JP2000505809A - ピリドン―縮合したアザ二環式―またはシチシン誘導体、その製法および嗜癖治療におけるその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、下に定義する）のピリドン縮合したアザ二環式化合物、およびその薬学的に受容できる塩およびプロドラッグ、その製造のための中間体および方法。ニコチン嗜癖、ハンチントン舞踏病、晩期ジスキネジー、運動過剰症、躁病、失読症、精神分裂病、無痛覚症、注意欠陥障害（ADD）、多発梗塞性痴呆、年齢に関連する認識衰微、てんかん、アルツハイマー型の老年痴呆、パーキンソン病、注意欠陥機能亢進障害（ADHD）、不安、肥満症、ツーレット症候群および潰瘍性大腸炎のようなコリン作動性機能の低下に関連する神経学的または精神的障害の治療において式（Ｉ）の化合物を使用するための組成物および方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリドン−縮合したアザ二環式−またはシチシン誘導体、その製法および嗜癖治 療におけるその用途 発明の背景 本発明は、アザ二環式化合物に関する。さらに特定すれば、それは、下記の式 Ｉのピリドン−縮合したアザ二環式化合物に関する。式Ｉの化合物は、タバコま たはその他のニコチン含有製品の使用のような嗜癖病の治療において、そしてま たタバコ製品の慢性的または長期使用の停止によって引き起こされる禁断症状の 治療または予防のためにも、有用である。これらの化合物はまた、ハンチントン 舞踏病、晩期ジスキネジー、運動過剰症、躁病、失読症、精神分裂病、無痛覚症 、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、多発梗塞性痴呆、年齢に関連する認識衰微、てんか ん、アルツハイマ一ー型の老年痴呆、パーキンソン病、注意欠陥機能亢進障害（ ＡＤＨＤ）、不安、肥満症、ツーレット症候群および潰瘍性大腸炎のようなコリ ン作動性機能の低下に関連する神経学的および精神的障害の治療にも有用である 。 本発明の化合物は、また、ＡＤに関連する認識衰微および鬱病の両方を治療す るためにイミプラミンのような抗鬱剤と組み合わせて；ＡＤに関連する認識衰微 および鬱病の両方を治療するためにゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）のようなセロトニ ン取り込み阻害剤と組み合わせて；中枢ムスカリン性およびニコチン性受容体の 両方を刺激するためにムスカリン様アゴニストと組み合わせて；コリン作動性促 進を最大にするためにＮＧＦのような神経栄養因子と組み合わせて；アミロイド またはタウ阻害剤のようにＡＤを遅くするかまたは停止させる薬剤と組み合わせ て；使用することもできる。 薬理学的に適切な量のニコチンを中枢神経系に放出することができる物質は、 公知の最も濫用された物質のひとつである。これらには、紙巻きタバコ、および ”噛みタバコ”があるが、これらに限定はされない（Ｊ．Ｅ．Ｈｅｎｎｉｎｇｆ ｉｅｌｄ、Ｐｈ．Ｄ、Ｎｅｗ Ｅｎｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ． 、１１９６、１９９５参照）。紙巻きタバコ喫煙は、肺ガン、気腫および心臓病 に対する増大した危険性と結び付けられてきたし、合衆国においてニコチン濫用 の組み合わせ効果から１９９５年には４００、０００人の人々が死亡するであろ う ということが見積もられている（Ｊ．Ａ．Ｃａｌｉｆａｎｏ、Ｊｒ．、Ｎｅｗ Ｅｎｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ． 、１２１４、１９９５参照）。 ニコチンは、喫煙を試みる人々の４０％が後に身体的にそれに依存するようにな る高嗜癖性薬物である。喫煙におけるようなニコチンの使用をやめる試みは、そ のような試みの＞８０％が失敗に終わり、たいてい無効であった。やめるための 試みのほとんどは、激しい禁断症状および切望症状のために最初の週で失敗に終 わる。有効な療法は、タバコの使用の停止または減少を手助けし、禁断症などを 予防し、禁断症状を予防し、切望を和らげ、そして同時に、喫煙によって得られ るニコチンの強化効果に拮抗しなくてはならない。現今は、喫煙停止のためにい くつかの療法が有効であり、そしてほとんどのものが、パッチまたはガムの形の ニコチンによる紙巻きタバコの置き換えを包含する。ニコチン使用をやめること における高い逆戻り率および低い総合的成功は、付加的で、ニコチンパッチまた はガムよりもより有効なニコチン嗜癖の治療のための療法に対する要求の証拠で ある。 慢性ニコチン中毒およびニコチンに対する嗜癖の治療のために使用する医薬組 成物は、２つのグループに分けることができる。第１は、銀、鉄および銅の塩を 包含する。これらの物質は、通常は溶液の形で、あるいはチューインガム調合品 に混入させることによって、喫煙にたいする拒否反射を発現させるために使用す る。この結果得られる反射は、口腔を塩の溶液で予備的にすすいだ後に、または このような塩を含有するチューインガムの使用後に、喫煙中口の中に強い不快な 味が現れることに基づいている（Ｎａｓｉｒｏｖ外、”Ａｎａｂａｓｉｎｅ Ｈ ｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ−Ｎｅｗ Ａｎｔｉｓｍｏｋｉｎｇ Ａｇｅｎｔ ”、Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ 、第XII巻、 １９７８、第２号、１４９−１５２参照）。 ニコチン嗜癖の抑制のために使用する第２の薬剤グループは、ニコチンのそれ に類似する生物のＨ−コリン反応性系への作用を有する１，２，３，４，５，６ −ヘキサヒドロ−１，５−メタノピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン− ８−オン（以後’シチシンと呼ぶ）、ロベリンおよびアナバシン塩酸塩、のよう なアルカロイド性の物質より成る。これらの作用のメカニズムは、そのニコチン との構造的な類似性およびこれらのアルカロイドとニコチンとの間の可能な”競 合的な”拮抗作用による（Ｆ．Ｒ．Ｋｈａｌｉｋｏｖａ、Ｓ．Ｈ．Ｎａｓｉｒｏ ｖ、”Ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄ Ａ ｎａｂａｓｉｎｅ ａｎｄ ｓｏｍｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｎｄ Ｃｏｐｏ ｌｙｍｅｒｉｃ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ ”、Ｃｏｌｌ．”Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｖｅｇｅｔａｂｌｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ”中 、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｔａｓｈｋｅｎｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、４５７ 、１９７３、５−１６）。 米国特許第４，９７１，０７９号には、アナバシンまたはシチシンのような抗 ニコチン作用アルカロイドによって改質されたカチオン交換基を含む生物学的に 再吸収できるポリマーより成る組成物、およびこのものを含有するガムが記載さ れている。しかしながら、シチシンの効力は、それが脳バリヤーを貫通すること ができないために高くないことが分かった。[ Ｒｅａｖｉｌｌ，Ｃ．外、Ｂｅｈ ａｖｉｏｕｒａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｏｎ Ｎｉｖｏｔｉｎｅ，Ｃｙｓｔｉｎｅ ａｎｄ Ｌｏｂｅｌｉｎｅ，Ｎｅ ｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 、２９、６１９−６２４（１９９０）］。Ｌａ ｂａｄｉｅ Ｌ．Ｃ．（（Ｐｅｕｔ−ｏｎ ｓｕｐｐｒｉｍｅｒ ｌｅｓ ｆａ ｃｔｅｕｒｓ ｄｅ ｒｉｓｑｕｅ ｅｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐａｔｉｅ ｃｈｒ ｏｎｉｑｕｅ ｅｔ ｅｎ ｐａｒｔｉｃｕｌｉｅｒ ｌｅ ｔａｂａｃ ”、Ｍ ｅｄｉａｔｅｒ，ｍｅｄ． 、１９７６、４、第１１２号、９７、９９））には、 タバコ代用物としてのじゃがいも、トマト、ナスおよびジギタリスのようなその 他のナス属植物の葉の使用が記載されている。 喫煙の発生率を低下させることにおける今日までの最も好結果の方法のひとつ は、喫煙禁断症状を少なくすることを目的とするニコチン含有チューインガムに 頼るものである。報告された成功率は、まだ比較的低いけれども、これまでに使 用されてきたその他の方法の成功率のほぼ２倍である。[ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅ ｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ 、２８６、（１９８３）参照］。 ニコチンガムの使用は、味の悪さ、歯の装置の破壊および胃腸の不快を含むい くつかの問題に苦しみ、それによってニコチン嗜癖を抑制するためのそれらの使 用を少なくする。さらに、ニコチン含有ガムは、ほとんどの喫煙家がニコチンに 対して経験する切望を完全には満足させず、しかもしばしばニコチンガムがその 患者にとって嗜癖となることがわかった。 気化し得るニコチン源を使用する擬似喫煙装置が、米国特許第４，２８４，０ ８９号で特許請求されている。紙巻きタバコそれ自体は不燃性であるけれども、 それは、喫煙家を満足させるのに十分なほどには血中のニコチン水準を上昇させ ないであろうニコチン含有蒸気を放出する。その結果、多くの喫煙家が慣れてい て、さらにその上に、多くの喫煙家がそれに依存するようになった一定の血中の ニコチン水準に対する欲求を満足させることは示されなかった。さらに、米国特 許第４，２８４，０８９号に教示された型の擬似喫煙装置はまた、口腔内に導入 される相当量のニコチンの悪い味の被害も被る。さらに重要なことには、このニ コチンは胸部内に浸透して、通常ニコチンによって提供され、それに喫煙家が慣 れてきたあの感覚を刺激し、提供することはしない。 米国特許第５，０１６，６５２号に記載されたように、現今の第一線の喫煙停 止療法として、使用者の血流への制御されたニコチン放出を行い、それによって 喫煙の発生率を低下させるために有用な経皮パッチが記述されている。臨床的な 試験は、偽薬での４ないし２１％と比較して、３０ないし４０％という離脱率（ ニコチンパッチを用いて）を適用の最初の６週間中に達成することができること を示した［Ｋ．Ｊ．Ｐａｌｍｅｒ、Ｍ．Ｍ．Ｂｕｃｋｌｅｙ、Ｄ．Ｆａｕｌｄｓ ；Ｄｒｕｇｓ ４４（３） ４９８−５２９、（１９９２）］。しかしながら、 長期の離脱率（＞６ケ月）は、かなりこれより低くて、１１−１８％の間まで落 ちる。その結果、やめることができる喫煙家のより大きなパーセンテージを与え るであろうさらに有効な療法が、明らかに必要とされている。 発明の要約 本発明は、式 ｛式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々別個に、 ａ）Ｈ、ハロ、ＣＦ₃、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＣＨ₂ＯＨ、− Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲ＝Ｈ：置換されたアルキル、アリールおよびベンジルを包 含する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールおよびベンジルである］、Ｃ≡Ｎ、Ｃ≡ ＣＲ［ここでＲ＝Ｈ；置換されたアルキル、アリールを包含する（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、アリールである］、−Ｓ（Ｏ）_nＲ［ここでＲ＝Ｈ：置換されたアルキ ル、アリールを包含する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールであり、そしてｎ＝０ 、１、２である］、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、Ｈ₂Ｎ、 ジ−［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）モノアルキルアミノ、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリー ルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ⁵）₂ [ここで各Ｒ⁵は 、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから選択される］ ；および ｂ）ＣＯ₂Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニルおよびベン ジルから選択される］；および ｃ）場合によりベンゼンー縮合していてもよい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、場合 によりベンゼン−縮合していてもよい（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、場合により ベンゼン−縮合していてもよいヘテロアリールおよび場合によりベンゼン−縮合 していてもよいシクロヘテロアルキル［ここで上記ヘテロアリール基は、１ない し４個のヘテロ原子を包含する５ないし１０個の原子を含み、上記シクロヘテロ アルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を包含す る４ないし８個の原子を含む）； から選択され、 そしてここでａ）、ｂ）およびｃ）中のアルキル、アルケニル、アリール、シ クロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール基のすべては、場合 により、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ヒドロキ シ、ヒドロキシメチル、ＣＨＯおよびＣＯ₂Ｒ（ここでＲは、上記したとおりで ある）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして Ｒ³は、Ｈ，場合により置換されていてもよいベンジルおよびメチルから選択 されるが； 但し、Ｒ¹およびＲ²は、両方ともに水素であることはなく、Ｒ³がＨであると きは、Ｈ、ＢｒおよびＣｌから選択されるときのＲ¹およびＲ²は、同一であるこ とはできない｝ のピリドン−縮合したアザ二環式化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマ ーおよび立体異性体、およびその薬学的に受容できる塩およびプロドラッグに関 する。 上記化合物において、”アリール”は、限定なしに、場合により置換されてい てもよいフェニルおよびナフチルを包含し、”シクロアルキル”は、限定なしに 、場合により置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含 し、そして上記シクロアルキル基はまた不飽和であることもでき、そして”ヘテ ロアリール”は、限定なしに、チエニル、フリル、ピラノ、ピロロ、イミダゾリ ル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラジニルおよ びピリジルを包含し、そして上記”シクロヘテロアルキル”は、限定なしに、ピ ロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラノを包 含する。 好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ³がＨ，ベンジルまたはメチルから選択され、そ してＲ¹およびＲ²が各々別個に、Ｈ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シアノ、 （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニ ル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル−Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）アリールおよび（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールで ある］およびアミノおよびモノおよびジ−置換アミノから選択されるが；但し、 Ｒ³がＨであるときは、Ｒ¹およびＲ²は、両方ともにＨ、ＢｒおよびＣｌである ことはなく、そしてＲ³がベンジルまたはメチルであるときは、Ｒ¹およびＲ²は 、水素ではない、化合物である。 さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹およびＲ²が各々別個に、Ｈ、エチル、メ チル、フェニル、ビニル、フルオロ、ブロモ、クロロ、イソプロピル、ｔｅｒｔ −ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプ ロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、ジ −［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）モノアルキルアミノ、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール アミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ⁵）₂ [ここで各Ｒ⁵は、 水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから選択される］； （Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールおよび（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール［ここでアリールお よびヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＨＯおよびＣＯ₂Ｒから 選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］から選択される化合物で ある。 さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ³が場合により置換されていてもよいベン ジルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで置換基は、上に記載されている）から 選択され、そしてＲ¹およびＲ²が各々別個に、水素、ハロ、シアノ、場合により 置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、アミノ 、ジ−［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）モノアルキルアミノ、（ Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールアミノ、(Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリー ルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ⁵）₂ [ここで各Ｒ⁵は 、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから選択される］ ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）アリ ー ルおよび（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールである］；（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは （Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール［ここで置換基は、上に記載されている］から選択 される化合物である。 さらに特定すれば、本発明は、Ｒ¹およびＲ²が各々別個に、水素、イソプロピ ル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、２，２ −ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル 、シアノ、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−および３ −チエニル、ジメチルアミノから選択され、そしてＲ³が水素、ベンジル、メチ ルから選択され、そしてＲ¹およびＲ²が各々別個に、水素、ブロモ、クロロ、エ チル、メチル、フルオロ、ビニルおよびフェニルから選択される式Ｉの化合物に 関する。 最も好ましい式Ｉの化合物は： ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ブロモ−１，２，３，４．５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノーピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９， １１−ジメチル−１，２．３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３．４，５，６−ヘキサヒドロ−１．５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ タノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； から選択される。 最も好ましい式Ｉの化合物は： ９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１．５］ジアゾシン−８−オン； ９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチニル−１，２，３，４，５．