JPH0319236B2 - - Google Patents

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JPH0319236B2
JPH0319236B2 JP62223224A JP22322487A JPH0319236B2 JP H0319236 B2 JPH0319236 B2 JP H0319236B2 JP 62223224 A JP62223224 A JP 62223224A JP 22322487 A JP22322487 A JP 22322487A JP H0319236 B2 JPH0319236 B2 JP H0319236B2
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hydrogen atom
alkyl group
general formula
atom
group
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Aiden Furiidoritsuhi
Gumainaa Peetaa
Shuuneman Yurugen
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−２，７−メタノ−１，５−ベンゾキ
サゾニン及び−１，４−ベンゾキサゾニン化合
物、その製法及び該化合物を含有する鎮痛剤に関
する。 従来の技術 最近、公知の鎮痛剤が有する副作用を有してい
ない有効な鎮痛剤を開発するという目的のもとに
多数の化合物が合成されている。この点について
はモルフイン様構造を有する化合物並びにサリチ
ル酸誘導体が特に挙げられている。 モルフイン様構造を有する化合物、例えば置換
ピリジンカルボン酸誘導体は中毒を起す性質を有
する〔A.M.Washton，R.B.Resnick及びR.A.
Rawson共著、第41回薬剤依存性に関する年次科
学萎員会会議の会報（proceedings of the41st
Annual Scientific Meeting of the Committee
on Problems of Drug Dependence）、“NIDA
Res.Monogr.GPO”、1979年、印刷中；D.R.
Jasinski，W.R.Martin及びR.Hoeldtke共著、
“Clin.Pharmacol.Ther.”、11、358〜403頁
（1979年）；D.R.Jasinski，W.R.Martin及びR.
Hoeldtke共著、“Clin.Pharmacol.Ther.”、12、
613〜649頁（1971年）参照〕。しかし合成された
種種の鎮痛剤及びいくつかのものは厳密にはモル
フインの構造と異なつているが、それらは多かれ
少なかれ著しくこの性質を有している。 サリチル酸誘導体は低い胃腸相溶性を呈しかつ
長期適用の場合には腎臓を損う〔E.Arrigoni−
Martelli著、“Inflammation and
Antiinflammatories”、pub.Spectrum、ニユー
ヨーク在、343頁以下（1977年）；P.L.Boardman
及びE.D.Hart共著、“類リユーマチ性関節炎にお
けるサリチレートの消炎作用の臨床測定
（Clinical Measurement of the
antiinflammatory effects of salicylates in
rheumatoid arthritis）”、“B.M.J.”、４、264〜
268／1967；H.E.Paulus及びM.W.Whitehouse共
著、“非ステロイド系消炎剤（Nonsteroid
antiinflammatory agentg）”、“Ann.Rev.
pharmacol.”、13、107〜125／1973参照〕。 ヨーロツパ特許出願第803027242号明細書には、
一般式： の、中枢神経系に対する作用を有する化合物が記
載されている。 西ドイツ国特許第2422309号明細書には、鎮痛
剤、鎮咳剤及び鎮痛剤である２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１，６−メタノ−1H−
４−ベンゾアゾニン誘導体が記載されている。し
かしながら両方の化合物群は本発明による化合物
とは構造的類縁性が極めて低い。 発明の構造 次の一般式の化合物が極く僅かな副作用を有
しかつ中毒を起す性質を有していない著しく有効
な鎮痛剤であることが判明し予想外であつた。 本発明により、一般式： 〔式中R1は水素原子か又はC1〜C4−アルキル
基であるかもしくはR5又はR5′と一緒に付加的な
５員環、６員環又は７員環を形成してよくかつ−
（CH2）o−又は−（CH2（n−Ｚ−（CH2）p−を表わ
し、その際にｎは２，３又は４でありかつｍ及び
ｏは０，１，２又は３でありかつｍ＋ｏは１，２
又は３であり、Ｚは酸素原子又は硫黄原子もしく
はSO2又はNR10であり、その際にR10は水素原子
もしくはC1〜C4−アルキル基又はC2〜C5−アシ
ル基であり、R2及びR2′は水素原子か又はC1〜C4
−アルキル基であり、少なくともその一方は水素
原子であり、R3及びR3′は水素原子か又はC1〜C4
−アルキル基又はフエニル基であり、少なくとも
その一方は水素原子であり、R4は水素原子又は
ハロゲン原子（塩素又は臭素）か又はC1〜C2−
アルコキシ基、C1〜C4−アルキル基又はヒドロ
キシ基であり、該置換基は酸素原子に対してオル
ト位又はパラ位に存在しており、R5及びR5′は水
素原子か又はC1〜C4−アルキル基であるか又は
R1を一緒になつて前記のような環を表わし、R6
は水素原子又はC1〜C4−アルキル基であり、か
つＸがNR7でＹがCH2であるか又はＸがCH2でＹ
がNB7であり、その際にR7は水素原子か又はC1
〜C4−アルキル基である〕の化合物並びに製薬
的に認容なその酸付加塩が得られる。 本発明により、C1〜C4−アルキル基及びC2〜
C5−アシル基は直鎖状又は分枝鎖状であつてよ
い。殊にC1〜C4−アルキル基はメチル−、エチ
ル−又はイソプロピル基であり、メチル基が特に
優れている。 R1がR5又はR5′と一緒になつて環を形成する場
合、R1が−（CH2）o−を表わすと有利であり、特
にｎは３であると有利である。 一般式の化合物は生理学的に良好な認容性を
有する塩を容易に形成する。例えばそのような塩
は塩化水素酸、臭化水素酸及び硫酸のような無機
酸、並びに酢酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
クエン酸、リンゴ酸及びフマル酸のような有機酸
によつて形成される。 一般に、一般式の化合物はラセミ体として存
在するが、光学的掌体に分割して、純粋な光学対
掌体として使用することができる。 従来、一般式の化合物及びその誘導体は文献
に記載されなかつた。それ故、それらは一般的に
好ましい薬理的特性を有する新しいタイプの構造
を表わす。 一般式の化合物のうち、５位に窒素原子を有
する位置異性体は強い有効性を有する。この下位
群の特に有効な化合物は、一般式： 〔式中R1は水素原子か又はC1〜C4−アルキル
基であり、R2及びR2′は水素原子又はC1〜C4−ア
ルキル基であり、少なくともその一方は水素原子
であり、かつR3及びR3′は水素原子、C1〜C4−ア
ルキル基又はフエニル基であり、少なくともその
一方は水素原子である〕により表わされる。この
下位群の例には２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−２，７−メタノー１，５−
ベンゾキサゾニン（Ａ：R1，R2，R3及びR3′は
すべて水素原子である）及び２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−２，６−ジメチル−２，
７−メタノー１，５−ベンゾキサゾニン（Ａ：
R2はメチル基でありかつR1，R2′，R3及びR3′は
すべて水素原子である）が含まれる。 R1とR5もしくはR1とR5′との間に付加的な環を
有する一般式の化合物のうち、次の一般式の下
位群が特に重要である： 〔式中R2及びR2′は水素原子又はC1〜C4−アル
キル基であり、少なくともその一方は水素原子で
あり、R4は水素−、塩素−又は臭素原子、C1〜
C2−アルコキシ基、C1〜C4−アルキル基又はヒ
ドロキシル基であり、この置換基は酸素原子に対
してオルト−又はパラ位に位置し、R5は水素原
子又はC1〜C4−アルキル基でありかつR6は水素
原子又はC1〜C4−アルキル基である〕 その例としては、Ｂ／Ｃ−トランス−１，２，
３，４，4a，9a−ヘキサヒドロ−４−メチル−
4a，９−（３−アザブタノ）−キサンテン（
Ｂ：R6はメチル基であり、R2，R2′，R4及びR5は
すべて水素原子である）が挙げられる。 一般式の化合物の有効性についてはヘキサヒ
ドロアゼピン環とジヒドロベンゾピラン環系との
相互の空間配置が特に重要である。これらの環系
相互の特別な相対的な位置関係もまた一般式Ａ
及びＢの化合物の強力な有効作用に関与する。 R7が水素原子である一般式の化合物は、Ｘ
がNHでＹがCOであるか又はＸがCOでＹがNH
であり、他の置換基は前記のものを表わす一般式
の相応するラクタムから出発して生成すること
ができる。R7が水素原子である一般式の化合
物はこのラクタムを還元することにより得られ
る。ラクタムの還元に当つては、複合水素化物、
ボラン、接触水素化及び他の公知の方法を使うこ
とができる。特に、不活性溶剤、例えばジエチル
エーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中
で還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使
用することは特に有利である。あまり反応性では
ないラクタムあるいは水素化アルミニウムリチウ
ムと錯体を生成し得るものの場合には、活性剤、
例えば三塩化アルミニウムを反応混合物に添加す
ると有利であることが明らかになつた。 R7がC1〜C4−アルキル基である一般式の化
合物においてメチル化合物の場合には殊にロイカ
ルト・ワーラツハ反応によりＮ−メチル化する
（蟻酸／ホルムアルデヒド又は他のアルデヒド）
ことにより得られるかあるいは全く一般的に塩基
の存在においてアルキル化剤PX1により得られ
る。後者の場合、ＲはC1〜C4−アルキル基であ
りかつX1はハロゲン原子、スルホネート基又は
容易に除去し得る他の基である。更に、アルキル
化はＮ−アシル化及び次の例えば水素化アルミニ
ウムリチウムにより達成することができる。 有利に、ＸがNH及びＹがCOでるか又はＸが
CO及びＹがNHである一般式の末公知のラク
タムは、一般式： 〔式中、R1，R2，R2′，R3，R3′，R4，R5，
R5′及びR6は前記のものを表わす〕のケトンから
生成する。 一般式のケトンをＸがNH及びＹがCOであ
るか又はＸがCO及びＹがNHである一般式の
ラクタムに変換するに当つては、アジ化水素によ
るシユミツト（Schmidt）転位を適用し、並びに
オキシムに変換し、次にベツクマン
（Beckmann）転位を適用すると特に優れている。 後者の場合、オキシムは有機化学の標準的方法
により生成し、その際にオキシムはsyn／anti−
混合物として得られる。いくつかのオキシムは他
の目的のために一般式の化合物から既に生成さ
れている〔R.Kuhn及びD.Weiser共著、“Chem.
