JPH07500571A - Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＣＰレセプター・リガンドおよびその用途発明の分野 本発明は、動物における神経分解および他の神経病理学的状態の予防および／ま たは処置に有用な医薬組成物分野に関するものである。

発明の背景 アミノ酸し−グルタメートは、中枢神経系内の興奮性シナプスにおける化学的伝 達物質として作用すると広く考えられている。グルタメートに対する神経細胞応 答は複雑であり、少なくとも３つの相異なるレセプター・タイプ、すなわちＫＡ 、ＱＡおよびＮＭＤＡサブタイプにより伝達されると思われる。前記サブタイプ は、各々それらの比較的特異的なリガンド、すなわち各々カイニン酸、キスクア ル酸およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸にちなんで命名されている。

ＮＭＤＡレセプターは、脳虚血または低酸素症後に生じる神経細胞死に深く関与 する。虚血／低酸素性脳発作、例えば背骨または頭部外傷、卒中または心臓発作 中に起きる発作が発生すると、神経伝達物質の保持に必要とされるエネルギー供 給が奪われた神経終末部から、内在性グルタメートの過剰放出が生じる。過剰量 のグルタメートは、近くの神経細胞に対するＮＭＤＡレセプターの過剰刺激を誘 発する。ＮＭＤＡレセプターに伴うのはイオン・チャンネルである。認識部位、 すなわちＮＭＤＡレセプターは、イオン・チャンネルに対して外部のものである 。

グルタメートがＮＭＤＡレセプターと相互作用するとき、それがイオン・チャン ネルを開口させることにより、細胞膜を横切るカチオンの流れ、例えば細胞への Ｃａ”およびＮａ”の流入並びに細胞からのに＋の流出が行なわれる。グルタル タとＮＭＤＡレセプターの相互作用により誘発されるイオンのこの流動、特にＣ ａ”イオンの流動が、神経細胞死において重要な役割を演じると考えられている 。例えば、ロスマン、Ｓ、Ｍ、およびオルネイ、Ｊ、Ｗ、、ｒトレンズ・イン・ ニューロサイエンス」、１０（７）、２９９−３０２（１９８７）参照。

従って、ＮＭＤＡレセプター活性化に対する応答を遮断する薬剤は、低酸素症も しくは低血糖症から生じるかまたは卒中、外傷および心臓発作中に生じる脳虚血 後の神経疾患および神経細胞死の処置における潜在的治療用途を有する。疾患系 の若干の病気は、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化により誘発され得る神経変性 を伴う。従って、ＮＭＤＡレセプター伝達応答のアンタゴニストは、アルツハイ マー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびダウン症候群といった 疾患の処置に有望である。

ＮＭＤＡレセプター−イオン・チャンネル複合体に関する研究により、ＰＣＰレ セプターとして知られているイオン・チャンネル内のレセプター部位が決定され た。ビンセント、Ｊ、Ｐ、、カルタロブスキー、Ｂ１、ジエネステ、Ｐｌ、カメ ンカ、Ｊ、Ｍ、およびラズデュンスキー、Ｍｌ、「プロシーディンゲス・オブ・ ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド ・ステーブ・オブ・アメリカ」、７６．４６７８−４６８２（１９７９）、ヅー キン、Ｓ。

Ｒ１およびヅーキン、Ｒ，５１ｒプロシーデインゲス・オブ・ザ・ナショナル・ アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーブ・オブ ・アメリカ」、７６．５３７２−５３７６（１９７９）、ソンダース、Ｍ、Ｓ、 、ケアナ、Ｊ、Ｆ、Ｗ　およびウニバー、Ｅ、、ｒｌ−レンズ・イン・ニューロ サイエンス」、ＩＨＩ）、３７−４０（１９８８）、並びにアニス、Ｎ、　Ａ、 、ベリー、Ｓ、　Ｃ，、ノく−トン、Ｎ、　Ｒ，およびロッジ、Ｂ９、「ブリテ ィッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー」、７９．５６５−５７５（１ ９８３）参照。ｐｃｐレセプターに結合する化合物は、イオン・チャンネル遮断 薬として作用することにより、細胞膜を通るイオンの流れを中断させ得る。この 方法で、ＰＣＰレセプターと相互作用する薬剤は、ＮＭＤＡレセプターでのグル タメートのアゴニスト作用を低下させる非競争的遮断薬として作用する。

公知ＰＣＰレセプター・リガンドには、ＰＣＰ［合成ヘロインコ、すなわちフェ ンシフリジン、類縁体、例えば１−［１−＜２−チェニル）−シクロヘキシル〕 −ピペリジン（ＴＣＰ）、ベンゾモルフアン（シグマ）オピエート、ジオキソラ ン類および５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］シ クロへブテン−５゜１０−イミン（すなわち、薬剤ＭＫ−８０１、アメリカ合衆 国特許第４３９９１４１号参照）がある。また、ウォング、Ｅ、　Ｈ，Ｆ、、ケ ンプ、Ｊ、Ａ、、ブリーストリー、Ｔ１、ナイト、Ａ、　Ｒ，、ウッドラフ、Ｇ 、　Ｎ、およびイバーセン、Ｌ、１．、「プロシーディンゲス・オブ・ザ・ナシ ョナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステー ブ・オブ・アメリカ」、８３．７１０４−７１０８（１９８６）参照。ＭＫ−８ ０１は、現時点までに知られている最も強力な選択的ＰＣＰレセプター・リガン ド／ＮＭＤＡチャンネル遮断薬であると思われる。

１９８７年７月２９日公開のヨーロッパ特許出願公開第０２３０３７０号は、式 中、Ｒ１，Ｒ１，ＲｊおよびＲ４がＨである場合、化合物はＭＫ−８０１である 。

この化合物およびその誘導体は、アンダーソン等によるアメリカ合衆国特許第４ ３９９１４１号（１９８３）の特許対象である。

アンダーソン等によるアメリカ合衆国特許第４３７４８３８号（１９８３）は、 式（ＩＩ）で示されるＭＫ−８０１に関連した化合物を開示している。

これらは、筋肉弛緩剤、抗うつ薬、抗けいれん薬として、並びに混合不安−うつ 病、微小脳機能障害および錐体外疾患の処置において有用である。

アンダーソン等によるアメリカ合衆国特許第４０６４１３９号（１９７７）は、 式（ＩＩＩ）で示されるＭＫ−８０１に関連した化合物を開示している。

これらは、弱トランキライザー、抗けいれん薬、筋肉弛緩薬として、並びに錐体 外疾患、例えばパーキンソン病の処置において有用である。

ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３５０９１５８号（１９７０）は、式（ ＩＶ）で示される１０．５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンゾ［ａ、ｄ］−シクロヘプテンおよびその誘導体を開示している。

式中、２は、 から成る群から選ばれる基を表す。

これらの化合物は、殺トリコモナス剤、抗けいれん薬、抗寄生虫剤、抗炎症剤お よび降圧剤として有用であると報告されている。

シェパード等によるアメリカ合衆国特許第４２３２１５８号（１９８０）は、下 記構造式（Ｖ）を有する１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄｌシ クロへブテン−５，１０−イミン類およびその誘導体を開示している。

これらの化合物は、抗不安薬、筋肉弛緩薬として、および錐体外疾患、例えばパ ーキンソン病の処置に有用であると報告されている。

デービス等によるアメリカ合衆国特許第３６４１０３８号（１９７２）は、式（ Ｖ■）を有する１０．１１−ジヒド０−１０．５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジ ベンゾ［ａ。

ｄ］−シクロへブテン−１０−オール誘導体を開示している。

これらの化合物は抗けいれん活性を有することが報告されている。

ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３５４２７８７号（１９７０）は、式（ ＶＩＩ）を有する１０．１１−ジヒドｏ−５，１０−（イミノメタノ）−５Ｈ− ジベンゾ［ａ、ｄ］−シクロへブテン−１３−イミンを開示している。

この化合物は降圧特性を有することが報告されている。

ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３５９７４３３号（１９７１）は、下式 （ＶＩＩＩ）を有する１０．１１−’）ヒトｏ−５，１０−（ゴミ／メタ／）− ５Ｈ−’）ベンゾ［ａ、　ｄ］−シクロヘプテンおよびその誘導体を開示してい る。

これらの化合物は、実質的に失調性副作用を伴わない抗けいれん活性を有するこ とが報告されている。

ドブソン等によるアメリカ合衆国特許第３７１６５４１号（１９７３）は、式（ ＩＸ）を有する１０．１１−ジヒドロ−５，１０−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジ ベンゾ［ａ。

ｄ］−シクロヘプテンの１１−置換誘導体を開示している。

これらの化合物は、失調症を誘発することなく中枢神経系抑制および抗けいれん 特性を呈することが報告されている。

コクシス等によるアメリカ合衆国特許第３７１７６４１号（１９７３）は、式（ Ｘ）を有する５、　６．１１．１２−テトラヒドロジベンゾ［ａ、ｅ］シクロオ クテン−５，１１−イミンを開示している。

これらの化合物は、鎮咳およびマスクロトロピック（ｍｕｓｃｕｌｏｔｒｏｐｉ ｃ）鎮けい活性を有することが報告されている。

ネデレンク等によるアメリカ合衆国特許第３８９２７５６号（１９７５）は、式 （ＸＩ）を有する５、１０−イミノ−ジベンゾ−シクロヘプテン類を開示してい る。

これらの化合物は、興奮剤および抗けいれん薬として有用であることが報告され ている。

ネデレック等によるアメリカ合衆国特許第４００９２７３号（１９７７）は、式 （Ｘｌｌ）で示される化合物を開示している。

これらの化合物は、興奮剤および抗けいれん薬として有用であることが報告され ている。

アンダーソンによるアメリカ合衆国特許第４０５２５０８号（１９７７）は、式 （ＩＩＩＩ）を有するノヒドロアントラセンイミンおよびその誘導体を開示して （する。

これらの化合物は、弱トランキライザー、抗けいれん薬、筋肉弛緩剤として、お よび錐体外疾患、例えばパーキンソン病の処置において有用であることが報告さ れている。

アンダーソン等によるアメリカ合衆国特許第４０６４１３９号（１９７７）は、 式（ＸＩＶ）を有する置換９．１０−ンヒドロアントラセンー９．１０−イミン 類を開示している。

これらの化合物は、弱トランキライザー、抗けいれん薬、筋肉弛緩剤として、お よび錐体外疾患、例えばパーキンソン病の処置において有用であることが報告さ れている。

上述の誘導体が開発されたにも拘わらず、依然として、卒中、虚血、ＣＮＳ外傷 および低血糖症と関連した神経細胞喪失の処置または予防、並びにアルツハイマ ー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病およびダウン症候群を含む神経 変性疾患の処置または予防に関する新しい方法が要望され続けている。

発明の要旨 本発明は、卒中、虚血、ＣＮＳ外傷および低血糖症と関連した神経細胞喪失の処 置または予防、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞 踏病およびダウン症候群を含む神経変性疾患の処置方法であって、処置を必要と する動物に、式（ＸＶＩ） ［式中、 Ｒは、水素、Ｃ２−Ｃ，アシル、Ｃｌ　Ｃｓアルキル、アリール、自−０６アル コキシカルボニル、Ｃ７Ｃｌ。アラルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、ＣＳ　−Ｃ Ｉ　３ジアルキルアミノアルキル、Ｃｌ　Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ，−Ｃ， アルキニル、Ｃ１Ｃｐｓ　トリアルキルシリル、Ｃ４ＣＩＯアルキルシクロアル キルまたはＣｓ　Ｃｓシクロアルキルであり、 Ｒ１は、水素、Ｃ，−Ｃ・アルキル、Ｃｔ　−Ｃ＠アルケニル、Ｃｔ　Ｃｎアラ ルキル、Ｃ＋　−Ｃｓアルコキシ、ＣＩ−Ｃ＠アルキルアミノまたはＣ５−Ｃｐ ｓジアルキルアミノアルキルであり、 ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード 、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ宜−Ｃ・ジアルコキシメチルアノ、ＣＩ　ＣＩＳジ アルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ　＋　−　Ｃ　ａ ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ．ハロアルキルチオ、アリ ル、アラルキル、ＣＩ−Ｃ＠シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ。

Ｃｓアアシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、 Ｃ．−Ｃ，ヘテロシクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキ ルスルホニル、Ｃ，−Ｃａハロアルキルスルホニル、ＣＩ−ＣＳアルキルスルフ ィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ．−Ｃ．ハロ アルコキシ、アミノ、ＣＩ−Ｃｓアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１１ジアルキルアミ ノ、ヒドロキシ、カルバモイル、ｃ＋−ｃａＮ−アルキルカルバモイル、Ｃ２− Ｃ，５Ｎ．Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２　ＣＩ３ジアルキル スルファモイルから成る群から選ばれ、 Ｚは、 （式中、Ｒ１は、水素、ＣＩ　Ｃａアルキル、Ｃｌ−Ｃ．アルケニル、アラルキ ル、Ｃ４−ＣｔＳジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ ，アシル、アロイルまたはアラルカッイルであり、Ｒ１は、Ｃ．−Ｃ．アルキル 、Ｃ．−Ｃ，アルケニル、フェニル、アラルキルまたはｃ，ＣＩ８ジアルキルア ミノアルキルである） から選ばれた基を表し、 ｎは、０（ＸまたはＹは、各々水素である）、１、２、３または４から選ばれた 整数である］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含み、前記 化合物は、は乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を呈 するものであり、前記神経細胞喪失の処置または予防または前記疾患の処置に有 効な量で投与され、存在する。

図面の記載 図１は、様々な濃度のグルタメートで処理したラット海鳥細胞に対する（±）１ ０、５−（イミノメタノ）−１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］ −シクロヘプレン（ＩＤＤＣ）、（＋）ＩＤＤＣ，Ｎ−ｙｌｆルｌＤＤｃおよＵ 対照試料ツインビトロ神経保護効果を示すグラフである。

図２は、様々な用量レベルでの（＋）−１０ＤＣのインビボ神経傷害活性保護効 果を示すグラフである。

好ましい実施態様の記載 本発明は、卒中、虚血、ＣＮＳ外傷および低血糖症と関連した神経細胞喪失の処 置または予防、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞 踏病およびダウン症候群を含む神経変性疾患の処置方法であって、処置を必要と する動物、すなわちヒトに、式（ＸＶＩ）〔式中、 Ｒは、水素、Ｃ．−Ｃ，アシル、ＣＩ−Ｃ．アルキル、アリール、Ｃ，−Ｃ＠ア ルコキシカルボニル、Ｃ．−Ｃ．。アラルキル、ＣＩ−Ｃ．アルケニル、Ｃ　３ 　−　Ｃ　＋　ｓジアルキルアミノアルキル、Ｃ＋Ｃａヒドロキシアルキル、Ｃ Ｉ−Ｃ．アルキニル％Ｃ３−Ｃ＋ｓトリアルキルシリル、Ｃ４−ＣＩ１１アルキ ルシクロアルキルまたはＣ．−Ｃ。

シクロアルキルであり、 Ｒ１は、水素、０１〜Ｃ，アルキル、ＣＩ−Ｃ，アルケニル、Ｃ．−Ｃ，。アラ ルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノまたはＣｓ−Ｃｐｓ ジアルキルアミノアルキルであり、 ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード 、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃｍ−ＣＩジアルコキシメチル、Ｃ，−Ｃ・アルキル 、シアン、ＣＳ　ｃｔｓジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシア ミド、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ．−Ｃ，ハロア ルキルチオ、アリル、アラルキル、ＣＩ−Ｃ．シクロアルキル、アロイル、アラ ルコキシ、Ｃ。

Ｃｓアノル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、 Ｃ．−Ｃ・へテロシクロアルキル、Ｃ，−Ｃ．アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ．アルキ ルスルホニル、ＣＩ−Ｃ＠ハロアルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフ ィニル、Ｃ１−Ｃ・ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ，−Ｃ，ハロ アルコキシ、アミノ、ＣＩ　Ｃｓアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃｌｉジアルキルアミ ノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ．−ＣｔＮ−アルキルカルバモイル、Ｃｌ− Ｃ，、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２　ＣＩＳジアルキル スルファモイルから成る群から選ばれ、 （式中、Ｒ２は、水素、ＣＩ　Ｃｍアルキル、ＣＩ−Ｃ．アルケニル、アラルキ ル、Ｃ４−ＣＩ５ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ　Ｉ　 −　Ｃ　ａアシル、アロイルまたはアラルカッイルであり、Ｒ３は、Ｃ，−Ｃ． アルキル、Ｃ，−Ｃ．アルケニル、フェニル、アラルキルまたはＣｓ　ｃｐｓジ アルキルアミノアルキルである） から選ばれた基を表し、 ｎは、０（ＸまたはＹは、各々水素である）、１、２、３または４から選ばれた 整数である］ で示される化合物を投与することを含み、前記化合物が、は乳類神経細胞におい てＰＣＰレセプクーに関して高い結合活性を呈するものであり、前記神経細胞喪 失の処置または予防または前記疾患の処置に有効な量で投与される方法に関する ものである。

上記式（ＸＶＩ）を有する化合物は、ラセミ形態または光学活性立体異性体形態 で存在し得る。加えて、式（ｍ）を有する化合物は、放射標識形、例えば１又は ＋れ以上４７４子が３Ｈ，”Ｃ−　１４Ｃ，”Ｆ−　”Ｎ，”’Ｉ、＋３１１， 　３ｓＳ又ハ”Ｐにより置換したもので存在しつる。

好ましくは、本発明化合物は、式（ＸＶＩＸただし、ＲはＨである）で示される 化合物、すなわち下記構造式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ’ＳＸＳＹ，Ｚおよびｎは 前記の意味である）を有する化合物である。

典型的Ｃ，ーＣ．アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｌ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基がある。

典型的Ｃ！　Ｃｓアシル基には、アセチル、プロパノイル、ｉ−プロパノイル、 ブタノイル、５−ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイル基がある。

典型的アリール基には、フェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラシ ル基がある。

典型的Ｃ，ーＣ．アルコキシカルボニル基には、メトキシ、エトキシ、プロパノ キシ、ｌ−プロパノキシ、ｎ−ブタノキシ、ｔ−ブタノキシ、ｉ−ブタノキシ、 ペンタノキシおよびヘキサノキシ基により置換されたカルボニルがある。

典型的アラルキル基には、フェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラ シル基により置換された上記列挙のＣ＋　−Ｃｓアルキル基、例えばベンジル、 フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピルおよびフェニルブチルが ある。

典型的Ｃ２−Ｃ＠アルケニル基には、ビニル、アリル、２−ブテニル、２−ペン テニルおよび２−へキセニル基がある。

典型的Ｃ３〜Ｃ６アルキニル基には、エチニルおよびプロパルギル基がある。

典型的ハロ基には、ふっ素、塩素、臭素およびヨウ素がある。

典型的アロイル基には、フェニル、ナフチル、フェナントリルおよびアントラシ ル基により置換されたカルボニルがある。

典型的アラルカッイル基には、上記列挙のアラルキル基により置換されたカルボ ニルがある。

典型的アラルコキシ基には、フェニル、ナフチル、フェナンチルおよびアントラ シル基により置換された上記列挙のＣ，−Ｃ，アルコキシ基がある。

典型的置換アリール基には、ハロ、ヒドロキシ、アミノなどにより置換された上 記列挙のアリール基がある。

典型的ヘテロアリール基には、フリル、チェニル、ピロリル、チアゾリル、ピリ ジル、ピリミジニル、ピリジニルおよびオキサシリル基がある。

典型的置換へテロアリール基には、ハロ、Ｃ＋　Ｃｓアルキルなどにより置換さ れた上記列挙のへテロアリール基がある。

典型的Ｃ，−Ｃ，ヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロフラニル、テトラ ヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基がある。

典型的Ｃ３”−ＣＩ　５ジアルキルアミノアルキル基には、Ｎ、Ｎ−ジエチルア ミノメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル およびＮ。

Ｎ−ジメチルアミノブチルがある。

式（ＸＶＩ）に関して述べると、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１が水素である（ｎはＯで ある）最も好ましい化合物は、下式（ＸＶＩＩＩ）を有する（＋）および／また は（−）１０．５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ ［ａ、ｄ］シンクロへテン（ＩＤＤＣ）である。

式（ＸＶＩ）に関して述べると、Ｘ、ＹおよびＲが水素であり（ｎ＝ｏ）、Ｒ１ がＣＨｓである第２の好ましい化合物は、下式（ＸＩＸ）を有する（＋）および ／または（−）５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン（５−メチル−ＩＤＤＣ）である 。

式（ＸＶＩ）ニ関して述べると、Ｘ、ＹおよびＲ１が水素であり（ｎ＝ｏ）、Ｒ がＣＨＩである第３の好ましい化合物は、下式（ＸＸ）を有する（＋）および／ または（−）Ｎ−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ −５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン（Ｎ−メチル−ＩＤＤＣ）である。

式（ＸＶＴ）に関して述べると、ＸおよびＹが水素であり、ＲおよびＲ１がＣＨ ｓである第４の好ましい化合物は、下式（ＸＸＩ）を有する（＋）および／また は（−）５−メチル−Ｎ−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−１０，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン（５−メチル−Ｎ−メチル −ＩＤＤＣ）である。

本発明化合物は、は乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活 性を呈する。特に高い結合活性を有する化合物には、上記式（ＸＶＩＩＩ）−（ ＸＸＩ）により表される化合物がある。

本発明は、又、ＩＤＤＣ（ＩＤＤＣ＝　（＋）及び／又は（−）１０．５−　（ イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ、　ｄ）シクロ ヘプテンの新規誘導体、その医薬組成物並びに神経喪失への処置又は予防及びＮ ＭＤＡ受容体−イオンチャンネル関連神経毒性の阻止へのこれらの用途に向けら れる。

本発明の実施に用いつる新規ＩＤＤＣ誘導体は、（−）−３−クロロ−５−（イ ミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ンベンゾー（ａ、　ｄ）シクロヘ プテン、　（＋）３−クロロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ− ５Ｈ−ジベンゾ−Ｃａ、　ｄ）シクロヘプテン、（−）−Ｎ−メチル−３−クロ ロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−Ｃａ、　 ｃｌ〕　シクロヘプテン、（＋）−Ｎ−メチル−３−クロロ−５−（イミノメタ ノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ、ｄ）　シクロヘプテン、 ３−ヨード−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ノヒト七−５Ｈ−ジベンゾ− Ｃａ、ｄ）シクロヘプテン、Ｎ−メチル−３−ヨード−５−（イミノメタノ）− １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−Ｃａ、ｄ）／クロヘプテン、７−メド キシー５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドｏ−５Ｈ−ジベンゾ−Ｃａ、 ｄ）　シクロヘプテン、３−ブロモ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ。