６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］ ［ｌ，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３，４ ，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジア ゾシン−８−オン； ９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； ９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５．６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］ ［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３．５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； から選択される。 本発明はまた、式 ［式中、Ｐは、Ｒ³として定義されるか、またはｔ−ブトキシカルボニル（ｔ− ＢＯＣ）、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルおよびカルボベンジル オキシ（ＣＢＺ）から選択され、そしてＲ¹およびＲ²は、各々別個に、Ｈ、ハロ 、ボロン酸、カルボアルコキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、エチニル、ア シル、２−プロペニル、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アリールおよび ヘテロアリールから選択されるが、但し、Ｒ¹およびＲ²は、両方ともに水素であ ることはない］ の化合物にも関する。 好ましい上記のような式IIIの化合物は、Ｐがｔ−ＢＯＣ、アセチルおよびト リフルオロアセチルであり、そしてＲ¹およびＲ²の各々が別個に、水素、フルオ ロ、ブロモ、クロロ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボアルコキシ、カル ボキシアルデヒド、シアノ、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパ ノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２−プロペニル 、ジメチルアミノから選択されるが、但し、Ｒ¹およびＲ²は、両方ともに水素で あることはない、化合物である。 最も好ましい式IIIの化合物は； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｃＢｚ−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−トリフルオロアセチル−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−トリフルオロアセチル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−アセチル−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ボロン酸−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−アセチル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−トリフルオロアセチル−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； Ｎ−ｃＢｚ−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−アセチル−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−（１，２−プロパンジオール））−１，２，３， ４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジ アゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（ ９，１１−ジブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；およ び Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； から選択される。 本発明はまた、式［式中、Ｒ⁴は、Ｈであり、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ア セチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルおよびカルボベンジルオキシ（ＣＢ Ｚ）から選択され、そしてＲ¹およびＲ²は、各々別個に、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニルおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから選択されるが 、但し、Ｒ¹およびＲ²は、両方ともに水素であることはない］ の化合物にも関する。 さらに特定すれば、本発明は、Ｒ¹およびＲ²が各々別個に、Ｈ、エチル、メチ ル、ビニルおよびフルオフェニルから選択される、上記のような式IIの化合物を 提供する。 最も好ましい式IIの化合物は、 Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１− ビニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１− エチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；および Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フェニル−ｌ，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１ −フェニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； から選択される。 他に指示しない限り、本明細書中で使用するとき、”ハロ”という言葉は、フ ルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。 他に指示しない限り、本明細書中で使用するとき、”アルキル”という言葉は 、直鎖状、分枝鎖状または環状であることができ、直鎖および環成分ならびに分 枝鎖および環成分を包含することができる。 他に指示しない限り、本明細書中で使用するとき、”１個以上の置換基”とい う言葉は、１個から、利用できる結合部位の数に基づいて可能な最大数までの置 換基を指す。 本明細書中で使用するとき、”上記非芳香環の１個以上の炭素”という言葉は 、上記のアリール縮合またはヘテロアリール縮合系のいずれかの非芳香環の一部 であり、そして上記のアリール縮合系の芳香環の一部ではない炭素原子の１個な い しすべてを指す。 本明細書中で使用するとき、”上記芳香環の１個以上の炭素”という言葉は、 上記のアリール縮合およびヘテロアリール縮合系のいずれかの芳香環の一部であ る炭素原子の１個ないしすべてを指す。 式Ｉの化合物は、光学的中心を有し、このため異なるエナンチオマー配置で生 じることができる。本発明は、このような式Ｉの化合物のすべてのエナンチオマ ー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体、ならびにその混合物類を包 含する。 本発明はまた、すべての放射能標識付けされた形の式Ｉの化合物にも関係する 。好ましい放射能標識付けされた式Ｉの化合物は、放射能標識が³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁴ Ｃ、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉおよび¹²⁵Ｉから選択されるものである。このような放射能標識 化合物は、代謝薬物動態学研究および動物とヒトとの両方における結合検定にお いて調査および診断道具として有用である。 本発明はまた、ニコチン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用の停止または 減少において助けとなるのに有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容 できる塩またはプロドラッグ、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、 哺乳動物においてニコチン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用の停止または 減少を助けるのに使用するための医薬組成物にも関する。 本発明はまた、ニコチン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用を減少させる のに有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容できる塩またはプロドラ ッグを哺乳動物に投与することより成る、哺乳動物においてニコチン嗜癖を減少 させる方法にも関する。 式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスル ホン酸、フマル酸、クエン酸、琥珀酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リ ン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、 およびマンデル酸の塩である。 発明の詳細な説明 他に説明がある場合を除き、以下の反応工程および論議中のＲ、Ｒ¹、Ｒ²およ びＲ³、および式Ｉ、II、III、IVおよびＶは、上記のように定義される。 反応工程１ 反応工程２ 反応工程３ ＶまたはＩ（Ｒ³＝Ｈ） （Ｒ³＝ベンジルまたはメチルであり、そして Ｒ¹およびＲ²は、ＶまたはＩについて上に定義したとおりである） 反応工程４ 反応工程５ 下で論議するか、または上記反応工程１−３に具体的に示した反応の各々にお いて、他に指示しない限り、圧力は臨界的ではない。約０．５気圧から約５気圧 までの圧力が一般的に受容できるが、便宜上周囲圧、すなわち約１気圧、が好ま しい。 反応工程１に関しては、化合物Ｖ（シチシン、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がすべて水 素であるとき）を保護して、Ｐが、ｔ−ＢＯＣ、ＣＢＺ、メチル、ベンジル、ト リフルオロアセチル、アセチルおよびベンゾイルを包含する当技術分野で公知の 適当な窒素保護基である式IVの化合物を形成させる。所望ならば、このＮ−保護 段階を削除することができる。化合物IV［またはＶ（Ｒ³がメチルまたはベンジ ルである）］をハロゲン化して、条件および反応化学量論に依ってＲ¹およびＲ² の一方または両方がハロゲン原子、好ましくはヨード、ブロモまたはクロロ、で ある式IIIのハロゲン化された生成物の混合物を形成させる。この結果、１モル 当量の適当なハロゲン化剤を使用するときは、生成物IIIＡおよびIIIＢが優勢で ある。しかしながら、２モル当量のハロゲン化剤を使用するときは、化合物III Ｃが優勢である。窒素は、アセチルおよびトリフルオロアセチル、ｔ−ＢＯＣ、 ＣＢＺ、ベンジル、メチルまたは当技術分野で公知の容易に除去し得るＮ−保護 基のいずれかによって保護することができる。別法として、保護基を使用しなく てもよい。 ｔ−ＢＯＣ基は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、シ−ｔ−ブチルピロカーボ ネート、２−(ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−２−フェニルアセトニト リル（ｔ−ＢＯＣ−ＯＮ）、ｔ−ＢＯＣ−アジド、塩化ｔ−ＢＯＣ、フッ化ｔ− ＢＯＣおよび２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フタルイミドまたは同様の 試薬（ここでｔ−ＢＯＣは、有用な保護基である残基第三級ブトキシカルボニル を指す）のような試薬を用いて導入することができる。この反応は、適当な塩基 （以下のもの：ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭酸塩、重炭酸塩および 水酸化物、イミダゾール、ジメチルアミノピリジンおよび、トリエチルアミンの ようなトリアルキルアミンが包含されるが、これらに限定はされない）を含む適 当な溶媒または溶媒の混合物［以下のもの：塩化メチレン、酢酸エチル、クロロ ホルム、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ クロロエタンおよび水が包含されるが、これらに限定はされない］中で実施する 。この反応は、完了に０．５ないし２４時間を要する。温度は臨界的ではなく、 反応は、室温と溶媒または溶媒の混合物の還流温度との間で実施する。この反応 は一般に、０．５気圧と２．０気圧との間の圧力、好ましくは大気圧、で実施す る。それは好ましくは塩基としての重炭酸ナトリウムを含む塩化メチレンと水と の混合物中で、ｔ−ＢＯＣジカーボネートを用いて還流温度で１−２時間実施す る。もし保護基がＣＢＺ（カルボベンジルオキシ）であるならば、それは、式Ｖ の化合物およびｔ−ＢＯＣ源の代わりの塩化カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ−Ｃ ｌ）から始めて、上記の一般的手順によって加えることができる。 反応工程３に関しては、Ｎ−メチルまたはＮ−ベンジル基は、適当な試薬を用 いるシチシンまたは式Ｉ（またはＲ³が水素であるときはＶ）の化合物の窒素ア ルキル化によって導入することができる。適当なＮ−ベンジル化試薬としては、 水素化ナトリウムまたはカリウム、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウン デス−７−エン（ＤＢＵ）、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミンのよう なトリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミン、ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭 酸塩、重炭酸塩および水酸化物、イミダゾールおよびジメチルアミノピリジンの ような塩基を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジ メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、エタノール、メタノール、アセト ニトリル、ＴＨＦおよび水およびその混合物類のような不活性溶媒中の、臭化物 、塩化物およびヨウ化物のようなベンジルハロゲン化物およびメシレート、トシ レートおよびトリフレートのようなスルホン酸エステルがある。水素化物のよう な塩基が水のようなプロトン性溶媒に対して反応性であるときは、非プロトン性 溶媒を使用しなくてはならない。この反応は、０℃と溶媒の還流温度との間の温 度で、０．５時間ないし４８時間で実施することができる。それは、好ましくは 、塩基として炭酸カリウムを使用して、アセトン中で塩化ベンジルを用いて、還 流温度、大気圧で１−２時間実施する。 Ｎ−メチル化のためには、適当な試薬は、Ｎ−ベンジル化のための上記の条件 を使用する、ヨウ化または臭化メチル、硫酸シメチルおよびメチルトリフレート である。この反応は、好ましくは、塩基として炭酸カリウムを使用して、アセト ン中でヨウ化メチルを用いて、還流温度で１−２時間実施する。 別法として、Ｎ−ベンシル化は、以下のようにして実施することができる。（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタノール、および塩化 メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭素および酢 酸および水およびその混合物類のような不活性溶媒中の式Ｉ（またはＲ³が水素 であるときはＶ）の化合物を、触媒量の酢酸またはトリフルオロ酢酸のような酸 を用いるかまたは用いないで、ベンズアルデヒドおよび、水素化トリアセトキシ ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラアルキルアンモニウム、 水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは同様の試薬のよ うな還元剤で、０℃と溶媒または溶媒の混合物の還流温度との間の温度、大気圧 で０．５ないし４８時間、処理する。この反応は、好ましくは、ベンズアルデヒ ド、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび触媒量の酢酸を用いてジクロ ロエタン中で室温で２時間実施する。 別法として、Ｎ−メチル化は、ホルムアルデヒドガス、ホルマリン、パラホル ムアルデヒドまたはトリオキサンのようなホルムアルデヒド源および上記のよう な適当な還元剤を用いて上記のような不活性溶媒中で、または別法として、別の 還元剤なしに還流しているギ酸のような溶媒中で、実施することができる。ホル ムアルデヒド源がトリオキサンであるときは、この反応は、上記のギ酸のような 酸の存在において実施しなくてはならない。Ｎ−メチル化はまた、１−１０気圧 の水素ガス下で、ホルムアルデヒド源および炭素上のパラジウムのようなパラジ ウム触媒の存在において、メタノール、エタノールまたは水のような不活性溶媒 中で１−２４時間実施することもできる。 第二級窒素の塩化アセチル、無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸によるアシ ル化は、塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン 、酢酸エチル、クロロホルム、エーテル水またはＴＨＦのような適当な不活性溶 媒または溶媒の混合物中で実施することができる。通常は当量の塩基または過剰 の塩基を使用する。ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン 、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または重炭酸塩、水酸化物、イミダゾール 、またはジメチルアミノピリジンのような塩基を交換的に使用することができる 。 ピリジンまたは炭酸塩水溶液の場合におけるように、いくつかまたはすべての場 合に、塩基は、溶媒として使用することができる。温度は、臨界的ではないが、 一般には−２０℃と周囲温度との間に保持する。この反応は、完了のために０． ５ないし２４時間を要する。最も好ましくは、アシル化剤は、ピリジンのような 塩基を含むジクロロメタンのような溶媒中の無水酢酸または無水トリフルオロ酢 酸で、０℃ないし室温で１時間反応させる。 反応工程１に関しては、化合物IV（またはＲ³がメチルまたはベンジルである ときはＶ）の化合物の臭素化は、塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、ベ ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で、臭 素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１、３−ジブロモ−５、５−ジメチ ルヒダントイン、Ｎ−ブロモアセトアミドまたは類似の試薬を用いて実施する。 この反応は、重炭酸ナトリウム、リチウムまたはカリウムおよびトリエチルアミ ンのようなトリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミンのような適当な不活性塩基を用いる かまたは用いないで、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度、大気圧で０．５ ないし２４時間で実施することができる。これは、好ましくは、塩化メチレン中 でＮＢＳを用いて還流温度で１．５時間実施する。 化合物IVの塩素化は、同一溶媒および水の使用を包含する臭素化反応について 上に記載した条件下で、０℃と溶媒の還流温度との間の温度、大気圧で０．５な いし２４時間、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）およびＮ−クロロア セトアミドまたは類似の試薬のような塩素化剤で処理することによって実施する 。それは、好ましくは、塩化メチレン中でＮＣＳを用いて還流温度で１−２時間 、または水中で塩素を用いて０℃で１−２時間、実施する。 化合物IVのヨウ素化は、塩素化または臭素化について上に記載した条件下で実 施する。これには、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素またはＩＣＩまたは類似 の試薬のようなヨウ素化剤での処理による同一溶媒および水の使用が包含される 。ヨウ素化は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度、大気圧で、０．５−２４時 間実施する。別法として、それは、炭酸ナトリウム、カリウム、マグネシウムま たはカルシウムのような適当な炭酸塩塩基を用いて、メタノールまたはメタノー ル−塩化メチレン中で実施する。それは好ましくは、ＩＣＩおよび炭酸カルシウ ム のような塩基を用いてメタノール−塩化メチレン中で実施する。 ハロゲン化反応は、一般に、厳密な時間、温度および試薬条件に依ってモノお よびジハロゲン化生成物の混合物を生成する。これらは、実験の項で詳細に述べ るように特定の置換パターンに有利であるように変化させることができる。混合 物は、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルおよび酢酸エチル−ヘキサンの ような溶媒または溶媒の混合物からの結晶化または研和によって単一生成物に精 製することができる。別法として、混合物は、塩化メチレンまたはクロロホルム または酢酸エチルとメタノールとの混合物で、または同様に酢酸エチルとヘキサ ンとの混合物で、溶離するシリカゲルまたは別の保持体上のクロマトグラフィー によって分離することができる。それは好ましくは、シエチルエーテルまたはジ エチルエーテルとヘキサンのような別の溶媒との混合物からの結晶化によって、 または塩化メチレンとメタノールとの混合物で溶離するシリカゲル上のクロマト グラフィーによって、分離する。 