Ber.”、88、1601（1955年）、ヨーロツパ特許出願
第803027232号明細書参照〕。syn−とanti−オキ
シムの混合物はベツクマン転位によりラクタムに
変換することができる。このための触媒として
は、例えば五塩化リン、濃硫酸、蟻酸、トリフエ
ニルリン／四塩化炭素又は他の薬剤を使用するこ
とができる〔C.G.MacCarty著、S.Patai編“The
Chemistry of the Carbon−Nitrogen Double
Bond”、405〜439頁（1970年）、Interscience（ニ
ユーヨーク在）出版参照〕。 シユミツト転位の場合は、−工程で一般式の
環状ケトンをＸがNHでかつＹがCOであるか又
はＸがCOでＹがNHである一般式のラクタム
に変換することができる。このために、アジ化ナ
トリウムから酸により遊離するアジ化水素を使用
する。この反応の付加的な触媒として濃硫酸、濃
塩酸、ルイス酸及び他の化合物を使用することが
できる〔A.L.J.Beckwith著、J.Jabicki編“The
Chemistry of the Amides”、137〜145頁、
Interscience（ニユーヨーク在）出版（1970年）
参照〕。この反応は、濃硫酸の存在において氷酢
酸中のアジ化ナトリウムを用いて実施すると有利
である。 ベツクマン転位並びにシユミツト反応において
R2，R2′が水素である場合、一般式においてＸ
がNHで、ＹがCOであるか又はＸがCOでＹが
NHであるラクタムの２つの位置異性体が得られ
る。異性体の分離は、結晶化、カラムクロマトグ
ラフイ、HPLC及び他の公知の分離法により達成
することができる。このようにして、位置異性体
を純粋を形で得ることができる。場合により、位
置異性体ラクタムの混合物を直接還元にもたらし
てR7が水素原子である一般式のアミンを生成
することができる。ＸがNHでかつＹがCH2であ
り並びにＸがCH2でＹがNHである一般式の２
つの位置異性体の分離をアミン工程で達成するこ
とができる。このために、分別結晶又は沈殿、カ
ラムクロマトグラフイ、HPLC及び類似方法を適
用することができる。R2がアルキル基である場
合、５位に窒素原子を有する異性体（例えばＡ
及びＢ）だけが得られ、反応は位置選択的に行
なわれる。 一般式のうちのいくつかの化合物及びその製
法は既に文献から公知である〔R.Kuhn及びD.
Weiser共著、“Chem.Ber.”、88、1601頁（1955
年）；ヨーロツパ特許出願第803027242号明細書；
F.Eiden及びP.Gmeiner共著、“Arch.Pharm.”、
319、431頁（1986年）参照〕。しかしながら多数
の一般式の化合物は末公知である。それらを原
則的に知られている方法により種々の変更をして
以下に記載するように合成することができる。こ
のために、置換サリチルアルデヒドとメチルケト
ンから簡単に得られる一般式のエノンが生成す
る： 〔式中R1は水素原子又はC1〜C4−アルキル基
であり、かつR4は水素−、塩素−又は臭素原子
か又はC1〜C4−アルコキシ基、C1〜C4−アルキ
ル基又はヒドロキシル基であり、この置換基は酸
素原子に対してオルト−又はパラ位に存在する。 例えば、一般式の化合物を生成するための縮
合は塩基の存在において、有利には水溶液中でア
ルカリ金属水酸化物により行なう。 一般式の化合物をロビンソン反応
（Robinson anellation）法でCH酸カルボニル化
合物、殊に次の反応式によりアセト酢酸エステル
誘導体と反応させる： （式中R1は水素原子又はC1〜C4−アルキル基
であり、R2及びR2′は水素原子又はC1〜C4−アル
キル基であり、その際にＡ式中では少なくとも
その一方が水素原子であり、R3及びR3′は水素原
子又はC1〜C4−アルキル基又はフエニル基であ
り、その際にＡ式中では少なくともその一方が
水素原子であり、R4は水素−、塩素−又は臭素
原子か又はC1〜C2−アルコキシ基、C1〜C4−ア
ルキル基又はヒドロキシル基であり、その際に該
置換基は酸素原子に対してオルト−又はパラ位に
存在してよく、かつR8はC1〜C4−アルキル基又
はｔ−ブチル基である〕。 一般式との化合物の反応は塩基の存在にお
いてC1〜C4−アルコール中で実施すると有利で
ある。この反応はナトリウムエチラートの存在に
おいて無水エタノール中で又は少量の高濃度のア
ルカリ金属水酸化物水溶液の添加後にエタノール
中で実施すると有利である。この反応は温度０〜
100℃で実施することはできるが、周囲温度か又
は溶剤の沸点で実施すると有利である。 この反応はミヒヤエル付加反応（Michael
addition）を介して進行して、恐らく一般式の
中間体が生成し、これが恐らく一般式のシクロ
ヘキサン誘導体に環化され、次いで脱カルボキシ
ル処理をしかつフエノラートで一般式Ａの化合
物型の環が形成される。置換基のパターンが示す
ように、中で原料のエノンのカルボニル基が
アセト酢酸成分のCH2R3基と反応する。基R1と
R5又はR5′を介して付加的な環を有する一般式
のケトンは多少異なる経路で生じるので、式の
下位群（Ａと記載）を使用する。 一般式のアセト酢酸エステルの代りに、他の
CH酸カルボニル化合物を使用することもでき
る。一般式の縮合生成物における付加的な環
は、例えば下記の一般式Ａ又はＢの環式ケト
ンを使用する場合に得られ、例えばこれは簡単な
代表的なものに関して既に明らかにされた〔F.
Eiden及びP.Gmeiner共著、“Arch.Pharm.”、
319、431頁（1986年）参照〕：【式】 【式】 〔式中R6は水素原子又はC1〜C4−アルキル基
であり、ａが酸素−又は硫黄原子でありかつｂが
CH2であるか又はａがCH2でありかつｂが酸素−
又は硫黄原子である〕。 次の反応式において、R3及びR3′は水素原子、
C1〜C4−アルキル基又はフエニル基であり、そ
の際にＢ又はＣ中で少なくともそのうちの一
方は水素であり、R4は水素−、塩素−又は臭素
原子であるか又はC1〜C2−アルコキシ基、C1〜
C4−アルキル基又はヒドロキシル基であり、そ
の際に該置換基は酸素原子に対してオルト−又は
パラ位であつてよく、かつR6及びR6′は水素原子
又はC1〜C4−アルキル基であり、Ｃ式中で少
なくともその一方は水素原子である： 一般に、一般式Ａの化合物と一般式の化合
物との反応は一般式の化合物との反応よりも強
塩基を必要とする。それ故、反応を強塩基を含有
する非プロトン中で実施すると有利である。例え
ばジメチルスルホキシド中で塩基として水素化ナ
トリウムを用いて簡単に行なうことができる。こ
の場合、ミヒヤエル付加は環式ケトンの僅かに置
換されているだけのα−炭素原子で行なわれ、か
つ予測される中間体（Ｘ）への環形成は出発ケト
ン（）のカルボニル基とエノン（Ａ）のCH2
基との間で行なわれる。更に、この中間体は直ち
に閉環してＢ及び／又はＣと生成する。これ
ら２種の化合物は環ＢとＣの結合の仕方において
異なつており、Ｂの場合はトランスでありかつ
Ｃの場合はシスである。この反応では、α−メ
チルシクロヘキサノンは専らトランス生成物（
Ｂ）を生成する。殆んどすべての場合に、アルカ
リ性条件ではトランス生成物が主に生成する。シ
ス型生成物（Ｃ）は特別な方法によりトランス
生成物（Ｂ）を酸又はルイス酸でエピマー化す
ることにより得られる。テトラヒドロフラン中で
濃塩化水素酸を使用すると有利であり、このよう
にしてシス（Ｃ）約95％及びトランス（Ｂ）
５％が得られる。 ヒドロキシル基が保護されているＡ式の誘導
体を使用することにより他の構造も達成される。
この場合、ミヒヤエル付加の第１の縮合が強力に
封鎖されているα−アルキルシクロヘキサンの２
−位で行なわれる。酸溶液中でヒドロキシル基の
保護基を脱離した後で、環形成が行なわれ、その
際にＢ／Ｃ−トランス及びＢ／Ｃ−シス生成物の
分離可能な混合物が得られ、これは9a−位にア
ルキル基を有する（一般式Ｄ及びＥの化合
物）： 〔式中R3及びR3′は水素原子、C1〜C4−アルキ
ル基又はフエニル基であり、その際に式Ｄ及び
Ｅ中で少なくともそのうちの一方が水素原子で
あり、R4は水素−、塩素−又は臭素原子である
か又はC1〜C2−アルコキシ基又はC1〜C4−アル
キル基であり、その該置換基は酸素原子に対して
オルト−又はパラ−位であつてよく、R5はC1〜
C4−アルキル基でありかつR9はヒドロキシル基
の一時的な保護基、例えばシリル基、アセチル
基、メトキシメチル基又はメトキシエトキシメチ
ル基である。 保護基として、置換されているサチルアルデヒ
ド又は一般式Ａの化合物を有機塩基の存在にお
いて塩化メトキシエトキシメチルと反応させるこ
とにより導入することのできるメトキシエトキシ
メチル（MEM）基を使うと有利である。この場
合、脱離は酸を用いて行なう。 R5は水素原子である（シクロヘキサノンと反
応させる）場合、唯１つのジアステレオマー、つ
まりＥが得られる。 環式ケトンの代りに、式： の化合物のようなケトンのピロリジンエナミンを
使用することもできる： Ｘ＝−CH2−又はＮ−CO−CH3 製造型Ｂのヘテロ環式ケトンを使用する場
合、反応は一般式Ａのケトンの場合と同様に行
なわれる。一般式Ｂの不斉ケトン、例えば５，
６−ジヒドロ−2H−チオピラン−３−（4H）−オ
ンを使用する場合、環Ｂ／Ｃの種種の環結合の他
に、硫黄原子の位置に対して位置異性体も形成さ
れる。それ故、一般式の化合物と５，６−ジヒ
ドロ−2H−チオピラン−３（4H）−オンとの反応
では、異性体生成物、例えば式Ｆ，Ｇ，Ｈ及び
Ｉが純粋な形で得られる。 【式】【式】 【式】【式】 窒素は、例えば４−ピペリドン誘導体を使うこ
とにより、例えば環式ケトンのエナミンとして
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−アセチル−
４−ピロリジノ−ピリジンを用いて環Ｃ中に導入
することができる。 既に記載したように、一般式の本発明による
化合物並びに一般式の化合物は副作用の低い高
作用性の鎮痛剤である。これらの化合物を投与し
ても公知の阿片剤と同様には中毒性にはならな
い。 以下に記載の薬理試験のために体重15〜30ｇの
NMRI雄マウスを使つた。動物を通常の実験室
条件下に維持し、無作為化しかつ12時間周規で明
暗所にもたらした。実験開始まで動物に標準的飼
料と任意量の水を与えた。 試験化合物はマウス１匹当り10ml／Kg（体重）
で投与した。賦形剤として生理塩化ナトリウム溶
液又は生理塩化ナトリウム溶液中の0.5％−トラ
ガカントの懸濁液を使用した。 実験結果は、平均値の平均誤差を含む平均値と
して記載する（±S.E.M.）．ED50値はリツチフ
イールド（Litchfield）及びウイルコキソン
（Wilcoxon）により計算した〔“J.Pharmacol.