ｄ〕ンクロヘプテン、３−クロロ−７−メドキシー５−（イミノメタノ）−１０ ゜１１−ジヒドロ−５−ジベンゾ−（ａ、ｄ）シクロヘプテン、３−プロモー７ −メドキシー５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ− 〔ａ、ｄ）シクロヘプテン、７−クロロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−Ｃａ、ｄ）シクロヘプテン、３−アミノ−５−（イ ミノメタノ）−１０，１１−ジヒドｏ−５）（−ジベンゾ−（ａ、ｄ）シクロヘ プテン、３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ノベンゾー［ａ、　ｄ〕　シクロヘプテン、３−ブロモ−７−メトキ シ−Ｎ−メチル−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン ゾ−（ａ、　ｄ）シクロヘプテン、（−）−３−フルオロ−５−（イミノメタノ ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ、ｄ〕シクロヘプテン、（＋ ）−３−フルオロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドｏ−５）（−ジ ベンゾ−（ａ、ｄｌ　シクロヘプテン、（−）−Ｎ−メチル−３−フルオロ−５ −（イミノメタノ）−１０゜１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ、　ｄ）シ クロヘプテン、（＋）−Ｎ−メチル−３−フルオロ−５−（イミノメタノ）−１ ０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ、ｄ）シクロヘプテン、３メトキシ −５−（イミノメタノ）−１０゜１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ、ｄ） シクロヘプテン、３−二トロー５−（イミノメタノ−１０，１１−ジヒドロ−５ Ｈ−ジベンゾ−［ａ、ｄ）シクロヘプテン、３−アジド−５−（イミノメタノ） −１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ、ｄ）シクロヘプテン、３−ト リフルオロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−）ヒト０−５Ｈ−７ベンゾー Ｃａ、ｄ）　シクロヘプテン、Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（イ ミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ、ｄ）シクロヘプ テン、３．７−ノフルオロー５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５ Ｈ−ジベンゾ−（ａ、ｄ〕　シクロヘプテン、３−フェニル−５−（イミノメタ ノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ、ｄ〕　シクロヘプテン、 ３−アミノ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ− ［ａ、ｄ）／クロヘプテン、８−ヒドロキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ、　ｄ）シクロヘプテン、３−ヒドロキシ −５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ、　ｄ ）シクロヘプテン、８−メトキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ、ｄ］シクロヘプテン、３−シアノ−５−（イミノメ タノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−［ａ、ｄ）シクロヘプテンお よび３−メチルチオ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ ベンゾ−（ａ、ｄｌ　シクロヘプテンを含む。かかるＩＤＤＣ誘導体はラセミま たは光学的に純粋、例えば（＋）または（−）光学異性体でありうる。

さらに、この発明は、神経細胞のＮＭＤＡレセプターと相互作用するグルタメー トにより誘導された神経傷害作用を改善する方法であって、上記神経傷害作用の 徴候を呈するか、またはその影響をうけやすい動物、例えばヒトに、ＮＭＤＡレ セプター−イオン・チャンネル複合体のイオン・チャンネルを遮断するのに有効 な量で神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和力を有する本発明化合物を 投与することを含む方法に関するものである。それらの神経傷害作用は、内在性 グルタメートの過剰放出を誘発する虚血性脳傷害により誘発され得る。本発明の 医薬組成物は、例えば脳もしくはを髄への血流低下の誘発が予測され得る外科的 方法または他の処置の前に予防的に投与されることにより、神経分解を予防また は改善し得る。また、本発明の医薬組成物は、例えば頭部またはを髄に対する外 傷後に投与されることにより、そこから生じ得る神経変性を予防または改善し得 る。

神経系の若干の病気は、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化により誘発され得る神 経分解を伴う。従って、ＮＭＤＡレセプター活性化に対する応答を遮断する薬剤 は、神経学的疾患の処置、および低酸素症もしくは低血糖症により生じるか、ま たは卒中、外傷および心臓発作中に起きる脳虚血後に生じる神経細胞死の予防に おいて治療用途を有する。またＮＭＤＡレセプター伝達応答のアンタゴニストは 、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびダウン症 候群といった疾患の処置において有用である。

本発明はまた、動物に、神経細胞のＰＣＰレセプターに対して高い親和力を有す る式（ＸＶＩ）の化合物を神経傷害活性の阻害に有効な量で投与することを含む 、ＮＭＤＡレセプターのイオン・チャンネル関連神経傷害活性の阻害方法に関す るものである。

当業界の通常熟練者であれば、（ａ））リチウム化チェニルシクロへキシルピペ リジン（［”Ｈ］ＴＣＰ、ビニョン等、「ブレーン・リサーチ」、２８０：１９ ４−１９７（１９８３）、コントレラス等、ニューロサイエンス・レターズ、６ ７：１０１−１０６（１９８６）参照）の競争的置換によりＰＣＰレセプターに 関する結合親和力を測定、（ｂ）チャンネルを通る電流の測定により化合物がイ オン・チャンネルを通るイオンの通行を遮断する能力を評価（ヒュットナーおよ びビーン、「プロン−ディンゲス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・ サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーブ・オブ・アメリカ」、８５ ：１３０７−１３１０１９８８））、（ｃ）グルタメートへの暴露に起因する神 経細胞死を化合物が阻止する能力を測定するインビトロ細胞傷害活性試験、およ び／または（ｄ）動物モデルを用いたインビボ神経保護能力の測定により、ＮＭ ＤＡレセプター・アゴニストの非競争的遮断薬としての式（ＸＶＩ）により表さ れる特定化合物の活性を容易に決定することができる。

ＰＣＰレセプターに関する有機化合物の結合活性の評価は、放射性リガンド結合 検定を用いて行なわれる。化合物が呈する、ＰＣＰレセプターの標識に使用され るトリチウム化ＴＣＰおよびトリチウム化ＭＫ−８０１の置換能力を測定するた め化合物を試験する。競争的置換結合データを評価すると、好ましい化合物は、 ＰＣＰレセプターに対して高い親和力（すなわち、低いＩＣ，。値）を呈する化 合物である。

結合活性試験下、多くとも約１０００ナノモル、好ましくは多くとも約５００ナ ノモルのＩＣ５ｏ値が高い結合親和力を示す。本出願において、「高い親和力」 という語は、多くとも約１０００ナノモルのＩ　Ｃｓｏ値を呈する化合物を意味 するものとする。

電気生理学的試験において、化合物は、それらが示すＮＭＤＡレセプター・チャ ンネル複合体のイオン・チャンネル遮断することにより、神経細胞へのＣａ”お よびＮａ’イオン流を阻止する能力に関して評価される。最初に、イオン・チャ ンネルは、ＮＭＤＡレセプターを活性化することにより開かれる。イオンの流れ は電流の通過を測定することにより決定され、すなわち、電流の使用量依存性減 少は、チャンネル内の部位でのりガントの結合によるイオン・チャンネルの遮断 を示す。

使用量依存性遮断は、より多くのＮ　Ｍ、Ｄ　Ａレセプター−チャンネル複合体 がグルタメートにより活性化されると、非競争的遮断薬によるチャンネルの遮断 はより有効になることを意味する。

細胞傷害活性試験では、ＦＡＡレセプターを発現する培養は乳類神経細胞を、グ ルタメートおよび特定被験化合物に対してインビトロ暴露させる。細胞の生存パ ーセンテージは、グルタメート誘発神経細胞死に対する化合物の防御能力を示す 。

インビボ神経傷害活性試験では、マクドナルド、Ｄ、Ｗ等（「シグマ・アンド・ フエンンクリジンーライク・コンパウンダ・アズ・モレキュラー・ブローブス・ イン・バイオロジー」中、ドミノ、Ｅ、　Ｆ、およびカメンカ、Ｊ、Ｍ、編、６ ９７−７０７頁（１９８８）、ＮＰＰブノクス、アン・アーバー、ミンガン）の 実験モデルが使用され得る。このモデルでは、−大脳半球へのＮＭＤＡ注射によ り、低酸素症−虚血により生じる病変に類似した傷害が誘発される。化合物がＮ ＭＤＡ誘発病変を制限する能力は、それらの神経防御特性の尺度である。化合物 は腹腔内投与され得るため、このモデルはまた化合物が血液脳関門を通過する能 力に関する情報を提供し得る。

一般に、式（ＸＶＩ）を有する化合物は、例えば極性非プロトン性溶媒中ブロモ アセトアルデヒドジエチルアセタールと共に式（ＸＸＩＩ）を有するジアリール 誘導体を加熱することにより、下式Ｉに従い製造される。この目的に使用され得 る極性非プロトン性溶媒には、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）がある。反応混合物の温度は７０℃〜１２０ ℃の範囲であり得る。次いで、式（ＸＸＩＩ）を有する生成物を、周囲温度で溶 媒、例えばクロロホルムまたはジクロロメタン中、酸、例えばトリフルオロメタ ンスルホン酸または７０％過塩素酸で処理すると、式（ＸＸＩＶ）を有する化合 物が得られる。次に、この化合物において適当な親電子物質により窒素原子を誘 導体化すると、式（ＸＶＩ）により表される化合物が生成され得る。例えば、Ｎ −メチル誘導体は、ホルムアルデヒドおよび水素化はう素ナトリウムと（ＸＸＩ Ｖ）の反応により製造され得る。別法として、式（ＸＸＩＶ）の窒素を、アルキ ルノーライド、アルカノイルノーライドまたは他の適当な親電子物質と反応させ 得る。

ＸおよびＹが水素てない場合、式（ＸＶＩ）を有する生成物は、当業界の熟練者 に知られた方法に従いフェニル環（複数もあり得る）における親電子的置換によ り製造され得る適当に置換されたジアリール誘導体（ＸＸＩＩ）を選択すること により製造され得る。

Ｚがヒドロキシまたはアルコキン置換基をもつ炭素原子である場合、化合物は、 アメリカ合衆国特許第３５０９１５８号、同第３４２６０１５号および同第３３ ６１７６７号に従い製造され得、これらの開示を引用して説明の一部とする。

反応式■ 式（ＸＶＩ）の５−置換誘導体は、下記反応式ＩＩに従い、例えば塩基、例えば 炭酸カリウムを含むアルコール性媒質中、ジアリール誘導体（ＸＸＩＩ）をアル キニル誘導体（ＸＸＶ）、例えば３−ブロモ−１−プロピンで処理して置換Ｎ− プロパルギル−１，２−ジアリールエチルアミン（ＸＸＶＩ）を得ることにより 製造され得る。Ｚがヒドロキシ基もつ炭素原子である場合、ヒドロキシ基は、適 当なヒドロキシ保護基、例えばベンジルなどにより保護され得る。（ＸＸＶＩ） を酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、式（ＸＸＶ ＩＩ）を有する化合物が得られる。この生成物は、上記で検討した、適当な親電 子物質処理により窒素またはヒドロキシ基がさらに誘導体化され得る（Ｚがアル コキンまたはアシルオキシにより置換されている場合）。

反応式ＩＩ ｅ また、式（ＸＶＩ）を有する化合物の光学異性体も本発明の範囲内に含まれる。

光学異性体は、例えば光学活性酸による式（ＸＶＩ）のアミノ基の塩の形成によ る、古典的分割技術により分離され得る。この目的に特に好ましい酸は、（＋） −ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸である。生成したジアステレオマー塩は、結 晶化、クロマトグラフィーまたは２つのジアステレオマー塩の溶解度差異を利用 することにより分離され得る。次いで、遊離塩基は、塩基、例えばアンモニア水 による処理および有機溶媒による抽出により単離され得る。

別法として、光学異性体はジアリール誘導体（ＸＸＩＩ）の分割により製造され 得る。

例えば、１，２−ジフェニルエチルアミンは、光学活性酸による対応するジアス テレオマー塩の製造により分割され得る。この目的に特に好ましい酸は、Ｌ−（ ＋）−酒石酸である。ジアステレオマー塩は、結晶化、次いで上記要領による遊 離塩基の単離により分離され得る。次いで、光学活性１，２−ジフェニルエチル アミンを反応式■またはＩＩに示された反応順序に付すと、式（ＸＶＩ）を有す る光学活性生成物が得られる。

上記合成は、次の通り（＋）−１ＤＤＣの絶対立体配置を決定し得るべく容品に 適合化された。（−）−１，２−ジフェニルエチルアミンは、Ｒ−絶対立体配置 を有することが既に示された（Ｍ、ナカザキ等、「ブレタン・オブ・ザ・ケミカ ル・ソサエティー・オブ・ジャパン」、３６：３１６（１９６３））。（Ｒ）（ −）−１，２−ジフェニルエチルアミンからの（＋）−１ＤＤＣの合成中、Ｒ− 立体配置は保持され、それはＩＤＤＣ分子においてＣ−１０になる。従って、（ ＋）−１ＤＤＣの絶対立体配置は、Ｃ−１０においてＲである。２環式環構造に より分子に押し付けられた幾何的圧迫故に、（＋）−１ＤＤＣにおけるＣ−５の 絶対立体配置はＳでなくてはならない。従って、（＋）−１ＤＤＣの完全名称は 、（＋）−１０（Ｒ）、５（Ｓ）＝（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ− ５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテンである。

式（ＸＶＩ）を有する化合物の非毒性の医薬的に許容し得る塩類もまた、本発明 の範囲内に含まれる。酸付加塩は、式（ＸＶＩ）を有する化合物の溶液を、医薬 的に許容し得る非毒性酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸 、くえん酸、酒石酸、燐酸、しゅう酸などの溶液と混合することにより形成され る。

虚血、脳およびを髄外傷、低酸素症および低血糖症における神経細胞喪失の処置 または予防、並びにアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化 症およびダウン症候群の処置方法において、本発明の医薬組成物は、１日１−４ 回の摂取法により、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５００ｍｇの単位用量レベ ルで式（ＸｖＩ）の化合物を、またはその医薬的に許容し得る塩の等量を含み得 る。疾患の機能上の変化がＮＭＤＡレセプター−イオン・チャンネル関連神経傷 害を伴う疾患の処置方法で使用される場合、式（ＸＶＩ）を有する化合物は、１ 日１−４回の摂取法により、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５００ｍｇの単位 用量レベルで、またはその医薬的に許容し得る塩の等量が投与され得る。勿論、 正確な処置レベルは、処置される動物、例えばヒトの病歴により異なるものと理 解される。正確な処置レベルは、過度の実験をせずとも当業界の一熟練者により 決定され得る。

本発明の医薬組成物は、本発明化合物の有益な効果を経験し得る動物へ投与され 得る。それらの動物の中で最も重要なのはヒトであるが、本発明をそれに限定す る意図は無い。

本発明の医薬組成物は、それらの意図された目的を達成するあらゆる手段により 投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮 または頬経路により行なわれ得る。別法として、または同時に、投与は経口経路 により行なわれ得る。投与される用量は、受容者の年令、健康状態および体重、 同時処置（あるとすれば）の種類、処置の頻度および所望の効果の性質により異 なる。

薬理活性化合物に加えて、新規医薬製剤は、活性化合物を医薬的に使用され得る 製剤へ加工処理し易くする賦形剤および補助物質を含む適当な医薬的に許容し得 る担体を含み得る。好ましくは、製剤、特に経口投与され得、好ましいタイプの 投与に使用され得る製剤、例えば錠剤、糖衣錠およびカプセル、および直腸投与 され得る製剤、例えば半開、並びに注射または経口投与に適した溶液は、賦形剤 と一緒に約１０１〜９９パーセントの濃度で存在する。

本発明の医薬製剤は、自体公知の方法、例えば慣用的な混合、造粒、糖衣錠製剤 化、溶解または凍結乾燥方法により製造される。すなわち、経口用医薬製剤は、 活性化合物を固体賦形剤と合わせ、所望により生成した混合物を粉砕し、所望ま たは必要ならば、適当な補助物質を加えた後、か粒混合物を加工処理して錠剤ま たは糖衣錠コアを得ることにより製造され得る。

適当な賦形剤は、特に増量剤、例えば糖類、例えば乳糖またはしょ糖、マンニト ールまたはソルビトール、セルロース製剤および／または燐酸カルシウム、例え ば燐酸三カルシウムまたは燐酸水素カルシウム、並びに結合剤、例えば澱粉ペー スト、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉を用いたも の、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニ ルピロリドンである。所望ならば、崩壊剤、例えば上述の澱粉およびカルボキン メチル−澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギニン酸もしくはそ の塩、例えばアルギニン酸ナトリウムが加えられ得る。補助物質は、特に流動調 節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩類、例 えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／また はポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、所望ならば胃液に耐性を示 す適当なコーティングが施される。この目的の場合、濃縮糖溶液が使用され得、 それらは、所望によりアラビアゴム、タル入ポリビニルピロリドン、ポリエチレ ングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒 または溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性を示すコーティングを製造するために は、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロ キシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が使用される。例えば活性化合 物用量の組み合わせを同定または特性確認するため、染料または色素が錠剤また は糖衣錠コーティングに加えられ得る。

経口使用され得る他の医薬製剤には、ゼラチンでてきたブツシュ−フィツト・カ プセル並びにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビトールでで きた密封軟カプセルがある。プッンユーフィット・カプセルは、増量剤、例えば 乳糖、結合剤、例えば澱粉、および／または滑沢剤、例えばタルクまたはステア リン酸マグネシウムおよび所望により安定剤と混合され得るか粒形態で活性化合 物を含み得る。軟カプセルでは、活性化合物は、好ましくは適当な液体、例えば 脂肪油または液体パラフィンに溶解または墾濁される。さらに、安定剤が加えら れ得る。

直腸投与に使用され得る可能な医薬製剤には、例えば１種またはそれ以上の活性 化合物と半開基剤の組み合わせから成る半開がある。適当な半開基剤は、例えば 天然または合成トリグリセリドまたはパラフィン族炭化水素である。さらに、活 性化合物と基剤の組み合わせから成るゼラチン直腸カプセルの使用も可能である 。可能な基剤材料には、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールま たはパラフィン族炭化水素がある。

非経口投与に適した製剤には、水溶性形態の活性化合物、例えば水溶性塩類の水 溶液がある。さらに、適当な油状注射懸濁液として活性化合物の懸濁液も投与さ れ得る。適当な親油性溶媒または賦形剤には、脂肪油、例えばゴマ油または合成 脂肪酸エステル類、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドがある。水性 注射懸濁液は、懸濁液の粘ちゅう性を高める物質を含み得、例えばカルボキシメ チルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランが含まれる。所望に より、懸濁液はまた安定剤を含み得る。

以下、実施例により本発明の方法および組成物について説明するが、限定的なも のではない。当業界の熟練者には明らかであり、臨床的治療で通常直面する多様 な状態およびパラメーターの他の適当な修飾および適応も本発明の精神および範 囲内に含まれる。

実施例 実施例１：　ＩＤＤＣの合成 Ａ、Ｎ−（２，２−ジェトキシエチル）−ジフェニルエチルアミンの合成Ｎ−（ ２，２−シェドキンエチル）−ジフェニルエチルアミンは、タヵヤマ１Ｈ１、ケ ミストリー・レターズ８６５頁（１９７８年）に準じて製造した。１．２−ジフ ェニルエチルアミン（３，９４ｇ、　２０．０ミリモル、アルドリッヒ・コーポ レーション、そのまま使用）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦＸＩＱｍ ｌ）溶液を撹拌し、８０−９０℃で１時間かけて用時蒸留したブロモアセトアル デヒド−ジエチルアセクール（４，５０ｇ、　２２．５ミリモル、アルドリッヒ 弓−ボレーション）を滴加した。１時間後、炭酸カリウム（２，７６ｇ、２０． ０ミリモル）を添加した。

１３時間後、褐色の混合物を２５℃まで冷却し、次に混合物をＩＮＮａＯＨ（２ ００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（全量１００　＋ｍｌ）テ２　回ｔｌｌｌ出 Ｌ、そして乾燥した（ＭｇｓＯイ）、溶媒を蒸発させ、残留物を蒸留し、Ｎ−（ ２，２−ジェトキシエチル）−ジフェニルエチルアミン（５，２９ｇ、８４％） を得た：沸点１５０−１６０’Ｃ１０゜５０龍： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｃｉｌ、１０（ｔ、３）、１．１２（ｔ、　３）、１ ．７０（ｂｓ、　１）、２、５０（ｄｄ、　１）、２．５８（ｄｄ、　１　）、 ２．９　Ｈｄｄ、　１）、２．９８（ｄｄ、　１）、３．３９（ｄｔ、１）、３ ．４４（ｄｔ、１）、３．５４（ｄｔ、　１）、３．５９（ｄｔ、　１）、３． ８６（ｄｄ、１）、４、５３（ｄｄ、　１）、７．１６−７．４０（ｍ、１０） ；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）６１５．５（ｑ）、４５．５（ｔ）、５０．０（ ｔ）、６２．０（１）、６２．２（ｔ）、６４．９（ｄ）、１０２．０（ｄ）、 １２６．５．１２７．３．１２８．５．１２９．５（全てｄ）、１３９．０，１ ４３．８（すべてＳ）。

Ｂ、ＩＤＤＣおよびそれの塩酸塩の合成上記で得られたアセタール（２，１６ｇ 、　６．９０　ミ！Ｊモル）（７）ＣＤＣＩｇ（５ｍｌ）溶液を撹拌し、２５℃ でトリフルオロメタン・スルホン酸（４，０ｇ、３６ミリモル、アルドリッヒ・ コーポレーション）を滴加した。ＮＭＲ分光学より、反応は５４時間後に完結し たことが示された。黒色の溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＩＮ　ＮａＯＨ（２ ００ｍ１）で塩基を作り、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物は濃縮乾固し、残留 物をシリカゲルのフラッノユクロマトグラフィーで精製した。１０：１エーテル ：　ＴＨＦで溶出した液より最初の少量の１．２−ジフェニルエチルアミンが得 られ、続いて無色の分画が得られたが、この分画を１７０℃１０．５ａ＋ｍで蒸 留すると油状物（１，１５ｇ、７５％）が得られ、放置すると固化した：融点７ ９−８１℃（文献融点）７４−７８℃；　ドブソン、Ｔ、Ａ１、ケミカル・アブ ストラクト、７３・３８１６（１９７０年）、米国特許第３５０９１５８号（１ ９７０年）；文献融点７９℃、タカイ、Ｈ９ら、ケミカル・アンド・ファーマシ ューティカル・プレチン、３４巻、１９０１頁（１９８６年）；’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１３）６２．１８（ｂｓ、　１．ＮＨ）、３．２３（ｄｄ、１．Ｊ＝１７． ５および３．２．Ｈ−１１）、３．３３（ｄｄ、１．Ｊ＝１１．３および４．７ ．Ｈ−１２）、３５０（ｄｄ、１．Ｊ＝１７．５および３．７．Ｈ−１１）、３ ．６７（ｄ、１．Ｊ＝１１．３゜Ｈ−１２）、３．９２（ｄ、１．Ｊ＝４．７． Ｈ−５）、４．３３（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝３．７および３．２．Ｈ−１０）、 ７．０４−７．３８（ｍ、８Ｈ−１−４：　６−９）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）６４１．８（ｔ）、４７．０（ｄ）、５０．８（ｔ）、５５．１（ｄ）、１２ ５１．１２５６．１２６．１．１２６８．１２６９．１２７３．１２８．１．１ ３１．５（全てｄ）、１３５．４．１４０．５．１４１．６．１４３．１（全て ｓ）： ＭＳ　ｍ／ｅ２２１（４０，Ｍ”）、２２０（３５）、１９２（１００）、１９ Ｈ４７）。

