３の化合物 名称：シス−４−アリル−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：
【０２１３】
【化４３】 ｍｐ：１６３．７〜１６４．８℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：１５９４，１４９８，１０２
９。
【０２１４】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）δ：
７．４０−７．０２（ｍ，１０Ｈ），６．７０（ｍ，２
Ｈ），６．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１
Ｈ），５．０４−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５９
（ｄ，Ｊ＝１１．９Hz，１Ｈ），３．７７−３．６８
（ｍ，７Ｈ，３．７７（ｓ，３Ｈ）および３．７２
（ｓ，３Ｈ）を含む），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４H
z，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５
６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，３Ｈ），
１．５７−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１
Ｈ）。
【０２１５】実施例２４の化合物 名称：トランス−４−アリル−３−（２，５−ジメトキ
シベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン・ジメシラート 構造式：
【０２１６】
【化４４】 ｍｐ：２４５．０〜２４６．１℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：１６０９，１５０２，１０４
４。
【０２１７】1Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）
δ（遊離型）：７．４４−７．０９（ｍ，１０Ｈ），
６．７１−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝
１．５Hz，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０５−
４．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．９H
z，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３
Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．５Hz，１
Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Hz，１Ｈ），２．９
６−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，
１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１２．４Hz，１Ｈ），２．
２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２
Ｈ），１．６６−１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０２１８】実施例２５，２６，２７，２８，２９，３
０，３１，３２，３３および３４の化合物は実施例９と
同じ製法によって合成された。
【０２１９】実施例２５の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルア
ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２２０】
【化４５】ｍｐ：１９０．０〜１９３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1（遊離型）：３４５０，１６３５，
１４９９，１４４３，１２４９，１０３０，８２２，７
４９，６９８。
【０２２１】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ，遊離
型）：δ７．３９−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．９８
（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Hz，１Ｈ），６．６３
（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．
０Hz，１Ｈ），３．８３−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．
５１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．０８（ｍ，６Ｈ），
２．９６（ｑ，Ｊ＝４．０Hz，１Ｈ），２．９２−２．
８３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ），
２．５０（ｑ，Ｊ＝７．４Hz，２Ｈ），２．１５（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），
１．２０−１．０８（ｍ，３×３Ｈ）。
【０２２２】実施例２６の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２２３】
【化４６】ｍｐ：１５８．０〜１６３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1（遊離型）：３４５０，１６３０，
１５９７，１４８７，１４４３，１２４４，１０２９，
８１３，７５０，７０１，６９６。
【０２２４】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．３５−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．７
６（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．８Hz，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５０
（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．
９０（ｑ，１Ｈ），２．８２−２．５６（ｍ，３Ｈ），
２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝
７．０Hz，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，３
Ｈ）。
【０２２５】実施例２７の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド 構造式：
【０２２６】
【化４７】ｍｐ：１２２．０〜１２５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４５０，１６３４，１４９９，
１４６５，１４５４，１２５２，１１５３，１０３１，
７５２，７０４，６０４。
【０２２７】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）：δ
７．３６−６．９９（ｍ，１０Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ
＝９．２Hz，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１
Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１Ｈ），３．７
０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），
３．３３−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ
＝４．０，７．９Hz，１Ｈ），２．８５−２．５８
（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．９０
−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１H
z，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。
【０２２８】実施例２８の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−クロロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２２９】
【化４８】ｍｐ：１９０．０〜１９４．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1（遊離型）：３４３０，１６３１，
１４８６，１４４９，１２４７，１０２５，８２１，７
５１，７０１，６９３。
【０２３０】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，２Ｈ），７．
４０−７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝
２．５，８．９Hz，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９
Hz，２Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４９
（ｄ，Ｊ＝１１．９Hz，１Ｈ），３．８５−３．０６
（ｍ，１２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，２Ｈ），
１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ），１．０２（ｔ，
Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。
【０２３１】実施例２９の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２３２】
【化４９】ｍｐ：１８０．０〜１８３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1（遊離アミン）：３４５０，１６３
０，１５００，１４５７，１４５０，１２５０，７５
１，７０２。
【０２３３】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離ア
ミン））：δ７．３６−７．０３（ｍ，１０Ｈ），６．
８９（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝
８．８Hz，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．５２
（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．
９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．７Hz，１Ｈ），２．９１
−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２７
（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ），
１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。
【０２３４】実施例３０の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０２３５】
【化５０】ｍｐ：１７０．０〜１７５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1（塩酸塩）：３４２０，１７２５，
１４９０。
【０２３６】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離ア
ミン））：δ７．４０−７．１０（ｍ，１１Ｈ），６．
７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４H
z，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．７Hz，１Ｈ），
４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），
３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３４−２．５０
（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．
５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】実施例３１の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−５−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０２３８】
【化５１】ｍｐ：２４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1（塩酸塩）：３３１０，１６８５，
１５０５。
【０２３９】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．３５−７．００（ｍ，１１Ｈ），６．６
６（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝
２．２Hz，１，Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１Ｈ），３．７０−
３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８H
z，１Ｈ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．２０（ｄ，Ｊ
＝１２．８Hz，１Ｈ），３．１９−２．９３（ｍ，４
Ｈ），２．８３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９−
２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１
Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２０
（ｄ，Ｊ＝６．６Hz，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．
６Hz，３Ｈ）。
【０２４０】実施例３２の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−５−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０２４１】
【化５２】ｍｐ：１５０．０〜１５５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1（塩酸塩）：３４００，１７３０，
１５１０。
【０２４２】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離ア
ミン型））：δ７．３６−７．００（ｍ，１１Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．５７（ｄ，
Ｊ＝１．８Hz，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．４H
z，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５１
（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．
４０−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．００−１．５５
（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ），
１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）。
【０２４３】実施例３３の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０２４４】
【化５３】ｍｐ：２２０．０〜２２５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ））cm-1（塩酸塩）：３３００，３２０
０，１６８５，１４９５。
【０２４５】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．３４−７．０６（ｍ，１１Ｈ），６．７
２（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．
４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１Ｈ），３．８０−３．６
４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，４Ｈ），
３．２８−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．７６
（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．
４２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４６】実施例３４の合成図
【０２４７】
【化５４】化合物６３（０．３０ｇ，０．７７mmol）、
４−メトキシベンジルアミン（０．１２ml，０．８９mm
ol）およびＣＳＡ（樟脳スルホン酸）（９．２mg，０．
０４mmol）の乾燥トルエン溶液（５．０ml）を撹拌しな
がら、脱水条件下で一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で
除去した。得られた粗イミン（化合物６４）は、さらに
精製することなく次工程に用いられた。粗イミンの乾燥
ＴＨＦ（１．０ml）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）
3 （０．４１ｇ，１．９３mmol）の酢酸溶液（８．０m
l）に室温で添加し、室温で８時間撹拌した。混合溶液
を減圧濃縮した。残渣をＮａＯＨで塩基性に調整した
後、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄した後、Ｋ2 ＣＯ3 で乾燥した。濃縮して得ら
れた淡黄色粘質油状物（０．５２ｇ）をシリカゲルクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：
１）で精製してｅｎｄｏ異性体を微量含む標題化合物
（無色粘質油状物）を得た。その油状物をイソプロパノ
ールから再結晶させて無色結晶の純粋な標題化合物６５
（６５．５mg，収率１７％）を得た。
【０２４８】実施例３４の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０２４９】
【化５５】ｍｐ：１３１．０〜１３３．０℃（イソプロ
パノール） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1（遊離型）：３３８０（ｍ），
１６４５（ｓ），１６１０（ｍ），１５１０（ｓ），１
２４３（ｓ），１０３０（ｓ），８１０（ｍ），７５０
（ｍ），７４５（ｍ），７１０（ｍ），６９０（ｍ）。
【０２５０】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）：δ
７．４３−７．１５（ｍ，９Ｈ），７．１５−７．０４
（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，２Ｈ），
６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，２Ｈ），４．４３（ｄ，
Ｊ＝１２．１Hz，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．
７７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１
３．０Hz，１Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，１Ｈ），
３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．０Hz，１Ｈ），３．３５−
３．０４（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，
７．７Hz，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ），
２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Hz，１Ｈ），２．
０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，２
Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ
＝７．１Hz，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，３
Ｈ）。
【０２５１】実施例３５，３６および３７の合成図
【０２５２】
【化５６】（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−５−
（２−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−３−カルボン酸（実施例３０の化合物，０．
４０ｇ，０．６５mmol）の１０％−塩酸／メタノール
（５ml）溶液を２時間加熱還流した。室温まで冷却後、
溶媒を除去した。残渣に重曹水を添加してｐＨ＝８にし
て、有機層を酢酸エチル（２×７０ml）で抽出した。合
わせた抽出液をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、さらに減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し
て化合物６６（０．２０ｇ，収率５６％）を得た。
【０２５３】実施例３５の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸メチル 構造式：
【０２５４】
【化５７】ｍｐ：７０〜７３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４４０，２９５０，１７３０，
１４９５。
【０２５５】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．０５−７．３０（ｍ，１１Ｈ），６．７
２（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），
３．５２−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝
１３．２Hz，１Ｈ），２．９２−３．２０（ｍ，４
Ｈ），２．４３−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４２
（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．
３２−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２５６】ＬｉＡｌＨ4 （１２mg，０．３９mmol）の
エーテル（５ml）懸濁液に化合物６６（６６mg，０．１
３mmol）を０℃で添加して、室温で１時間撹拌した。重
曹水（２滴）および酢酸エチル（２０ml）を添加して１
５分間撹拌した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ4 で乾燥
した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を１０％−塩
酸／メタノールで処理して、化合物６７（４３mg，収率
５５％）を得た。
【０２５７】実施例３６の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−３−ヒド
ロキシメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：
【０２５８】
【化５８】ｍｐ：１７８〜１８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４００，１５７５，１４９５。
【０２５９】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．３４−７．０７（ｍ，１１Ｈ），６．７
３（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．５２
（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８Hz，１
Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８−
２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１
Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１９
（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．
３９−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６０】化合物６６（１４１mg，０．２５mmol）の
乾燥メタノール（３ml）溶液に６０％ＮａＨ（２０mg，
０．５０mmol）を室温で加えた。その混合液を５０℃で
２時間加熱した。溶媒を除去して酢酸エチル（１００m
l）で抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製して化合物６８（２８mg，収率２０％）を得た。
【０２６１】実施例３７の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｒ* ，６Ｒ* ）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸メチル・二塩酸塩 構造式：
【０２６２】
【化５９】ｍｐ：１４４〜１４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４２０，１７３０，１４９５。
【０２６３】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．２９−７．０５（ｍ，１１Ｈ），６．７
４（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．３及び１２．１Hz，１
Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６８
（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．
４９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．７及び１
３．６Hz，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Hz，１
Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０−
２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，２
Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９７
（ｍ，１Ｈ）。
【０２６４】実施例３８の化合物は、実施例１５の化合
物と同様の方法で合成された。
【０２６５】実施例３８の化合物 名称：（２Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｒ* ，６Ｒ* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０２６６】
【化６０】ｍｐ：１５６〜１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４５０，２９２０，１６４５，
１４９５。
【０２６７】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．３６−６．９８（ｍ，１１Ｈ），６．７
４（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Hz，１Ｈ），３．５
２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），
３．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），３．２１（ｄ，
Ｊ＝１３．２Hz，１Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，１
Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７９
（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．
４１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），
２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，１
Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６８】実施例３９の化合物は、実施例９の化合物
と同様の方法で合成された。
【０２６９】実施例３９の化合物 名称：（２Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｒ* ，６Ｒ* ）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−２−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０２７０】
【化６１】ｍｐ：１６２〜１６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４３０，１７４０，１４９５。
【０２７１】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．３６−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．１
４（ｄｄ，Ｊ＝２．６及び８．４Hz，１Ｈ），６．７１
（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．
４Hz，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１２．１Hz，１
Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．
１０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５７
（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．
１５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７２】実施例４０，４１および４２の化合物は実
施例１９および２０と同じ製法によって合成された。
【０２７３】実施例４０の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２７４】
【化６２】ｍｐ：１７４〜１７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４１５，２９４５，１６５８，
１５０４，１４５４，１４３６，１３９１，１２３２，
１０４１，７１１。
【０２７５】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．０５−７．３５（ｍ，１０Ｈ），６．６
７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Hz，１Ｈ），６．６０
（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．
９Hz，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），
３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８
０−３．８３（ｍ，８Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，
１Ｈ），２．３６（ｂｒ，１Ｈ），１．２５−１．８５
（ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】実施例４１の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｒ* ，６Ｒ* ）−Ｎ−エチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０２７７】
【化６３】ｍｐ：２４８〜２４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４８０，３４３０，３２５０，
３１９５，２９７５，１６７５，１５９４，１５０６，
１４５３，１４３６，１２３８，７１２。
【０２７８】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 （遊離
型））：δ７．０３−７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．６
０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．２
Hz，１Ｈ），５．４４（ｂｒ，１Ｈ），４．４０（ｄ，
Ｊ＝１２．５Hz，１Ｈ），３．５３−３．８１（ｍ，２
Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），
２．９１−３．３３（ｍ，８Ｈ），２．６２−２．７４
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ，１Ｈ），１．７６−
１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４２（ｍ，１
Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）。
【０２７９】実施例４２の化合物 名称：（３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）−Ｎ，Ｎ
（３−オキサ−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−
ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボ
キサミド 構造式：
【０２８０】
【化６４】ｍｐ：１６４〜１６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：２９３５，１６４５，１４９８，
１４５０，１４３２，１２６８，１２３２，１１１２，
１０４８，１０２３，７０４。
【０２８１】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ3 ）：δ
７．０５−７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，
Ｊ＝８．８，２．９Hz，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝
８．８Hz，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Hz，１
Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１Ｈ），３．７
３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．００−
３．８０（ｍ，１３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．
７，４．１Hz，１Ｈ），２．５７−２．８６（ｍ，３
Ｈ），２．０８（ｂｒ，１Ｈ），１３４−１．８３
（ｍ，２Ｈ）。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１月３１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 置換３−アミノキヌクリジンＰ物質拮
抗剤
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中Ａｒ１，Ａｒ２およびＡｒ３はそれぞれ独立に置
換されていてもよいアリールであり；Ｘは置換されてい
てもよい炭素数が１〜６のアルコキシ、置換されていて
もよいアリール、ＣＯＮＲ１Ｒ２，ＣＯ２Ｒ１，ＣＨＲ
１ＯＲ２，ＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３，ＣＯＲ１またはＣＯＮ
Ｒ１ＯＲ２であり；Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独
立に水素、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアル
キル、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルコキ
シ、置換されていてもよい炭素数が３〜８のシクロアル
キル、置換されていてもよい炭素数が１〜５の複素環基
または置換されていてもよいアリールであり；Ｙは置換
されていてもよい炭素数が１〜６のアルキル、置換され
ていてもよい炭素数が２〜６のアルケニルまたは置換さ
れていてもよい炭素数が３〜８のシクロアルキルであ
り；ｎは０〜６であり；Ｘ（ＣＨ２）ｎはキヌクリジン
環の４，５または６位に置換され；Ｙはキヌクリジン環
の４または６位に置換される。）および、その薬剤学的
に許容される塩。
【化２】 （式中のすべての記号は請求項１で定義したとおりであ
る。）
【化３】 （式中のすべての記号は請求項１で定義したとおりであ
る。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は、医化学および化学療法の
分野の人々に興味を持たれる新規かつ有用なキヌクリジ
ン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、Ｐ物質に
対する拮抗作用の点で特に有用な置換３−アミノキヌク
リジンおよびその医薬上容認できる塩に関する。そのた
め、これらの化合物は胃腸障害、中枢神経系障害、炎症
性疾患、ぜん息、疼痛または偏頭痛の治療に用いられ
る。また、本発明は、新しい治療方法もその範囲に包含
するものである。
【０００２】
【従来の技術】Ｅ．Ｊ．Ｗａｒａｗａは、米国特許第
３，５６０，５１０号において、ある種の３−アミノ−
２−ベンズヒドリルキヌクリジンは、中間体にあたる対
応する非置換３−ベンジルアミノ体と共に利尿剤として
有効であることを開示している。また、Ｅ．Ｊ．Ｗａｒ
ａｗａらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１８，ｐ．５８７（１
９７５）において、この研究を同系列の他のもの、すな
わち、３−アミノ部分がエチルアミノ、β−フェニルエ
チルアミノ、β−イソプロピルアミノ、２−フルフリル
アミノの何れかであって、いかなる場合にもフェニル基
自体は置換されてなく、２−ベンズヒドリル基は必ず対
称的に置換されている（あるいは置換されていない）も
の、にも拡大している。
【０００３】しかし上記文献ではこれらの化合物の何れ
かでもＰ物質拮抗体として有効であることを教示または
示唆しているものはない。
【０００４】Ｐ物質は、タキキニンに属するペプチドで
あって、天然に存在するウンデカペプチドである。タキ
キニンの名称がついたのは、平滑筋組織に対する刺激作
用が速効性であるためである。より具体的に述べると、
Ｐ物質は哺乳動物において生成される薬理学的に活性な
ニューロペプチドであり（消化管から最初に単離され
た）、Ｄ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒらの米国特許第４，６８０，
２８３号に示されているように、特徴的なアミノ酸配列
を有する。多くの疾病に関する病理において、Ｐ物質そ
の他のタキキニンが広範囲に関わっていることは、十分
判明している。例えば、最近になってＰ物質が疼痛また
は偏頭痛の伝達に関係する（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅ
ｒｇら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２５，ｐ．１００９（１
９８２）参照）他、不安症や精神分裂症のような中枢神
経系障害、ぜん息等の呼吸器疾患およびリウマチ性関節
炎等の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のよ
うな胃腸障害および胃腸管の疾病などにも関係すること
が報告された（Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ”，Ｆ．Ｓｉｃｕ
ｔｅｒｉら編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｅｆｉ
ｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９
８７，ｐｐ．８５〜９５参照）。
【０００５】ここ数年来、上に挙げたような障害や疾病
をより有効に治療することを目的に、Ｐ物質を初めとす
るタキキニンペプチドに対する拮抗体となるペプチド様
物質を開発する努力がなされてきた。このような物質は
ペプチド様の性質があるために代謝されやすく、実際的
な治療薬として疾病の治療に用いるには安定性を欠くと
いう問題がある。これに対して本発明の非ペプチド拮抗
体にはこのような問題がなく、上で述べた従来のものに
比べて代謝的にはるかに安定している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、Ｐ物質
の拮抗剤として有用な化合物を提供しようとするもので
あり、さらに、以下に記載する一連の化合物を合成しよ
うとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で表
わされる新規な３−アミノキヌクリジン誘導体を提供す
るものである。
【０００８】
【化４】 （式中Ａｒ１，Ａｒ２およびＡｒ３はそれぞれ独立に置
換されていてもよいアリールであり；Ｘは置換されてい
てもよい炭素数が１〜６のアルコキシ、置換されていて
もよいアリール、ＣＯＮＲ１Ｒ２，ＣＯ２Ｒ１，ＣＨＲ
１ＯＲ２，ＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３，ＣＯＲ１またはＣＯＮ
Ｒ１ＯＲ２であり；Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独
立に水素、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアル
キル、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルコキ
シ、置換されていてもよい炭素数が３〜８のシクロアル
キル、置換されていてもよい炭素数が１〜５の複素環基
または置換されていてもよいアリールであり；Ｙは置換
されていてもよい炭素数が１〜６のアルキル、置換され
ていてもよい炭素数が２〜６のアルケニルまたは置換さ
れていてもよい炭素数が３〜８のシクロアルキルであ
り；ｎは０〜６であり；Ｘ（ＣＨ２）ｎはキヌクリジン
環の４，５または６位に置換され；Ｙはキヌクリジン環
の４または６位に置換される。）上記式中において、
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素由来の
基を意味するものである。
【０００９】「アルキル」は一価の直鎖状炭化水素およ
び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語として用いられてお
り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等を包含するが、こ
れらに限定されるものではない。
【００１０】「アルケニル」は二重結合を持つ一価の直
鎖状炭化水素および分枝鎖状炭化水素の基を表す用語と
して用いられており、エテニル、１−および２−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、１−および２−ブ
テニル等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。
【００１１】「アルコキシ」は−ＯＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を包含するが、これらに限
定されるものではない。
【００１２】「アルキルチオ」は−ＳＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等を包含
するが、これらに限定されるものではない。
【００１３】「シクロアルキル」は環状炭化水素基を表
す用語として用いられており、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する
が、これらに限定されるものではない。
【００１４】上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキルチオおよびシクロアルキル上の置換基としては
ハロゲン、ニトロ、シアノ等が挙げられ、それらの置換
体としてトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１５】「アリール」は芳香族基を表す用語として
用いられており、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノ
リル、チエニル、フリル、フェノキシフェニル、オキサ
ゾール、テトラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピ
ラゾール等を包含するが、これらに限定されるものでは
ない。
【００１６】Ａｒ１，Ａｒ２およびＡｒ３で表されるア
リール基上の置換基の中には、ハロゲン、炭素数が１〜
４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキシ、炭素数が
１〜４のアルキルチオ、炭素数が１〜４のアルキルスル
フィニル、炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ等を包含するが、
これらに限定されるものではない。
【００１７】「複素環基」はピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、ピペラジニル、チアモルホリノ等を包含す
るが、これらに限定されるものではない。
【００１８】上記複素環基上の窒素原子および硫黄原子
における置換基としては酸素および炭素数が１〜４のア
ルキル等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。前記式の化合物のあるものは、酸塩の形であっても
よい。医薬的に容認できる酸塩は、非毒性の塩を形成す
ることのできる酸の塩である。
【００１９】本発明は、哺乳動物の胃腸障害、中枢神経
系障害、炎症性疾患、ぜん息、疼痛および偏頭痛の治療
に用いられる医薬組成物を包含するものであって、前記
式の化合物またはその医薬的に容認できる塩と、医薬的
に容認できる担体または希釈剤とからなるものである。
【００２０】本発明はまた、哺乳動物のＰ物質拮抗剤と
して用いられる医薬組成物を包含するものであって、前
記式の化合物またはその医薬的に容認できる塩と、医薬
的に容認できる担体とからなるものである。
【００２１】本発明の新規な化合物は、下記の方法によ
って製造することができる。
【００２２】一般的合成図
【００２３】
【化５】 合成に関する一般的説明 特許請求の範囲の請求項１の化合物は、種々の方法で合
成される。前記合成図においてＡｒ１，Ａｒ２およびＡ
ｒ３は前に定義したとおりであり、ＷおよびＷ′は、そ
れぞれ前記式（Ａ）および（Ｂ）における−（ＣＨ２）
ｎＸまたはＹ、もしくはそれらの合成等価体であり、Ｐ
およびＱはそれぞれ保護基である。
【００２４】置換キヌクリジン−３−オン（ｉ）は、置
換イソニコチン酸塩から、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，９８９（１９７３）に記載されている
非置換キヌクリジン−３−オンの製造方法と同様にして
製造することができる。たとえば、５−メチル−、５−
メトキシカルボニル−および５−ジエチルアミノカルボ
ニル−キヌクリジン−３−オンはこの方法ですでに合成
されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ．，１，４０９（１９９１））。
【００２５】
【化６】 キヌクリジン−３−オン（ｉ）の２位に、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１８，５８７（１９７５）に記載の方法によ
って、ベンズヒドリルまたはこれと同等の基が導入され
る。化合物（ｉ）は、水酸化ナトリウムのような塩基性
触媒の存在下にプロトン系溶媒（たとえばエタノール）
中で芳香族アルデヒド（Ａｒ２ＣＨＯ）と加熱還流する
ことによって、アルドール縮合させて２−ベンジリデン
化合物（ｉｉ）に変換する。
【００２６】もう１つのアリール基（Ａｒ３）は、テト
ラヒドロフラン、エーテルまたはトルエンのような非プ
ロトン系溶媒中のグリニヤール反応によって導入され
る。１，４−付加生成物の収率を改善するために、臭化
第１銅またはヨウ化第１銅のようなハロゲン化第１銅を
触媒量添加するとよい結果が得られる。反応は、通常−
７８〜０℃のような低温で行なう。また、トリメチルシ
リルクロリド、ＨＭＰＡおよびＣｕＢｒ−ＤＭＳを使用
すると、選択性が改善される場合もあることがクワジマ
等によって報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，
４５，３４９（１９８９））。また、得られた化合物
（ｉｉｉ）を酸による加水分解により相当するカルボン
酸に変換することができ、さらにそれを通常用いられる
方法でアルキル化することによって別のアミドに変換す
ることができる。
【００２７】
【化７】 化合物（ｉｉｉ）は、別々の２つの経路によって特許請
求の範囲に記載された化合物（ｖｉ）に変換される。第
１の経路は、キヌクリジンの３位にアリールメチルアミ
ノ基（Ａｒ１ＣＨ２ＮＨ−）を直接導入するものであ
る。この変換は、まず、（ｉｉｉ）と対応するベンジル
アミンからイミンを形成する。この反応は、多くの場
合、酸（たとえばＣＳＡ）触媒の存在下に、熱トルエン
中で脱水条件下に行なわれる。次いで、イミンを還元し
て化合物（ｖｉ）を得る。この還元は、接触還元によ
り、または、アルミニウム系試薬、ホウ素類、水素化ホ
ウ素類またはトリアルキルシランのような水素化試薬を
用いて行なわれる。多くの場合、トリアルキルボラン
（たとえば９−ＢＢＮ）またはトリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）をテトラヒド
ロフラン中室温で３０分ないし数日間反応させることに
よってよい結果が得られる。
【００２８】第２の経路は、段階的に、まず３−アミノ
化合物（ｖ）に変換し、次いでこれをアルキル化して
（ｖｉ）を得る方法である。化合物（ｉｖ）は、オキシ
ム、ヒドラゾンまたはイミンのようなイミノ型化合物で
あり、これは、（ｉｉｉ）に対応するＱ−ＮＨ２（たと
えば、ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジ
ン、アンモニアまたはベンジルアミン）を反応させるこ
とによって得られる。得られた化合物（ｉｖ）は、ＬＡ
Ｈ、ホウ素系試薬、接触還元またはこれらの組合せのよ
うな種々な還元剤によって還元される。アンモニアから
誘導されたイミンの場合には、ギ酸が還元剤として使用
される。次いで、形成された３−アミノ化合物（ｖ）
は、適当なベンズアルデヒド（Ａｒ１ＣＨＯ）を用い
て、通常の還元的アミノ化条件（たとえば、メタノール
中水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下：Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３，２８９７（１９７１））で
アリールメチル化される。他の還元剤、たとえば、Ｎａ
ＢＨ４，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはトリアルキルシラ
ンもこの反応に使用できる。
【００２９】
【化８】 化合物（ｖｉ）のＷ中に存在する官能基を他の官能基に
変換することができる（Ｗ′）。特許請求の範囲に記載
された化合物（ｉｘ）のいくつかは以下のようにして得
られる。たとえば、アミド基を含有する基Ｗを持つ化合
物（ｖｉ）は、ＬＡＨのような還元剤で処理して対応す
るアミンに変換することができ、また、加水分解によっ
て対応するカルボン酸に変換することができる。得られ
たカルボン酸は、通常の方法によって対応するエステル
に変換することができる。また、エステルまたはカルボ
ン酸を含有する基Ｗを持つ化合物（ｖｉ）は適当な還元
剤（たとえば、ＬＡＨ）を用いることにより、対応する
ヒドロキシメチルに変換することができる。もしもベン
ジルアミン部分がこのような変換の障害になる場合に
は、ベンジルアミン化合物（ｖｉ）のＮＨを適当な保護
基で保護することが必要である。このような保護基とし
ては、ＣｂｚまたはＢｏｃが適当である（Ｔ．Ｗ．Ｇｒ
ｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅ
ｙおよびＳｏｎｓ（１９８１）参照）。官能基の変換が
終った後、保護基を通常の方法で脱離させて特許請求の
範囲に記載された化合物（ｉｘ）を得る。
【００３０】本発明のキヌクリジン化合物は、すべて少
なくとも１個の不斉中心を持っているため、種々の立体
異性体の型または配位のものが得られ得る。したがっ
て、本発明の化合物は、（＋）−および（−）−の別々
の光学活性型として、およびラセミまたは（±）−混合
物として存在し得る。また、不斉中心を２個持つ化合物
の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステ
レオマーも存在し得る。本発明は、これらすべての型を
その範囲に包含するものである。たとえば、ジアステレ
オマーは、当業者によく知られた方法、たとえば分別結
晶法等によって分離することができ、また、光学活性体
は、ラセミ体を単に分割するのみの、この目的のために
よく知られた有機化学的手法によって得ることができ
る。
【００３１】本発明の３−アリールメチルアミノ−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン化合物の大部分は塩基性の
化合物であるから、有機または無機の種々の酸と種々の
塩を形成することができる。
【００３２】このような塩は、動物に投与するためには
医薬的に容認できるものでなければならないが、実際に
は、医薬的に容認できない塩であっても、キヌクリジン
塩基化合物を反応混合物からそのような塩として単離し
た後にアルカリ性試薬による処理で遊離塩基に戻し、こ
の遊離塩基を医薬的に容認される酸付加塩に転換するこ
ともあり得る。本発明のキヌクリジン塩基化合物の酸付
加塩は、該塩基化合物を実質的に当量の所定鉱酸または
有機酸を用いて水性溶媒中またはメタノール、エタノー
ル等の適当な有機溶媒中で処理することによって容易に
製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させると所
望の固体塩が容易に得られる。
【００３３】上記のような本発明のキヌクリジン塩基化
合物の医薬的に容認される酸付加塩の製造に使用する酸
としては、非毒性の酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫
酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重
酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，
１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エ酸塩））等のような医薬的に容認される陰イオンを含
む塩を形成する酸が挙げられる。
【００３４】酸性の性質も有する本発明のキヌクリジン
化合物にあっては、種々の医薬的に容認される陽イオン
と塩基塩を形成することもできる。このような塩の中に
は、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩が含まれる
が、特にナトリウム塩およびカリウム塩を挙げることが
できる。これらの塩は、何れも従来技術で製造できるも
のである。本発明の医薬的に容認される塩基塩の製造に
使用する化学塩基は、上述の酸性キヌクリジン誘導体と
共に非毒性の塩基塩を形成するものとする。このような
非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムのような医薬的に容認される陽イオン
から誘導されるものが包含される。これらの塩は、上記
酸性キヌクリジン化合物を所望の医薬的に容認される陽
イオンを含む水溶液で処理した後、得られた溶液を好適
には減圧下で乾固するまで蒸発させて容易に製造でき
る。また、別の方法として、酸性化合物の低級アルカノ
ール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、
得られた溶液を上の場合と同じように蒸発乾固させる方
法で製造しても良い。何れの場合でも、化学量論的量の
試薬を用いて反応を完全に行なわせると共に、最終製品
の収率を最大にできるようにするのが望ましい。
【００３５】
【発明の効果】本発明の活性キヌクリジン化合物は、優
れたＰ物質受容体結合作用を示すため、前記Ｐ物質の作
用が過剰にあることを特徴とする様々な病状の治療に有
効である。このような病状の中には潰瘍および大腸炎の
ような胃腸障害およびその他の胃腸病、不安症、精神病
等の中枢神経系障害、リュウマチ性関節炎、炎症性腸炎
のような炎症性疾患、ぜん息等の呼吸器疾患の他、偏頭
痛も含めて上記のような病状に伴う疼痛が含まれる。し
たがって、本発明化合物はヒトを含めた哺乳動物の上記
のような病状の抑制および／または治療を行う目的で、
Ｐ物質拮抗剤として使用できるものである。本発明の化
合物を抗炎症剤として試験すると、標準的なネズミの足
におけるカラゲニン誘導浮腫試験（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅ
ｒ等，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１１１，
ｐ．５４４（１９６２）参照）において優れた作用を示
す。
【００３６】放射性に標識した式（Ａ）および（Ｂ）の
化合物は、薬物代謝速度の研究において、また、人およ
び動物の体内における薬物の結合分析において、研究用