Exp.Ther.”、96、99頁（1949年）〕。その際に化
合物を４種の用量で試験した（ｐ0.5）。 有意な計算のために、ステユーデント
（Student）ｔ−試験〔“Angewandte Statistik”，
Springer Verlag（ベルリン、ハイデルベルク在）
出版、242頁（1983年）参照〕並びにマン
（Mann）及びウイトニー（Withney）によるレ
インジ・サム・テスト（range sum test）
〔“Ann.Math.Stat.”、50、1818頁（1947年）〕を
適用した。 １ 鎮痛作用 １ １酢酸よじり試験〔R.Koster及びその他共
著、“Fed.Proc.”、18、412頁（1954年）参照〕に
おいて、“よじる”という典型的なストレツチ運
動を0.6％−酢酸溶液の腹腔内投与により誘発し
た。30分前に、試験物質を皮下（s.C.）又は経口
的（p.6.）に投与した。酢酸溶液を投与して３分
後に、10分間の全ストレツチ運動回数を確認し
た。試験化合物の作用によるストレツチ反応の減
少を末処理の対照群と比較することにより阻止率
が計算された。ED50値（対照群の50％がストレ
ツチ反応において減少、１用量群当り動物６〜12
匹）を次の表に掲載する。 【表】 この試験において、例12の化合物は用量50mg／
Kg（s.c.）で阻止作用79％及び用量25mg／Kg（s.
c.）で阻止作用24％を呈した。 本発明による化合物の作用が公知化合物トラマ
ドール、即ち２−〔（ジメチルアミノ）−メチル〕−
１−（３−メトキシフエニル）−シクロヘキサノー
ルのそれと比較可能であることが認められる。ト
ラマドールと同様に、本発明による化合物は経口
投与する場合の方が皮下投与よりも若干作用が低
い。 １ ２ よじり試験におけるナロキソン拮抗作用 試験化合物を皮下投与する20分前に、動物にナ
ロキソンヒドロクロリド20mg／Kgを皮下投与し
た。実験を更に前記のように実施した。得られた
結果を次の表に記載する。 【表】 本発明による化合物が動物をナロキソンで前処
置した場合でもよじり試験で阻止作用を失なわな
いことが認められる。ナロキソン処置した場合と
ナロキソン処置をしなかつた場合の阻止率の差異
は統計的に有意ではない（ｔ＝0.37〜1.96、0.1＜
ｐ＜0.7）。 それに対して、弱いナロキソン拮抗質であるト
ラマドールの阻止作用は、実験動物をナロキソン
で前処置した後で統計的に著しく低い（ｔ＝
8.41、ｐ0.01）。 １ ３ ホツトプレート試験 この試験は、P.A.J.Janssen及びA.Jageneanに
より記載されている〔“J.Pharm.Pharmacol.”、
９、381頁（1957年）〕。 試験化合物を投与して30分及び60分後に、実験
動物を、表面温度が54℃に一定保持されている金
属プレート上に置いた。疼痛が始まる（なめた
り、前肢をこすつたりしながら後肢で立ち上がつ
たりあるいはジヤンプしたり）までの時間を測定
した。前試験で、動物の平均反応時間を、それぞ
れ15分間隔で３回測定することにより確定した。 下記のED50値は、末処置の動物の前試験から
の平均時間と比較する試験化合物の作用による反
応時間の50％増加である（１用量に対して動物５
〜50匹）。次の結果が得られた： 例９の化合物：12.0mg／Kg（4.2〜34.4） 例６の化合物：13.8mg／Kg（5.7〜33.1） このホツトプレート試験において、本発明によ
る試験化合物はよじり試験と比較し得る結果を示
す（皮下投与）。 ２ 依存性の研究 マウスの禁断によるジヤンプ〔J.K.Saelens及
びその他共著、“Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.”、
190、213頁（1971年）参照〕。 モルフイン又は他のアヘン剤に依存性のマウス
は、モルフイン拮抗質で処理すると禁断による逃
避反応を伴つて反応する〔F.Huidobro及びC.
Maggiolc共著、“Arch.Int.Pharmacodyn.
Ther.”、158、97頁（1965年）；E.L.Way及びそ
の他共著、“Science”、162、1290頁（1968年）参
照〕。この逃避反応は非常に激しく、約10分間継
続する。反応する動物数及び特に１匹当りのジヤ
ンプ頻度から禁断症状の強さと、それ故試験化合
物に対する依存性を予測することができる。 試験： 試験化合物及び標準化合物を、次の表に相応
して、漸次増加する用量で２日間にわたつて投与
した： 【表】 禁断によるジヤンプ運動を誘発するために、最
後の化合物投与後２時間してナロキソンヒドロク
ロリド30mg／Kgを腹腔内に投与した。 ナロキソン投与直後に、動物を個々に５ガラ
スビーカー中に入れた。その後、ジヤンプ運動の
回数を10分間記録した。 評価にあたつて、禁断によるジヤンプ反応をす
る動物の数並びに１匹当りの平均ジヤンプ回数を
適用した。 ナロキソン対照群の動物はナロキソン投与まで
0.9％−塩化ナトリウム水溶液で処置した（１用
量群に対し６匹の動物）。 得られた結果を次の表に総括した。 【表】 本発明による化合物が依存性を有していないこ
とが明らかである。 ３ アンフエタミン集団毒性に対する作用 アンフエタミンで処理した集団のマウスの死亡
率に対する試験化合物の作用を試験した。ｄ−ア
ンフエタミンの用量は、交感神経興奮性化合物に
対して相乗作用ばかりでなく、拮抗作用も発現す
る15mg／Kgであつた。 実験： 試験化合物を皮下投与して30分後に、動物にｄ
−アンフエタミンサルフエート15mg／Kgを皮下投
与した。死亡した動物の数を２，４，７時間後に
記録した。群の規模を維持するために、死亡した
動物に代えて末処理の動物を入れた（１つの用量
群に対して動物６匹）。得られた結果は次の表
に掲載した。 【表】 本発明による化合物がアンフエタミンに対して
相乗作用も拮抗作用も示さないことが明らかであ
る。 ４ ヘキソバルビタール麻酔の作用 試験化合物を１つの用量群に対して動物５匹に
皮下投与した。30分後に、ヘキソバルビタールナ
トリウム100mg／Kgを腹腔内に投与した。この注
入後２〜３分して、動物はあおむけに寝た。各動
物について、あおむけの姿勢から動物が２回続け
て腹ばいの姿勢になるまでの時間（分）を測定し
た。得られた結果を次の表に総括した。 【表】 予想されたように、例９の化合物は用量50mg／
Kgで統計的に立証された麻酔時間の短縮をもたら
すことが明らかである。 ５ 運動の失調 回転棒試験を適用した〔F.Gross及びその他共
著、“Schweiz.Med.Wschr.”、85、305頁（1955
年）参照〕。 １つの用量群に対して５匹の動物を合成樹脂製
の水平回転棒（16rpm）上に姿勢保持するように
訓練した。試験化合物を皮下投与して40，80及び
120分後に、再び動物を試験した。早く落下した
動物数から運動の協調性の中断を測定した。得ら
れた結果を次の表に掲載した。 【表】 【表】 本発明による化合物は動物の運動協調性に対し
て顕著な作用を有していない。 ６ 横紋筋組織に対する緊張力低下 この試験はJ.P.Chambon及びその他により記
載された〔“Arzneimittelforschuns（Drug
Research）”、35（）、（10）、1572頁（1985年）
〕。 １つの用量群に対して５匹の動物を実験台から
30cm上に固定した水平金属ロツド（直径３mm、長
さ20cm）上に前肢で配置した。通常の筋張力を有
するマウスは少なくとも１つの後肢でロツド上に
５秒間ではい上つた。 試験化合物を皮下投与して40分、80分及び120
分後に、動物をこの能力について試験しかつ出来
なかつた動物の数を記録した。 この試験の結果は、運動失調で得られた数値と
比較可能である。それ故、例６及びび９の化合物
は用量50mg／Kgで僅か20％の筋弛緩作用及び25
mg／Kgで13％であつた。 ジアゼパムは用量５mg／Kgで弛緩作用93％を示
した。 ７ 抗抑うつ作用 レセルピン逆転試験を適用した〔G.Zettler，
K.Mahler及びF.Daniel共著、“Naunyn−
Schmiedeberg′s Arch.Exp.Path.Pharmacol.”、
238、468頁（1960年）参照〕。試験化合物を皮下
投与して30分後に動物（１つの用量群に対して６
匹）に0.5％−アスコルビン酸水溶液中に溶解し
たテトラベナジン40mg／Kg皮下投与した。テトラ
ベナジンを投与して30分後及び60分後に動物を垂
直のロツド（長さ90cm、直径1.5cm、太さ0.2cmの
ヒモで巻き付けた）上置いて30秒間観察した。こ
の間不動の動物はカタレプシーと評価した。予め
不垂症の程度を評価した。 用量50mg／Kg及び25mg／Kgの例６及び９の化合
物はテトラベナジンにより誘発された症状（カタ
レプシー、下垂）に影響を与えなかつた。 新しいアヘン剤レセプター親和性測定では、作
用物質が弱い親和性を有するだけで、それ故Ｃ−
親和性を有していないことが明らかになつた。完
全に別の作用機構が可能である。 本発明による化合物は経口的又は非経口的に、
例えば静脈内、皮下、筋肉内又は皮内に投与する
ことができる。用量は、まず第一に適用形に及び
治療の目的に左右される。単−用量及び投与法は
それぞれの疾患の個々の症状に基いて最良に決定
することができる。一般に単−用量は範囲約10〜
80mg、殊に約20〜60mgである。 本発明による化合物の急性毒性は低い（ラツト
でLD50＞250mg／Kg）。 治療のために、一般に本発明による化合物を製
薬的組成物に調製し、これは一般式の化合物及
び／又は一般式の化合物少なくとも１種を場合
により常用の賦形剤及び／又は付加物と一緒に含
有して成る。 一般に非経口投与の組成物は作用物質の水溶液
又は油状懸濁液より成る。その際に、作用物質を
水又はポリヒドロキシ脂肪族アルコール、例えば
