JPH0647589B2 - キヌクリジン誘導体及びその組成物 - Google Patents
キヌクリジン誘導体及びその組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
［発明の係る技術分野］
本発明は医化学および化学療法の分野に携る人々が興味
を持つ新規かつ有効なキヌクリジン誘導体に係る。より
詳細には、本発明はＰ物質に対する拮抗作用からして特
に価値があるとされる、新規なシス−３−｛（環状）メ
チルアミノ｝−２−｛（α−（置換）アリールメチル｝
キヌクリジン類、３−｛（環状）メチルイミノ｝−２−
｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジン類、シス
−３−｛（環状）メチレンアミノ｝−２−｛α−置換）
アリールメチル｝キヌクリジン類、および医薬的に容認
されるこれらの塩に係る。これらの化合物は胃腸障害中
枢神経系統障害、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛の治療
に使用されるものである。 ［発明の背景］ E.J.Warawaは米国特許第3,560,510号の中で、ある種の
３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンは、中間
体にあたる対応の非置換３−ベンジルアミノ体と共に利
尿剤として有効であることを開示している。また、E.J.
WarawaらはJournal of Medicinal Chemistry,Vol.18,p.
587(1975)においてこの研究を同系列の他のものにも拡
大し、３−アミノ部分はエチルアミノ、β−フェニルエ
チルアミノ、β−イソプロピルアミノ、２−フルフリル
アミノの何れかであるが、いかなる場合にもフェニル基
自体に置換が生じることはなく、２−ベンズヒドリル部
分は常に対称的に置換される（あるいは置換されない）
としている。しかし上記文献ではこれらの化合物の何れ
かでもＰ物質拮抗体として有効であることを教示または
示唆しているものはない。 Ｐ物質はペプチド類のタキキニン属に族する自然に発生
するウンデカペプチドである。タキキニン族の名称がつ
いたのは、平滑筋組織に対する刺激作用が速攻性である
ためである。より具体的に述べると、Ｐ物質は哺乳動物
において生成される薬理学的に活性のニューロペプチド
であり（元は消化管から単離された）、D.F.Veberらの
米国特許第4,680,283号に示されているように特徴的な
アミノ酸配列を有する。多くの疾病に関する病理におい
て、Ｐ物質その他のタキキニンが広範囲に関わっている
ことは、十分判明している。例えば、最近になってＰ物
質が疼痛または偏頭痛の伝達に関係する(B.E.B.Sandber
gら、Journal of Medicinal Chemistry,Vol.25,p.1009
(1982)参照）他、不安や神経分裂症のような中枢神経系
統障害、ぜん息等の呼吸器疾患および変形関節炎等の炎
症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような胃腸
障害および胃腸管の疾病などにも関係することが証明さ
れた(D.Regoli"Trends in Cluster Headache",F.Sicute
riら編、Elsevier Scientific Publishers,Amsterdam,1
987,pp.85-95参照）。 ここ数年来、上に挙げた様な障害や疾病をより有効に治
療することを目的に、Ｐ物質を初めとするタキキニンペ
プチドに対する拮抗体となるペプチド様物質を開発する
努力が成されて来た。このような物質はペプチド様の性
質があるがために代謝されやすく、実際的な治療薬とし
て疾病の治療に用いるには安定性を欠くという問題があ
る。これに対して本発明の非ペプチド拮抗体にはこの様
な問題がなく、上で述べた従来のものに比べて代謝的に
はるかに安定している。 ［発明の開示］ 本発明によると、各種の新規シス−３−｛（環状）メチ
ルアミノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌ
クリジン化合物の他、対応するシス−３−｛（環状）メ
チルイミノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キ
ヌクリジンおよびシス−３−｛（環状）メチレンアミ
ノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジ
ンを、Ｐ物質拮抗体として胃腸障害、中枢神経系統障
害、疼痛または偏頭痛に罹患している哺乳動物において
これら障害の治療に用いると有効であるという驚くべき
