HU203106B

HU203106B - Process for producing new 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonine or -1,4-benzoxazonine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU203106B
Application number: HU873989A
Authority: HU
Inventors: Peter Gmeiner; Juergen Schuenemann; Friedrich Eiden
Original assignee: Madaus Ag
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1987-09-07
Publication date: 1991-05-28
Also published as: FI873852A0; DD275052A1; GB8716668D0; FI88800B; KR910002566B1; JPS6377882A; NO168530B; US4859664A; GB2194786A; ZA876657B; SU1565346A3; ATA185987A; GB2194786B; GR871209B; CN87106267A; PL267628A1; KR880003945A; FI873852A; ES2013322A6; FR2603587B1

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,7-metano-l,5-, illetve -1,4-benzoxazonin-származékok és sóik, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy az R⁵' szubsztituenssel és a közbeeső három szénatommal egyUtt egy további hattagú gyűrűt alkothat, amelyben egy -(CH^- csoportot szimbolizálnak;

R²ésR²'jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb egyikük 1-4 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet;

R³ és R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport az oxigénatomhoz képest parahelyzetbeii;

R^s és R’ jelentése hidrogénatom vagy utóbbi az R¹gyel és a köztük lévő három szénatommal egy hattagú gyűrűt alkothat, amelyben egy (CH^-csoportot szimbolizálnak;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

X és Y jelentése egymástól mindig különböző, ha az egyik jelentése metiléncsoport, a másik egy -NR⁷- általános képletű aminocsoportot jelent, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá, ha R⁷ jelentése hidrogénatom, akkor a metiléncsoport helyén karbonilcsoport is állhat.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Előnyös, ha az alkilcsoportok bármelyike metil-, etil- vagy izopropilcsoport; legelőnyösebb, ha metilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek könnyen képeznek fiziológiásán elviselhető sókat, amelyek lehetnek például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval, valamint szerves savakkal, ecetsavval, borkősavval, dibenzoil-borkősavval, citromsavval, almasavval és fumársawal képzett sók.

Az (I) általános képletű vegyületek általában racemátok, azonban szétválaszthatok optikailag aktív antipódokra, és mint tiszta antipódok kerülhetnek felhasználásra.

Az utóbbi években számos vegyületet szintetizáltak azzal a céllal, hogy hatásos, az ismert analgetikumok mellékhatásaitól mentes, fájdalomcsillapítót sikerüljön találni. Ilyen összefüggésből különösen a morfinszerű vegyületck, valamint a szalicilsav-származékok ismertek.

A morfinéhoz hasonló szerkezetű vegyületek (például szubsztituált piridinkarbonsav-származékok) narkománia kifejlődéséhez vezetnek [A. M. Washton, R. B. Resnich, R. A. Rawson, 1979, Proceedings of the 4 Ist Annual Scientific Meeting of the Comittee on Problems of Drug Dependence, NIDA Rés, Monogr. GPO, sajtó alatt; D. R. Jasinski, W. R. Martin, R. Hoeldke, Clin. Pharmacol. Ther. 11:385-403 (1979); D. R. Jasinski, W. R. Martin, R. Holedke, Clin. Pharmacol. Ther. 12; 613— 649 (1971)].

A szalicilsav-származékokat a gyomor- és bélrendszer rosszul tűri, azonkívül tartós alkalmazás esetén vesekárosodáshoz vezetnek [Arrigoni-Martelli E.,

1977, Inflammation and Antiinflammatories, New York, Spectrum, 343 pp.; P. L. Boardman, E. D. Hart, Clinical measurement of the antiinflammatory effects of salicylates in rheumatoid arthritis, Br. Med. J. 1967a, 4,264268; Η. E. Paulus, M. W. Whitehouse, Nonsteroid antiinflammatory agents, Ann. Rév. Pharmacol. 13: 107125 (1973)].

A 80 302 724.2 számú európai szabadalmi közrebocsátási iratban a (II) általános képletű, központi idegrendszerre ható vegyületek leírása található. A 24 22 309 számú német szövetségi köztársasági közrebocsátási irata2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,6-metano-lH-4-benzazonin-származékokkal foglalkozik, amelyeknek fájdalomcsillapító, köhögéscsillapító és szedatív hatást tulajdonítanak. Mindkét vegyülettípus azonban csak távoli szerkezeti hasonlóságot mutat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek erős fájdalomcsillapító hatásúak, mellékhatásaik nem számottevőek és nem okoznak kóros hozzászokást. Az (I) általános képletű vegyületekkel és származékaikkal a szakirodalom eddig még nem foglalkozott Ezek egy új szerkezeti típust képviselnek, amely rendkívül előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik.

Az (I) általános képletű vegyületek közül azok a szerkezeti izomerek, ahol a nitrogénatom az 5-ös helyzetben található, erősebb hatásúak. Kiemelkedő hatásos képviselői ennek az alcsoportnak az (IA) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R¹ jelentése hidrogénatom,

R² és R²jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb egyikük 1-4 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet;

R³ és R’ jelentése hidrogénatom.

Ilyen vegyületek például a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin (az (IA) általános képletben R¹, R², R²', R³ és R³’ jelentése hidrogénatom) és a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin (az (IA) általános képletben R¹, R²', R³és R³' jelentése hidrogénatom, R² jelentése metilcsoport).

Különösen fontosnak bizonyult az (1) általános képletű vegyületeknek az az alcsoportja, amelyek képletében az R¹ és R³’ szubsztituensek egy gyűrűt alkotnak. Ezek a vegyületek az (IB) általános képlettel jellemezhetők, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport és az oxigénatomhoz képest para-helyzetű;

R⁵ jelentése hidrogénatom,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Ilyen vegyületek például a BC-transz-l,2,3,4,4a,9a-hexahidro-4-metil-4a,9-(3-aza-butano)-xantén (az (IB) általános képletben R², R²', R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom).

Az (I) általános képletű vegyületek hatásossága szempontjából rendkívüli jelentősége van annak, hogy ellentétes térbeli elrendezésben egy hexahidroazepin-gyűrűt és egy dihidro-benzopirán-gyűrűrendszert tartalmaznak. Az (LA) és (IB) általános képletű vegyieteknél is ezeknek a gyűrűrendszereknek a jellegzetes egymáshoz viszonyított helyzete felelős az erős hatásért.

HU 203 106 Β

Azok az (I) általános képletű aminvegyületek, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, előállíthatók a megfelelő laktámokból, ahol az (1) általános képletben X jelentése iminocsoport és Y jelentése karbonll-csoport, vagy megfordítva, X jelentése karbonilcsoport és Y jelentése iminocsoport, míg a többi szimbólum jelentése változatlan. Az így definiált laktámokból az (I) általános képletű aminvegyületeket - ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, és az X, valamint Y szimbólumok közül az, amelyik nitrogénatomtól eltérő jelentésű, metiléncsoportot jelent redukálással állíthatjuk elő.

A laktámokat redukálhatjuk komplex fém-hidridekkel, boránnal, katalitikus hidrogénezéssel vagy egyéb eljárással. Különösen előnyös lítium-alumínium-hidridet alkalmazni redukálószerként, valamilyen inért oldószerben, például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban. A reakciónak ellenálló, vagy olyan laktárnok esetében, amelyek lítium-alumínium-hidriddel komplexet képezhetnek, előnyös, ha valamilyen aktivátort, például alumínium-kloridot is adunk a reakcióelegyhez.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R⁷jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, abban az esetben, ha metilszármazékról van szó, célszerűen Lauckart-Wallach-reakcióval (hangyasav és formaldehid, vagy más aldahid) végezzük a mctilczést, vagy teljesen általánosan, bázis jelenlétében egy RX] általános képletű alkilezőszerrel - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X_t jelentése halogénatom, valamilyen szulfonsav-maradék vagy más kilépőcsoport. Bevihetjük továbbá az alkilcsoportot a molekulába úgy is, hogy először acilezzük, majd ezt követően redukáljuk, például lítium-alumínium-hidriddel.

Az eddig még nem ismert (I) általános képletű laktámokat, amika* is a képletben X jelentése iminocsoport és Y jelentése kaibonilcsoport, vagy megfordítva, X jelent karbonilcsoportot és Y jelentése iminocsoport, előnyösen a (IV) általános képletű ketonokból - ahol R¹, R², R²’, R³, R³', R⁴, R⁵, R⁵‘ és R⁶ jelentése összhangban van az (I) általános képletnél megadottakkal - állíthatjuk elő.