反応工程２は、Ｒ²が水素であり、そしてＲ¹がブロモまたはヨードである化合 物III Ａによって例示されるような化合物IIIの式II Ａの化合物へのさらなる変換 を具体的に示す。（以下の手順は、式IIIＡ、IIＡ、およびＩＡの化合物に関し て論議されるけれども、これらは、等しくそのＢおよびＣ相当物に当てはまる） 。その結果、場合により置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルケニルまたは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールによるブロモまたはヨードの 置換は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トランスベンジル クロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、炭素上パラジウム、酢酸パ ラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、パラジウムトリスジ ベンジリデンアセトン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド またはその他の配位パラジウム（０）またはパラジウム(II)源のようなパラジウ ム触媒の影響下でのブロミドまたはヨードまたはジブロミドと、テトラ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルスズ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニルトリ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスズ またはフェニルトリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルスズのような有機金属化合物との反応 によって実施することができる。この反応は、ヘキサメチルホスホルアミド（Ｈ ＭＰＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、メタノール、水またはＤＭＦの ような溶媒中で、周囲温度から１３０℃までの温度、１−２気圧で６−４８時間 で実施することができる。別法として、有機金属試薬は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニルまたはアリール亜鉛ハロゲン化物（ここでハロゲン化 物は、塩化物、臭化物およびヨウ化物を指す）であることができる。有機金属試 薬はまた、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア リールまたは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ヘテロアリールボロン酸の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエ ステルであることもできる。最も好ましい条件には、プロミドまたはジブロミド と、テトラメチルスズ、ビニル（トリメチル）スズ、ビニル（トリ−ｎ−ブチル ）スズ、フェニル（トリメチル）スズおよびフェニル（トリ−ｎ−ブチル）スズ のような有機スズ化合物との反応を、ＨＭＰＡ中でトランス−ベンジルクロロビ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在において４０ないし８００℃で ２０ないし４０時間行うことが包含される。式IIの化合物（群）を形成させるた めのその他の好ましい条件は、エタノールと水との混合物中で、テトラキス（ト リフェニル）ホスフィン）パラジウム（０）および炭酸または重炭酸ナトリウム 、カリウムまたはリチウムのような適当な塩基（炭酸ナトリウムが一般には好ま しい）の存在において、式IIIの化合物をアリール、アルケニルまたはヘテロア リールボロン酸で処理することである。 反応工程４は、Ｒ²、Ｒ⁴＝Ｈであり、そしてＲ¹がブロモまたはヨードである 化合物IIIＡによって例示されるような化合物IIIの式VIの化合物へのさらなる変 換を具体的に示す。（以下の手順は、式IIIＡおよびVIＡの化合物に関して論議 されるけれども、これらは、等しくそのＢおよびＣ相当物に当てはまる）。その 結果、ブロモまたはヨードのカルボアルコキシまたはカルボキシによる置換は、 メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノ−ルなどのよう なアルコール溶媒中で、または別法としてＤＭＳＯまたはＤＭＦのような適当な 補助溶媒を用いるかまたは用いないで水中で、配位子を用いるかまたは用いない で触媒のパラジウム金属の存在において１−２００気圧の一酸化炭素ガス下でブ ロミドまたはヨードを反応させることによって実施することができる。炭素上パ ラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、パ ラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデン アセトン）または、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような その他の配位結合したパラジウム（０）源またはビストリフェニルホスフィンパ ラジウムジクロリドのようなパラジウム（II）塩、のようなパラジウム源がこの 変換において有効である。この変換のための適当な配位子は：１，３−ジフェニ ルホスフィニルプロパン（ｄｐｐｐ）、１，３−ジフェニルホスフィニルエタン （ｄｐｐｅ）、１，３−ジフェニルホスフィニルブタン（ｄｐｐｂ）、トリフェ ニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフ チル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄ ｐｐｆ）またはこの変換において満足すべきものであるその他の市販の二座配位 の配位子である。反応は、炭酸ナトリウム、リチウムまたはカリウム、重炭酸ナ トリウム、リチウムまたはカリウムまたは水酸化ナトリウム、リチウムまたはカ リウムのような適当な塩基の存在において実施した。この反応の温度は、１ない し２４時間で室温から１００℃まで変動することができる。最も好ましくは、こ の反応は、酢酸パラジウムおよびｄｐｐｐを含むメタノール中のヨージドまたは ブロミドIIIＡを１６ｐｓｉの一酸化炭素および重炭酸カリウム下で７０℃で１ ６時間処理することによって実施する。 エステルの形成について上に記載したような同様の方法を、式IIIＡ（Ｒ¹＝Ｉ またはＢｒ）の化合物から式ＸVIIＡのカルボキサミドを生成するために使用す ることができる。その結果、置換または未置換カルボキサミドによるブロモまた はヨードの置換は、上に詳述したようなパラジウム源を使用する配位子を用いる かまたは用いない触媒のパラジウム金属の存在において、１−２００気圧の一酸 化炭素ガス下でこのブロミドまたはヨージドを反応させることによって実施する ことができる。典型的には、アミンを溶媒として使用するか、またはもしそれが 気体であるならば、それを不活性溶媒中の飽和溶液として使用する。好ましい条 件としては、触媒のビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）クロリドの存 在において５０℃で２４時間、５０ｐｓｉの一酸化炭素下でベンジルアミンのよ うなアミンを溶媒として使用する。別法として、アミドXVIIＡは、VIＡから、触 媒を用いるかまたは用いないで、標準的なアンモノリシスまたはアミノ分解の条 件下で製造することができる。こうして、不活性溶媒中の適当なアミンガスの 飽和溶媒または、もしそれが液体であるならば、純粋アミン、を、大気圧または １−５気圧の高圧で加熱して、直接アミドを生成させる。別法として、この反応 は、トリアルキルアルミニウムまたはトリアルキルスタンナンのような触媒を用 いて、穏やかな条件下で実施することができる。 エステルまたはカルボキシレートVIならびにカルボキサミドＸVIIＡは、場合 によりさらに、水素化物還元または有機金属求核試薬の添加によって化合物VII 、VIII、IXおよびＸに変換することもできる。VIIの場合には、VIを還元するた めに少なくとも２当量の水素化物が必要とされ、一方VIIIの形成は、１当量の水 素化物の添加を必要とするだけである。同様に、Ｘの場合には、Ｘを得るために 少なくとも２当量の有機金属の添加が必要とされ、一方１当量の添加は、IXを得 させるであろう。適当な実験条件の制御により、VIのモノまたはビス付加を得る ことができ、そして各変換のための特殊な条件は、当技術分野で公知である（検 討のために：Ｏ’Ｎｅｉｌｌ Ｂ．Ｔ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａ ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ編、第１巻、３９７−４５８ 、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１またはＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｍ．、ＡＣＳ Ｗａｓ ｈ．Ｄ．Ｃ．１９９６参照）。工程VIからVIIIおよびVIIのための適当な還元剤 は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、カリウムまたはリ チウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化アルミニウムジイソブチル（ ＤｉＢＡＬ−Ｈ）、水素化アルミニウム、アミノ−ボランリチウム塩および類似 試薬である。一般に、これらの反応は、ＴＨＦまたはジエチルエーテル、ｔ−ブ チルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ジ クロロエタンまたはジメトキシエタンのような溶媒中で実施することができる。 この反応の温度は、変わり得るが、−７８℃と周囲温度との間、または周囲温度 と溶媒の還流点の間で実施することができる。この反応は一般に、完了のために ０．５ないし２４時間を要し、一般に周囲圧で実施する。最も好ましい条件は、 塩化メチレン中のＤＩＢＡＬ−Ｈで、−７８℃で３時間である。 工程VIからIXおよびＸならびにＸVIIからIXのための適当な有機金属試薬とし ては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルマ グネシウム（ここで、ハロゲン化物は、場合により塩化物、臭化物またはヨウ化 物を指す）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルクプラートまたはジ（Ｃ１−Ｃ６） アルキルクプラートがある。さらに特定的には、メチルリチウム、ハロゲン化メ チルマグネシウム、ｔ−ブチルリチウム、ハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウム、 イソプロピルリチウム、ハロゲン化イソプロピルマグネシウム、ｎ−ブチルリチ ウム、ハロゲン化ｎ−ブチルマグネシウム、ｓ−ブチルリチウム、ハロゲン化ｓ −ブチルマグネシウムである。特に、メチルリチウムおよびハロゲン化メチルマ グネシウムである。この反応は、ＴＨＦまたはジエチルエーテル、ジメトキシエ タンまたは類似の溶媒のようないくつかの不活性溶媒中で実施することができる 。反応の温度は、変わり得るが、−７８℃と周囲温度との間または周囲温度と溶 媒の還流点との間で実施することができる。この反応は一般に、完了のために０ ．５ないし２４時間を要し、一般に周囲圧で実施する。式Ｘの化合物は、また、 第三アルコールの改変によって本発明の化合物に変換することもできる。例えば 、式IXの化合物は、順序ＸからXIからXIIとそれに続くIXへの直接変換によって 得ることができる。この順序は、それ自体この場合の主題の一部である個々の中 間体の単離を行うかまたは行わないで完了することができる。ＸのXIへの変換は 、酸性条件下で、または別法として、最初に第三アルコールをハロゲンまたはメ シレート、トリフレート、トシレートまたはその他の適当な活性化基のような基 のような適当な脱離基に変換し、続いて塩基触媒による脱離を行うことによって 、実施することができる。酸性条件下での反応は、補助溶媒を含むかまたは含ま ない水中の以下の酸性試薬：酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸 およびその他の類似の試薬、の１つを使用することができ、または別法としてシ リカゲルを使用することができる。適当な溶媒には、水、メタノール、エタノー ル、イソプロパノール、ＴＨＦまたはジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエー テル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンク ロロホルムまたはジメトキシエタン、酢酸エチルアセトニトリルまたは類似の溶 媒または溶媒の組み合わせ物がある。ＸからXIへの変換は、温度０℃ないし室温 で、５分ないし５時間で完了することができる。最も好ましい条件は、塩化メチ レン中のトリフルオロ酢酸、０℃ないし室温で２時間である。 ＸＩのIXへの変換は、中間体XIIの単離を行うかまたは行わないで実施するこ とができる。Xllの形成は、水、アセトン、ｔ−ブタノール、シオキサンまたは ＴＨＦのような適当な溶媒または溶媒の組み合わせ物中で四酸化オスミウムまた は過マンガン酸カリウムのような試薬を用いて達成することができる。四酸化オ スミウムは、もしＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたはトリメチルアミン Ｎ−オキシド、トリエチルアミン−Ｎ−オキシドまたは過ヨウ素酸ナトリウムの ような第２の酸化体と組み合わせるならば、触媒量で使用することができる。一 般にこの反応は、室温で実施するが、０℃と溶媒の還流点との間で１２ないし４ ８時間実施してもよい。最も好ましい条件には、ジオキサン／水中で、室温で２ ４時間、触媒の四酸化オスミウムならびにＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド および過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、直接IXを得ることが包含される。別法 として、ＸＩは、標準条件下でオゾンガスを用いて直接IXに変換してもよい。こ うして、酸素中のオゾンを、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トル エン、ジクロロメタン、ジクロロエタンクロロホルム、酢酸エチルおよびアセト ニトリルまたは類似の溶媒あるいは溶媒の組み合わせ物のような適当な溶媒中の ＸＩの溶液に導入することができる。この反応は、一般に−７８℃で実施するが 、−７８℃ないし周囲温度で５分ないし１時間実施してもよい。スダンレッドの ような指示薬は、反応が完了するときを指示するために使用してもよくまたは使 用しなくてもよい。その後この反応を還元条件下で停止させて、生成物IXを得る 。適当な還元剤としては、ジメチルスルフィド、亜鉛および酢酸、水素／炭素上 パラジウム、トリフェニルホスフィンまたは類似の試薬があるが、これらに限定 はされない。最も好ましい条件は、スダンレッド指示薬の存在における−７８℃ での塩化メチレン中のオゾンおよびそれに続くジメチルスルフィドの添加である 。 IIIＡ（Ｒ¹＝ＢｒまたはＩ）のIXへの直接変換はまた、ハロゲン金属交換およ びアシル化によって達成することもできる。その結果、ブロミドまたはヨージド IIIＡをリチウム、ナトリウム、マグネシウムまたは亜鉛のような金属で処理し て相当する有機金属を形成させることができ、これを次に適当なアシル化剤でク エンチする。適当なアシル化剤には、エステル、チオエステル、酸、アミド、Ｎ −メトキシ−Ｎ−メチルアミド、無水物、酸塩化物および類似の薬剤がある。こ の反応は、直接金属を使用することによって、または、リチウムナフタリドのよ うなナフタレンまたはビフェニルのような芳香族試剤との金属錯体を先に形成さ せることによって、またはｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓ−ブチ ルリチウム、ハロゲン化メチルマグネシウムまたは類似の試薬のような有機金属 の使用によって、開始させることができる。この変換のための適当な溶媒には、 ＴＨＦ、エーテル、ジメトキシエタンならびに類似の試薬がある。最も好ましい 条件は、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムで、−７８℃ないし０℃でＮ−メトキシ −Ｎ−メチルアミドを用いて２．５時間である。 VIIIＡからIXＡへの直接変換は、VIＡからIXＡへの変換について上記したよう にして達成することができるが、しかしながら、第２段階は、中間体の第二アル コール（示されていない）をケトンに変換することを要する。この変換のための 適当な試薬には、三酸化クロムおよび三酸化クロムピリジン錯体、クロロクロム 酸ピリジウム、二クロム酸ピリジウム、過マンガン酸カリウム、次亜塩素酸、Ｄ ＭＳＯと塩化オキサリルまたは無水トリフルオロ酢酸との混合物、およびアルコ ールをケトンに酸化することができるその他の周知の試薬がある。 反応工程５は、Ｒ２、Ｒ４＝Ｈであり、そしてＲ１がブロモまたはヨードであ る化合物IIIＡによって例示されるような化合物IIIの式ＸIII、ＸIV、ＸＶ、ＸV Iの化合物へのそれ以上の変換を具体的に示している。（以下の手順は、式IIIＡ 、およびＸIIIＡ、ＸIVＡ、ＸＶＡ、ＸVIＡの化合物に関して論議されているけ れども、これらは等しくそのＢおよびＣ相当物に適用できる。）こうして、ブロ モまたはヨードのシアン化亜鉛による置換は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメ チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは類似の溶媒のような極性非プロ トン性溶媒中、パラジウム触媒下で、周囲温度と１５０℃との間の温度、大気圧 、６ないし４８時間で、XIII（Ｘ＝Ｎ）を与えた。適当な触媒としては、パラジ ウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセ トン）または、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなその 他の配位結合したパラジウム（０）源またはビストリフェニルホスフィンパラジ ウムジクロリドのようなパラジウム（II）塩：１，３−ジフェニルホスフィニル プロパンパラジウム（０）［（ｄｐｐｐ）Ｐｄ（０）］、１，３−ジフェニルホ スフィニルエタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｅ）Ｐｄ（０）］、１，３−ジフ ェニルホスフィニルブタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｂ）Ｐｄ（０）］、２， ２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（０） ［（ＢＩＮＡＰ）Ｐｄ（０）］、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ ロセンパラジウム（０）［（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（０）］またはこの変換において満 足すべきものであるその他の市販のパラジウム源があるが、これらに限定はされ ない。最も好ましい条件としては、ＤＭＦ中のシアン化亜鉛およびテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とともに８０℃で１６時間、ブロモ またはヨードIIIＡを使用する。 別法として、上記のものと同様にして、ブロモまたはヨードをアセチレンで置 き換えて、XIII［Ｘ＝ＣＲ、ここでＲ＝Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール（ 置換アルキル、アリールを包含する）］を得ることができる。従って、シアン- 化亜鉛をアセチレン（トリメチルシリルアセチレンまたはその他のアセチレン類 のような）で置き換えることを除いて上記のように処理すると、XIII（Ｘ＝ＣＲ ）が形成されるであろう。典型的には、この反応は、ヨウ化、臭化または塩化 銅（Ｉ）のような触媒を含むジエチルアミンまたはピロリジンまたはその他の第 二アミンのような溶媒中で、上記したようなパラジウム触媒の存在において実施 する。この反応は、周囲温度と溶媒の還流点との間の温度、大気圧で１ないし２ ４時間実施する。典型的には、それは、周囲温度で４時間実施する。 IIIＡ中のブロモまたはヨードの第一または第二アミンＲ，Ｒ’ＮＨ、[ここで ＲおよびＲ’は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールおよびベンジルのいずれ かであることができる］による置換により、ＸIVを得る。典型的には、この反応 は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジオキサンまたはＴＨＦのような溶媒中で 、周囲温度と溶媒の還流点との間の温度で実施する。典型的には、この反応は、 トルエン中で約８０℃で実施する。この反応は、適当な配位子の存在においてパ ラジウム金属で触媒される。パラジウム源としては、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｅ、ｄｐ ｐｂ、ｄｐｐｆ、ＢＩＮＡＰ、トリ−ｏ−トリルホスフィンのような配位子の存 在における、酢酸パラジウム、パラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）、 パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）、または別法として、テトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，３−ジフェニルホスフィニルプロパ ンパラジウム（０）［（ｄｐｐｐ）Ｐｄ（０）］、１，３−ジフェニルホスフィ ニルエタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｅ）Ｐｄ（０）］、１，３−ジフェニル ホスフィニルブタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｂ）Ｐｄ（０）］、２，２’− ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルパラジウム（０）［（Ｂ ＩＮＡＰ）Ｐｄ（０）］、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム（０）［（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（０）］またはこの変換において満足すべ きものであるその他の市販のパラジウム源、があるが、これらに限定はされない 。