塩化水素ガスを、生成物（７００ｍｇ’）のエーテル（１０ｍｌ）およびメタノ ール（１０口１）溶液中２５−３０℃で、さらに沈澱を生じなくなるまで吹き込 んだ。溶媒を除去し、残留物を熱エタノール中に溶解し、次いて放置冷却し、Ｉ ＤＤＣ塩酸塩（４２９ｍｇ、　５２％）を白色結晶として得た　融点３０５−３ ０７°Ｃ（文献融点２７０℃以上、ドブソン、Ｔ、Ａ、ら、米国特許第３５０９ １５８号（１９７０年）、ケミカル・アブストラクト、７３　：　３８１６（１ ９７０年）参照）：’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ３．３　Ｈｄｄ、　１）、３． ５４（ｄｄ、　１）、３．７８（ｄｄ、　１）、３．８５（ｄ、１）、４．２５ （６，１）、５．０１（ｔ、１）、７．０７−７．４６（ｍ、８）；ｌ”ＣＮＭ Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）６３６．５（ｔ）、４３．５（ｄ）、４８．３（ｔ）、５４゜ ９（ｄ）、１２５．７．１２６．６．１２６．８．１２７．７．１２７．９．１ ２８．１．１２９．５．１３０．９（全てｄ）、１３２．０．１３２．１．１４ ０．０．１４０．３（全てＳ）。

実施例２：　５−メチルＩＤＤＣの合成Ａ、Ｎ−プロパルギル−１，２−ジフェ ニルエチルアミン１．２−ジフェニルエチルアミン（９３０ｍｇ、　４．２０ミ リモル）のエタノール（３３ｍｌ）溶液を撹拌し、３−ブロモ−１−プロピン（ ７００ｍｇ、５．３０ミリモル）および炭酸カリウム（１，３８ｇ、１０．０ミ リモル）を添加した。混合物を１６時間還流し、次いで３−ブロモ−１−プロピ ン（１００ｍｇ）を添加した。混合物をさらに６時間還流し、次いで冷却し、Ｉ 　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２００ｍ１）で希釈し、ＣＨ，ＣＩ。

て抽出した。抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮した。残留物をフラッシュク ロマトグラフィーにより精製した。１：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃ１２で溶出し、最 初にＮ。

Ｎ−ノープロパルギル−１，２−ジフェニルエチルアミン（２１８ｍｇ、１９％ ）［’　ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１５）δ２．３４（ｔ、２）、２．８３（ｄｄ、　 １）、３．５３（ｄｄ、　１）、３、６３（ｄｄ、　２）、３．７　Ｈｄｄ、　 ２）、３．８５（ｄｄ、　１）、６．８９−６．９２（ｍ、　２）、７．１４− ７．２６（ｍ、８）； Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ４０．５（ｔ）、４０．９（ｔ）、６８．２（ｄ ）、７３．４（ｄ）、７９．４（ｄ）、１２６１．１２７６．１２８．１．１２ ８．３．１２８．８．１２９．７．１２９．８（全てｄ）、１３８．８．１４０ ．８（全てｓ）］を得、続いて、Ｎ−プロパルギル−１，２−ジフェニルエチル アミンを得た。１８０℃１０．５Ｍで蒸留すると無色油状の純粋な化合物（５８ ３ｍｇ、５９％）が得られた・’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）δ１．６９ （ｂｓ、１）、２．２０（ｔ、１）、２．９５（ｄｄ、　１）、３．０６（ｄｄ 、１）、３．２４（ｄｄ、１）、３．３６（ｄｄ、　１）、４．２１（ｄｄ、　 １）、７．２５−７．５０（ｍ、１０）： ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６３６．０（ｔ）、４５．１（ｔ）、６２．６（ｄ） 、７１．６（ｄ）、８２．２（ｓ）、１２６７．１２７．６．１２７８．１２８ ．７．１２９．５（全てｄ）、１３８６．１４２．７（すべてＳ）。

８．５−メチル−ＩＤＤＣ Ｎ−プロパルギル−１，２−ジフェニルエチルアミン（１２５＋ｎｇ、　０．５ ３０ミリモル）のクロロホルム（０，５ｍ１）溶液およびトリフルオロメタンス ルホン酸（５００ｍｇ、３．３３ミリモル）を２５８Ｃで４８時間撹拌した。Ｎ ＭＲスペクトル分析によると約４０％しか変化していないことが示された。従っ て、さらにトリフルオロメタンスルホン酸（５００ｍｇ）を添加した。２４時間 後、黒色の溶液をＩＮＮａＯＨ（５０ｍｌ）で塩基にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し た。溶媒を蒸発させ、残留物を蒸留し、無色油状の生成物、沸点１９０−２００ °Ｃ／　０．５ｍｍ（９６ｍｇ、７８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ］−，８８（ｓ、　３）、２．４４（ｓ、　１） 、３．０９（ｄ、１）、３、３２（ｄｄ、　ｌ）、３．５９（ｄ、ｌ）、３．６ １（ｄｄ、　１）、４．３５（ｄｄ、　１）、７．０７−７、４２（ｍ、　８） ； １３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６２２．６（ｑ）、４１．９（ｔ）、５５．５ （ｄ）、５８．１（ｔ）、６２．６（ｓ）、１２２．９．１２３９．１２５０． １２５．７．１２６４．１２６６．１２７３．１３１．７（全てｄ）、１３６３ ．１４０．６．１４４３．１４５、５（全てＳ）。

実施例３　：（＋）−１ＤＤＣの製造 Ａ（±）−］、、２−７フエニルエチルアミンの分解Ｖ、Ｍポタポフらの一般法 を採用し、以下の分解を行った（ポタポフ、Ｖ、Ｍら、ジャーナル・オブ・オー ガニック・ケミストリー、ＵＳＳＲ，１６巻、６８３頁（１９８０年））。Ｌ− （＋）−酒石酸（マリンクロツツ、そのまま使用）９．５０１３ｇ（６３，２ミ リモル）の水４００ｆｆｌｌ溶液を撹拌し、４５℃で（±）−１，２−ジフェニ ルエチルアミン（アルトリッヒ、そのまま使用）２４．７６７３ｇ（１２５，５ ミリモル）を滴加した。即座に白色沈澱を生じた。２５℃で２８５時間撹拌した 後、沈澱を収集し、不完全な空気乾燥し、白色固形物９４ｇを生成した。この９ ４ｇを沸騰水３００ｍ１に溶解し、次に熱い間に濾過し、透明な無色の溶液を得 た。２０分以内にこの溶液から結晶化が始まった。収集した結晶を不完全な空気 乾燥すると、３１．６ｇになった。続いてさらに５回、この物質を比例した量の 沸騰水を用いて再結晶すると、（＋）−Ｌ−酒石酸および（＋）−１（Ｒ）、２ −ジフェニルエチルアミンの不完全に分解したジアステレオ異性体塩の白色微小 結晶９０５．２ｍｇを得た；融点２２２．５−２２３．５℃分解、［α］、”＝ −５１，３°、Ｃ＝、９２、Ｈ２Ｃ。ナカザキら、ブチレン・オブ・ザ・ケミカ ル・ソサエティー・オブ・ジャパン、３６巻、１６１頁（１９６３年）によると 以下の物理定数が報告されている：　（−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチル アミンの（＋）−酒石酸塩、融点２２９−２３０℃、［α］ｏ”＝　５５．３° 、Ｃ＝０．９２、Ｈ２Ｃ；　（−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン［ α］ｏ”＝　５１．２°、Ｃ＝３．７、エタノール。最後の４回の再結晶の母液 は一緒にした。水溶液を濃縮し、固体の水酸化ナトリウムを添加して塩基を作り 、ＣＨ２Ｃｌ２３分画て抽出した。有機層を一緒にし、乾燥しくＫ２ＣＯ３）、 減圧上溶媒を除去し、不完全に分解した（−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチ ルアミン２．５３９７ｇ生成した；［α］。ｌ’＝−４４，０°Ｃ，Ｃ＝３．７ 、エタノール（ナガサキ１Ｍ、ら、上述）。Ｌ−（＋）−酒石酸（マリンクロッ ツ、標準品）１．８１１６ｇ（１２，１ミリモル）の水４Ｑｍｌ溶液を撹拌し、 ４５℃でアミン（２５０５５ｇ、１２．Ｌミリモル）を滴加した。その結果、生 じた白色沈澱を、混合物を環境温度で１２時間撹拌した後収集した。収集した固 形物を沸騰水で３回再結晶すると、（＋）−Ｌ−酒石酸および（−）−１（Ｒ） 、２−ジフェニルエチルアミンの白色微小結晶のジアステレオ異性体塩８１５． ２ｍｇを生成した：融点２２４−２２５℃分解、［α］ｏ”＝−５４，８″’、 Ｃ＝、９２、Ｈ２Ｃ。ナガサキら、上述。

塩（８０６，６ｍｇ）をｌ　Ｎ　ＮａＯＨ５０ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２２５ｆｆ ｉｌに溶解した。層分離し、水層はＣＨ２Ｃｌ２３分画で２回抽出した。有機層 を一緒にし、ｌＮＮａＯ８１５ｍｌで洗浄し、乾燥しくＫ２ＣＯ３）、減圧上溶 媒を除去し、（−）−１（Ｒ）。

２−ジフェニルエチルアミンの無色液体４４９．１ｍｇを得た。［α］、Ｉ’＝ −５０゜１°、Ｃ＝３．７、エタノール。

Ｂ、Ｎ−（１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン）アミノアセトアルデヒド− ジエチルアセタールの製造 スズキ、Ｔ、ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティヵル・ブチレン、３４ 巻、１９８８頁（１９８６年）の一般法を採用して以下のアルキル化を行った。

（−）−１（Ｒ）、２−ジフェニルエチルアミン無水炭酸カリウム（ベーカー、 そのまま使用）１９３．６ｍｇ（１．４ミリモル）の混合物をＮ．Ｎ−ジメチル ホルムアミド（ベーカー、そのまま使用）２．５ｍｌ中撹拌し、９０℃でブロモ アセトアルデヒドジエチルアセタール（アルドリッヒ、蒸留物、沸点８３℃／４ ０關）２８４．１ｍｇ（１．４ミリモル）の溶液を２時間で滴加した。

結果的に得られた混合物を撹拌しながら加熱した（９５−１０５℃）。１６時間 後、反応混合物を１０℃まで冷却し、ＩＮ　ＮａＯＨ　５０ＩＩｌを加え、続い てｃＨ２ｃ１２２５ｒＡ１を加えた。層分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ．２　１５１ Ｑｌで２回抽出した。有機層を一緒にしてＩＮ　ＮａＯＨ　１０ａｌで洗浄し、 乾燥しくＫｔＣＯｓ）、減圧上溶媒を留去し、褐色油状物３４６．１ｍｇを得た 。油状物はグーゲルロー装置を用いて蒸留しく１８０−１９０℃、０．０５市／ Ｈｇ）、淡黄色の油状物３１５．５ｍｇを得た。

黄色の油状物（３　０　４．　２ｍｇ）をクロマトグラフィー（Ｌｏｇ，シリカ ゲル）にかけ、ジエチルエーテル２５ｍｌ、続いて３．１ン工チルエーテル／Ｔ ＨＦ４０ｍｌ，次いで２：１ジ工チルエーテル／ＴＨＦ４０ｍｌを溶出液として 用いた。極性がほとんどない物質（Ｒ．、５６）を含有する分画を一緒にし、減 圧上溶媒を除去し、Ｎ−（１（Ｒ）、２−ジフェニルエチル）アミノアセトアル デヒド・ジエチルアセクールの透明な淡黄色の液体２８３．３ｍｇを生成した（ 収率７１％）。

’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　６　］、、　０　９オＪ：ヒ１．　１　１　（ ｔ，　６　Ｈ．　Ｊ　＝　６．　９．　ＣＨｓ）、１、　７　６（ｂｓ，　Ｉ　 Ｈ．　ＮＨ）、２．５１．（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝１２．０および６．　３，−ＣＨ ，−Ｎ）、２．５７（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝１２．０および５．　０，−ＣＨ２−Ｎ ）、２．　９１（ｄｄ．　ＩＨ，Ｊ＝１３．２および８．　５．　ＣＨ２−フェ ニル）、２．９８（ｄｄ．ＩＨ，Ｊ＝１３．２および５、９，−ＣＨ２−フェニ ル）、３．３７および３．　４　３（ｄｔ，　２Ｈ．　Ｊ　＝９．　３および７ ．２．−ＣＨ．−０）、３．５３および３．５７（ｄｔ，２Ｈ．Ｊ＝９．３およ び６。

９、ＣＨｓ−？０）、３．８６（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．５および５．９、−ＣＨ −Ｎ）、４．５３（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝６．３および５．０，−ＣＨ−０）、７． １６−７、３４（ａ，ＩＯＨ。

フェニル）。

Ｃ．　（＋）−１０．　５−（イミノメタノ）−１０．１１−ジヒドｏ−５Ｈ− ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロヘプテン（ＩＤＤＣ）の製造Ｔ．スズキらの上述の一 般法を採用し、以下の環形成を行った。過塩素酸（７０％水溶液）５ｍｌに、２ ４℃で撹拌しなからＮ−（１（Ｒ）、２−ジフェニルエチル）アミノアセトアル ドヒト−ジエチルアセクール２　８　０ｍｇ（８．　９　ミリモル）を５分間で 滴加した。添加中に褐色油状物を分離した。混合物を１６時間、環境温度で撹拌 し、２Ｎ　ＮａＯＨ　５０ｍｌ上に注加し、ＣＨ２Ｃｌｔ　１５ａｌで３回抽出 した。有機層を一緒にしてＩＮ　ＮａＯＨ　１５ａｌで洗浄し、乾燥しくＫ，Ｃ ｏ．）、減圧上溶媒を除去し、褐色油状物２２５．４ｍｇを得た。ＴＬＣ（ＴＨ Ｆ）では２個のスポットが認められ、Ｒ，値は０．６７および０．２３であった 。油状物（２２５ｍｇ）はフラッシュクロマトグラフィ−（８ｇ１シリカゲル） に供し、ジエチルエーテル２５ｍｌ、３：１ジ工チルエーテル／ＴＨＦ４０ｍｌ 、２．１ジエチルエーテル／ＴＨＦ２５＋ａｌ、１：１ン工チルエーテル／ＴＨ Ｆ２５ｍｌおよびＴＨＦ２５ｍｌで溶出した。

より極性の高い物質を含有する分画（Ｒ，、２２）を−緒にし、溶媒を減圧下留 去し、褐色油状物１７２．１＋ｎｇを得た。この油状物をクーゲルロー装置を用 いて二重蒸留（１７５−１８５℃、０．　０　５ｍｍ／Ｈｇ）Ｌ、（＋）−１　 ＤＤＣ　１５　３．　４功ｇの透明な淡黄色油状物を得、これを放置すると固化 した（融点７９−８５℃、［α］。

２５＝＋１６１．５°、Ｃ＝１．エタノール）（収率７８％）。

宜Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　δ２．　１　０（ｂｓ．　Ｉ　Ｈ，　−ＮＨ） 　、　３．２３（ｄｄ，ＩＨ．Ｊ＝１７、５および３．　２，Ｈ−１　１）、３ 、３３（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝１１．１および４．６．８−１２）、３．５１（ｄｄ ．ＩＨ，Ｊ＝１７．５および３．７，Ｈ−１１）、３．６７（ｄ，ＩＨｊ＝１１ ．１．８−１２）、３．９３（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝４．２。Ｈ−５）、４．３４（ｔ ．ＩＨｊ＝３．６．Ｈ−１０）、７．０５−７．３０（ｍ．８Ｈ．Ｈ−１．２． ３．４．６，７，８。

９）： ”Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ４１．７（ｔ．Ｃ−１１）、４６．９（ｄ， Ｃ−５）、５０。

８（ｔ．Ｃ−１２）、５５．１（ｄ．Ｃ−１０）、１２５．０、１２５．６、１ ２６．０、１２６、８、１２６．９、１２７３、１２８．０、１　３１．　５（ ｄ．　Ｃ−１．　２．　３．　４，　６。

７、　８．　９）、１３５．４、１４　０．　４、１４１．６、１４　３．　０ （ｓ．　Ｃ　−　４ａ．　５ａ，　９ａ。

１１ａ）。

Ｄ，（＋）−１ＤＤＣのマレイン酸塩の製造（＋）−１ＤＤＣ５０．６ｍｇ（０ ．２３ミリモル）のエタノールｌ，Ｑｍｌ溶液を４３℃で撹拌し、これにマレイ ン酸（アルドリッヒ、そのまま使用）２　６．　４ｍｇ（　、　２　３ミリモル ）のエタノールＱ．３ｍｌ溶液を加えた。結果的に得られた溶液は約１０分以内 に結晶化を始めた。この混合物を環境温度で撹拌した。１４時間後、白色結晶を 収集し、熱エタノール０．４ｍｌから再結晶し、（＋）−１ＤＤＣのマレイン酸 塩（融点１６８−１６８．５℃分解）３１．１１℃１ｇを得た。再結晶後、母液 からマレイン酸塩に続く２分画、１０．２１１ｇ（融点１６７−１６７、５分離 ）および１３．８ｍｇ（融点１６４−１６５．６℃分解）を単離した。

実施例４：光学活性Ｎ−メチルＬＤＤＣの製造（＋）　−　Ｔ　ＤＤＣ（９．　 ３ｍｇ、０、０４モル：　［：α］．＝＋１１６．３°、エタノール、ｃ＝１） のアセトニトリル（０．４ｍｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．６ １ミリモル）溶液を２５℃で撹拌し、シアノボロハイドライドナトリウム（５　 １ｍｇ，０．０８ミリモル）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、氷酢 酸１滴加えてｐＨを７に下げた（湿潤ｐＨ紙で検査した）。混合物を２０時間撹 拌し、溶媒を減圧上除去した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）および エーテル（４ｍｌ）で処理した。層分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層 を一緒にして乾燥（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させて、透明の油状物（ｌ１ｍ ｇ）を得、これを予備のシリカゲルのＴＬＣで精製した。エタノールで溶出する と、２本の帯が現れ、Ｒ．＝０　４１および０．８３であった。０．４１の帯を とり、アセトンで抽出した。溶液を乾燥しくＫｚＣＯｓ）、蒸発させて光学活性 Ｎ−メチルＩ　ＤＤＣ（１　０．　６ｍｇ，　８４％）の灰色がかった白色の油 状物を得た。

’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：δ２．５０（ｓ．３，Ｎ−Ｍｅ）、２．９２（ｄ ｄ，１，Ｊ＝１０。

５および４．　８．　Ｈ−１２）、３．００（ｄｄ，１，Ｊ＝１７．７および３ ．３，Ｈ−１１）、３、５８（ｄｄ．１，Ｊ＝１０．５および１．　１．Ｈ−１ 　２）、３．　６　２（ｄｄ．　１，　Ｊ　＝　１７。

７および３．９．８−１１）、３．　８　３（ｄｄ．　１．　Ｊ　＝４．　７お よび１．　１，Ｈ−５）、３。

９　４（ｄｄ．　１．　Ｊ　＝３．　９および３，０．Ｈ−１０）。

１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）・δ３８．６１（ｔ）、４５．２（ｑ）、４７、 ０（ｄ）、５９．８（１）、６２．、７（ｄ）、１２５．１、１２５．９、１２ ６．０、１２６、７、１２　７．　３、１２７、８、１３１．３（全てｄ）、１ ３５．２、１３８．６、１４１．４、１４２．５（全てＳ）。

実施例５：ＩＤＤＣ光学異性体のＰＣＰ受容体結合特性本発明の種々化合物の、 ３Ｈ−５−メチル−１０．　１　１−ジヒドロ−５Ｈージベンゾ［ａ．ｂコシク ロへブテン−５，１０−イミン（’ＨーＭＫー８０１）に対するＰＣＰ受容体結 合特性を決定した。結果は以下の表１に示す。

表１ １Ｃ，。［±ｓｅ■（ｎ）］ ３Ｈ−ＭＫ−８０１ 化合物　（ナノモル濃度） （土）−１ＤＤＣ　４１±６（５） （＋）−１ＤＤＣ　４０±５（４） （＋）Ｎ−メチル−Ｉ　ＤＤＣ　８　０　０±９（３）（±）５−メチル−ＩＤ ＤＣ　１２５（１）実施例６．電気生理学的検定 （＋）−１ＤＤＣが、細胞培養中維持されるラット海鳥神経におけるＮＭＤＡ誘 起（＋グリシン）反応を使用回数に依存して妨害する能力を試験した。この化合 物は、ＭＫ−８０１が呈する使用回数依存的妨害作用と極めてよく似た結果を呈 した。