グリセロール、プロピレングリコール又はポリエ
チレングリコールあるいはそれらの混合物のよう
な賦形剤中に溶解する。 例えば、経口投与組成物は錠剤、番錠、カプセ
ル剤、粉末、シロツプ、エリキシル又は溶液の形
であつてよく、優れているものは錠剤及びカプセ
ル剤である。経口投与組成物は結合剤（例えば、
シロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガカント又はポリビニルピロリドン）の
ような常用の賦形剤を含有してよい。充填剤、例
えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リ
ン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン、滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、二酸化珪素、崩壊剤、
例えばデンプン、界面活性剤、ラウリル硫酸ナト
リウムも存在してよい。 実施例 次に本発明を実施例により詳説する。NMRデ
ータはδ−値である。 例 A.X＝NH及びＹ＝COもしくはＸ＝CO及び Ｙ＝NHの一般式の中間体の製法 一般的な製法（シユミツト反応AV−１）： 一般式のケトン0.045モル及びアジ化ナトリ
ウム0.062モルを氷酢酸33ml中に溶かしかつ濃硫
酸6.6mlと滴加混合した。起泡が終結した後で更
に氷酢酸10mlをそれに添加しかつ反応混合物を周
囲温度で20分間及び45〜50℃で２〜３時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を注意深く炭酸ナトリウ
ムの10％−水溶液350mlに加え、その溶液をジエ
チルエーテルと共に十分に振盪しかつ有機相を少
量の2N−水酸化ナトリウム水溶液で洗つた。有
機相の乾燥後、回転蒸発機で蒸発させた（フラク
シヨンＡ）。合した水溶液を中和し、再度ジエチ
ルエーテルと十分に振盪しかつエーテル性溶液を
乾燥しかつ蒸発させた（フラクシヨンＢ）。 例 １ 一般的方法AV−１により2H−５，６−ジヒ
ドロ−２−メチル−２，６−メタノ−１−ベンゾ
キサジン−４（3H）−オン〔この生成については
T.A.Forster及びI.M.Heilbron共著，“J.Chem.
Soc.London”、125及び340頁（1924年），R.Kuhn
及びO.Weiser共著，“Chem.Br.”，88，1601頁
（1955年）参照〕から、化合物10及び11を1H−
NMRにより比６：５（化合物10＋11の収率＝理
論量の52％）で含有するフラクシヨンA5.08ｇが
得られた。酢酸エチルから繰り返し再結晶するこ
とにより純粋な化合物11が得られた。5H−２，
３，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−２，７
−メタノ−１，４−ベンゾキサゾニン−５−オン
（化合物11）が無色結晶の形で得られた；m.p.165
℃（化合物10については例２参照）。 分析：C13H15NO2（分子量217.3） 計算値：C71.8％ H6.96％ N6.45％ 実測値： 71.7％ 6.91％ 6.46％ 分子量217（ms） IR（KBr）：3200，3080，2980，1650，1580cm-2 1 H−NMR（CDCl3）：1.4（ｓ，3H），2.1（d.J＝３
Hz，2H），2.85（ｄ，Ｊ＝５Hz），2H），3.1〜
3.4（ｍ，3H），6.05（ｍ，1H，Ｈ／Ｄ交換），
6.7〜7.3（ｍ，4H）ppm 例 ２ 例１で得られた酢酸エチル再結晶の母液を蒸発
させかつ残渣をトルエンから再結晶させた。無色
の結晶4H−２，３，６，７−テトラヒドロ−２
−メチル−２，７−メタノ−１，５−ベンゾキサ
ゾニン−４−オン（化合物10）が得られた；m.
p.146℃ 分析：C13H15NO2（分子量217.3） 計算値：C71.8％；H6.96％；N6.45％ 実測値： 71.6％； 6.92％； 6.47％ 分子量217（ms） IR（KBr）：3200，3080，2980，1650，1580cm
-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.5（ｓ，3H），2.1（ｄ，Ｊ
＝３Hz，2H），2.8（ｓ，2H），3.2（ｍ，2H），
3.5（ｍ，1H），6.0（ｍ，1H，Ｈ／Ｄ交換），
6.7〜7.35（ｍ，4H）。 例１のフラクシヨンＢからは、エタノールから
の再結晶により無色の結晶の2H−３，４，５，
６−テトラヒドロ−６−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−４−メチル−アゼピン−２−（1H）−オンが
理論量の21％の収率で得られた；m.p.187℃ 例 ３ 一般的方法AV−１により、2H−５，６−ジ
ヒドロ−２，５−ジメチル−２，６−メタノ−１
−ベンゾキサジン−４−（3H）−オンからフラク
シヨンＡが得られ、これは酢酸エチルからの再結
晶後、無色の結晶の4H−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−２，６−ジメチル−２，７−メタノ−
１，５−ベンゾキサゾニン−４−オンを収量6.34
ｇ（理論量の61％）で生成した：m.p.164℃。 分析：C14H17NO2（分子量231.3） 計算値：C72.7％；H7.41％；N6.06％ 実測値： 73.0％ 7.14％ 6.01％ 分子量231（ms） IR（KBr）：3280，3040，2950，1650，1580cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.3（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H），
1.45（ｓ，3H），2.15（ｄ，Ｊ＝７Hz，2H），
2.85（ｓ，2H），2.9（ｍ，1H），3.85（ｍ，
1H），5.2（ｍ，Ｈ／Ｄ交換），6.7〜7.35（ｍ，
4H）ppm。 例 ４ 一般的な方法AV−１により、2H−５，６−
ジヒドロ−８−メトキシ−２，５−ジメチル−
２，６−メタノ−１−ベンゾキサジン−４（3H）
−オンから、酢酸エチルからの再結晶後に無色結
晶の4H−２，３，６，７−テトラヒドロ−９−
メトキシ−２，６−ジメチル−２，７−メタノ−
１，５−ベンゾキサゾニン−４−オンが収量8.25
ｇ（理論量の70.2％）が得られた；m.p.194℃ 分析：C15H19NO3（分子量261.3） 計算値：C68.9％；H7.33％；N5.36％ 実測値： 69.1％； 7.15％ 5.43％ 分子量261（ms） IR（KBr）：3210，3080，2990，1655cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.3（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H），
1.4（ｓ，3H），2.15（ｄ，Ｊ＝４Hz，2H），
2.8（ｓ，2H），2.85（ｍ，1H），3.75（ｓ，
3H），3.8（ｍ，1H），5.45（ｍ，1H，Ｈ／Ｄ
交換），6.55（ｍ，1H），6.8（ｄ，Ｊ＝２Hz，
2H）。 例 ５ 一般的な方法AV−１の変形として、Ｂ／Ｃ−
トランス−１，２，３，４，4a，9a−ヘキサヒ
ドロ−４−メチル−4a，９−プロパノ−キサン
テン−12−オン〔製造はE.Eiden及びP.Gmeiner
共著，“Arch.Pharm.”，319，431頁（1986年）参
照〕を45〜50℃で反応させずに、周囲温度90分間
反応させかつ記載したように後処理した。フラク
シヨンＡから無色結晶のＢ／Ｃ−トランス−１，
２，３，４，4a，9a−ヘキサヒドロ−４−メチ
ル−4a，９−（２−アザブタノ）−キサンテン−
13−オン及びＢ／Ｃ−トランス−１，２，３，
４，4a，9a−ヘキサヒドロ−４−メチル−4a，
９−（３−アザブタノ）−キサンテン−12−オンの
混合物6.34ｇ（理論量の52％）が得られた。更
に、この混合物を更に分離せずに後処理すると
式の化合物が生成した。 B.R7＝Ｈの一般式を有する薬理的に有効な生
成物の製法 一般的な方法（還元）（AV−２） 無水テトラヒドロフラン25ml中のＸ＝NH及び
Ｙ＝CO又はＸ＝CO及びＹ＝NHである一般式
のラクタム0.005モルを冷却及び撹拌下に無水テ
トラヒドロフラン20ml中の水素化アルミニウムリ
チウム1.75ｇ（0.047モル）の懸濁液に滴加した。
周囲温度で１時間撹拌しかつ３時間還流下に加熱
した後で、水10mlを注意深く滴加し、得られた沈
殿を濾別しかつ濾液を回転式蒸発機で蒸発させ
た。残渣を球型管蒸留装置で蒸留した。 例 ６ 一般的方法AV−２により、4H−２，３，６，
７−テトラヒドロ−２−メチル−２，７−メタノ
−１，５−ベンゾキサゾニン−４−オン(10)から無
色の液体の２，３，４，５，６，７−ヘキサヒド
ロ−２−メチル−２，７−メタノ−１，５−ベン
ゾキサゾニン(1)0.73ｇ（理論量の74％）が得られ
た；b.p.120℃／0.001mmHg（球型管）。 分析：C13H17NO（分子量203.3） 計算値：C76.8％；H8.43％；N6.89％ 実測値： 76.5％； 8.59％； 7.09％ 分子量203（ms） IR（NaC1）：3020，2960，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.5（ｓ，3H），1.73（ｓ−広
幅，1H，Ｈ／Ｄ−交換），1.9（ｔ，Ｊ＝５
Hz，2H），2.15（ｍ，2H），2.6〜3.4（ｍ，
5H），6.75〜7.35（ｍ，4H）ppm。 例 ７ 一般的な方法AV−２により、5H−２，３＋