最も好ましくは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナ フチルパラジウム（０）［（ＢＩＮＡＰ）Ｐｄ（０）］を使用する。典型的には 、ナトリウム、カリウムまたはリチウムブトキシドまたはナトリウム、カリウム ｔｅｒｔ−アミロキシドをこの工程で使用する。最も好ましくは、ナトリウムｔ −-ブトキシドを使用する。 IIIＡ中のブロモまたはヨードのスルフィドＲＳＨ［ここでＲは、Ｈ、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、アリールおよびベンジルのいずれかであることができる］によ る置換により、ＸVI（ここでｎ＝０，１，２）を得る。典型的には、この反応は 、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジオキサンまたはＴＨＦのような溶媒中で、 周囲温度と溶媒の還流点との間の温度で実施する。典型的には、この反応は、ト ルエン中で約８０℃で実施する。この反応は、適当な配位子の存在においてパラ ジウム金属で触媒される。パラジウム源としては、トリフェニルホスフィン、ｄ ｐｐｐ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｆ、ＢＩＮＡＰ、トリ−ｏ−トリルホスフ ィンのような配位子の存在における、酢酸パラジウム、パラジウムトリス（ジベ ンジリデンアセトン）、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）、または別 法として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，３−ジフェ ニルホスフィニルプロパンパラジウム（０）［（ｄｐｐｐ）Ｐｄ（０）］、１， ３−ジフェニルホスフィニルエタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｅ）Ｐｄ（０） ］、１，３−ジフェニルホスフィニルブタンパラジウム（０）［（ｄｐｐｂ）Ｐ ｄ（０）］、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル パラジウム（０）［（ＢＩＮＡＰ）Ｐｄ（０）］、１，１’−ビス（ジフェニル ホスフィノ）フェロセンパラジウム（０）［（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（０）］またはこ の変換において満足すべきものであるその他の市販のパラジウム源、があるが、 これらに限定はされない。最も好ましくは、１，３−ジフェニルホスフィニルエ タンパラジウム（０）［（ｄｐｐｅ）Ｐｄ（０）］を使用する。スルホキシド（ 式中ｎ＝１）またはスルホン（式中ｎ＝２）を得るための新しく形成させたスル フィド（式中ｎ＝０）の酸化は、当技術分野で公知の酸化のための標準条件下で 達成することができる。典型的には、酸素、過酸化水素、オキソン（ＯＸＯＮＥ ）、ｍ−クロロ過安息香酸または、過酢酸および次亜塩素酸のようなその他の過 酸のような酸化体を使用することができる。 別法として、IIIＡ中のブロモまたはヨードの置換は、アルケンまたは適当な ビニルエーテルを用いて実施して、ＸＶＡを形成させることができる。このオレ フィンまたはビニルエーテルは、環系の一部であってもよいか、または二者択一 的に、それは、非環系の一部であってもよい。こうしてＸＶ中のＲは、単純に（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはベンジルであるかまたは二者択一的にそれはオレフィ ンを包含する環の一部であることができる。この環の大きさは、典型的には５、 ６、７または８個の原子を含む。この反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメ チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは類似の溶媒のような適当な極性 非プロトン性溶媒中で、周囲温度と１５０℃との間の温度、大気圧で０．５ない し２４時間実施する。典型的にはこの反応は、ＤＭＦ中、約９０℃で実施する。 この反応は、トリフェニルホスフィン、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐ ｆ、ＢＩＮＡＰ、トリ−ｏ−トリルホスフィンのような配位子を用いるかまたは 用いないで、典型的には酢酸パラジウムまたは二塩化パラジウムの形のパラジウ ムによって触媒される。この反応はまた、酢酸ナトリウム、リチウムまたはカリ ウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基 の存在または不在において、または別法として塩化、臭化、酢酸またはヨウ化テ トラブチルアンモニウムのようなテトラアルキルアンモニウム塩の存在または不 在において、実施することもできる。典型的にはこの反応は、酢酸パラジウム、 トリフェニルホスフィン、酢酸テトラ−ブチルアンモニウム、酢酸カリウムを使 用して、ＤＭＦ中、約９０℃で１６時間、IIIＡとジヒドロフランとの間で実施 する。また、IIIＡとブチルビニルエーテルとの間の反応は、ＤＭＦ中、９０℃ で１．５時間、酢酸パラジウム、ｄｐｐｆおよびトリエチルアミンを用いて実施 する。得られる生成物は、オレフィン炭素結合を保有しており、この結合は、当 技術分野で公知の標準条件下でさらに反応を受けることができる。これらには、 水素化およびまた酸水溶液との反応があるが、これらに限定はされない。 ｔ−ＢＯＣ保護基は、溶媒または補助溶媒として水を使用するかまたはメタノ ール、エタノール、エーテル、酢酸エチル、塩化メチレンおよびクロロホルムま たはその混合物類のような無水有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、 酢酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸のような酸で処理す ることによって、上記の保護された生成物III Ａ、II Ａ、VI Ａ、VII Ａ、VIII Ａ、IX Ａ 、ＸＡ、ＸＩＡ、ＸIIＡ、ＸVIIＡ、ＸVIIIＡ、ＸIVＡ、ＸＶＡ、およびＸV IＡ から容易に除去して、化合物I Ａ（反応工程２）（式中、Ｒ³は、水素であり 、そしてＲ¹は、各々先に定義したとおりである）を形成させることができる。 生成物は、その酸塩として得られ、この酸塩を次に、一般には水中で適当な塩基 （以下のもの：ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭酸塩、重炭酸塩および 水酸化物、が包含されるが、これらに限定はされない）で処理すると、所望の物 質を遊離塩基形として得ることができる。 ベンジルおよびＣＢＺ保護基は、メタノール、水、酢酸および酢酸エチルのよ うな溶媒中で、周囲温度ないし約５０℃の温度で、炭素上パラジウム、水酸化パ ラジウムおよびパラジウム塩酸塩のような触媒の存在において１ないし１０気圧 の水素ガスで処理することによって、式III Ａ、II Ａ、VI Ａ、VII Ａ、VIII Ａ、IX Ａ 、ＸＡ、ＸIＡ、ＸIIＡ、ＸVIIＡ、ＸIIIＡ、ＸIVＡ、ＸＶＡ、およびＸVIＡ の化合物から除去することができる。 Ｒ³が水素である化合物ＩＡは、ベンジル化またはメチル化によるＮ保護のた めに上記したように処理して、Ｒ³がベンジルまたはメチルである化合物ＩＡを 形成させることができる。 別法として、もし化合物ＩＡ中のＲ³がベンジルまたはメチルでなくてはなら ず、そして保護基Ｐがベンジルまたはメチルであるならば、化合物ＩＡは化合物III Ａ 、II Ａ、VI Ａ、VII Ａ、VIII Ａ、IX Ａ、ＸＡ、ＸIＡ、ＸIIＡ、ＸVIIＡ、Ｘ IIIＡ 、ＸIVＡ、ＸＶＡおよびＸVIＡに相当するので、脱保護段階は必要ではな い。もしＰがトリフルオロアセチル基のようなアシル基であるならば、そのとき はそれは、希酸または塩基での処理によって除去して、式Ｉの化合物を得ること ができる。こうして重炭酸、炭酸または水酸化ナトリウム水溶液およびメタノー ル、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンまたは類似の不活性溶媒のような補助溶媒 による処理を使用することができる。また、メタノールおよびナトリウムメトキ シドを使用することができる。別法として、希塩酸のような酸水溶液を、上記の ような不活性補助溶媒と組み合わせて使用することができる。反応の温度は、０ ℃から溶媒の還流点までの範囲であることができる。 式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩（本明細書中では以後”活性化 合物”）は、経口、経皮（例えばパッチの使用による）、鼻腔内、舌下、直腸、 非経口または局所経路のいずれでも投与することができる。経皮および経口投与 が好ましい。治療を受けている患者の体重および状態および選択された特定の投 与経路に依って変動が必然的に起こるであろうけれども、これらの化合物は、最 も望ましくは、単一または分割量で１日当たり約０．２５ｍｇから１５００ｍｇ まで、好ましくは１日当たり約０．２５ないし約３００ｍｇ、の範囲の用量で投 与される。しかしながら、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇないし約１０ ｍｇの範囲内である用量水準を使用するのが最も望ましい。変動は、それにもか かわらず、選択される医薬製剤の型およびそのような投与が実施されている期間 および間隔に依ると同様に、治療を受けている人の体重および状態およびかれら の個々の反応に依って起こるであろう。いくつかの場合には、前述した範囲の下 限より下の用量水準が十分以上であり得て、一方その他の場合にはさらに大きな 用量が何ら有害な副作用を引き起こすことなく使用することができるが、但しそ のようなさらに大きな用量は、最初は１日をとおして投与するためにいくつかの 小用量に分割される。 本活性化合物は、単独で、または薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤 と組み合わせて、先に示したいくつかの経路のいずれかによって投与することが できる。さらに特定すれば、本活性化合物は、種々の異なる剤形で投与すること ができ、例えばこれらは、錠剤、カプセル剤、経皮用パッチ、ロゼンジ剤、トロ ーチ剤、ハードキャンディー、粉末、スプレー剤、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリ ー、ゲル、パスタ剤、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル剤 、シロップ剤、およびこれに類するものの形で、種々の薬学的に受容できる不活 性キャリヤーと組み合わせることができる。このようなキャリヤーには、固体希 釈剤または賦形剤、無菌水性媒質および種々の無毒性有機溶媒がある。さらに、 経口用医薬組成物は、適当に甘味をつけ、および／または矯味矯臭することがで きる。一般に、本活性化合物は、重量で約５．０％から約７０％までの範囲の濃 度水準でこのような剤形中に存在する。 経口投与用には、ミクロクリスタリンセルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸 カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有す る錠剤を、澱粉（好ましくはトウモロコシ、じゃがいもまたはタピオカ澱粉）、 アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩解剤、ならびにポロビニ ルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と ともに使用することができる。その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫 酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤を、錠剤化目的のために使用することが できる。同様の型の固体組成物はまた、ゼラチンカプセル中の賦形剤としても使 用することができ；この関連で好ましい物質としてはまた、ラクトースまたは乳 糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールもある。経口投与用に水性懸濁液お よび／またはエリキシル剤が望まれるときは、本活性成分は、種々の甘味料また は矯味矯臭剤、着色料および、もし所望ならば乳化剤および／または沈殿防止剤 、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの 種々の組み合わせ物のような希釈剤、と組み合わせることができる。 非経口投与用には、ゴマまたは落花生油のいずれか中またはプロピレングリコ ール水溶液中の活性化合物の溶液を使用することができる。必要ならば水溶液は 適当に緩衝化させるべきであり（好ましくは８より大きいｐＨ）、そして液体希 釈剤は、最初に等張にされる。これらの水溶液は、静脈内注射に適している。油 性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射に適している。無菌条件下でのすべて のこれらの溶液の製造は、当技術分野に習熟した人々には周知の標準的な製薬技 術によって容易に行われる。 本活性化合物を局所投与することも可能であり、これは、標準的な製薬法に従 って、クリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、パスタ剤、軟膏およびこれに類するも のによって行うことができる。 生物学的検定 特異受容体に結合するニコチンを抑制する際の本活性化合物の有効性を、Ｌｉ ｐｐｉｅｌｌｏ、Ｐ．Ｍ．およびＦｅｒｎａｎｄｅｓ、Ｋ．Ｇ．の方法［Ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｌ−［³Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｔｏ Ａ Ｓｉｎｇ ｌｅ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｓｉｔｅｓ ｉｎ Ｒ ａｔ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ 、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ．、２９ 、４４８−５４、（１９８６）中］およびＡｎｄｅｒｓｏｎ、Ｄ．Ｊ．およ びＡｒｎｅｒｉｃ、Ｓ．Ｐ．の方法［Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ³Ｈ−Ｃｙｓｔｉｓｉｎｅ、³Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ａ ｎｄ 3Ｈ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｉｎ Ｒａｔ Ｂ ｒａｉｎ 、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２５３、２６１−６７（１９ ９４）中］の変法である下記の手順によって決定する。手順 チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）からの雄のスプラーグー ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００−３００ｇ）を、グ ループに分けて、つるしてあるステンレス鋼ワイヤーの檻に閉じ込めて、１２時 間の明／暗サイクル（午前７時−午後７時が明期間）に保った。これらのラット には、標準的なプリナ（Ｐｕｒｉｎａ）ラット固形飼料および水を無制限に与え た。 これらのラットを首切りによって殺した。首切り後、直ちに脳を取り除いた。 いくつかの改良を加えたＬｉｐｐｉｅｌｌｏおよびＦｅｒｎａｎｄｅｚ（Ｍｏｌ ｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２９、４４８−４５４、（１９８６））の方法に従 って脳組織から膜を調製した。全脳を取り除いて、氷-冷緩衝剤ですすぎ、ブリ ンクマン・ポリトロン（商標）（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ^TM）、 セッティング６、を使用して３０秒間、０℃で１０容の緩衝剤（ｗ／ｖ）中にホ モジェネートさせた。この緩衝剤は、室温でｐＨ７．５の５０ｍＭトリスＨＣｌ から成っていた。このホモジェネートを遠心分離（１０分；５０，０００×ｇ； ０ないし４℃）によって沈降させた。上澄みを注ぎ出して、膜をポリトロンで静 かに再懸濁させ、再度遠心分離した（１０分；５０，０００×ｇ；０ないし４℃ ）。２回目の遠心分離の後、この膜を、１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で検定緩衝 剤中に再懸濁させた。この標準検定緩衝剤の組成は、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ ２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＣａＣｌ₂ 、であり、室温でｐＨ７．４を有していた。 ホウケイ酸塩ガラス試験管内で常套検定を実施した。検定混合物は、典型的に は、最終インキュベーション体積１．０ｍＬ中の０．９ｍｇの膜タンパク質から 成っていた。３セットの試験管を準備して、各セットの試験管には各々、５０μ Ｌの賦形剤、ブランク、または試験化合物溶液を含有していた。各管に２００μ Ｌの検定緩衝剤中の［³Ｈ］−ニコチンを加え、続いて７５０μＬの膜懸濁液を 加えた。各管中の最終ニコチン濃度は、０．９ｎＭであった。ブランク中の最終 シチシン濃度は、１μＭであった。賦形剤は、水５０ｍＬ当たり３０μＬのＩＮ 酢酸を含有する脱イオン水より成っていた。試験化合物およびシチシンを賦形剤 に溶解させた。膜懸濁液を管に添加した後、渦巻かせることによって検定を開始 した。試料を氷冷した震盪している水浴中で０ないし４℃でインキュベートした 。インキュベーションは、ブランデル（商標）（Ｂｒａｎｄｅｌ^TM）マルチーマ ニフォールド組織収穫機を用いてホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂ^TMグ ラスファイバーフィルターを通して真空下で迅速濾過することによって停止させ た。検定混合物の最初の濾過に続いて、フィルターを氷冷検定緩衝剤で２回（各 々５ｍｌ）洗浄した。次にこのフィルターを計数バイアル内に置いて、放射能の 定量前に２０ｍＬのレディー・セイフ（商標）（Ｒｅａｄｙ Ｓａｆｅ^TM）［ベ ックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）］と激しく混合した。試料を、４０−５０％効率の ＬＫＢ ワラッチ・ラックベータ（Ｗａｌｌａｃｈ Ｒａｃｋｂｅｔａ^TM）（商 標）液体シンチレーションカウンタ一中で計数した。すべての決定を三重反復し た。 計算 膜への特異結合（Ｃ）は、賦形剤のみおよび膜を含有する試料における総結合 （Ａ）と膜およびシチシンを含有する試料における非特異結合（Ｂ）との間の差 である、すなわち、 特異結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）。 試験化合物の存在における特異結合（Ｅ）は、試験化合物の存在における総結 合（Ｄ）と非特異結合（Ｂ）との間の差である、すなわち（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ ）。 ％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））×１００。 試験した本発明の化合物は、１μＭより小さいＩＣ₅₀値を示した。 製造例 Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン） １リットルの丸底フラスコに、１０ｇｍ（０．０５３ミリモル）の（−）−シ チシンを充填し、続いて３２０ｍｌの塩化メチレンおよび１００ｍｌの水の混合 物を充填した。この２相混合物を、６．６２ｇｍ（０．０７９ミリモル）の重炭 酸ナトリウムで処理し、最後に１２．６ｇｍ（０．５８ミリモル）のジ−ｔ−ブ ヂルージカーボネートで処理した。反応混合物を１．５時間加熱して還流させた 。この混合物を冷却した後、ブラインで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、 乾 燥させ、溶媒を蒸発させた。１４．４ｇｍ（９４％粗製物）の標題生成物が得ら れ、このものを直接次の段階に使用した。 実施例１ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−ブロ モ−ｔ−ＢＯＣシチシン） ２５０ｍｌの丸底フラスコに、１００ｍｌの塩化メチレン中の１．８７ｇｍ（ ６．４ミリモル）のｔ−ＢＯＣシチシンを加えた。この溶液を１．１４ｇｍ（６ ．４ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理して、反応混合物 を１．５時間加熱して還流させた。混合物を室温まで冷却して、水で希釈した。 有機相を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空蒸発させた。 残留物を塩化メチレン：メタノール（９９：１）で溶離するシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフにかけた。３つの生成物を得た。最も極性の小さい物質を ９，１１−ジブロモｔ−ＢＯＣ−シチシンとして識別した。