および診断用の手段として有用である。研究の分野で
は、特に放射性リガンド結合分析、自動放射線写真の研
究、および体内における結合の研究に用いられ、また、
診断の分野では、特に人間の脳の中でのＰ物質受容体の
研究、たとえば病気の状態での上昇／下降調整、および
体内で炎症に関与する組織、たとえば免疫タイプの細胞
または炎症性腸障害等に直接関連する細胞における結合
の研究に用いられる。特に、本発明のキヌクリジン化合
物の放射性標識形としては、置換３−アミノキヌクリジ
ンのトリチウムおよびＣ１４−異性体が用いられる。
【００３７】以上に述べた活性キヌクリジン化合物は、
経口、非経口、局所の何れの径路で投与してもよい。一
般にこれらの化合物の最も望ましい投与量は、１日あた
り約２．８ｍｇから約１５００ｍｇの間であるが、患者
の体重および症状や個々の投与径路によって当然変動す
る。しかし、体重１ｋｇにつき１日に約０．０７ｍｇか
ら約２１ｍｇの投与量が最も望ましいと言える。しかし
ながら治療する動物の種類およびその動物の前記薬物に
対する感受性の差異、さらに薬剤の処方のタイプ、投与
を行なう期間および間隔によっても投与量に変動が生じ
てくる。場合によっては前記範囲の下限より低い投与量
が適当なこともあるし、前記範囲より投与量を大きくし
てもそれを１日に何回にも分けて少量ずつ投与すれば有
害な副作用を生じない場合もある。
【００３８】本発明の化合物は、前記３つの投与径路の
何れをとっても単独または医薬的に容認できる担体また
は希釈剤と共に投与することができ、またその投与は１
回または何回かに分けて行なうことができる。より具体
的に述べると、本発明の新規治療剤は、様々な種類の投
与形態で投与することができ、例えば各種の医薬的に容
認できる不活性担体と併用して錠剤、カプセル、薬用ド
ロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉剤、噴霧剤、ク
リーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ロー
ション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロ
ップ等の形態とすることができる。これらの担体には、
固体希釈剤または賦形剤、無菌水性媒体、各種の非毒性
有機溶媒等が含まれる。また経口投与用の薬剤の場合適
宜に甘味付けおよび／または香味付けを行なっても良
い。一般に本発明の治療上有効な化合物は、約５．０重
量％から７０重量％の範囲の濃度の剤型とする。
【００３９】経口投与の場合、微晶質セルロース、クエ
ン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカルシウム、
グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとう
もろこし、じゃが芋またはタピオカ芋の澱粉、アルギン
酸およびある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、お
よびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビア
ゴムのような顆粒形成結合剤とともに使用することがで
きる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、タルク等の潤滑剤も錠剤形成に非常に有効
であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセ
ルに充填して使用することもできる。これに関連して好
適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量の
ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投
与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにした
い場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料
または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／
または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせ
た希釈剤と共に使用することができる。
【００４０】非経口投与の場合、本発明化合物をゴマ油
または落花生油の何れかに溶解するか、あるいは水性プ
ロピレングリコールに溶解した溶液を使用することがで
きる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐ
Ｈ＞８）、液体希釈剤をまず等張性にする必要がある。
このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節
内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべ
ての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標
準的な製薬技術で容易に達成することができる。さら
に、本発明の化合物を皮膚の炎症の治療に使用する場合
局所的に投与することも可能である。この場合は標準的
な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ジェル、ペース
ト、軟膏等の形で局所投与するのが望ましい。
【００４１】Ｐ物質拮抗体としての本発明化合物の作用
を測定するためには、牛尾組織またはＩＭ−９細胞のＰ
物質受容部位においてＰ物質の結合を阻止する能力を、
放射性リガンドを用いて測定する。上述のキヌクリジン
化合物のＰ物質拮抗作用は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２
５８，ｐ．５１５８（１９８３）に掲載のＭ．Ａ．Ｃａ
ｓｃｉｅｒｉらの論文に記載されている標準検定法を用
いて評価する。この方法は本質的に、前記単離ウシ組織
またはＩＭ−９細胞のＰ物質受容部位における放射性に
標識したＰ物質リガンドの量を５０％低減するのに必要
な個々の化合物の濃度を測定することによって、被験化
合物毎に特徴的なＩＣ５０値を求めることからなる。
【００４２】この試験で、いくつかの好ましい化合物
は、Ｐ物質の受容部位結合阻害に関して０．１〜６０ｎ
Ｍ（ナノモル）の範囲のＩＣ５０値を示した。
【００４３】本発明化合物の抗炎症作用については上述
の標準的なラットの脚におけるカラゲニン誘導浮腫試験
で証明されている。この試験では、カラゲニンの足底下
注射に応答して雄の白ラット（体重１５０〜１９０ｇ）
の後足に生じる浮腫を抑制する割合として抗炎症作用を
測定する。カラゲニンの注射は１％の水溶液として行な
う。次にカラゲニン注射前の足の体積と注射後３時間経
過後の足の体積を測定することにより浮腫の形成を評価
する。カラゲニン注射後３時間の体積増加が個々の反応
となる。薬剤で治療したネズミ（１群あたり６匹）と賦
形剤のみを注射した対照群との間の応答の相違が、フェ
ニルブタゾン等の標準化合物を経口投与で３３ｍｇ／ｋ
ｇ投与した時に得られる結果と比較して有意のものであ
れば、活性化合物と判断される。
【００４４】各種精神障害の治療に用いる神経弛緩剤と
しての本発明化合物の抗精神病作用の測定は、主として
それらの化合物がラットのＰ物質誘導運動亢進症を抑制
する能力を調べる方法で行なう。この調査は、まずラッ
トに対照化合物または適当な本発明被験化合物を投与し
た後、Ｐ物質をカニューレにより脳内注射し、個々のラ
ットの前記刺激に対する運動応答を測定する方法で行な
う。
【００４５】
【実施例】本発明の実施例を以下に例示する。しかしな
がら、本発明は、これらの実施例の記載に限定されるも
のではない。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に
記載がない場合には２７０ＭＨｚで測定したものであ
り、ピークの位置は、テトラメチルシランからのダウン
フィールド寄りを百万分の１ｍの単位（ｐｐｍ）で示し
た。ピークの形は次の記号で示す。
【００４６】ｓ：一重、ｄ：二重、ｔ：三重、ｇ：四
重、ｍ：多重、ｂｒ：広い。
【００４７】実施例１、２および３の合成図
【００４８】
【化９】 ２−クロロイソニコチン酸メチル，２ イソニコチン酸Ｎ−オキシド（５０．０ｇ，０．３５９
ｍｏｌ）１，５塩化リン（１２０ｇ，０．５７６ｍｏ
ｌ）およびオキシ塩化リン（１６０ｍｌ，１．７２ｍｏ
ｌ）を室温で撹拌しながら混合した。混合物を２時間加
熱還流し、１トルの圧力で蒸留して過剰のキオシ塩化リ
ンを除き、次いで真空で蒸発させた。残留物を注意深く
冷却しながら乾燥メタノールを加え、発熱反応させた。
混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液を用いて塩基性にし、酢
酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸
発により濃縮した。粗生成物を減圧蒸留し、２−クロロ
イソニコチン酸メチル（１３６〜１４４℃／３６ｍｍＨ
ｇ，４１．６ｇ）を得た。これは、まだ不純物を含有し
ているが（１Ｈ ＮＭＲによれば１８％ｍｏｌ）、次工
程に影響はない。
【００４９】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：８．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝
５，１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【００５０】２−（２−フェニルエチニル）イソニコチ
ン酸メチル，３ ２−クロロイソニコチン酸メチル２（純度１００％とし
て１９．０８ｇ，０．１１１ｍｏｌ），フェニルアセチ
レン（１３．６ｇ，０．１３３ｍｏｌ），ヨウ化第１銅
（１．００ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（３０ｍｌ）を室温で撹拌しながら混合し、この混
合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）クロリド（２．０ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を７時間加熱還流した。溶媒を蒸発除去
し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜
３０％酢酸エチル−ヘキサン）にかけ、エーテル−ヘキ
サンから晶出させると２−（２−フェニルエチニル）イ
ソニコチン酸メチル３（１１．２５ｇ，４３％）が得ら
れた。
【００５１】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：８．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３
Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【００５２】（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２−フ
ェネチルピペリジン）−４−カルボン酸メチル，４ ３ のイソニコチネート（１２．７５ｇ，５３．８ｍｍｏ
ｌ）を酢酸（１８ｍｌ）に溶かし、オートクレーブ中
で、ＰｔＯ２（４５９ｍｇ）を用いて５０ｋｇ／ｃｍ２
で１５時間接触還元した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に
通して触媒を除き、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮し
て、ピペリジン異性体のシス／トランス混合物を得た
（１６．３６ｇ，５：１）。
【００５３】この粗生成物とブロム酢酸エチル（１０．
８ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）とをトルエン（１５０ｍｌ）
に溶かし、得られた溶液中にＫ２ＣＯ３（１５ｇ，１０
９ｍｍｏｌ）を懸濁した。混合物を５時間加熱還流し、
ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させた。得られた
混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると４のシス／ト
ランス異性体の混合物が得られた（１８．９１ｇ）。
【００５４】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３），４−シス（低極性，メジャー）異性体：７．３
１−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｑｕａｒｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４７
（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１７
Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．
５３（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔｔ，Ｊ＝１２，４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６
４（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）：４−
トランス（高極性，マイナー）異性体：３．３６（ｄ，
Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，
１Ｈ）。
【００５５】６−フェネチルキヌクリジン−３−オン，
５，６ カリウムｔ−ブトキシドとトルエン（５０ｍｌ）の混合
物を加熱還流させた中に、トルエン（１００ｍｌ）に溶
かした４の粗混合物を少しずつ加えた。添加に３時間か
かり、ついで、得られた混合物をさらに１時間加熱し
た。６Ｎ ＨＣｌで反応を停止させ、溶媒を蒸発除去し
た。残留物に１２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を加え、混合
物を１２０℃に一夜加熱した。反応混合物を濃縮すると
望ましくない成分が固体となるのでこれを濾過して除い
た。濾液をＮａＯＨとＮａＨＣＯ３によりｐＨ８．５に
なるまで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸
発させて、５と６のジアステレオマー混合物を得た
（８．３６ｇ）。この試料の１Ｈ ＮＭＲ解析によっ
て、５（α−フェネチル；高極性）と６（β−異性体；
低極性）の２：１混合物の存在が確認された。５と６の
混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル，５０〜７０
％酢酸エチル−ヘキサン）にかけて、５に富んだ部分
（０．６８ｇ，８：１）、６に富んだ部分（０．５８
ｇ，１：１０）および分離できない部分（５．２４ｇ）
を得た。
【００５６】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３），５：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．４
７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１
９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，３Ｈ），
２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１
８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９−
１．４９（ｍ，３Ｈ）。
【００５７】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），５：２１
９．０，１４１．４，１２７．８６，１２７．９３，１
２５．３，５６．１，５３．７，４８．６，４０．２，
３６．２，３２．０，３１．９，２４．６。
【００５８】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３），６：７．３２−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．３
８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．６５（ｍ，４Ｈ），
２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０
５−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【００５９】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），６：２１
９．１，１４１．４，１２７．８，１２５．３，６３．
８，５４．８，４０．１，３９．４，３６．２，３２．
５，３２．４，２５．１。
【００６０】（２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−２−ジフェ
ニルメチル−６−フェネチルキヌクリジン−３−オン，
７ 化合物５（５７７ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、ベンズア
ルデヒド（３２８ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）およびＮａ
ＯＨ（７．６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール
（８ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を１日加熱還流し
た。溶媒を蒸発除去した後、残留物をエーテル−ＮＨ４
Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後残留油をク
ロマトグラフィー（シリカゲル，５〜２０％酢酸エチル
／ヘキサン）により精製して５の２−ベンジリデン化合
物を得た（７３８ｍｇ，９２％）。
【００６１】ＣｕＢｒ・ジメチルサルファイド（２７ｍ
ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）冷懸濁液
（−６０℃）にフェニルマグネシウムブロミド（エーテ
ル中３．０Ｍ，１．２５ｍｌ）を加えた。この試薬に、
上記の２−ベンジリデン化合物（７３８ｍｇ，２．３３
ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．７１ｍｌ，
５．６ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（０．９８ｍｌ，５．６ｍ
ｍｏｌ）およびトルエン（６ｍｌ）の混合物を、内部の
温度を−６０℃以下に保ちながら加えた。１時間後、反
応混合物を徐々に０℃まで加温した。酢酸（０．４３ｍ
ｌ）により−６０℃で反応を停止させ、これにエーテル
と水を加えた。溶液のｐＨを４に調整し、有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発除
去し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，１
３〜５０％、酢酸エチル−ヘキサン）で精製して７（３
５７ｍｇ，３９％）を得た。
【００６２】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：７．４２−７．１０（ｍ，１５Ｈ），４．４４
（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２
Ｈ），２．６９−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３９
（ｍ，１Ｈ），２．１５−０．５２（ｍ，６Ｈ）。
【００６３】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２２０．
１，１４３．１，１４２．６，１４１．７，１２８．
３，１２８．２，１２８．１４，１２８．０７，１２
６．１，１２５．６，６５．２，５６．１，５０．０，
４４．０，４１．９，３５．６，３２．３，３１．６，
２７．１。
【００６４】（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−２
−ジフェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）ア
ミノ−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン，８ 化合物７（３５７ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）、２−メ
トキシベンジルアミン（１８９ｍｇ，１．３８ｍｍｏ
ｌ）およびカンファースルホン酸（２．０ｍｇ）をトル
エン（３０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を、ＭＳ
４Ａを用いる脱水条件下に３時間加熱還流した。
【００６５】溶媒をテトラヒドロフランに置き換えた
後、９−ＢＢＮ（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，５．
４ｍｌ）を加え、得られた混合物を４日間室温で撹拌し
た。溶媒を蒸発除去した後、残留物を塩基でｐＨ１３に
し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次
いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）、分取用Ｔ
ＬＣ（シリカゲル，１０％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）
およびメタノールからの晶出の組合せにより精製して純
粋な化合物８を得た（１０９ｍｇ，２３％）。
【００６６】（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−お
よび（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ジフェ
ニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−６
−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン，１０および１１５から８を製造する方法と同様にし
て、６の化合物を９を経て１０および１１の混合物に変
換した。
【００６７】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３），９−ｅｘｏ（低極性）異性体：４．４４（ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）；９−ｅｎｄｏ（高極性）異性体：４．５２
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６８】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），９−ｅｘ
ｏ：２１９．９，７４．２，５７．３，５０．８ ４
１．８，３５．７，３４．３，３３．４，３２．７，２
６．０；９−ｅｎｄｏ：２２０．６，７２．６，５０．
３，４９．２，４１．６，４１．４，３５．５，３２．
３，２４．８。
【００６９】実施例１の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−２−ジフ
ェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：
【００７０】
【化１０】 ｍｐ：１０７．１〜１０７．９℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１４９３，１２４３。
【００７１】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．３５−６．９５（ｍ，１６Ｈ），６．７
８−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．
３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ，１
Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，
Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝８，４．
４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４７（ｍ，２Ｈ），
２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８
５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２−
１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９
９（ｍ，１Ｈ）。
【００７２】実施例２の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−ジフ
ェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：
【００７３】
【化１１】 ｍｐ：１１０．０〜１１４．７℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：１５９９，１５８７，
１２３２。
【００７４】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：７．３５−７．０６（ｍ，１４Ｈ ），６．７
７−６．６７（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．
４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２
７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１
Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．
６８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−
２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８
８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４２（ｍ，２Ｈ），
１．２５−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【００７５】実施例３の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−（２
−メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：
【００７６】
【化１２】 ｍｐ：１２２．４〜１２５．３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１４９４，１２４３，１
０５２。
【００７７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．３７−７．００（ｍ，１６Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．
５９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３
Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２
−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２
Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６０−
１．４１（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【００７８】実施例４の合成図
【００７９】
【化１３】 実施例４の化合物は、（２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−２
−ジフェニルメチル−６−フェネチルキヌクリジン−３
−オンと２，５−ジメトキシベンジルアミンを、実施例
１と同様に反応させることによって得られた。
【００８０】実施例４の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン 構造式：
【００８１】
【化１４】 ｍｐ：１２３．５〜１２４．８℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１４９９，１４９２，１
２２６。
【００８２】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．３５−６．９５（ｍ，１５Ｈ），６．６
７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），
４．５２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，
３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１
３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３７
（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
２．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．６０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．６８
（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，
１Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ）。
【００８３】実施例５，６，７および８の合成図
【００８４】
【化１５】 シス−３−（ジエチルカルバモイル）−１−（メトキシ
カルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル，１２ シス−３−（ジエチルカルバモイル）−１−（メトキシ
カルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル，１２を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９
８９，３０，５７９５〜５７９８ 及び Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，ＰＥＲＫＩＮ ＴＲＡＮＳ．１．，１９
９１，４０９〜４２０に報告されている方法によって製
造した。
【００８５】（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド，１３ １２ （１５９ｇ，０．５０３ｍｏｌ）のトルエン（７０
０ｍｌ）溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（１６９ｇ，
１．５１ｍｏｌ）のトルエン（１．９１）溶液に、窒素
条件下１１０℃で２．５時間かけて滴下した。混合物を
１時間加熱還流し、室温まで冷却した。水を加え、両層
を２時間加熱還流した。有機層を分離し、水層は中和し
た後連続抽出装置を用いて酢酸エチルで１５時間抽出し
た。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
エタノールから再結晶し１３を無色の結晶として得た
（３４．６ｇ，３１％）。Ｘ−線、１３ＣおよびＤＥＰ
ＴＮＭＲにより立体構造を決定した。
【００８６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７５，２９
１５，２８７５，１７２６，１６２９，１４８３，１４
６２，１４５４，１４３４，１４１０，１３８２，１３
６８，１２９６，１２５３，１１４１，１０８１，１０
５２。
【００８７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５−３．１（ｍ，８
Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｄｄ，Ｊ
＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），２．２（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８８】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１
５．４，１７３．２，６２．５，５１．５，４５．９，
４２．３，４２．０，４１．３，４０．５，２５．９，
１５．０，１２．９。
【００８９】（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
５−オキソ−６，ベンジリデン−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，１４ １３ （３４．６ｇ，１５４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒ
ド（１７．４ｇ，１６４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ
（６．５ｇ，１６４ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍ
ｌ）溶液を３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し
た後、生成した黄色結晶を濾過して集め、冷エタノール
で洗浄し、真空中で乾燥して、１４（３８．４ｇ，１２
８ｍｍｏｌ）を得た。濾液を減圧濃縮して２番晶（３．
３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を得た。（合計４１．７ｇ，１３
９ｍｍｏｌ，９０％）。
【００９０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６０，２９
３０，２８７５，１７０６，１６４０，１４５３，１４
４５，１４２７，１３１５，１２６０，１１３６，１０
９４，６９４。
【００９１】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０
（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，３
Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），３．４−３．０（ｍ，６
Ｈ），２．７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．ＯＨｚ，２
Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１（ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９２】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２０
２．５，１７２．９，１４３．８，１３４．１，１３
２．０，１２９．３，１２８．２，１２５．２，５２．
３，４７．７，４６．４，４３．５，４２．０，４１．
９，４０．５，２５．９，１５．１，１３．１。
【００９３】（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド，１５および（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド，１６ 機械式撹拌器と温度計を取り付けた１リットル容の４頚
フラスコを炎であぶって乾かし、窒素気流を通す。Ｃｕ
Ｂｒ・ＣＨ３ＳＣＨ３（３．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）をこ
のフラスコ中に入れ、乾燥テトラヒドロフラン（４００
ｍｌ）を加え、−５０℃に冷却する。この懸濁液に３Ｍ
（エーテル溶液として）のフェニルマグネシウムブロミ
ド（５０ｍｌ，１５０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下
し、−６０℃で３０分撹拌した。この反応懸濁液に１４
（４５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン
４００ｍｌ溶液（溶かすために少し加熱した）を窒素雰
囲気下に１時間かけて滴下した。添加後反応混合物を０
℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物にＮＨ４Ｃｌ
の飽和水溶液（１００ｍｌ）を加え、有機層をＮＨ４Ｃ
ｌの飽和水溶液で青色が消えるまで洗浄した。青色の水
層は酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃
縮した。粗生成固体をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２で溶離）で精
製して１，２付加物（１．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ，２
％）および１，４付加物１５，１６（５４ｇ，１３８ｍ
ｍｏｌ，９２％）を得た。生成物中の１５／１６の比率
は反応停止温度によって変化した。
【００９４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１５：
７．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３−７．１
（ｍ，８Ｈ），４．７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．
４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．４−３．１（ｍ，７
Ｈ），２．５−２．４（ｍ，３Ｈ），１．９−１．８
（ｍ，２Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），１．
１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。；１６：７．４−
７．２（ｍ，１０Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１
Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６−
３．５（ｍ，１Ｈ），３．４−２．８（ｍ，８Ｈ），
２．５−２．４（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２
Ｈ），１．２−１．１（ｍ，６Ｈ）。
【００９５】（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，１７ ４塩化チタン（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液３．９９ｍｌ，
３．９９ｍｍｏｌ）を、２，５−ジメトキシベンジルア
ミン（１．３１ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（２．１４ｍｌ，１５．４ｍｍｏｌ）および１５と
１６の混合物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶かし
た溶液に、０℃、窒素雰囲気下に加え、室温で４日間撹
拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍ
ｌ）に５℃で注いだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機
層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わ
せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して粗イミン４．
５４ｇを得た。粗イミンはさらに精製することなく次工
程に使用した。粗イミンのテトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）溶液を、酢酸（１３ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）の混合溶液中にＮａＢＨ（ＯＡｃ）
３（４．９ｇ，２３ｍｌ）を懸濁させた懸濁液に１０℃
で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ
のＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）に５℃で注ぎ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ
２：酢酸エチル＝２：１，ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝
１００：０．５〜１００：３）で精製して１７を得た
（１．４４ｇ，２７ｍｍｏｌ，３５％）。
【００９６】ｍｐ：１４３．７〜１４５．６℃ （３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−５−（２−メトキシベンジル）アミノ−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド，１８ 化合物１８を、化合物１７の製法にしたがって製造し
た。化合物１８の立体配位は、１Ｈ ＮＭＲおよびＨ−
Ｈ ＣＯＳＹ ＮＭＲによって決定した。
【００９７】ｍｐ：１２１．２〜１２２．６℃ （３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド，１９ １７ （５０６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および２０％ナ
トリウムメトキシド／メタノール（１４０ｍｌ）の混合
物を窒素雰囲気下に３時間加熱還流した。反応混合物を
冷却した後、得られる白色懸濁液を氷片上に注ぎ、ＣＨ
２Ｃｌ２（８０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
得られる粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：メタノール＝１０：１）で精製して１９を
得た（０．４６ｇ，０．８ｍｍｏｌ，９２％）。 ｍｐ：１６７．８〜１６８．２℃ （２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン，２０ １９ （３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（２ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１０５ｍ
ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５
ｍｌ）懸濁液に５℃で加え、室温で１時間撹拌した。反
応混合物にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）を加え、
室温で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を乾燥
テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し
た。得られる油状物をアセトン２ｍｌに溶かし、ＣＨ３
ＳＯ３Ｈ（１５９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を前記粗油
状物のアセトン（２ｍｌ）溶液に加えた。生成する沈殿
を濾過して集め、真空乾燥して２０を得た（２５４ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，５７％）。
【００９８】ｍｐ：２３９．７〜２４２．２℃分解実施例５の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【００９９】
【化１６】 ｍｐ：１４３．７〜１４５．６℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：２９６５，２９３５，２８８５，
１６２１，１４９４，１４８３，１４７５，１４６５，
１４５３，１４３１，１２１４ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：７．３−６．９
（ｍ，１０Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，１
Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．９−
３．０５（ｍ，８Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６
（ｓ，３Ｈ），２．９−２．６（ｍ，４Ｈ），２．５−
２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，２
Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】実施例６の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１０１】
【化１７】 ｍｐ：１２１．２〜１２２．６℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３３２５，２９８０，２９４０，
２８９０，１６１６，１４９１，１４６０，１４５２，
１４４０，１４３１，１２６９，１２４４，１１０３，
１０４６，１０３２ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：７．３−７．０
（ｍ，１０Ｈ），６．７−６．６（ｍ，２Ｈ），６．３
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９−３．１（ｍ，６Ｈ），３．６
（ｓ，３Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５
−２．３（ｍ，２Ｈ），１．８−１．４（ｍ，２Ｈ），
１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０２】実施例７の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１０３】
【化１８】 ｍｐ：１６７．８〜１６８．２℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：２９８０，２９４０，２８００，
１６３２，１５０３，１４６３，１４５１，１４３１，
１２６８，１０４８ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．０
５（ｍ，１０Ｈ），６．６７−６．２４（ｍ，２Ｈ），
６．２６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．０１（ｍ，１１
Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），３．
７３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．６９−
２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２８
（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．０８（ｍ，６Ｈ）。
【０１０４】実施例８の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−３−（２，５−ジ
メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：
【０１０５】
【化１９】 ｍｐ：２３９．７〜２４２．２℃分解 ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３４５５，２９８０，２９５０，
１５０４，１４６６，１２２７，１２０３，１１９６，
１０５９，１０５１，１０４４ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）（遊離型）：δ７．３
３−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝
９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），４．４５（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０−３．６８（ｍ，１１Ｈ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），３．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３
Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−
２．５３（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
２．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−
１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，１
Ｈ），１．２６−１．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１０６】実施例９及び実施例１０の合成図
【０１０７】
【化２０】 （３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５，５−エチレンジオキシ−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタンホアホカルボキサミド，２１ （３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボキサミド（１０ｇ，２６ｍｍ
ｏｌ），１，２−ビス（トリメチルシロキシ）エタン
（６ｇ，２９ｍｍｏｌ），トリメチルシリルクロリド
（２０ＭＬ）およびエチレングリコール（５０ｍｌ）の
混合物を１００℃に２０時間加熱し、ついで３時間還流
した。副生成物を蒸留除去（９３℃／大気圧）した後、
この混合物をＮａＨＣＯ３の冷水溶液（２５０ｍｌ）中
に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で３回抽出した。
合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗
生成物を酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製
して２１を得た（６位に関する１：２混合物；１０ｇ，
２３ｍｍｏｌ，８８％）。
【０１０８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６４
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ；一方の異性体のＰｈ２ＣＨＣ
Ｈ），４．３３および４．２８（一対のｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ；他方の異性体のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣ
Ｈ）ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）；Ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋） （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５，５−エチレンジオキシ−１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，２２ ２１ （９．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシ
ド（メタノール中に２８％；４００ｇ）に懸濁させた懸
濁液を９時間加熱還流した。得られる溶液を氷（３００
ｍｌ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で３回抽
出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮
した。粗生成物をエタノールから再結晶して精製し、２
２を得た（６位に関する１：４の混合物；８．４ｇ，１
９ｍｍｏｌ，８７％）。
【０１０９】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４０
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ；一方の異性体のＰｈ２ＣＨＣ
Ｈ），４．３４および３．９３（一対のｄ，Ｊ＝１２．
５Ｈｚ；他方の異性体のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２Ｃ
ＨＣＨ）ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）；Ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋） （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド，２３ ２２ （６．５ｇ，１５ｍｌ）を６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１
００ｍｌ）に溶かした溶液を１０時間加熱還流した。得
られる溶液を、ＮａＯＨ（２４ｇ）を水（１００ｍｌ）
に溶かした溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）
で４回抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥
し濃縮した。粗生成物をエタノールから再結晶して精製
し、２３を得た（６位に関する１：１の混合物；４．０
ｇ，１０ｍｍｏｌ，６８％）。
【０１１０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．７１お
よび３．９５（一対のｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ；一方の異性
体のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ），４．４７
および４．０３（一対のｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；他方の異
性体のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ） （３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエル
−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド，２４ ２３ （３．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシ
ベンジルアミン１）（１．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）、およ
びカンファースルホン酸（１２０ｍｇ）をトルエン（４
０ｍｌ）に加えた混合物を、水を除去しながら８時間加
熱還流し、次いで溶媒を除去した。残留物を少量のテト
ラヒドロフラン（約５ｍｌ）に溶解し、この溶液を、ナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．３ｇ，２５
ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に室温で加えた。
混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を除去した。水（２
５ｍｌ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルからの再結
晶により精製し、２４を得た（２．４ｇ，４．４ｍｍｏ
ｌ，４４％）。
【０１１１】注１）Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ
ｄ．，２５．２６２９（１９７１） （２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン，２５ リチウムアルミニウムヒドリド（８０ｍｇ，２．１ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁させた
懸濁液に２４（２２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４
・１０Ｈ２Ｏ（３２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、次い
で１０分間撹拌した。沈殿を除いた後、溶液を濃縮し
た。残留物をヘキサン（２０ｍｌ）に溶かし、濾過し、
濃縮して２５を無色の油状物として得た（２１０ｍｇ，
０．３９ｍｍｏｌ，９５％）。
【０１１２】実施例９の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１１３】
【化２１】 ｍｐ：１５３．１〜１５４．１℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：１６３４，１５０１，１４６６，
１４４７，１４３２，１２６６，１２２７ｃｍ−１ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：７．０３−７．３７（ｍ，
１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，
１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ
＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．
４９（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．７７（ｍ，９Ｈ），
２．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．５４−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ，１
Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１５
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】実施例１０の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−ジ
メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：
【０１１５】
【化２２】 ｍｐ：− ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３４３０，２９３５，１４９９，