Egy (TV) általános képletű ketont mindenekelőtt Schmidt-átrendeződéssel, hidrogén-aziddal alakíthatunk (I) általános képletű laktámmá - ahol X jelentése iminocsoport és Y jelentése karbonilcsoport, vagy megfordítva, X jelent karbonilcsoportot és Y jelentése iminocsoport

A (IV) általános képletű ketonok közül néhánynak az oximját már más célra előállították (R. Kuhn, D. Weiser, Chem. Bér., 88:1601 (1955), valamint a Glaxo Group Ltd. 80 302 724.2 számú (1980.08.08.) európai szabadalmi bejelentése). A szín- és anti-izomerek keverékéből álló oximot elvileg Beckmann-átrendeződés segítségével átalakíthatjuk laktámmá. E célra alkalmas katalizátorok például: a foszfor-pentaklorid, tömény kénsav, hangyasav, trifenil-foszfin-tetraklór-metán, vagy más reagensek [lásd: C. G. McCartyta Patai. „The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond” 405-439 oldalán Interscience, New York, 1970].

A találmány szerinti Schmidt-átrendeződéssel egy lépésben alakíthatjuk a (IV) általános képletű ciklusos ketonokat (I) általános képletű laktámmá, ahol a képletben X jelentése iminocsoport és Y jelentése karbonilcsoport, vagy megfordítva, X jelent karbonilcsoport és Y jelentése iminocsoport

Az átalakítást hidrogén-aziddal végezzük, amit nátrium-azidból szabadítunk fel valamilyen savval. Katalizátorként tömény kénsavat, tömény hidrogén-kloridot, Lewis-savakat vagy más vegyületeket használhatunk [lásd: A. L. J. Beckwith et a J. Jabicki: „The Chemistry of the Amides” 137-145. oldalán Interscience, New York, 1970].

Az eljárás egy előnyös kiviteli módja, amikor a reakciót nátrium-aziddal ecetsavban, tömény kénsav jelenlétében végezzük.

Ha a (IV) általános képletben R² és R²’ hidrogénatomot jelent akkor a Schmidt-reakció során két (I) általános képletű szerkezeti izomer laktám keletkezik. Az egyik, amikor X jelentése karbonilcsoport és Y jelentése iminocsoport, a másik, amikor X jelent karbonilcsoportot és Y jelentése iminocsoport Az izomerek kristályosítással, oszlopkromatográfiásan nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy más elválasztástechnikai módszerrel választhatók szét. Az is lehetséges, hogy az izomer laktámok keverékét közvetlenül redukáljuk (I) általános képletű aminná - ahol R⁷ jelentése hidrogénatom - és a szerkezeti izomer aminokat - ahol X jelentése iminocsoport és Y jelentése metiléncsoport, vagy megfordítva, X jelent metiléncsoportot és Y jelentése iminocsoport - választjuk szét. Ez történhet frakcionált kristályosítással vagy kicsapással, oszlopkromatográfiás, nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy más hasonló módszerrel. Ha R² alkilcsoportot jelent, akkor csak az az izomer keletkezik, amelynek képletében a nitrogénatom az 5-ös helyzetben található (például az (IA) és (IB) általános képletű vegyületek), és a továbbiakban a reakció regioszelektív.

A (IV) általános képletű vegyületek egyes képviselői, valamint előállításuk a szakirodalomból ismert [R. Kuhn, D. Weiser, Chem. Bér., 88: 1601 (1955); 80 302 724.2 számú európai szabadalmi közrebocsátási irat Glaxo Group Ltd., 1980,08.08.; E Eiden, P. Gmeiner, Arch. Pharm., 319; 431 (1986)]. Számos (IV) általános képletű vegyület azonban mind ez ideig ismeretlen, és ezeket - amint az majd a továbbiakból kiderül egy elvben ismert általánosan alkalmazható és nagy variációs lehetőséget nyújtó eljárással állíthatjuk elő.

Ehhez először egy (V) általános képletű telítetlen ketont - amelynek képletében R¹ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport amely az oxigénatomhoz képest para-helyzetű - állítunk elő, amit az (A) reakcióvázlat szerint egy szubsztituált szalicilaldehid és valamilyen metil-keton kondenzációjával könnyűszerrel megvalósíthatunk, például bázis, előnyösen vizes alkáli-hidroxid-oldat jelenlétében.

Az (V) általános képletű vegyületet ezután a Robinson-féle anellációs reakció értelmében valamilyen C-Hacid karbonil-vegyülettel, előnyösen egy (VI) általános képletű β-oxo-karbonsav-észter-származékkal reagáltatjuk a (B) reakcióséma szerint amelynél az általános képletekben

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² és R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport de a (IVA) általános képletben legalább az egyik hidrogénatomot jelent;

R³ és R³ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos

HU 203 106 Β alkoxicsoport, amely az oxigénatomhoz képest para-helyzetű;

R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, beleértve a terc-butil-csoportot is.

Az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket előnyösen rövid szénláncú (1-4) alkoholokban, bázis jelenlétében reagáltatjuk. Kedvező, ha vízmentes etanolban nátrium-etilát jelenlétében, vagy etanolban kevés tömény alkáli-hidroxid-oldat hozzáadásával végezzük a reakciót O-tól 100 *C-ig terjedő - előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti - hőmérsékleten.

Areakció első lépése egy Michael-addíció, amelynek során valószínűleg egy (VII) általános képletű közbenső tennék keletkezik, majd az azt követő ciklizáció egy, feltehetőleg (VIII) általános képletű, ciklohexénszármazékot eredményez, amelyből dekarboxilezés és végül a fenoláttal végbemenő gyűrűképződés útján jutunk a (IVA) általános képletű vegyülettípushoz.

Amint az a szubsztituensek elhelyezkedéséből kiderül, az (V) képletű telítetlen keton karbonilcsoportja reagál a β-oxo-karbonsav-észter-származék R³ szubsztituenst viselő metiléncsoportjával. A (IV) általános képletű vegyületeknek azt az alcsoportját, amelyhez ilyen módon jutunk, (IVA) általános képlettel jelöltük, tekintettel arra, hogy azok a (IV) általános képletű ketonok, amelyeknek képletében R¹ és R^s' egy további gyűrűt alkotnak, egészen más úton keletkeznek.

A (VI) általános képletű β-oxo-karbonsav-észter-származékok helyett más C-H-acid karbonilvegyületeket is használhatunk. Ha például egy (IXA) vagy (IXB) általános képletű ciklusos ketonnal - a képletekben R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

a jelentése oxigén- vagy kénatom és b jelentése metiléncsoport vagy a jelent metiléncsoportot és b jelentése oxigén- vagy kénatom végezzük a reakciót, amint azt néhány egyszerű vegyület esetében már megtették [F. Eiden, P. Gmeiner, Arch, Pharm. 319:431 (1986)], olyan (IV) általános képletű kondenzációs terméket kapunk, amelyben egy további gyűrű is található. A (IXA) képletű vegyületekkel a reakció lefutását a [C] reakcióvázlat mutatja - ahol R³ és R’ jelentése hidrogénatom,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, amely az oxigénatomhoz képest para-helyzetben található;

R^e és R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de a (IVC) általános képletben legalább az egyik hidrogénatomot jelent.

Ahhoz, hogy az (VA) általános képletű vegyületet egy (IXA) általános képletű vegyülettel reagáltassuk, erősebb bázis szükséges, mint a (VI) általános képletű vegyületek esetében. Ezért a reakciót célszerűen aprotikus oldószerben, erős bázis jelenlétében, például dimetil-szulfoxidban nátrium-hidriddel, hajtjuk végre. Ebben az esetben a Michael-addíció úgy megy végbe, hogy a ciklusos keton kevésbé szubsztituált α-szénatomja reagál, és a ciklizáció a (X) általános képletű valószínű átmeneti termékké (IXA) képletű keton-karbonilcsoportjának és az (VA) képletű telítetlen ketonból származó metiléncsoportnak a reakciójával történik. Ez az átmeneti termék azután azonnal továbbreagál gyűrűzáródás közben, aminek eredményeképpen (IVB) és/vagy (IVC) általános képletű vegyületek keletkeznek. Ezek a vegyületek a B- és C-gyűrű kapcsolódási módjában különböznek egymástól; a két gyűrű egymáshoz viszonyított helyzetéből következően (IVB) esetében transz-, (IVC) esetében pedig cisz-izomerről beszélünk. 2-Metil-ciklohexanonból ebben a reakcióban kizárólag a (IVB) képletű transz-izomer keletkezik. Bázisos kondenzálószer alkalmazása esetén csaknem minden esetben túlnyomórészt transz-termékhez jutunk. A (IVC) képletű cisz-vegyületek speciális eljárással, savakkal vagy Lewis-savakkal kiváltott epimerizációval állíthatók elő a transz-származékokból. Előnyös, ha ezt a műveletet tömény hidrogénkloriddal tetrahidrofuránban végezzük, amikor mintegy 95% cisz- (IVC) és 5% transz-termék (IVB) keletkezik.