海馬神経は、１−３日齢新生ラット（ロング−エバンス）の海鳥のＣＡＩ部位か ら得た。組織の小塊（ｌ　ａｓ’未満）をパパイン（２０単位／吐ウォーシング トンークーパー）中３０分間恒温培養した。組織は２．５■ｇ／ｍｌウシ血清ア ルブミンおよび２．５＋ａｇ／ｍｌ　トリプシン阻害剤（シグマ）を含有する完 全成長培地（アールのＭＥＭ、２０ｍＭグルコース、５０単位／■ｌペニシリン ／ストレプトマイシン、５％加熱して不活化したウシ胎児血清、コラボラティブ ・リサーチのセリューム・エクステンダー）中、火造り（ｆｉｒｅ−ｐｏｌｉｓ ｈｅｄ）パスツールピペットで細かく砕いて単一細胞の懸濁液にした。細胞をガ ラスのカバースリップ（ｃｏｖｅｒｓｌｉｐｓ）上に置き、コラーゲン／ポリ− Ｄ−リジンで被覆した。３日毎に培地の半量を置き換えて、培養物に栄養補給し た。細胞を置いた後、最初の１週間の１または２日間、培養物にアラビノンルサ イトシン（５Ｘ　１０−＠Ｍ）を加え、非神経性細胞の増殖を抑制した。

培養物中１−３週間成長した神経から採った、バッチ・クランプ記録の全形細胞 法［ハミル、Ｏ，Ｄ、マーティー、Ａ１、ネアー、Ｅ９、ザックマン、Ｂ、およ びングウォース、Ｆ、Ｊ、フユーガーズ・アーチフ、３９１巻、８５−１００頁 （１９８１年）］を用いて全ての電気生理学的実験を行った。作用薬および作用 薬／拮抗薬を組み合わせたものをＵ管器具（フェンウィックら、ジャーナル・オ ブ・フィジオロジー、３３１巻、５７７−５９７頁（１，９８２年））により全 形細胞実験の神経に供給した。外部溶液はＮａＣ１１４０、ＫＣｌ３．５、Ｃａ Ｃｌ２１、グルコース５、ビクロト・キシニ〉＝０．０２、テトロドトキンン（ ＴＴＸ）５ｘ１０−’およびＮ−，２−ヒドロキシエチルベピランンーＮ゛−エ タンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）１０（ｍＭ）を含有した３、この溶液のｐＨをＮ ａＯＨで７４に調整した。内部（バッチ電極）溶液は、メタンスルホン酸セシウ ム　１２０、ＣｓＣ１１０、エチレングリコール−ビス−（β−アミノエチルエ ーテル）−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）　１０、ＨＥＰＥ Ｓ　１０（ｐＨはＣｓＯＨで７．０に調整）（ＩｆｉＭ）を含有した。膜電流は ４００ヘルツ（−３デシベル：８極ベツセル）で濾過しく　ｆ　ｉ　ｌ　ｔｅｒ ｅｄ　）、後者の分析用に磁気テープに記録した。実験は室温で行った（２０− ２５℃）。［化学物質の入手先二Ｎ−メチルーＤ−アスパルテート、ケンブリッ ジ・リサーチ・バイオケミカルズ：ピロトキシニン、シグマ・ケミカル・カンパ ニー；記録用溶液（ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ　５ｏｌｕｔｉｏｎｓ）の塩、アルドリ ッヒ（ゴールド・ラベル）またはアルファ（プラトロニツク）。［３Ｈ］カイネ ートおよび［ＩＨ］ＣＰＰおよび［”Ｈ］ＡＭＰＡはデュポン／ＮＥＮ（ボスト ン、マサチューセッツ州）より購入。］１μＭグリシン存在下、５０μＭ　ＮＭ ＤＡを３秒間適用すると、その結果、保持電位−５Ｑ鵬Ｖで１００−１０００ｐ Ａの内側方向の全形細胞電流が流れた。

繰り返し同じ細胞に適用（３０秒毎）すると、少な（とも３０分間５％未満しが 変化しない電流を生じた。ＭＫ−８０１（１０μＭ）をＮＭＤＡと一緒に適用し た場合、内側方向の電流は、連続的に適用すると徐々に小さくなった。この阻害 から回復するためにはＮＭＤＡ単独で繰り返し適用する必要があり、陽電圧で膜 電位を保持することにより回復が促進された。

ＭＫ−８０１と全く同シヨウニ、（＋）Ｎ−メチル■ＤＤＣ（１０μＭ）Ｉｔ、 使用回数依存的に、および電圧依存的にＮＭＤＡ電流を阻害した。連続的に適用 すると１１発生する電流は徐々に小さくなった。（＋）Ｎ−メチルＩＤＤＣによ る阻害は、ＮＭＤＡを長時間または繰り返し適用した時のみ逆転した。（＋）Ｎ −メチルＩＤＣによる妨害からの回復速度は、ＭＫ−８０１に引き起こされる反 応の回復速度よりもいく分速かった。この所見は（＋）−Ｎ−メチルＩＤＤＣの ＰＣＰ受容体に対する親和性はＭＫ−８０１よりも低いという所見に合致する。

実施例７：インビトロ神経傷害活性検定ヒュットナーおよびバウフマンの方法の 修飾法［ヒュットナー、Ｊ、Ｅ、およびバラハム、Ｒ，Ｗ、、ジャーナル・オブ ・ニューロサイエンス、６巻、３０４４−３０６０頁（１９８６年）コを用いて 、分離ラット海馬培養物を製造した。抱水クロラールで麻酔した出生後１−３日 のラット（スブラーグードーリー）から皮質を除去し、海鳥を切開し、１ミリモ ルのキヌレン酸および１０ミリモルのＭｇＳＯ４を補ったＣＦ不含有解離培地に 入れた（チョイ、Ｄ、Ｗ、、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス、７巻、３ ６９−３７９頁（１９８７年））。海馬を解離培地中で洗浄し、次いで１０単位 ／ｍｌのパパイン（ワーシントン）を含む解離培地中３７℃で２ｘ２０分間イン キュベーションした。酵素処理後、組織を３７℃で３回５分間１０ｍｇ／ｍｌの トリプシン阻害剤（シグマ・タイプｌｌ−０）とインキュベーションした。

生長培地中での磨砕により細胞を解離させ、メカネックスＢＢ形態（ＷＰＩ。

ニューヘイパン、コネヂカット）を用いて約０．６４Ｃｍ２総面積の標識した２ ６Ｘ２６格子により打印し、ポリーＤ−リジンおよびラミニン（コラボラティブ ・リサーチ）で被覆した３５ｆｆｉａｌブリマリア（ファルコン）皿の中央へ細 胞懸濁液の０．１５ｍ１小滴として置いた。細胞密度は、１皿当たり２．５ない し４．０Ｘ１０’細胞であった。生長培地は、５％胎児牛血清（ＣＣＬ）、５％ 牛脂児血清（ハイクローン）、５０ミリモルのグルコース、５０単位／＋１のペ ニシリン／ストレプトマイノンおよびＭＩＴ○＋血清エキステンダー（コラポラ ティブ・リサーチ）を補ったイーグルス最少必須培地（ＭＥＭ、アール塩類）で あった。細胞を湿った４、５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で維持した。細胞を１２− １４時間放置してプレート表面に結合させ、次いで１．５ｍｌの生長培地を容器 に加え、１ｍｌを除去し、さらに１１１１の新鮮な培地と置き換えた。この方法 で細胞質および非結合細胞の大部分が除去された。細胞結合および増殖領域は、 処理した中央領域を越えて顕著に伸展することはなかった。培養中２−４日後、 ５マイクロモルのシトノン・アラビノシトに２−３日暴露することにより、非神 経細胞の分裂を止めた。

細胞を、生長培地と類似してはいるが胎児牛血清を含まない培地中で維持した。

培地を週毎のスケジュールで変え、３分の２容量を新鮮な培地と置き換えた。培 地中に存在する唯一のグルタメートは、１２マイクロモルの最終濃度を与える牛 血清中に含まれるものであった。

処理前、姉妹培養物を位相差顕微鏡下で調べることにより、培養物が似た密度を 有することを確実にした。グルタメートに対する暴露は、チョイ、Ｄ、Ｗ、、マ ウリソチーゲッデ、Ａ、Ｒおよびビリニゲスタイン、Ａ、Ｒ，、ジャーナル・オ ブ・ニューロサイエンス、７巻、２５７−２６８頁（１９８７年）で報告された ものと類似したＨＥＰＥＳ緩衝「対照塩溶液Ｊ（Ｃ５Ｓ）中３２−３４℃で行な われたが、トリス−ＨＣｌの代わりに１０ミリモルのＨＥＰＥＳを用い、３４℃ でｐＨ７，４に緩衝させた。培養物をＣ８Ｓで２回洗浄し、次いで１マイクロモ ルのグリシンおよび試験化合物を含む（対照は１マイクロモルのグリシンのみを 含んでいた）Ｃ８Ｓ中で５分間インキュベーションした。グリシンは、ＮＭＤＡ 部位でのグルタメートの効果を強化することが示されたため［ジョンソン、Ｊ、 Ｗ、およびアッシャ−１Ｐ１、ネイチャー、３２５巻、５２９−５３０頁（１９ ８７年）］そこに含まれた。試験薬剤とのブレインキュベーションにより、神経 保護活性は高められる（フィンクベイナー、Ｓ、　Ｃ，等、プロシーディンゲス ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンンーズ・オブ・ザ・ユナ イテッド・ステーブ・オブ・アメリカ、８５巻、４０７１−４０７４頁（１９８ ８年））。１マイクロモルのグリノンと薬剤および既知濃度のグルタメート（０ −１０００マイクロモル）を含むＣ８Ｓをトリプル交換により加え、培養物を５ 分間インキュベーションした。培養物を４回Ｃ８Ｓ、次いで一夜インキュベータ ーに置かれる前に培地により洗浄した。培養物を翌日インキュベーターから除去 し、Ｃ８Ｓで２回洗浄し、０．４％トリパンブルーという死細胞および死にかけ の細胞にのみ吸収される染料で５分間処理した。培養物を３回洗浄し、位相差顕 微鏡を用いて格子領域で生存している細胞を数えた。最高細胞数のパーセンテー ジとして細胞生存率を正規化し、結果をグルタメート濃度に対してプロットした 。グルタメートに暴露しなかった培養物の場合、一般に格子領域で生存している 細胞数は４５００ないし５５００であった。

（±）−ＩＤＤＣを、ある範囲のグルタメート濃度に対するその神経保護特性に ついて試験した。図１は、様々な濃度のグルタメートで処理したラット海馬細胞 に対する（±）−１ＤＤＣ，（＋）−１ＤＤＣ，Ｎ−メチルＩＤＤＣおよび対照 試料のインビトロ神経保護効果を示すグラフである。図１で示されている通り、 ５マイクロモルの（±）−ＩＤＤＣ，５マイクロモルの（＋）−１ＤＤＣおよび １０マイクロモルのＮ−メチルＩＤＤＣにより試験された培養物は、対照値と比 べて高い細胞生存率を呈した。

実施例８：インビボ神経傷害活性検定 脳ＮＭＤＡ注射の前ではなく１５分後という試験化合物の腹腔的注射のプロトコ ールを１つ改変して、マクドナルド、」、Ｗ３等（前出）の実験モデルを使用し た。

図２に示されている通り、（＋）−１ＤＤＣは、体重１ｋｇ当たり約０．３０〜 ６０マイクロモルの範囲の用量で、ＮＭＤＡ注射により誘発される病変に対して 防御することが見出された。

ＩＤＤＣのインビトロおよびインビボ神経保護特性に関するこれらの観察は、脳 におけるＰＣＰ結合部位に対するその親和力および上記ＮＭＤＡの阻害と一致し ている。

実施例９：アリル置換ＩＤＤＣ誘導体の製造以下の実験の記載は幾つかのラセミ 置換ＩＤＤＣおよび１つの光学活性ＩＤＤＣ誘導体の製造である。各々の置換Ｉ ＤＤＣの製造は、適当なフェニルアセチルクロライドと適当な芳香族物質のフリ ーデル−クラフト反応で開始した。得られたデスオキシベンゾインは次にランプ の方法（ランプ、Ｐ、Ｊ、、オーガニック・ケミストリー、４４巻、８４３頁（ １９７９年））を用い、そのメチルオキシムエーテルに変換した。シン−および アンチ−異性体は通常分けないが、フユーアーおよびブラウンスタインの方法に 従いボラン−テトラハイドロフラン複合体と反応させ、対応するアミンを製造し た。（フユーアーら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、３４巻 、１８１７頁（１９６９年））。得られたアミンはＤＭＦ中、ブロモアセトアル デヒドジエチルアセタールでアルキル化した。得られたアセタールは純過塩素酸 または硫酸を用い、スズキら（スズキら、Ｈ，ケミカル・アンド・ファーマシュ ーテイカル・プレチン、３４巻１８８８頁（１９８６年））に従って対応するＩ ＤＤＣに環化した。３−ブロモ−ＩＤＣＣのＮ−メチル誘導体を製造した。マレ イン酸塩は３−クロロおよび３−ブロモ−ＩＤＣＣおよびマレイン酸から製造し た。合成概要化合物番号は反応式■を参照し、これらは実施例部分に関しておよ びＩＤＣＣの番号付けに関して記載する。

反応式ＩＩＩ ＯＭｅ、Ｈ５ ａ　ＡｌＣｌ３；　ｂ　ＣＨ３０ＮＨ２ＨＣｌ、ピリジン：　ｃ　ＢＨ３″ｒＨ Ｆ；ｄ　ＢｒＣＨ２ＣＨ（０日）２、Ｋ２α）３．ＤＭＦ；　ｅ　ＨＣｌ０．又 ＋ｔＨ２ＳＯ。

一般：全ての反応はオーブンで乾燥したガラス製品で行った。記載しない限り、 溶媒は試薬級であり、そのまま使用した。ＮＭＲスペクトルはジェネラル・エレ クトリック・ＱＥ３００装置で得１、化学転移は参考として残留溶媒の水素シグ ナルを用いてデルタ単位で記載する。赤外スペクトルはニコレット・５ＤＸＢＦ Ｔ−ＴＲスペクトロメーターで、表示した溶媒の５％溶液として得た；吸光度は 強い（Ｓ）、中間（ｍ）または弱い（Ｗ）でクラス分けした。「フラッシュ」ク ロマトグラフィーは陽性の空気圧下でダビシルシリカゲル（６４３グレード、２ ００−４２５メツシユ、１５０オングストローム）を固定層として行った。分析 的薄層クロマトグラフィーはアルミニューム裏打ちシリカゲル６０　Ｆ　ｘｓ４ プレートで蛍光指示薬と共に行い、可視化は紫外線ランプを用いた。全ての生成 物はクロマトグラフィー的には均一であった。質量分光学は電子イオン化モード で行った。

Ａ、（±）７−メドキシーＩＤＤＣの製造１−（４−メトキシフェニル）−２− フェニル−１−エタノン（Ｘ）。塩化アルミニウム（１，４７ｇ、１１，０ミリ モル）の４０ｉ１塩化メチレン（４０腸１）懸濁液に窒素下、アニソール（１， ３０ｇ、１２．０ミリモル、モレキュラーシーブスで乾燥）を加えた。得られた 淡赤色溶液にフェニルアセチルクロライド（１，７０ｇ、１１゜０ミリモル、収 率６９％でフェニル酢酸および三塩化リンから製造）を塩化メチレン１５１１１ の溶液として３０分て加えた。得られた淡オレンジ色の溶液を４時間還流し、冷 却後１００ｍ１の氷水に注いだ。層が分離し、有機層は水（ＩＸ３０ｍｌ）、１ ０％Ｎ　ａ　ＯＨ（１，Ｘ　３０ｍ１）、水（ＩＸ３０ｍｌ）および塩水（ＩＸ ３０＋＊１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空での濃縮により白色結 晶状固体が得られ、これを中性アルミナ（２０ｇ、活性Ｉ）で３：１ベンゼン／ 酢酸エチルを溶出液としてカラムクロマトグラフィーを行い、ケトンを２．３４ ｇの白色結晶固体として得、その一部を軽質石油エーテルから再結晶した（収率 ９４％）：融点７０．５−７２．０℃（文献融点７７℃、シュナイダー、Ｍ、Ｒ ，ら、ジャーナル・オブ・メデインヨナル・ケミストリー、２５巻１０７０頁（ １９８２年））　：　Ｒ，０，４１（ベンゼン／酢酸エチル９：１）： ＩＲ（ＣＤＣｂ）：　３０６８（豐）、　３０３１　（Ｗ）、　２９７０　（ｗ ）、　２９４０　（Ｗ）、　２８４４　（ｖ）、１６７５（ｓ）、１６０２（Ｓ ）、１５７８（１１）、１５１２（＋ａ）、１３２４（ｍ）、１２６３（ｍ）、 １１７３（ｓ）、１０３３（ｍ）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ８．０３（ ｄ、　Ｊ　＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）、７．３（ｍ、５Ｈ）、６、９５（ｄ、　Ｊ 　＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）、４．２６（ｓ、　２Ｈ）、３．８８（ｓ、　３Ｈ） 。

１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−エタノン−０−メチルオキ シム（旦）。１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−エタノン（１ １゜２００ｇ、５．３０ミリモル）のピリジン（１７，０閣ｌ、モレキュラーシ ーブスで乾燥）溶液を窒素下、メトキシルアミン塩酸塩（０，６６４ｇ、７９６ ミリモル）を加えた。得られた無色の懸濁液を室温で一晩かきまぜた。ピリジン を真空で熱しながら除去し、残った固体をエーテル（７５＋ａｌ）とかきまぜ濾 過した。濾液を真空で濃縮し、１．３１１ｇの無色の濁ったシロップ（収率９６ ％）として純粋な２つの幾何学異性体混合物を得た：　Ｒ，０，４６，０，３２ （ベンゼン）；Ｉ　Ｒ（ＣＤＣ１Ｋ）＋　３０６５（Ｗ）、　３００５（Ｗ）、 　２９６３（Ｗ）、　２９３９（＋ｅ）、　２９０２　（Ｗ）、２８２２（Ｗ） 、１６０８（ｓ）、１５１４（ｍ）、１４９５（Ｉｆｌ）、１４６５（ｆｆｌ） 、　１４５４　（ａ）、　１４３９（ｍ）、　１２５３　（Ｓ）、　１１７９（ ｍ）、　１０４９（Ｓ）、　１０１０３３（； 低分解能マススペクトル：　２５５（Ｍ’、１００）、２２３（３４）、２０８ （２０）、１３３（２３）、９１（５６）。

２１０ｅｇの異性体混合物の試料を、ベンゼンを溶出液として使用した２５ｇの シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付した。極性の弱い異性体を１２０ ＋ｎｇの透明な薄黄色シロップとして単離した：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　 δ７．６７（ｄ、　Ｊ　＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）、７．３（ａ、５Ｈ）、６、９ ０（ｄ、　Ｊ　＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ 、　３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。

より極性が強い異性体は６６ｍｇの濁った薄黄色のシロップとして単離した：’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ７．３８（ｄ、　Ｊ　＝８．８）（ｚ、　２Ｈ） 、７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８）１ｚ、２Ｈ）、３．９６ （ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ−およびアンチ−オキシム 異性体ス（１，３１ｇ、５．１３ミリモル）のＴＨＦ（５０■１１ナトリウム／ ベンゾフエノンケチルから用時蒸留）溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体 （ＴＨＦ溶液１．０Ｍ、２５．６ｍｌ、２５．６ミリモル）をシリンジを経て窒 素上室温で加えた。得られた透明な無色の溶液は３１７４時間還流し、氷水浴で 冷却した。水（４０ａ＋１）、続いて２０％ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を注意深く加 えた。得られた２層溶液を強力に磁気撹拌しながら一晩還流し、室温に冷却した 。ヘキサン（５０＋１）を加え、層が分離した。水性部分はヘキサン（ＩＸ５０ ！＋１）で抽出した。合わせた有機部分は炭酸カリウムで乾燥し、真空で濃縮し 濁った無色のシロップを得、これをＣＨＣｌ３／酢酸エチル（１：　１）、次に 純ＣＨＣｌ３を溶出液として用いる中性アルミナ（活性１，３５ｇ）カラムクロ マトグラフィーで精製し、１．０２４ｇの透明な無色のシロップ（収率８８％） としてアミンを得た・Ｒ，０，４５（４％Ｅｔ２ＮＨのＣＨＣｌ、溶液）；Ｉ　 Ｒ（ＣＤＣ１３）：　３１５５（ｍ）、３０３３　（Ｗ）、２９２６　（ｍ）、 ２８３５　（Ｗ）、１８１９　（Ｗ）、１７９４　（ｗ）、１６１１（ｉ）、１ ５１．４（ｓ）、１４６４（１）、１３７７（ｍ）、１２５０（ｓ）、１１７９ （ｍ）＋’ＨＮＭＲ：　６７、３５−７．１７（ｍ、　７Ｈ）、６．９０（ｄ、 Ｊ＝８゜４　Ｈｚ、　２　Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．６．５．１Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０Ｈｄｄ、Ｊ＝１３．２．４．９Ｈｚ、ＩＨ ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ、ＩＨ）、１．４６（Ｓ。

２Ｈ）： 低分解能マススペクトル：　２２７（Ｍ”、２）、２２４（６）、２１１（１９ ）、１２６（１００）、１２１（１６）、１０９（５２）、９１（４７）。

１−（Ｎ−エチル）−２，２−エトキシ））−アミノ−１−（４−メトキシ−フ ェニル）−２−フェニルエタン（１旦）。アミン１１（９９７ｍｇ、　４．３９ ミリモル）の４ＱｍｌＤＭＦ（モレキュラーシーブスで乾燥）溶液に、窒素上炭 酸カリウム（２，４３ｇ、１７．６ミリモル）およびブロムアセトアルデヒドジ エチルアセタール（２，１６ｇ、１１．０ミリモル、蒸留）を室温で加えた。得 られた透明な無色の懸濁液を１００℃で１９時間加熱した。室温に冷却後、１０ ％ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）を加えた。得られた薄黄色の濁った混合物を塩化メチ レンで抽出した（３Ｘ５０■ｌ）。合わせた有機抽出物は水（２Ｘ　５０ｍ１） および塩水（ＩＸ５０ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。真空で熱しな がら濃縮し、赤黄色シロップを得、これを３＝１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液 として用いる３５ｇシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ア セタール１旦を９６５ｍｇの薄黄色シロップ（収率６３％）として得られた：　 Ｒ，０，３０（ヘキサン／酢酸エチル２：１）；ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）：　３３２ ８（Ｗ）、３０６２　（ｗ）、３０３１　（Ｗ）、２９７７（ｍ）、２９３４　 （ｍ）、２９１０（ｍ）、２８３８　（ｍ）、１６１４（ｍ）、１５８４　（Ｗ ）、１５１２（ｓ）、１４５７（ｍ）、１２４５（ｓ）、１１７３（１１）、１ １３０（ｓ）、１０５７（ｓ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ７．３１−７ ．１４（＋＊、７Ｈ）、６．８７（ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２ （ｔ、Ｊ−５，６Ｈｚ、ＩＨ）、３．８２（ｓ、　３Ｈ）、３．８（ｍ、ＬＨ） 、３、６５−３．３４（ｍ、　４　Ｈ）、２．９２（ｍ、　２Ｈ）、２．５２（ ｍ、　２Ｈ）、１．６８（Ｓ、ＬＨ）、１．１０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ） ；低分解能マススペクトル＋　３４４（Ｍ”＋　１．８）、２５２（１００）、 ２１１（５０）、２０６（６１）、９１（２３）。