６，７−テトラヒドロ−２−メチル−２，７−メ
タノ−１，４−ベンゾキサゾニン−５−オン(11)か
ら無色の液体の２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−２，７−メタノ−１，４−
ベンゾキサゾニン(2)0.79ｇ（理論量の77.5％）が
得られた；b.p.120℃／0.001mmHg（球型管）。 分析：C13H17NO（分子量203.3） 計算値：C76.8％；H8.43％；N6.89％ 実測値： 76.7％； 8.51％； 6.87％ 分子量203（ms） IR（NaC1）：3020，2960，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.4（ｓ，3H），1.67（ｓー広
幅，1H，Ｈ／Ｄ−交換），1.8〜2.2（ｍ，
4H），2.65〜3.3（ｍ，3H），2.95（ｓ，2H），
6.7〜7.3（ｍ，4H）ppm。 例 ８ 例１の化合物10及び11の異性体混合物1.08ｇを
一般的な方法AV−２により還元しかつ反応生成
物をカラムクロマトグラフイ（シリカゲル60、溶
離剤クロロホルム／メタノール８：2v／ｖ）に
より分離した。化物2320mg及び化合物１ 190mg
純粋な形で得られた。 例 ９ 一般的な方法AV−２により、4H−２，３，
６，７−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−２，
７−メタノ−１，５−ベンゾキサゾニン−４−オ
ン（例３参照）から無色の液体の２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−ジメチル−
２，７−メタノ−，５−ベンゾキサゾニン(5)
0.069ｇ（理論量の63.5％）が得られた；b.p.145
℃／0.005mmHg（球型管）。 分析：C14H19NO（分子量217.3） 計算値：C77.4％；H8.81％；N6.45％ 実測値： 77.7％； 9.02％； 6.31％ 分子量217（ms） IR（NaC1）：3020，2960，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.25（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H），
1.45（ｓ，3H），1.5（ｓ−広幅，1H，Ｈ／Ｄ
交換），1.85〜2.25（ｍ，4H），2.7〜3.3（ｍ，
4H），6.7〜7.35（ｍ，4H）ppm。 例 10 塩化アルミニウム0.67ｇ（0.005モル）を添加
しかつ12時間加熱して、一般的な方法AV−２に
より4H−２，３，６，７−テトラヒドロ−９−
メトキシ−２，６−ジメチル−２，７−メタノ−
１，５−ベンゾキサゾニン−４−オン（例４）か
ら無色の結晶２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−９−メトキシ−２，６−ジメチル−２，７
−メタノ−１，５−ベンゾキサゾニン(7)0.67ｇ
（理論量の54.3％）が得られた；m.p.61℃，b.
p.160℃／0.01mmHg（球型管）。 分析：C15H21NO2（分子量247.3） 計算値：C72.84％；H8.56％；N5.66％ 実測値： 72.97％； 8.51％； 5.75％ 分子量247（ms） IR（NaC1）：3000，1605cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.2（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H），
1.35（ｓ−広幅，1H，Ｈ／Ｄ交換），1.4（ｓ，
3H），1.8〜2.2（ｍ，4H），2.65〜3.2（ｍ，
4H），3.8（ｓ，3H），6.65（ｄ，Ｊ＝２Hz，
1H），6.8（ｓ，2H）ppm。 例 11 一般的な方法AV−２により、例５からの異性
体混合物1.3ｇ（0.005モル）を還元した。得られ
た混合物をクロマトロン（Chromatron；
Harrison Research Model7924T）を用いてシ
リカゲル60PF254（層厚２mm，溶離剤塩化メチレ
ン／メタノール95：5v／ｖ）上で分離しかつ次
いで第一フラクシヨンを球型管中で蒸留した。無
色の液体Ｂ／Ｃ−トランス−１，２，３，４，
4a，9a−ヘキサヒドロ−４−メチル−4a，９−
（２−アザブタノ）−キサンテン(9)0.5ｇ（理論量
の39％）が得られた；b.p.220℃／0.005mmHg（球
型管）。 分析：C17H23NO（分子量257.4） 計算値：C79.3％；H9.01％；N5.41％ 実測値： 79.3％； 9.01％； 5.47％ 分子量257（ms） IR（NaC1）：2960，590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.05（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），
1.1〜2.2（ｍ，10H），1.5（ｓ，1H，Ｈ／Ｄ交
換），2.8（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H），2.9（ｍ，
1H），3.12（ｓ，2H），6.65〜7.25（ｍ，4H）
ppm。 例 12 例11のクロマトロン分離の第２フラクシヨンか
ら蒸留後にＢ／Ｃ−トランス−１，２，３，４，
4a，9a−ヘキサヒドロ−４−メチル−4a，９−
（３−アザブタノ）−キサンテン(8)0.18ｇ（理論量
の14％）が得られた；b.p.205℃／0.005mmHg。 分析：C17H23NO（分子量257.4） 計算値：C79.3％；H9.01％；N5.44％ 実測値： 79.0％； 9.38％； 5.02％ 分子量257（ms） IR（NaC1）：2960，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.05（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），
1.25〜2.3（ｍ，11H），2.7（ｔ，Ｊ＝６Hz，
2H），2.8（ｍ，1H），3.25（ｄ，Ｊ＝３Hz，
2H），6.7〜7.25（ｍ，4H），ppm。 C.R7＝CH3の一般式のメチルアミンの製法 一般的な方法（AV−３）： ホルムアルデヒドの37％−水溶液6.5mlを蟻酸
３ml中の一般式（R7＝Ｈ）のアミン0.005モル
の溶液に滴加し、かつ次いで反応混合物を95℃で
90分間撹拌した。その後、反応混合物を水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にし、ジエチルエーテルと
一緒に振盪しかつエーテル相を蒸発させた。残渣
を球型管蒸留装置中で蒸留した。 例 13 一般的な方法AV−３により、２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−２，７
−メタノ−１，５−ベンゾキサゾニン(1)から無色
の液体の２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−２，５−ジメチル−２，７−メタノ−１，５−
ベンゾキサゾニン(3)0.93ｇ（理論量の86％）が得
られた；b.p.123℃／0.01mmHg。 分析：C14H19NO（分子量217.3） 計算値：C77.4％；H8.81％；N6.45％ 実測値： 77.2％； 8.86％； 6.61％ 分子量217（ms） IR（NaC1）：2906，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.45（ｓ，3H），1.75〜2.2
（ｍ，4H），2.3（ｓ，3H），2.35〜2.6（ｍ，
2H），2.8〜3.3（ｍ，1H），2.9（ｍ−centr.，
2H），6.7〜7.3（ｍ，4H）ppm。 例 14 一般的な方法AV−３により、２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−２，７
−メタノ−１，４−ベンゾキサゾニン(2)から、無
色の液体の２，３，４，５，６，７−ヘキサヒド
ロ−２，４−ジメチル−２，７−メタノ−１，４
−ベンゾキサゾニン(4)1.0ｇ（理論量の92％）が
得られた；b.p.110℃／0.01mmHg（球型管）。 分析：C14H19NO（分子量217.3） 計算値：C77.4％；H8.81％；N6.45％ 実測値： 77.2％； 8.79％； 6.64％ 分子量217（ms） IR（NaC1）：2960，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.5（ｓ，3H），1.8〜2.2（ｍ，
4H），2.33（ｓ，3H），2.4〜3.2（ｍ，5H），
6.7〜7.3（ｍ，4H）ppm。 例 15 一般的な方法AV−３により、２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−ジメチル−
２，７−メタノ−１，５−ベンゾキサゾニン(5)か
ら無色液体の２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−２，５，６−トリメチル−２，７−メタノ
−１，５−ベンゾキサゾニン(6)0.94ｇ（理論量の
82％）が得られた；b.p.120℃／0.01mmHg（球型
管）。 分析：C15H21NO（分子量231.3） 計算値：C77.9％；H9.15％；N6.06％ 実測値： 77.8％； 9.24％； 6.10％ 分子量231（ms） IR（NaC1）：2990，2960，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.28（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H），