知見が得られた。より具体的に述べると、本発明の新規
化合物は全て式： および のキヌクリジン誘導体であり、また医薬的に容認される
それらの塩も含まれる。上記式中のＡｒはチエニル基、
フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、
ブロモフェニル基の何れかであり、Ｒは水素または１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ′は５〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ノルボルニ
ル基、ピロリル基、2,3−ジヒドロベンゾフラニル基、
チエニル基、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシチエニル基、ピリジル基、ヒドロキシピ
リジル基、キノリニル基、インドリル基、ナフチル基、
アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シナフチル基、ビフェニル基、2,3−メチレンジオキシ
フェニル基の何れか、またはシアノ基、ニトロ基、アル
キル部分に１〜３個の炭素原子を有するＮ−モノアルキ
ルアミノ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシ基、アリロキシ基、ヒド
ロキシ基、カルボキシ基、アルコキシ部分に１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、カルボキシベンジルオキシ基、アル
コキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニルベンジルオキシ基、カルボキシアミド基、アル
キル部分に１〜３個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアル
キルカルボキシアミド基の中から選択した２つまでの置
換基で置換しても良いフェニル基である。Ｒ″は３〜４
個の炭素原子を有する分枝アルキル基、５〜６個の炭素
原子を有する分枝アルケニル基、５〜７個の炭素原子を
有するシクロアルキル基、フリル基、チエニル基、ピリ
ジル基、インドリル基、ビフェニル基のいずれか、また
はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシ部分
に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基の中から選択された２
つまでの置換基で置換しても良いフェニル基であるが、
但し、前記Ｒ′が置換しないフェニル基、ピロリル基ま
たはチエニル基であり、かつＡｒがチエニル基以外であ
る時には、前記Ｒ″は常に置換しないフェニル基、フル
オロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基
およびアルキルフェニル基以外であるものとする。また
本発明の範囲の中には、前記新規化合物の立体異性体も
含まれるものとする。 本発明化合物はＰ物質拮抗体として有効である。すなわ
ち本発明化合物は哺乳動物のＰ物質摂受部位においてＰ
物質の効果を相殺する能力を有するものであり、従って
罹患哺乳動物において上記の障害および疾病の治療に用
いる治療薬として機能することができる。また、式IIお
よびIIIの化合物は式Ｉの最終生成物を製造する際の中
間体としても有効である。 本発明の化合物の中でも好適とされるのは、Ａｒがフェ
ニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−クロロフェニル基、２−
トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル
基の何れか、Ｒ″もフェニル基である時の構造式IIおよ
びIIIで表される化合物である。この他に好適とされる
化合物として、Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′がフ
ェニル基または２−チエニル基、Ｒ″が置換フェニル基
である時の構造式Ｉで表される化合物があり、その中で
も特に好適とされるのは、Ｒ″が３−メトキシフェニル
基または４−メトキシカルボニルフェニル基である時の
化合物である。その他に好適とされる化合物として、Ａ
ｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′がピリジル基、インド
リル基、置換フェニル基の何れか、Ｒ″もフェニル基で
ある時の構造式Ｉで表される化合物があり、その中でも
特に好適とされるものにＲ′が４−ピリジル基、３−イ
ンドリル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル
基、クロロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル
基、４−メチルフェニルのようなＣ１−Ｃ３アルキルフ
ェニル基、メトキシフェニルのようなＣ１−Ｃ３アルコ
キシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニルのよ
うなＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニルフェニル基である
時の化合物がある。構造式ＩおよびIIIの化合物の好適
な立体配置はキヌクリジン核の２−および３−の位置に
ある置換基に関してシス−となるものである。 これに関連して関心がもたれるが、本発明の代表的かつ
好適な化合物であるシス−３−｛（２−クロロフェニ
ル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ン、シス−３−｛（２−トリフルオロメチルフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シ
ス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、およびそれらの医薬
的に認められる酸付加塩である。これらの主要化合物は
全て強力なＰ物質拮抗剤であるため、上述したような各
種の治療に使用するとその価値が発揮される。 さらに本発明の範囲の中には、胃腸障害、中枢神経系統
障害、炎症性疾患および疼痛または偏頭痛の治療用とし
てそのような治療を要する哺乳動物に使用すると有効で
あり、医薬的に容認される担体または希釈剤と、Ｒ′が
置換されていないフェニル、ピロリル、チエニルの何れ
かであり、Ａｒがチエニル以外の時Ｒ″は必ず置換され
ていないフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニ
ル、ブロモフェニルおよびアルキルフェニル以外である
ことを条件としてＡｒ，Ｒ，Ｒ′，Ｒ″が先に定義した
通りである時の式ＩまたはIIまたはIIIのキヌクリジン
誘導体から選択された治療上有効量の化合物とを含んで
成る、各種の新規医薬組成物も含まれる。また、同じ種
類の医薬組成物であって、先に定義した通りの活性成分
が前記哺乳動物のＰ物質摂受部位においてＰ物質の効果
を相殺するのに有効な量存在するものも本発明の範囲に
含まれるものとする。 さらに、胃腸障害、中枢神経系統障害、炎症性疾患、疼
痛または偏頭痛の治療を要する哺乳動物においてそれら
の障害・疾患を治療する新規方法は本発明に関連するも
のであり、該方法は上記の条件を含まずにＡｒ，Ｒ，
Ｒ′，Ｒ″をそれぞれ上に定義した通りとする時の式
Ｉ，IIまたはIIIのキヌクリジン誘導体の中から選択さ
れた治療上有効量の化合物を前記哺乳動物に投与するこ
とから成る。また、そのような治療を要する哺乳動物の
Ｐ物質摂受部位においてＰ物質の効果を相殺する新規方
法も本発明に関連するものであり、該方法は上記の条件
を含まずにＡｒ，Ｒ，Ｒ′，Ｒ″をそれぞれ上に定義し
た通りとする時の式Ｉ，IIまたはIIIの式のキヌクリジ
ン誘導体またはそれらの誘導体の医薬的に容認される塩
を、前記哺乳動物のＰ物質摂受部位においてＰ物質の効
果を相殺するのに有効な量投与することから成る。従っ
て上記新規治療方法の面では、Ａｒが置換されていない
フェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が置換されていないフェニ
ル基、２−ピロリル基または２−チエニル基、Ｒ″も置
換されていないフェニル基である時の化合物のような構
造式Ｉ，IIおよびIIIで表される既知の化合物の新規の
使用法も含むものであるため、必然的に新旧両方の化合
物を当面の目的に使用する方法も含むことになる。 ［発明の詳細な説明］ Ａｒ，Ｒ，Ｒ′，Ｒ″をそれぞれ前記前提条件を含み上
に定義した通りとする時、本発明の新規化合物である式
Ｉのシス−３−｛（環状）メチルアミノ−２−｛（α−
置換）−アリールメチル｝キヌクリジン化合物の製造方
法によると、式IIの３−｛（環状）メチルイミノ｝−２
−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジン化合物
または式IIIのシス−３−｛（環状）メチレンアミノ｝
−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジン化
合物を、水素化硼素（ボラン）、水素化アルミニウム
（アラン）等の金属水素化物、水素化リチウムアルミニ
ウム、硼水素化ナトリウム等の金属水素化物錯体または