１４６７，１４５９，１４５０，１２２６，１０５０，
７０２ｃｍ−１ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：７．０３−７．４１（ｍ，
１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ
＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．
６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
５８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，
３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５
（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，７Ｈ），２．
２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
１２（ｂｒ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２
Ｈ），１．２６−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０１
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１６】実施例１１および１２の合成図
【０１１７】
【化２３】 実施例１１および１２の化合物は、実施例１と同様の方
法で得られた。
【０１１８】実施例１１の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン ジメシラート 構造式：
【０１１９】
【化２４】 ｍｐ：２２８．４〜２３２．３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１１５４，１０３９。
【０１２０】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離アミン）：７．３７−７．０１（ｍ，１５Ｈ），
６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２
（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０
（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７
−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．
３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．
４８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１２−
１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３０（ｍ，４
Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２１】実施例１２の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン ジメシラート 構造式：
【０１２２】
【化２５】 ｍｐ：２０７．５〜２１２．０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１５０２，１１６３，１
０３９。
【０１２３】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ（遊離型）：７．３４−７．０６（ｍ，１３
Ｈ），６．７２−６．５３（ｍ，４Ｈ），６．３７
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１
１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３
（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３
Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１
３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８９
（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．
２６（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．
８８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４３（ｍ，２Ｈ），
１．２０−１．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】実施例１３および実施例１４の合成図
【０１２５】
【化２６】 ４−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸２６ 化合物２６は、Ｊ．ＤＥ ＰＨＡＲＭＡＣＩＥ ＤＥ
ＢＥＬＧＩＱＵＥ，２４，３〜２１（１９６９）に記載
の方法に基づいて合成された。
【０１２６】２−ジメチルカルバモイルピリジン−４−
カルボン酸メチル２８ 化合物２６（７３ｇ，０．４ｍｏｌ）と塩化チオニル
（８８ｍｌ，１．２ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）
溶液を３時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを常圧
中で除去した後、トルエンを減圧除去した。得られた明
緑色の酸塩化物２７はさらに精製されることなく次工程
に用いられた。ジメチルアミン塩酸塩（９８．６ｇ，
１．２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）懸濁液に、２７の塩
化メチレン（１００ｍｌ）溶液を０℃にて１０分間かけ
て滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その
反応液に水（２００ｍｌ）を添加した後、水層を塩化メ
チレンで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ−ＮａＯＨで
洗浄し、さらにブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濃縮した。得られた粗固体をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶離液は酢酸エチル）で精製して化合物２
８（４７ｇ，２２６ｍｍｏｌ，５６％）を得た。
【０１２７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７４
（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１
Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，１Ｈ），３．
９７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０８
（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】２−ジメチルカルバモイル−１−（メトキ
シカルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル２９ 化合物２８（５５．４ｇ，０．２７ｍｏｌ）、濃塩酸
（１６ｍｌ）およびメタノール（６２ｍｌ）の混合物を
二酸化白金（１ｇ）を用いて８ｋｇ／ｃｍ２で２４時間
かけて水素化した。触媒を濾過して除去した。濾液を減
圧濃縮して、得られた油状物をさらに精製することなく
次工程に用いた。粗中間体化合物の塩酸塩とブロモ酢酸
メチル（６１ｇ，０．４ｍｏｌ）と炭酸カリウム（７
３．５ｇ，０．５３ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）
溶液を７０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物に
水（２００ｍｌ）を添加し、さらに酢酸エチル（２００
ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥した後に、濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液は酢酸エチル）で精製し
て、化合物２９（６９．８ｇ，０．２６ｍｏｌ，９７
％）を得た。
【０１２９】ＩＲ（ニート）ｃｍ−１：３４５５，２９
５５，１７３５，１７２６，１６４８，１６３６，１４
９８，１４３５，１２４９，１２０５，１１９８，１１
６９，１１３８，１０９４。
【０１３０】（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−ベンジリデン−
６−ジメチルカルバモイル−３−オキソ−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン３２および（２Ｒ＊，４Ｒ
＊）−２−ベンジリデン−６−ジメチルカルバモイル−
３−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
３３ 化合物２９（３０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１
５０ｍｌ）溶液をカリウムｔ−ブトキシド（３７．４
ｇ，３３３ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍｌ）溶液に
窒素条件下１１０℃で３０分間かけて滴下した。その混
合物を３０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。溶
媒を除去した後、残渣に水（２００ｍｌ）を添加した。
得られた混合物のｐＨを濃塩酸でｐＨ＝７に調整した。
濃縮して得られた茶褐色の残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離液として酢酸エチル：メタノール＝１
０：１）で精製し、茶褐色油状物（１１．９ｇ）を得
た。得られた粗油状物とブライン（１ｍｌ）のＤＭＳＯ
（１０ｍｌ）溶液を１００℃で１．５時間加熱した。濃
縮して得られた残渣、ベンズアルデヒド（１１．８ｇ，
１１１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．４４ｇ，１１１
ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を１．５時間
加熱還流した。濃縮して得られた混合物に水を添加した
後、塩化メチレン（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせ
た有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮して得られた粗
油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、化合物３
２（７．５６ｇ，２６．９ｍｍｏｌ，２４．２％）と化
合物３３（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．６％）を
得た。
【０１３１】化合物３２の物性データ１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２−７．７９
（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．
１１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０，６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．３３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０
３（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，１Ｈ），
２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３
Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３−
１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２０
４．２，１６９．１，１４１．１，１３３．５，１３
１．４，１２９．２，１２７．８，５６．８，４７．
８，３９．６，３６．８，３５．３，２５．８，２５．
４。
【０１３３】化合物３３の物性データ１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７−７．９３
（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．
０８（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），
３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０
（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，
３Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２１−
２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２
Ｈ）。
【０１３４】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２０
５．３，１６８．９，１４３．７，１３２．９，１３
１．６，１２９．４，１２８．０，１２４．６，５６．
４，４２．４，４０．１，３７．３，３５．８，２５．
８，２５．０。
【０１３５】（２Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド
３４化合物３４は化合物１５（（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ
＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−６−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３
−カルボキサミド）と同じ製法で合成した。
【０１３６】ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２３，１６４４ｃｍ
−１ １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．０７
（ｍ，１０Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９
（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．
９７（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．４６（ｍ，２Ｈ），
２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，３
Ｈ）。
【０１３７】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１
８．５，１６９．９，１４３．６，１４２．８，１２
８．２，１２８．０，１２７．８，１２７．７，１２
６．１，１２５．９，６６．８，５６．６，４９．８，
４２．９，４１．１，３６．４，３６．１，２８．９，
２４．２。
【０１３８】（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３５およ
び（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−２−カルボキサミド３６ 化合物３４（２．２２ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、２，５
−ジメトキシベンジルアミン（１．２３ｇ，７．３６ｍ
ｍｏｌ）およびＣＳＡ（樟悩スルホン酸）（２０ｍｇ）
のトルエン（５０ｍｌ）溶液をディーン スターク（Ｄ
ｅａｎ Ｓｔａｒｋ）水分離装置を用いて２４時間加熱
還流した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗イミン
は、さらに精製することなく次工程に用いられた。粗イ
ミンの乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）３（３．９ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）および酢酸（３
ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に５℃にて添加し、室
温で１５時間撹拌した。１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ＝１０に
調整した後、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で
乾燥した。濃縮して得られた粗油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精
製して無色油状物を得た。その油状物をメタノールから
再結晶させて化合物３５（無色結晶，２．２１ｇ，４．
３ｍｍｏｌ，７０％）を得た。また、化合物３６（無色
結晶，２２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，８％）は無色油状
物の他の画分から得られ、再結晶によって精製された。
化合物３５および化合物３６の立体配位は、Ｈ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥＰＴおよび１３Ｃ Ｎ
ＭＲによって決定した。
【０１３９】実施例１３の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：
【０１４０】
【化２７】 ｍｐ：１７１．３〜１７４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２４９０，２８７５，２８３
５，２８００，１６４４，１５０４，１４６３，１４５
０，１３０７，１２２５，１０４９，８２５，７０５。
【０１４１】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．２９−７．００（ｍ，１０Ｈ），６．６７（ｄｄ，
Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），
３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３
Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），
２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１５
（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．
５９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．８１
（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】実施例１４の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：
【０１４３】
【化２８】 ｍｐ：１７６．２〜１７８．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９４５，２８６０，２８３
５，１６３５，１５９７，１４９３，１４５９，１２８
１，１２２０，１０５３，１０２７，７０４。
【０１４４】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離型）：７．３５−６．９７（ｍ，１０Ｈ），６．
７０−６．６１（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．
７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５２
（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１
１，５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１
Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９−
２．６１（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１
５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６
６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１１（ｍ，
３Ｈ）。
【０１４５】実施例１５，１６および１７の合成図
【０１４６】
【化２９】 （２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−
オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３７およ
び（２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５
−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３８の混
合物 化合物３７と化合物３８の混合物は、化合物１５（（３
Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン−３−カルボキサミド）と同じ製法で
合成した。
【０１４７】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３５，１７３３，１
７２６，１６３４，１４９３，１４５２ｃｍ−１ （２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−２−カルボキサミド３９および（２Ｒ＊，４Ｒ
＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，
５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カ
ルボキサミド４０ 化合物３９および化合物４０は、化合物３５および化合
物３６と同じ製法によって合成された。化合物３９の収
率は２２％、化合物４０は７％であった。化合物３９は
二塩酸塩として単離された。
【０１４８】化合物３９および化合物４０の立体配位
は、Ｈ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥＰＴお
よび１３Ｃ ＮＭＲによって決定した。
【０１４９】実施例１５の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０１５０】
【化３０】 ｍｐ：２２４．６〜２２８．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３５，３１７５，２９６
０，２９２５，１６６３，１５７５，１５１０，１２３
５，１０４０，７１５。
【０１５１】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離型）：７．３５−６．９７（ｍ，１０Ｈ），６．
６７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１
Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．
４６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１
９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，
４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７−
２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１
Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７２
（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】実施例１６の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０１５３】
【化３１】 ｍｐ： ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９４０，１６３４，１４９
５，１２２６。
【０１５４】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離型）：７．３７−７．０１（ｍ，１０Ｈ），６．
７２−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
４．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９
（ｄｄ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），
２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１
（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−３
−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェ
ニルメチル−６−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン４１ ＬｉＡｌＨ４（９２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）懸濁液に０℃にて化合物３５（４１７ｍ
ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を
添加した後、１時間加熱還流した。その反応混合物に硫
酸ナトリウム１０水和物を添加し、３０分間撹拌した。
冷却後、固体を濾過して除去し、ＴＨＦで洗浄した。得
られた濾液を濃縮した後、過剰量の１０％塩酸−メタノ
ールを添加して、再び濃縮した。得られた油状物をメタ
ノール−エーテルから再結晶させて精製した。濾過によ
り白色結晶を集めて、真空乾燥することによって化合物
４１の二塩酸塩（２４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，５５
％）を得た。
【０１５６】化合物４１の立体配位は、Ｈ−Ｈ ＣＯＳ
Ｙ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥＰＴおよび１３Ｃ ＮＭＲ
によって決定した。
【０１５７】実施例１７の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−ヒド
ロキシメチル−３−（２，５−ジメトキシベンジル）ア
ミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：
【０１５８】
【化３２】 ｍｐ：２０６．２〜２０７．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４９０，３４３０，３２１
０，３１３０，１５９５，１５８７，１５０５，１４５
０，１２２９，１０４７，１０４０。
【０１５９】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離型）：７．３３−７．０５（ｍ，１０Ｈ），６．
６７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１
Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．
４６（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，３Ｈ），
２．８９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５１
（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．
９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２
（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．
９４−０．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】実施例１８の合成図
【０１６１】
【化３３】 ５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミン４４ 化合物４２は日本特許出願（公表）昭５８−５０１１２
７に記載された方法に従って合成された。上記方法で得
られた化合物４２（８０ｇ，０．３７ｍｏｌ）およびＮ
ａＮ３（２８．６ｇ，０．４４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０
０ｍｌ）溶液を室温で１５時間撹拌した。その反応混合
物を水中に注いだ後、ジエチルエーテルで抽出した。合
わせた抽出液を水、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４
で乾燥した。溶媒を留去した後、得られたアジ化物４３
は、さらに精製することなく次工程に用いられた。粗ア
ジ化物４３をメタノール中で酸化白金（１ｇ）存在下で
３日間水素化した（２ｋｇ／ｃｍ２Ｈ２）。触媒をセラ
イトで濾過して除去した。得られた粗アミンを蒸留
（０．２ｍｍＨｇ，９３〜９８℃）により精製すること
によって無色油状物４４（２１．６ｇ，０．１２ｍｏ
ｌ，３３％）を得た。
【０１６２】化合物４３の物性データ ＩＲ（ニート）：２１０５ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１
８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），
２．８７（ｈｅｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６３】化合物４４の物性データ ＩＲ（ニート）：２９６０，１４９８，１４５８，１２
９４，１２５０，１０３２ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１
０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，
１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２
Ｈ），２．８６（ｈｅｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．２
２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６４】（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミ
ド４５ 化合物４５は、化合物３５と同じ製法によって合成され
た。化合物４５は、二塩酸塩・５水和物として単離され
た。
【０１６５】実施例１８の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：
【０１６６】
【化３４】 ｍｐ：１６８．９〜１７４．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１０，３１９０，２９６
５，１６５６，１５０５，１４５４，１２５７，１０２
９，７１０。
【０１６７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離型）：７．３１−６．９８（ｍ，１１Ｈ），６．
６４−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．１８（ｍ，５
Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９５
（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．
７３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），
２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８
９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），
１．３０−１．１８（ｍ，７Ｈ）。実施例１９および実施例２０の合成図
【０１６８】
【化３５】 （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−ジフェニルメチル−５−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボン酸・塩酸塩４６ 化合物２２（５．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の６Ｎ−塩酸溶
液を１８時間加熱還流した。得られた沈殿を集めて、乾
燥することによって化合物４６（１．７ｇ，４．６ｍｍ
ｏｌ，３８％，４６：（３Ｒ＊，４Ｒ＊）異性体＝４：
１）を得た。この化合物はさらに精製されることなく次
工程に用いられた。
【０１６９】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．
７０および４．８１（一対のｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ；Ｐｈ２
ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ） （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド４７ 化合物４６（２．１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）およびジメチ
ルアミン塩酸塩（０．６５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（３０ｍｌ）懸濁液を室温でトリエチルアミン（１．
３ｇ，１３ｍｍｏｌ）と反応させた。この懸濁液にジエ
チルシアノホスホン酸（１．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）
を、続いてトリエチルアミン（０．６７ｇ，６．７ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で５時
間撹拌した後、重曹水（５０ｍｌ）中に注いだ。その溶
液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。この混合物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：４）で精製して、化合物２７を３位に関する単独の
異性体（１．４ｇ，３．９ｍｍｏｌ，６０％）として得
た。
【０１７０】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４９
および４．０２（一対のｄ，Ｊ＝８Ｈｚ；一方の異性体
のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ），４．６６お
よび３．９６（一対のｄ，Ｊ＝８Ｈｚ；他方の異性体の
Ｐｈ ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ）。
【０１７１】（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド４９ 化合物４７（３．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２，５−ジメ
トキシベンジルアミン（１．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）およ
びＣＳＡ（樟脳スルホン酸）（１２０ｍｇ）のトルエン
（４０ｍｌ）溶液を、脱水条件下８時間加熱還流した。
溶媒を除去して得られた残渣を少量のＴＨＦ（５ｍｌ）
に溶解し、その溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．３
ｇ，２５ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に室温に
て添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した後、溶
媒を除去した。得られた残渣に水（２５ｍｌ）を添加
し、重曹で中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮して得ら
れた粗生成物を酢酸エチルから再結晶することによって
化合物４９（２．４ｇ，４．４ｍｍｏｌ，４４％）を得
た。
【０１７２】実施例１９の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１７３】
【化３６】 ｍｐ：１４２．０〜１４２．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６３７，１４９９。
【０１７４】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．０３−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），６．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０
５−３．８２（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），
２．６２−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ，１
Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，２Ｈ）
【０１７５】（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−ジフェニルメチ
ル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド４８ 化合物４６（１．１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍｌ）懸濁液を室温でトリエチルアミン（０．６６
ｇ，６．６ｍｍｏｌ）と反応させた。この懸濁液にクロ
ロギ酸エチル（０．３６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を０℃に
て添加した。その混合物を１時間室温で撹拌した後、ア
ンモニア水中に注ぎ、さらに酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮
して化合物４８（１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ，９０％，
４８：３位に関する異性体＝４：１）を得た。この化合
物はさらに精製されることなく次工程に用いられた。
【０１７６】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４３
および３．９８（一対のｄ，Ｊ＝９Ｈｚ；一方の異性体
のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ），４．５１お
よび４．２８（一対のｄ，Ｊ＝８Ｈｚ；他方の異性体の
Ｐｈ ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ）。
【０１７７】（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５
−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド５０ 化合物４８（１．２ｇ，３ｍｍｏｌ）、２，５−ジメト
キシベンジルアミン（０．６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）およ
びＣＳＡ（樟脳スルホン酸）（４５ｍｇ）のトルエン
（１５ｍｌ）溶液を脱水条件下３時間加熱還流した。溶
媒を除去して得られた残渣を少量のＴＨＦ（３ｍｌ）に
溶解し、その溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７ｇ，
８ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に室温にて添加し
た。その混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去
した。得られた残渣に水を添加し、重曹で中和した後、
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。濃縮して得られた残渣をメタノール−
アセトンから再結晶させることによって副産物を得た。
母液を濃縮して得られた残渣をメタノール−酢酸エチル
から再結晶させて化合物５０（０．２７ｇ，０．５６ｍ
ｍｏｌ，１９％）を得た。
【０１７８】実施例２０の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボキサミド 構造式：
【０１７９】
【化３７】 ｍｐ：１２７．０〜１２９．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５０，１６８６，１４９
３。
【０１８０】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．０５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．６９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），６．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８ ，８Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ），５．３６（ｂｒ，２Ｈ），４．４７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．７５
（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．２６（ｍ，６Ｈ），２．
１１（ｂｒ，１Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，１
Ｈ），２．３７−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７６−
１．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８１】実施例２１の合成図
【０１８２】
【化３８】 （３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（２，５−
ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボ
ン酸・塩酸塩５１ 化合物５０（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の濃塩酸
（２ｍｌ）溶液を１５時間加熱還流した。室温まで冷却
後、その混合物をアンモニア水溶液で塩基性にして、さ
らに塩化メチレンで２回抽出した。合わせた抽出液を乾
燥させた。濃縮して得られた残渣に１０％塩酸−メタノ
ールを添加して、再び濃縮した。得られた沈殿をメタノ
ール−エーテルから再結晶させて化合物５１（３０ｍ
ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，２７％）を得た。
【０１８３】実施例２１の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０１８４】
【化３９】 ｍｐ：２３０．０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９４５，１７２６，１５０
２，１４５１。
【０１８５】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離塩基）：６．９５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），
６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），
６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．４１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），２．７０−３．７０（ｍ，７Ｈ），２．
３１−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８５
（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】実施例２２の合成図
【０１８７】
【化４０】 化合物５２は、化合物２３から実施例９と同様の方法で
合成され、二塩酸塩として単離された。
【０１８８】実施例２２の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０１８９】
【化４１】 ｍｐ：１５５〜１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，１６３３，１４９
９，１４４３，１２４８，７００。
【０１９０】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ（遊離型）：７．３７−７．０４（ｍ，１０
Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６
０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝
１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，４
Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．０７
（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９０−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１
７（ｂｒ ｓ，１Ｈ ），１．８４−１．７３（ｍ，２
Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１
７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）。実施例２３および実施例２４の合成図
【０１９１】
【化４２】 Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸エチル５４ 化合物５３（２５．８３ｇ，１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２０ｍｌ）溶液を炭酸ジ−ｔ−ブチル（３７．２ｇ，
１７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に室温で徐
々に添加した。溶媒を除去し、残渣を真空条件下で蒸留
した。８０〜１００℃の画分を除去した後、１２０℃，
１．５ｍｍＨｇの画分を集めることによって化合物５４
（３８．３ｇ，１５１ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
【０１９２】−１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：４．１４（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
４．０２（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｔ，２
Ｈ），２．４３（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，３．９Ｈｚ，１
Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），
１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ）。
【０１９３】４−アリル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−オン５７ジイソプロピルアミン（２
５．２ｍｌ，１７９ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中で１．５９Ｍ，９６ｍｌ，１５３ｍｍｏ
ｌ）から調整されたＬＤＡのＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液
に、化合物５４（３３．５６ｇ，１３１ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１５ｍｌ）溶液を−６０℃にて徐々に添加した。
添加完了後、−２５℃まで温度を上げて、再び−６０℃
まで冷却する。−６０℃以下に保ったそのエノラート溶
液に、アリルプロマイド（１２．４ｍｌ，１４３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、その混合物の温度を−５℃まで上昇させ
た。ー６０℃にて酢酸（１７．６ｍｌ）で反応を停止さ
せた後、溶媒を除去した。残渣をｐＨ＝６．０にて酢酸
エチルで抽出し、その抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮することによって得られた
化合物５５の粗生成物（４０．１３ｇ）を得た。
【０１９４】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．００
（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２
Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４５
（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９５】得られた粗生成物を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）に溶解し、さらにトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）と
混合した。室温で４時間放置後、その混合物を濃縮し、
さらに続いてトルエンを用いて共沸脱水した。その結果
４−アリルイソニペコチン酸エチルのＴＦＡ塩を得た。
【０１９６】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），５．６８−５．５６（ｍ，１Ｈ），
５．１５−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑｕａｒ
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３６
−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．
２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。４−アリルイソニ
ペコチン酸エチルの粗ＴＦＡ塩およびブロモ酢酸エチル
（２３．５ｇ，１４１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に無水
炭酸カリウム（７０．７ｇ，５１２ｍｍｏｌ）を添加
し、得られた懸濁液を８０℃で１５分間加温した。その
反応混合物を冷却した後、希塩酸でｐＨ＝８．０に調整
した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その抽出液
をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する
ことによって化合物５６の粗生成物（３７．４ｇ）を得
た。
【０１９７】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）ｄ：５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９９
（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．
１９（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３５−
２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，
２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２６４（ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ）。
【０１９８】カリウムｔ−ブトキシド（３５．８４ｇ，
３２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液を加
熱還流した。この懸濁液に徐々に粗化合物５６を添加し
た。水（１２０ｍｌ）で反応を停止させた後、８０℃で
一晩加熱した。６Ｎ−塩酸（５４ｍｌ）を添加して、１
５分間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、続
いてＮａＯＨ３およびＮａ２ＣＯ３の水溶液でｐＨ＝１
３．５に調整した。得られた溶液を 塩化メチレンで抽
出し、その抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ３乾
燥した。濃縮することによって粗キヌクリジン化合物を
得た。この粗生成物を真空条件下で蒸留して、１２２
℃，１５ｍｍＨｇの画分を集めて化合物５７（１５．３
５ｇ，化合物５４からの収率７２％）を得た。
【０１９９】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９８
（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，
４Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．
９５−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０２００】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１
８．４，１３３．６，１１７．１，６２．０，４７．
０，４２．３，３７．２，２９．４。
【０２０１】４−アリル−２−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン５８ 化合物５７（１７．６６ｇ，１０７ｍｍｏｌ）、ベンズ
アルデヒド（１２．４９ｇ ，１１７ｍｍｏｌ）および
ＮａＯＨ（０．４６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（８０ｍｌ）溶液を１時間加熱還流した。この反応混
合物を冷却後、黄色固体を集めて４−アリル−２−ベン
ジリデン，１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−オン（２６．６６ｇ，９８％）を得た。
【０２０２】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４０
−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．
８７（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０２（ｍ，２Ｈ），
３．２４−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４
Ｈ）。
【０２０３】ＣｕＢｒ−ＤＭＳ錯体（１．０６ｇ，５．
１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液をドライ
アイス−アセトン浴槽中に浸して−６０℃に保ったま
ま、臭化フェニルマグネシウム（エーテル中で３．０
Ｍ，４２ｍｌ，１２６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。こ
の黄白色の懸濁液に４−アリル−２−ベンジリデン−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン（２
５．９ｇ，１０３ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル
（３１．４ｍｌ，２４７ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（４
３ｍｌ，２４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍｌ）溶
液を−６０℃以下に保ちながら添加した。添加終了後、
０℃まで温席を上昇させた。酢酸（１４．５ｍｌ）で反
応を停止させた。その混合物に水を添加した後、Ｎａ２
ＣＯ３で中和した。得られた混合物をｐＨ＝６．５およ
びｐＨ＝８．０にてエーテルで抽出した後、ブラインで
洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮して化合物５８
の粗生成物を得た。その粗生成物をエーテルを用いて磨
砕することによって化合物５８（２３．０４ｇ，６８
％）を得た。
【０２０４】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．３９−７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．７
２（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，２Ｈ），
４．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２
Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），
１．９４−１．６（ｍ，４Ｈ）。
【０２０５】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１
９．３，１４３．１，１４２．２，１３４．３，１２
８．３，１２６．５，１２６．４，１１７．５，７２．
３，５０．６，５０．０，４４．０，４２．４，３７．
９，３１．１，２９．９。
【０２０６】４−アリル−３Ｎ−（２，５−ジメトキシ
ベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン６１および６２ 化合物５８（４．００ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）とギ酸ア
ンモニウム（８．００ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のホルムア