A (IXA) általános képletű ciklusos keton helyett (R⁶ = H) alkalmazhatjuk annak pirrolidinnel képzett (a) képletű enaminját is, amint azt az [E] reakcióvázlat mutatja, ahol a MÉM jelentése (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport.

A (IXB) általános képletű heterociklusos ketonokból a reakció ugyanúgy megy végbe, mint a (IXA) általános képletű vegyületből. Ha a (IXB) általános képletű keton aszimmetrikus, például 5,6-dihidro-2H-tiopirán-3(4H)-on, akkor a reakciótermékeknél a B- és C-gyűrű különböző kapcsolódási lehetőségein kívül a kénatom helyével kapcsolatos szerkezeti izomériával is számolni kell. Például az 5,6-dihidro-2H-tiopirán-3(4H)-on és egy (V) általános képletű vegyület reakciójának eredményeképpen 4 izomer terméket, a (IVF), (IVG), (IVH) és (IVI) általános képletű vegyületeket lehet tiszta állapotban kinyerni.

Amint már szó esett róla, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, azonkívül a (IV) általános képletű vegyületek, erős fájdalomcsillapítók, és mellékhatásaik csekélyek. Ezeknek a vegyületeknek a szedése, eltérően az ismert opiátoktól, nem vezet narkománia kifejlődéséhez.

Az alábbiakban ismertetendő farmakológiaí vizsgálatokhoz 15-30 g tömegű hím NMRI egereket használtunk. A véletlenszerűen kiválasztott állatokat a szokásos laboratóriumi körülmények között tartottuk, a sötét és megvilágított időszakokat 12 órás ritmusban váltottuk. Standard állattápot és vizet korlátlanul fogyaszthattak.

A vizsgálati anyagot 10 mg/kg testtömeg hígításban kapták az állatok, vivőanyagként fiziológiás nátrium-klorid-oldatot vagy 0,5% tragant fiziológiás nátrium-klorid-oldattal készített szuszpenzióját alkalmaztuk.

A kísérleti eredmények adatait középértékben az átlagos hibával együtt (x ± S. Ε. M) adjuk meg. Az ED» értékeit Litchfield és Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Ther., 96:99 (1949)] módszerével számoltuk. Az egyes vegyületeket 4 dózisszinten vizsgáltuk (p< 0,5).

A szignifikanciavizsgálatot Student t-próbával [Angewandte Statistic, Springer Verlag Berlin, Heidelberg 242 (1983)], illetve Rangsummen-próbával Mann és Withney [Ann. Math. staL 1818: 50 (1947)] szerint végeztük.

1) Fájdalomcsillapító hatás

1.1. Writhing-teszt

Ezt a vizsgálatot R. Koster és munkatársai [Fed. Proc. 18:412 (1954)] által leírt módon végeztük, amely szerint a „writhing” szóval jellemzett tipikus, a fájdalom okozta nyújtózó mozgást 0,6%-os ecetsavoldat intraperitoneális befecskendezésével váltjuk ki. Ezt megelóző-47

HU 203 106 Β en, 30 perccel korábban, az állatok a vizsgálandó anyag szubkután vagy orális dózisát kapják. Az ecetsavoidat befecskendezést követő 3. perctől egy tízperces időszakban megfigyelt nyújtózó mozgások számát állapítjuk meg. A fájdalom által kiváltott nyújtózó mozgások számának a vizsgálandó anyag határéra bekövetkezett csökkenését hasonlítjuk a kezeletlen állatokból álló kontroll csoporthoz, és a gátló hatást százalékban fejezzük ki. A grafikusan számított ED» értékeket (a görcsös reakciók számának a kontroll csoporthoz képest 50%-os csökkenését okozó dózis; dózisszintenként 6-12 állatot vizsgáltunk) az 1. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat

vegyület	re.	po. hányados po/sc.
7 ±5 Tramadol	13,0(6,7-25,1) 13.8 (8,0-23,7) 7.8 (53-11,8)	25,1 (93-50,3) 1,65 20,0(103-39,4) 1,45 10,2(5,1-19,6) 131

A 8 jelű vegyület ezen a teszten 50 mg/kg dózisban 79%-kal, 25 mgfcg dózisban pedig 24%-kal csökkentette a fájdalom okozta görcsös mozgások számát

Az 7, ± 5 és S számokkal jelölt vizsgálati anyagok kémiai szerkezete és előállításuk részletes leírása sorrendben a 6., 9. és 12. példákban található.

Látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és a Tramadol - 2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-cilohexand - hatása összemérhető. Az új vegyületek orális hatásossága csak kevéssé marad el a szubkután alkalmazáskor tapasztalthoz képest, hasonlóan a Tramadolhoz.

1.2. Naloxon-antagonista hatás writhing-tesztben

Az állatokat 20 mg/kg naloxon-hidrokloriddal szubkután kezeljük, majd 20 perc múlva kapják szubkután a vizsgálati anyagot A vizsgálat további része ugyanúgy zajlik, mint a fent elmondottak. Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

Vegyület	Dózis mg/kg	%-os gátló hatás naloxonnal	±S.EM. naloxon nélkül	Változás %-ban
1	50	84,6 ±7,7	91,8 ±33	73
	25	58,9 ±10,1	653 ± 63	6,6
	123	333 ±3,2	39,7 ±10,4	6,5
±5	50	84,9 ±2,7	88,4 ±11,6	33
	25	64,0 ±5,0	80,1 ± 6,8	16,1
	123	57,0 ±7,6	52,0 ±13	5,0
Tramadol 20	91,2 ±2,0	60,5 ± 2,9	30,7
	10	69,4 ±5,5	30,4 ±9,9	39,0

Látható, hogy a találmány szerinti vegyületek a writhing-tesztben mutatott hatásukat akkor is megtartják, ha az állatokat naloxonnal előkezeljük. A naloxon adása után vagy anélkül mért, százalékosan kifejezett gátló hatásban talált különbség statisztikusan nem szignififcáns (t = 0,37.1,96; 0,1 < p < 0,7).

Ezzel szemben a gyenge naloxon-antagonistaként számon tartott Tramadol által kiváltott gátló hatás a naloxonnal előkezelt állatoknál statisztikusan szignifikáns csökkenést mutatott (t = 8,41; p < 0,01).

1.3. Hot plate-teszt

A vizsgálatot P. A. J. Janssen és A. Jageneau [J. Pharm. Pharmacol. 9 381 (1957)] által leírt módszerrel végeztük. Eszerint 30 és 60 perccel a vizsgálati anyag beadása után az állatokat egy fémlapra helyezzük, amelynek a felületét 54 *C állandó hőmérsékleten tartjuk. Méijük a fájdalom-reakció megjelenéséig (az állatok a hátsó lábukra állnak és megnyalják a talpukat, vagy összedörzsölik a mellső végtagjukat vagy felugranak) eltelt időt Az előkísérletek során 3 mérésből az átlagos reagálási idő 15 percnek adódott. Az alábbiakban megadott ED» érték definíció szerint a vizsgálati anyagnak az a dózisa, amelynek hatására az állatok átlagos reagálási ideje 50%-kal meghosszabbodik az előkísérlet során, kezeletlen állatokon mért, középértékhez képest Dózisszintenként 5-50 állaton végeztük a vizsgálatot és az alábbi eredményeket kaptuk:

± 5 jelű vegyület 12,0 mg/kg (4,2-34,4) jelű vegyület 13,8 mg/kg (5,7-33,1)

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen a teszten is hasonló eredményt adtak, mint a writhing-tesztben szubkután kezdés alkalmával.

2) Gyógyszerfüggőség vizsgálata [Megvonási tünetek egereken; J. K. Saelens és munkatársai, Arch. Int Pharmacodyn, Ther., 190: 213 (1971)].