最も極性の大きい物 質を１１−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシンとして識別した。中間の極性の２番目 に溶出した物質が、標題生成物の９−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン１．３４ｇ ｍ（５７％）であった。 ９−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン： ９，１１−ジブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン： １１−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン： 実施例２ ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘッキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９−ブロモシチシ ン） 酢酸エチル（１０ｍｌ）中の実施例１の標題生成物（１．２８ｇｍ：３．５ミ リモル）の溶液を、酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌ（ガス）の溶液で処理した。３ ０分後に沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、 結晶生成物の質を高めた。濾過および真空乾燥後に、０．９２ｇｍ（８７％）の 標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造 した。この塩酸塩を塩化メチレンおよび１２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理することに よって遊離塩基を製造した。 融点［未補正、トーマス−フーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）キャピラ リー装置］＞２７０℃。 Ｃ₁₁Ｈ１３ＢｒＮ₂Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏに対する分析 計算値：Ｃ，４１ ．９９：Ｈ，４．８１：Ｎ，８．９０；実測値：Ｃ，４１．８０；Ｈ，５．０５ ；Ｎ，８．８８。 実施例２の方法に従って、実施例３および４の化合物を製造した。実施例３ １１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン 実施例４ ９，１１−ジブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩 実施例５ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−クロ ロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）およびＮ−ｔ−ＢＯＣ−１１−クロロ−１，２，３ ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５ ］ジアゾシン−８−オン（１１−クロロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン） ５０ｍｌの丸底フラスコに、２５ｍｌの塩化メチレン中の１．１９ｇｍ（４． １ミリモル）のｔ−ＢＯＣシチシンを加えた。上記の溶液に０．５５ｇｍ（４． １ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加えて、反応混合物を１６時間加熱 して還流させた。反応混合物を室温まで冷却してから、水で希釈した。有機相を 分離して、ブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を真空蒸発させた。残留物を 塩化メチレン：メタノール（９８：２）で溶離するシリカゲル上のフラッシュク ロマトグラフにかけた。２つの化合物を得た。最も極性の小さい物質を９−クロ ロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（０．０６２ｇｍ）として識別し、２番目に溶出した 物質は、１１−クロロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（０．９１４ｇｍ）であった。 ９−クロロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン： １１−クロロ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン： 実施例６ ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９−クロロ−シチシ ン、塩酸塩） 過剰の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌ（ガス）の溶液を、過剰の酢酸エチル中の 実施例５の最も極性の小さい生成物（０．０６３ｇｍ；０．１９ミリモル）に加 えた。３０分後に沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒 化して、結晶生成物の質を高めた。濾過および１０分の真空乾燥後に、０．０４ １ｇｍ（９５％）の標題生成物を得た。 実施例７ １１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（１１−クロロシチ シン、ＨＣｌ塩） 過剰の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌ（ガス）を、酢酸エチル中の実施例５の極 性の大きい方の生成物（０．０７９ｇｍ；０．２４ミリモル）に加えた。３０分 後に沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、結晶 生成物の質を高めた。濾過および短時間（１０分）の真空乾燥後に、０．０５０ ｇｍの標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料 実施例８ ９，１１−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９，１１−ジクロ ロシチシン） １０ｍｌの丸底フラスコに、３ｍｌの水中の０．２ｇｍ（０．６９ミリモル） のｔ−ＢＯＣ−シチシンを加え、この溶液を氷浴中で冷却した。この溶液を、塩 素ガスで飽和させた水２ｍｌで処理して、１．５時間撹拌した。反応混合物を２ Ｎ ＮａＯＨで希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、 乾燥させた後、溶媒を真空蒸発させた。残留物（２１０ｍｇ）を、次に続く反応 に直接使用した。 ３５ｍｌの丸底フラスコに、上記の生成物（０．２１ｇｍ）および1２ｍｌの １：１ジオキサン：酢酸エチルを加えた。この溶液を、白色沈殿が形成されるま で、ＨＣｌガスで飽和させた。混合物を２時間加熱して還流させた。室温まで冷 却した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理した 。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、最 初に塩化メチレン、メタノール（９６：４）で溶離し、続いて９５：５塩化メチ レン：メタノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけた 。２つの化合物を得た。最も極性の小さい（最初に溶出した）物質を９，１１− ジクロロシチシン（６５ｍｇ）として識別し、２番目に溶出した、すなわち極性 の大きい方の、物質は、１１−クロロシチシン（４０ｍｇ）（上でも製造した） であった。両方の化合物を、エーテル：エタノール１０：１中のＨＣｌ（ガス） でＨＣｌ塩に変えた。 ９，１１−ジクロロシチシン： 実施例９ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ− ＢＯＣ−９−メチルシチシン） ６ｍｌの丸底フラスコに、０．１３２ｇｍ（０．３６ミリモル）の９−ブロモ −ｔ−ＢＯＣ−シチシン（実施例１の標題生成物）および１．５ｍｌのヘキサメ チルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を加えた。この溶液を、０．０４３ｇｍ（０． ０５７ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン ）パラジウムおよび０．１５３ｍｌ（１．１ミリモル）のテトラメチルスズで処 理した。反応混合物を、３０時間６５℃に加熱した。暗色の反応混合物を１：１ 酢酸エチル：ヘキサンと５０％ブラインとの間に分配させた。有機相をブライン で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中の１％メタノ ールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。５０ｍｇ（４５％）の 標 実施例１０ ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９−メチル−シチシ ン、ＨＣｌ塩） 酢酸エチル中の実施例９の標題生成物（０．０５０ｇｍ；０．１６ミリモル） を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌ（ガス）の溶液で処理した。反応混合物 を１時間撹拌した後、２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）と塩化メチレンとの間に分配さ せた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリ カゲル上のクロマトグラフ（０．５％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中 の２％メタノールで溶離）にかけた。回収した生成物を次に、メタノール−エー テル中でＨＣｌガスで処理した。濾過および１０分の真空乾燥後に、２５ｍｇの 標題生成物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造 実施例１１ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ −ＢＯＣ−１１−メチル−シチシン、ＨＣｌ塩） ５ｍｌのウィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）フラスコに、０．０３０ｇｍ（０．０ ８１ミリモル）の１１−ブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（実施例１で製造したよ うな）および０．５ｍｌのＨＭＰＡを加えた。この溶液を、０．００９ｇｍ（０ ．０１ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン ）パラジウムおよび０．０３５ｍｌ（０．２５ミリモル）のテトラメチルスズで 処理した。反応混合物を、４２時間６５℃に加熱した。暗色の反応混合物を１： １酢酸エチル：ヘキサンと５０％ブラインとの間に分配させた。有機相をブライ ンで洗浄した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、最初に酢酸エチル、続いて酢酸 エチル中の１％メタノール、で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた 。２０ｍｇ（８１％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用 し 実施例１２ １１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（１１−メチル−シ チシン、ＨＣｌ塩） 酢酸エチル中の実施例１１の標題生成物（０．０２０ｇｍ；０．０６５ミリモ ル）を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌ（ガス）で処理した。反応混合物を １時間撹拌した後、２Ｎ ＮａＯＨ溶液と塩化メチレンとの間に分配させた。有 機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上 のクロマトグラフ（塩化メチレン中の１％メタノールで溶離）にかけた。回収し た所望の生成物を次に、メタノール−エーテル中でＨＣｌガスで処理した。濾過 および短時間の真空乾燥を行って、６ｍｇの標題生成物を得た。メタノール：エ ーテル１：１０からの再結晶により、分析試料を製造した。 実施例１３ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（ ９，１１−ジブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン） １２５ｍｌの丸底フラスコに、６５ｍｌのメタノール中の２．２４ｇｍ（７． ７ミリモル）のｔ−ＢＯＣ−シチシンを加えた。この溶液を１．３２ｇｍ（１５ ．８ミリモル）の重炭酸ナトリウムで処理し、０℃まで冷却した。２５ｍｌの塩 化メチレン中の臭素（０．８１０ｍｌ、１５．８ミリモル）の溶液を滴加して、 反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水と塩化メチレンとの間 に分配させた。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した後 、乾燥させた。溶媒を真空蒸発させた。得られた泡沫（３．３ｇｍ）を、精製す ることなく次の反応に直接使用した。 実施例１４ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジメチルシチシン） ５ｍｌのウィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）フラスコに、０．１３９ｇｍ（０．３ １０ミリモル）の実施例１３の生成物および１．５ｍｌのＨＭＰＡを加えた。こ の溶液を、０．０６０ｇｍ（０．０７９ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ −ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０．４１３ｍｌ（２．９８ ミリモル）のテトラメチルスズで処理した。反応混合物を、１２時間６５℃に加 熱した。暗色の反応混合物を１：１酢酸エチル：ヘキサンと５０％ブラインとの 間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた 。残留物を、最初に酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の１％メタノール、で溶離 するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。４４ｍｇ（４５％）の標題生成物 が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。 実施例１５ ９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（９，１１− ジメチル−シチシン、ＨＣｌ塩） 酢酸エチル中の実施例１４からの標題生成物（０．０４４ｇｍ；０．１３８ミ リモル）を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌ（ガス）で処理した。反応混合 物を１時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨと塩化メチレンとの間に分配させた。有機層 をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のク ロマトグラフ（２％メタノール、１％ＮＨ₄ＯＨ、９７％塩化メチレンで溶離） にかけた。回収した所望の生成物を次に、メタノール−エーテル中でＨＣｌガス で処理した。濾過および１０分の真空乾燥後に、１２ｍｇの標題生成物を得た。 メタノール：エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。融点＞２７０ ℃。 実施例１６ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１− ビニル−ｔ−ＢＯＣシチシン） ６ｍｌの丸底フラスコに、０．０６６ｇｍ（０．１７８ミリモル）の１１−ブ ロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（実施例１に従って製造した）および１．５ｍｌの ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を加えた。この溶液を、０．０２２ｇ ｍ（０．０３ミリモル）のトランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホス フィン）パラジウムおよび０．１６１ｍｌ（０．５５ミリモル）のテトラビニル スズで処理した。反応混合物を、７２時間６５℃に加熱した。暗色の反応混合物 を１：１酢酸エチル：ヘキサンと５０％ブラインとの間に分配させた。有機相を ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中の１ ％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。２２ｍｇ（４ ０％）の標題生成物が得られ、このものは、次の段階に直接使用した。 実施例１７ １１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（１１−ビニル−シ チシン、ＨＣｌ塩） 酢酸エチル中の実施例１６の標題生成物（０．０２２ｇｍ；０．０６９ミリモ ル）を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌ（ガス）で処理した。３０分後に、 沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、結晶生成 物の質を高めた。濾過および１０分の真空乾燥後に、０．０１４ｇｍの標題生成 物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。質 量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２１７ｐ＋１。 実施例１８ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（Ｎ−ｔ −ＢＯＣ−１１−エチルーシチシン） ４ｍｌの丸底フラスコに、１ｍｌの酢酸エチル中の０．０２５ｇｍ（０．０７ ９ミリモル）の実施例１６の標題生成物を加えた。この溶液を、硫酸バリウム上 のパラジウム触媒８ｍｇで処理した後、１気圧の水素ガス下に２時間置いた。反 応混合物を濾過し、濃縮して油を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（塩 化メチレン中の１％メタノール）により、２１ｍｇ（８０％）の標題生成物を得 実施例１９ １１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピ リド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（１１−エチル−シ チシン、ＨＣｌ塩） 酢酸エチル中の実施例１８の生成物（０．０２０ｇｍ；０．０６３ミリモル） を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌ（ガス）で処理した。３０分後に、沈殿 が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、結晶生成物の 質を高めた。濾過および１０分の真空乾燥後に、０．０１２ｇｍの標題生成物を 得た。メタノール−エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。質量ス ペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２１９Ｐ＋１。 実施例２０ Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（Ｎ− ｔ−ＢＯＣ−１１−フェニルシチシン） ５ｍｌの丸底フラスコに、０．０７６ｇｍ（０．２０５ミリモル）の１１−ブ ロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン（実施例１の方法に従って製造した）および１．０ ｍｌのＨＭＰＡを加えた。この溶液を、０．０２５ｇｍ（０．０３ミリモル）の トランス−ベンジルクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび ０．２０８ｍｌ（０．６４ミリモル）のトリブチルフェニルスズで処理した。反 応混合物を、４８時間６５℃に加熱した。暗色の反応混合物を１：１酢酸エチル ：ヘキサンと５０％ブラインとの間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、 乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のク ロマトグラフにかけた。６４ｍｇ（８５％）の標題生成物が得られ、このものは 、 実施例２１ １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン塩酸塩（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ −１１−フェニルシチシン、ＨＣｌ塩） 酢酸エチル中の実施例２０からの生成物（０．０６４ｇｍ；０．１７４ミリモ ル）を、過剰の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌ（ガス）で処理した。３０分後に、 沈殿が形成され始めた。この反応混合物を２４時間かけて顆粒化して、結晶生成 物の質を高めた。濾過および短時間の真空乾燥後に、０．０４３ｇｍの標題生成 物を得た。メタノール：エーテルからの再結晶により、分析試料を製造した。 質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２６７ｐ＋１。 実施例２２ ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−ブロモ− ３−メチルシチシン） ５ｍｌの丸底フラスコに、２ｍｌのアセトン中の０．