８．１ミリモル）をシリンジにより加えた。得られた赤黄色シロップは室温で４ ９時間かきまぜ、氷および１０％Ｎａ０Ｈ（ｐＨ＞１０）で反応を停止した。塩 化メチレン（３Ｘ　１０＋ｓｌ）による抽出液は、抽出液を合わせた後、有機溶 液を塩水（ＩＸ１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で濃縮し 、暗合色シロップを得、それを酢酸エチルから１５％メタノール／酢酸エチル（ メタノールは１％の濃縮アンモニウム塩酸塩を含む）溶出勾配を用いる１２ｇの シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物は１１０＋＋ｇ の透明な無色のシロップとして分離した（収率４８％戸Ｒ，０，１０（酢酸エチ ル／メタノール４　＋　１）＋ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）：　３３５２（Ｗ）、３０６ ３　（Ｗ）、３０１９（ｗ）、２９１６　（１）、２８３１（１）、１４９０　 （ｓ）、１４５０　（Ｓ）、１２８３（Ｉｎ）、１２４９（ｓ）、１１３４（ｆ ｆｉ）； ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　：　δ７．３３−７．０１（ｍ、５Ｈ ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、ＩＨ）、６．７６（ｄ、　Ｊ　＝２．７Ｈ ｚ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、ＩＨ６，７６−６，７３以上）、４．３ ２（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、ＬＨ）、３．８７（ｄ、　Ｊ　＝４．１Ｈｚ、　ＩＨ ）、３、７９（ｓ、　３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．７．１．１Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ　＝１７、５．３．８Ｈｚ）、３．３２（ｄｄ、　Ｊ 　＝　１１．５．４．６Ｈｚ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１７゜５、３．３　Ｈｚ 、　Ｉ　Ｈ）、２．２（ｂｒ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　 １５９．１．１４２．８．１３５．５．１３２．６．１３Ｊ、５．１２８．０１ １２６．８．１２６．０．１１１．９．１１１６．５５．４．５４．５．５０． ６．４７５．４２．３：ＥＩＨＲＭＳ　２５１．１３１３　（Ｃ＋ｓＨ＋ｔＯＮ 　２５１．１３１１として計算）。

Ｂ、（±）３−クロロＩＤＤＣの合成 ４−クロロフェニルアセチルクロリド。丸底フラスコ中４−クロロフェニル酢酸 （５，ＯＯｇ、２９．３ミリモル）および三塩化リン（２，０１ｇ、１４．７ミ リモル）の混合物を窒素下、９５℃まで加熱し、気体が放出して濁った淡黄色溶 液を得た。黄色沈殿が３０分後に現れ、更に３０分後、沈殿は無定形黄色固体に 凝固した。残った液体をデカンテーションした。固体を塩化メチレン（２ｚ５ｍ ｌ）で濯ぎ、濯ぎ液をデカンテーションした液体と集め合わせた。回転エバポレ ーションにより濃縮して得られた、ねばねばした淡黄色残留物を真空蒸留（ショ ート・パス）により精製した。酸塩化物を透明な無色液体３．３７１ｇ（収率６ １％）として分離した：沸点５２−５３℃１０．０２０）ル：　ｌ）（−ＮＭＲ （ＣＤＣ］　ｓ）７．３０　（ｄｄ、Ｊ＝４４．０．　８．１Ｈｚ、４Ｈ）、４ ．１４　（ｓ、２Ｈ）。

２−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−１−エタノン（１）。窒素下、乾 燥ベンゼン３０ｍ１中塩化アルミニウム（１，２７ｇ、９．５２ミリモル）の懸 濁液に４−クロロフェニルアセチルクロリド（１，８０ｇ、９．５２ミリモル） を３０分間にわたってベンゼン１０ｍＩ中の溶液として室温で加えた。生じた透 明な淡黄色溶液を６時間還流した。室温まで冷却後、生じたグレイ−茶色の溶液 を氷水１００ｍ１に注いだ。層を分離し、水性部分をベンゼン（ＩＸ２０ｍｌ） で抽出した。集め合わせた有機性部分を水（２Ｘ３０ｍｌ）　、１０％ＮａＯＨ （１ｚ３０ｍｌ）　、水（ＩＸ３０ｍｌ）および塩水（ＩＸ３０ｍｌ）で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下で濃縮後、セライトを通して濾過し、白 色結晶性固体としてケトン２．１８ｇ（組成率９９％）を得た：ＲｆＯ，４６（ ベンゼン）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）８．０３　（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、７．６３　７゜２１　（ａ＋、７Ｈ）、４．２９　（ｓ、２Ｈ）　。ケトン の一部（約１ｇ）を沸騰しティる石油エーテル／エタノール（５：　１）７５ｍ ｌから再結晶し、毛状の白色結晶性固体を得た：融点１３２．５−１３４．０℃ （文献値１３５−ｂーン、Ｃ９Ｈ，（Ｌｏｅｓｈｏｒｎ、　Ｃ，Ｂ、）等、ジャ ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、４８巻＋　４４０９頁（１９８３ 年））。

２−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−１−エタノン−〇−メチルオキシ ム（７）。ピリジン（分子ふるいで乾燥したもの）２５ｍｌ中２−（４−クロロ フェニル）−１−フェニル−１−エタノン（ス、１．９３ｇ、８．３７ミリモル ）の溶液に、窒素上室温でメトキシルアミン塩酸塩（８７３ｍｇ、１０．５ミリ モル）を加えた。生じた微かに濁った淡オレンジ色の混合物を室温で一晩撹拌し た。

ピリジンを真空下で加温しながら除去した。残留固体をエーテル（６０ｍｌ）と 共に撹拌し、濾過して分離し、廃棄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空 下で濃縮して透明な淡黄色シロップ状のオキ／ム幾何異性体の混合物２．００ｇ を得た（収率９２％）。’ＨＮＭＲは、異性体が５：３の割合で形成しているこ とを示した：Ｒｆ０．６４．０．５０　；　ＩＲ（ＣＤＣＩｇ）３０６８　（Ｗ ）　、２９４０　（ｍ）、２８１９　（ｗ）、１６０２　（ｗ）、１４９３　（ ｓ）、１４４２　（ｍ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）７゜６３　（ｍ、２Ｈ）　 、７．３７−７．１１　（＋ａ、１１．５８）、４．１２　（ｓ、２Ｈ）、４． ０５　（ｓ、３Ｈ）、３．９１　（ｓ、１．６Ｈ）、３８２　（ｓ、１．２８） 　；低分解能マススペクトル　２５９　（Ｍ”、８）２２７　（１００）、１９ ２　（２８）、１６５　（１８）、１３４　（１２）、１２５　（６２）。

１１９（３７）。

２−（４〜クロロフエニル）−１−フェニル−１−アミノエタン（１λ）。乾燥 ＴＨＦ　（ナトリウム／ベンゾフェノフケチルから新たに蒸留したもの）３０ｍ ｌ中オキシム幾何異性体７　（８４０ｍｇ、３．２３ミリモル）の溶液に、窒素 下ポランーテトラヒドロ７ラン複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．２ｍｌ、１６ ．２ミリモル）を室温で、シリンジにより加えた。生じた淡黄色溶液を一晩還流 し、水浴で冷却した。水（２５ｍ　ｌ　）を注意深く加え続いて２０％ＮａＯＨ （２５ｍ１）で冷した。生じた二相溶液を一晩激しく磁気撹拌しながら還流した 。室温まで冷却後、ヘキサン（４０ｍｌ）を加え、層を分離した。水性部分をヘ キサン（ＩＸ４０ｍｌ）で抽出した。集め合わせた有機性部分を炭酸カリウムで 乾燥し、真空下で濁った淡黄色シロップ状になるまで濃縮した。このシロップ状 を溶離液としてクロロホルムを用いる中性アルミナ（活性１）１８ｇのカラムク ロマトグラフィーで精製し、無色で微かに濁ったシロップ状のアミン４５５．６ ｍｇ（収率６　Ｌ％）　ヲ得り：　Ｒｆ　０．３６　（５％Ｅ　ｔ　！ＮＨ／Ｃ ＨＣＩｇ）　：　Ｉ　Ｒ（ＣＤＣＩｍ）３３７６　（ｗ）、３３１６　（ｖ）、 ３０３１　（ｖ）、２９２８　（＋ｓ）、２８５６　（ｖ）。

１６０２　（ｍ）、１４９３　（ｍ）、１４５１　（ｍ）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉｓ）　δ７゜３８−７．２８　（ｍ、５Ｈ）　、７．２６　（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）　、７．０９（ｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８　（ｄｄ、Ｊ＝８．３．　５．４Ｈｚ、ＩＨ ）、２．９８　（ｄｄ、Ｊ＝１３．４．　５．４Ｈｚ、ＩＨ）、２．８４　（ｄ ｄ、Ｊ＝１３．４．８．４Ｈｚ）１．５０　（ｂｒｓ、２Ｈ）；低分解能マスス ペクトル　２３２　（Ｍ’、２２）。

２１５　（３７）、１２５　（５４）、１０６　（１００）、８９　（４９）、 ７９　（１１−（Ｎ−エチル−（２，２−エトキシ））−アミノ−１−フェニル −２−（４，０５３ｇ、７．６２ミリモルンおよびブロモアセトアルデヒドジエ チルアセタール生じた透明な無色懸濁液を１００℃で２０時間加熱した。室温ま で冷却した後、反応混合物を１０％ＮａＯＨ　（６０ｍｌ）と混ぜた。生じた黄 色の濁った混合物を塩化メチレン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。集め合わせた有 機性部分を水（ＩＸ３０ｍｌ）および塩水（ＩＸ３０ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリ ウムで乾燥した。

真空下で加温しながら濃縮し、得られたオレンジ色の液体を溶離液としてヘキサ ン／酢酸エチル５：２を用いる３５ｇのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ ーで精製した。淡オレンジ色の透明なシロップ状のアセタール３３２ｍｇ（収率 ５０％）を単離した：Ｒｆ０．５４　（、ヘキサン／酢酸ｘｆル１：　１）；　 ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）３０３１（Ｗ）、２９７７（ｍ）、２９２８（＋＊）、１６ ０２（ｗ）、１４９３（ｍ）。

１４５１（＋ａ）、１３７８（ｖ）、１１３０（峠　１０９４（＋ｅ）、１０５ ７（ｓ）＋’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７、３４−７．２５（ｍ．　５Ｈ）、 　７。２３（ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　２Ｈ）。

７、０４（ｄ．Ｊ＝８．４Ｈｚ．２Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ．ＩＨ ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ．ＩＨ）、３．５８（ｍ．２Ｈ）、３．４２ （ｍ．２Ｈ）、２．９０（ｄ．Ｊ＝７．０Ｈｚ．２Ｈ）、２．５２（ｍ．２Ｈ） 、１．６４（ｓ，ＩＨ）、１．１３（ｄｔ，Ｊ＝７、０，１．３Ｈｚ，６Ｈ）： ”Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）１４３．４，１３７．５，１３２。

３、１３０．８，１２８．５，１２７．４．１２７．３，１０２．１．６４．８ ．６２。

１、５０．０，　４４．７，　１５．４；低分解能マススペクトル　３４８（Ｍ ″″．１）。

３０２（９）、２２７（１３）、２２２（９４）、２１５（４８）、１７６（１ ００）、１３０（２２）、１０３（５６）。

（±）３−’Ｆｏｏ−ＩＤＤＣ　（λｌ）。アセタール１ユ（２０８ｍｇ，１５ ９８ミリモル）および過塩素酸（６９％溶液の１．７４ｇ，１２．０ミリモル） を窒素下、室温で混合した。生じた赤−茶色の混合物を室温で７０時間撹拌し、 続いて氷および１０％ＮａＯＨ（８ｍｌ）で反応を停止し、塩基性化した。生じ た濁った混合物を塩化メチレン（３ｘ８ｍｌ）で抽出し、集め合わせた抽出物を 塩水（１．Ｘｌｏｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮し て得られた琥珀色のシロップを酢酸エチルから１５％メタノール／酢酸エチル（ メタノールは濃水酸化アンモニウム１％を含有する）の溶出勾配を用いる１５ｇ のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。透明な無色シロップ状 の３−クロｏ−Ｉ　ＤＤＣ　１　１　９．　０ｍｇ　（収率７６％）を単離した ：　Ｒｆ　０．　１　６（ＴＨＦ）：ＴＲ（ＣＤＣｂ）３３５２（ｍ）、３０７ ４（ａ＋）、３０２５（ｍ）、２９２２（ｓ）。

２８７４（ＩＩｌ）、１５９６（ｓ）、１４８７（ｓ）、１４５７（Ｉｌｌ）、 １４２０ｍ）、１３７２（ｍ）、１２５１（＋ａ）、１１７９（ｍ）、１１０６ （Ｓ）；’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７。

２７−７、１９（ｍ．５Ｈ）、７．０９（ｄｄ．Ｊ＝８、２，２．２Ｈｚ，ＩＨ ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ．ＬＨ）、４．３１（ｔ．Ｊ＝３．７Ｈｚ， ＩＨ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝４。

１Ｈｚ．ＩＨ）、３．６４（ｄｄ．Ｊ＝１１．７，１．１Ｈｚ．ＩＨ）、３．４ ５（ｄｄ，Ｊ＝１７、６．３．８５Ｈｚ．ＬＨ）、３．３０ｄｄ，Ｊ＝１１．、 ５，４．８５Ｈｚ．ＩＨ）。

３、１７（ｄｄ．Ｊ＝１７．６．３．４Ｈｚ．ＩＨ）、２．４０（ｓ．ＩＨ）； ”Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１り１４４．６．１４０．８．１４０．１．１３３．８． １３２．８．１３１．３。

１２７、７，　１２７．４．　１２７．２．　１２６．７，　１２５．６，　１ ２５．０．　５４。

８、５０．５．４６．６，４１．２．ＥＩＨＲＭＳ２５５．０８１６（Ｃ＋ｓＨ ＋＊ＮＣ１として計算すると２５５．０８１６）。

（±）３−クロロ−ＩＤＤＣマレイン酸塩。０．８０ｍｌ無水エタノール中３− りｏｏ−ＩＤＤＣ　（５０．０ｍｇ，０．１９６ミリモル）の溶液に、窒素下、 ０。

３０ｍｌエタノール中の溶液としてマレイン酸（２２．７ｍｇＳ０．１９６ミリ モル、アルドリッチ、そのまま使用した）を室温で加えた。生じた淡茶色溶液を 室温で２４時間放置した。−晩装置した後、ペンタンを加えると白−オレンジ色 固体が生成した。この固体を約２ｍｌの沸騰しているベンゼン／エタノール１： １に溶解して再沈澱し、続いてペンタンを加え、室温まで冷却した。マレイン酸 塩を白色固体として３５．０ｍｇ（収率４８％）得た：融点１５３．７ー１５６ ．０℃；’Ｈ　ＮＭＲ（ＭｅＯＨ　ｄ４）δ７．４７−７、３５（ｍ．５Ｈ）、 ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８、２．２．１Ｈｚ，ＬＨ）、７．１０（ｄ．Ｊ＝８．３ Ｈｚ．ＩＨ）、６．２４（ｓ，２Ｈ）。

４、９９（ｔ．Ｊ＝３．０Ｈｚ．ＩＨ）、４．２６（ｄ．Ｊ＝４．２Ｈｚ．ＩＨ ）、３、８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ．ＩＨ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１８．７ ．３．０Ｈｚ．ＩＨ）、３。

５３（ｄｄ，　Ｊ＝１２．５，　４．６Ｈｚ．　ＩＨ）、３．３３（ｄｄ，　Ｊ ＝１８．４，　３、ＱＨｚ。

ＩＨ）。

Ｃ．　（±）３−ブロモ−ＩＤＤＣの合成４−ブロモフェニルアセチルクロリド 。４−ブロモフェニル酢酸（６．　Ｏ　Ｏ　ｇ。

２７、９ミリモル、アルドリッチ、そのまま使用した）および三塩化リン（１． ９２ｇ、１４．０ミリモル、アルドリッチ、そのまま使用した）の混合物を窒素 下１００℃まで加熱した。１時間後、生じた濁った液体を無定形黄色固体からデ カンテーションした。固体を塩化メチレン（２ｘ５ｍｌ）で濯ぎ、濯ぎ液をデカ ンテーションした液体と集め合わせた。生じた溶液を回転エバポレーションによ り、得られた微かに黄色の７０ツブを真空蒸留（シタート・バス）で精製し、酸 塩化物４．６５ｇ（収率７１％）を透明の非常に淡い黄色液体として得た：沸点 ５６。

５−５９．５℃１０．０２５　トル：’ＨＮＭＲδ７．５２　（ｄ，　Ｊ　＝８ ．４Ｈｚ．　２Ｈ）、７．１７　（ｄ．Ｊ＝８．４Ｈｚ．２Ｈ）、４．１３　（ ｓ．２Ｈ）。

２−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−１−エタノン（３）。乾燥ベンゼ ン（４０ｍｌ）中塩化アルミニウム（２，６４ｇ、１９．８ミリモル）の懸濁液 に、ベンゼン１５ｍ１中４−ブロモフェニルアセチルクロリド（４，６３ｇ、　 １９．８ミリモル）の溶液を２５分間窒素下で加えた。生じた暗黄色溶液を６時 間還流し、室温まで冷却した。氷水（１００ｍｌ）を加え、層を分離した。水層 をベンゼン（ＩＸ５０ｍｌ）で抽出した。集め合わせた有機性部分を水（２Ｘ６ ０ｍｌＬ１０％ＮａＯＨ（１ｘ６０ｍｌ）　、水（ＩＸ６０ｍｌ）および塩水（ １ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、真空下で濾液 を濃縮し、白色微結晶性固体としてケトン５．０６ｇ（収率９３％）を得た。Ｎ ＭＲは適切な純度であることを示した。一部を沸騰している石油エーテル／エタ ノールから再結晶して、無色プレートのケトンを得た：融点１４７．５−１４９ ．０℃（文献値１４６−ｂ ３３頁（１９６０年））：’ＨＮＭＲδ８．０２　（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ ）、７．６３−７．４６　（ｍ、５Ｈ）、７．１６　（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２ Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）。

２−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−１−エタノン−０−メチルオキ液 に、室温でメトキシルアミン塩酸塩（１，６６ｇ、１９．８ミリモル、アルドリ ッチ、そのまま使用した）を加えた。生じた黄−オレンジ色の微かに濁った混合 物を室温で２０時間撹拌し、ピリジンを真空下で加温しながら除去した。残留物 をエーテル（６０ｍ　ｌ　）と共に撹拌し、続いて濾過した。濾液を硫酸ナリト ウムで乾燥し、シロップ状のオレンジ色残留物になるまで濃縮した。この残留物 を溶離液としてベンゼンを用いるアルミナ（中性、活性１）２０ｇのカラムクロ マトグラフィーで精製した。幾何異性体の混合物を透明な淡琥珀色のシロップと して４゜９５３ｇ　（収率９８％）を得た。ＩＨＮＭＲは、異性体が１．６５： １の割合で形成していることを示した：Ｒｆ０．５７．　０．４６　（ベンゼン ）・ＩＲ（ＣＤＣＩｇ）３０６８（ｖ）、２９７１（ｍ）、２９４０（１り、２ ８９８（ｍ）、２８１９（ｍ）、１６０２（ｖ）、１４８７（ｓ）、１４６３（ −）、１４３９（■）、１４０３（ｓ）、１３３０（ｓ）。

１１９１（ｗ）、１１０６（謙）、１０７２（諷）、１０４７（ｓ）、１０２２ （曽）、１０１３（ｓ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ７．６４（＠、２Ｈ）、 ７．４３−７．２５（ｍ、８．５Ｈ）、７．１０（２ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ ）、４．ＩＨｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、１．８Ｈ）、 ３．８１（ｓ、１．２５８）；低分解能マススペクトル３０５（Ｍ′″、５．８ ）、３０３（Ｍ′″、５．８）、２７３（１００）、２７１（１００）、１９２ （４４）、１７１（４５）、１６９（４５）、１６５（３４）、１３５（１８） 、１１９（６７）、１０３（４４）。

１−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルエタン（１３）。ＴＨ Ｆ（ベンゾフェノンケチルナトリウムから新たに蒸留したもの）７５ｍｌ中第１ ５Ｓ、０ミリモル）を室温で加えた。生じた淡オレンジ色溶液を還流状態にし、 そのまま１６時間保持した。水浴で冷却すると共に、水（１２５ｍｌ）を注意深 く加え、続いて２０％ＮａＯＨ（１２５ｍｌ）により反応を停止した。生じた二 相溶液を一晩激しく磁気撹拌しながら還流した。室温まで冷却後、ヘキサン（６ ０ｍｌ）を加え、層を分離した。水性部分をヘキサン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し た。集め合わせた有機性部分を炭酸カリウムで乾燥し、真空下で濃縮して濁った 無色のシロップにした。このシロップを２０％酢酸エチル／ヘキサンから４％ジ エチルアミン−クロロホルムへの溶出勾配を用いる中性アルミナ（活性■）２０ ｇのカラムクロマトグラフィーで精製した。透明で無色のシロップ状のアミン１ 旦の３．９８５ｇ　（８９％収率）を単離した：ＲｆＯ，１８ＣＣＨＣｌ５中２ ％ジエチルアミン）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり６７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ 、２Ｈ）、７゜３５−７．２８（ｔ　５Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、 ２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．２．、　５．３Ｈｚ、ＩＨ）、２．９７（ｄ ｄ、Ｊ＝１３．３．　５．３Ｈｚ、ＩＨ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３，８ ．３Ｈ２，ＩＨ）、１．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、低分解能マススペクトル２７７ （Ｍ′″、１．５）、２７５（Ｍ″’、１．５）、２６１（２，２）、２５９（ ２゜２）、１７１（４，５）、１６９（４，５）、１０６（１００）、７９（４ ５）。

１−（Ｎ−エチル＝（２，２−エトキシ））−アミノ−１−フェニル−２−（４ で炭酸カリウム（７，９６ｇ、５７．６ミリモル）およびブロモアセトアルデヒ ドジエチルアセタール（７，０９ｇ、３６．０ミリモル、蒸留したもの）を加え た。