硫化ボランメチル、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢ
Ｎ）、トリエチルシラン等の有機金属錯体のような適当
な金属還元剤による選択的な還元作用にかける。一般に
この還元工程は反応不活性有機溶媒において約０℃から
120℃の範囲の温度で、所要の最終生成物であるシス−
３−｛（環状）メチルアミノ｝−２−｛（α−置換）ア
リールメチル｝キヌクリジンの形成が実質的に完了する
まで実施される。還元工程に好適とされる反応温度は前
記範囲の下限付近、例えば15〜40℃となることが多く、
通常は室温またはそれに近い温度（約20℃）が最も好適
である。反応圧力は余り重要ではなく、約0.5〜2.0気圧
が一般的に使用されるが、好適とされる圧力は通常の場
合大気圧またはそれに近い圧力（すなわち約１気圧）で
ある。該方法に関連して使用される反応不活性有機溶媒
として好適なものに、トリエチルシランの場合のメタン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸等の極性プロトン溶媒、
およびその他の金属水素化物の場合のアセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ベンゼンおよびジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン
（グライム）等のエーテル類のような、極性または非極
性の非プロトン溶媒およびジメチルセロソルブである。
好適実施例態様では室温（約20℃）から反応混合物の還
流温度までの範囲の温度で、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の環状エーテル、または1,2−ジメトキシエタ
ン等のグリコール誘導エーテルのようなエーテル性溶媒
媒体において、９−ボラビシクロノナンを還元剤として
使用する。この方法で所望の最終生成物のシス単体を高
い選択率で生成することができる。還元工程終了後、当
業者に周知の従来の手順を何回か踏むことで反応混合物
から所望のメチルアミン最終生成物を容易に回収するこ
とができる。 式Ｉの新規最終生成物の製造に必要な式IIの新規化合
物、３−｛（環状｝メチルイミノ｝−２−｛（α−置
換）アリールメチル｝キヌクリジン化合物もＰ物質拮抗
質として有効である。これらの化合物は、Ａｒ，Ｒ，
Ｒ″をそれぞれ上に定義した通りとする時の式IV： で表される対応化合物、２−｛（α−置換）アリールメ
チル｝キヌクリジン−３−オン化合物を、Ｒ′も上で定
義した通りとする時の式Ｒ′ＣＨ２ＮＨ２で表される
（環状）メチルアミンで縮合することにより、構造式II
のイミン最終生成物を形成して製造される。この反応は
一般に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素系溶媒のような反応不活性有機溶媒において、前記
反応剤の両者を同時に高温加熱することによって行われ
る。この時、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸等の適当な酸性縮合剤を触媒量加えておくことに
より、反応副生成物として生成する水分を溶媒沸点で留
出するのに伴ってただちに回収できるようにするのが好
適である。また別の方法として、四塩化チタン等の脱水
剤を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテ
ルのような適当な反応不活性有機溶媒に入れて反応を実
施しても良い。何れの方法でも、全体的縮合反応が行な
われるのは通常で約35℃から約140℃までの範囲の温度
において、好適には約65〜110℃においてであり、縮合
が実質的に完了するまで、すなわち反応による水の形成
が停止するまで続けられる。これには通常で少なくとも
約１時間を要するが、好適には約18〜24時間までとす
る。実質的に等モル量の反応物が必要であるが、実際に
は（環状）メチルアミン塩基を余分に、例えば出発物質
である２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジ
ン−３−オン化合物１モルあたりアミンを約2.0モルま
で使用して、不要な副反応を有意の程度に生じることな
く反応を完全に遂行できるようにするのが好適である。
反応完了後、常法で所望のメチルイミン最終生成物を反
応混合物から容易に単離することができる。例えば前記
混合物を真空下で濃縮した後、残留物をイソプロパノー
ル等の適当な溶媒と共に粉砕し、次に同溶媒または必要
に応じてテトラヒドロフランから再結晶化するか、ある
いは最初の精製以外に精製を行うことなく次の最終還元
工程にそのまま使用して、所望のメチルアミン最終生成