０３５ｇｍ（０．１３０ ミリモル）の９−ブロモシチシン（先に製造した）を加えた。得られた溶液に、 ０．０２１７ｇｍ（０．２５８ミリモル）の炭酸カリウムおよび８．１μｌ（０ ．２１８ミリモル）のヨウ化メチルを加えた。反応混合物を、１．５時間加熱し て還流させた後、真空蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水との間に分配させ た。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。塩化メチレン中 の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、１４ｍ ｇ 実施例２３ ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（３−ベンジ ル−９−ブロモシチシン） １０ｍｌの丸底フラスコに、２ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の０．０４５ ｇｍ（０．１６７ミリモル）の９−ブロモシチシン（実施例２の方法に従って製 造した）を加えた。上記の溶液を、０．０１８７ｇｍ（０．１８４ミリモル）の ベンズアルデヒド、９．６μＬの酢酸および０．０５３ｇｍ（０．２５ミリモル ）の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物を、室温で ２時間撹拌した後、塩化メチレンと１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）との間に分配させた 。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させて、固体を得た。 塩化メチレン中の１％メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー により、１６ｍｇ（２７％）の標題生成物を得た。 実施例２４ ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（３−ベンジ ル−９−クロロ−シチシン） および ３−ベンジル−１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（３−ベン ジル−１１−クロロシチシン） Ｎ−ベンジルシチシンの製造：２５ｍｌの丸底フラスコに、１０ｍｌの１，２ −ジクロロエタン中の０．５１０ｇｍ（２．６８ミリモル）のシチシンを加えた 。上記の溶液を、０．２７２ｍｌ（２．６８ミリモル）のベンズアルデヒド、１ ５３μｌの酢酸および０．８５２ｇｍ（４．０２ミリモル）の水素化トリアセト キシホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、塩 化メチレンと１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）との間に分配させた。有機相をブラインで 洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させて、固体を得た。塩化メチレン中の１％ メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、４３４ｍｇ（ ５ ８％）の標題生成物を得て、このものを次の段階に使用した。 ３５ｍｌの丸底フラスコに、１７ｍｌの塩化メチレン中の０．４３４ｇｍ（１ ．５４ミリモル）の上記のＮ−ベンジルシチシンを加えた。上記の溶液に０．２ ０７ｇｍ（１．５４ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを加えて、反応混合 物を１６時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却してから、過剰の 水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。 残留物を、塩化メチレン：メタノール（９９．５：０．５）で溶離するシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフにかけた。２つの生成物を得た。最も極性の小 さい物質（最初に溶出した）を９−クロロ−Ｎ−ベンジルシチシン４０ｍｇとし て 極性の大きい方の、２番目に溶出した物質は、１１−クロロ−Ｎ−ベンジル− ９−ヨード−ｔ−ｂｏｃ−シチシンの製造 ５０ｍｌのメタノール中の１．０６ｇｍ（３．６ミリモル）のｔ−ｂｏｃシチ シンの溶液に、５４８ｍｇ（５．５ミリモル）の炭酸カルシウムを加え、続いて ジクロロメタン中の１Ｍ溶液としての一塩化ヨウ素の溶液（５．５ｍｌ）５．５ ミリモル）を滴加（２０分かけて）した。混合物を室温で５時間撹拌した後、チ オ硫酸塩水溶液と重炭酸塩水溶液との混合物で反応停止させた。この混合物に酢 酸エチルを加えて、有機相を分離し、ブラインで洗浄した後、乾燥させ、蒸発さ せた。残留物を、酢酸エチル ヘキサン（７：３）で溶離するシリカゲル上のク ロマトグラフにかけた。７３７ｍｇ（４８％）の所望のヨード−ｔ−ｂｏｃシチ ９−モルホリノシチシンの製造 アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、１ ００ｍｇ（０．２７ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシンおよび５ｍ ｌのトルエンを入れた。このフラスコを真空排気した後、アルゴンガス下に置い た。溶液を、０．０２７ｍｌ（０．３１ミリモル）のモルホリン、３５ｍｇ（０ ．３６ミリモル）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１２ｍｇ（０．０１ ９ミリモル）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチ ル（ＢＩＮＡＰ）で処理した。この混合物を、標準的な真空源を用いて簡単に真 空排気してから、もう一度アルゴン下に置いた。触媒のビス［１，２−ビス（ジ フェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）（ｄｐｐｅ₂−Ｐｄ）、１０ｍ ｇ（０．０１ミリモル）を加えて、反応混合物をもう一度真空下に短時間置いた 後、アルゴン下、大気圧に移した。反応混合物を３０分間１３０℃に加熱した。 反応の進行の監視は、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によって行うことがで きた。次に溶媒を真空濃縮し、残留物を直接、酢酸エチル ヘキサン（８／２） を使用するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。９−モルホリノ−ｔ−ｂｏ ｃシチ ｔ−ｂｏｃ保護基の除去を、無水の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌとともに室温 で一晩撹拌することによって行って、１３ｍｇ（１４％）の９−モルホリノ−シ チシン塩酸塩を得た;質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２７６ｐ＋１。 下記の誘導体を、この手順によって製造した： ９−ベンジルアミノ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン： ９−ベンジルアミノ−シチシン塩酸塩： ９−ピロリジノ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン： ９−ピロリジノ−シチシン：質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２６０ ｐ＋１。 ９−ジメチルアミノ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン： ９−ジメチルアミノ−シチシン： ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ＋Ｈに対する計算値 ２３４．１６０６ 実測値 ２３４．１６１３ ９−アセチル−シチシンの製造 アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、４ ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．２７ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ シチシンを入れた。このフラスコを真空排気した後、アルゴンガス下に置いた。 溶液を、０．０４５ｍｌ（０．３２ミリモル）のトリエチルアミン、０．１７５ ｍｌ（１．３５ミリモル）のブチルビニルエーテル、４．２ｍｇ（０．００７６ ミリモル）のジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）、および１．５ｍｇ （０．０００７５ミリモル）の酢酸パラジウムで処理した。この混合物を、真空 源を用いて簡単に真空排気してから、もう一度１気圧のアルゴン下に置いた。反 応混合物を１時間１００℃に加熱すると、混合物は黒色になった。ＴＬＣ分析（ ９／１酢酸エチル／ヘキサン）は、この反応が完了していないことを示し、１５ ｍｇ（０．０６７ミリモル）の酢酸パラジウムおよび４２ｍｇ（０．０７６ミリ モル）のｄｐｐｆを加えた。この混合物を、真空源を用いて簡単に真空排気して から、もう一度アルゴン下に置いた。加熱を再開して０．５時間１００℃に加熱 した後、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を５０％飽和ブライン溶液中に 注ぎ、１／１酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し た後、乾燥させ、蒸発させて、９０ｍｇの粗製油を得た。９／１酢酸エチル／ヘ キサン（８／２）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーより、４５ｍ ｔ−ｂｏｃ保護基の除去を、無水の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌとともに室温で 一晩撹拌することによって行って、褐色粉末を得た。この塩酸塩を、２５％Ｎａ ＯＨ溶液での処理および塩化メチレンを用いた抽出によって遊離塩基に変換した 。活性炭で処理し、濾過した後、有機相の蒸発後の残留物を、９７：２：１塩化 メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲル上のクロマト グラフにかけて、所望の９−アセチル−シチシンを遊離塩基として得た。この物 質を、無水の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌを用いて塩酸塩に変えた（１２．６ｍ ｇ２０％）。 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈに対する計算値 ２３３．１２９０ 実測値 ２３３．１２８６ ９−（２−テトラヒドロフラニル）−シチシンの製造 アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、３ ００ｍｇ（０．８１ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン、０．０６ １ｍｌ（０．８１ミリモル）の２３、ジヒドロフランおよび１０ｍｌのＤＭＦを 入れた。この溶液を、２３０ｍｇ（２．４ミリモル）の酢酸カリウム、２２５ｍ ｇ（０．８１ミリモル）の酢酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、５．２ｍｇ（ ０．０２ミリモル）のトリフェニルホスフィンおよび４．５ｍｇ（０．０２ミリ モル）の酢酸パラジウムで処理した。この混合物を、窒素下で１６時間９０℃に 加熱した。反応混合物を室温まで冷却してから、５０％ブライン溶液と１：１酢 酸エチル／ヘキサンとのあいだに分配させた。有機相をもう一度飽和ブラインで 洗浄してから、乾燥させ、真空蒸発させた。得られた粗製９−（２−［２，３− ジヒドロフラン］）−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを、３ｍｌのエタノール中で１０％ 炭素上パラジウムを用いて、４５ｐｓｉ水素ガス下で５分間水素化した。触媒を 除去し、濾液を真空蒸発させて、粗製の９−（２−テトラヒドロフラン）−ｔ− ｂｏｃ−シチシンを得た。保護基を、ジクロロエタン中のトリフルオロ酢酸０． ０２０ｍｌとともに１０分間加熱することによって除去した。反応混合物を水に 加え、溶液を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。水性相を塩化メチレンで抽 出し、有機相を乾燥させ、真空蒸発させた。残留物（３０ｍｇ）を無水の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌで処理することによっ てＨＣｌ塩（３４ｍｇ１４％）に変えた。質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ ／ｅ２６１ｐ＋１。 ９−シアノシチシンの製造 アルゴン下の火炎乾燥させた凝縮器および磁気撹拌機を備えたフラスコに、１ ０ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇ（０．８１ミリモル）の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ −シチシン、１２４ｍｇ（１．０５ミリモル）のシアン化亜鉛および４７０ｍｇ （０．４１ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを入 れた。この反応混合物を、１６時間８０℃に加熱した後、室温まで冷却した。反 応混合物を濾過した後、５０％飽和重炭酸塩溶液との間で分配させ、塩化メチレ ンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させた。９−シ アノ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン： 保護基を、ジクロロエタン中の１０当量のトリフルオロ酢酸とともに１時間加熱 することによって除去した。混合物を室温まで冷却してから、水と塩化メチレン との間に分配させた。水性相を水酸化ナトリウムで塩基性にしてｐＨ−１２にし た。有機相を分離して、飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。９ −シアノシチシンを、無水の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌで処理することによっ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ＋Ｈに対する計算値 ２１６．１１３７ 実測値 ２１６．１１３４ ９−（２−プロペニル）シチシン、９−（２−プロピル）シチシンおよび９− アセチルシチシンの製造 ２−プロペニルボロン酸 −７８℃の、５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の２−ブロモプロペン（２．６ｍｌ、０ ．０３１モル）の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１２．６ｍｌ（０．０ ３２モル）を滴加した（０．５ｍｌ／分）。反応混合物を−７８℃で０．５時間 撹 拌した後、１０．５ｍｌ（０．０４５モル）のホウ酸トリイソプロピルで５分か けて処理した。この反応混合物を２時間撹拌した後、ゆっくり室温まで温めた。 この反応を、ｐＨ＝１まで２Ｎ ＨＣｌを加えることによって停止させ、１／２ の体積まで濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨで３回 抽出してから、０℃でｐＨを濃ＨＣｌで１．０に調整した。水性層を酢酸エチル で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させて、０．８８ｇｍ（３３ ９−（２−プロペニル）−ｔ−ｂｏｃ−シチシン ９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン１．０ｇｍ（０．００２７モル）および２ −プロペニルボロン酸１．２ｇｍ（０．０１４モル）の混合物を、８６．０ｍｌ のエタノール−水（９：１）ならびに０．９４ｇｍ（０．００８９モル）の炭酸 ナトリウムおよび０．１ｇｍ（０．０８６ミリモル）のテトラキス（トリフェニ ル−ホスフィン）パラジウム中に溶解させた。この反応混合物をアルゴンガス下 で１８時間加熱して還流させた。室温まで冷却してから、この反応混合物を濾過 し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解させ、水、そして次にブラインで洗 浄した。蒸発によって得た粗製物質を、溶離のために勾配溶媒を使用するシリカ ゲル上のパッド−クロマトグラフにかけた。こうしてこのカラムを５０％酢酸エ チル／ヘキサン、続いて８０％酢酸エチル／ヘキサン、そして最後に１％メタノ ール酢酸エチル、でフラッシして、濃縮および真空乾燥後に、９−（２−プロペ ニル）−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを得た。（０．９３ｇｍ、定量）。 保護基を、１００ｍｌのジクロロエタン中の５ｍｌのトリフルオロ酢酸で４５分 間還流温度で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却してか ら、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、続いてブライン、で洗浄した。有機層を硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、蒸発させて、９−（２−プロペニル）シチシンを得た ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ＋Ｈに対する計算値 ２３１．１４９７ 実測値 ２３１．１４８３ ９−アセチル−ｔ−ｂｏｃ−シチシン ４５ｍｌのジオキサン中の上記からの９−（２−プロペニル）−ｔ−ｂｏｃ− シチシン（５０１ｍｇ、１．５ミリモル）を、１，９ｇｍ（０．１９ミリモル） の四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中の２．５％溶液）で処理して、室温で４ 時間撹拌した。緑色の反応混合物を水（５ｍｌ）および３５０ｍｇ（３ミリモル ）のｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドで処理した。０．５時間後に、この溶液 を６８０ｍｇ（３．２ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、反応混合 物を一晩撹拌した。混合物の色は、このとき淡黄色であり、沈殿が形成された。 反応混合物を水および２ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで処理して、酢酸エチルで抽出した 。有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、１％メタ ノール／酢酸エチルで溶離しながらシリカゲルのパッドを通して、蒸発後に、４ ３３ｍｇ（８６％）のアセチル−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを固体として得た。 ９−（２−プロピル）シチシン ４０ｍｌのメタノール中の９−（２−プロペニル）−ｔ−ｂｏｃ−シチシン（ ４１８ｍｇ、１．２ミリモル）を、２０９ｍｇの１０％炭素上パラジウムで処理 した。混合物をパー（Ｐａｒｒ）震盪器中で３５ｐｓｉ水素圧下に７時間置いた 。次に反応混合物を濾過して、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルとブライン との間に分配させた。有機相を乾燥させ、蒸発させて、３０５ｍｇ（７３％） 保護基を、１００ｍｌのジクロロエタン中の５ｍｌのトリフルオロ酢酸で４５分 間還流温度で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却してか ら、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、続いてブライン、で洗浄した。有機層を硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、蒸発させた。この残留物を無水の酢酸エチル中の３ＮＨ Ｃｌで処理することによって塩酸塩を製造して、９−（２−プロピル）シチシ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ＋Ｈに対する計算値 ２３３．１６５４ 実測値 ２３３．１６５８ ９−カルボメトキシシチシン ４０ｍｌのメタノール中の６００ｍｇ（１．６２ミリモル）の９−ブロモ−Ｎ −ｔ−ｂｏｃ−シチシンの混合物を、１０ｍｇ（０．０４ミリモル）の酢酸パラ ジウム、２０ｍｇ（０．０５ミリモル）の１，３−ジフェニルホスフィニルプロ パン（ｄｐｐｐ）および９１７ｍｇ（９．２ミリモル）の重炭酸カリウムで処理 した。反応混合物をパー（Ｐａｒｒ）装置中に入れてから、真空を用いて脱気し た。次にこの容器を１６ｐｓｉの一酸化炭素圧下に置いて、ゆっくり７０℃に加 熱した。反応物を１６時間撹拌するとその間に圧力が３６ｐｓｉまで上昇した。 反応混合物を冷却して、窒素雰囲気でパージした後、濾過した。濾液を蒸発させ た。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ、有機相をブラインで洗浄し、乾 燥させ、蒸発させた。４８５ｍｇ（８６％）の９−カルボメトキシ−Ｎ−ｔ−ｂ 保護基は、６７ｍｇのエステルを、１０ｍｌのジクロロエタン中の０．５ｍｌの トリフルオロ酢酸で２０分間還流温度で処理することによって除去した。反応混 合物を室温まで冷却してから、水酸化物水溶液および塩化メチレンで処理した。 有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチ ルに溶解させ、無水の酢酸エチル中の３Ｎ ＨＣｌで処理して９−カルボメトキ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃＋Ｈに対する計算値 ２４９．