1.4（ｓ，3H），1.8〜2.2（ｍ，4H），2.33（ｓ，
3H），2.4〜3.1（ｍ，4H），6.7〜7.35（ｍ，
4H）ppm。 例 16 薬理試験用のジベンゾイルタルトレートの一般
的製法： 無水ジエチルエーテル10ml中のジベンゾイル−
１−（＋）酒石酸0.00075モルを無水ジエチルエー
テル10ml中のアミン0.0015モルの溶液に滴加し
た。生成沈殿を吸引濾取しかつ乾燥した。化合物
１及び５のジベンゾイルタルトレートが生成し
た。 D.開鎖状カルボニル化合物から二般式のケト
ン製法 一般的な方法AV−４： エタノール25ml中のナトリウム0.063モルを無
水エタノール中の一般式Ｖのエノン0.03モル及び
一般式のケトン0.033モルの溶液に、氷水で冷
却しながら滴加した。更に、反応混合物を周囲温
度で３〜４日間撹拌しかつ若干の混濁が生じるま
で水を少量ずつ加えた。 例 17 一般的な方法AV−４により、４−（２−ヒド
ロキシフエニル）−トランス−３−ブテン−２−
オンを２−メチルアセト酢酸エチルと反応させ
た。生成した沈殿を濾取しかつメタノールから再
結晶させると2H−５，６−ジヒドロ−２，５−
ジメチル−２，６−メタノ−１−ベンゾキソシン
−４−（3H）−オンが無色の針状物の形で生成し
た；m.p.110℃，収量2.46ｇ（理論量の38％） 分析：C14H16O2（分子量216.3） 計算値：C77.7％；H7.46％ 実測値： 77.7％； 7.50％ 分子量216（ms） IR（KBr）：2980，1710，1595cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.07（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H），
1.55（ｓ，3H），2.33（ｄ，Ｊ＝３Hz，2H），
2.5〜2.95（ｍ，3H），3.15（ｑ，Ｊ＝３Hz，
1H），6.65〜7.35（ｍ，4H）。13 C−NMR（CDCl3）：12.4（ｑ），28.6（ｑ），36.5
（ｔ），39.6（ｄ），49.3（ｄ），53.3（ｔ），77.7
（ｓ），116.3（ｄ），119.1（ｄ），120.8（ｓ），
128.4（ｄ），130.1（ｄ），152.7（ｓ），208.8
（ｓ）ppm。 例 18 一般的な方法AV−４により、４−（２−ヒド
ロキシ−５−メトキシフエニル）−トランス−３
−ブテン−２−オンを２−メチルアセト酢酸エチ
ルと反応させた。生成した沈殿を濾取しかつエタ
ノールから再結晶させた。2H−５，６−ジヒド
ロ−８−メトキシ−２，５−ジメチル−２，６−
メタノ−１−ベンゾキソシン−４−（3H）−オン
が無色の針状物の形で得られた；m.p.98℃，収量
3.30ｇ（理論量の45％） 分析：C15H18O3（分子量246.3） 計算値：C72.5％；H8.12％ 実測値： 72.6％； 7.90％ 分子量246（ms） IR（KBr）：2980，1710，1600cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.1（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H），
1.5（ｓ，3H），2.25（ｄ，Ｊ＝３Hz，2H），
2.55（ｓ−広幅，2H），2.7（ｍ，1H），3.05
（ｑ，Ｊ＝３Hz，1H），3.72（ｓ，3H），6.5
（ｑ，Ｊ＝２Hz，1H），6.7（ｓ，2H）。 Ｅ 環式ケトンから一般式のケトンの製法 一般的な方法AV−５： 一般式の還式ケトン0.03モルをジメチルスル
ホキシド50ml中の水素化ナトリウム0.7ｇ（0.03
モル）と、水素発生が停止するまで撹拌した（約
３時間）。次いで、一般式のエノン0.03モル及
びジメチルスルホキシド50ml中の水素化ナトリウ
ム0.7ｇ（0.03モル）を添加した。周囲温度で窒
素雰囲気下に14時間撹拌した後で、水500mlを添
加した。混合物をジエチルエーテルで振出しかつ
抽出物を2N−水酸化ナトリウム水溶液で、次に
水で洗つた。有機相を無水硫酸マグシウムで乾燥
しかつ乾燥させた。 例 19 一般的な方法AV−５により、２−メチルシク
ロヘキサノン3.3ｇを４−（２−メトキシエトキシ
メトキシフエニル）−トランス−３−ブテン−２
−オン7.5ｇと反応させかつ残渣をクロマトロン
（シリカゲル60PF254，層厚４mm，溶離剤石油エ
ーテル／酢酸エチル８：2v／ｖ）で精製した。
球型管中で蒸留後（b.p.220℃／0.01mmHg）、４−
（２−メトキシエトキシメトキシフエニル）−4a
−メチル−２，３，４，4a，５，６，７，８−
オクタヒドロナフタリン−２−オン2.3ｇ（理論
量の22.3ｇ）が得られた。この化合物1.38ｇ
（0.004モル）をテトラヒドロフラン20ml中に溶か
しかつ濃塩酸10mlを滴加した。次いで反応混合物
を４日間周囲温度で撹拌しかつ真空中で蒸発させ
た。残渣をメタノール／水から結晶させた後で無
色の結晶のＢ／Ｃ−シス−１，２，３，４，4a，
9a−ヘキサヒドロ−9a−メチル−4a，９−プロ
パノキサンテン−12−オン0.82ｇ（理論量の80.4
％）が得られた；m.p.105℃。 分析：C17H20O2（分子量256.3） 計算値：C79.6％；H7.86％ 実測値： 79.8％； 7.73％ 分子量256（ms） IR（KBr）：2970，1710，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.1（ｓ，1H），1.45（ｓ，
2H），1.25〜2.0（ｍ，8H），2.1〜3.2（ｍ，
4H），2.5（ｓ，広幅，1H），6.65〜7.3（ｍ，
4H）ppm。13 C−NMR（CDCl3）：19.388，20.054，20，236，
20.599，20.781，22.901，31.746，32.413，
33.140，33.624，34.412，44.529，45.074，
46.952，48.285，50.950，80.332，80.514，
115.772，116.620，120.497，120.982，
124.919，126.010，128.070，128.554，
129.401，208，157，208.642ppm。 例 20 一般的に方法AV−５により、シクロヘプタノ
ン3.3ｇを４−（２−ヒドロキシフエニル）−トラ
ンス−３−ブテン−２−オンと反応させた。残渣
を熱いジイソプロピルエーテル中に取りかつ冷却
後に得られた沈殿を廃棄した。母液からはジイソ
プロピルエーテルからの結晶によりＢ／Ｃ−シス
−５，６−ジヒドロ−２−メチル−２，11−シク
ロヘプタノ−２，６−メタノ−１−ベンゾキソシ
ン−４（3H）−オン0.46ｇ（理論量の６％）が得
られた；m.p.129℃。 分析：C17H20O2（分子量256.3） 計算値：C79.60％；H7.86％ 実測値： 79.60％； 7.93％ 分子量256（ms）1 H−NMR（CDCl3）：1.3〜2.1（ｍ，10H），2.2
（ｍ，2H），2.6（ｓ，2H），2.7（ｄ，Ｊ＝３
Hz，1H），3.1（ｍ，1H），6.7〜7.2（ｍ，4H）。 結晶の母液から、メタノールからの結晶により
Ｂ／Ｃ−トランス化合物0.46ｇ（理論量の６％）
も単離した；m.p.116℃。 例 21 一般的な方法AV−５により、５，６−ジヒド
ロ−2H−ピラン−３（4H）−オン3.0ｇを４−（２
−ヒドロキシフエニル）−トランス−３−ブテン
−２−オンと反応させかつ残渣をクロマトロンで
分離した（溶離剤石油エーテル／酢酸エチル６：
4v／ｖ）。イソプロパノールからの再結晶後、
Ｂ／Ｃ−トランス−1H−３，４，4a，9a−テト
ラヒドロ−9a，10−プロパノ−２，９−ジオキ
サアントラセン−12−オン0.62ｇ（理論量の８
％）が得られた；m.p.144℃。 分析：C15H16O3（分子量244.3） 計算値：C73.7％；H6.60％ 実測値： 73.6％； 6.66％ 分子量244（ms） IR（KBr）：2980，1710，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.6〜2.3（ｍ，4H），2.35〜
2.7（m.2H），2.85〜3.4（m.3H），3.4〜3.8（ｍ，
2H），3.9〜4.3（ｍ，1H），6.6〜7.3（ｍ，4H）
ppm。13 C−NMR（CDCl3）：26.566（ｔ），36.502（ｄ），
37.501（ｃ），43.467（ｔ），46.467（ｔ），
68.095（ｔ），74.153（ｔ），76.000（ｓ），
116.741（ｄ），120.891（ｄ），125.858（ｓ），
128.494（ｄ），128.585（ｄ），151.454（ｓ），
207.764（ｓ）ppm。 例 22 一般式AV−５により、５，６−ジヒドロ−
2H−チオピラン−３（4H）−オン3.5ｇを４−（２
−ヒドロキシフエニル）−トランス−３−ブテン
−２−オンと反応させかつ残渣2.8ｇをクロマト
グラフイにより分離した（カラムクロマトグラフ
イ，シリカゲル60，溶離剤石油エーテル／酢酸エ
チル８：2v／ｖ）。次の４つのフラクシヨンが得
られた： ａ Ｂ／Ｃ−トランス−3H−１，２，4a，9a−
テトラヒドロ−9a，10−プロパノ−９−オキ
サ−４−チアアントラセン−12−オン，イソプ
ロパノールから結晶させた；m.p.131℃，収量
1.5ｇ（理論量の19.5％） 分析：C15H16O2S（分子量260.4） 計算値：C69.2％；H6.20％；s12.31％ 実測値： 69.0％； 6.19％； 12.41％ 分子量260（ms） IR（KBr）：2940，1710，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.65〜2.0（m.3H），2.0〜2.3