ミド（２４ｍｌ）溶液を浴槽温度１７０℃で５時間加熱
した。溶媒を除去して、残渣に水を添加した。得られた
固体をメタノールから再結晶により精製して、化合物５
９（２．０３ｇ，７０％，シス：トランス＝１：１）を
得た。
【０２０７】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：６．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．５
２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）。
【０２０８】ＭＳ：３６０（Ｍ＋），３１９。
【０２０９】化合物５９の４Ｎ−塩酸（２０ｍｌ）溶液
を８０℃で一晩加熱した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応を
停止させた。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、
その抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮するこ
とによって化合物６０（１．９５ｇ，シス．トランス混
合物）を得た。
【０２１０】ＭＳ：３３２（Ｍ＋），２９１，１６６。
【０２１１】粗化合物６０と２，５−ジメトキシベンズ
アルデヒド（１．１９ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）のメタノ
ール溶液に、ブロモクレゾールグリーンとＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ（３８０ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を添加した後、酢
酸でｐＨを調整して酸性にした。一晩放置後、Ｎａ２Ｃ
Ｏ３水溶液で塩基性にした。得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出し、その抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮することによって化合物６
１（シス異性体）および化合物６２（トランス異性体）
の粗混合物を得た。その粗混合物をシリカゲルクロマト
グラフィー（０〜１０％メタノール−塩化メチレン）で
部分的に分離した。極性の高いほうの異性体に富む画分
をメタノールから再結晶させて、純粋な化合物６１（２
８０ｍｌ，シス異性体）を得た。極性の低いほうの画分
は、ジメシラート塩に変換した後に、更にアセトンから
の再結晶で精製することによって化合物６２（３９５ｍ
ｇ，トランス異性体）を得た。
【０２１２】実施例２３の化合物 名称：シス−４−アリル−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：
【０２１３】
【化４３】 ｍｐ：１６３．７〜１６４．８℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１５９４，１４９８，１
０２９。
【０２１４】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．４０−７．０２（ｍ，１０Ｈ）６．７０（ｍ，２
Ｈ），６．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１
Ｈ），５．０４−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５９
（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６８
（ｍ，７Ｈ，３．７７（ｓ，３Ｈ）および３．７２
（ｓ，３Ｈ）を含む），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５
６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，３Ｈ），
１．５７−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１
Ｈ）。
【０２１５】実施例２４の化合物 名称：トランス−４−アリル−３−（２，５−ジメトキ
シベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン・ジメシラート 構造式：
【０２１６】
【化４４】 ｍｐ：２４５．０〜２４６．１℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１６０９，１５０２，１
０４４。
【０２１７】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ（遊離型）：７．４４−７．０９（ｍ，１０
Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５２
（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１
Ｈ），５．０５−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０
（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３
Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１
１．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，３
Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０
（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６
６−１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０２１８】実施例２５，２６，２７，２８，２９，３
０，３１，３２，３３および３４の化合物は実施例９と
同じ製法によって合成された。
【０２１９】実施例２５の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルア
ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２２０】
【化４５】 ｍｐ：１９０．０〜１９３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（遊離型）：３４５０，１６３
５，１４９９，１４４３，１２４９，１０３０，８２
２，７４９，６９８。
【０２２１】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，遊離
型）：δ７．３９−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．９８
（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．４６（ｍ，３
Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．０８
（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１
Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８−
２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８５−
１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，３×
３Ｈ）。
【０２２２】実施例２６の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２２３】
【化４６】 ｍｐ：１５８．０〜１６３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（遊離型）：３４５０，１６３
０，１５９７，１４８７，１４４３，１２４４，１０２
９，８１３，７５０，７０１，６９６。
【０２２４】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３５−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．７
６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５
０（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．０６（ｍ，５Ｈ），
２．９０（ｑ，１Ｈ），２．８２−２．５６（ｍ，３
Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．１７（ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，３Ｈ）。
【０２２５】実施例２７の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド 構造式：
【０２２６】
【化４７】 ｍｐ：１２２．０〜１２５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，１６３４，１４９
９，１４６５，１４５４，１２５２，１１５３，１０３
１，７５２，７０４，６０４。
【０２２７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．３６−６．９９（ｍ，１０Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．７０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５６
（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．
９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８
５−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１５
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２８】実施例２８の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−クロロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２２９】
【化４８】 ｍｐ：１９０．０〜１９４．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（遊離型）：３４３０，１６３
１，１４８６，１４４９，１２４７，１０２５，８２
１，７５１，７０１，６９３。
【０２３０】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ３（遊離
型））：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），
７．４０−７．１９（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ
＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−
３．０６（ｍ，１２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．
２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，２
Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０
２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３１】実施例２９の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２３２】
【化４９】 ｍｐ：１８０．０〜１８３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（遊離アミン）：３４５０，１
６３０，１５００，１４５７，１４５０，１２５０，７
５１，７０２。
【０２３３】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
アミン））：δ７．３６−７．０３（ｍ，１０Ｈ），
６．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１
２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，４
Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．０３
（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９１−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．１
９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２
Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ）。
【０２３４】実施例３０の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０２３５】
【化５０】 ｍｐ：１７０．０〜１７５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（塩酸塩）：３４２０，１７２
５，１４９０。
【０２３６】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
アミン））：δ７．４０−７．１０（ｍ，１１Ｈ），
６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１
Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３
Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３４−
２．５０（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９
５−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】実施例３１の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０２３８】
【化５１】 ｍｐ：２４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（塩酸塩）：３３１０，１６８
５，１５０５。
【０２３９】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３５−７．００（ｍ，１１Ｈ），６．６
６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１，Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−
３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．２０（ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−２．９３（ｍ，４
Ｈ），２．８３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９−
２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１
Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２０
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４０】実施例３２の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）一６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０２４１】
【化５２】 ｍｐ：１５０．０〜１５５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（塩酸塩）：３４００，１７３
０，１５１０。
【０２４２】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
アミン型））：δ７．３６−７．００（ｍ，１１Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７
（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
３．５１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，２
Ｈ），３．４０−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．００−
１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】実施例３３の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０２４４】
【化５３】 ｍｐ：２２０．０〜２２５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ））ｃｍ−１（塩酸塩）：３３００，３２
００，１６８５，１４９５ 。
【０２４５】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３４−７．０６（ｍ，１１Ｈ），６．７
２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−
３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，４
Ｈ），３．２８−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．６３−
２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，１
Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．５０
（ｍ，２Ｈ）。
【０２４６】実施例３４の合成図
【０２４７】
【化５４】 化合物６３（０．３０ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、４−メ
トキシベンジルアミン（０．１２ｍｌ，０．８９ｍｍｏ
ｌ）およびＣＳＡ（樟脳スルホン酸）（９．２ｍｇ，
０．０４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（５．０ｍｌ）
を撹拌しながら、脱水条件下で一晩加熱還流した。溶媒
を減圧下で除去した。得られた粗イミン（化合物６４）
は、さらに精製することなく次工程に用いられた。粗イ
ミンの乾燥ＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液を、ＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）３（０．４１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液
（８．０ｍｌ）に室温で添加し、室温で８時間撹拌し
た。混合溶液を減圧濃縮した。残渣をＮａＯＨで塩基性
に調整した後、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄した後、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。濃
縮して得られた淡黄色粘質油状物（０．５２ｇ）をシリ
カゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝１００：１）で精製してｅｎｄｏ異性体を微量含む標
題化合物（無色粘質油状物）を得た。その油状物をイソ
プロパノールから再結晶させて無色結晶の純粋な標題化
合物６５（６５．５ｍｇ，収率１７％）を得た。
【０２４８】実施例３４の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０２４９】
【化５５】 ｍｐ：１３１．０〜１３３．０℃（イソプロパノール） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１（遊離型）：３３８０
（ｍ），１６４５（ｓ），１６１０（ｍ），１５１０
（ｓ），１２４３（ｓ），１０３０（ｓ），８１０
（ｍ），７５０（ｍ），７４５（ｍ），７１０（ｍ），
６９０（ｍ）。
【０２５０】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．４３−７．１５（ｍ，９Ｈ），７．１５−７．０４
（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４
３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３
Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６
（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４４
（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３５−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．
６５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．
６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８
６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１
１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５１】実施例３５，３６および３７の合成図
【０２５２】
【化５６】 （３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（２−メト
キシ−５−メチルチオペンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボン酸（実施例３０の化合物，０．４０ｇ，
０．６５ｍｍｏｌ）の１０％−塩酸／メタノール（５ｍ
ｌ）溶液を２時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒
を除去した。残渣に重曹水を添加してｐＨ＝８にして、
有機層を酢酸エチル（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた抽出液をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、さらに減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して
化合物６６（０．２０ｇ，収率５６％）を得た。
【０２５３】実施例３５の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸メチル 構造式：
【０２５４】
【化５７】 ｍｐ：７０〜７３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，２９５０，１７３
０，１４９５。
【０２５５】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．０５−７．３０（ｍ，１１Ｈ），６．７
２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３
Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２４
（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．２０
（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．
４２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，１Ｈ），
１．３２−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２５６】ＬｉＡｌＨ４（１２ｍｇ，０．３９ｍｍｏ
ｌ）のエーテル（５ｍｌ）懸濁液に化合物６６（６６ｍ
ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、室温で１時
間撹拌した。重曹水（２滴）および酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）を添加して１５分間撹拌した。有機層を分離して、
ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生
成物を１０％−塩酸／メタノールで処理して、化合物６
７（４３ｍｇ，収率５５％）を得た。
【０２５７】実施例３６の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−ヒド
ロキシメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：
【０２５８】
【化５８】 ｍｐ：１７８〜１８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４００，１５７５，１４９
５。
【０２５９】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３４−７．０７（ｍ，１１Ｈ），６．７
３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．５
２（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８−
２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１
Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１９
（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．
３９−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６０】化合物６６（１４１ｍｇ，０．２５ｍｍｏ
ｌ）の乾燥メタノール（３ｍｌ）溶液に６０％ＮａＨ
（２０ｍｇ，０．５０ｍｏｌ）を室温で加えた。その混
合液を５０℃で２時間加熱した。溶媒を除去して酢酸エ
チル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗
浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）で精製して化合物６８（２８ｍｇ，収率２０
％）を得た。
【０２６１】実施例３７の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸メチル・二酸塩 構造式：
【０２６２】
【化５９】 ｍｐ：１４４〜１４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，１７３０，１４９
５。
【０２６３】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．２９−７．０５（ｍ，１１Ｈ），６．７
４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．３及び１２．１
Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．
６８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５８−
３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．７及
び１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６
Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．
７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４８
（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．
９７（ｍ，１Ｈ）。
【０２６４】実施例３８の化合物は、実施例１５の化合
物と同様の方法で合成された。
【０２６５】実施例３８の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０２６６】
【化６０】 ｍｐ：１５６〜１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，２９２０，１６４
５，１４９５。
【０２６７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３６−６．９８（ｍ，１１Ｈ），６．７
４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４９
（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
１９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９２
（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．
５９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０−
２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８
２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，
２Ｈ）。
【０２６８】実施例３９の化合物は、実施例９の化合物
と同様の方法で合成された。
【０２６９】実施例３９の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−２−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０２７０】
【化６１】 ｍｐ：１６２〜１６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３０，１７４０，１４９
５。
【０２７１】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３６−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．１
４（ｄｄ，Ｊ＝２．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７
１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１２．１
Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．
５３（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，３Ｈ），
３．１０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５７
（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．
１５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７２】実施例４０，４１および４２の化合物は実
施例１９および２０と同じ製法によって合成された。
【０２７３】実施例４０の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２７４】
【化６２】 ｍｐ：１７４〜１７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１５，２９４５，１６５
８，１５０４，１４５４，１４３６，１３９１，１２３
２，１０４１，７１１。
【０２７５】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．０５−７．３５（ｍ，１０Ｈ），６．６
７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３
Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），
２．８０−３．８３（ｍ，８Ｈ），２．６０−２．７１
（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ，１Ｈ），１．２５−
１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】実施例４１の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ−エチ
ル−５−（２，５一ジメトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０２７７】
【化６３】 ｍｐ：２４８〜２４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４８０，３４３０，３２５
０，３１９５，２９７５，１６７５，１５９４，１５０
６，１４５３，１４３６，１２３８，７１２。
【０２７８】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．０３−７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．６
０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ，１Ｈ），４．４０
（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．８１
（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，
３Ｈ），２．９１−３．３３（ｍ，８Ｈ），２．６２−
２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ，１Ｈ），１．
７６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４２
（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７９】実施例４２の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ
（３−オキサ−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−
ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボ
キサミド 構造式：
【０２８０】
【化６４】 ｍｐ：１６４〜１６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９３５，１６４５，１４９
８，１４５０，１４３２，１２６８，１２３２，１１１
２，１０４８，１０２３，７０４。
【０２８１】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．０５−７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，
Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，
１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０
０−３．８０（ｍ，１３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝
７．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．８６
（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｂｒ，１Ｈ），１３４−１．
８３（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】実施例４３の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−２−カルボン酸メチル 二塩酸塩 実施例４３の化合物は実施例３５と同じ製法によって合
成された。
【０２８３】構造式：
【化６５】
【０２８４】ｍｐ：１３２〜１３６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，１７２０，１４９
５。
【０２８５】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３遊離
型）：δ７．３４−７．０３（ｍ，１１Ｈ），６．７４
（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６９−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．６
０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．２０
（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９６
（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０及び８．１
Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．
４２（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），
１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６０
（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，１Ｈ）
【０２８６】実施例４４の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−ジフ
ェニルメチル−２−ヒドロキシメチル−５−（２−メト
キシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン 二塩酸塩 実施例４４の化合物は実施例３６と同じ製法によって合
成された。
【０２８７】構造式：
【化６６】
【０２８８】ｍｐ：１４８〜１５２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，３２００，１４９
５，１２５０。
【０２８９】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３遊離
型）：δ７．４０−６．９６（ｍ，１１Ｈ），６．７６
（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６３−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．５
１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６０−
２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１
０−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，
１Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０２９０】実施例４５の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ−エチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−カルボキサミド 実施例４５の化合物は実施例４１と同じ製法によって合
成された。
【０２９１】構造式：
【化６７】
【０２９２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９４０，１６
４５，１４９８，１４６３，１４５１，１２２８，１０
４７，７０３。
【０２９３】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３遊離
型）：δ７．３９−７．０６（ｍ，１０Ｈ），６．８０
−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，
１Ｈ），５．３９（ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝
１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５
（ｓ，３Ｈ），３．８４−２．５０（ｍ，１１Ｈ），
２．２２（ｂｒ，１Ｈ），１．８６−１．４４（ｍ，２
Ｈ）。
【０２９４】実施例４６の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
（３−チア−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−ジ
メトキシベンジルアミノ）−６−ジフエニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
サミド 実施例４６の化合物は実施例１９と同じ製法によって合
成された。
【０２９５】構造式：
【化６８】
【０２９６】ｍｐ：１８５〜１８８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９３０，１６４５，１４９
７，１４５０，１４２９，１２８５，１２６４，１２３
０，１２１８，１２０４，１１８４，１０４６，１０２
３，８０２，７５４，７０３。
【０２９７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．３６−７．０４（ｍ，１０Ｈ），６．７０−６．５
９（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），
４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂ
ｒ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３
Ｈ），３．８７−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３５−
２．４７（ｍ，１１Ｈ），２．１１（ｂｒ，１Ｈ），
１．８４−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９８】実施例４７の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
（３−チア−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−ジ
メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
サミド−Ｓ−オキシド
【０２９９】（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ一（３−チア−１，５−ペンチレン）−５−
（２，５−ジメトキシペンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−カルボキサミド（実施例４６の化合物，１７０ｍ
ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６０ｍ
ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および水（４ｍｌ）の混合物を室
温で、２時間撹拌した。その混合物を重曹で塩基性に調
整した後、塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で抽出し、さ
らに乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：
１）で精製し、エタノール（１０ｍｌ）から再結晶させ
て標題化合物（７０ｍｇ，収率４０％）を得た。
【０３００】構浩式：
【化６９】
【０３０１】ｍｐ：２３５〜２３９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４５，２９３０，１６４
２，１５００，１４６８，１４５０，１４２８，１２２
７，１１８０，１０４６，１０１３，７４８，７０４。
【０３０２】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．４０−７．０７（ｍ，１０Ｈ），６．７２−６．６
１（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），
４．６７−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．１４−３．１２
（ｍ，４Ｈ），３．００−２．５４（ｍ，１１Ｈ），
２．１１（ｂｒ，１Ｈ），１．８５−１．５５（ｍ，２
Ｈ）。
【０３０３】実施例４８の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
（３−チア−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−ジ
メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
サミド−Ｓ，Ｓ−ジオキシド
【０３０４】（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ−（３−チア−１，５−ペンチレン）−５−
（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−カルボキサミド（実施例４６の化合物）の二塩酸塩
（遊離型として２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ポタ
シウムペルオキシモノサルフェート（２ＫＨＳＯ５・Ｋ
ＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４，６２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、メ
タノール（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物を室温
で５時間撹拌した。その混合物を重曹で塩基性にした
後、塩化メチレン（２０ｍｌ）で抽出し、さらに乾燥、
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（塩化メチレン；メタノール＝１０：１）で精製
し、さらにエタノール（５０ｍｌ）で再結晶させること
により標題化合物（１９０ｍｇ，収率９０％）を得た。
【０３０５】構浩戎：
【化７０】
【０３０６】ｍｐ：２５２〜２５４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３５，１６４８，１５０
０，１３１７，１２８３，１２２９，１１２９。
【０３０７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．４０−７．０７（ｍ，１０Ｈ），６．７３−６．６
１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），
４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．
３０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４８
（ｓ，３Ｈ），３．９０−２．５５（ｍ，１５Ｈ），
２．０２（ｂｒ，１Ｈ），１．８３−１．４６（ｍ，２
Ｈ）。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年６月１５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 置換３−アミノキヌクリジンＰ物質拮
抗剤
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中Ａｒ１，Ａｒ２およびＡｒ３はそれぞれ独立に置
換されていてもよいアリールであり；Ｘは置換されてい
てもよい炭素数が１〜６のアルコキシ、置換されていて
もよいアリール、ＣＯＮＲ１Ｒ２，ＣＯ２Ｒ１，ＣＨＲ
１ＯＲ２，ＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３，ＣＯＲ１またはＣＯＮ
Ｒ１ＯＲ２であり；Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独
立に水素、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアル
キル、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルコキ
シ、置換されていてもよい炭素数が３〜８のシクロアル
キル、置換されていてもよい炭素数が１〜５の複素環基
または置換されていてもよいアリールであり；Ｙは置換
されていてもよい炭素数が１〜６のアルキル、置換され
ていてもよい炭素数が２〜６のアルケニルまたは置換さ
れていてもよい炭素数が３〜８のシクロアルキルであ
り；ｎは０〜６であり；Ｘ（ＣＨ２）ｎはキヌクリジン
環の４，５または６位に置換され；Ｙはキヌクリジン環
の４または６位に置換される。）および、その薬剤学的
に許容される塩。
【化２】 （式中のすべての記号は請求項１で定義したとおりであ
る。）
【化３】 （式中のすべての記号は請求項１で定義したとおりであ
る。）
【化４】 （式中Ｒは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数２〜６のアルケニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭
素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルス
ルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素
数が１〜６のアルキルスルホニルアミノ、炭素数が各々
１〜６のＮ−アルキルスルホニルアミノ、炭素数が各々
１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のハロゲン置
換アルキルまたは炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキ
シであり；ｎは０〜６であり；Ｘは請求項１で定義した
通りである。）
【化５】
【化６】
【化７】 （式中Ｘ′はフェネチルまたは−ＣＯＲ４であり；Ｒ４
は、水酸基、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−４−チアモルホ
リノ、または−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５、Ｒ６は各々独
立に水素、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数１〜
４のアルコキシであり；Ｚは酸素またはエチレンジオキ
シであり；Ｑはベンジリデンまたはベンツヒドリルであ
り；Ｘ′はキヌクリジン環の４−、５−、６−位に置換
している。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は、医化学および化学療法の
分野の人々に興味を持たれる新規かつ有用なキヌクリジ
ン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、Ｐ物質に
対する拮抗作用の点で特に有用な置換３−アミノキヌク
リジンおよびその医薬上容認できる塩に関する。そのた
め、これらの化合物は胃腸障害、中枢神経系障害、炎症
性疾患、ぜん息、疼痛または偏頭痛の治療に用いられ
る。また、本発明は、新しい治療方法もその範囲に包含
するものである。
【０００２】
【従来の技術】Ｅ．Ｊ．Ｗａｒａｗａは、米国特許第
３，５６０，５１０号において、ある種の３−アミノ−
２−ベンズヒドリルキヌクリジンは、中間体にあたる対
応する非置換３−ベンジルアミノ体と共に利尿剤として
有効であることを開示している。また、Ｅ．Ｊ．Ｗａｒ
ａｗａらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１８，ｐ．５８７（１
９７５）において、この研究を同系列の他のもの、すな
わち、３−アミノ部分がエチルアミノ、β−フェニルエ
チルアミノ、β−イソプロピルアミノ、２−フルフリル
アミノの何れかであって、いかなる場合にもフェニル基
自体は置換されてなく、２−ベンズヒドリル基は必ず対
称的に置換されている（あるいは置換されていない）も
の、にも拡大している。
【０００３】しかし上記文献ではこれらの化合物の何れ
かでもＰ物質拮抗体として有効であることを教示または
示唆しているものはない。
【０００４】Ｐ物質は、タキキニンに属するペプチドで
あって、天然に存在するウンデカペプチドである。タキ
キニンの名称がついたのは、平滑筋組織に対する刺激作
用が速効性であるためである。より具体的に述べると、
Ｐ物質は哺乳動物において生成される薬理学的に活性な
ニューロペプチドであり（消化管から最初に単離され
た）、Ｄ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒらの米国特許第４，６８０，
２８３号に示されているように、特徴的なアミノ酸配列
を有する。多くの疾病に関する病理において、Ｐ物質そ
の他のタキキニンが広範囲に関わっていることは、十分
判明している。例えば、最近になってＰ物質が疼痛また
は偏頭痛の伝達に関係する（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅ
ｒｇら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２５，Ｐ．１００９（１
９８２）参照）他、不安症や精神分裂症のような中枢神
経系障害、ぜん息等の呼吸器疾患およびリウマチ性関節
炎等の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のよ
うな胃腸障害および胃腸管の疾病などにも関係すること
が報告された（Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ”，Ｆ．Ｓｉｃｕ
ｔｅｒｉら編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｅｆｉ
ｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９
８７，ｐｐ．８５〜９５参照）。
【０００５】ここ数年来、上に挙げたような障害や疾病
をより有効に治療することを目的に、Ｐ物質を初めとす
るタキキニンペプチドに対する拮抗体となるペプチド様
物質を開発する努力がなされてきた。このような物質は
ペプチド様の性質があるために代謝されやすく、実際的
な治療薬として疾病の治療に用いるには安定性を欠くと
いう問題がある。これに対して本発明の非ペプチド拮抗
体にはこのような問題がなく、上で述べた従来のものに
比べて代謝的にはるかに安定している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、Ｐ物質
の拮抗剤として有用な化合物を提供しようとするもので
あり、さらに、以下に記載する一連の化合物を合成しよ
うとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で表
わされる新規な３−アミノキヌクリジン誘導体を提供す
るものである。
【０００８】
【化８】 （式中Ａｒ１，Ａｒ２およびＡｒ３はそれぞれ独立に置
換されていてもよいアリールであり；Ｘは置換されてい
てもよい炭素数が１〜６のアルコキシ、置換されていて
もよいアリール、ＣＯＮＲ１Ｒ２，ＣＯ２Ｒ１，ＣＨＲ
１ＯＲ２，ＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３，ＣＯＲ１またはＣＯＮ
Ｒ１ＯＲ２であり；Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独
立に水素、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアル
キル、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルコキ
シ、置換されていてもよい炭素数が３〜８のシクロアル
キル、置換されていてもよい炭素数が１〜５の複素環基
または置換されていてもよいアリールであり；Ｙは置換
されていてもよい炭素数が１〜６のアルキル、置換され
ていてもよい炭素数が２〜６のアルケニルまたは置換さ
れていてもよい炭素数が３〜８のシクロアルキルであ
り；ｎは０〜６であり；Ｘ（ＣＨ２）ｎはキヌクリジン
環の４，５または６位に置換され；Ｙはキヌクリジン環
の４または６位に置換される。）上記式中において、
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素由来の
基を意味するものである。
【０００９】「アルキル」は一価の直鎖状炭化水素およ
び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語として用いられてお
り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等を包含するが、こ
れらに限定されるものではない。
【００１０】「アルケニル」は二重結合を持つ一価の直
鎖状炭化水素および分枝鎖状炭化水素の基を表す用語と
して用いられており、エテニル、１−および２−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、１−および２−ブ
テニル等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。
【００１１】「アルコキシ」は−ＯＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を包含するが、これらに限
定されるものではない。
【００１２】「アルキルチオ」は−ＳＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等を包含
するが、これらに限定されるものではない。
【００１３】「シクロアルキル」は環状炭化水素基を表
す用語として用いられており、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する
が、これらに限定されるものではない。
【００１４】上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキルチオおよびシクロアルキル上の置換基としては
ハロゲン、ニトロ、シアノ等が挙げられ、それらの置換
体としてトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１５】「アリール」は芳香族基を表す用語として