Ha morfinnal vagy más opiátokkal kábítószerfüggővé tett egereket valamilyen morfin-antagonista hatású szerrel kezelünk, azok a megvonási tünetekkel összefüggő izgalomba jönnek és menekülési reakciót mutatnak [F. Huidobro, C. Maggiolo, Arch. Int Pharmacodyn. Ther., 158:97 (1965); E. L. Way és munkatársai, Science, 762: 1290 (1968)]. Ez a menekülési reakció igen heves és mintegy 10 percig tartó állandó ugrálásba nyilvánul meg. Az így reagáló állatok száma, de különösen a felugrások gyakorisága az egyes állatoknál arányos a megvonási tünetek súlyosságával és így a vizsgálati anyag hatására kialakult függőség mértékével. A kísérlet lefolyása:

A vizsgálati anyagot és az összehasonlító anyagot a 3. táblázatban bemutatott séma szerint adjuk az állatoknak szubkután, növekvő dózisban.

3. táblázat

Dózis mg/kg; különböző időpontban

10,00 11,00 12,00 14,00 16,00

1. nap 6,25 12,5 25,0 50,0 50,0

2. nap 50,0 - 50,0 naloxon mg/kg ip.

Hogy kiprovokáljuk a megvonási reakciót, két órával az utolsó kezelést követően 30 mg/kg naloxon-hidrokloridot adunk az állatoknak intraperitoneálisan. Az állatokat közvetlenül a naloxon beadása után egyenként 5 literes főzőpohárba helyezzük és tíz percen át feljegyezzük a felugrások számát. A kiértékelést a megvonási tüneteket mutató állatok száma, valamint az egyes állatoknál megfigyelt ugrások száma alapján végezzük.

HU 203 106 Β

A kontroll csoport állatait a naloxon beadása előtt 0,9%os nátrium-klorid-oldattal kezeljük. Dózisszintenként 6 állattal végeztük el a vizsgálatot Az eredményeket a 4. táblázatban állítottuk össze.

4. táblázat

Anyag Állatok száma	A reagáló állatok %-ban	Az átlagos felugrások száma állatonként 10 perc alatt
Nátriumklorid (kontroll) 6	0	0
1 6	0	0
±5 6	0	0
Tramadolhidroklorid 6	833	12,5
morfin-hidroklorid . 6	100	38,8

A táblázatból világosan kiderül, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeknél nem alakult ki függőség.

3) Az amfetamin-csoporttoxicitás befolyásolása

Vizsgáltuk az új vegyűleteknek az amfetaminnal kezelt, összezárt egerek elhullására gyakorolt hatását A d-amfetamin dózisa 15 mg/kg volt A vizsgálat arra al10 kalmas, hogy a vegyűleteknek egy szimpatomimetikummal szemben mutatott esetleges szinergizmusát vagy antagonizmusát megállapítsuk.

A vizsgálat lefolyása:

30 perccel a vizsgálati anyag szubkután injekcióját követően, az állatok 15 mgÁg d-amfetamin-szulfátot kaptak szubkután dózisban. 2,4 és 7 óra múlva vizsgáltuk az elhullott állatok számát Az elhullott állatokat kezeletlen állatokkal pótoltuk, hogy a csoportokon belül az állatok száma ne változzék (dózisszintenként 6 állat). Az eredmények összefoglalása az 5. táblázatban található.

5. táblázat

Anyag	Dózis mg/kg	Állatok száma	Elhullott állatok %-ban	összesen%
2	4 óra múlva	7
Amphetamin-
kontrollgr.	15 mg SC	12	0	33	0	333
1	50 mg	6	0	16,7	0	16,7
	25 mg	6	0	0	16,7	16,7
±5	50 mg	6	0	0	33,3	33,3
	25 mg	6	16,7	0	0	16,7

Amint az az adatokból kiderül, a vegyületek amfetaminnal szemben sem szinergikus, sem antagonista hatást nem mutatnak.

4) Hexobarbital-narkózis befolyásolása

Dózisszintenként 5 állatot szubkután kezeltünk a vizsgálati anyaggal. 30 perc múlva 100 mg/kg intraperitoneális dózisban hexobarbitál-nátriumot kaptak az állatok, amelynek hatására 2-3 perc múlva elfeküdtek. Minden egyes állatnál meghatároztuk azt az időt, amely az állat oldalfekvésének kezdetétől addig, amíg magától kétszer egymás után lábra nem állt eltelt Az eredményeket a 6. táblázatban állítottuk össze.

6. táblázat

Anyag	Dózis mg/kg	Az alvás időtartama perc ± SEM	Változás a hexobarbitálhoz képest perc	P
±5	50 s.c.	39 ±12,4	-53,4	p< 0,025
Kodein-	25 s.c.	63 ±21,0	-29,4	nj.
-foszfát	50 s.c.	143,6 ±103	+51,2	p< 0,025

Amfetamin-

-szulfát Hexobar-	1,0 s.c. 49,2 ±14,6 -43,2	p <0,05
bital	100i.p. 92,4±17,1 -

ilsz. = nem szignifikáns

Az adatokból kiolvasható, hogy - amint az várható volt - az ± 5 jelú vegyület 50 mg/kg dózisban az alvásidőt statisztikusan igazolható mértékben megrövidíti.

5) A mozgás koordinációjának vizsgálata [Forgórúd-teszt; F. Gross és munkatársai, Schwiz. Med. Wschr. 85:305 (1955)].

Dózisszintként 5 állatot vizsgáltunk, amelyekkel előzőleg begyakoroltattuk, hogy egy forgó (16 fordulat percenként) műanyag rúdon fennmaradjanak. A vizsgálandó anyag szubkután beadása után 40,80 és 120 perc múlva az állatokat ismét teszteltük. A rúdról idő előtt leesett állatok számából a mozgás koordinációjának zavarára leket következtetni. Az eredményeket a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat

Anyag	Dózis mg/kg	A tartózkodási idő %-os változása a kontroll csoporthoz képest
40	80 120 perc után
1	50	-17	0	-8
	25	0	-8	0
5	50	0	0	-2
	25	-13	-17	-12
Diazepám Fenő bar-	5	-87	-73	-22
bitál	30	-29	-21	-37
	⁵⁰ ,	-54 .	-46	-42

-611

HU 203 106 Β

Amint az a táblázatból kitűnik, a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek nem befolyásolják az állatok mozgáskoordinációját.

6) A harántcsíkolt izomzat tónuscsökkenése [J. P. Chambon és munkatársai, Arzneimittel-Forsch. Drug. Rés., 35 (Π) Nr. 10 1572 (1985)].

Dózisszintenként 5 állatot vizsgáltunk, amelyeket mellső lábukkal egy 20 cm hosszú, 3 mm átmérőjű, 30 cm-rel a laboratóriumi asztal felett vízszintesen rögzített fémpálcára helyeztünk. Normális izomtónus esetén az egerek 5 másodpercen belül legalább egyik hátsó lábukkal is felkapaszkodnak a pálcára. 40, 80 és 120 perccel a vizsgálati anyag szubkután beadását követően az állatoknak ezt a képességét ismét megvizsgáltuk, és feljegyeztük azoknak az állatoknak a számát, amelyek nem voltak képesek felkapaszkodni. Az így kapott eredményeket összehasonlítottuk a mozgás koordinációjának vizsgálatánál kapott adatokkal, amelyek azt mutatják, hogy az 7 és 5 jelű vegyületek izomrelaxáló hatása 50 mg/kg dózisban 20%, 125 mg/kg dózisban pedig 13%-osnak adódott.

mg/kg dózisban a diazepám izomrelaxáló hatását 93%-nak találtuk.

7) Antidepresszáns hatás [Reszeipin-antagonizmus; G. Zettler, K. Mahlre, F. Dániel, Naunyn-Schmiedeberg’s Arach. Exp. Path. Pharmacol., 238: 468 (1960); ugyanott 236: 422 (1958)].

Dózisszintként 6 állatnak 30 perccel a vizsgálati anyag szubkután beadása után 40 mg/kg tetrabenazin (0,5%-os aszkorbinsavoldatban feloldva) szubkután injekciót adtunk. 30, illetve 60 perc múlva az állatokat egy vízszintesen elhelyezett 90 cm hosszú; 1,5 cm átmérőjű és 0,2 cm-es erős zsinórral áttekercselt rúdra helyeztük és 30 másodpercen át megfigyeltük azokat Amelyik közülük ez alatt az idő alatt mozdulatlan maradt, azt katalepsziásnak tekintettük. Előzőleg megbecsültük az állatoknál fellépő ptózist, illetve annak mértékét Az 1 és 5 jelű vegyületek 50 és 25 mg/kg dózisai nem befolyásolták a tetrabenazinnal kiváltott tüneteket (katalepszia, ptózis).