物を得る方法がある。 本発明の式IIの新規化合物、３−｛（環状）メチルイミ
ノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジ
ンを製造するのに必要とされる出発物質は式Ｒ′ＣＨ２
ＮＨ２で表されるアミン類の多くのように既に市販され
ている周知化合物（例えばベンジルアミン、シクロヘキ
シルアミン等）としても良いし、２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジン−３−オンのように文献(E.J.Warawa,米国特
許第3,560,510号参照）に記載のものとしても良い。ま
た、当業者であれば通常の化学試薬を出発物質として従
来の有機合成法を用いて容易に製造することもできる。
例えば、２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリ
ジン−３−オン化合物は、周知のキヌクリジン−３−オ
ン(C.R.Clemoら、Journal of the Chemical Society(Lo
ndon),p.1241(1939))を出発物質として２段階の反応、
すなわち(1)式Ｒ″ＣＨＯの適当なアルデヒド化合物を
縮合し、対応する２−（α−置換）メチリデンキヌクリ
ジン−３−オンを形成する段階と(2)この中間体をグリ
ニャール反応において臭化フェニルマグネシウム等の臭
化アリールマグネシウムにより処理し、所望の出発物質
２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジン−３
−オンを得る段階とから成る一連の反応を介して製造す
ることができる（例えば後出の製造例Ａ〜Ｃ参照）。 式Ｉの新規最終製品の製造にも使用することができる
他、Ｐ物質拮抗体としても有効である式IIIの新規化合
物、シス−３−｛（環状）メチレンアミノ｝−２−
｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジンの製法に
ついては、Ａｒ，Ｒ，Ｒ″をそれぞれ上に定義した通り
とする時の式Ｖ： で表される対応化合物、３−アミノ−２−｛（α−置
換）フェニルメチル｝キヌクリジンをＲ′をやはり上に
定義した通りとする時の式Ｒ′ＣＨＯで表される適当な
環状アルデヒド化合物を用いて縮合することにより、構
造式IIIの所望のメチレンアミン最終製品を形成する。
この反応は先に述べた式IVのキヌクリジン−３−オンと
式Ｒ′ＣＨ２ＮＨ２のアミンとの間の縮合反応の場合と
同じように実施するのが普通であるが、今回の場合に異
なる点として、３−アミノ塩基よりもＲ′ＣＨＯのアル
デヒド試薬の方を余分に用いれば、構造式IIIの所望最
終製品を汚染するおそれのある副生成物を全くあるいは
ほとんど生じることなく反応を完了できる点がある。実
用的には出発物質である３−アミノ−２−｛（α−置
換）アリールメチル｝キヌクリジン１モルに対して環状
アルデヒドを約3.0〜6.0モル使用するのが最も効果的で
あった。反応完了後、先に対応するメチルイミン化合物
に関して説明したのと同じ方法でメチレンアミン最終製
品を単離精製しても良いし、あるいは精製を行うことな
く次の最終反応工程に主要基質として使用して、構造式
Ｉのメチルアミン最終製品を形成するようにしても良
い。 式IIIの新規化合物シス−３−｛（環状）メチレンアミ
ノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジ
ンの製造に必要な出発物質は、式Ｒ′ＣＨＯのアルデヒ
ド類の多くのように既に市販されている周知化合物(2,6
−ジクロロベンズアルデヒド等）としても良いし、ある
いは３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンのよ
うに、文献に記載されているもの(E.J.Warawaら、Journ
al of Mcdicinal Chcmistry,Vol.18,p.587(1975))とし
ても良い。また、当業者であれば従来の有機合成法を用
いて通常の化学試薬から容易に合成することもできる。
例えば、３−アミノ−２−｛（α−置換）アリールメチ
ル｝キヌクリジン化合物は、式Ｉの対応３−ベンジルア
ミノ化合物を出発物質として、メタノール等の低級アル
カノールのような反応不活性有機溶媒において、パラジ
ウム−オン−カーボン等の貴金属触媒の存在下（好適に
は約10重量％）で、温度約20℃から約100℃、好適には
反応混合物の還流温度でギ酸アンモニウムを用いて処理
する方法で容易に製造することができる。 さらに、式Ｉの最終製品シス−３−｛（環状）メチルア
ミノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリ
ジンは別のルートで製造することもできる。すなわち、
式： の対応化合物、３−｛（環状）カルボニルアミノ｝−２
−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジンを水素
化硼素（ボラン）、水素化アルミニウム（アラン）等の
金属水素化物または水素化リチウムアルミニウム等の水
素化物錯体、あるいはボラン−硫化メチル等の有機金属
錯体のような適当な金属還元剤の選択的還元作用にかけ
る方法で製造することもできる。この反応は先の式IIの
対応メチルイミンおよび式IIIのメチレンアミン化合物
を還元して式Ｉのメチルアミン最終製品を形成する方法
に関して説明したのとほぼ同じ方法で行うのが普通であ
るが、今回の反応で異なる点として反応温度を約20℃か
ら約120℃の間とし、好適温度が上記範囲の上限付近、
例えば約65〜100℃になることが多く、反応混合物の還
流温度またはその付近の温度が最も好適である点が挙げ
られる。還元反応終了後、式Ｉのメチルアミン最終製品
を本質的に上記と同じ方法で反応混合物から容易に回収
することができる。 式Ｉの新規最終製品の製造の出発物質として必要な式VI
の３−｛（環状）カルボニルアミノ｝−２−｛（α−置
換）アリールメチル｝キヌクリジンの製法については、
前述の式Ｖの対応化合物３−アミノ−２−｛（α−置
換）アリールメチル｝キヌクリジンを出発物質として、
これを式Ｒ′ＣＯＯＨのカルボン酸の周知の活性誘導体
と反応させる方法で製造することができる。この方法は
前記式Ｒ′ＣＯＯＨの酸化合物を当業者に周知の従来方
法または有機合成法を用いて酸塩化物等の誘導体、アシ
ルイミダゾールまたはアシルアジドに変換することによ
って該酸化合物を活性化する方法によって容易に達成す
ることができる。例えば、ジオキサンテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（グ
ライム）、塩化メチレン等の反応不活性有機溶媒におい
て、前記酸を塩化チオニル、カルボニルジイミダゾー
ル、ジフェニルホスホリルアジド等の活性化剤と周囲温
度（約20℃）から反応混合物の還流温度までの範囲の温
度（例えば20〜80℃）において、好適反応温度を前記温
度範囲の下限付近（例えば約20〜35℃）として反応させ
る。この時、場合によりトリエチルアミン等の有機塩基
を存在させても良い。反応終了後、式Ｖの化合物を該混
合物に加え、約65℃から約100℃までの温度、好適には
混合物の還流温度において、所望の３−（環状）カルボ
ニルアミノ誘導体の生成が実質的に完了するまで反応を
継続させる（通常で約半時間、場合によっては24時間を
要する）。この時点で所望の３−（環状）カルボニルア
ミノ誘導体を従来の方法で反応混合物から容易に回収す
ることができ、その後前述の方法で還元して対応化合物
３−（環状）メチルアミン、すなわち式Ｉのメチルアミ
ン最終製品とすることができる。 Ｒ′がアミノフェニル基である時の構造式Ｉで表される
本発明化合物については、Ｒ′がニトロフェニル基であ
る時の構造式Ｉの対応化合物を出発物質として、これを
貴金属触媒（例えばパラジウム−オン−カーボン触媒）
の存在下で好適にはメタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルカノール溶媒を用いて当業者に周
知の方法で触媒水素化にかけることによって容易に製造
することができる。このようにしてシス−３−｛（２−
メトキシ−５−ニトロフェニル）メチルアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジンを容易に対応する５−アミ
ノフェニル化合物に転換することができる。 本発明のキヌクリジン化合物は全て少なくとも１つの不
斉中心を有しているため、いろいろな立体異性体の形態
または形状をとることができる。従って本発明化合物は
（＋）と（−）の別々の光学活性型である他、ラセミ型
あるいは（±）の混合型をとることもある。また２つの
不斉中心を有する化合物の場合、それぞれの光学異性体
を有するジアステレオマーとして存在することもある。
本発明はこれら全ての形態をその範囲内に含むものとす
る。例えば、ジアステレオマーは分別晶出法等の当業者
に周知の方法で分離することができる。また光学活性異
性体はこの目的で周知の標準的な有機化学的手段により
ラセミ化合物を分割するだけで得られる。 本発明の式Ｉの３−メチルアミノ−２−｛（α−置換）
アリールメチル｝キヌクリジン化合物の大半が、式IIお
よびIIIの対応メチルイミンおよびメチレンアミンと同
様に塩基性化合物であるため、いろいろな無機酸、有機
酸と共に多くの種類の塩を形成可能である。この様な塩
は動物に投与する際には一般的に認められるものでなけ