用いられており、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノ
リル、チエニル、フリル、フェノキシフェニル、オキサ
ゾール、テトラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピ
ラゾール等を包含するが、これらに限定されるものでは
ない。
【００１６】Ａｒ１，Ａｒ２およびＡｒ３で表されるア
リール基上の置換基の中には、ハロゲン、炭素数が１〜
４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキシ、炭素数が
１〜４のアルキルチオ、炭素数が１〜４のアルキルスル
フィニル、炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ等を包含するが、
これらに限定されるものではない。
【００１７】「複素環基」はピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、ピペラジニル、チアモルホリノ等を包含す
るが、これらに限定されるものではない。
【００１８】上記複素環基上の窒素原子および硫黄原子
における置換基としては酸素および炭素数が１〜４のア
ルキル等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。前記式の化合物のあるものは、酸塩の形であっても
よい。医薬的に容認できる酸塩は、非毒性の塩を形成す
ることのできる酸の塩である。
【００１９】本発明は、哺乳動物の胃腸障害、中枢神経
系障害、炎症性疾患、ぜん息、疼痛および偏頭痛の治療
に用いられる医薬組成物を包含するものであって、前記
式の化合物またはその医薬的に容認できる塩と、医薬的
に容認できる担体または希釈剤とからなるものである。
【００２０】本発明はまた、哺乳動物のＰ物質拮抗剤と
して用いられる医薬組成物を包含するものであって、前
記式の化合物またはその医薬的に容認できる塩と、医薬
的に容認できる担体とからなるものである。
【００２１】本発明の新規な化合物は、下記の方法によ
って製造することができる。
【００２２】一般的合成図
【００２３】
【化９】 合成に関する一般的説明 特許請求の範囲の請求項１の化合物は、種々の方法で合
成される。前記合成図においてＡｒ１，Ａｒ２およびＡ
ｒ３は前に定義したとおりであり、ＷおよびＷ′は、そ
れぞれ前記式（Ａ）および（Ｂ）における−（ＣＨ２）
ｎＸまたはＹ、もしくはそれらの合成等価体であり、Ｐ
およびＱはそれぞれ保護基である。
【００２４】置換キヌクリジン−３−オン（ｉ）は、置
換イソニコチン酸塩から、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，９８９（１９７３）に記載されている
非置換キヌクリジン−３−オンの製造方法と同様にして
製造することができる。たとえば、５−メチル−、５−
メトキシカルボニル−および５−ジエチルアミノカルボ
ニル−キヌクリジン−３−オンはこの方法ですでに合成
されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ．，１，４０９（１９９１））。
【００２５】
【化１０】 キヌクリジン−３−オン（ｉ）の２位に、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１８，５８７（１９７５）に記載の方法によ
って、ベンズヒドリルまたはこれと同等の基が導入され
る。化合物（ｉ）は、水酸化ナトリウムのような塩基性
触媒の存在下にプロトン系溶媒（たとえばエタノール）
中で芳香族アルデヒド（Ａｒ２ＣＨＯ）と加熱還流する
ことによって、アルドール縮合させて２−ベンジリデン
化合物（ｉｉ）に変換する。
【００２６】もう１つのアリール基（Ａｒ３）は、テト
ラヒドロフラン、エーテルまたはトルエンのような非プ
ロトン系溶媒中のグリニヤール反応によって導入され
る。１，４−付加生成物の収率を改善するために、臭化
第１銅またはヨウ化第１銅のようなハロゲン化第１銅を
触媒量添加するとよい結果が得られる。反応は、通常−
７８〜０℃のような低温で行なう。また、トリメチルシ
リルクロリド、ＨＭＰＡおよびＣｕＢｒ−ＤＭＳを使用
すると、選択性が改善される場合もあることがクワジマ
等によって報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，
４５，３４９（１９８９））。また、得られた化合物
（ｉｉｉ）を酸による加水分解により相当するカルボン
酸に変換することができ、さらにそれを通常用いられる
方法でアルキル化することによって別のアミドに変換す
ることができる。
【００２７】
【化１１】 化合物（ｉｉｉ）は、別々の２つの経路によって特許請
求の範囲に記載された化合物（ｖｉ）に変換される。第
１の経路は、キヌクリジンの３位にアリールメチルアミ
ノ基（Ａｒ１ＣＨ２ＮＨ−）を直接導入するものであ
る。この変換は、まず、（ｉｉｉ）と対応するベンジル
アミンからイミンを形成する。この反応は、多くの場
合、酸（たとえばＣＳＡ）触媒の存在下に、熱トルエン
中で脱水条件下に行なわれる。次いで、イミンを還元し
て化合物（ｖｉ）を得る。この還元は、接触還元によ
り、または、アルミニウム系試薬、ホウ素類、水素化ホ
ウ素類またはトリアルキルシランのような水素化試薬を
用いて行なわれる。多くの場合、トリアルキルボラン
（たとえば９−ＢＢＮ）またはトリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）をテトラヒド
ロフラン中室温で３０分ないし数日間反応させることに
よってよい結果が得られる。
【００２８】第２の経路は、段階的に、まず３−アミノ
化合物（ｖ）に変換し、次いでこれをアルキル化して
（ｖｉ）を得る方法である。化合物（ｉｖ）は、オキシ
ム、ヒドラゾンまたはイミンのようなイミノ型化合物で
あり、これは、（ｉｉｉ）に対応するＱ−ＮＨ２（たと
えば、ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジ
ン、アンモニアまたはベンジルアミン）を反応させるこ
とによって得られる。得られた化合物（ｉｖ）は、ＬＡ
Ｈ、ホウ素系試薬、接触還元またはこれらの組合せのよ
うな種々な還元剤によって還元される。アンモニアから
誘導されたイミンの場合には、ギ酸が還元剤として使用
される。次いで、形成された３−アミノ化合物（ｖ）
は、適当なベンズアルデヒド（Ａｒ１ＣＨＯ）を用い
て、通常の還元的アミノ化条件（たとえば、メタノール
中水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下：Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３，２８９７（１９７１））で
アリールメチル化される。他の還元剤、たとえば、Ｎａ
ＢＨ４，ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはトリアルキルシラ
ンもこの反応に使用できる。
【００２９】
【化１２】 化合物（ｖｉ）のＷ中に存在する官能基を他の官能基に
変換することができる（Ｗ′）。特許請求の範囲に記載
された化合物（ｉｘ）のいくつかは以下のようにして得
られる。たとえば、アミド基を含有する基Ｗを持つ化合
物（ｖｉ）は、ＬＡＨのような還元剤で処理して対応す
るアミンに変換することができ、また、加水分解によっ
て対応するカルボン酸に変換することができる。得られ
たカルボン酸は、通常の方法によって対応するエステル
に変換することができる。また、エステルまたはカルボ
ン酸を含有する基Ｗを持つ化合物（ｖｉ）は適当な還元
剤（たとえば、ＬＡＨ）を用いることにより、対応する
ヒドロキシメチルに変換することができる。もしもベン
ジルアミン部分がこのような変換の障害になる場合に
は、ベンジルアミン化合物（ｖｉ）のＮＨを適当な保護
基で保護することが必要である。このような保護基とし
ては、ＣｂｚまたはＢｏｃが適当である（Ｔ．Ｗ．Ｇｒ
ｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅ
ｙおよびＳｏｎｓ（１９８１）参照）。官能基の変換が
終った後、保護基を通常の方法で脱離させて特許請求の
範囲に記載された化合物（ｉｘ）を得る。
【００３０】本発明のキヌクリジン化合物は、すべて少
なくとも１個の不斉中心を持っているため、種々の立体
異性体の型または配位のものが得られ得る。したがっ
て、本発明の化合物は、（＋）−および（−）−の別々
の光学活性型として、およびラセミまたは（±）−混合
物として存在し得る。また、不斉中心を２個持つ化合物
の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステ
レオマーも存在し得る。本発明は、これらすべての型を
その範囲に包含するものである。たとえば、ジアステレ
オマーは、当業者によく知られた方法、たとえば分別結
晶法等によって分離することができ、また、光学活性体
は、ラセミ体を単に分割するのみの、この目的のために
よく知られた有機化学的手法によって得ることができ
る。
【００３１】本発明の３−アリールメチルアミノ−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン化合物の大部分は塩基性の
化合物であるから、有機または無機の種々の酸と種々の
塩を形成することができる。
【００３２】このような塩は、動物に投与するためには
医薬的に容認できるものでなければならないが、実際に
は、医薬的に容認できない塩であっても、キヌクリジン
塩基化合物を反応混合物からそのような塩として単離し
た後にアルカリ性試薬による処理で遊離塩基に戻し、こ
の遊離塩基を医薬的に容認される酸付加塩に転換するこ
ともあり得る。本発明のキヌクリジン塩基化合物の酸付
加塩は、該塩基化合物を実質的に当量の所定鉱酸または
有機酸を用いて水性溶媒中またはメタノール、エタノー
ル等の適当な有機溶媒中で処理することによって容易に
製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させると所
望の固体塩が容易に得られる。
【００３３】上記のような本発明のキヌクリジン塩基化
合物の医薬的に容認される酸付加塩の製造に使用する酸
としては、非毒性の酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫
酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重
酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，
１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エ酸塩））等のような医薬的に容認される陰イオンを含
む塩を形成する酸が挙げられる。
【００３４】酸性の性質も有する本発明のキヌクリジン
化合物にあっては、種々の医薬的に容認される陽イオン
と塩基塩を形成することもできる。このような塩の中に
は、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩が含まれる
が、特にナトリウム塩およびカリウム塩を挙げることが
できる。これらの塩は、何れも従来技術で製造できるも
のである。本発明の医薬的に容認される塩基塩の製造に
使用する化学塩基は、上述の酸性キヌクリジン誘導体と
共に非毒性の塩基塩を形成するものとする。このような
非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムのような医薬的に容認される陽イオン
から誘導されるものが包含される。これらの塩は、上記
酸性キヌクリジン化合物を所望の医薬的に容認される陽
イオンを含む水溶液で処理した後、得られた溶液を好適
には減圧下で乾固するまで蒸発させて容易に製造でき
る。また、別の方法として、酸性化合物の低級アルカノ
ール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、
得られた溶液を上の場合と同じように蒸発乾固させる方
法で製造しても良い。何れの場合でも、化学量論的量の
試薬を用いて反応を完全に行なわせると共に、最終製品
の収率を最大にできるようにするのが望ましい。
【００３５】
【発明の効果】本発明の活性キヌクリジン化合物は、優
れたＰ物質受容体結合作用を示すため、前記Ｐ物質の作
用が過剰にあることを特徴とする様々な病状の治療に有
効である。このような病状の中には潰瘍および大腸炎の
ような胃腸障害およびその他の胃腸病、不安症、精神病
等の中枢神経系障害、リュウマチ性関節炎、炎症性腸炎
のような炎症性疾患、ぜん息等の呼吸器疾患の他、偏頭
痛も含めて上記のような病状に伴う疼痛が含まれる。し
たがって、本発明化合物はヒトを含めた噛乳動物の上記
のような病状の抑制および／または治療を行う目的で、
Ｐ物質拮抗剤として使用できるものである。本発明の化
合物を抗炎症剤として試験すると、標準的なネズミの足
におけるカラゲニン誘導浮腫試験（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅ
ｒ等，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１１１，
ｐ．５４４（１９６２）参照）およびマスタードオイル
誘導血漿漏出試験（Ｆ．Ｌｅｍｂｅｃｋ等、Ｂｒｉｔ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５，５２７（１９９
２））において優れた作用を示す。
【００３６】放射性に標識した式（Ａ）および（Ｂ）の
化合物は、薬物代謝速度の研究において、また、人およ
び動物の体内における薬物の結合分析において、研究用
および診断用の手段として有用である。研究の分野で
は、特に放射性リガンド結合分析、自動放射線写真の研
究、および体内における結合の研究に用いられ、また、
診断の分野では、特に人間の脳の中でのＰ物質受容体の
研究、たとえば病気の状態での上昇／下降調整、および
体内で炎症に関与する組織、たとえば免疫タイプの細胞
または炎症性腸障害等に直接関連する細胞における結合
の研究に用いられる。特に、本発明のキヌクリジン化合
物の放射性標識形としては、置換３−アミノキヌクリジ
ンのトリチウムおよびＣ１４−異性体が用いられる。
【００３７】以上に述べた活性キヌクリジン化合物は、
経口、非経口、局所の何れの経路で投与してもよい。一
般にこれらの化合物の最も望ましい投与量は、１日あた
り約２．８ｍｇから約１５００ｍｇの間であるが、患者
の体重および症状や個々の投与径路によって当然変動す
る。しかし、体重１ｋｇにつき１日に約０．０７ｍｇか
ら約２１ｍｇの投与量が最も望ましいと言える。しかし
ながら治療する動物の種類およびその動物の前記薬物に
対する感受性の差異、さらに薬剤の処方のタイプ、投与
を行なう期間および間隔によっても投与量に変動が生じ
てくる。場合によっては前記範囲の下限より低い投与量
が適当なこともあるし、前記範囲より投与量を大きくし
てもそれを１日に何回にも分けて少量ずつ投与すれば有
害な副作用を生じない場合もある。
【００３８】本発明の化合物は、前記３つの投与径路の
何れをとっても単独または医薬的に容認できる担体また
は希釈剤と共に投与することができ、またその投与は１
回または何回かに分けて行なうことができる。より具体
的に述べると、本発明の新規治療剤は、様々な種類の投
与形態で投与することができ、例えば各種の医薬的に容
認できる不活性担体と併用して錠剤、カプセル、薬用ド
ロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉剤、噴霧剤、ク
リーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ロー
ション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロ
ップ等の形態とすることができる。これらの担体には、
固体希釈剤または賦形剤、無菌水性媒体、各種の非毒性
有機溶媒等が含まれる。また経口投与用の薬剤の場合適
宜に甘味付けおよび／または香味付けを行なっても良
い。一般に本発明の治療上有効な化合物は、約５．０重
量％から７０重量％の範囲の濃度の剤型とする。
【００３９】経口投与の場合、微晶質セルロース、クエ
ン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカルシウム、
グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとう
もろこし、じゃが芋またはタピオカ芋の澱粉、アルギン
酸およびある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、お
よびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビア
ゴムのような顆粒形成結合剤とともに使用することがで
きる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、タルク等の潤滑剤も錠剤形成に非常に有効
であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセ
ルに充填して使用することもできる。これに関連して好
適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量の
ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投
与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにした
い場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料
または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／
または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせ
た希釈剤と共に使用することができる。
【００４０】非経口投与の場合、本発明化合物をゴマ油
または落花生油の何れかに溶解するか、あるいは水性プ
ロピレングリコールに溶解した溶液を使用することがで
きる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐ
Ｈ＞８）、液体希釈剤をまず等張性にする必要がある。
このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節
内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべ
ての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標
準的な製薬技術で容易に達成することができる。さら
に、本発明の化合物を皮膚の炎症の治療に使用する場合
局所的に投与することも可能である。この場合は標準的
な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ジェル、ペース
ト、軟膏等の形で局所投与するのが望ましい。
【００４１】Ｐ物質拮抗体としての本発明化合物の作用
を測定するためには、牛尾組織またはＩＭ−９細胞のＰ
物質受容部位においてＰ物質の結合を阻止する能力を、
放射性リガンドを用いて測定する．上述のキヌクリジン
化合物のＰ物質拮抗作用は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２
５８，ｐ．５１５８（１９８３）に掲載のＭ．Ａ．Ｃａ
ｓｃｉｅｒｉらの論文に記載されている標準検定法を用
いて評価する。この方法は本質的に、前記単離ウシ組織
またはＩＭ−９細胞のＰ物質受容部位における放射性に
標識したＰ物質リガンドの量を５０％低減するのに必要
な個々の化合物の濃度を測定することによって、被験化
合物毎に特徴的なＩＣ５０値を求めることからなる。
【００４２】この試験で、いくつかの好ましい化合物
は、Ｐ物質の受容部位結合阻害に関して０．１〜６０ｎ
Ｍ（ナノモル）の範囲のＩＣ５０値を示した。
【００４３】本発明化合物の抗炎症作用については上述
の標準的なラットの脚におけるカラゲニン誘導浮腫試験
で証明されている。この試験では、カラゲニンの足底下
注射に応答して雄の白ラット（体重１５０〜１９０ｇ）
の後足に生じる浮腫を抑制する割合として抗炎症作用を
測定する。カラゲニンの注射は１％の水溶液として行な
う。次にカラゲニン注射前の足の体積と注射後３時間経
過後の足の体積を測定することにより浮腫の形成を評価
する。カラゲニン注射後３時間の体積増加が個々の反応
となる。薬剤で治療したネズミ（１群あたり６匹）と賦
形剤のみを注射した対照群との間の応答の相違が、フェ
ニルブタゾン等の標準化合物を経口投与で３３ｍｇ／ｋ
ｇ投与した時に得られる結果と比較して有意のものであ
れば、活性化合物と判断される。
【００４４】さらに、本発明の抗炎症作用は上述したＬ
ｅｍｂｅｃｋ等の標準的なラットの足におけるマスター
ドオイル誘導血漿漏出試験においても証明されている。
この試験は、マスタードオイルの足甲塗布に応答して、
雌のＳＤラット（体重１００から１５０ｇ）の後足に生
じる血漿の漏出を抑制する割合により抗炎症作用を測定
するものである。本発明の化合物は、０．１％のメチル
セルロースを含む水溶液に溶解し、マスタードオイルを
塗布する１時間前に経口投与する。エバンスブルー注射
液（５０ｍｇ／ｋｇを０．０２％の牛血清アルブミンを
含む生理食塩水に溶解したもの）を静注後、流動パラフ
ィンにより５％濃度に希釈したマスタードオイルをラッ
トの後足に塗布する。２０分後、足を切断し凍結する。
該足を粉砕後エバンスブルーを抽出し比色定量する。本
発明の化合物で処置した群と非処置群との応答の相違
が、統計学的に有意のものであれば、活性化合物と判断
される。
【００４５】各種精神障害の治療に用いる神経弛緩剤と
しての本発明化合物の抗精神病作用の測定は、主として
それらの化合物がラットのＰ物質誘導運動亢進症を抑制
する能力を調べる方法で行なう。この調査は、まずラッ
トに対照化合物または適当な本発明被験化合物を投与し
た後、Ｐ物質をカニューレにより脳内注射し、個々のラ
ットの前記刺激に対する運動応答を測定する方法で行な
う。
【００４６】
【実施例】本発明の実施例を以下に例示する。しかしな
がら、本発明は、これらの実施例の記載に限定されるも
のではない。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に
記載がない場合には２７０ＭＨｚで測定したものであ
り、ピークの位置は、テトラメチルシランからのダウン
フィールド寄りを百万分の１ｍの単位（ｐｐｍ）で示し
た。ピークの形は次の記号で示す。
【００４７】ｓ：一重、ｄ：二重、ｔ：三重、ｇ：四
重、ｍ：多重、ｂｒ：広い。
【００４８】実施例１、２および３の合成図
【００４９】
【化１３】 ２−クロロイソニコチン酸メチル，２ イソニコチン酸Ｎ−オキシド（５０．０ｇ，０．３５９
ｍｏｌ）１，５塩化リン（１２０ｇ，０．５７６ｍｏ
ｌ）およびオキシ塩化リン（１６０ｍｌ，１．７２ｍｏ
ｌ）を室温で撹拌しながら混合した。混合物を２時間加
熱還流し、１トルの圧力で蒸留して過剰のキオシ塩化リ
ンを除き、次いで真空で蒸発させた。残留物を注意深く
冷却しながら乾燥メタノールを加え、発熱反応させた。
混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液を用いて塩基性にし、酢
酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸
発により濃縮した。粗生成物を減圧蒸留し、２−クロロ
イソニコチン酸メチル（１３６〜１４４℃／３６ｍｍＨ
ｇ，４１．６ｇ）を得た。これは、まだ不純物を含有し
ているが（１Ｈ ＮＭＲによれば１８％ｍｏｌ）、次工
程に影響はない。
【００５０】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：８．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝
５，１Ｈｚ，１Ｈ），３，９７（ｓ，３Ｈ）。
【００５１】２−（２−フェニルエチニル）イソニコチ
ン酸メチル，３ ２−クロロイソニコチン酸メチル２（純度１００％とし
て１９．０８ｇ，０．１１１ｍｏｌ），フェニルアセチ
レン（１３．６ｇ，０．１３３ｍｏｌ），ヨウ化第１銅
（１．００ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（３０ｍｌ）を室温で撹拌しながら混合し、この混
合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）クロリド（２．０ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を７時間加熱還流した。溶媒を蒸発除去
し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜
３０％酢酸エチル−ヘキサン）にかけ、エーテル−ヘキ
サンから晶出させると２−（２−フェニルエチニル）イ
ソニコチン酸メチル３（１１．２５ｇ，４３％）が得ら
れた。
【００５２】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：８．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３
Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【００５３】（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２−フ
ェネチルピペリジン）−４−カルボン酸メチル，４ ３ のイソニコチネート（１２．７５ｇ，５３．８ｍｍｏ
ｌ）を酢酸（１８ｍｌ）に溶かし、オートクレーブ中
で、ＰｔＯ２（４５９ｍｇ）を用いて５０ｋｇ／ｃｍ２
で１５時間接触還元した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に
通して触媒を除き、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮し
て、ピペリジン異性体のシス／トランス混合物を得た
（１６．３６ｇ，５：１）。
【００５４】この粗生成物とブロム酢酸エチル（１０．
８ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）とをトルエン（１５０ｍｌ）
に溶かし、得られた溶液中にＫ２ＣＯ３（１５ｇ，１０
９ｍｍｏｌ）を懸濁した。混合物を５時間加熱還流し、
ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させた。得られた
混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると４のシス／ト
ランス異性体の混合物が得られた（１８．９１ｇ）。
【００５５】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３），４−シス（低極性，メジャー）異性体：７．３
１−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｑｕａｒｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４７
（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１７
Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．
５３（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔｔ，Ｊ＝１２，４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６
４（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）：４−
トランス（高極性，マイナー）異性体：３．３６（ｄ，
Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，
１Ｈ）。
【００５６】６−フェネチルキヌクリジン−３−オン，
５，６ カリウムｔ−ブトキシドとトルエン（５０ｍｌ）の混合
物を加熱還流させた中に、トルエン（１００ｍｌ）に溶
かした４の粗混合物を少しずつ加えた。添加に３時間か
かり、ついで、得られた混合物をさらに１時間加熱し
た。６Ｎ ＨＣｌで反応を停止させ、溶媒を蒸発除去し
た。残留物に１２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を加え、混合
物を１２０℃に一夜加熱した。反応混合物を濃縮すると
望ましくない成分が固体となるのでこれを濾過して除い
た。濾液をＮａＯＨとＮａＨＣＯ３によりｐＨ８．５に
なるまで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸
発させて、５と６のジアステレオマー混合物を得た
（８．３６ｇ）。この試料の１Ｈ ＮＭＲ解析によっ
て、５（α−フェネチル；高極性）と６（β−異性体；
低極性）の２：１混合物の存在が確認された。５と６の
混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル，５０〜７０
％酢酸エチル−ヘキサン）にかけて、５に富んだ部分
（０．６８ｇ，８：１）、６に富んだ部分（０．５８
ｇ，１：１０）および分離できない部分（５．２４ｇ）
を得た。
【００５７】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３），５：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．４
７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１
９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，３Ｈ），
２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１
８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９−
１．４９（ｍ，３Ｈ）。
【００５８】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），５：２１
９．０，１４１．４，１２７．８６，１２７．９３，１
２５．３，５６．１，５３．７，４８．６，４０．２，
３６．２，３２．０，３１．９，２４．６。
【００５９】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３），６：７．３２−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．３
８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．６５（ｍ，４Ｈ），
２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０
５−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【００６０】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），６：２１
９．１，１４１．４，１２７．８，１２５．３，６３．
８，５４．８，４０．１，３９．４，３６．２，３２．
５，３２．４，２５．１。
【００６１】（２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−２−ジフェ
ニルメチル−６−フェネチルキヌクリジン−３−オン，
７ 化合物５（５７７ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、ベンズア
ルデヒド（３２８ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）およびＮａ
ＯＨ（７．６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール
（８ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を１日加熱還流し
た。溶媒を蒸発除去した後、残留物をエーテルーＮＨ４
Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後残留油をク
ロマトグラフィー（シリカゲル，５〜２０％酢酸エチル
／ヘキサン）により精製して５の２−ベンジリデン化合
物を得た（７３８ｍｇ，９２％）。
【００６２】ＣｕＢｒ・ジメチルサルファイド（２７ｍ
ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）冷懸濁液
（−６０℃）にフェニルマグネシウムブロミド（エーテ
ル中３．０Ｍ，１．２５ｍｌ）を加えた。この試薬に、
上記の２−ヘンジリデン化合物（７３８ｍｇ，２．３３
ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．７１ｍｌ，
５．６ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（０．９８ｍｌ，５．６ｍ
ｍｏｌ）およびトルエン（６ｍｌ）の混合物を、内部の
温度を−６０℃以下に保ちながら加えた。１時間後、反
応混合物を徐々に０℃まで加温した。酢酸（０．４３ｍ
ｌ）により−６０℃で反応を停止させ、これにエーテル
と水を加えた。溶液のｐＨを４に調整し、有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発除
去し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，１
３〜５０％、酢酸エチル−ヘキサン）で精製して７（３
５７ｍｇ，３９％）を得た。
【００６３】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：７．４２−７．１０（ｍ，１５Ｈ），４．４４
（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２
Ｈ），２．６９−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３９
（ｍ，１Ｈ），２．１５−０．５２（ｍ，６Ｈ）。
【００６４】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２２０．
１，１４３．１，１４２．６，１４１．７，１２８．
３，１２８．２，１２８．１４，１２８．０７，１２
６．１，１２５．６，６５．２，５６．１，５０．０，
４４．０，４１．９，３５．６，３２．３，３１．６，
２７．１。
【００６５】（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−２
−ジフェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）ア
ミノ−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン，８ 化合物７（３５７ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）、２−メ
トキシベンジルアミン（１８９ｍｇ，１．３８ｍｍｏ
ｌ）およびカンファースルホン酸（２．０ｍｇ）をトル
エン（３０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を、ＭＳ
４Ａを用いる脱水条件下に３時間加熱還流した。
【００６６】溶媒をテトラヒドロフランに置き換えた
後、９−ＢＢＮ（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，５．
４ｍｌ）を加え、得られた混合物を４日間室温で撹拌し
た。溶媒を蒸発除去した後、残留物を塩基でｐＨ１３に
し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次
いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）、分取用Ｔ
ＬＣ（シリカゲル，１０％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）
およびメタノールからの晶出の組合せにより精製して純
粋な化合物８を得た（１０９ｍｇ，２３％）。
【００６７】（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−お
よび（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−ジフェ
ニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−６
−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン，１０および１１ ５ から８を製造する方法と同様にして、６の化合物を９
を経て１０および１１の混合物に変換した。
【００６８】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３），９−ｅｘｏ（低極性）異性体：４．４４（ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）；９−ｅｎｄｏ（高極性）異性体：４．５２
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６９】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），９−ｅｘ
ｏ：２１９．９，７４．２，５７．３，５０．８，４
１．８，３５．７，３４．３，３３．４，３２．７，２
６．０；９−ｅｎｄｏ：２２０．６，７２．６，５０．
３，４９．２，４１．６，４１．４，３５．５，３２．
３，２４．８。
【００７０】実施例１の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−２−ジフ
ェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：
【００７１】
【化１４】 ｍｐ：１０７．１〜１０７．９℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１４９３，１２４３。
【００７２】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．３５−６．９５（ｍ，１６Ｈ），６．７
８−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．
３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ，１
Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，
Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝８，４．
４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４７（ｍ，２Ｈ），
２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８
５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２−
１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９
９（ｍ，１Ｈ）。
【００７３】実施例２の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−ジフ
ェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：
【００７４】
【化１５】 ｍｐ：１１０．０〜１１４．７℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：１５９９，１５８７，
１２３２。
【００７５】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）：７．３５−７．０６（ｍ，１４Ｈ），６．７７
−６．６７（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．
４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２
７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１
Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．
６８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−
２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８
８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４２（ｍ，２Ｈ），
１．２５−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【００７６】実施例３の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−（２
−メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：
【００７７】
【化１６】 ｍｐ：１２２．４〜１２５．３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１４９４，１２４３，１
０５２。
【００７８】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．３７−７．００（ｍ，１６Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．
５９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３
Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２
−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２
Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６０−
１．４１（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【００７９】実施例４の合成図
【００８０】
【化１７】 実施例４の化合物は、（２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−２
−ジフェニルメチル−６−フェネチルキヌクリジン−３
−オンと２，５−ジメトキシベンジルアミンを、実施例
１と同様に反応させることによって得られた。
【００８１】実施例４の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン 構造式：
【００８２】
【化１８】 ｍｐ：１２３．５〜１２４．８℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１４９９，１４９２，１
２２６。
【００８３】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．３５−６．９５（ｍ，１５Ｈ），６．６
７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），
４．５２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，
３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１
３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３７
（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
２．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．６０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．６８
（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，
１Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】実施例５，６，７および８の合成図
【００８５】
【化１９】 シス−３−（ジエチルカルバモイル）−１−（メトキシ
カルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル，１２ シス−３−（ジエチルカルバモイル）−１−（メトキシ
カルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル，１２を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９
８９，３０，５７９５〜５７９８ 及び Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，ＰＥＲＫＩＮ ＴＲＡＮＳ．１．，１９
９１，４０９〜４２０に報告されている方法によって製
造した。
【００８６】（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド，１３ １２ （１５９ｇ，０．５０３ｍｏｌ）のトルエン（７０
０ｍｌ）溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（１６９ｇ，
１．５１ｍｏｌ）のトルエン（１．９１）溶液に、窒素
条件下１１０℃で２．５時間かけて滴下した。混合物を
１時間加熱還流し、室温まで冷却した。水を加え、両層
を２時間加熱還流した。有機層を分離し、水層は中和し
た後連続抽出装置を用いて酢酸エチルで１５時間抽出し
た。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
エタノールから再結晶して１３を無色の結晶として得た
（３４．６ｇ，３１％）。Ｘ−線、１３ＣおよびＤＥＰ
ＴＮＭＲにより立体構造を決定した。
【００８７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７５，２９
１５，２８７５，１７２６，１６２９，１４８３，１４
６２，１４５４，１４３４，１４１０，１３８２，１３
６８，１２９６，１２５３，１１４１，１０８１，１０
５２。
【００８８】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５−３．１（ｍ，８
Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｄｄ，Ｊ
＝６，３Ｈｚ，１Ｈ），２．２（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８９】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１
５．４，１７３．２，６２．５，５１．５，４５．９，
４２．３，４２．０，４１．３，４０．５，２５．９，
１５．０，１２．９。
【００９０】（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
５−オキソ−６−ベンジリデン−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，１４ １３ （３４．６ｇ，１５４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒ
ド（１７．４ｇ，１６４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ
（６．５ｇ，１６４ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍ
ｌ）溶液を３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し
た後、生成した黄色結晶を濾過して集め、冷エタノール
で洗浄し、真空中で乾燥して、１４（３８．４ｇ，１２
８ｍｍｏｌ）を得た。濾液を減圧濃縮して２番晶（３．
３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を得た。（合計４１．７ｇ，１３
９ｍｍｏｌ，９０％）。
【００９１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６０，２９
３０，２８７５，１７０６，１６４０，１４５３，１４
４５，１４２７，１３１５，１２６０，１１３６，１０
９４，６９４。
【００９２】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０
（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，３
Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），３．４−３．０（ｍ，６
Ｈ），２．７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，２
Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１（ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９３】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２０
２．５，１７２．９，１４３．８，１３４．１，１３
２．０，１２９．３，１２８．２，１２５．２，５２．
３，４７．７，４６．４，４３．５，４２．０，４１．
９，４０．５，２５．９，１５．１，１３．１。
【００９４】（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド，１５および（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド，１６ 機械式撹拌器と温度計を取り付けた１リットル容の４頚
フラスコを炎であぶって乾かし、窒素気流を通す。Ｃｕ
Ｂｒ・ＣＨ３ＳＣＨ３（３．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）をこ
のフラスコ中に入れ、乾燥テトラヒドロフラン（４００
ｍｌ）を加え、−５０℃に冷却する。この懸濁液に３Ｍ
（エーテル溶液として）のフェニルマグネシウムブロミ
ド（５０ｍｌ，１５０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下
し、−６０℃で３０分撹拌した。この反応懸濁液に１４
（４５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン
４００ｍｌ溶液（溶かすために少し加熱した）を窒素雰
囲気下に１時間かけて滴下した。添加後反応混合物を０
℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物にＮＨ４Ｃｌ
の飽和水溶液（１００ｍｌ）を加え、有機層をＮＨ４Ｃ
ｌの飽和水溶液で青色が消えるまで洗浄した。青色の水
層は酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃
縮した。粗生成固体をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２で溶離）で精
製して１，２付加物（１．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ，２
％）および１，４付加物１５，１６（５４ｇ，１３８ｍ
ｍｏｌ，９２％）を得た。生成物中の１５／１６の比率
は反応停止温度によって変化した。
【００９５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１５：
７，４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３−７．１
（ｍ，８Ｈ），４．７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．
４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．４−３．１（ｍ，７
Ｈ），２．５−２．４（ｍ，３Ｈ），１．９−１．８
（ｍ，２Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），１．
１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。；１６：７．４−
７．２（ｍ，１０Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１
Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６−
３．５（ｍ，１Ｈ），３．４−２．８（ｍ，８Ｈ），
２．５−２．４（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２
Ｈ），１．２−１．１（ｍ，６Ｈ）。
【００９６】（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，１７ ４塩化チタン（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液３．９９ｍｌ，
３．９９ｍｍｏｌ）を、２，５−ジメトキシベンジルア
ミン（１．３１ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（２．１４ｍｌ，１５．４ｍｍｏｌ）および１５と
１６の混合物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶かし
た溶液に、０℃、窒素雰囲気下に加え、室温で４日間撹
拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍ
ｌ）に５℃で注いだ後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機
層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わ
せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して粗イミン４．
５４ｇを得た。粗イミンはさらに精製することなく次工
程に使用した。粗イミンのテトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）溶液を、酢酸（１３ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）の混合溶液中にＮａＢＨ（ＯＡｃ）
３（４．９ｇ，２３ｍｌ）を懸濁させた懸濁液に１０℃
で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ
のＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）に５℃で注ぎ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ
２：酢酸エチル＝２：１，ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝
１００：０．５〜１００：３）で精製して１７を得た
（１．４４ｇ，２７ｍｍｏｌ，３５％）。
【００９７】ｍｐ：１４３．７〜１４５．６℃。
【００９８】（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２−メトキシベンジル）アミ
ノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，１８ 化合物１８を、化合物１７の製法にしたがって製造し
た。化合物１８の立体配位は、１Ｈ ＮＭＲおよびＨ−
Ｈ ＣＯＳＹ ＮＭＲによって決定した。
【００９９】ｍｐ：１２１．２〜１２２．６℃。
【０１００】（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，１９ １７ （５０６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および２０％ナ
トリウムメトキシド／メタノール（１４０ｍｌ）の混合
物を窒素雰囲気下に３時間加熱還流した。反応混合物を
冷却した後、得られる白色懸濁液を氷片上に注ぎ、ＣＨ
２Ｃｌ２（８０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
得られる粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：メタノール＝１０：１）で精製して１９を
得た（０．４６ｇ，０．８ｍｍｏｌ，９２％）。 ｍｐ：１６７．８〜１６８．２℃。
【０１０１】（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−
ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン，２０ １９ （３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（２ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１０５ｍ
ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５
ｍｌ）懸濁液に５℃で加え、室温で１時間撹拌した。反
応混合物にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）を加え、
室温で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を乾燥
テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し
た。得られる油状物をアセトン２ｍｌに溶かし、ＣＨ３
ＳＯ３Ｈ（１５９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を前記粗油
状物のアセトン（２ｍｌ）溶液に加えた。生成する沈殿
を濾過して集め、真空乾燥して２０を得た（２５４ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，５７％）。
【０１０２】ｍｐ：２３９．７〜２４２．２℃分解。
【０１０３】実施例５の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１０４】
【化２０】 ｍｐ：１４３．７〜１４５．６℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：２９６５，２９３５，２８８５，
１６２１，１４９４，１４８３，１４７５，１４６５，
１４５３，１４３１，１２１４ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：７．３−６．９
（ｍ，１０Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，１
Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．９−
３．０５（ｍ，８Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６