（ｍ，1.5H），2.4〜2.6（ｍ，1.5H），2.6〜2.9
（ｍ，2.5H），3.0〜3.7（ｍ，25H），3.25（ｍ，
1H），6.6〜7.3（ｍ，4H）ppm。13 C−NMR（CDCl3）：25.930（ｔ），29.353（ｔ），
37.077（ｄ），37.665（ｔ），43.559（ｄ），
44.559（ｔ），16.528（ｔ），78.817（ｓ），
116.559（ｄ），120.800（ｄ），124.768（ｓ），
128.070（ｄ），129.675（ｄ），151.424（ｓ），
207.461（ｓ）ppm。 ｂ Ｂ／Ｃ−シス−3H.1，２，4a，9a−テトラ
ヒドロ−9a，10−プロパノ−９−オキサ−４
−チアアントラセン−12−オン，酢酸エチルか
ら結晶させた：m.p.168℃，収量0.59ｇ（理論
量の74％）。 分析：C15H16O2S（分子量260.4） 計算値：C69.2％；H6.20％；S12.41％ 実測値： 69.0％； 6.16％ 12.30％ 分子量260（ms） IR（KBr）：2950，1710，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.5〜2.3（ｍ，5H），2.4〜
2.9（ｍ，5H），3.18（ｑ，Ｊ＝３Hz，1H），
3.62（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），6.7〜73（ｍ，
4H）。13 C−NMR（CDCl3）：21.569（ｔ），28.323（ｔ），
37.835（ｔ），38.471（ｄ），42.439（ｄ），
50.405（ｔ），54.191（ｔ），74.486（ｓ），
116.287（ｄ），120.800（ｄ），121.587（ｓ）
128.615（ｄ），128.615（ｄ），151.090（ｓ），
205.825（ｓ）。 ｃ Ｂ／Ｃ−トランス−1H−３，４，4a，9a−
テトラヒドロ−9a，10−プロパノ−９−オキ
サ−２−チアアントラセン−12−オン，イソプ
ロパノールから結晶させた；m.p.155℃，収量
0.66ｇ（理論量の85％）。 分析：C15H16O2S（分子量260.4） 計算値：C69.2％；H6.20％；S12.31％ 実測値： 69.1％： 6.21％； 12.19％ 分子量260（ms） IR（KBr）：2960，1700，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：2.0〜2.3（ｍ，3H），2.4〜
2.8（ｍ，6H），3.0（ｍ，1H），3.0（ｄ，Ｊ＝
18Hz，1H），3.68（ｄ，Ｊ＝18Hz，1H），6.6
〜7.3（ｍ，4H）ppm。13 C−NMR（CDCl3）：28.414（ｔ），29.686（ｔ），
37.683（ｄ），38.259（ｔ），39.127（ｄ），
125.768（ｓ），128.039（ｄ），128.282（ｄ），
151.757（ｓ），207.824（ｓ）ppm。 ｄ Ｂ／Ｃ−シス−1H.3，４，4a，9a−テトラ
ヒドロ−9a，10−プロパノ−９−オキサ−２
−チアアントラセン−12−オン，酢酸エチルか
ら結晶させた：m.p.197℃。収量0.06ｇ（理論
量の0.8％） 分析：C15H16O2S（分子量260.4） 計算値：C69.2％；H6.20％；S12.31％ 実測値： 69.1％； 6.21％； 12.34％ 分子量260（ms） IR（KBr）：2960，1710，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.6〜2.3（ｍ，4H），2.5〜
2.9（ｍ，7H），3.0（ｍ，1H），6.75〜7.4（ｍ，
4H）ppm13 C−NMR（CDCl3）：27.657（ｔ），28.414（ｔ），
38.925（ｔ），39.046（ｄ），39.713（ｄ），
50.678（ｔ），53.767（ｔ），73.153（ｓ），
116.741（ｄ），121.133（ｄ），121.860（ｓ），
128.585（ｄ），129.039（ｄ），151.514（ｓ）， Ｂ／Ｃ−トランス−1H−３，４，4a，9a−テ
トラヒドロ−9a，10−プロパノ−９−オキサ−
２−チアアントラセン−12−オンをテトラヒドロ
フラン中で濃塩酸で処理する場合にも同じ化合物
が得られた；収率：理論量の65％。 例 23 Ｂ／Ｃ−トランス−3H−１，２，4a，9a−テ
トラヒドロ−9a，10−プロパノ−９−オキサ−
４−チアアントラセン−12−オン0.52ｇ（0.002
モル）を過酸化水素1.6ml及び酢酸1.9mlと一緒に
95℃で30分間撹拌した。生成した沈殿を酢酸エチ
ルから再結晶させるとＢ／Ｃ−トランス−3H−
１，２，4a，9a−テトラヒドロ−9a，10−プロ
パノ−９−オキサ−２−スルホナアントラセン−
12−オン0.38ｇ（理論量の65％）が得られた。 分析：C15H16O4S（分子量292.4） 計算値：C61.1％；H5.52％；S10.97％ 実測値： 61.5％； 5.62％； 10.86％ 分子量292（ms） IR（KBr）：2930，1705，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：1.7〜2.5（ｍ，6H），2.65
（ｄ，Ｊ＝1.5Hz，1H），3.0〜3.35（ｍ，2H），
3.4〜3.85（ｍ，2H），4.1（ｑ，Ｊ＝３Hz，
1H），6.7〜7.3（ｍ，4H）ppm 例 24 １，２，５，６−テトラヒドロ−１−アセチル
−４−ピロリジノピリジン3.9ｇ（0.02モル）及
び４−（２−メトキシエトキシメトキシフエニル）
−トランス−３−ブテン−２−オン5.0ｇ（0.02
モル）をトルエン30ml中で窒素雰囲気下に24時間
還流下に加熱した。次いで、緩衝液（酢酸／酢酸
ナトリウム／水１：１：２）15mlを添加しかつ４
時間加熱した。トルエン層を分離しかつ稀塩酸、
稀水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗つた。乾燥
後、溶液を蒸発させた。クロマトロン（溶離剤塩
化メチレン／酢酸エチル／イソプロパノール20：
80：5v／ｖ／ｖ）で精製後、無色液体の7H−１，
２，３，４，８，8a−ヘキサヒドロ−８−（２−
メトキシエトキシメトキシフエニル−６−オキソ
イソキリン−２−アセタミド0.55ｇ（理論量の
7.4％）が得られた。 テトラヒドロフラン20ml中の前記アセタミド
1.5ｇ（0.04モル）を濃塩酸20mlと混合した。周
囲温度で４日間撹拌後、反応混合物を真空中で蒸
発させかつ残渣をクロマトロン（溶離剤塩化メチ
レン／酢酸エチル／イソプロパノール20：80：
５）を用いて精製した。トルエン／ジイソプロピ
ルエーテルから、Ｂ／Ｃ−シス−１，４，4a，
9a−テトラヒドロ−12−オキソ−9a，10−プロ
パノ−９−オキサ−３−アザアントラセン−３−
アセタミドが結晶形で得られた；m.p.175℃，収
量0.64ｇ（理論量の56％） 分析：C17H19NO3（分子量285.3） 計算値：C71.6％；H6.71％；N4.91％ 実測値： 71.6％； 6.73％； 4.83％ 分子量285（ms） IR（KBr）：2900，1705，1630，1580cm-1 IH−NMR（CDC13）：1.65〜2.1（ｍ，3H），2.2
（ｓ，3H），2.3〜2.8（ｍ，5H），3.0〜3.3（ｍ，
2H），3.5〜3.7（ｍ，1H），4.3〜4.8（ｍ，1H），6.7
〜7.3（ｍ，4H）13 C−NMR（CDCl3）：21.205（ｑ），35.926（ｄ），
37.622（ｔ），38.228（ｄ），41.681（ｔ），
42.227（ｔ），50.344（ｔ），53.071（ｔ），
75.001（ｓ），116.499（ｄ），121.587（ｓ），
121.587（ｄ），128.797（ｄ），129.039（ｄ），
151.211（ｓ），170.294（ｓ），206.098（ｓ）。 Ｆ エナミンから一般式のケトンの製法 一般的な方法AV−６： 改たに蒸留したエナミン0.02モルを24時間窒
素通気しながら還流下に、トルエン30ml中の一
般式の改たに蒸留したエノン0.02モルと一緒
に加熱した。緩衝液（酢酸／酢酸ナトリウム／
水１：１：2v／ｖ／ｖ）15mlを加えかつ混合
物を４時間加熱した。トルエン相を分離し、稀
塩酸、稀水酸化ナトリウム水溶及び水で洗い、
乾燥させかつ回転式蒸発機で蒸発させた。 このようにして得られた化合物0.004モルを
テトラヒドロフラン20ml中に溶かしかつ濃塩酸
10mlを滴加した。次いで、反応混合物を周囲温
度で24時間撹拌しかつ真空中で蒸発させた。 例 25 ４−（２−メトキシエトキシメトキシフエニル）
−２，３，４，4a，５，６，７，８，−オクタ
ヒドロナフタリン−２−オン ピロリジノシクロヘキサン−(1)3.0ｇ（0.02モ
ル）及び４−（２−メトキシエトキシメトキシフ
エニル）−トランス−３−ブテン−２−オン5.0ｇ
を一般的な方法AV−６（）により反応させか
つ残渣をクロマトロン（シリカゲル60PF254，層
厚４mm；溶離剤石油エーテル／酢酸エチル８：
2v／ｖ）上で精製した。無色の液体1.9ｇ（理論
量の29％）が得られた。生成物を薄層クロマトグ
ラフイ（石油エーテル／酢酸エチル８：2v／ｖ）
及びNMR分光分析法により同定した。 例 26 Ｂ／Ｃ−トランス−１，２，３，４，4a，9a
−ヘキサヒドロ−4a，９−プロパノキサンテ
ン−12−オン 例25の化合物1.32ｇ（0.004モル）を一般的な
方法AV−６（）により反応させかつ残渣をメ
タノールから再結晶させた。無色の針状物が収量