Az újólag elvégzett opiát-rcceptorkötódési vizsgálatok szerint a vegyületek nagyon csekély receptorkötődő tulajdonsággal bírnak, és egyáltalán nem kötődnek a kappa-receptorokhoz. Lehetséges, hogy ezek a vegyületek teljesen más mechanizmus szerint fejtik ki hatásukat.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adhatjuk orálisan, vagy az emésztőrendszer megkerülésével parenterálisan, például intravénásán, bőrbe (intrakután), izomba (intramuszkulárisan) vagy bőr alá (szubkután) fecskendezve. Az adagolás elsősorban a beadás módjától és a terápiás céltól függ. Az egyes dózisok nagysága, valamint a kezelések időrendje mindenkor az esettől függő egyéni megítélést igényel. Normális esetben az egyszeri dózisok 10 és 80 mg, előnyösen 20 és 60 mg között vannak. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása kicsi (LD_M >250 mg/kg).

Terápiás célra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből általában gyógyszereket készítünk, amelyek az (I) általános képletű vegyületek köréből legalább egyet, adott esetben a szokásos hordozóés/vagy segédanyagokkal együtt, tartalmaznak.

Parenterális kezeléshez általában olyan készítményeket alkalmaznak, amelyek a hatóanyagot vízben oldva vagy olajos szuszpenzióban tartalmazzák. A hatóanyagot ebben az esetben is vízben vagy valamilyen vivőanyagban - ami általában egy többértékű alifás alkohol, például glicerin, propilénglikol, polietilénglikol - vagy ezek elegyében oldhatjuk fel. Orális kezeléshez a hatóanyagot beadhatjuk például tabletta, pasztilla, kapszula, por, szirup, elixfr vagy oldat formájában. Előnyösen alkalmazható orális szer a tabletta vagy a kapszula. Az orális alkalmazásra szánt szerek tartalmazhatják a szokásos segédanyagokat például kötőanyagként szirupot, mézet, zselatint szorbitot tragantot vagy poli(vinilpirrolidon)-t, töltőanyagként laktózt cukrot kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint, síkosítóanyagként magnézium-sztearátot, talkumot polietilénglikolt vagy szilícium-oxidot a tabletta szétesését elősegítő szerként keményítőt és nedvesítőszerként nátrium-laurinszulfonátot.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. A példákban szereplő magmágneses rezonanciaspektrum adatok δ-értékben (ppm) vannak megadva.

1. példa

Eljárás az (I) általános képletű termékek - ahol X jelentése iminocsoport és Y jelentése karbonilcsoport, vagy megfordítva, X jelent karbonilcsoportot és Y jelentése iminocsoport - előállítására (Schmidt-reakció):

0,045 mól 2H-5,6-dihidro-2-metil-2,6-metano-l-benzoxocén-4(3H)-ont és 0,062 mól nátrium-azidot 33 ml ecetsavban feloldunk, és hozzácsepegtetünk

6,6 ml tömény kénsavat A habzás megszűntével további 10 ml ecetsavat adunk az elegyhez, és 20 percen át szobahőmérsékleten, majd 3-4 órán át 45-5Ó ‘C-on keverjük. Ezután óvatosan 350 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldathoz adjuk az elegyet, 3-ízben 250-250 ml dietil-éterrel alaposan extraháljuk és a szerves fázist 250 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás után rotációs bepárlón bepárolva az oldatot kapunk 5,08 g A-frakciót, amely a magmágneses protonrezonancia-spektrum adatai alapján 2,3,6,7-tetrahidn>-2-metil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4(5H)-on (70) és 23.6,7-tetrahidro-2-metil-2,7-metano-l ,4-benzoxazonin-5(4H)-on (77) 6 : 5 arányú elegye. A két tennék összesített hozama 52%. A terméket etil-acetátból háromszor átkristályosítva a 77 jelű vegyületet tiszta színtelen kristályok alakjában kapjuk, amelynek olvadáspontja 165 *C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3200,3080,2980, 1650, 1580 cm^-1. Magmágneses protonrezonanciaspektruma (CDC1₃): 1,4 (s, 3H), 2,1 (d, J=3Hz, 2H), 2,85 (d, J=5Hz, 2H), 3,1-3,4 (m, 3H), 6,05 (m, 1H, H-D csere), 6,7-7,3 (m, 4H).

2. példa

Az 1. példa szerint az etil-acetátos átkristályosítás során kapott anyalúgot bepároljuk, és a maradékot tokióiból átkristályosítjuk. A kapott színtelen kristályos termék 2,3,6,7-tetrahidro-2-metil-2,7-metano-1,5-benzoxazonin-4(5H)-on, amelynek olvadáspontja 146 ’C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3200,

3080,2980,1650,1580 cm'¹· A magmágneses protonrezonancia-spektrum (CDC1₃) adatai: 1,5 (s, 3H), 2,1 (d, J=3Hz, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 6,0 (m, 1H, H-D csere), 6,7-7,35 (m, 4H).

Az 1. példában kapott egyesített vizes frakciót 7 pH7

-713

HU 203 106 Β ra állítjuk 2 . 250-250 ml dietil-éterrel kirázzuk, az egyesített éteres kivonatot szárítjuk és bepároljuk, majd etanolból átkristályosítva, 21%-os hozammal, 187 ’Con olvadó színtelen kristályok formájában 4,5,6,7-tetrahidro-6-(2-hidroxi-fenil)-4-metil-3H-azepin-2(lH)-ont lehet kinyerni.

3. példa

5.6- Dihidro-2,5-dimetil-2,6-metano-2H-1 -benzoxocén-4(3H>onból az 1. példában leírt általános módszer szerint kapott A-frakciót etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így nyert 6,34 g (60%) színtelen kristályos anyag

2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4(5H)-on, amelynek olvadáspontja 164 ’C.

Az infravörös színkép jellemzó sávjai (KBr): 3280,

3040,2950,1650,1580 cm^-1. Mágneses protomezonancia-spektrum (CDC1₃): 13 (d, J=7Hz, 3H), 1,45 (s, 3H),

2,15 (d, J=7Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,9 (m, ÍH), 3,85 (m, ÍH), 53 (m, ÍH, H-D csere), 6,7-7,35 (m, 4H).

4. példa

5.6- Dihidro-2,5-dimetil-8-metoxi-2,6-metano-2H-1 -benzoxocén-4(3H)-onból az 1. példában bemutatott általános módszerrel, etil-acetátból átkristályosítva 835 g (703%) 2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dimetil-9-metoxi-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4(5H)-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 194 ’C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3210,3080,2990,1655 cm*¹. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDC1₃): 1,3 (d, J=7Hz, 3H), 1,4 (s, 3H), 2,15 (d, J=4Hz, 2H), 2,8 (s, 2H), 2,85 (m, ÍH), 3,75 (s, 3H), 3,8 (m, ÍH), 5,45 (m, ÍH, H-D csere), 6,55 (m, ÍH), 6,8 (d, J=2Hz, 2H).

5. példa

BC-transz-133,4,4a,9a-Hexahidro-4-metil-4a,9-propano-xantén-12-ont [előállítását lásd: F. Eiden, P. Gmeiner, Arch. Pharm. 319:431 (1986)] reagáltatunk az 1. példában leni általános módszerrel, amelytől csak annyiban térünk el, hogy nem 45-50 ’C-on, hanem szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük a reakcióelegyet Feldolgozás után a A-frakcióból 6,34 g (52%) színtelen kristályos terméket kapunk, amely BC-transz-133,4,4a,9a-hexahidro-4-metü-4a,9-(2-aza-butano)-xantén-13-on és BC-transz-133,4,4a,9a-hexahidro-4-metil-4a,9-(3-aza-butano)-xantén-12-on keveréke. Ezt a keveréket további tisztítás és szétválasztás nélkül ebben a formában alakítjuk tovább redukált származékká.

rotációs készüléken bepároljuk. A maradékot golyós desztilláló feltéten ledesztilláljuk.