（ｓ，３Ｈ），２．９−２．６（ｍ，４Ｈ），２．５−
２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，２
Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０５】実施例６の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１０６】
【化２１】 ｍｐ：１２１．２〜１２２．６℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３３２５，２９８０，２９４０，
２８９０，１６１６，１４９１，１４６０，１４５２，
１４４０，１４３１，１２６９，１２４４，１１０３，
１０４６，１０３２ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：７．３−７．０
（ｍ，１０Ｈ），６．７−６．６（ｍ，２Ｈ），６．３
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９−３．１（ｍ，６Ｈ），３．６
（ｓ，３Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５
−２．３（ｍ，２Ｈ），１．８−１．４（ｍ，２Ｈ），
１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０７】実施例７の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１０８】
【化２２】 ｍｐ：１６７．８〜１６８．２℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：２９８０，２９４０，２８００，
１６３２，１５０３，１４６３，１４５１，１４３１，
１２６８，１０４８ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．０
５（ｍ，１０Ｈ），６．６７−６．２４（ｍ，２Ｈ），
６．２６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．０１（ｍ，１１
Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），３．
７３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．６９−
２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２８
（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．０８（ｍ，６Ｈ）。
【０１０９】実施例８の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−３−（２，５−ジ
メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：
【０１１０】
【化２３】 ｍｐ：２３９．７〜２４２．２℃分解 ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３４５５，２９８０，２９５０，
１５０４，１４６６，１２２７，１２０３，１１９６，
１０５９，１０５１，１０４４ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）（遊離型）：δ７．３
３−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝
９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），４．４５（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０−３．６８（ｍ，１１Ｈ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），３．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３
Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−
２．５３（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
２．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−
１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，１
Ｈ），１．２６−１．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１１１】実施例９及び実施例１０の合成図
【０１１２】
【化２４】 （３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５，５−エチレンジオキシ−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタンホアホカルボキサミド，２１ （３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボキサミド（１０ｇ，２６ｍｍ
ｏｌ），１，２−ビス（トリメチルシロキシ）エタン
（６ｇ，２９ｍｍｏｌ），トリメチルシリルクロリド
（２０ＭＬ）およびエチレングリコール（５０ｍｌ）の
混合物を１００℃に２０時間加熱し、ついで３時間還流
した。副生成物を蒸留除去（９３℃／大気圧）した後、
この混合物をＮａＨＣＯ３の冷水溶液（２５０ｍｌ）中
に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で３回抽出した。
合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗
生成物を酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製
して２１を得た（６位に関する１：２混合物；１０ｇ，
２３ｍｍｏｌ，８８％）。
【０１１３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６４
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ；一方の異性体のＰｈ２ＣＨＣ
Ｈ），４．３３および４．２８（一対のｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ；他方の異性体のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣ
Ｈ）ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）；Ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋） （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５，５−エチレンジオキシ−１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，２２ ２１ （９．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシ
ド（メタノール中に２８％；４００ｇ）に懸濁させた懸
濁液を９時間加熱還流した。得られる溶液を氷（３００
ｍｌ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で３回抽
出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮
した。粗生成物をエタノールから再結晶して精製し、２
２を得た（６位に関する１：４の混合物；８．４ｇ，１
９ｍｍｏｌ，８７％）。
【０１１４】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４０
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ；一方の異性体のＰｈ２ＣＨＣ
Ｈ），４．３４および３．９３（一対のｄ，Ｊ＝１２．
５Ｈｚ；他方の異性体のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２Ｃ
ＨＣＨ）ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）；Ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋） （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド，２３ ２２ （６．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ水溶液
（１００ｍｌ）に溶かした溶液を１０時間加熱還流し
た。得られる溶液を、ＮａＯＨ（２４ｇ）を水（１００
ｍｌ）に溶かした溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍｌ）で４回抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４
で乾燥し濃縮した。粗生成物をエタノールから再結晶し
て精製し、２３を得た（６位に関する１：１の混合物；
４．０ｇ，１０ｍｍｏｌ，６８％）。
【０１１５】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．７１お
よび３．９５（一対のｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ；一方の異性
体のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ），４．４７
および４．０３（一対のｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；他方の異
性体のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ） （３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド，２４ ２３ （３．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシ
ベンジルアミン１）（１．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）、およ
びカンファースルホン酸（１２０ｍｇ）をトルエン（４
０ｍｌ）に加えた混合物を、水を除去しながら８時間加
熱還流し、次いで溶媒を除去した。残留物を少量のテト
ラヒドロフラン（約５ｍｌ）に溶解し、この溶液を、ナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．３ｇ，２５
ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に室温で加えた。
混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を除去した。水（２
５ｍｌ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルからの再結
晶により精製し、２４を得た（２．４ｇ，４．４ｍｍｏ
ｌ，４４％）。
【０１１６】注１）Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ
ｄ．，２５．２６２９（１９７１）。
【０１１７】（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−５
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−
ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン，２５ リチウムアルミニウムヒドリド（８０ｍｇ，２．１ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁させた
懸濁液に２４（２２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４
・１０Ｈ２Ｏ（３２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、次い
で１０分間撹拌した。沈殿を除いた後、溶液を濃縮し
た。残留物をヘキサン（２０ｍｌ）に溶かし、濾過し、
濃縮して２５を無色の油状物として得た（２１０ｍｇ，
０．３９ｍｍｏｌ，９５％）。
【０１１８】実施例９の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１１９】
【化２５】 ｍｐ：１５３．１〜１５４．１℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：１６３４，１５０１，１４６６，
１４４７，１４３２，１２６６，１２２７ｃｍ−１ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：７．０３−７．３７（ｍ，
１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，
１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ
＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．
４９（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．７７（ｍ，９Ｈ），
２．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．５４−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ，１
Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１５
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】実施例１０の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−ジ
メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：
【０１２１】
【化２６】 ｍｐ：− ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３４３０，２９３５，１４９９，
１４６７，１４５９，１４５０，１２２６，１０５０，
７０２ｃｍ−１ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：７．０３−７．４１（ｍ，
１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ
＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．
６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
５８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，
３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５
（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，７Ｈ），２．
２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
１２（ｂｒ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２
Ｈ），１．２６−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０１
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２２】実施例１１および１２の合成図
【０１２３】
【化２７】 実施例１１および１２の化合物は、実施例１と同様の方
法で得られた。
【０１２４】実施例１１の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン ジメシラート 構造式：
【０１２５】
【化２８】 ｍｐ：２２８．４〜２３２．３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１１５４，１０３９。
【０１２６】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離アミン）：７．３７−７．０１（ｍ，１５Ｈ），
６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２
（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０
（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７
−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．
３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．
４８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１２−
１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３０（ｍ，４
Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】実施例１２の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン ジメシラート 構造式：
【０１２８】
【化２９】 ｍｐ：２０７．５〜２１２．０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１５０２，１１６３，１
０３９。
【０１２９】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ（遊離型）：７．３４−７．０６（ｍ，１３
Ｈ），６．７２−６．５３（ｍ，４Ｈ），６．３７
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１
１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３
（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３
Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１
３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８９
（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．
２６（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．
８８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４３（ｍ，２Ｈ），
１．２０−１．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】実施例１３および実施例１４の合成図
【０１３１】
【化３０】 ４−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸２６ 化合物２６は、Ｊ．ＤＥ ＰＨＡＲＭＡＣＩＥ ＤＥ
ＢＥＬＧＩＱＵＥ，２４，３〜２１（１９６９）に記載
の方法に基づいて合成された。
【０１３２】２−ジメチルカルバモイルピリジン−４−
カルボン酸メチル２８ 化合物２６（７３ｇ，０．４ｍｏｌ）と塩化チオニル
（８８ｍｌ，１．２ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）
溶液を３時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを常圧
中で除去した後、トルエンを減圧除去した。得られた明
緑色の酸塩化物２７はさらに精製されることなく次工程
に用いられた。ジメチルアミン塩酸塩（９８．６ｇ，
１．２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）懸濁液に、２７の塩
化メチレン（１００ｍｌ）溶液を０℃にて１０分間かけ
て滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その
反応液に水（２００ｍｌ）を添加した後、水層を塩化メ
チレンで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ−ＮａＯＨで
洗浄し、さらにブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濃縮した。得られた粗固体をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶離液は酢酸エチル）で精製して化合物２
８（４７ｇ，２２６ｍｍｏｌ，５６％）を得た。
【０１３３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７４
（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１
Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，１Ｈ），３．
９７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０８
（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】２−ジメチルカルバモイル−１−（メトキ
シカルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル２９ 化合物２８（５５．４ｇ，０．２７ｍｏｌ）、濃塩酸
（１６ｍｌ）およびメタノール（６２ｍｌ）の混合物を
二酸化白金（１ｇ）を用いて８ｋｇ／ｃｍ２で２４時間
かけて水素化した。触媒を濾過して除去した。濾液を減
圧濃縮して、得られた油状物をさらに精製することなく
次工程に用いた。粗中間体化合物の塩酸塩とブロモ酢酸
メチル（６１ｇ，０．４ｍｏｌ）と炭酸カリウム（７
３．５ｇ，０．５３ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）
溶液を７０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物に
水（２００ｍｌ）を添加し、さらに酢酸エチル（２００
ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥した後に、濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液は酢酸エチル）で精製し
て、化合物２９（６９．８ｇ，０．２６ｍｏｌ，９７
％）を得た。
【０１３５】ＩＲ（ニート）ｃｍ−１：３４５５，２９
５５，１７３５，１７２６，１６４８，１６３６，１４
９８，１４３５，１２４９，１２０５，１１９８，１１
６９，１１３８，１０９４。
【０１３６】（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−２−ベンジリデン−
６−ジメチルカルバモイル−３−オキソ−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン３２および（２Ｒ＊，４Ｒ
＊）−２−ベンジリデン−６−ジメチルカルバモイル−
３−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
３３ 化合物２９（３０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１
５０ｍｌ）溶液をカリウムｔ−ブトキシド（３７．４
ｇ，３３３ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍｌ）溶液に
窒素条件下１１０℃で３０分間かけて滴下した。その混
合物を３０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。溶
媒を除去した後、残渣に水（２００ｍｌ）を添加した。
得られた混合物のｐＨを濃塩酸でｐＨ＝７に調整した。
濃縮して得られた茶褐色の残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離液として酢酸エチル：メタノール＝１
０：１）で精製し、茶褐色油状物（１１．９ｇ）を得
た。得られた粗油状物とブライン（１ｍｌ）のＤＭＳＯ
（１０ｍｌ）溶液を１００℃で１．５時間加熱した。濃
縮して得られた残渣、ベンズアルデヒド（１１．８ｇ，
１１１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．４４ｇ，１１１
ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を１．５時間
加熱還流した。濃縮して得られた混合物に水を添加した
後、塩化メチレン（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせ
た有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮して得られた粗
油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、化合物３
２（７．５６ｇ，２６．９ｍｍｏｌ，２４．２％）と化
合物３３（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．６％）を
得た。
【０１３７】化合物３２の物性データ１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２−７．７９
（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．
１１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０，６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．３３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０
３（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，１Ｈ），
２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３
Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３−
１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２０
４．２，１６９．１，１４１．１，１３３．５，１３
１．４，１２９．２，１２７．８，５６．８，４７．
８，３９．６，３６．８，３５．３，２５．８，２５．
４。
【０１３９】化合物３３の物性データ１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７−７．９３
（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．
０８（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），
３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０
（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，
３Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２１−
２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２
Ｈ）。
【０１４０】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２０
５．３，１６８．９，１４３．７，１３２．９，１３
１．６，１２９．４，１２８．０，１２４．６，５６．
４，４２．４，４０．１，３７．３，３５．８，２５．
８，２５．０。
【０１４１】（２Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド
３４ 化合物３４は化合物１５（（３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボキサミド）と同じ製法で合成した。
【０１４２】ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２３，１６４４ｃｍ
−１ １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．０７
（ｍ，１０Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９
（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．
９７（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．４６（ｍ，２Ｈ），
２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，３
Ｈ）。
【０１４３】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１
８．５，１６９．９，１４３．６，１４２．８，１２
８．２，１２８．０，１２７．８，１２７．７，１２
６．１，１２５．９，６６．８，５６．６，４９．８，
４２．９，４１．１，３６．４，３６．１，２８．９，
２４．２。
【０１４４】（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３５およ
び（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−２−カルボキサミド３６ 化合物３４（２．２２ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、２，５
−ジメトキシベンジルアミン（１．２３ｇ，７．３６ｍ
ｍｏｌ）およびＣＳＡ（樟悩スルホン酸）（２０ｍｇ）
のトルエン（５０ｍｌ）溶液をディーン スターク（Ｄ
ｅａｎ Ｓｔａｒｋ）水分離装置を用いて２４時間加熱
還流した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗イミン
は、さらに精製することなく次工程に用いられた。粗イ
ミンの乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）３（３．９ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）および酢酸（３
ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に５℃にて添加し、室
温で１５時間撹拌した。１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ＝１０に
調整した後、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で
乾燥した。濃縮して得られた粗油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精
製して無色油状物を得た。その油状物をメタノールから
再結晶させて化合物３５（無色結晶，２．２１ｇ，４．
３ｍｍｏｌ，７０％）を得た。また、化合物３６（無色
結晶，２２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，８％）は無色油状
物の他の画分から得られ、再結晶によって精製された。
化合物３５および化合物３６の立体配位は、Ｈ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥＰＴおよび１３Ｃ Ｎ
ＭＲによって決定した。
【０１４５】実施例１３の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：
【０１４６】
【化３１】 ｍｐ：１７１．３〜１７４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２４９０，２８７５，２８３
５，２８００，１６４４，１５０４，１４６３，１４５
０，１３０７，１２２５，１０４９，８２５，７０５。
【０１４７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．２９−７．００（ｍ，１０Ｈ），６．６７（ｄｄ，
Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），
３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３
Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），
２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１５
（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．
５９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．８１
（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】実施例１４の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：
【０１４９】
【化３２】 ｍｐ：１７６．２〜１７８．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９４５，２８６０，２８３
５，１６３５，１５９７，１４９３，１４５９，１２８
１，１２２０，１０５３，１０２７，７０４。
【０１５０】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離型）：７．３５−６．９７（ｍ，１０Ｈ），６．
７０−６．６１（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．
７６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５２
（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１
１，５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１
Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９−
２．６１（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１
５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６
６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１１（ｍ，
３Ｈ）。
【０１５１】実施例１５，１６および１７の合成図
【０１５２】
【化３３】 （２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−
オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３７およ
び（２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５
−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３８の混
合物 化合物３７と化合物３８の混合物は、化合物１５（（３
Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン−３−カルボキサミド）と同じ製法で
合成した。
【０１５３】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３５，１７３３，１
７２６，１６３４，１４９３，１４５２ｃｍ−１ （２Ｒ ＊ ，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−２−カルボキサミド３９および（２Ｒ＊，４Ｒ
＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，
５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カ
ルボキサミド４０ 化合物３９および化合物４０は、化合物３５および化合
物３６と同じ製法によって合成された。化合物３９の収
率は２２％、化合物４０は７％であった。化合物３９は
二塩酸塩として単離された。
【０１５４】化合物３９および化合物４０の立体配位
は、Ｈ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥＰＴお
よび１３Ｃ ＮＭＲによって決定した。
【０１５５】実施例１５の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０１５６】
【化３４】 ｍｐ：２２４．６〜２２８．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３５，３１７５，２９６
０，２９２５，１６６３，１５７５，１５１０，１２３
５，１０４０，７１５。
【０１５７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離型）：７．３５−６．９７（ｍ，１０Ｈ），６．
６７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１
Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．
４６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１
９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，
４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７−
２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１
Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７２
（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】実施例１６の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０１５９】
【化３５】 ｍｐ： ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９４０，１６３４，１４９
５，１２２６。
【０１６０】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離型）：７．３７−７．０１（ｍ，１０Ｈ），６．
７２−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
４．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９
（ｄｄ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），
２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１
（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６１】（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−３
−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェ
ニルメチル−６−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン４１ ＬｉＡｌＨ４（９２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）懸濁液に０℃にて化合物３５（４１７ｍ
ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を
添加した後、１時間加熱還流した。その反応混合物に硫
酸ナトリウム１０水和物を添加し、３０分間撹拌した。
冷却後、固体を濾過して除去し、ＴＨＦで洗浄した。得
られた濾液を濃縮した後、過剰量の１０％塩酸−メタノ
ールを添加して、再び濃縮した。得られた油状物をメタ
ノール−エーテルから再結晶させて精製した。濾過によ
り白色結晶を集めて、真空乾燥することによって化合物
４１の二塩酸塩（２４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，５５
％）を得た。
【０１６２】化合物４１の立体配位は、Ｈ−Ｈ ＣＯＳ
Ｙ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥＰＴおよび１３Ｃ ＮＭＲ
によって決定した。
【０１６３】実施例１７の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−６−ヒド
ロキシメチル−３−（２，５−ジメトキシベンジル）ア
ミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：
【０１６４】
【化３６】 ｍｐ：２０６．２〜２０７．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４９０，３４３０，３２１
０，３１３０，１５９５，１５８７，１５０５，１４５
０，１２２９，１０４７，１０４０。
【０１６５】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離型）：７．３３−７．０５（ｍ，１０Ｈ），６．
６７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１
Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．
４６（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，３Ｈ），
２．８９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５１
（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．
９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２
（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．
９４−０．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０１６６】実施例１８の合成図
【０１６７】
【化３７】 ５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミン４４ 化合物４２は日本特許出願（公表）昭５８−５０１１２
７に記載された方法に従って合成された。上記方法で得
られた化合物４２（８０ｇ，０．３７ｍｏｌ）およびＮ
ａＮ３（２８．６ｇ，０．４４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０
０ｍｌ）溶液を室温で１５時間撹拌した。その反応混合
物を水中に注いだ後、ジエチルエーテルで抽出した。合
わせた抽出液を水、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４
で乾燥した。溶媒を留去した後、得られたアジ化物４３
は、さらに精製することなく次工程に用いられた。粗ア
ジ化物４３をメタノール中で酸化白金（１ｇ）存在下で
３日間水素化した（２ｋｇ／ｃｍ２Ｈ２）。触媒をセラ
イトで濾過して除去した。得られた粗アミンを蒸留
（０．２ｍｍＨｇ，９３〜９８℃）により精製すること
によって無色油状物４４（２１．６ｇ，０．１２ｍｏ
ｌ，３３％）を得た。
【０１６８】化合物４３の物性データ ＩＲ（ニート）：２１０５ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１
８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），
２．８７（ｈｅｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６９】化合物４４の物性データ ＩＲ（ニート）：２９６０，１４９８，１４５８，１２
９４，１２５０，１０３２ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１
０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，
１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２
Ｈ），２．８６（ｈｅｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．２
２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７０】（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミ
ド４５ 化合物４５は、化合物３５と同じ製法によって合成され
た。化合物４５は、二塩酸塩・５水和物として単離され
た。
【０１７１】実施例１８の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：
【０１７２】
【化３８】 ｍｐ：１６８．９〜１７４．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１０，３１９０，２９６
５，１６５６，１５０５，１４５４，１２５７，１０２
９，７１０。
【０１７３】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離型）：７．３１−６．９８（ｍ，１１Ｈ），６．
６４−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．１８（ｍ，５
Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９５
（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．
７３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），
２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８
９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），
１．３０−１．１８（ｍ，７Ｈ）。
【０１７４】実施例１９および実施例２０の合成図
【０１７５】
【化３９】 （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−ジフェニルメチル−５−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボン酸・塩酸塩４６ 化合物２２（５．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の６Ｎ−塩酸溶
液を１８時間加熱還流した。得られた沈殿を集めて、乾
燥することによって化合物４６（１．７ｇ，４．６ｍｍ
ｏｌ，３８％，４６：（３Ｒ＊，４Ｒ＊）異性体＝４：
１）を得た。この化合物はさらに精製されることなく次
工程に用いられた。
【０１７６】１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．
７０および４．８１（一対のｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ；Ｐｈ２
ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ） （３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド４７ 化合物４６（２．１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）およびジメチ
ルアミン塩酸塩（０．６５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（３０ｍｌ）懸濁液を室温でトリエチルアミン（１．
３ｇ，１３ｍｍｏｌ）と反応させた。この懸濁液にジエ
チルシアノホスホン酸（１．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）
を、続いてトリエチルアミン（０．６７ｇ，６．７ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で５時
間撹拌した後、重曹水（５０ｍｌ）中に注いだ。その溶
液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。この混合物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：４）で精製して、化合物２７を３位に関する単独の
異性体（１．４ｇ，３．９ｍｍｏｌ，６０％）として得
た。
【０１７７】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４９
および４．０２（一対のｄ，Ｊ＝８Ｈｚ；一方の異性体
のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ），４．６６お
よび３．９６（一対のｄ，Ｊ＝８Ｈｚ；他方の異性体の
Ｐｈ ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ）。
【０１７８】（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド４９ 化合物４７（３．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２，５−ジメ
トキシベンジルアミン（１．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）およ
びＣＳＡ（樟脳スルホン酸）（１２０ｍｇ）のトルエン
（４０ｍｌ）溶液を、脱水条件下８時間加熱還流した。
溶媒を除去して得られた残渣を少量のＴＨＦ（５ｍｌ）
に溶解し、その溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．３
ｇ，２５ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に室温に
て添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した後、溶
媒を除去した。得られた残渣に水（２５ｍｌ）を添加
し、重曹で中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮して得ら
れた粗生成物を酢酸エチルから再結晶することによって
化合物４９（２．４ｇ，４．４ｍｍｏｌ，４４％）を得
た。
【０１７９】実施例１９の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０１８０】
【化４０】 ｍｐ：１４２．０〜１４２．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６３７，１４９９。
【０１８１】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．０３−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），６．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０
５−３．８２（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），
２．６２−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ，１
Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−ジフェニルメチ
ル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド４８ 化合物４６（１．１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍｌ）懸濁液を室温でトリエチルアミン（０．６６
ｇ，６．６ｍｍｏｌ）と反応させた。この懸濁液にクロ
ロギ酸エチル（０．３６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を０℃に
て添加した。その混合物を１時間室温で撹拌した後、ア
ンモニア水中に注ぎ、さらに酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮
して化合物４８（１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ，９０％，
４８：３位に関する異性体＝４：１）を得た。この化合
物はさらに精製されることなく次工程に用いられた。
【０１８３】１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４３
および３．９８（一対のｄ，Ｊ＝９Ｈｚ；一方の異性体
のＰｈ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ），４．５１お
よび４．２８（一対のｄ，Ｊ＝８Ｈｚ；他方の異性体の
Ｐｈ ２ＣＨＣＨおよびＰｈ２ＣＨＣＨ）。
【０１８４】（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５
−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド５０ 化合物４８（１．２ｇ，３ｍｍｏｌ）、２，５−ジメト
キシベンジルアミン（０．６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）およ
びＣＳＡ（樟脳スルホン酸）（４５ｍｇ）のトルエン
（１５ｍｌ）溶液を脱水条件下３時間加熱還流した。溶
媒を除去して得られた残渣を少量のＴＨＦ（３ｍｌ）に
溶解し、その溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７ｇ，
８ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に室温にて添加し
た。その混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去
した。得られた残渣に水を添加し、重曹で中和した後、
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。濃縮して得られた残渣をメタノールー
アセトンから再結晶させることによって副産物を得た。
母液を濃縮して得られた残渣をメタノール−酢酸エチル
から再結晶させて化合物５０（０．２７ｇ，０．５６ｍ
ｍｏｌ，１９％）を得た。
【０１８５】実施例２０の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボキサミド 構造式：
【０１８６】
【化４１】 ｍｐ：１２７．０〜１２９．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５０，１６８６，１４９
３。
【０１８７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．０５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．６９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），６．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ），５．３６（ｂｒ，２Ｈ），４．４７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．
５３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．７５（ｍ，２Ｈ），
２．９５−３．２６（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｂｒ，１
Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７−
２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，１
Ｈ）。
【０１８９】実施例２１の合成図
【０１９０】
【化４２】 （３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（２，５−
ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボ
ン酸・塩酸塩５１ 化合物５０（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の濃塩酸
（２ｍｌ）溶液を１５時間加熱還流した。室温まで冷却
後、その混合物をアンモニア水溶液で塩基性にして、さ
らに塩化メチレンで２回抽出した。合わせた抽出液を乾
燥させた。濃縮して得られた残渣に１０％塩酸−メタノ
ールを添加して、再び濃縮した。得られた沈殿をメタノ
ールーエーテルから再結晶させて化合物５１（３０ｍ
ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，２７％）を得た。
【０１９１】実施例２１の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０１９２】
【化４３】 ｍｐ：２３０．０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９４５，１７２６，１５０
２，１４５１。
【０１９３】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
（遊離塩基）：６．９５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），
６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），
６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．４１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），２．７０−３．７０（ｍ，７Ｈ），２．
３１−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８５