0.85ｇ（理論量の87.8％）で得られた；m.p.141
℃。 分析：C16H18O2（分子量242.3） 計算値：C79.3％；H7.49％ 実測値： 79.2％； 7.80％ 分子量242（ms） IR（KBr）：2970，1710，1590cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：0.8〜2.0（ｍ，8H），2.1（ｍ，
1H），2.35〜2.8（ｍ，4H），3.0（ｍ，1H），
6.7〜7.35（ｍ，4H）。13 C−NMR（CDCl3）：20.559（ｔ），25.082（ｔ），
26.597（ｔ），37.986（ｔ），39.076（ｄ），
39.561（ｄ），50.769t），54.222（ｔ），76.576
（ｓ），116.378（ｄ），120.679（ｄ），122.678
（ｓ），128.191（ｄ），129.009（ｄ），151.878
（ｓ），207.673（ｓ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中R1は水素原子か又はC1〜C4−アルキル
    基であるかもしくはR5又はR5′と一緒に−（CH2）o
    −又は−（CH2）n−Ｚ−（CH2）p−を表わし、その
    際にｎは２，３又は４でありかつｍ及びｏは０，
    １，２又は３でありかつｍ＋ｏは１，２又は３で
    あり、Ｚは酸素原子又は硫黄原子もしくはSO2又
    はNR10であり、その際にR10は水素原子もしくは
    C1〜C4−アルキル基又はC2〜C5−アシル基であ
    り、R2及びR2′は水素原子か又はC1〜C4−アルキ
    ル基であり、少なくともその一方は水素原子であ
    り、R3及びR3′は水素原子か又はC1〜C4−アルキ
    ル基又はフエニル基であり、少なくともその一方
    は水素原子であり、R4は水素原子又はハロゲン
    原子か又はC1〜C2−アルコキシ基、C1〜C4−ア
    ルキル基又はヒドロキシ基であり、該置換基は酸
    素原子に対してオルト位又はパラ位に存在してお
    り、R5及びR5′は水素原子であるか又はR1と一緒
    になつて前記のものを表わし、R6は水素原子又
    はC1〜C4−アルキル基であり、かつＸがNR7で
    ＹがCH2であるか又はＸがCH2でＹがNR7であ
    り、その際にR7は水素原子か又はC1〜C4−アル
    キル基である〕の２，３，４，５，６，７−ヘキ
    サヒドロ−２，７−メタノー１，５−（もしくは
    １，４−）ベンゾキサゾニン並びに薬理的に認容
    なその塩。 ２ ＸがNR7でありかつＹがCH2である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式： 〔式中R1は水素原子又はC1〜C4−アルキル基
    であり、かつR2，R2′，R3及びR3′は前記のもの
    を表わす〕の特許請求の範囲第２項記載の化合
    物。 ４ 一般式： 〔式中R2，R2′及びR4は前記のものを表わし、
    R5は水素原子又はC1〜C4−アルキル基でありか
    つR6は水素原子である〕の特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ５ R1が水素原子であるか又はR5′と一緒に−
    （CH2）o−を表わし、R2が水素原子か又はC1〜C4
    −アルキル基であり、R2′，R3，R3′及びR5が水
    素原子でありかつR4が水素原子又はC1〜C2−ア
    ルコキシ基であり、R5′が水素原子であるか又は
    R1と一緒になつて前記のものを表わし、R6が水
    素原子又はC1〜C4−アルキル基であり、かつＸ
    及びＹが前記のものを表わす特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ６ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２
    −メチル−２，７−メタノ−１，５−ベンゾキサ
    ゾニンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ７ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
    ２，６−ジメチル−２，７−メタノ−１，５−ベ
    ンゾキサゾニンである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ８ 一般式： 〔式中R1は水素原子か又はC1〜C4−アルキル
    基であるかもしくはR5又はR5′と一緒に−（CH2）o
    −又は−（CH2）n−Ｚ−（CH2）p−を表わし、その
    際にｎは２，３又は４でありかつｍ及びｏは０，
    １，２又は３でありかつｍ＋ｏは１，２又は３で
    あり、Ｚは酸素原子又は硫黄原子もしくはSO2又
    はNR10であり、その際にR10は水素原子もしくは
    C1〜C4−アルキル基又はC2〜C5−アシル基であ
    り、R2及びR2′は水素原子か又はC1〜C4−アルキ
    ル基であり、少なくともその一方は水素原子であ
    り、R3及びR3′は水素原子か又はC1〜C4−アルキ
    ル基又はフエニル基であり、少なくともその一方
    は水素原子であり、R4は水素原子又はハロゲン
    原子か又はC1〜C2−アルコキシ基、C1〜C4−ア
    ルキル基又はヒドロキシ基であり、該置換基は酸
    素原子に対してオルト位又はパラ位に存在してお
    り、R5及びR5′は水素原子であるか又はR1と一緒
    になつて前記のものを表わし、R6は水素原子又
    はC1〜C4−アルキル基であり、かつＸがNR7で
    ＹがCH2であるか又はＸはCH2でＹがNR7であ
    り、その際にR7は水素原子か又はC1〜C4−アル
    キル基である〕の２，３，４，５，６，７−ヘキ
    サヒドロ−２，７−メタノ−１，５−ベンゾキサ
    ゾニン並びに薬理的に認容なその塩を製造する方
    法において、 ａ 一般式： 〔式中R1，R2，R2′，R3，R3′，R4，R5，
    R5′及びR6は前記のものを表わす〕の化合物を
    ヒドロキシルアミンと反応させて相応するオキ
    シムを生成しかつこのオキシムを触媒の存在に
    おいて転位させてＸ及びＹが相互に独立して
    NH又はCOを表わす一般式のラクタムを形
    成するか、あるいは前記の一般式の化合物を
    触媒の存在においてアジ化水素と反応させてＸ
    及びＹが相互に独立してNH又はCOを表わす
    一般式のラクタムを形成し、 ｂ このようにして得られた一般式のラクタム
    を還元し、かつ ｃ 所望の場合にはこのようにして得られた一般
    式の化合物を窒素原子でアルキル化し、かつ ｄ 所望の場合にはこのようにして得られた一般
    式の化合物を酸付加塩に変換することを特徴
    とする２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
    −２，７−メタノ−１，５−（もしくは−１，
    ４−）ベンゾキサゾニンの製造法。 ９ 一般式： 〔式中R1は水素原子か又はC1〜C4−アルキル
    基であるかもしくはR5又はR5′と一緒に−（CH2）o
    −又は−（CH2）n−Ｚ−（CH2）p−を表わし、その
    際にｎは２，３又は４でありかつｍ及びｏは０，
    １，２又は３でありかつｍ＋ｏは１，２又は３で
    あり、Ｚは酸素原子又は硫黄原子もしくはSO2又
    はNR10であり、その際にR10は水素原子もしくは
    C1〜C4−アルキル基又はC2〜C5−アシル基であ
    り、R2及びR2′は水素原子か又はC1〜C4−アルキ
    ル基であり、少なくともその一方は水素原子であ
    り、R3及びR3′は水素原子か又はC1〜C4−アルキ
    ル基又はフエニル基であり、少なくともその一方
    は水素原子であり、R4は水素原子又はハロゲン
    原子か又はC1〜C2−アルコキシ基、C1〜C4−ア
    ルキル基又はヒドロキシ基であり、該置換基は酸
    素原子に対してオルト位又はパラ位に存在してお
    り、R5及びR5′は水素原子であるか又はR1と一緒
    になつて前記のものを表わし、R6は水素原子又
    はC1〜C4−アルキル基であり、かつＸがNR7で
    ＹがCH2であるか又はＸがCH2でＹがNR7であ
    り、その際にR7は水素原子か又はC1〜C4−アル
    キル基である〕の２，３，４，５，６，７−ヘキ
    サヒドロ−２，７−メタノ−１，５−もしくは−
    １，４−ベンゾキサゾニン少なくとも１種及び／
    又は一般式： 〔式中R1，R2，R2′，R3，R3′，R4，R5，R5′及
    びR6は前記のものを表わす〕の化合物を場合に
    より常用の賦形剤及び／又は付加物と組合せて成
    る鎮痛剤。
JP62223224A 1986-09-08 1987-09-08 ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，７−メタノ−１，５−（もしくは−１，４−）ベンゾキサゾニン、その製法及び該化合物を含有する鎮痛剤 Granted JPS6377882A (ja)

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DE3630539.1 1986-09-08

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