生じた透明の無色混合物を１００℃まで加熱し、そのまま１６時間保持した。室 温まで冷却後、１０％ＮａＯＨ（２２５ｍｌ）を加えた。生じた濁った混合物を 塩化メチレン（３Ｘ８５ｍｌ）で抽出した。集め合わせた抽出物を水（１×１０ Ｑｍｌ）および塩水（ＩＸｌｏｏｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。真 空下で加温しながら濃縮して得られた透明な赤色のシロップをヘキサンから２０ ％酢酸エチル／ヘキサンへの溶出勾配を用いる４５ｇのシリカゲルフラッシュク ロマトグラフィーで精製した。アセタール１８を赤−オレンジ色シロップとして ３．７０９ｇ（収率６５％）単離した：Ｒｆ０，３１２　（ヘキサン／酢酸エチ ル２：　１）；　ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）３３２２（ｗ）、３０６８（ｗ）、３０３ １（ｗ）、２９７７（１１）。

２９２８（ｍ）、１４８７（ｓ）、１４５１（ｍ）、１３７８（ｍ）、１１３０ （ｓ）、１０６３（ｓ）、１０１０１５（：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１４）６７．３ ９−７．２２（ｍ、７Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５ ２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＩＨ）、３．８１（ｔ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ、　ＬＨ）、　３．５８（Ｒ１，２Ｈ）、　３．４３（ＩＩ、　 ２Ｈ）、　２．８９（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、 １．６３（ｂｒｓ、ＩＨ）、１．１３（ｄｔ、Ｊ＝７、０．　１．１Ｈｚ、６Ｈ ）；低分解能マススペクトル３９４（Ｍ＋１．６０）、３９２（Ｍ＋１．６１） 、３４８（２６）、３４６（２７）、２６１（１１）、２５９（１１）。

２２２（９７）、１７６（１００）。

（±）３−ブロモ−ＩＤＤＣ（２３）。窒素下、室温で適切なアセタール１旦（ ３６５，０ｍｇ、０．９３０３ミリモル）にシリンジによって過塩素酸（６９％ 溶液の２．７１ｇ、１８．６ミリモル）を加えた。生じた濁ったグレイ−茶色混 合物を室温で２７時間撹拌した。砕いた氷を加え、続いて１０％ＮａＯＨ（１０ ｍｌ）でｐＨ＞１０にした。生じた濁った白色混合物を塩化メチレン（３ｘ　１ ０ｍ１）で抽出した。集め合わせた抽出物を塩水（ＩＸ１５ｍｌ）で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮して得られた琥珀色の残留物を酢酸エチ ルから１０％メタノール／酢酸エチル（メタノール自身が濃水酸化アンモニウム １％を含有している）への溶出勾配を用いる１５ｇのシリカゲルフラッシュクロ マトグラフィーで精製した。透明の非常に淡い茶色のシロップ状の生成物１６２ ．４ｍｇ（収率５８％）を単離し、これは放置すると固体化した：融点８７．５ −９０．０℃、Ｒｆｏ、２６（酢酸エチル／メタノール４　：　１）：　ＩＲ（ ＣＤＣＩｓ）３３５２（ｖ）、　３０８０（ｗ）、３０２５（ｖ）、　２９２２ （ｍ）、２８７４（ｖ）、　１５９０（鳳）。

１４８１　（ｓ）、１４５７　（ｍ）、１４２１　（＋ｍ）、１３７２　（ｗ） 、１２５１（■）、１１７９（ｍ）、１１１２（ｍ）；’ＨＮＭＲδ７．３７（ ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．３０−７．１５（ｍ、　５Ｈ）、　６．９０ （ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．３０（ｔ、　Ｊ＝３．７Ｈｚ、ＩＨ ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＬＨ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．２．Ｉ Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１７．６．　３．８Ｈｚ、ＩＨ）、３．２８（ｄｄ 、Ｊ＝１１．５．　４゜８Ｈｚ、ＩＨ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１７．６．３． ４Ｈｚ、ＩＨ）、２．１０（ｓ、ＩＨ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１４５． ４，１４１．１，１４０．５，１３４．８，１３３゜４、　１３０．９．　１２ ９．９．　１２７．７．　１２７．５．　１２６．０．　１２５．３．　１１９ ．６．　５５．１．　５１．９．　４６．８．　４１．６；低分解能マススペク トル３０１（Ｍ′″、１５）、３００（１６）、２９９（Ｍ′″、１５）、２９ ９（１５）、２９８（１６）。

２７３（７）、２７２（３７）、２７１（１３）、２７０（３７）、２６９（８ ）、１９１（２２）、１８９（２３）、１３０（１ｏｏ）。

（±）３−ブロモ−ＩＤＤＣマレイン酸塩。無水エタノール１６０ｍ１中３−ブ ロモ−Ｈ）ＤＣ（７２，０ｍｇ、０．２４０ミリモル）の溶液に、窒素下、室温 でエタノール０．３０ｍＩ中マレイン酸（２７，８ｇ、０．２４０ミリモル、ア ルドリッチ、そのまま使用した）の溶液を加えた：エタノール０．２３ｍ１を濯 ぎ液として用いた。生じた淡茶色溶液を室温で一晩放置した。沈澱は生じなかっ た。ペンタン（１ｍｌ）を加えると溶液中が濁った。−晩装置した後、生成した 白色沈殿を乾燥エーテルで濯ぎ、真空下で乾燥後、白色の小さな小石大のもの９ ０．０ｍｇ　（収率９０％）を集めた：融点１６５．０−１６７．５℃；ＩＨＮ ＭＲ（ＣＤ、０Ｄ）６７．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．４８−７． ３２（ｍ、５Ｈ）、７゜０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＩＨ）、６．２４（ｓ、２ Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ。

ＩＨ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＩＨ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１２．４ Ｈｚ、ＩＨ）。

３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１８．８．　３．３Ｈｚ、ＩＨ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝ １２．４．　４．８５Ｈｚ、ＬＨ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１８．７，３．２Ｈ ｚ、ＩＨ）。

Ｄ　（±）Ｎ−メチル−３−ブロモ−ＩＤＤＣの合成ポーチおよびハンッドの方 法（ポーチ等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、３７巻、１６ ７３頁（１９７２年））を適用した。アセトニトリル（０，５０ｍｌ、分子ふる いで乾燥したもの）中３−ブロモ−ＩＤＤＣ（６８，１ｍｇ、０゜２２７ミリモ ル）の溶液に、室温で水性ホルムアルデヒド（３７％溶液、０．０６５ｍＬ　Ｏ ，８７ミリモル）を加えた。直ちに白色固体が生成した。シアノホウ化水素ナト リウム（２０，０ｍｇ、０．３１８ミリモル、アルドリッチ、そのまま使用した ）を導入した。穏やかな発熱が観察され、固体は徐々に溶解した。生じた濁った 黄色混合物はを３０分間撹拌し、氷酢酸（２滴）を加えてｐＨを（湿ったｐＨ紙 により）約６にした。撹拌を続けた：１０分後、更に酢酸（２滴）を加え、ｐＨ を中性付近に維持した。ｐＨを一定に保ちながら４０分間撹拌を続けた。

反応混合物を真空下で濃縮し、淡黄色残留物を得、これを塩化メチレン（１０ｍ ｌ）および１０％ＮａＯＨ（５ｍｌ）に取った。層を分離し、有機性層を１０％ ＮａＯＨ（２Ｘ１０ｍｌ）および塩水（ＩＸｌｏｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウム で乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた白色残留物を、溶離液として８％メタノ ール／酢酸エチル（メタノールは濃水酸化アンモニウム１％を含んでいる）を用 いる分取薄層クロマトグラフィー（薄さ１０００ミクロン、シリカゲル）で精製 した。Ｎ−メチルアミンを透明な無色残留物として４９ｍｇ（収率６９％）単離 した：ＲｆＯ，３６（酢酸エチル／メタノール４　：　１）：’Ｈ（ＣＤＣ１ｇ ）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．２４−７．１５（ｍ、５Ｈ） 、６．９Ｈｄ、Ｊ＝８２Ｈｚ、ＩＨ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、ＩＨ） 、３．６０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ。

ＬＨ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８．１．１Ｈｚ、ＩＨ）、３．５７（ｄｄ 、Ｊ＝１７．４゜４．０Ｈｚ、ＬＨ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１７．５，３．０ Ｈｚ、ＩＨ）、２．９１（ｄｄ。

Ｊ＝、１０．７．４．６Ｈｚ、ＩＨ）、２．５０（Ｓ、３Ｈ）。低分解能マスス ペクトル３１５（Ｍ４＋１．１７）、、３１４（Ｍ゛、２３）、３１３（Ｍ”＋ １．１７）、３１２（Ｍ’、２０）、２７２（１７）、２７０（１８）、１９２ （４，３）、１９１（１６）、１９０（８，７）、１８９（２０）、１４４（１ ００）、１４５（２８）。

Ｅ、（±）７−クロロ−ＩＤＤＣの合成１−　（４−クロロフェニル）　−１− フェニル−１−エタノン（４）。ニューマンおよびレイドの方法にニューマン等 、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、２３巻、６６５頁（１９５ ８年））に従った。クロロベンゼン（１７，２ｍｌ、１６９ミリモル、水素化カ ルシウムから新たに蒸留したもの）中の塩化アルミニウムのスラリーに、室温で シリレンによりフェニルアセチルクロリド（６，１５ｇ、３９．８ミリモル）を 加えた。発熱が起こり、反応混合物は、オレンジ色に変わった。反応混合物を７ ０℃で９０分間加熱し、砕いた氷に注いだ。固体生成物を塩化メチレンに溶解し 、層を分離した。水性部分を塩化メチレン（３０ｍｌ。

２×）で抽出した。集め合わせた有機性部分を１０％ＮａＯＨ（３０ｍｌ、１× ）、水（３０ｍｌ、ＬＸ）および塩水（３０ｍｌ、１×）で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥した。セライトを通して濾過した後、濾液を濃縮して湿ったオレン ジ色の固体を得た。この固体を２度、１度目は、４：１エタノール−水、次は無 水エタノールから再結晶し、ケトンを淡オレンジ色の粉末として３．６３ｇ（収 率４０％）得た：融点８５−９０℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）７．９８　（ｄ 、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３ ９−７．２３（ｍ、５Ｈ）、４．２８　（ｓ、２Ｈ）。

１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−エタノン−〇−メチルオキル ）の溶液に窒素下、室温でメトキシルアミンヒドロクロリド（１，２７３ｇ。

１５．２４ミリモル、アルドリッチ、そのまま使用した）を加えた。生じた淡オ レンジ色溶液を室温で一晩撹拌した。ピリジンを穏やかに加温しながら蒸発させ た。残留固体をエーテル（７５ｍｌ）と共に撹拌し、生じた懸濁液を濾過した。

溶媒を蒸発して得られたオレンジ色のシロップを、溶離液としてベンゼンを用い る中性アルミナ（活性Ｌ１５ｇ）のカラムクロマトグラフィーで精製した。シン −アンチ異性体の混合物を透明な淡オレンジ色ンロツプとして２．７８１ｇ（収 率８９％）単離した。ＮＭＲ分析は、異性体が１．６：１の割合で形成している ことを示した：ＲｆＯ，５８，０，４０（ベンゼン）　：　Ｉ　Ｒ（ＣＤＣ１３ ）３．６８（Ｗ）。

３０３１（Ｗ）、２９４０（ｍ）、２８９８（ｖ）、２８１９（ｖ）、１６０２ （ｍ）、１４９３（ｓ）、１４５１（ａ）、１０９４（ｓ）、１０４５（ｓ）、 １０１５（ａ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．４０−７．１７（ｍ、１２Ｈ）、４゜１５（ｓ、２Ｈ）、４．０６ （ｓ、３Ｈ）、３゜９３（ｓ、１．７５Ｈ）、３．８４（ｓ、１．３５Ｈ）、低 分解能マススペクトル２６１（Ｍ”、５．６）、２５９（Ｍ’、１０）、２２９ （３９）、２２７（９９）、１９２（３０）、１６５（２９）、１５３（３３） 、１３７（３１）、９１（１００）。

１−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエタン（１４）。乾燥 ＴＨＦ　（５０ｍｌ、ベンゾフェノンケチルナトリウムから新たに蒸留したもの ）中オキシム幾何異性体混合物９（２，６９０ｇ、１０．３６ミリモル）の溶液 に、窒素下、室温でボラン−テトラヒドロフラン溶液（３６，０ｍｌ、３６．０ ミリモル、１．０Ｍ溶液、アルドリッチ）をシリレンにより加えた。生じた非常 に淡いオレンジ色溶液を１６時間還流し、水浴で冷却した。水（８０ｍｌ）を注 意深く加え、続いて２０％ＮａＯＨ（８０ｍｌ）て反応を停止した。生じた無色 の二相混合物を激しく磁気撹拌しながら一晩還流した。室温まで冷却後、ヘキサ ン（５０ｍｌ）を加え、層を分離した。水性部分をヘキサン（１ｘ３０ｍｌ）で 洗浄し、集め合わせた有機性部分を炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて 、純粋なアミンを透明な淡黄色シロップとして２．３９２ｇ（収率９９％）得た ・Ｒｆ０２２（ＣＨＣ］３中メタノール５％）：　ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）３３７６ （ｗ）、３０６８（ｖ）、３０３１（ｖ）、２９２２（ｖ）、２８５０（ｖ）、 １６０２（ｍ）、１４９３（ｓ）、１４５７（ｍ）、１４０９（ｖ）；’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩｇ）δ７．４４０−２１（、７Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ ｚ、２Ｈ）、４．２Ｈｄｄ、Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ、ＩＨ）、２．９８（ｄｄ 、Ｊ＝１３．２．　５．２Ｈｚ、ＩＨ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２．　８ ．６Ｈｚ。

ＩＨ）、１．４３（ｓ、２Ｈ）：低分解能マススペクトル２３２（Ｍ−１，５， ０）、２３０（ｍ−１，１１）、１４２（Ｍ−９１，３７）、１４０（Ｍ−９１ ，１００）、９Ｈ２８）。

１−（Ｎ−エチル−（２，２−エトキン））−アミノ−１−（４−クロロフェニ ル）−２−フェニルエタン（１９）。乾燥ＤＭＦ　（９５ｍｌ、分子ふるいで乾 燥したもの）中１−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエタン （１４，２，３９２ｇ、１０．３２ミリモル）の溶液に、窒素下、室温でブロモ アセトアルデヒドジエチルアセタール（５，０９ｇ、２５．８ミリモル、蒸留し たもの）および炭酸カリウム（５，７１ｇ、４１．３ミリモル）を加えた。生じ た非常に淡い黄色懸濁液を１００℃で油浴に浸し、そのまま１８時間保持した。

室温まで冷却した後、生じた青豆色のスラリーに１０％ＮａＯＨ（１５０ｍｌ） を加えた。生じた渋茶色混合物を塩化メチレン（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した；集 め合わせた有機性抽出物を水（ＩＸｌｏｏｍｌ）および塩水（ＩＸ７５ｍｌ）で 洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させ（残ったＤＭＦを除 去するために穏やかに加温する）、濃厚赤色シロップを得た。このシロップをヘ キサンから１５％酢酸エチル／ヘキサンの溶出勾配を用いて、シリカゲル（３８ ｇ）のフラッノユクロマトグラフイーで精製した。アセタールを透明な淡オレン ジ色シロ、ノブとして２．４８６ｇ（収率６９％）単離した・Ｒｆｏ、４０（ヘ キサン／酢酸エチル２・１）；　ＩＲ（ＣＤＣＩｓ）３０３１（ｗ）、２９８３ （ｍ）、２９１０（ｍ）、１４９３（ｍ）、１４５７（ｍ）、１３７８（ｍ）、 １１２４（１１）、１０９４（ｓ）、１０５７（ｓ）：’Ｈ（ＣＤＣ１３）６７ ．３２−７．２１（ｍ、７Ｈ）、７．１．２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４ ．５０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＬＨ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．５．６．６Ｈ ｚ、ＩＨ）。

３．６２−３．４９（ｓ、　２Ｈ）、　３．４９−３．３４（ｍ、　２Ｈ）、　 ２．９５−２．８０（ｍ。

２Ｈ）、　２．５８−２．４２（ｍ、　２Ｈ）、　１．６７（ｓ、　ＩＨ）、　 １．１１（ｑ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；低分解能マススペクトル３５０（Ｍ ＋１．３．４）、３４８（Ｍ＋１゜９．０）、３０４（４，５）、３０２（１３ ）、２５８（３０）、２５６（８０）、２１７（１８）、２１５（５１）、２１ ２（３６）、２１０（９２）、１２５（４６）、１０３（１００）、９１（２９ ）。

７−りｏｏ−ＩＤＤＣ（２４）、適切なアセタール１９　（１４５，４ｍｇ１０ ゜４１８０ミリモル）に、室温で濃硫酸（８２０ｍｇ、８．３６ミリモル）を加 えた。生じた赤色混合物を室温で４０時間撹拌した。砕いた氷を加え、続いて１ ０％ＮａＯＨをｐＨ＞１０まで加えた。生じた濁った混合物を塩化メチレン（３ ×８ｍ１）で抽出した。集め合わせた有機性抽出物を塩水（ＩＸ２０ｍｌ）で洗 浄し、炭酸力ＩＪ’７ムで乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた暗金色のシロ・ シブを酢酸エチルから１５％メタノール／酢酸エチル（メタノール自身が１％濃 水酸化アンモニウムであった）への溶出勾配を用いる、シリカゲル（３，２ｇ） のフラ・ノンユクロマトグラフィーで精製した。生成物を透明な淡黄色シロ・ノ ブとして２９゜９ｍｇ　（収率３１％）単離した：Ｒｆ０，１９（酢酸エチル− メタノール４：１）；　ＩＲ（ＣＤＣＩり３３５２（ｗ）、３０６２（冒）、３ 旧　９（ｍ）、２９２２（ｓ）、１８７４（ｍ）、１６０２（ｍ）、１５７８（ ｖ）、１４９９（ｍ）、１４８１（ｓ）、１４５０ｍ）。

１４１５（Ｉｌｌ）、１２６９（ｗ）、１１７９（ｖ）、１０１０８２（；’Ｈ ＮＭＲδ７，２５−７．０４（ｍ、７Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４ ．１．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１７．６．　３．８Ｈｚ、ＩＨ） 、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４．　４．７Ｈｚ、ＩＨ）、３゜２０（ｄｄ、　 Ｊ＝１７．６゜３．４Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．０６（ｓ、　ＬＨ）；”ＣＮＭＲ （ＣＤＣ１ｓ）１４３．２．　１４２．３．　１３８．８．　１３５．１．　１ ３２．７．　１３１．４．　１２８．０．　１２７．０．　１２６．８．　１２ ６．３．　１２６．１．　１２５．７．　５４．６゜５０．５．　４６．９．　 ４１．７゜低分解能マススペクトル２５７（Ｍ＋１．１２）。

２５６（Ｍ、１８）、２５５（Ｍ＋１．３３）、２５４（Ｍ、３０）、２２８’ （２５）。

２２６（６１）、１９１（２９）、１８９（２５）、１６６（３２）、１６４（ １００）。

Ｆ、（±）３−メトキン−ＩＤＤＣの合成２−（４−メトキシフェニル）−１− フェニル−１−エタノン（５）ベンゼン（５５ｍｌ、ナトリウムで乾燥）中、塩 化アルミニウム（２，７１ｇ。

２０．３ミリモル）を窒素気流中ベンゼン２０ｍ１中４−メトキシフェニルアセ チルクロリド（３，７５３ｇ、２０．３３ミリモル、４−メトキシフェニル酢酸 および三塩化リンから収率４２％にて製造）を室温にて、３０分間かけて滴下し た。

得られたわずかに濁った薄茶色の混合物を４時間還流し、氷水１５０ｍ１に注い だ。層を分離し、水層をベンゼンで抽出した（１ｘ５０ｍｌ）。有機層を一緒に して１０％ＮａＯＨ（ＩＸ７５ｍｌ）　、水（ＩＸ７５ｍｌ）　、食塩水（ＩＸ ７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。セライトを通して濾過後 、濾液を蒸発さ也薄黄色板状結晶２．６０ｇ（組成率５６％）を得た。固体は熱 ２５％エタノール／石油エーテルから再結晶させ、薄黄色粉末としてケトンを得 る：ｍ、ｐ、８７−９２℃（文献値ｍ、ｐ、９６−９７℃；シュナイダー、Ｍ、 　Ｒ，ら、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリ−２５：１０７０　（１ ９８２）；）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）　：　δ８．０３（ｄ、Ｊ＝ ７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．４５（ｍ７３Ｈ）、７．２０（ｄ、　Ｊ　 ＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４゜２５（ ｓ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）。

２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１−エタノン−０−メチルオキ シム（１０） ピリジン（３０ｍｌ、モルキュラーシーブス上乾燥）中、２−（４−メトキンフ ェニル）−１−フェニル−１−エタノン（立、１．７７ｇ、７．８２ミリモル） の溶液に窒素気流中室温にてメトキシルアミン塩酸塩（７８４ｍｇ、９．３９ミ リモル、アルドリッチ製をそのまま使用）を添加した。得られた薄黄色溶液を室 温にて一夜撹拌した。ピリジンをおだやかに加温しながら蒸発させた。残った固 体をエーテル（５０ｍｌ）と撹拌し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を炭酸カ リウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、澄明な黄色シロップ状液を得た。このシロ ップ状液を溶離剤として３％酢酸エチル／トルエンを用いて２０ｇ中性アルミナ （活性■）のカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。オキシムを無色透明 シロップ状液１．６６４ｇとして分離した（収率８３％）。ＮＭＲ分析値はシン −およびアンチ−異性体が３＝１の比で生成していることを示した：ＲｆＯ，６ ５，０゜５５（５％酢酸エチル／ベンゼン）： ＩＲ（ＣＤＣＩｇ）：　２９８９（ｗ）、２９４７（Ｗ）、２９０４　（Ｗ）、 ２８３８　（Ｗ）、２８１９　（ｗ）、　１６１４（ｓ）、　１５１２（ｓ）、 　１２４５　（ｓ）　、　１０３９（ｖ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　δ７ ．８３（ｍ、ＩＨ）、７．３７−７．２３（鵬、４Ｈ）、７゜１５（ｄ、Ｊ−８ ，６Ｈｚ、ＩＨ）、７．１０（ｄｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝ ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、４．０５（ｓ、　１．５８） 、３．９０ｓ、　Ｉ　Ｈ）、３゜７８（ｓ、３Ｈ）。低分解能マススペクトル： ２５５（Ｍ、１６）、２２４（２６）、２２３（１００）、２０９（１９）、２ ０８（８９）、１２１（１００）。