（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９４】実施例２２の合成図
【０１９５】
【化４４】 化合物５２は、化合物２３から実施例９と同様の方法で
合成され、二塩酸塩として単離された。
【０１９６】実施例２２の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０１９７】
【化４５】 ｍｐ：１５５〜１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，１６３３，１４９
９，１４４３，１２４８，７００。
【０１９８】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ（遊離型）：７．３７−７．０４（ｍ，１０
Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６
０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝
１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，４
Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．０７
（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９０−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１
７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，２
Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１
７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９９】実施例２３および実施例２４の合成図
【０２００】
【化４６】 Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸エチル５４ 化合物５３（２５．８３ｇ，１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２０ｍｌ）溶液を炭酸ジ−ｔ−ブチル（３７．２ｇ，
１７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に室温で徐
々に添加した。溶媒を除去し、残渣を真空条件下で蒸留
した。８０〜１００℃の画分を除去した後、１２０℃，
１．５ｍｍＨｇの画分を集めることによって化合物５４
（３８．３ｇ，１５１ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
【０２０１】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：４．１４（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ
ｔ，２Ｈ），２．４３（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，３．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）。
【０２０３】４−アリル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−オン５７ ジイソプロピルアミン（２５．２ｍｌ，１７９ｍｍｏ
ｌ）およびｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．５９
Ｍ，９６ｍｌ，１５３ｍｍｏｌ）から調整されたＬＤＡ
のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、化合物５４（３３．５
６ｇ，１３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を−
６０℃にて徐々に添加した。添加完了後、−２５℃まで
温度を上げて、再び−６０℃まで冷却する。−６０℃以
下に保ったそのエノラート溶液に、アリルプロマイド
（１２．４ｍｌ，１４３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合
物の温度を−５℃まで上昇させた。−６０℃にて酢酸
（１７．６ｍｌ）で反応を停止させた後、溶媒を除去し
た。残渣をｐＨ＝６．０にて酢酸エチルで抽出し、その
抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
た。濃縮することによって得られた化合物５５の粗生成
物（４０．１３ｇ）を得た。
【０２０４】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．００
（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２
Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４５
（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０５】得られた粗生成物を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）に溶解し、さらにトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）と
混合した。室温で４時間放置後、その混合物を濃縮し、
さらに続いてトルエンを用いて共沸脱水した。その結果
４−アリルイソニペコチン酸エチルのＴＦＡ塩を得た。
【０２０６】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），５．６８−５．５６（ｍ，１Ｈ），
５．１５−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑｕａｒ
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３６
−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．
２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。４−アリルイソニ
ペコチン酸エチルの粗ＴＦＡ塩およびブロモ酢酸エチル
（２３．５ｇ，１４１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に無水
炭酸カリウム（７０．７ｇ，５１２ｍｍｏｌ）を添加
し、得られた懸濁液を８０℃で１５分間加温した。その
反応混合物を冷却した後、希塩酸でｐＨ＝８．０に調整
した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、その抽出液
をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する
ことによって化合物５６の粗生成物（３７．４ｇ）を得
た。
【０２０７】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９９
（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．
１９（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３５−
２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，
２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２６４（ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ）。
【０２０８】カリウムｔ−ブトキシド（３５．８４ｇ，
３２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液を加
熱還流した。この懸濁液に徐々に粗化合物５６を添加し
た。水（１２０ｍｌ）で反応を停止させた後、８０℃で
一晩加熱した。６Ｎ−塩酸（５４ｍｌ）を添加して、１
５分間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、続
いてＮａＯＨおよびＮａ２ＣＯ３の水溶液でｐＨ＝１
３．５に調整した。得られた溶液を塩化メチレンで抽出
し、その抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥した。濃縮することによって粗キヌクリジン化合物を
得た。この粗生成物を真空条件下で蒸留して、１２２
℃，１５ｍｍＨｇの画分を集めて化合物５７（１５．３
５ｇ，化合物５４からの収率７２％）を得た。
【０２０９】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９８
（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，
４Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．
９５−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０２１０】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１
８．４，１３３．６，１１７．１，６２．０，４７．
０，４２．３，３７．２，２９．４。
【０２１１】４−アリル−２−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン５８ 化合物５７（１７．６６ｇ，１０７ｍｍｏｌ）、ベンズ
アルデヒド（１２．４９ｇ，１１７ｍｍｏｌ）およびＮ
ａＯＨ（０．４６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のエタノール
（８０ｍｌ）溶液を１時間加熱還流した。この反応混合
物を冷却後、黄色固体を集めて４−アリル−２−ベンジ
リデン−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３
−オン（２６．６６ｇ，９８％）を得た。
【０２１２】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４０
−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．
８７（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０２（ｍ，２Ｈ），
３．２４−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４
Ｈ）。
【０２１３】ＣｕＢｒ−ＤＭＳ錯体（１．０６ｇ，５．
１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液をドライ
アイス−アセトン浴槽中に浸して−６０℃に保ったま
ま、臭化フェニルマグネシウム（エーテル中で３．０
Ｍ，４２ｍｌ，１２６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。こ
の黄白色の懸濁液に４−アリル−２−ベンジリデン−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン（２
５．９ｇ，１０３ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル
（３１．４ｍｌ，２４７ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（４
３ｍｌ，２４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍｌ）溶
液を−６０℃以下に保ちながら添加した。添加終了後、
０℃まで温度を上昇させた。酢酸（１４．５ｍｌ）で反
応を停止させた。その混合物に水を添加した後、Ｎａ２
ＣＯ３で中和した。得られた混合物をｐＨ＝６．５およ
びｐＨ＝８．０にてエーテルで抽出した後、ブラインで
洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮して化合物５８
の粗生成物を得た。その粗生成物をエーテルを用いて磨
砕することによって化合物５８（２３，０４ｇ，６８
％）を得た。
【０２１４】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：７．３９−７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．７
２（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，２Ｈ），
４．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２
Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），
１．９４−１．６（ｍ，４Ｈ）。
【０２１５】１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１
９．３，１４３．１，１４２．２，１３４．３，１２
８．３，１２６．５，１２６．４，１１７．５，７２．
３，５０．６，５０．０，４４．０，４２．４，３７．
９，３１．１，２９．９。
【０２１６】４−アリル−３Ｎ−（２，５−ジメトキシ
ベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン６１および６２ 化合物５８（４．００ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）とギ酸ア
ンモニウム（８．００ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のホルムア
ミド（２４ｍｌ）溶液を浴槽温度１７０℃で５時間加熱
した。溶媒を除去して、残渣に水を添加した。得られた
固体をメタノールから再結晶により精製して、化合物５
９（２．０３ｇ，７０％，シス：トランス＝１：１）を
得た。
【０２１７】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ：６．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．５
２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）。
【０２１８】ＭＳ：３６０（Ｍ＋），３１９。
【０２１９】化合物５９の４Ｎ−塩酸（２０ｍｌ）溶液
を８０℃で一晩加熱した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応を
停止させた。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、
その抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮するこ
とによって化合物６０（１．９５ｇ，シス・トランス混
合物）を得た。
【０２２０】ＭＳ：３３２（Ｍ＋），２９１，１６６。
【０２２１】粗化合物６０と２，５−ジメトキシベンズ
アルデヒド（１．１９ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）のメタノ
ール溶液に、ブロモクレゾールグリーンとＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ（３８０ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を添加した後、酢
酸でｐＨを調整して酸性にした。一晩放置後、Ｎａ２Ｃ
Ｏ３水溶液で塩基性にした。得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出し、その抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮することによって化合物６
１（シス異性体）および化合物６２（トランス異性体）
の粗混合物を得た。その粗混合物をシリカゲルクロマト
グラフィー（０〜１０％メタノール−塩化メチレン）で
部分的に分離した。極性の高いほうの異性体に富む画分
をメタノールから再結晶させて、純粋な化合物６１（２
８０ｍｌ，シス異性体）を得た。極性の低いほうの画分
は、ジメシラート塩に変換した後に、更にアセトンから
の再結晶で精製することによって化合物６２（３９５ｍ
ｇ，トランス異性体）を得た。
【０２２２】実施例２３の化合物 名称：シス−４−アリル−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：
【０２２３】
【化４７】 ｍｐ：１６３．７〜１６４．８℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１５９４，１４９８，１
０２９。
【０２２４】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
７．４０−７．０２（ｍ，１０Ｈ），６．７０（ｍ，２
Ｈ），６．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１
Ｈ），５．０４−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５９
（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６８
（ｍ，７Ｈ，３．７７（ｓ，３Ｈ）および３．７２
（ｓ，３Ｈ）を含む），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５
６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，３Ｈ），
１．５７−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１
Ｈ）。
【０２２５】実施例２４の化合物 名称：トランス−４−アリル−３−（２，５−ジメトキ
シベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン．ジメシラート 構造式：
【０２２６】
【化４８】 ｍｐ：２４５．０〜２４６．１℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１：１６０９，１５０２，１
０４４。
【０２２７】１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ（遊離型）：７．４４−７．０９（ｍ，１０
Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５２
（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１
Ｈ），５．０５−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０
（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３
Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１
１．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，３
Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０
（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６
６−１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０２２８】実施例２５，２６，２７，２８，２９，３
０，３１，３２，３３および３４の化合物は実施例９と
同じ製法によって合成された。
【０２２９】実施例２５の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルア
ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２３０】
【化４９】 ｍｐ：１９０．０〜１９３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（遊離型）：３４５０，１６３
５，１４９９，１４４３，１２４９，１０３０，８２
２，７４９，６９８。
【０２３１】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，遊離
型）：δ７．３９−７．０４（ｍ，１０Ｈ），６．９８
（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８３−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．５
１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．０８（ｍ，６Ｈ），
２．９６（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−
２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２
Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１
５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２
Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，３×３Ｈ）。
【０２３２】実施例２６の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２３３】
【化５０】 ｍｐ：１５８．０〜１６３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（遊離型）：３４５０，１６３
０，１５９７，１４８７，１４４３，１２４４，１０２
９，８１３，７５０，７０１，６９６。
【０２３４】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３５−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．７
６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５
０（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．０６（ｍ，５Ｈ），
２．９０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−
２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１
１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２
Ｈ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３５】実施例２７の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド 構造式：
【０２３６】
【化５１】 ｍｐ：１２２．０〜１２５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，１６３４，１４９
９，１４６５，１４５４，１２５２，１１５３，１０３
１，７５２，７０４，６０４。
【０２３７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．３６−６．９９（ｍ，１１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．７０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５６
（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．
９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８
５−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１５
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３８】実施例２８の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−クロロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２３９】
【化５２】 ｍｐ：１９０．０〜１９４．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（遊離型）：３４３０，１６３
１，１４８６，１４４９，１２４７，１０２５，８２
１，７５１，７０１，６９３。
【０２４０】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），
７．４０−７．１９（ｍ，８Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ
＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−
３．０６（ｍ，１２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．
２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，２
Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０
２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４１】実施例２９の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２４２】
【化５３】 ｍｐ：１８０．０〜１８３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（遊離アミン）：３４５０，１
６３０，１５００，１４５７，１４５０，１２５０，７
５１，７０２。
【０２４３】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
アミン））：δ７．３６−７．０３（ｍ，１１Ｈ），
６．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１
２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，４
Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．０３
（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９１−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．１
９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２
Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ）。
【０２４４】実施例３０の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０２４５】
【化５４】 ｍｐ：１７０．０〜１７５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（塩酸塩）：３４２０，１７２
５，１４９０。
【０２４６】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
アミン））：δ７．４０−７．１０（ｍ，１１Ｈ），
６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１
Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３
Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３４−
２．５０（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９
５−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２４７】実施例３１の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０２４８】
【化５５】 ｍｐ：２４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（塩酸塩）：３３１０，１６８
５，１５０５。
【０２４９】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３５−７．００（ｍ，１１Ｈ），６．６
６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１，Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１ Ｈ），３．７０
−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８
Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．２０（ｄ，
Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−２．９３（ｍ，
４Ｈ），２．８３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９−
２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１
Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２０
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５０】実施例３２の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０２５１】
【化５６】 ｍｐ：１５０．０〜１５５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１（塩酸塩）：３４００，１７３
０，１５１０。
【０２５２】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
アミン型））：δ７．３６−７．００（ｍ，１１Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７
（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
３．５１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，２
Ｈ），３．４０−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．００−
１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５３】実施例３３の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０２５４】
【化５７】 ｍｐ：２２０．０〜２２５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ））ｃｍ−１（塩酸塩）：３３００，３２
００，１６８５，１４９５。
【０２５５】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３４−７．０６（ｍ，１１Ｈ），６．７
２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−
３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，４
Ｈ），３．２８−２．９５（ｍ，６Ｈ），２，６３−
２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，１
Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．５０
（ｍ，２Ｈ）。
【０２５６】実施例３４の合成図
【０２５７】
【化５８】 化合物６３（０．３０ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、４−メ
トキシベンジルアミン（０．１２ｍｌ，０．８９ｍｍｏ
ｌ）およびＣＳＡ（樟脳スルホン酸）（９．２ｍｇ，
０．０４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（５．０ｍｌ）
を撹拌しながら、脱水条件下で一晩加熱還流した。溶媒
を減圧下で除去した。得られた粗イミン（化合物６４）
は、さらに精製することなく次工程に用いられた。粗イ
ミンの乾燥ＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液を、ＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）３（０．４１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液
（８．０ｍｌ）に室温で添加し、室温で８時間撹拌し
た。混合溶液を減圧濃縮した。残渣をＮａＯＨで塩基性
に調整した後、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄した後、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。濃
縮して得られた淡黄色粘質油状物（０．５２ｇ）をシリ
カゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝１００：１）で精製してｅｎｄｏ異性体を徴量含む標
題化合物（無色粘質油状物）を得た。その油状物をイソ
プロパノールから再結晶させて無色結晶の純粋な標題化
合物６５（６５．５ｍｇ，収率１７％）を得た。
【０２５８】実施例３４の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド 構造式：
【０２５９】
【化５９】 ｍｐ：１３１．０〜１３３．０℃（イソプロパノール） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−１（遊離型）：３３８０
（ｍ），１６４５（ｓ），１６１０（ｍ），１５１０
（ｓ），１２４３（ｓ），１０３０（ｓ），８１０
（ｍ），７５０（ｍ），７４５（ｍ），７１０（ｍ），
６９０（ｍ）。
【０２６０】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．４３−７．１５（ｍ，９Ｈ），７．１５−７．０４
（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４
３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３
Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６
（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４４
（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３５−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．
６５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．
６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８
６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１
１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６１】実施例３５，３６および３７の合成図
【０２６２】
【化６０】 （３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（２−メト
キシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボン酸（実施例３０の化合物，０．４０ｇ，
０．６５ｍｍｏｌ）の１０％−塩酸／メタノール（５ｍ
ｌ）溶液を２時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒
を除去した。残渣に重曹水を添加してｐＨ＝８にして、
有機層を酢酸エチル（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた抽出液をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、さらに減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して
化合物６６（０．２０ｇ，収率５６％）を得た。
【０２６３】実施例３５の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸メチル 構造式：
【０２６４】
【化６１】 ｍｐ：７０〜７３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，２９５０，１７３
０，１４９５。
【０２６５】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．０５−７．３０（ｍ，１１Ｈ），６．７
２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３
Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２４
（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．２０
（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．
４２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，１Ｈ），
１．３２−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６６】ＬｉＡｌＨ４（１２ｍｇ，０．３９ｍｍｏ
ｌ）のエーテル（５ｍｌ）懸濁液に化合物６６（６６ｍ
ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、室温で１時
間撹拌した。重曹水（２滴）および酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）を添加して１５分間撹拌した。有機層を分離して、
ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生
成物を１０％−塩酸／メタノールで処理して、化合物６
７（４３ｍｇ，収率５５％）を得た。
【０２６７】実施例３６の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−ヒド
ロキシメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２，２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：
【０２６８】
【化６２】 ｍｐ：１７８〜１８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４００，１５７５，１４９
５。
【０２６９】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３４−７．０７（ｍ，１１Ｈ），６．７
３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．５
２（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８−
２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１
Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１９
（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．
３９−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７０】化合物６６（１４１ｍｇ，０．２５ｍｍｏ
ｌ）の乾燥メタノール（３ｍｌ）溶液に６０％ＮａＨ
（２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌを室温で加えた。その混
合液を５０℃で２時間加熱した。溶媒を除去して酢酸エ
チル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗
浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）で精製して化合物６８（２８ｍｇ，収率２０
％）を得た。
【０２７１】実施例３７の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸メチル・二塩酸塩 構造式：
【０２７２】
【化６３】 ｍｐ：１４４〜１４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，１７３０，１４９
５。
【０２７３】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．２９−７．０５（ｍ，１１Ｈ），６．７
４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．３及び１２．１
Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．
６８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５８−
３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．７及
び１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６
Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．
７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４８
（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．
９７（ｍ，１Ｈ）。
【０２７４】実施例３８の化合物は、実施例１８の化合
物と同様の方法で合成された。
【０２７５】実施例３８の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：
【０２７６】
【化６４】 ｍｐ：１５６〜１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，２９２０，１６４
５，１４９５。
【０２７７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３６−６．９８（ｍ，１１Ｈ），６．７
４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４９
（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
１９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９２
（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．
５９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０−
２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８
２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，
２Ｈ）。
【０２７８】実施例３９の化合物は、実施例２１の合成
法により、実施例３８の化合物から合成された。
【０２７９】実施例３９の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−２−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：
【０２８０】
【化６５】 ｍｐ：１６２〜１６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３０，１７４０，１４９
５。
【０２８１】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．３６−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．１
４（ｄｄ，Ｊ＝２．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７
１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１２．１
Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．
５３（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，３Ｈ），
３．１０，２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５７
（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．
１５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８２】実施例４０，４１および４２の化合物は実
施例１９および２０と同じ製法によって合成された。
【０２８３】実施例４０の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：
【０２８４】
【化６６】 ｍｐ：１７４〜１７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１５，２９４５，１６５
８，１５０４，１４５４，１４３６，１３９１，１２３
２，１０４１，７１１。
【０２８５】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．０５−７．３５（ｍ，１０Ｈ），６．６
７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３
Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），
２．８０−３．８３（ｍ，８Ｈ），２．６０−２．７１
（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ，１Ｈ），１．２５−
１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８６】実施例４１の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−Ｎ−エチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：
【０２８７】
【化６７】 ｍｐ：２４８〜２４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４８０，３４３０，３２５
０，３１９５，２９７５，１６７５，１５９４，１５０
６，１４５３，１４３６，１２３８，７１２。
【０２８８】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（遊離
型））：δ７．０３−７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．６
０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ，１Ｈ），４．４０
（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．８１
（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，
３Ｈ）２．９１−３．３３（ｍ，８Ｈ），２．６２−
２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ，１Ｈ），１．
７６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４２
（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８９】実施例４２の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ
（３−オキサ−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−
ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボ
キサミド 構造式：
【０２９０】
【化６８】 ｍｐ：１６４〜１６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９３５，１６４５，１４９
８，１４５０，１４３２，１２６８，１２３２，１１１
２，１０４８，１０２３，７０４。
【０２９１】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．０５−７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，
Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，
１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０
０−３．８０（ｍ，１３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝
７．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．８６
（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｂｒ，１Ｈ），１３４−１．
８３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９２】実施例４３の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−２−カルボン酸メチル 二塩酸塩 実施例４３の化合物は実施例３５と同じ製法によって合
成された。
【０２９３】構造式：
【０２９４】
【化６９】 ｍｐ：１３２〜１３６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，１７２０，１４９
５。
【０２９５】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３遊離
型）：δ７．３４−７．０３（ｍ，１１Ｈ），６．７４
（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６９−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．６
０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．２０
（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９６
（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０及び８．１
Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．
４２（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），
１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６０
（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０２９６】実施例４４の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−ジフ
ェニルメチル−２−ヒドロキシメチル−５−（２−メト
キシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン 二塩酸塩 実施例４４の化合物は実施例３６と同じ製法によって合
成された。
【０２９７】構造式：
【０２９８】
【化７０】 ｍｐ：１４８〜１５２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，３２００，１４９
５，１２５０。
【０２９９】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３遊離
型）：δ７．４０−６．９６（ｍ，１１Ｈ），６．７６
（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６３−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．５
１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６０−
２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１
０−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，
１Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】実施例４５の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ−エチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−カルボキサミド 実施例４５の化合物は実施例４１と同じ製法によって合
成された。
【０３０１】構造式：
【０３０２】
【化７１】 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９４０，１６４５，１４９
８，１４６３，１４５１，１２２８，１０４７，７０
３。
【０３０３】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３遊離
型）：δ７．３９−７．０６（ｍ，１０Ｈ），６．８０
−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，
１Ｈ），５．３９（ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝
１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５
（ｓ，３Ｈ），３．８４−２．５０（ｍ，１１Ｈ），
２．２２（ｂｒ，１Ｈ），１．８６−１．４４（ｍ，２
Ｈ）。
【０３０４】実施例４６の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
（３−チア−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−ジ
メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
サミド 実施例４６の化合物は実施例１９と同じ製法によって合
成された。
【０３０５】構造式：
【０３０６】
【化７２】 ｍｐ：１８５〜１８８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９３０，１６４５，１４９
７，１４５０，１４２９，１２８５，１２６４，１２３
０，１２１８，１２０４，１１８４，１０４６，１０２
３，８０２，７５４，７０３。
【０３０７】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．３６−７．０４（ｍ，１０Ｈ），６．７０−６．５
９（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），
４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂ
ｒ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３
Ｈ），３．８７−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３５−
２．４７（ｍ，１１Ｈ），２．１１（ｂｒ，１Ｈ），
１．８４−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０３０８】実施例４７の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
（３−チア−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−ジ
メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
サミド−Ｓ−オキシド （３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−（３−
チア−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−ジメトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド
（実施例４６の化合物，１７０ｍｇ，０．３ｍｍｏ
ｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏ
ｌ）および水（４ｍｌ）の混合物を室温で、２時間撹拌
した。その混合物を重曹で塩基性に調整した後、塩化メ
チレン（２×２０ｍｌ）で抽出し、さらに乾燥、濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製し、エ
タノール（１０ｍｌ）から再結晶させて標題化合物（７
０ｍｇ，収率４０％）を得た。
【０３０９】構造式：
【０３１０】
【化７３】 ｍｐ：２３５〜２３９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４５，２９３０，１６４
２，１５００，１４６８，１４５０，１４２８，１２２
７，１１８０，１０４６，１０１３，７４８，７０４。
【０３１１】ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．４０−７．０７（ｍ，１０Ｈ），６．７２−６．６
１（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），
４．６７−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．１４−３．１２