A fenti eljárással 2,3,6,7-tetrahidro-2-metil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4(5H)-onból (10) 0,73 g (74%)

2.3.4.5.6.7- hexahidro-2-metil-2,7-metano-l,5-benzoxazonint (1) kapunk, amely egy színtelen folyadék, és a forráspontja 0,001 Hgmm-en 120 ’C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (NaCl): 3020,2960,1590 cm^-1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDCt): 1,5 (s, 3H), 1,73 (s széles, ÍH, H-D csere), 1,9 (t, j=5Hz, 2H),

2,15 (m, 2H), 2,6-3,4 (m, 5H), 6,75-735 (m, 4H). Metánszulfonátja 191-194 ’C-on olvad.

7. példa

A 6. példában leüt áltlános módszer szerint 2,3,6,7-tetrahidro-2-metil-2,7-metano-1,4-benzoxazonin-5(4H)-onból (11) 0,79 g (773%) színtelen folyadékot kapunk. A termék 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-2,7-metano-l,4-benzoxazonin (2), amelynek forráspontja 0,001 Hgmm-en 120 ’C (golyós feltéttel). Jellemző sávok az infravörös színképben (NaCl): 3020, 2960, 1590 cm*¹. Mágneses protonrezonancia-színkép (CDC1₃): 1,4 (s, 3H), 1,67 (s, széles, ÍH, H-D csere), 1,8-23 (m, 4H), 2,65-33 (m, 3H), 2,95 (s, 2H), 6,7-73 (m,4H).

8. példa

A 70 és 77 izomereket tartalmazó elegy 1,08 g-nyi mennyiségét a 6. példában leüt általános módszer szerint redukáljuk, és a reakcióterméket szilikagél oszlopon (Kieselgel 60) kloroform-metanol 8:2 eleggyel eluálva izomerekre választjuk szét Ilyen módon 320 mg 2 és 190 mg 7 terméket kapunk tiszta állapotban.

9. példa

A 3. példa szerint előállított 2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4(5H)-onból a 6. példában közölt általános módszerrel 0,069 g (63,5%)

2.3.4.5.6.7- hexahidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonint kapunk, amely egy színtelen folyadék. Forráspontja: 145 ’C 0,005 Hgmm-en (golyós feltéttel). Jellemző sávok az infravörös színképben (NaCl): 3020, 2960, 1590 cm'¹. A mágneses protonrezonancia-színkép adatai (CDC1₃): 135 (d, J=7Hz, 3H), 1,45 (s, 3H),

1,5 (s, széles, ÍH, H-D csere), 1,85-2,25 (m, 4H), 2,733 (m, 4H), 6,7-735 (m, 4H). Metánszulfonátja 194196 ’C-on olvad.

6. példa

Eljárás farmakológiailag hatásos (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése iminocsoport és Y jelentése metiléncsoport, vagy megfordítva, X jelent metiléncsoportot és Y jelentése iminocsoport, és a fentiekből következően R⁷ jelentése hidrogénatom - előállítására: Általános módszer (redukálás):

1,75 g (0,047 mól) lltium-alumínium-hidridet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hűtés, valamint keverés közben hozzácsepegtetünk 0,005 mól (I) általános képletű laktámot - a képletben X és Y jelentése a fenti - 25 ml száraz tetrahidrofuránban oldva. Egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd utána 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Ezután óvatosan 10 ml vizet csepegtetünk hozzá, a csapadékot kiszűrjük, és a megszűrt oldatot

70. példa

A 6. példában leírt általános módszerrel, amelyen annyit változtatunk, hogy 0,67 g (0,005 mól) alumínium-kloridot is adunk a reakcióelegyhez és 12 órán át forraljuk, 2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dimetil-9-metoxi-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4(5H)-onból (előállítása a

4. példában) 0,67 g (54,3%) színtelen kristályos terméket kapunk, amely kémiailag 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,6-dimetil-9-metoxi-2,7-metano-13-benzoxazonin (7), és olvadáspontja 60 ’C. Forráspontja: 160 ’C 0,01 Hgmmen (golyós feltéttel). Az infravörös színkép jellemző sávjai (NaCl): 3000,1605 cm¹. Mágneses protonrczonancia-spektmm (CDC1₃): 13 (d, J=7Hz, 3H), 1,35 (s, széles, ÍH, H-D csere), 1,4 (s, 3H), 1,8-23 (^m< 4H),

2,65-33 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (d, J=2Hz, ÍH), 6,8 (s,2H).

-815

HU 203 106 Β

11. példa

Az 5. példa szerint kapott izomerelegy 1,3 g-ját (0,005 mól) a 6. példában bemutatott általános módszerrel redukáljuk, és az így kapott elegyet Chromatron készüléken (Harrison Research Model 7924 T) Kieselgel 60 PF 254 2 mm-es rétegén szétválasztjuk. A kromatngram kifejlesztését metilén-diklorid-metanol 95 : 5 oldószereleggyel végezzük. A kapott első frakciót ezután golyós feltéten ledesztilláljuk, és így 0,005 Hgmmen 220 ’C-on forró színtelen folyadék formájában BC-transz-1^3,4,4a,9a-hexahidro4-metil4a,9-(2-aza-butanol)-xantént (9) kapunk, amelynek infravörös színképében a jellemző sávok (NaCl): 2960, 1590 cm¹. Mágneses protonrezonancia-színkép (CDClj: 1,05 (d, J=6Hz, 3H), 1,1-2,2 (m, 10H), 1,5 (s, IH, H-D csere),

2,8 (t, J=7Hz, 2H), 2,9 (m, IH), 3,12 (s, 2H), 6,65-7,25 (m,4H).

12. példa

All. példában leírt Chromatron készüléken végzett elválasztás második frakciójából desztillálás után 0,18 g (14%) BC-transz-l,2,3,4,4a,9a-hexahidro4-metil· 4a,9-(3-aza-butano)-xanlént (8) kapunk. Forráspontja 0,005 Hgmm-en 205 ’C. Infravörös színképében a jellemző sávok (NaCl): 2960,1590 cm^-1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDClj: 1,05 (d, J=6Hz, 3H), 1/25-2,3 (m, 11H),2,7 (t, J=6Hz,2H), 6,7-7,25 (m,4H).

13. példa

Eljárás a nitrogénatomon metilezett (I) általános képletű (R⁷=CH₃) vegyületek előállítására:

Általános módszer:

ml hangyasavban feloldunk 0,005 mól (I) általános képletű amint (R⁷ = hidrogénatom), és hozzácsepegtetünk 6,5 ml 37%-os formaldehidoldatot. Ezután 90 percen át 95 ’C-on keverjük az elegyet, majd meglúgosítjuk, dietil-étenel extraháljuk és az éteres fázist bepároljuk. A maradékot egy golyós feltéttel ellátott desztillálókészüléken vákuumban ledesztilláljuk.

A fenti eljárással 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-2,7-metano-l,5-benzoxazoninból (1) 0,93 g (86%) színtelen folyadékot kapunk. A termék2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,5-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin (3), amelynek forráspontja 0,01 Hgmm-en 123 ’C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (NaCl): 2906,1590 cm’¹. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDClj: 1,45 (s, 3H), 1,75-2/2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,6 (m, 2H), 2,8-33 (m, IH), 2,9 (m, közp., 2H), 6,7-7,3 (m, 4H).

14. példa

2,3,4,5,6,7-Hexahidro-2-metil-2,7-metano-l,4-benzoxazonint (2) a 13. példában bemutatott általános módszer szerint reagáltatva, színtelen folyadék formájában 1,0 g (92%) 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,4-dimetil-2,7-metano-l,4-benzoxazonint (4) kapunk, amelynek forráspontja 0,01 Hgmm-en 110 ’C (golyós feltéttel). Az infravörös színkép jellemző sávjai (NaCl): 2960, 1590 cm¹. A mágneses protonrezonancia-színkép adatai (CDClj: 1,5 (s, 3H), 1,8-22 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,4-3,2 (m, 5H), 6,7-7,3 (m, 5H).

15. példa

A 13. példában leüt általános módszer szerint 2,3,4^,6,7-hexahidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazoninból (5) 0,94 g (82%) színtelen folyadékot kapunk. A tennék 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,5,6-trimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin (6), amelynek forráspontja 0,01 Hgmm-en 120 ’C (golyós feltéttel). Jellemző sávok az infravörös színképben (NaCl): 2990, 2960, 1590 cm^-1. Mágneses protonrezonancia-színkép (CDClj: 1,28 (d, J=7Hz, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,8-22 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,4-3,1 (m, 4H), 6,7-7,35 (m, 4H).