１２３９ 実測値 ２４９．１２３１ Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−９−シチシンカルボキシアルデヒド −７８℃の、４０ｍｌの塩化メチレン中の５２７ｍｇ（１．５ミリモル）の９ −カルボメトキシ−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−シチシンの溶液を、塩化メチレン中のＤＩ ＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液１．６７ｍｌ（１．６７ミリモル）で処理して、低温で３ 時間撹拌した。この反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで反応停止させて、０℃まで温め た。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル 中の１．５−３％のＭｅＯＨより成る勾配溶離を使用するシリカゲル上のクロマ トグラフにかけて、２９２ｍｇ（６０％）の所望のアルデヒドを得た。 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈに対する計算値 ２１９．１１３４ 実測値 ２１９．１１２３ ９−（２−メトキシフェニル）シチシンの製造 １８ｍｌのエタノール一水（９：１）中の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン ［２５１ｍｇ（０．６８ミリモル）］および１１４ｍｇ（０．７５ミリモル）の ｏ−メトキシフェニルボロン酸の溶液を、１８６ｍｇ（１．７ミリモル）の炭酸 ナトリウムで処理した後、真空下に置いた。真空排気したフラスコをアルゴンで １気圧にした後、１７ｍｇ（０．０１５ミリモル）のテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（０）で処理した。このフラスコを簡単に真空排気して から、１気圧のアルゴン下に置き、６時間加熱して還流させた。暗色の反応混合 物を室温まで冷却してから、固体の塊を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、 有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させた。残 留物を、最初に８：２酢酸エチルヘキサン、続いて酢酸エチル中の１％メタノー ル、で溶離するシリカパッド上のクロマトグラフにかけた。生成物の９−（２− メトキシフェニル）−ｔ−ｂｏｃ−シチシン（２５０ｍｇ、９３％）を白色固体 として得た。保護基を、室温で無水の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌで処理し、続 いてメタノールエーテルから再結晶させることによって除去して、２０４ｍｇ（ ９８％）の塩酸塩を得た。 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈに対する計算値 ２９７．１６０３ 実測値 ２９７．１５８４ ９−（２，６−ジフルオロフェニル）シチシンの製造 ５０ｍｌのＴＨＦ中の９−ブロモ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン［７４０ｍｇ（２． ０ミリモル）］および１．２ｍｌ（５．２ミリモル）のホウ酸トリイソプロピル の溶液を、−７８℃に冷却した後、０．８５ｍｌ（２．１ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを滴加した。この反応混合物を、−７８℃で３時間、そして ０℃で２時間、撹拌した後、２Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。大部分のＴＨＦを 蒸発させて、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させた。得られた固体を最少量のエーテルで 研和して、５９０ｍｇ（８８％）のＮ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン−９−ボロン酸生 成物をボロン酸と無水物との混合物として得た。質量スペクトル（サーモスプレ イ）ｍ／ｅ３３５ｐ＋１。 １４０ｍｇ（１．３ミリモル）の炭酸ナトリウムを含有する１０ｍｌのエタノ ール−水（９：１）中でＮ−ｔ−ｂｏｃ−シチシン−９−ボロン酸［１００ｍｇ （０．３ミリモル）］および５７．６ｍｇ（０．３ミリモル）の２，６−ジフル オロ−１−ブロモベンゼンの混合物を製造した。このフラスコを簡単に真空排気 してから、１気圧のアルゴン下に置いた。この混合物を１４ｍｇ（０．０１２ミ リモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、 簡単に真空排気してから、１気圧のアルゴン下に置き、１６時間加熱して還流さ せた。反応混合物を濾過し、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水に溶 解させて、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、最 初に８：２酢酸エチルヘキサン、続いて酢酸エチル中の１％メタノール、で溶離 するシリカ上のパッドクロマトグラフにかけた。これによって５１ｍｇ（４０％ ）の９−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−シチシンを得た。 保護基を、還流温度で３時間、５ｍｌの塩化メチレン中の０．１ｍｌのトリフル オロ酢酸で処理することによって除去した。反応混合物を室温まで冷却し、重炭 酸ナトリウム水溶液で処理した。有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ、真 空蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させて、無水の酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌで処理して、９−（２，６−ジフルオロフェニル）シチシンン塩酸塩（２ １ｍｇ）を得た。質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ３０３ｐ＋１。 上記のようにして下記の化合物を製造した： ９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）シチシン ＨＲＭ Ｓ（ＦＡＢ）Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ＋Ｈに対する計算値 ２８５．１２１５ 実測値 ２８５．１２０３ ９−（４−メトキシフェニル）シチシン 質量スペクトル（サーモスプレイ） ｍ／ｅ２９７ｐ＋１ ９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₀ Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈに対する計算値 ３２５．１９１６ 実測値 ３２5．１８９７ ９−（２−ベンゾフラニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂＋ Ｈに対する計算値 ３０７．１ 実測値 ３０７．１４５１ ９−（２−チエニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂ＯＳ＋Ｈに 対する計算値 ２７３．１０６２ 実測値 ２７３．１０５５ ９−（３−チエニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂ＯＳ＋Ｈに 対する計算値 ２７３．１０６２ 実測値 ２７３．１０３６ ９−［３−（４−メチルチエニル）］シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₆Ｈ₁₈ Ｎ₂ＯＳ＋Ｈに対する計算値 ２８７．１２１８ 実測値 ２８７．１２１３ ９−［２−（３−メチルチエニル）］シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₆Ｈ₁₈ Ｎ₂ＯＳ＋Ｈに対する計算値 ２８７．１２１８ 実測値 ２８７．１２２３ ９−［３−（２−フルオロピリジル）］シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₆Ｈ₁₆ ＦＮ₃Ｏ＋Ｈに対する計算値 ２８６．１３５６ 実測値 ２８６．１３３８ ９−（２−ピリジル）シチシン 質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２ ６８ｐ＋１ ９−（２−フラニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈに対 する計算値 ２５７．１２９０ 実測値 ２５７．１３０５ ９−（３−フラニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂＋Ｈに対 する計算値 ２５７．１２９０ 実測値 ２５７．１２９９ ９−（２−トリフルオロメチルフェニル）シチシン 質量スペクトル（サーモ スプレイ）ｍ／ｅ３３５ｐ＋１ ９−（４−トリフルオロメチルフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₈ Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ＋Ｈに対する計算値 ３３５．１３７１ 実測値 ３３５．１３６７ ９−フェニルシチシン 質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２６７ｐ＋ １ １１−フェニルシチシン 質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ２６７ｐ ＋１ ９−（２−メチルフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ＋ Ｈに対する計算値 ２８１．１６５４ 実測値 ２８１．１６３２ ９−（３−アセチルフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂ ＋Ｈに対する計算値 ３０９．１６０３ 実測値 ３０９．１６１７ ９−（２−クロロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＣｌＮ₂ Ｏ＋Ｈに対する計算値 ３０１．１１０８ 実測値 ３０１．１１１４ ９−（３，４−ジクロロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｃ ｌ₂Ｎ₂Ｏ＋Ｈに対する計算値 ３３５．０７１８ 実測値 ３３５．０６９２ ９−（２−フルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＦＮ₂ Ｏ＋Ｈに対する計算値 ２８５．１４０３ 実測値 ２８５．１３７９ ９−（４−フルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＦＮ₂ Ｏ＋Ｈに対する計算値 ２８５．１４０３ 実測値 ２８５．１３９７ ９−（３−フルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＦＮ₂ Ｏ＋Ｈに対する計算値 ２８５．１４０３ 実測値 ２８５．１４０１ ９−（３，５−ジフルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₇Ｈ₁₆ Ｆ₂Ｎ₂Ｏ＋Ｈに対する計算値 ３０３．１３０９ 実測値 ３０３．１２９５ ９−（２，４−ジフルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₇Ｈ₁₆ Ｆ₂Ｎ₂Ｏ＋Ｈに対する計算値 ３０３．１３０９ 実測値 ３０３．１２９７ ９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₇ Ｈ₁₆ＦＣｌＮ₂Ｏ＋Ｈに対する計算値 ３１９．１０１３ 実測値 ３１９．１００９ ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シチシン 質量スペクトル（サ ーモスプレイ）ｍ／ｅ３１５ｐ＋１ ９−（２，５−ジフルオロフェニル）シチシン ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₁₇Ｈ₁₆ Ｆ₂Ｎ₂Ｏ＋Ｈに対する計算値 ３０３．１３０９ 実測値 ３０３．１３３５ ９−（２−チアゾリル）シチシン 質量スペクトル（サーモスプレイ）ｍ／ｅ ２７４ｐ＋１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 25/34 25/34 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 ｛式中、Ｒ¹およびＲ²は各々別個に、 ａ）Ｈ、ハロ、ＣＦ₃、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＣＨ₂ＯＨ、− Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ；置換されたアルキル、アリールおよびベンジルを 包含する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールおよびベンジルである］、シアノ、Ｃ ≡ＣＲ［ここでＲは、Ｈ；置換されたアルキル、アリールを包含する（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル、アリールである］、−Ｓ（Ｏ）_nＲ［ここでＲは、Ｈ；置換された アルキル、アリールを包含する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールであり、そして ｎは、０、１、２である］、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、 アミノ、ジー［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）モノアルキルアミ ノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアミノ、ヘテ ロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ⁵）₂ [ここで 各Ｒ⁵は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから選択さ れる］；および ｂ）ＣＯ₂Ｒ［ここでＲは、Ｈ、 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニルおよびベン ジルから選択される］；および ｃ）場合によりベンゼン−縮合していてもよい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、場合 によりベンゼン−縮合していてもよい（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、場合により ベンゼン−縮合していてもよいヘテロアリールおよび場合によりベンゼン−縮合 していてもよいシクロヘテロアルキル（ここで上記ヘテロアリール基は、１ない し４個のヘテロ原子を包含する５ないし１０個の原子を含み、上記シクロヘテロ アルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を包含す る４ないし８個の原子を含む）； から選択され、 そしてここでａ）、ｂ）およびｃ）中のアルキル、アルケニル、アリール、シ クロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリール基のすべては、場合 により、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ヒドロキ シ、ヒドロキシメチル、ＣＨＯおよびＣＯ₂Ｒ（ここでＲは、上記したとおりで ある）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして Ｒ³は、Ｈ、場合により置換されていてもよいベンジルおよびメチルから選択 されるが； 但し、Ｒ¹およびＲ²は、両方ともに水素であることはなく、Ｒ³がＨであると きは、Ｈ、ＢｒおよびＣｌから選択されるときのＲ¹およびＲ²は、同一であるこ とはできない｝ のピリドン−縮合したアザ二環式化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマ ーおよび立体異性体、およびその薬学的に受容できる塩およびプロドラッグ。 ２． アリールが、場合により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルで あり、シクロアルキルが、場合により置換されていてもよくそして場合により不 飽和であってもよいシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ヘテロアリー ルが、場合により置換されていてもよいチエニル、フリル、ピラノ、ピロロ、イ ミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、 テトラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、およびピリジルから選択され、そし てシクロヘテロアルキルが、場合により置換されていてもよいピロリジニル、ピ ペリジニルおよびテトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラノから選択される 、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ｒ³がＨ、ベンジルまたはメチルから選択され、そしてＲ¹およびＲ²が各 々別個に、Ｈ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シアノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール 、（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アル キニル−Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここでＲは、Ｈ、 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₅− Ｃ₁₀）アリールおよび（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリールである］から選択されるが； 但し、Ｒ³がＨであるときは、Ｒ¹およびＲ²は、両方ともにＨ、ＢｒおよびＣｌ であることはなく、そしてＲ³がベンジルまたはメチルであるときは、Ｒ¹および Ｒ²は、水素ではない、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４． Ｒ¹およびＲ²が各々別個に、Ｈ、エチル、メチル、フェニル、ビニル、フ ルオロ、ブロモ、クロロ、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチ ル、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロ パノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、ジ−［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］ アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）モノアルキルアミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールアミノ、 （Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアル キルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ⁵）₂ [ここで各Ｒ⁵は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ルおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから選択される］；（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールおよ び（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロアリール［ここでアリールおよびヘテロアリール基は、場 合により、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ヒドロ キシ、ヒドロキシメチル、ＣＨＯおよびＣＯ₂Ｒから選択される１個以上の置換 基で置換されていてもよい］から選択される、請求の範囲第３項に記載の化合物 。 ５． Ｒ³が、水素、場合により置換されていてもよいベンジルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル（ここで置換基は、上に記載されている）から選択され、そしてＲ¹ およびＲ²が各々別個に、水素、ハロ、シアノ、場合により置換されていてもよ い（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニル、アミノ、ジ−［（Ｃ₁−Ｃ₆ )アルキル］アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）モノアルキルアミノ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール アミノ、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘ テロアルキルアミノおよびＣＯＮ（Ｒ⁵）₂ [ここで各Ｒ⁵は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから選択される］；−Ｃ（Ｏ）Ｒ［こ こでＲは、Ｈ、 (Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）アリールおよび（Ｃ₅−Ｃ₉ ）ヘテロアリールである］；（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₅−Ｃ₉）ヘテロ アリール（ここで置換基は、上に記載されている）から選択される、請求の範囲 第４項に記載の化合物。 ６． Ｒ¹およびＲ²が各々別個に、水素、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ト リフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、 ２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、２，４−ジフル オロフェニル、２−フルオロフェニル、２−および３−チエニル、ジメチルアミ ノから選択され、そしてＲ³が、水素、ベンジル、メチルから選択され、そして Ｒ¹およびＲ²が各々別個に、水素、ブロモ、クロロ、エチル、メチル、フルオロ 、ビニルおよびフェニルから選択される、請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７． ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５．６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８． ９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３ ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ ジアゾシン−８−オン； ９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８ −オン； ９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； ９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８ −オン； ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６ −ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン− ８−オン； ９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ；および ９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９． 式 ［式中、Ｐは、Ｒ³として定義されるか、またはｔ−ブトキシカルボニル（ｔ− ＢＯＣ）、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルおよびカルボベンジル オキシ（ＣＢＺ）から選択され、そしてＲ¹およびＲ²は各々別個に、Ｈ、ハロ、 カルボアルコキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、エチニル、アシル、２−プ ロペニル、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、ボロン酸、アリールおよびヘ テロアリールから選択されるが、但し、Ｒ¹およびＲ²は、両方ともに水素である ことはない］ の化合物。 １０．Ｐがｔ−ＢＯＣ、アセチルおよびトリフルオロアセチルであり、そしてＲ¹ およびＲ²の各々が別個に、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアルデヒド、シアノ、アセチ ル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、 ブタノイル、ペンタノイル、２−プロペニル、ジメチルアミノ、ボロン酸から選 択されるが、但し、Ｒ¹およびＲ²が、両方ともに水素であることはない、請求の 範囲第９項に記載の化合物。 １１．Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｃＢｚ−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−トリフルオロアセチル−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； Ｎ−トリフルオロアセチル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； Ｎ−アセチル−９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ボロン酸−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−アセチル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノーピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−トリフルオロアセチル−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； Ｎ−ｃＢｚ−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−アセチル−９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−（２−（１，２−プロパンジオール））−１，２， ３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５ ］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８ −オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン（９，１１−ジブロモ−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン： Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジクロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； および Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； から選択される、請求の範囲第９項に記載の化合物。 １２．式 ［式中、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アセチル、ベンゾイル 、トリフルオロアセチルおよびカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）から選択され、 そしてＲ¹およびＲ²は各々別個に、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルケニルおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから選択されるが、但し、Ｒ¹およびＲ² は、両方ともに水素であることはない］ の化合物。 １３．Ｒ¹およびＲ²が各々別個に、Ｈ、エチル、メチル、ビニルおよびフェニル から選択される、請求の範囲第１２項に記載の化合物。 １４．Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（ｌ １−ビニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９− ビニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン（９，１１−ジビニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１ −エチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−エ チル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン （９，１１−ジエチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１１ −メチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９−メ チル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン （９，１１−ジメチル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（１ １−フェニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン（９− フェニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）；および Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン（９，１１−ジフェニル−ｔ−ＢＯＣ−シチシン）； から選択される、請求の範囲第１３項に記載の化合物。 １５．ラセミ化合物、立体異性体およびその混合物より成る、請求の範囲第１項 に記載の化合物。 １６．³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉおよび¹²⁵Ｉから選択される少なくとも１ つの放射能標識を包含する、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７．放射能標識が³Ｈである、請求の範囲第１６項に記載の化合物。 １８．放射能標識が¹¹Ｃである、請求の範囲第１６項に記載の化合物。 １９．放射能標識が¹⁴Ｃである、請求の範囲第１６項に記載の化合物。 ２０．ニコチン嗜癖を減少させるのに、またタバコ製品の慢性的または長期使用 の停止によって引き起こされる禁断症状の予防および治療のために有効な量の請 求の範囲第１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容できる塩またはプロド ラッグ、および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、哺乳動物においてニコ チン嗜癖を減少させるかまたはタバコの使用の停止または減少を助けるのに使用 するための医薬組成物。 ２１．式Ｉの化合物が、 ９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３ ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ ジアゾシン−８−オン； ９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８ −オン； ９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； ９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８ −オン； ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６ −ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン− ８−オン； ９−（２，５−シフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５．６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； から選択される、請求の範囲第２０項に記載の組成物。 ２２．ニコチン嗜癖を減少させるのに、そしてまたタバコ製品の慢性的または長 期使用の停止によって引き起こされる禁断症状の治療または予防のためにも有効 な量の請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容できる塩また はプロドラッグを哺乳動物に投与することより成る、哺乳動物においてニコチン 嗜癖を減少させる方法。 ２３．式Ｉの化合物が、 ９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３ ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ ジアゾシン−８−オン； ９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８ −オン； ９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン： ９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［，５］ジアゾシン−８− オン； ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６ −ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン− ８−オン； ９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； から選択される、請求の範囲第２２項に記載の組成物。 ２４．薬学的に受容できる酸付加塩が、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル 酸、クエン酸、琥珀酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンス ルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、マレイン酸およびマンデル酸よ り成る群から選択される酸の塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２５．哺乳動物に、嗜癖病およびコリン作動性機能の低下に関連する神経学的ま たは精神的障害を治療するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投 与することより成る、哺乳動物における嗜癖病およびコリン作動性機能の低下に 関連する神経学的または精神的障害を治療する方法。 ２６．哺乳動物における嗜癖病およびコリン作動性機能の低下に関連する神経学 的または精神的障害が、ハンチントン舞踏病、晩期ジスキネジー、運動過剰症、 躁病、失読症、精神分裂病、無痛覚症、注意欠陥障害（ADD）、多発梗塞性痴呆 、 年齢に関連する認識衰微、てんかん、アルツハイマー型の老年痴呆、パーキンソ ン病、注意欠陥機能亢進障害（ADHD）、不安、肥満症、ツーレット症候群および 潰瘍性大腸炎から選択される、請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２７．式Ｉの化合物が、 ９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３ ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ ジアゾシン−８−オン； ９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８ −オン； ９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； ９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８ −オン； ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６ −ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン− ８−オン； ９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ビリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１．２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１．５］ジアゾシン−８−オン； １１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］ ［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノー ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ビリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； から選択される、請求の範囲第２６項に記載の方法。 ２８．その薬学的に受容できるキャリヤーおよび嗜癖病およびコリン作動性機能 の低下に関連する神経学的または精神的障害を治療するのに有効な量の請求の範 囲第１項に記載の化合物より成る、哺乳動物における嗜癖病およびコリン作動性 機能の低下に関連する神経学的または精神的障害を治療するための組成物。 ２９．哺乳動物における嗜癖病およびコリン作動性機能の低下に関連する神経学 的または精神的障害が、ハンチントン舞踏病、晩期ジスキネジー、運動過剰症、 躁病、失読症、精神分裂病、無痛覚症、注意欠陥障害（ADD）、多発梗塞性痴呆 、年齢に関連する認識衰微、てんかん、アルツハイマー型の老年痴呆、パーキン ソン病、注意欠陥機能亢進障害（ADHD）、不安、肥満症、ツーレット症候群およ び潰瘍性大腸炎から選択される、請求の範囲第２８項に記載の組成物。 ３０．式Ｉの化合物が、 ９−モルホリノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ベンジルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ピロリジノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ジメチルアミノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−テトラヒドロフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［２−（１，１，１−トリフルオロメチルプロペニル）−１，２，３ ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ ジアゾシン−８−オン； ９−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８ −オン； ９−（２−ベンゾフラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−チエニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−［３−（４−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［２−（３−メチルチエニル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−［３−（２−フルオロピリジル）］−１，２，３，４，５，６−ヘキ サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ ン； ９−（２−ピリジル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フラニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２ａ］ ［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘ キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８− オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２ａ］ ［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−アセチルフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ− １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，４−シクロロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ ドロ−１，５−メタノ−ビリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ビリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１，２，３，４，５，６− ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８ −オン； ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６ −ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン− ８−オン； ９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン ； ９−（２−チアゾリル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５ −メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ− ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； １１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ −ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９，１１−ジビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５− メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； ３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；および ３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１ ， ５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン； から選択される、請求の範囲第２８項に記載の組成物。