（ｍ，４Ｈ），３．００−２．５４（ｍ，１１Ｈ），
２．１１（ｂｒ，１Ｈ），１．８５−１．５５（ｍ，２
Ｈ）。
【０３１２】実施例４８の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
（３−チア−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−ジ
メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
サミド−Ｓ，Ｓ−ジオキシド （３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−（３−
チア−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−ジメトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド
（実施例４６の化合物）の二塩酸塩（遊離型として２０
０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ポタシウムペルオキシモ
ノサルフェート（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ
４，６２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍｌ）
および水（３ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。
その混合物を重曹で塩基性にした後、塩化メチレン（２
０ｍｌ）で抽出し、さらに乾燥、濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン；メタノール＝１０：１）で精製し、さらにエタノー
ル（５０ｍｌ）で再結晶させることにより標題化合物
（１９０ｍｇ，収率９０％）を得た。
【０３１３】構造式：
【０３１４】
【化７４】 ｍｐ：２５２〜２５４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３５，１６４８，１５０
０，１３１７，１２８３，１２２９，１１２９。
【０３１５】１ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
δ７．４０−７．０７（ｍ，１０Ｈ），６．７３−６．
６１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１
Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８
−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．
４８（ｓ，３Ｈ），３．９０−２．５５（ｍ，１５
Ｈ），２．０２（ｂｒ，１Ｈ），１．８３−１．４６
（ｍ，２Ｈ）。
【０３１６】実施例４９の化合物 名称：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプ
ロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボキサミド二塩酸塩 （３Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボ
キサミド１３の光学分割 化合物１３（１８０ｇ，０．８４ｍｏｌ）と（−）−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸−水和物（２１１ｇ，０．５６
１ｍｏｌ）をエタノール（３．６５Ｌ）に加え、得られ
た混合物を還流加熱して溶解した。その溶液を４０°Ｃ
まで急冷し、終夜室温で放置すると（３Ｒ，４Ｒ）−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２
・２・２〕オクタン−３−カルボキサミド６９の（−）
−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩が結晶として得られた。
（１００．５ｇ，２１．５％，９７％ｅｅ）。母液に
（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸−水和物（９０．６
ｇ，０．２４１ｍｏｌ）を加え約３．５Ｌに濃縮した。
得られた混合物を加熱還流して溶解し、２日間室温で放
置すると（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボキサミド７０の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
塩が結晶として得られた。（１１７ｇ，２５％，９２％
ｅｅ）。２２０ｇの１３を用いて同様の操作を繰り返
し、６９の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（１８
０ｇ，３１％，９５％ｅｅ）と７０の（−）−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸塩（９１ｇ，１６％，９７％ｅｅ）が
得られた。上記二回の操作で得られた７０の（−）−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を合わせ１．５Ｌのエタノー
ルに懸濁し、３時間加熱還流して溶解した。一夜室温で
放置し、析出した結晶を濾取。重曹水で塩を外し、次い
で塩化メチレンで抽出、乾燥後溶媒を濃縮して７０を得
た。（７３ｇ，１８％，＞９９％ｅｅ）。同様の操作で
塩を外して６９（８３ｇ，２１％，＞９９％ｅｅ）を得
た。ここで光学純度（％ｅｅ）は光学活性カラムを用い
ＨＰＬＣ法で、また絶対配置は、７０の（−）−ジベン
ゾイル−Ｌ−酒石酸塩のＸ線結晶解析でそれぞれ決定し
た。
【０３１７】（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−
オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３
−カルボキサミド６９の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸塩 ｍｐ：１２０−１３５℃（分解、明瞭な融点をもた
ず。） 元素分析値：（１エタノール・０．５Ｈ２Ｏ）理論値
Ｃ，６０．２７％；Ｈ，６．４８％；Ｎ，４．３９％、
実測値Ｃ，６０．１０％；Ｈ，６．４３％；Ｎ，４．４
５％。
【０３１８】（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−
オキソ−１−アザビシクロ〔２・２・２〕オクタン−３
−カルボキサミド７０の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸塩 ｍｐ：１５８．７−１５９．３℃（分解） 元素分析値：理論値Ｃ，６１．８５％；Ｈ，５．８８
％；Ｎ，４．８１％実測値Ｃ，６１．５４％；Ｈ，５．
９１％；Ｎ，４．８１％ （＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔２・２・２〕オクタン−３−カ
ルボキサミド６９
【０３１９】
【化７５】 ｍｐ：１０８．６−１１２．１℃（酢酸エチルエステル
より再結晶。） 元素分析値：理論値Ｃ，６４．２６％；Ｈ，８．９９
％；Ｎ，１２．４９％実測値Ｃ，６３．９６％；Ｈ，
９．２４％；Ｎ，１２．３８％ 〔α〕Ｄ＝＋５９．０°（ｃ＝１．００，エタノール） （−）−（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔２・２・２〕オクタン−３−カ
ルボキサミド７０
【０３２０】
【化７６】 ｍｐ：１０８．６−１１１．５℃（酢酸エチルエステル
より再結晶。） 元素分析値：理論値Ｃ，６４．２６％；Ｈ，８．９９
％；Ｎ，１２．４９％実測値Ｃ，６３．９０％；Ｈ，
９．２４％；Ｎ，１２．３３％ 〔α〕Ｄ＝−５８．８°（ｃ＝１．００，エタノー
ル）。
【０３２１】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−
イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０３２２】
【化７７】 本化合物は実施例３１の光学活性体の片方および実施例
５５の化合物の対掌体であり、化合物７０を出発原料に
して実施例５、９、１９および２０と同様の方法により
合成できた。
【０３２３】ｍｐ：２１５−２１９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２０，３２００，１６８５，１５
０５ ｃｍ−１ １ ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５
−７．００（ｍ，１１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ），５．５７−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．４８
（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６２
（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２６−２．
９０（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．２６（ｍ，２Ｈ），
２．５１−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８０
（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．
２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２４】〔α〕Ｄ＝＋１５．５°（ｃ＝１．００，
ＤＭＳＯ）
【０３２５】実施例５０の化合物 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル
−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボン酸二塩酸塩
【０３２６】
【化７８】 本化合物は実施例３２の化合物の光学活性体の片方であ
り、実施例４９の化合物から実施例２１と同様の方法に
より合成できた。
【０３２７】ｍｐ：＞２３０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２００，１７３５，１５
００ ｃｍ−１ １ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（遊離
型）：７．４０−６．９８（ｍ，１１Ｈ），６．６３
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１
Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．
５０（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，１Ｈ），
３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−
３．００（ｍ，６Ｈ），２．９０−２．５０（ｍ，４
Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０−
１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２８】〔α〕Ｄ＝＋９．９０°（ｃ＝１．００，
エタノール）。
【０３２９】実施例５１の化合物 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５
−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カル
ボキサミド二塩酸塩
【０３３０】
【化７９】 本化合物は実施例３３の化合物の光学異性体であり、化
合物７０を出発原料にして実施例５、９、１９および２
０と同様の方法により合成できた。
【０３３１】ｍｐ：２１８−２２５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，３２００，１６９０，１４
９５ ｃｍ−１ １ ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（遊離
型）：７．３３−７．１０（ｍ，１１Ｈ），６．７２
（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（１Ｈ，ｓ），５．４２
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６
１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），
３．２８−２．９８（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．４３
（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．
６５（ｍ，２Ｈ 〔α〕Ｄ＝＋２０．８°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３３２】実施例５２の化合物 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５
−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カル
ボン酸二塩酸塩
【０３３３】
【化８０】 本化合物は実施例３０の化合物の光学活性体の片方であ
り、実施例５１の化合物から実施例２１と同様の方法に
より合成できた。
【０３３４】ｍｐ：２１２−２１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２００，１７２０，１４
９５ ｃｍ−１ １ ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（遊離
型）：７．４５−７．１０（ｍ，１１Ｈ），６．７２
（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
５３（ｓ，３Ｈ），３．６２−２．６２（ｍ，１１
Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９０
（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，１Ｈ） 〔α〕Ｄ＝＋１２．０°（ｃ＝１．００，ＤＭＳＯ）
【０３３５】実施例５３の化合物 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド
二塩酸塩
【０３３６】
【化８１】 本化合物は実施例２０の化合物の光学活性体の片方であ
り、化合物７０を出発原料にして実施例５、９、１９お
よび２０と同様の方法により合成できた。
【０３３７】ｍｐ：１９１−１９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，３２００，１６８５，１５
０５ ｃｍ−１ １ ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（遊離
型）：７．３３−７．０８（ｍ，１０Ｈ），６，７１−
６．６２（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４６
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３
Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４５
（ｍ，２Ｈ），３．３０−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．
７５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３８
（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，１Ｈ） 〔α〕Ｄ＝＋１８．６°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。
【０３３８】実施例５４の化合物 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸二塩
酸塩
【０３３９】
【化８２】 本化合物は実施例２１の化合物の光学異性体であり、実
施例５３の化合物から実施例２１と同様の方法により合
成できた。
【０３４０】ｍｐ：２３８−２４５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，１７２０，１５０５，１４
４０ｃｍ−１ １ ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（遊離
型）：７．３２−７．０２（ｍ，１０Ｈ），６．７１−
６．５６（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８
（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．
４４（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．９５（ｍ，３Ｈ），
２．７４−２．２０（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．５５
（ｍ，２Ｈ） 〔α〕Ｄ＝＋１２．７°（ｃ＝１．００，ＤＭＳＯ）。
【０３４１】実施例５５の化合物 （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−イソプロピル
−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボキサミド二塩酸塩
【０３４２】
【化８３】 本化合物は実施例３１の光学活性体の片方、および実施
例４９の化合物の対掌体であり、化合物６９を出発原料
にして実施例５、９、１９および２０と同様の方法によ
り合成できた。
【０３４３】ｍｐ：２４６−２４９℃ ＩＲ、１ＨＮＭＲは実施例４９に同じであった。
【０３４５】元素分析値：（２水和物）理論値Ｃ，６
３．３５％；Ｈ，７．４８％；Ｎ，６．９３％、実測値
Ｃ，６３．１６％；Ｈ，７．５４％；Ｎ，６．９３％ 〔α〕Ｄ＝−１５．０°（ｃ＝１．００，ＤＭＳＯ）。
【０３４６】実施例５６の化合物 （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−イソプロピル
−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボン酸二塩酸塩
【０３４７】
【化８４】 本化合物は実施例３２の光学活性体の片方、および実施
例５０の化合物の対掌体であり、実施例５５の化合物か
ら実施例２１と同様の方法により合成できた。
【０３４８】ｍｐ：＞２１０−２１３℃１ Ｈ ＮＭＲは実施例５０に同じであった。
【０３４９】元素分析値：（１．５水和物）理論値Ｃ，
６４．２１％；Ｈ，７．２４％；Ｎ，４．６８％、実測
値Ｃ，６４．３２％；Ｈ，７．３３％；Ｎ，４．８９％ 〔α〕Ｄ＝−９．８０°（ｃ＝１．００，エタノー
ル）。
【０３５０】実施例５７の化合物 （２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−ジフェニル
メチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−２−カルボン酸二塩酸塩
【０３５１】
【化８５】 本化合物は実施例１５および３９と同様の方法により合
成できた。
【０３５２】ｍｐ：１３８−１４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，２９７０，１７４０，１５
１０ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（遊離
型）：７．４１−７．１４（ｍ，１０Ｈ），７．０８
（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６
６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１２．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，１Ｈ），
３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２
Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０−
２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１
Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３−
２．１４（ｍ，１Ｈ）２．０９−１．９２（ｍ，１
Ｈ），１，７３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２１
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年８月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【化４】 （式中Ｒは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数２〜６のアルケニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭
素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルス
ルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素
数が１〜６のアルキルスルホニルアミノ、炭素数が各々
１〜６のＮ−アルキルアルキルスルホニルアミノ、炭素
数が各々１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のハ
ロゲン置換アルキルまたは炭素数１〜６のハロゲン置換
アルコキシであり；ｎは０〜６であり；Ｘは請求項１で
定義した通りである。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【化７】 （式中Ｘ′はフェネチルまたは−ＣＯＲ４であり；Ｒ４
は、水酸基、−Ｎ−モルホリノ、−Ｎ−４−チアモルホ
リノ、または−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５、Ｒ６は各々独
立に水素、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数１〜
４のアルコキシであり；Ｚは酸素、エチレンジオキシま
たは−Ｈと−ＮＨ２ であり；Ｑはベンジリデン、ベンツ
ヒドリルまたはハロゲン置換ベンツヒドリルであり：
Ｘ′はキヌクリジン環の４−、５−、６−位に置換して
いる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】置換キヌクリジン−３−オン（ｉ）は、置
換イソニコチン酸塩から、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，９８９（１９７３）に記載されている
非置換キヌクリジン−３−オンの製造方法と同様にして
製造することができる。たとえば、５−メチル−および
５−メトキシカルボニル−キヌクリジン−３−オンはこ
の方法ですでに合成されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１，４０９（１９９
１））。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３０】本発明のキヌクリジン化合物は、すべて少
なくとも４個の不斉中心を持っているため、種々の立体
異性体の型または配位のものが得られ得る。したがっ
て、本発明の化合物は、（＋）−および（−）−の別々
の光学活性型として、およびラセミまたは（±）−混合
物として存在し得る。また、各種のジアステレオマーも
存在する。本発明は、これらすべての型をその範囲に包
含するものである。たとえば、ジアステレオマーは、当
業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によっ
て分離することができ、また、光学活性体は、ラセミ体
を単に分割するのみの、この目的のためによく知られた
有機化学的手法によって得ることができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３５】
【発明の効果】本発明の活性キヌクリジン化合物は、優
れたＰ物質受容体結合作用を示すため、前記Ｐ物質の作
用が過剰にあることを特徴とする様々な病状の治療に有
効である。このような病状の中には潰瘍および大腸炎の
ような胃腸障害およびその他の胃腸病、不安症、精神病
等の中枢神経系障害、リュウマチ性関節炎、炎症性腸炎
のような炎症性疾患、ぜん息等の呼吸器疾患の他、偏頭
痛も含めて上記のような病状に伴う疼痛が含まれる。し
たがって、本発明化合物はヒトを含めた哺乳動物の上記
のような病状の抑制および／または治療を行う目的で、
Ｐ物質拮抗剤として使用できるものである。本発明の化
合物を抗炎症剤として試験すると、標準的なラットの足
におけるカラゲニン誘導浮腫試験（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅ
ｒ等，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１１１，
ｐ．５４４（１９６２）参照）およびマスタードオイル
誘導血漿漏出試験（Ｆ．Ｌｅｍｂｅｃｋ等、Ｂｒｉｔ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５，５２７（１９９
２））において優れた作用を示す。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３７】以上に述べた活性キヌクリジン化合物は、
経口、非経口、局所の何れの経路で投与してもよい。一
般にこれらの化合物の最も望ましい投与量は、１日あた
り約２．８ｍｇから約１５００ｍｇの間であるが、患者
の体重および症状や個々の投与径路によって当然変動す
る。しかし、体重１ｋｇにつき１日に約０．０１ｍｇか
ら約２１ｍｇの投与量が最も望ましいと言える。しかし
ながら治療する動物の種類およびその動物の前記薬物に
対する感受性の差異、さらに薬剤の処方のタイプ、投与
を行なう期間および間隔によっても投与量に変動が生じ
てくる。場合によっては前記範囲の下限より低い投与量
が適当なこともあるし、前記範囲より投与量を大きくし
てもそれを１日に何回にも分けて少量ずつ投与すれば有
害な副作用を生じない場合もある。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０１】（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−
ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン・モノメタン
スルホン酸塩，２０ １９ （３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（２ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１０５ｍ
ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５
ｍｌ）懸濁液に５℃で加え、室温で１時間撹拌した。反
応混合物にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）を加え、
室温で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を乾燥
テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し
た。得られる油状物をアセトン２ｍｌに溶かし、ＣＨ３
ＳＯ３Ｈ（１５９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を前記粗油
状物のアセトン（２ｍｌ）溶液に加えた。生成する沈殿
を濾過して集め、真空乾燥して２０を得た（２５４ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，５７％）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０９】実施例８の化合物 名称：（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−３−（２，５−ジ
メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン・モノメタンス
ルホン酸塩 構造式：
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１１０】
【化２３】 ｍｐ：２３９．７〜２４２．２℃分解 ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３４５５，２９８０，２９５０，
１５０４，１４６６，１２２７，１２０３，１１９６，
１０５９，１０５１，１０４４ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）（遊離型）：δ７．３
３−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝
９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），４．４５（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０−３．６８（ｍ，１１Ｈ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），３．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３
Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−
２．５３（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
２．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−
１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，１
Ｈ），１．２６−１．１０（ｍ，６Ｈ）。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２３】
【化２７】 実施例１１および１２の化合物は、実施例１と同様の方
法で得られた。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１３１】
【化３０】 ４−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸２６ 化合物２６は、Ｊ．ＤＥ ＰＨＡＲＭＡＣＩＥ ＤＥ
ＢＥＬＧＩＱＵＥ，２４，３〜２１（１９６９）に記載
の方法に基づいて合成された。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１５８】実施例１６の化合物 名称：（２Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１７２】
【化３８】 ｍｐ：１６８．９〜１７４．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１０，３１９０，２９６
５，１６５６，１５０５，１４５４，１２５７，１０２
９，７１０。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０３５２】ｍｐ：１３８−１４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，２９７０，１７４０，１５
１０ｃｍ−１ １ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（遊離
型）：７．４１−７．１４（ｍ，１０Ｈ），７．０８
（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６
６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１２．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，１Ｈ），
３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２
Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０−
２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１
Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３−
２．１４（ｍ，１Ｈ）２．０９−１．９２（ｍ，１
Ｈ），１，７３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２１
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ）。 実施例５８および実施例５９の合成図
【化８６】 実施例５８の化合物 名称：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド 本化合物は（３Ｒ，４Ｓ）−６−ジフェニルメチル−５
−オキソ−１−アザビ 実施例５、９、１９および２０と同様の方法により合成
できた。 構造式：
【化８７】 ＩＲ（ニート）：３４７０，３４００，３３５０，３２
００，１６７０ｃｍ−１ １ＨＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３
４−７．０５（ｍ，１１Ｈ），６．７９−６．７０
（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．
５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３
８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３
１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−２．９
０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），
２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０
（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．６９
−１．５５（ｍ，１Ｈ）． 実施例５９の化合物 名称：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−イソプ
ロポキシ−５−イソプロピルベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 実施例５８の化合物（１０．６１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を
メタノール（２００ｍｌ）中でパールマン（Ｐｅａｒｌ
ｍａｎ）触媒（１ｇ）を使用して、室温で、１７時間、
水素雰囲気下で水素化した。触媒を除去後、濾液を濃縮
して淡黄色の非晶質固体（１０．０２ｇ）を得た。得ら
れた生成物を水（３０ｍｌ）に溶解した後、酢酸エチル
（５０ｍｌ）で洗浄した。さらに、飽和重曹水で塩基性
化した後、メタノール／塩化メチレン（５：１）（３×
１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ
４で乾燥し、濃縮することによって淡黄色の非晶質固体
（６．１０ｇ）を得た。これを塩化メチレン／エーテル
で再結晶することによって、中間体である（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ジフェニルメチ ｍｐ：２２９−２３０℃ ＩＲ（ヌジョール）：３４４０，３３００，３２５０，
３１５０，０６７０ｃｍ−１ １ ＨＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４
２−７．０８（ｍ，１０Ｈ），５．４５（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．
６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−
２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，１
Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５−
２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，１
Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ）． 化合物７２（５０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２−イソ
プロポキシ−５−イソロピルベンズアルデヒド（３３０
ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３
６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）の塩化メチレ
ン（１５ｍｌ）溶液を３時間室温で攪拌した。この反応
混合物を飽和重曹水で冷却した後、塩化メチレンで抽出
した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃
縮することによって紫色の非晶質固体を得た。この固体
（０．８４ｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に、攪拌
しながら０℃で飽和塩酸・メタノール（５ｍｌ）を加え
た。０℃で１時間攪拌後、濾過して沈殿を集めると、淡
桃色粉体（２２９ｍｇ）が得られた。濾液を減圧濃縮
し、得られた淡灰色固体をエーテルで洗浄すると淡灰色
粉体（５９１ｍｇ）が得られた。標題化合物の粗生成物
である淡桃色粉体および淡灰色粉体を合わせると収量は
（８２０ｍｇ）、収率は９１．３％であった。淡桃色粉
体（５１ｍｇ）を飽和重曹水で塩基性化した後、酢酸エ
チルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると
標題化合物のフリーアミン体（４７ｍｇ）が無色粘性油
状物として得られた。 構造式：
【化８８】 ｍｐ（２塩酸塩）１７３−１７４℃ ＩＲ（ニート、遊離型）：３４７０，３３５０，３２０
０，３１５０，１６７０ｃｍ−１ １ＨＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離
型）：７．３７−７．０４（ｍ，１０Ｈ），６．９８
（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７
２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９
（ｈｅｐ．，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７
（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．０２
（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｈ
ｅｐ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６０
（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
１Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５−
１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，２
Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２
３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ）． 実施例６０の化合物 名称：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−イソプ
ロポキシ−５−イソプロピルベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸・二塩酸塩 本化合物は実施例５９の化合物から実施例２１と同様の
方法により合成できた。 構造式：
【化８９】 ｍｐ（遊離型）２２５−２３０℃（分解） ＩＲ（ヌジョール、遊離型）：３３５０，３１００，２
５８０，２３５０，１７１０ｃｍ−１ １ＨＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離
型）：７．６２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），
７．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４
０−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１
８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，２
Ｈ），３．９５−３．３０（ｍ，９Ｈ），３．１２（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７
４（ｈｅｐ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−
２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，１
Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２
４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ）． 実施例６１の化合物 名称：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメ
チル−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニル）
ベンジルアミノ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 発原料にして実施例５９と同様の方法により合成でき
た。 構造式：
【化９０】 ｍｐ：２１１−２１４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０４０，１６９０，１４９５，１２
６０，１０９５，９８０，８２０，７６０，７２０ｃｍ
−１ １ＨＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離
型）：７．５０−７．０６（ｍ，１２Ｈ），６．８４，
６．７７〔（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）および（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），合わせて１Ｈ〕，６．３７（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ），６．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５２，５．
４７〔２つの（ｂｒ．ｓ），合わせて１Ｈ〕，４．４
７，４．４５〔２つの（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），合わ
せて１Ｈ〕，４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．８６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１，
３．５０（２つのｓ，合わせて３Ｈ），３．３８−２．
７２（ｍ，３Ｈ），２．７０，２．６８（２つのｓ，合
わせて３Ｈ），２．５７，２．３２（ｍ，３Ｈ），２．
３０−１．４０（ｍ，３Ｈ）． 実施例６２の化合物 名称：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメ
チル−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニル）
ベンジルアミノ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸・二塩酸塩 本化合物は実施例６１の化合物から実施例２１と同様の
方法により合成できた。構造式：
【化９１】 ｍｐ：２０８−２１３℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０４５，３０１５，１７２０，１６
０５，１４９５，１４０５，１２５５，１２００，１０
８５，１０２０，８２０，７５５，７１５ｃｍ−１ １ＨＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（遊離
型）：７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．４１−７．０９（ｍ，１０Ｈ），６．８２
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１
２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６７
（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．６２
（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）． 実施例６３の化合物 名称：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−３−カルボキサミド・三塩酸塩 料にして実施例５９と同様の方法により合成できた。 構造式：
【化９２】 ｍｐ：１７２−１７４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３１８０，１６７８，１６
１９，１５０８，１４５８，１２７２，１０２０，７６
０，７１５ｃｍ−１ １ＨＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離
型）：７．３５−７．０５（ｍ，１０Ｈ），６．６５
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
５．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１
２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２
Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．９０（ｍ，４
Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），
２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６
０（ｍ，１Ｈ）． 実施例６４の化合物 名称：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−３−カルボン酸 本化合物は実施例６３の化合物から実施例２１と同様の
方法により合成できた。 構造式：
【化９３】 ｍｐ：１２７．１−１２８．１℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，１５８６，１５０９，１４
０１，１２４７，７５０，７１０ｃｍ−１ １ＨＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（遊離
型）：７．３５−７．０５（ｍ，１０Ｈ）６．６３
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ
＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．
４２−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），
２．７５−２．４３（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１
Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）． 実施例６５の化合物 名称：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベン
ジルアミノ）−６−〔ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル〕−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３
−カルボキサミド 本化合物は実施例５、９、１９および２０と同様の方法
で（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−〔ビス
（４−フルオロフェニル）メチル〕−５−オキソ−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサ
ミドと５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミン
から合成された。 構造式：
【化９４】 ＩＲ（ニート）：３３４５，２９６５，１６３３，１５
０２，１４５８，１２５１，１２２３，８２４ｃｍ−１ １ＨＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３
０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．８４（ｍ，
７Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．４９
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３
Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４９−
３．０５（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．５７（ｍ，４
Ｈ），２．１７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６
４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６
Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，６Ｈ）． 実施例６６の化合物 名称：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（５−イソプ
ロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボン酸メチル・二塩酸塩 本化合物は実施例５０の化合物から実施例３５と同様の
方法により合成できた。 構造式：
【化９５】 ｍｐ：１９０−１９１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，１７３６，１５０７，１４
５５，１２５４，１２２８，１１８５，１０２０，７０
９ｃｍ−１ １ＨＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０
−７．０２（ｍ，１１Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，
２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７
１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７５−
３．５５（ｍ，５Ｈ），３．２８−２．５１（ｍ，４
Ｈ），１．９５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２５−
１．１９（ｍ，６Ｈ）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＥ ＡＢＧ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＥＤ 7252−4Ｃ

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式（Ａ）または（Ｂ）で表される
    化合物 【化１】 （式中Ａｒ1 ，Ａｒ2 およびＡｒ3 はそれぞれ独立に置
    換されていてもよいアリールであり；Ｘは置換されてい
    てもよい炭素数が１〜６のアルコキシ、置換されていて
    もよいアリール、ＣＯＮＲ1 Ｒ2 ，ＣＯ2 Ｒ1 ，ＣＨＲ
    1 ＯＲ2 ，ＣＨＲ1 ＮＲ2 Ｒ3 ，ＣＯＲ1 またはＣＯＮ
    Ｒ1 ＯＲ2 であり；Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3はそれぞれ独
    立に水素、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアル
    キル、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルコキ
    シ、置換されていてもよい炭素数が３〜８のシクロアル
    キル、置換されていてもよい炭素数が１〜５の複素環基
    または置換されていてもよいアリールであり；Ｙは置換
    されていてもよい炭素数が１〜６のアルキル、置換され
    ていてもよい炭素数が２〜６のアルケニルまたは置換さ
    れていてもよい炭素数が３〜８のシクロアルキルであ
    り；ｎは０〜６であり；Ｘ（ＣＨ2 ）n はキヌクリジン
    環の４，５または６位に置換され；Ｙはキヌクリジン環
    の４または６位に置換される。）および、その薬剤学的
    に許容される塩。
  2. 【請求項２】 下記の式（Ａ）で表される化合物。 【化２】 （式中のすべての記号は請求項１で定義したとおりであ
    る。）
  3. 【請求項３】 下記の式（Ｂ）で表される化合物。 【化３】 （式中のすべての記号は請求項１で定義したとおりであ
    る。）
  4. 【請求項４】 Ａｒ1 が置換アリールである請求項２に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒ1 がモノ−、ジ−またはトリ置換フ
    ェニルである請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａｒ1 が２，５−ジ置換フェニルである
    請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒ1 が置換メトキシフェニルであり、
    その置換基がメトキシ基に対してパラ位に結合してい
    て、さらにＡｒ2 およびＡｒ3 が共にフェニルである請
    求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘがフェニルである請求項７に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｘがジアルキルアミノカルボニルである
    請求項７に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘがアミノカルボニルである請求項７
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘがジアルキルアミノメチルである請
    求項７に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｘがカルボン酸である請求項７に記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｘがカルボン酸アルキルエステルであ
    る請求項７に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｘがヒドロキシメチルである請求項７
    に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｙが置換されていてもよい炭素数が２
    〜６のアルケニルである請求項７に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 （３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）
    −Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−イソプロピル−２−メ
    トキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
    アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサ
    ミドである請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 （３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）
    −Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（−２，５−ジメトキシベン
    ジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシク
    ロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミドである
    請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 （３Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ，６Ｓ* ）
    −５−（−２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−
    ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
    クタン−３−カルボン酸である請求項１に記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物の治療有効
    量、または該化合物の薬剤学的に許容される塩の治療有
    効量と、薬剤学的に許容される担体とからなる胃腸障
    害、中枢神経系障害、炎症性疾患、ぜん息、疼痛および
    偏頭痛の治療用薬剤組成物。
JP32523791A 1991-05-22 1991-11-13 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤 Expired - Fee Related JP2719063B2 (ja)

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