16. példa

Általános módszer dibenzoil-boikősawal képzett só előállítására, farmakológiai vizsgálatok céljára:

0,0015 mól (I) általános képletű amint 10 ml száraz dietil-éterben feloldunk, és hozzáadjuk keverés közben 0,00075 mól (+)-0,0’-dibenzoil-L-borkősav 10 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát A keletkezett csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Ezen a módon állítottuk elő az 1 és 5 vegyületek dibenzoil-boikősawal képzett sóit.

17. példa

Eljárás a (IV) általános képletű ketonok előállítására nyílt láncú kaibonilvegyületekből.

Általános módszer:

0,03 mól (V) általános képletű telítetlen keton és 0,0033 mól (VI) általános képletű keton 100 ml vízmentes etanollal készített oldatához jeges-vizes hűtés és keverés közben 25 ml vízmentes etanolban 0,063 mól fémnátriumból készített nátrium-etilát-oldatot csepegtetünk. Az elegyet ezután 3-4 napig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd részletekben annyi vizet adunk hozzá, hogy gyengén megzavarosodjék.

A fenti módon reagáltatunk 4-(2-hidroxi-fenil)-transz-3-butén-2-ont és etil[(2-metil-3-oxo)-butirát]oL A kivált terméket metanolból átkristályosítva 2,46 g (38%) 5,6-dihidro-2,5-dimetil-2,6-metano-2H-l-benzoxocén4(3H)-ont kapunk színtelen tűk formájában, amelynek olvadáspontja 110 ’C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2980,1710,1595 cm^-1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDClj: 1,07 (d, J=7Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,33 (d, J=3Hz, 2H), 2,5-2,95 (m, 3H), 3,15 (q, J=3Hz, IH), 6,65-7,35 (m, 4H). Mágneses szénrezonancia-spektrum (CDC1₃): 12,4 (q), 28,6 (q), 36,5 (t), 39,6 (d), 49,3 (d), 53,3 (t), 77,7 (s), 116,3 (d), 119,1 (d), 120,8 (s), 128,4 (d), 130,1 (d), 152,7 (s),

208,8 (s).

78. példa

4-(2-Hidroxi-5-metoxi-fenil)-transz-3-butén-2-ont és etil-[(2-metil-3-oxo)-butirát]-ot reagáltatunk a 17. példában bemutatott általános módszer szerint. A kivált terméket etanolból átkristályosítva 3,30 g (45%) 5,6-dihidro-2,5-dimetil-8-metoxi-2,6-metano-2H-1 -benzoxocén4(3H)-ont kapunk. A színtelen tűk olvadáspontja 98 ’C. Az infravörös spektrum jellemző sávjai (KBr): 2980, 1710, 1600 cm¹. Mágneses protonrezonanciaspektrum (CDClj: 1,1 (d, J=7Hz, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,25 (d, J=3Hz, 2H), 2,55 (s, széles, 2H), 2,7 (m, IH), 3,05 (q, J=3Hz, IH), 3,72 (s, 3H), 6,5 (q, J=2Hz, IH), 6,7 (s, 2H).

79. példa

Eljárás (TV) általános képletű ketonok előállítására ciklusos ketonokból:

Általános módszer:

0,03 mól (IX) általános képletű ciklusos ketont 0,7 g

-917

HU 203 106 Β (0,03 mól) nátrium-hidriddel 50 ml dimetil-szulfoxidban a hidrogéngáz fejlődés megszűntéig kevertetünk (hozzávetőlegesen 3 óra). Ezután 0,03 mól (V) általános képletű telítetlen ketont és további 0,7 g (0,03 mól) nátrium-hidridet, 50 ml dimetil-szulfoxiddal együtt, adunk az elegyhez. Ezután nitrogéngáz-atmoszférában 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk. Extraháljuk dietil-éterrel, a szerves fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A fenti módon 3,3 g 2-metil-ciklohexanon és 7,5 g

4- {2-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-fenil} -transz-3-butén-2-on reagáltatásával kapott maradékot Chromatron készüléken, 4 mm vastag Kieselgel 60 PF 254 rétegen, petrolétcr és etil-acetát 8:2 arányú keverékét használva kifejlesztő elegyként, megtisztítjuk. Ezután 0,01 Hgmm-en desztillálva a terméket, 2,3 g (22,3%) 220 ’C forráspontú 8-metil-4-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-fenil}-2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahidronaftalin-2-ont kapunk, amelyből 1,38 g-ot (0,004 mól) 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadunk 10 ml tömény sósavat. Az elegyet ezután 4 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, bepároljuk, és a maradékot metanol és víz elegyéből átkrístályosítjuk. Az így kapott 0,82 g (80,4%) színtelen kristályos termék BC-cisz-1,2,3, 4,4a,9a-hexahidro-4-metiMa,9-propano-xantén-12-on, amelynek olvadáspontja 105 *C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2970,1710,1590 cm^-1. Mágneses protonrezonancia-színkép (CDClj): 1,1 (s, 1H), 1,45 (s,2H), l,25-2,0(m,8H),2,l-3,2 (m,4H),2,5 (s,széles, 1H), 6,65-73 (m, 4H). Mágneses szénrezonanciaspektrum (CDClj): 19,388, 20,054, 20,236, 20,599, 20,781,22,901,31,746,32,413,33,140,33,624,34,412, 44,529,45,074,46,!?52,48,285,50,950,80,332,80,514, 115,772,116,620,120,497,120,982,124,919,126,010, 128,070,128,554,129,401,208,157, 208,642.

20. példa

A19. példában bemutatott általános módszer szerint 3,0 g 5,6-dihidro-2H-pirán-3(4H)-ont 4-(2-hidroxi-fenil)-transz-3-butén-2-ont reagáltatva és az így kapott terméket Chromatron készüléken elválasztva (petroléter-etil-acetát 6:4), majd izopropanolból átkristályosítva 0,62 g (8%) BC-transz-3,4,4a,9a-tetrahidro-9a,10-propano-lH-2,9-dioxa-antracén-12-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 144 C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2980,1710,1590 cm¹. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDClj): 1,6-23 (m, 4H), 2,35-2,7 (m, 2H), 2,85-3,4 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 2H), 3,9-4,3 (m, 1H), 6,6-7,3 (m, 4H). A mágneses szénrezonancia-spektrum adatai (CDClj): 26,566 (t), 36,502 (d), 37,501 (d), 43,467 (t), 46,476 (t) 68,095 (t), 74,153 (t), 76,000 (s), 116,741 (d), 120,891 (d), 125,858 (s), 128,494 (d), 128,585 (d), 151,454 (s), 207,764 (s).

21. példa

3,5 g 5,6-dihidro-2H-tiopirán-3(4H)-ont és 4-(2-hidroxi-fenil)-transz-3-butén-2-ont a 19. példában megadott általános módszer szerint reagáltatunk. A kapott párlási maradékot, amelynek tömege 2,8 g oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk (Kieselgel 60; petroléter -etil-acetát 8:2), és így négy frakciót kapunk:

a) BC-transz-l3,4a,9a-tetrahidro-9a,10-propano- 3H-9-oxa-4-tia-anlacén-12-on izopropanolból átkristályosítva 131 ’C-on olvad. Hozam: 1,5 g (19,5%). Az inf10 ravötös színkép jellemző sávjai (KBr): 2940, 1710, 1590 cm¹ A mágneses protonrezonancia-színkép adatai (CDClj): 1,65-2,0 (m, 3H), 2,0-2,3 (m, 1,5H), 2,42,6 (m, 1,5H), 2,6-2,9 (m, 2,5H), 3,0-3,7 (m, 2,5H),

3,25 (m, 1H), 6,6-7,3 (m, 4H). A mágneses szénrezonancia-spektrum adatai (CDClj): 25,930 (t), 29,353 (t), 37,077 (d), 37,665 (t), 43,559 (d), 44,559 (t), 46,528 (t), 78,817 (s), 116,559 (d), 120,800 (d), 124,768 (s), 128,070 (d), 129,675 (d), 151,424 (s), 207,461 (s).