１−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニルメタン（１５）窒素 気流中ＴＨＦ　（４０ｍｌ、直前にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留） 中、２−　（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１−エテノシー０−メチ ルオキシムのシン−およびアンチ−異性体混合物（１０，１，６５ｇ、６．４６ ミリモル）の溶液に、室温にて水素化ホウ素−テトラヒドロフラン溶液（２１゜ ２ｍｌ、２１．２ミリモル、１．ＯＮ溶液、アルドリッチ）を添加した。得られ た薄黄色溶液を一夜還流し、水浴中にて冷却した。水（５０ｍｌ）を注意深（添 加して冷却し、ついで２０％ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加した。得られた無色二 相性混合物を磁気撹拌子を用いて一夜激しく撹拌しながら還流させ、放置して室 温に冷却した。ヘキサン（４０ｍｌ）を添加し層を分離した。水層をヘキサンで 抽出した（１ｘ４０ｍｌ）。−緒にした有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、真空 中で濃縮して無色でわずかに濁ったシロップ状液を得た。このシロップ状液をク ロロホルムから１０％メタノール／クロロホルムへの溶離グラジェントを用いて 中性アルミナ（活性Ｌ　１５ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけて精製した 。

アミン１５を無色透明シロップ状液１．２６３ｇとして分離したく収率８６％） 。

ＲｆＯ，２０（５％メタノール／クロロホルム）：ＩＲ（ＣＤＣ１ｓ）：　３３ ７６（Ｗ’）、　３３１６（冒）、　３０６８（Ｗ）、　３０３１　（Ｗ）、　 ３００７　（ｖ）、２９６５　（ｍ）、２９４０　（ｍ）、２９１０（１）、２ ８３４　（ｍ）、１６１４（ｍ）、１５８４　（ｍ）、１５１４（ｓ）、１４９ ３（ｍ）、１４６６（ｓ）、１４５４（ｍ）、１４４　１　（ｓ）、　１３００ （■）、　１２４５（Ｓ）、　１１７９（■）、　１１０６（Ｗ）、　１０３３ （醜）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋６７．４０−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１ １（ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ） 、４．１８（ｄｄ、　Ｊ　＝８．６．４．９Ｈｚ、　ＩＨ）、３．８１（ｓ、　 ３Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５．４．９Ｈｚ、ＩＨ）、２．７９（ｄｄ 。

Ｊ＝１３．５．８．７Ｈｚ）、１．４９（ｓ、　２Ｈ）。低分解能マススペクト ルニ２２８（Ｍ十１．２６）、２１１（４９）、１２Ｈ４４）、１０７（６９） 、１０６（１００）、７９（１００）。

１−（Ｎ−エチル−（２，２−エトキシ））−アミノ−２−（４−メトキシフェ ニル）−１−フェニルエタン（赳） 窒素気流中、室温にてＤＭＦ　（５０ｍｌ、モルキュラーシーブス上乾燥）中、 ヒトジエチルアセクール（２，７０ｇ、１３．７ミリモル、蒸留ずみ）および炭 酸力＋功ム（３，０３ｇ、２１．２ミリモル）を添加した。得られた無色透明の 懸濁液を、１００℃の油浴中に浸す。２３時間後、得られた黄色の反応混合物を 室温にて冷却させ、１０％ＮａＯＨ（１００ｍｌ）て混合した。得られた濁った 混合物を塩化メチレン（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。−緒にした抽出物を、水（ ５Ｘ６０ｍｌ、ＮａＣ］を用いて後の抽出で乳濁液を分解した）および食塩水（ １×５０ｍ１）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。おだやかに加！（＝５０ ℃）しながら真空中の濃縮で金色のンロツブ状液を得、ヘキサンから１２％酢酸 エチル／ヘキサンへの溶離グラジェントを用いて３０ｇシリカゲル上でフラツシ ュクロマトグラフイーにかけて精製した。アセタール２０を澄明な薄黄色シロ・ ツブ状液１．３１６ｇとして分離した（収率７０％）。ＲｆＯ，３９（ヘキサン ／酢酸エチル２：１．）； Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ−１ｇ）：　３３４０　（ｖ）、３０３１（Ｗ）、２９８３　 （ｍ）１，２９３４　（Ｗ）、２９１０（ｖ）、２８３８（Ｗ）、１６１４．（ １ｍ）、１５１２（ｓ）、１４６７（醜）、１４５４（■）、１４４４　（ａ＋ ）、１３７６（ｖ）、１３０３　（Ｗ）、１２４７（ｓ）、１１７７（■）、１ １２６　（＝）、１０６１　（＋ａ）、１０３５（Ｉ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｓ）：　δ７．３６−７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｄ、　Ｊ　＝８．５Ｈ ｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝５． ７Ｈｚ、ＩＨ）、３゜８０（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、ＩＨ，３，８０でシング レットに重複）、３．５６−３゜５０（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．４２（＋＋ 、　２Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、　２ Ｈ）、１．６８（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、１．１１（ｄｔ、　Ｊ　＝７．０．４．２Ｈ ｚ、　６Ｈ）。

ベンディング。低分解能マススペクトル：　３４４（Ｍ＋１．３３）、２９８（ １６）、２２２（６３）、２１１（４３）、１７６（１００）、１２Ｈ５７）、 ９１（９０）。

モル）に、過塩素酸（６９％溶液、１．２８ｇ、１２．８ミリモル）を添加した 。

得られた濃黄色の溶液を室温にて撹拌した。６４時間後、反応混合物は澄明な薄 茶色のゲル状物になった。砕氷を加え、ついで１０％ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を添 加した。無定形の黄色の固体の混じった濁った白色混合物を得た。全体を塩化メ チレン（３ｇ８ｍｌ）で抽出した；黄色の固体は溶解しなかった。−緒にした有 機抽出液を食塩水（ＩＸｌｏｍｌ）で洗浄し、ついで炭酸カリウム上で乾燥した 。

真空中の濃縮で薄茶色の泡状物１３６ｇを得た。この泡状物を酢酸エチルから２ ０％メタノール／酢酸エチル（メタノールは１％の濃水酸化アンモニウムを含有 する）への溶離グラジェントを用いて４．０ｇシリカゲル上でフラッシュクロマ トグラフィーにかけて精製した。所望の生成物旦を無色透明シロップ状液１８゜ ２ｇとして分離した（収率１１％）。ＲｆＯ，１７（酢酸エチル／メタノール４ ．１）； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　６７、２（ｂｒ　ｓ、　４Ｈ）、６．９７（ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）、６、７５（ｄ、　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ）、６．７０ （ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．６７（ｄ、　Ｊ　＝２．６Ｈｚ。

２Ｈｏｖｅｒ　６．７５−６．６７）、４．３３（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、ＬＨ） 、３．８６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、ＩＨ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、ＩＨ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１７．２，３．７Ｈｚ、 ＬＨ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５，４．７Ｈｚ、ＩＨ）、３．１６（ｄｄ 、Ｊ＝１７．２，３．３Ｈｚ、ＩＨ）、２．１２（ｓ、　Ｉ　Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　１５７．８．１４４．１．１４１．３．１４０． ４．１３２．４．１２７．２．１２７．１．１２６．８．１２５．５．１２４． ９．１１３．６．１１２、２．５５．３．５５．２．５０．７．４７，３．４１ ．０；低分解能マススペクトル：２５１（Ｍ、３１）、２５０（２３）、２２２ （６６）、１７９（３４）、１７８（３１）、１３０（１００）。

Ｇ、（±）３−クロロ−７−メドキシーＩＤＤＣの合成２−（４−クロロフェニ ル）　−１−（４−メトキンフェニル）−１−エタノン４−塩化クロロフェニル アセチルを前記と同様の方法で製造した。窒素気流中ＣＨ４Ｃ］　２　（４０ｍ 　ｌ　）中、塩化アンモニウム（１，２７ｇ、９．５２ミリモル）およびアニソ ール（１，４ｇ、１２．９ミリモル）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２中４−クロロフ ェニルアセチルクロリド（１，８ｇ、９．５２ミリモル）の溶液を３０分間かけ て室温にて添加した。得られた澄明な薄黄色の溶液を１８時間還流した。

室温にて冷却後、得られた溶液を氷水１００ｍ１中に注いだ。層を分離し、水層 を塩化メチレン（５Ｑｍｌ、２回）で抽出した。−緒にした有機層を水（５０ｍ ｌ、２回）、１０％ＮａＯＨ（３０ｒｈｌ、２回）、水（３０ｍｌ、２回）およ び食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。さらに有機溶液をＭｇ５Ｏａ上で乾燥、濾過 、濃縮して白い固体（２，４５ｇ、収率９９％）を得た。Ｒｆ　：　０．４１　 （ＣＨ２Ｃ１２）。

２＝　（４−クロロフェニル）−１＝　（４−メトキシフェニル）−１−エタノ ン−〇−メチルオキシム 窒素気流中ピリジン１０ｍ１中、２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メト キンフエニノリー１−エタノン（１，３８６ｇ、５．３ミリモル）の溶液に、メ トキシルアミン塩酸塩（０，６６４ｇ、７．９６ミリモル）を２５℃で添加する 。

得られた混合物を２０℃で１７時間撹拌した。ピリジンを加温しながら真空中で 除去した。残った固体は、白いンロップ状液（１，４１ｇ、収率９２％）として オキシム幾何異性体の混合物であった。Ｒｆ　：０．４５．０．６４　（ＣＨ２ Ｃ１２）。

１−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタ ン 窒素気流中乾燥ＴＨＦ３０ｍｌ中、２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メ トキシフェニル）−１−エタノン−〇−メチルオキシム（１，３４ｇ、４．６２ ミリモル）ノ溶液に、水素化ホウ素−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２３．１ ｍＬ２３．１ミリモル）を注射筒で２５℃にて添加した。得られた二相性溶液を 磁気で１６時間激しく撹拌しながら還流させた。反応物を２５℃に冷却した後、 １０％ＮａＯＨ溶液で中和し、ヘキサン（５０ｍｌ）を添加して層を分離した。

水層を再度ヘキサン（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、真空中濃縮して濁った無色シロップ状液（１，１８ｇ、収率９８％）を得 た。Ｒｆ　：　０．３２　（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ２０：　１）。

１−（Ｎ−エチル−（２，２−エトキシ））−アミノ−１−（４−メトキシフェ ニル）−２−（４−クロロフェニル）−エタンＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ ．５ｍＩ中、１−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフ ェニル）エタン（３４０ｍｇ、１．３ミリモル）および無水炭酸カリウム（１９ ３，５ｍｇ、１．４ミリモル）の撹拌混合物に、プロモアセタールデヒドジエチ ルアセクール（２７６ｍｇ、１．４ミリモル）の溶液を９０℃にて滴下した。得 られた混合物を撹拌しながら加熱した。１８時間後反応混合物を１０℃まで冷却 させ、ＩＮｌＮＮａＯＨ５Ｏに、ついでＣＨ，Ｃｈ２５ｍｌを添加した。層を分 離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２　（１５ｍｌ、２回）で抽出した。−緒にした有機層 をＮａＯＨ（ＩＮ、１０ｍ１）および水（５０ｍｌ、１０時間）で洗浄、乾燥（ Ｋ２ＣＯ３）および濃縮して粗生成物を得た。粗生成物（４５０ｍｇ）を、ＣＨ ２Ｃｌ　２後、ＣＨ２Ｃ１ｚ／ＴＨＦ　（２０：　１）　、ついてＣＨＩＣＩｔ ／ＴＨＦ　（５；　１）を溶離剤としてＣＨｘＣｌｔを用いてクロマトグラフィ ー（２０ｇシリカゲル）にかけた。精製生成物を白色固体（３８６ｍｇ、収率８ ９％）として得た。

Ｒｆ：　０．５８（ＣＨｔＣ１４／ＴＨＦ　１：５）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ７．２２（ｍ、　２Ｈ，フェニル）、７．０５（ ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８゜４Ｈｚ、フェール）、６．８７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．６Ｈ ｚ、フェニル）、４．５３（ｔ、ＩＨ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ）、　３．８３（ｓ、３Ｈ，ＣＨａ）、　３．６０（１， ２Ｈ，ＣＨｚ）、　３．４４　（ｍ、２　Ｈ，ＣＨｚ）、　２．７７（ｔ、１比 　Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ）、　２．９０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７、ＯＨ２，ＣＨ２） 、２．５４（１，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６５（ｂｒ、、ＩＨ，ＮＨ）、１．１５ （ｔ、６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ３）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＋　１３７．５６．１３５．４１．１３２．１９．１ ３０．７４．１２８．４２．１２８．３７．１１３．９２．１０２．０７．６４ ．１０．６２゜０７．６２．１２．５５．３３．４９．９７．４４．７０．１５ ．３５゜３−クロロ−７−メドキシーＩ　ＤＤＣｌ−（Ｎ−エチル−（２，２− エトキン））−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−クロロフェ ニル）エタン（１８０ｍｇ、０．５４ミリモル）および過塩素酸（７０％溶液５ ｍ１）を、窒素気流中室温にて混合した。得られた白色混合物を室温にて６０時 間撹拌し、ついで氷および１０％ＮａＯＨで中和し塩基性にした。得られた濁っ た混合物を塩化メチレン（２５ａｌ、３時間）で抽出し、−緒にした抽出物を食 塩水（１０ａｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中の濃縮で琥珀 色のシロップ状液を得、それを、溶離剤としてＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ（９：　１ ）を用いて分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）にかけて精製した。３− クロロ−７−メドキシーＩＤＤＣを澄明な黄色シロップ状液（１００ｍｇ、収率 ７７％）として分離した。

Ｒｆ：　０．３６（ＣＨＣＩｓ／ＭｅＯＨ９：１）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）　：　６７、３０−６．７９（ｍ、　６Ｈ ）、４．４４（ｔ、　Ｊ　＝３．５Ｈｚ、ＩＨ）、３．８６（ｄ、ＬＨ）、３． ８５（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＩＨ）、３ ．５６（ｄｄ、Ｊ＝１７．０．３．３Ｈｚ、ＩＨ）、３．３７（ｄｄ、　Ｊ　＝ 　１３．７゜４．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１８．５，４．５Ｈｚ 、ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：　１５９．８．１４３．１．１４１．２．１３２．９ ．１３２．７．１３１．５．１２８．６．１２７．９．１２７．３．１２７．０ ．１１２．８．１１１．７．５５．４．５４．０．４８．８．４５．８．３９． ５゜高分解能マススペクトル：　Ｃ＋ｔＨ＋５ＮＣ１０２８５，０９２０（ｃａ ｌ、）、２８５゜０９１０　（ｅｘｐ、　）。

Ｈ，（±）３−フルオロ−ＩＤＤＣの合成２−（４−フルオロフェニル）−１− フェニル−１−エタノンａ）４−フルオロフェニルアセチルクロリド：窒素気流 中丸底フラスコ中、４−フルオロフェニル酢酸（８ｇ、５２ミリモル）および三 塩化リン（７，１３ｇ。

５２ミリモル）を９５℃まで１時間加熱した。透明液体および黄色の無定形固体 の混合物が生成した。その液体をデカントし、直接法の工程に使用した。

ｂ）２−　（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１−エタノン：窒素気流 中塩化アンモニウム（６，９２７ｇ、５２ミリモル）および乾燥ベンゼン（６０ ａｌ）の懸濁液に、粗４−フルオロフェニルアセチルクロリド（約５２ミリモル ）を３０分かけて室温にて添加した。得られた澄明な薄黄色溶液を１８時間還流 させた。室温に冷却後、得られた溶液を氷水１００ｍ１に注いだ。層を分離し、 水層を塩化メチレン（１００ａｌ、２回）で抽出した。−緒にした有機層を水（ １００ａｌ、２回）、１０％ＮａＯＨ（５０ａｌ、２回）、水（１００ａｌ、２ 回）および食塩水（４０ａｌ）で洗浄した。さらに有機層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥 、濾過、濃縮して粗生成物を白色固体（１０ｇ、２工程で９８％）として得た。

Ｒｆ：　０．６３　ＣＣＨｚＣｈ）、ＩＲ（ＣＨｚＣｌ、）１７００ｃｒ’　（ Ｃ＝Ｏ）。

２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１−エタノン−〇−メチルオキ シム 窒素気流中ピリジン３０ｍ１中、２−　（４−フルオロフェニル）−１−フェニ ル−１−エタノン（５ｇ、３０ミリモル）の溶液に、メトキシルアミンヒドロク ロリド（３，８ｇ、４５ミリモル）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５ ℃で１７時間撹拌した。ピリジンを加熱しながら真空で除去した。残った固体は 、白いシロップ状液のオキシム幾何異性体の混合物であり、それをさらに精製す ることなく次の工程に使用した。Ｒｆ　：０．４８．０．７０　（ＣＨＩＣＩり 。

１−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエタン。２−（４− フルオロフェニル）−１−フェニル−１−エタノン−Ｏ−メチルオキシム（１， ３４ｇ、４．６２ミリモル）の３Ｏｍｌ乾燥ＴＨＦ溶液に窒素下ボランーＴＨＦ 複合体（１，０ＭのＴＨＦ溶液、２３．１ｍＬ　２３．１ミリモル）および乾燥 ピリジン（１０ａｌ）を、シリンジにより２５℃で加えた。得られた２層性溶液 は強力な磁石により１６時間かきまぜて還流した。その後反応物を２５℃に冷却 し、１０％ＮａＯＨ溶液で反応を停止し、ヘキサン（５０＋ａｌ）を加え、層を 分離した。水性部分は再びヘキサン（４０ａｌ）で抽出した。合わせた有機層は 硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し濁った無色のシロップを得た（３．５ ５　ｇ、２段階で収率６６％）。

Ｒ１：０．２４（ＥｔＯＡｃ）。

１−（Ｎ−エチル−（２，２−エトキシ））−アミノ−２−（４−フルオロフェ ニル）−１−フェニルエタン。５閣１のＮ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド中、１ −アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエタン（２，１５ｇ、 １０ミ１ノモル）および無水炭酸カリウム（１，５２ｇ、ＩＩミリモル）の撹拌 混合物に、９０℃でプロムアセトアルデヒドンエチルアセクール（２，１７ｇ、 １１ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を撹拌下に加熱した。１８時 間後、反応混合物（マ１０℃に冷却し、５ＯｍｌのＩＮ　ＮａＯＨ，続いて５０ 社のＣＨ２Ｃｌ２を加えた。

層を分離し、水性層はＣＨ２Ｃｌ２（２５＋ｅｌ、２回）で抽出した。合わせた 有機層（まＮａ０Ｈ（ＩＮ、２０ａｌ）および水（１２５ａｌ、１０回）で洗浄 し、乾燥しく　Ｋ　２　ＣＯ８）、濃縮して粗生成物（２，９ｇ、収率８８％） を得た。Ｒ，：　０．５３（ＣＨ２ＣＩ　１／ＴＨＦ１　：１５）。

３−フルオロ−ＩＤＤＣｏｌ−（Ｎ−エチル−（２，２−エトキン））−アミノ −２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエタン（１００ｍｇ、　１．５ １ミリモル）および過塩素酸（１２ａｌの７０％溶液）を室温で窒素下混合した 。得られた白色混合物は室温で４８時間かきまぜ、続いて氷および１０％ＮａＯ Ｈで反応を停止し塩基性とした。得られた濁った混合物は塩化メチレンで抽出し く２５■１．３回）、合わせた抽出物は塩水（１０＋ａｌ）で洗浄し、硫酸ナト リムで乾燥した。真空で濃縮し、こはく色のシロップを得、これを（溶出妓とし てＣＨＣｌ　３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いる〕分取薄層クロマトグラフィー（ シリカゲル）で精製した。３−フルオロ−ＩＤＤＣを黄色シロップ（１７５ｍｇ 、収率４９％）として得た。Ｒ１：　０．３７（ＣＨＣＩｓ／ＭｅＯＨ９：１） 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ７．２１−６．７７（Ｌ７Ｈ）、４．３５（ｔ 、　Ｊ　＝３．７Ｈｚ、ＬＨ）、３．８４（ｄｊ＝４．２Ｈｚ、ＩＨ）、３．６ ３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、ＬＨ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７．４．３．３Ｈ ｚ、　Ｉ　Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６．４．８Ｈｚ。

ＩＨ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１７．４，２．６Ｈｚ、ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：　１４２．５（ｄ、　Ｊ　ｅ−ｒ＝２６３．８Ｈｚ ）、１３９．６．１３２．９．１３２．８．１３０．５．１２７．５．１２７． ２．１２５．６．１２５゜１．１１４．５（ｄ、　Ｊ　ｃ−ｃ−ｒ＝２１．０Ｈ ｚ）、１１３．６（ａ、Ｊｃ−Ｃ−ｒ＝２０．８Ｈｚ）、５４．９．５０．３． ４６．６．４０．７゜高分解能マススペクトル：　ＣＩｇＨＩ４ＮＦ　２３９． １１１０（計算値）、２３９゜１１３２（実験値）。

１、（±）３−ブロモ−７−メドキシーＩＤＤＣの製造４−ブロモフェニルアセ チルクロライド。丸底フラスコ中の４−ブロモフェニル酢酸（６，４５ｇ、３０ ミリモル）および三塩化リン（４，１２ｇ、３０ミリモル）の混合物を、窒素下 、５０℃で３０分間、１００℃で３時間熱し、次に室温まで冷却した。淡黄色の 沈殿が３０分後に現れ、沈殿は無定形黄色固体に凝集した。

残った液体を傾捨した。固体を塩化メチレン（２×５■１）ですすぎ、処理液は 傾捨した液体と合わせた。回転エバポレーターで蒸発し、薄黄色シロ・ツブ残渣 を得、それを真空蒸留（ショートパス）で精製した。酸クロライドは透明な無色 の液体（１，８０４ｇ、収率２６％）として単離した　沸点８５−８８℃１０． ８　トール。