b) BC-cisz-1,2,4a,9a-tetrahidro-9a,l 0-propano-3H-9-oxa-4-tia-antracén-12-on etil-acetátból kristályosítva 168 ’C-on olvad, 0,59 g (7,4%). Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2950,1710,1590 cm^-1; mágneses protonrezonancia-spektrum (CDClj): 1,5-2,3 (m, 5H), 2,4-2,9 (m, 5H), 3,18 (q, J=3Hz, 1H), 3,62 (d, J=2Hz, 1H), 6,7-7,3 (m, 4H). A mágneses szénrezonancia-színkép adatai (CDClj): 21,569 (t), 28,323 (t), 37,835 (t) 38,471 (d), 42,439 (d) 50,405 (t), 54,191 (t), 73,486 (s), 116,287 (d), 120,800 (d), 121,587 (s), 128,615 (D), 151,090 (s), 205,825 (s).

c) BC-transz-3,4,4a,9a-Tetrahidro-9a,10-propano- lH-9-oxa-2-tia-antracén-12-on. Termelés 0,66 g (8,5%). Izopropanolból átkristályosítva az olvadáspontja 155 ’C. Az infravörös spektrum jellemző sávjai (KBr): 2960, 1700,1590 cm¹. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDClj): 2,0-2,3 (m, 3H), 2,4-2,8 (m, 6H), 3,0 (m, 1H), 3,0 (d, J=18Hz, 1H), 3,68 (d, J=18Hz, 1H), 6,6-7,3 (m, 4H). Mágneses szénrezonancia-spektrum (CDClj): 28,414 (t), 29,686 (t), 37,683 (d), 38,259 (t), 39,137 (d), 125,768 (s), 128,039 (d), 128,282 (d), 151,757 (s) 207,824 (s).

d) BC-cisz-3,4,4a,9a-Tetrahidro-9a,10-propano-lH-9-oxa-2-tia-antracén-12-on. Etil-acetátból kristályosítva 197 ’C-on olvad, 0,06 g (0,8%). Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2960,1710,1590 cm¹. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDClj): 1,6-2,3 (m, 4H), 2,5-2,9 (m, 7H), 3,0 (m, 1H), 6,75-7,4 (m, 4H). Mágneses szénrezonancia-spektrum (CDClj): 27,657 (t), 28,414 (t), 38,925 (t), 39,046 (d), 39,713 (d), 50,678 (t), 53,767 (t), 73,153 (s), 116,741 (d), 121,133 (D), 121,860 (s), 128,585 (d), 129,039 (d), 151,514 (s), 206,310 (s).

Ugyanezt a terméket kapjuk, ha BC-transz-3,4,4a,9a-tetrahidro-9a, 10-propano-1 H-9-oxa-2-tia-antracén-12-ont tetrahidrofuránban tömény sósavval kezelünk. Hozam: 65%.

22. példa

Eljárás a (IV) általános képletű ketonok előállítására enam inokból:

Általános módszer:

a) 0,02 mól frissen desztillált enamint és 0,02 mól frissen desztillált (V) általános képletű telítetlen ketont 30 ml toluolban, nitrogéngáz-atmoszférában, 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután 15 ml pufferoldatot (ecetsav-nátrium-acetát-víz 1:1:2) adunk az elegyhez, és folytatjuk a melegítést további 4 ólán át, majd elválasztjuk a toluolos fázist, és mossuk híg sósavval, híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel. Szárítás után az oldatot rotációs készüléken bepároljuk.

b) 0,004 mól, a fenti eljárás szerint kapott vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzácsepegtetünk 10 ml tömény sósavat, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk.

3,0 g (0,02 mól) pirrolidino-1-ciklohexént és 5,0 g

-1019

HU 203 106 Β (0,02 mól) 4-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-fenil}- transz-3-butén-2-ont a fenti módon reagáltatva kapott bepárlási maradékot Chromatron készüléken tisztítjuk. A kromatogramot 4 mm vastag Kieselgel 60 PF 254 rétegen petroléter -etil-acetát 8:2 oldószereleggyel fejlesztjük ki. Az így kapott 4-{2-[(2-metoxi-etoxi>-metoxi]-fenil)-2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahidronaftalin-2-on tömege 1,9 g (29%). A tennék azonosítását autentikus mintával összehasonlítva, vékonyréteg-kromatográfia és mágneses magrezonancia-spektroszkópia segítségével végeztük.

23.'példa

A fenti példa szerint előállított vegyület 132 g-ját (0,004 mól) az általános módszer b) pontja alatt leírtak szerint reagáltatjuk és dolgozzuk fel, majd a páriási maradékot metanolból átkristályosítjuk. Színtelen tűkristályokat kapunk, amelynek tömege 0,85 g (87,8%), és olvadáspontja 141 *C. A termék BC-transz-133, 4,4a,9a-hexahidro-4a,9-propano-xantén-12-on. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2970, 1710, 1590 cm*¹. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDClj): 0,8-2,0 (m, 8H), 2,1 (m, ÍH), 2,35-2,8 (m, 4H), 3,0 (m, ÍH), 6,7-735 (m, 4H). Mágneses szénrezonancia-spektrum (CDC1₃): 20359 (t), 25,082 (t), 26,597 (t), 37,968 (t), 39,076 (d), 39,561 (d), 50,769 (t), 54,222 (t), 76376 (s), ll6378(d), 120,679 (d), 122,678 (s), 128,191 (d), 129,099 (d), 151,878 (s), 207,673 (s).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű új 2,3,43,6,7-hexahidro-2,7-metano-l,5-, illetve -1,4-benzoxazonin-származékok - amelyek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy az R³ csoporttal és a közbeeső három szénatommal egy további hattagú gyűrűt alkothaL amelyben egy (CHjX-képletű molekularészt szimbolizálnak,

R²ésR²’jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb egyikük 1-4 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet;

R³ és R’jelentése hidrogénatom;

R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, és a szubsztituens az oxigénatomhoz képest para-helyzetben van;

R⁵ és R³jelentése hidrogénatom vagy utóbbi az R* szubsztituenssel és a közbenső három szénatommal együtt egy hattagú gyűrűt alkothat, amelyben egy -(CH^ molekularészt szimbolizálnak;

R^e jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

X és Y jelentése egymástól mindig különböző, ha X jelentése egy -NR⁷- általános képletű iminocsoport, akkor Y jelentése metiléncsoport, és megfordítva, ha X jelent metiléncsoportot, akkor Y jelentése egy -NR⁷- általános képletű iminocsoport, ahol R⁷ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot szimbolizál, továbbá ha R⁷ jelentése hidrogénatom, akkor a metiléncsoport helyett karbonilcsoport is állhat valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet- ahol R*. R², R²', R³, R³’, R⁴, R³, R³’ és R⁶ a fenti jelentésűek - hidrogén-aziddal, katalizátor jelenlétében (I) általános képletű laktámok keverékévé alakítunk - amelyek képletében X és Y fenti meghatározásúak - majd a kapott laktámkeveréket szétválasztjuk, és/vagy kívánt esetben (I) általános képletű ciklusos aminná - ahol X és Y egymástól különböző és egyikük iminocsoportot,másikukmetiléncsoportotjelent-redukáljuk, és ha keverékből indultunk ki, azt szétválasztjuk és az így nyert (I) általános képletű ciklusos amint kívánt esetben a nitrogénatomon allcilezzük, és/vagy az (I) általános képletű aminból kívánt esetben savaddíciós sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése egy R⁷ szubsztituenst viselő nitrogénatom ahol R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott - és Y jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom;

R², R²' R³ és R³‘ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (IB) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében

R², R² és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott; R³ jelentése hidrogénatom;

R⁶ jelentése hidrogénatom;

azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom vagy az R³' csoporttal együtt egy -(CH^y- képlett! csoportot szimbolizál;

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R²', R³, R³' és R^s jelentése hidrogénatom;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy az R¹ csoporttal együtt egy -(CHjjr- képletű csoportot szimbolizál;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

X és Y jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az 1., 2., 3. és 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2,3,43,6,7-hexahidro-2-metil-2,7-metano-l 3-benzoxazonin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. Az L, 2., 3. és 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2,3,43,6,7-hexahidro-2,6-dimetil-2,7-metano-1,5-benzoxazonin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

-1121

HU 203 106 Β

R¹, R², R²‘, R³, R³’, R⁴, R^s, R⁵' és R⁶ az 1. igénypontban megadott jelentésűek, X és Y jelentése egymástól mindig különböző, ha X jelentése iminocsoport, akkor Y jelentése karbonilcsoport, és ha X jelent karbonilcsoportot, akkor Y jelentése iminocsoport, azzal jellemezve, 5 hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
9. Eljárás hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - a jelképek az 1. igénypontban megadottak - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó-, hígító étvágy egyéb segédanyagokkal kombinálva, gyógyszerré kikészítjük.