２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン。

塩化アルミニウム（，９７ｇ、７．２８ミリモル）の４０■ＩＡＲジクロロメタ ン懸濁液に窒素下、室温で４−ブロモフェニルアセチルクロライド（１，７０ｇ 、７．２８ミリモル）を２０分で１５ｍ１のジクロロメタン溶液として添加した 。得られた透明な赤味がかった色の溶液を６時間還流した。室温に冷却後、得ら れた灰褐色溶液を１０閣１氷水に注いだ。層は分離し、次に水性部分をジクロロ メタン（ＩＸ２Ｑｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を水（Ｉ　Ｘ　３０ｍ１ ）、１０％Ｎａ０Ｈ（ＩＸ３０−１）、水（１，Ｘ３０ｍ１）および塩水（１ｍ ３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空濃縮し、白色結 晶固体（２，１４ｇ、組成率９６％）としてケトンを得た。この生成物はさらな る精製は行わずに次の工程に使用した。

２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン− 〇−メチルオキシム。２−（４−ブロモフェニル）−１，、−（４−メトキシフ ェニル）−１−エタノン（１，９８７ｇ、６．５１ミリモル）の２０ＩＩｌピリ ジン（無水）溶液に窒素上室温でメトキンルアミンヒドロクロライト（８２０ｍ ｇ、　９．７７ミリモル）を添加した。得られた僅かに濁った薄オレンジ色の混 合物を室温で１５時間かきまぜた。ピリジンを真空で熱しながら除去した。残っ た固体をエーテル（６０１１１）とかきまぜ、濾過して分離し、廃棄した。濾液 を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮しオキシムの幾何学異性体混合物を透明 な、薄黄色のシロップ（２，１４５ｇ、組成率９８５％）として得た。この生成 物はさらなる精製は行わずに次の工程に使用した。

２−４−（ブロモフェニル）−１，−（４−メトキンフェニル）−１−アミノエ タン。

オキシム幾何学異性体（２，０１ｇ、６０１ミリモル）の５Ｏｍｌ無水ＴＨＦ溶 液に、窒素下ボランーテトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ溶液で１．０Ｍ、　３ ０．１．ｍｌ。

３０１ミリモル）をフリンジにより室温で添加した。得られた薄黄色溶液を３時 間還流し、水浴で冷却した。水（２５ｍｌ）、２０％ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を注 意深く加えて反応を停止した。得られた２層性溶液は強力に磁気撹拌しながら１ ８時間還流した。室温に冷却後、ヘキサン（４０ｍ１．）を加え、層を分離した 。水性部分をへキサン（Ｉ　Ｘ　４０＋ａｌ）で抽出した。合わせた有機部分は 炭酸カリウムで乾燥し、真空で濃縮し、白色がかった色のシロップ（１，９１３ ｇ、組成率９８．８％）を得た。

この生成物はさらなる精製は行わずに次の工程に使用した。

１−（Ｎ−エチル−（２，２−エトキシ））−アミノ−１−（４−メトキシフェ ニル）−２−（４−ブロモフェニル）エタン。アミン（１，８２ｇ、５．６５ミ リモル）の１７１１無水ＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（８’５９ｍｇ、６．２１ ミリモル）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセクール（１，２２ｇ、６ ．２１ミリモル、アルドリッヒ、そのまま使用）を室温で窒素下加えた。得られ た透明な無色の懸濁液を１００℃で３２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合 物は１０％Ｎａ０Ｈ（１００Ｉｌｌ）と混合した。得られた黄色の濁った混合物 を塩化メチレン（３Ｘ　５０ｍ１）で抽出した。合わせた有機部分はＩＮ　Ｎａ ＯＨ溶液（ＩＸ３０ｍｌ）、水（１×３Ｏ−１）および塩水（ＩＸ３０ｍｌ）で 洗浄し炭酸カリウムで乾燥した。真空で濃縮し、透明オレンジ色の溶液を得、そ れを８：２ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルのフラッシ ュクロマトグラフィーで精製した。アセタールを無色のシロップとして分離し、 これを冷却装置中で固化させ、白色がかった色の固体を得た（２．１　ｇ、収率 ８７，８％）。

（±）３−ブロモ−７−メトキシＩＤＤＣ，アセタール（１，０３２ｇ、２．４ ４ミリモル）および過塩素酸（２０ｇの６９％溶液）を室温で窒素上混合した。

得られた透明な褐色混合物は室温で５２時間かきまぜ、水および１０％ＮａＯＨ （１００ｍｌ）で反応を停止し、塩基性とした。得られた濁った混合物は塩化メ チレン（３×５Ｏｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物は２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（Ｉ Ｘ５０ｍｌ）、水（ＩＸ５０ｍ１．）、塩水（Ｉ　Ｘ　５０＋ｔｌ）で洗浄し、 炭酸カリウムで乾燥した。真空で濃縮し、こはく色のシロップを得、それを、溶 出液としてクロロホルム／メタノール１０．１を用いるシリカゲルのフラッシュ クロマトグラフィーで精製した。３−ブロモ−７−メドキシーｒＤＤＣは輝白色 固体（０，５１６ｇ、収率６４％）で単離された。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）・６７．３４−６．７３（ｍ、６Ｈ）、４．３３（ｔ 、　Ｊ　＝３．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．７９（ｄ、ＩＨ）、３．７９（ｓ、　３Ｈ ，ＣＨｓ）、３．６　Ｈｄ、　Ｊ　＝１１．７Ｈｚ、ＬＨ）、３．４３（ｄｄ、 Ｊ＝１７．７，３．６Ｈｚ、ＩＨ）、３．２８（ｄｄ、　Ｊ＝１１．５゜４．６ Ｈｚ、ＩＨ）、３．１１（ｄｄ、　Ｊ　＝１７．７．３．２Ｈｚ、　ＩＨ）。

１１ｃ　ＮＭＲ，（ＣＤＣ１３）・１５９．１．１４４．７．１４１．９．１３ ４４．１３３２．１３１９．１３０．７．１２９．８．１２６．２．１１９．４ ．１１２゜３．１１１．６．５５．４．５４．０．５０．１．４６．８．４１． ４゜高分解能マススペクトル：　Ｃ＋　ｖＨ＋ａＮ　ＢｒＯ３２９，０４１５（ 計算値）、３２９．０４２８（実測値）。

Ｊ、（±）Ｎ−メチル−３−ブロモ−７−メドキシーＮ）ＤＣｌ、１ミリのギ酸 中３−ブロモ−７−メドキシーＩＤＤＣ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液 に、窒素下、ホルムアルデヒド（３７％水性溶液、０．０６１＋１゜０．７５８ ミリモル）を室温て加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、さらに２時間潅 流した。得られる溶液を水性ＮａＯＨ（ＩＮ）でｐＨ１２まで塩基性とし、メチ レンクロリド（４０吐　２回）で抽出した。有機性抽出物を混合し、乾燥しくＭ ｇ５Ｏ＜）　、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を溶出液としてＣＨ Ｃｌ５／ＭｅＯＨ（９・１）を用いる分取薄層クロマトグラフィ゛（シリカゲル ）により精製した。Ｎ−メチル、３−ブロモ−７−メドキシーＩＤＤＣを黄色シ ロップとして分離した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：６７．３１−６．７５（ｅ、６Ｈ）、３．９３−３ ．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、３．６０−３．５３（ ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８５（ｔ２Ｈ）、２．４９（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３） 。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１５９．２．１４４．２．１４１．９．１３４ ．４．１３３．０．１３０．５．１３０．３．１２９．８．１２７．１．１１９ ．２．１１２．２．１１１．２．６１．８．５９．３．５５．４．４６．９．４ ５．３．３８．６゜高分解能マススペクトル：ＣｌｌＨＩ３ＢｒＮＯ３４３，０ ５７１（計算値）、３４３．０５６４（実験値）。

Ｋ　（±）３−ヨード−ＩＤＤＣの合成トンプソン等の方法は以下の通りであっ た（トンプソン、　Ｗ、Ｔ、等、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ 、３３．７８９−８０８（１９９０）、タグチ、に１ハママ、Ｎ１オカモト　Ｔ １ケミカル・レターズ、１９１頁（１９７８）を参照）。３−ブｏモーＩＤＤＣ （７５ａｇ、０．２５ミリモル）、ニッケル粉末（７３ｍｇ、１゜３ミリモル） 、ヨード（３ｍｇ、微小粒程）、ヨウ化カリウム（８’３ｍｇ、０．５０ミリモ ル）およびＤＭＦ　（０，５０ｍ１、モレキュラシーブ上乾燥）の混合物を２０ 分間にわたり窒素を泡立てることにより脱気した。隔膜を、窒素入口を備えたフ ラスコ上に置き、フラスコを油浴中に１５０℃で浸漬した。５時間撹拌後、熱源 を除き、反応混合物を室温まで下げた。水（５Ｉ６１）および酢酸エチル（５ｍ ｌ’）を撹拌下に加えた。溶液部分をピペットで除き、残った固体を酢酸エチル （３％５ｍ１）ですすいだ。全ての溶液を混合してヘキサン（１０ｍｌ）を加え た。層を分離し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて澄明 な褐色シロップを得、これを１００％酢酸エチルないし酢酸エチル中１０％メタ ノール（１％濃縮水酸アンモニウム含有）の溶出分配を用いるフラッシュクロマ トグラフィにより精製した。黄白色の濁ったシロップを得た。プロトンＮＭＲ分 析は、このシロップが８５％生成物（３−ヨード−ＩＤＤＣ）および１５％出発 物質（３−ブロモ−ＩＤＤＣ）の混合物であることを示した。この混合物を新し い試薬と同一反応条件に付し、同じ生成物／出発物質比の物質を得た（第１反応 援４６％収率）。

ＲｓＯ，２３（２０％メタノール／酢酸エチル）。

ＩＨＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：　δ７．６２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、ＩＨ）、 ７．４０（ｄｄ、　Ｊ　＝８、２．１．６Ｈｚ、　ＩＨ）、７．２９−７．１０ （＋ａ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、　Ｊ　＝８．１Ｈｚ。

ＩＨ）、４．３５（ｔｊ＝３．５Ｈｚ、ＩＨ）、３．９７（ｄ、　Ｊ　＝３．７ Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７．０．９Ｈｚ、ＩＨ）、３． ３６（ｄｄ、Ｊ＝１７．７，３．２Ｈｚ、ＩＨ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１１． ３，４．７Ｈｚ、ＩＨ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１７．７，３．６Ｈｚ。

ＩＨ）、１．２６（ｓ、　Ｉ　Ｈ）。

Ｌ、（−）−３−クロロ−ＩＤＤＣの合成１．４０ａｌメチルエチルケトン中（ ±）−３−クロロ−ＩＤＤＣ（４８４，３＋ｇ。

１．８９４ミリモル）の溶液に５０℃で（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石 酸一永和物（７７２＋ａｇ、１．９１ミリモル）の温溶液を撹拌しながら加えた 。反応フラスコはコンデンサーを備え、反応混合物を窒素下、５０℃で４８時間 撹拌した。沈澱した塩をヒルシュロート上に収集して冷アセトンですすいだ。沈 澱（１，０３６８ｇの白描色粉末、融点１７４−１７６℃分解、（α）：’＝７ ０’Ｃ１Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）を、沸騰メチルエチルケトン、メタノール（２０： 　１）を用いる再結晶条件に付したが、固体形成は成らなかった。溶媒を蒸発さ せて塩をメチレンクロリド（２０ｉ１）と４ＭＮＨａＯＨ（２０１１１）との間 に分配させた。混合した有機性部分を炭酸カリウム上で乾燥し、真空で濃縮して 澄明な褐色シロップとして遊離塩基（即ち、３−クロロ−ＩＤＤＣ）を得た。こ のサイクルを、さらに２回行い、各回遊離塩基に対し１０２当量の酒石酸を用い 、メチルエチルケトン中でまたは４８時間５０℃で撹拌し、次いで遊離塩基の再 生を行い、９４ｍｇの澄明な無色シロップ（最適化されない）として（−）−３ −クロロ−Ｉ　ＤＤＣヲ得り。Ｒ，ｓｏ、　１７　（酢Ｍ−ｒ−チル／　メ９　 ／−ル４　：　１）、Ｃａ’Ｊ：、’＝−１４４゜（ＣＩ１、ＥｔＯＨ）、 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）・　６７．２６−７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ ｄｄ、　Ｊ＝８．１．２゜１　Ｈｚ、　ｉ　Ｈ）、６．９７（ｄ、　Ｊ　＝８． ２Ｈｚ、　ＩＨ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、ＩＨ）、３．８７（ｄ、Ｊ ＝４．５Ｈｚ、ＩＨ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、ＩＨ）、３．４５（ ｄｄ。

Ｊ　＝１７．６．３．８Ｈｚ、　ＩＨ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５，４． ８Ｈｚ、ＩＨ）、３１７（ｄｄ、Ｊ＝１７．６，３．４Ｈｚ、ＬＨ）、］、、９ ９（ｓ、ＩＨ）。

実施例１０ ＩＤＤＣアナログについてのＰＣＰ結合データ上記で合成したＩＤＤＣアナログ アゴニスト［３Ｈ）ＭＫ−８０１のＰＣＰレセプター親和性をカーナＦ、Ｗ、等 、プロシーディンゲス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミイ・オブ・サイエンシ ーズ（ＵＳＡ）　８６．５６３１−５６３５　（１９８９）により記載されたよ うに測定した。結果は表２に示す。

表２に見られるように、本発明のＩＤＤＣアナログはＰＣＰレセプターに高い結 合を示す。

［”Ｈ］ＭＫ−８０１１，：対する ＭＥＡＮ　±ＳＥＭ（ｎ） （＋）−１０ＤＣ７４，６１０，２（２）ｃ＋１）−ｒＤＩ）ｃ　４０．０　５ ．２（４）（十）−Ｎ−Ｍｅ−ＩＤＤＣ６５，４９，５（３）（＋）−３−Ｃ１ −ＩＤＤＣ６４，２８，０（２）（＝！：）−７−ＯＭｅ−Ｉ　ＤＤＣ３３１， ５（２）（＋）−５−Ｍｅ−Ｉ　ＤＤＣ１１８，８１７，０（５）（ｆ）−３− Ｂｒ−４ＤＤＣ４１，０４，５（３）（＋）−３−ＣＩ−７−ＯＭｅ−Ｉ　ＤＤ Ｃ１１３，０２６，０（４）（＝！：）−３−Ｂｒ−７−ＯＭｅ−Ｉ　ＤＤＣ１ １４，０２４，０（３）（＋：）−７−Ｃ１−ＩＤＤＣ６９０，０１０８，０（ ３）（：！：）−３−ＮＨ２−ＩＤＤＣ４８６，０８６，０（３）（±）−３− Ｂｒ−Ｎ−Ｍｅ−ＩＤＤＣ１，０４４，０１４６，０（３）Ｃ±）−３−Ｂｒ− ７−ＯＭｅ−Ｎ−Ｍｅ−ＩＤＤＣ６４３，０２０９，０（２）（＋）−３−Ｆ− ＩＤＤＣ２９，４０，９（３）（：！：）−３−ＯＭｅ−Ｉ　ＤＤＣ１６８，０ ２，０（２）（±）−３−ヨード−ＩＤＤｃ　１６０．０　１６．０（２）（− ）−りｏｏ−ＩＤＤＣ１１０，０２，０（２）（＋）−３−フルｆローＴＤＤＣ １８ （＋）−３−クロロ−ＩＤＤＣ１４ 本発明を十分に記載したことで、当業者は同じことが本発明またはそのいかなる 実施態様の範囲を逸脱することなく、条件、処方および他のパラメーターの広く て等価の範囲内で実施できることを理解するであろう。

％廖劇粉 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５５ 　ＡＢＳ　９４５４−４ＣＡＤＰ　９４５４−４Ｃ ３１／６５５　９４５４−４Ｃ ３１／６９５　９４５４−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ ＦＩ （７２）発明者　バーメツトラ−、ベーターアメリカ合衆国９７４０３　オレゴ ン、ニージーン、ウェスト・セブンティーンス・ストリート　１９０５ニ一番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは、水素、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ア ルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１０アラルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３− Ｃ１５ジアルキルァミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５トリアルキルシリル、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロア ルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、 Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ７−Ｃｌ０アラ ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ１５ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１ ５ジアルキルアミノアルキルであり、 ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード 、トリフルオロメチル、アジド、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキ シメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキ ル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、ア ラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置 換ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ 、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１− Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチ オ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ １５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカ ルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２ −Ｃ１５ジアルキルスルファモイルから成る群から選ばれ、 Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アラルキ ル、Ｃ４−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ ６アシル、アロイルまたはアラルカノイルであり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル 、Ｃ２−Ｃ６アルケエル、フェニル、アラルキルまたはＣ３−Ｃ１５ジアルキル アミノアルキルである） から選ばれた基を表し、 ｎは、０（ＸまたはＹは、各々水素である）、１、２、３または４から選ばれた 整数である、ただしｎの少なくとも１つは０ではない］で示される化合物または その医薬的に許容し得る塩および／またはその光学活性形および／またはその放 射標識形で、 前記化合物は、ほ乳類神経細胞においてＰＣＰレセプターに関して高い結合活性 を呈する。 ２．請求項１の化合物、３−クロロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 ３．請求項１の化合物、（＋）３−クロロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１ −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 ４．請求項１の化合物、７−メトキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 ５．請求項１の化合物、３−ブロモ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 ６．請求項１の化合物、３−クロロ−７−メトキシ−５−（イミノメタノ）−１ ０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 ７．請求項１の化合物、３−ブロモ−７−メトキシ−５−（イミノメタノ）−１ ０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 ８．７−クロロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン ゾ−〔ａ，ｄ〕ヘプテン。 ９．請求項１の化合物、３−ブロモ−７−アミノ−５−（イミノメタノ）−１０ ，１１−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕ヘプテン。 １０．請求項１の化合物、３−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（イミ ノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ ン。 １１．請求項１の化合物、３−フルオロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 １２．請求項１の化合物、（＋）３−フルオロ−５−（イミノメタノ）−１０， １１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 １３．請求項１の化合物、３−メトキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 １４．請求項１の化合物、３−ヨード−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 １５．（−）−３−クロロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５ Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 １６．請求項１の化合物、（±）−Ｎ−メチル−３−フルオロ−５−（イミノメ タノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 １７．請求項１の化合物、（＋）Ｎ−メチル−３−フルオロ−５−（イミノメタ ノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 １８．請求項１の化合物、（±）−Ｎ−メチル−３−クロロ−５−（イミノメタ ノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 １９．請求項１の化合物、（＋）−Ｎ−メチル−３−クロロ−５−（イミノメタ ノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン。 ２０．３−ニトロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ ンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−アジド−５−（イミノメタノ）−１０， １１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−トリフルオ ロメチル−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔 ａ，ｄ〕シクロヘプテン、Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（イミノ メタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン 、３，７−ジフルオロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−アミノ−５−（イミノメタノ）−１ ０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、８−ヒドロ キシ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ， ｄ〕シクロヘプテン、３−ヒドロキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、８−メトキシ−５−（イ ミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプ テン、３−シクロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ ンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−メチルチオ−５−（イミノメタノ）−１ ０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、（＋）−５ −（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ ヘプテン、Ｎ−メチル−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、およびＮメチル−３−ヨード−５−（イ ミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプ テンからなる群から選はれる化合物、 またはその医薬的に許容しうる塩および／またはその光学活性異性体および／ま たはその放射標識形。 ２１．該放射標識が３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｎ、１２５Ｉ、１３１ Ｉ、３５Ｓまたは３２Ｐである、請求項１または２０の化合物。 ２２．処置を必要とする動物に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは、水素、Ｃ２−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６ア ルコキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１０アラルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３− Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６ アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５トリアルキルシリル、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロア ルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、 Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ７−Ｃ１０アラ ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ１５ジアルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１ ５ジアルキルアミノアルキルであり、 ＸおよびＹは、独立して、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード 、トリフルオロメチル、アジド、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキ シメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキ ル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、ア ラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置 換ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ 、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１− Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチ オ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ １５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカ ルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２ −Ｃ１５ジアルキルスルファモイルから成る群から選ばれ、 Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アラルキ ル、Ｃ４−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ ６アシル、アロイルまたはアラルカノイルであり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル 、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、フェニル、アラルキルまたはＣ３−Ｃ１５ジアルキル アミノアルキルである） から選ばれた基を表し、 ｎは、０（ＸまたはＹは、各々水素である）、１、２、３または４から選ばれた 整数である、ただしｎの少なくとも１つは０ではない］で示される化合物または その医薬的に許容し得る塩および／またはその光学活性形および／またはその放 射標識形で有効量投与することを含み、前記化合物は、ほ乳類神経細胞において ＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を呈するものである、神経細胞喪失の処 置または予防方法。 ２３．該化合物が３−クロロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ− ５Ｈ−ジベンゾー〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、（＋）３−クロロ−５−（イミノ メタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン 、３−クロロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ −〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、７−メトキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−ブロモ−５− （イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロ ヘプテン、３−クロロ−７−メトキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−クロロ−７−メトキ シ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ 〕シクロヘプテン、３−ブロモ−７−メトキシ−５−（イミノメタノ）−１０， １１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、７−クロロ−５ −（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シク ロヘプテン、３−ブロモ−７−アミノ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−ブロモ−７−メトキシ −Ｎ−メチル−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ −〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−フルオロ−５−（イミノメタノ）−１０，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、（＋）−３−フル オロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ， ｄ〕シクロヘプテン、３メトキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−メトキシ−５−（イミノ メタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン 、３−メトキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン ゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−ヨード−５−（イミノメタノ）−１０，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、（−）−３−クロ ロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ 〕シクロヘプテン、３−ニトロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ −５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−アジド−５−（イミノメタ ノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３ −トリフルオロメチル−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ− ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３，７−ジフルオロ−５−（イミノメタ ノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３ −フェニル−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ− 〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、８−ヒドロキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−ヒドロキシ− ５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シ クロヘプテン、８−メトキシ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ− ５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３−シアノ−５−（イミノメタノ ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、３− メチルチオ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ− 〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、（±）−Ｎ−メチル−３−フルオロ−５−（イミノ メタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、（＋）− Ｎ−メチル−３−フルオロ−５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５ Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン及び（＋）−Ｎ−メチル−３−クロロ −５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕 シクロヘプテンからなる群から選ばれる請求項２２の化合物。 ２４．神経細胞喪失が、虚血、低酸素症、低血糖症、脳または脊髄外傷、アルツ ハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病またはダウン症候群に伴 うものである、請求項２２記載の方法。 ２５．該動物が虚血性脳傷害にかかったヒトであり、該化合物が医薬的に許容し うる賦形剤を含む医薬組成物の一部として投与される、請求項２２の方法。 ２６．該化合物が医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成分の一部して投与さ れる、請求項２２の方法。