ればならないが、実際には医薬的に容認できない塩であ
ってもキヌクリジン塩基化合物を反応混合物からそのよ
うな塩として単離した後にアルカル性試薬による処理で
遊離塩基に戻し、この遊離塩基を医薬的に容認される酸
付加塩に転換することもあり得る。本発明のキヌクリジ
ン塩基の酸付加塩は、該塩基化合物を実質的に等量の所
定鉱酸または有機酸を用いてメタノール、エタノール等
の適当な有機溶媒中で処理することによって容易に製造
することができる。溶媒を注意深く蒸発させると所望の
固体塩が容易に得られる。 上記のような本発明のキヌクリジン塩基化合物の医薬的
に容認される酸付加塩の製造に使用する酸は、非毒性の
酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしく
は酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸
性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカ
リン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、パモ酸塩（すなわち1,1′−メチレン−ビス
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）｝等のような医
薬的に容認される陰イオンを含む塩である。 例えばＲ″がカルボキシフェニル基の場合のように、酸
性の性質も有する本発明のキヌクリジン化合物にあって
は、種々の医薬的に容認される陽イオンと塩基塩を形成
することもできる。このような塩の中には、アルカリ金
属塩やアルカル±類金属塩が含まれるが、特にナトリウ
ム塩およびカリウム塩を挙げることができる。これらの
塩は何れも従来技術で製造できるものである。本発明の
医薬的に容認される塩基塩の製造に使用する化学塩基
は、上述の酸性キヌクリジン誘導体と共に非毒性の塩基
塩を形成するものとする。このような非毒性塩基塩には
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな医薬的に容認される陽イオンから誘導されるものが
ある。これらの塩は上記酸性キヌクリジン化合物を所望
の医薬的に容認される陽イオンを含む水溶液で処理した
後、得られた溶液を好適には減圧下で乾固するまで蒸発
させて容易に製造できる。また別の方法として酸性化合
物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコ
キシドを混合し、得られた溶液を上の場合と同じように
蒸発乾固させる方法で製造しても良い。何れの場合でも
化学量論的量の試薬を用いて反応を完全に行わせると共
に、最終製品の収率を最大にできるようにするのが望ま
しい。 本発明の活性キヌクリジン化合物、すなわちＡｒ，Ｒ，
Ｒ′，Ｒ″をそれぞれ先に定義した通り（条件をつけず
に）とする時の構造式Ｉ，II,IIIで表される化合物は優
れたＰ物質摂受体結合作用を示すため、前記Ｐ物質の作
用が過剰にあることを特徴とする様々な臨床状態の治療
に有効である。このような臨床状態の中には潰瘍等の胃
腸障害および大腸炎その他の胃腸病、不安症、精神病等
の中枢神経系統障害、変形関節炎、炎症性腸炎のような
炎症性疾患、ぜん息等の呼吸器疾患の他、偏頭痛も含め
て上記のような状態に伴う疼痛が含まれる。本発明化合
物はヒトを含めた哺乳動物の上記のような臨床状態の抑
制および／または治療を行う目的で、Ｐ物質拮抗体とし
て使用できるものである。例えば、本発明の好適化合物
であるシス−３−｛（２−クロロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを抗炎剤として
試験すると、標準的なネズミの足におけるカラゲエニン
誘導浮腫試験(C.A.Winter,Proceedings of the Society
of Experimental Biology and Medicine,Vol.111,p.54
4(1962)｝において優れた作用を示し、経口投与の場合1
00mg/kgの投与量で膨脹を50％抑制するという知見が得
られる。また、同じ化合物について抗精神病剤として試
験した場合、腹腔内径路でラットに32mg/kgの投与量で
投与するとＰ物質誘導運動を50％抑制するという知見が
得られた。 以上に述べた活性キヌクリジン化合物は経口、非経口、
局所の何れの径路で投与しても良い。一般にこれらの化
合物の最も望ましい投与量は、１日あたり約5.0mgから
約1500mgの間であるが、患者の体重および症状や個々の
投与径路によって当然変動する。但し、体重１kgにつき
１日に約0.07mgから約21mgの投与量が最も望ましいと言
える。それでも治療する動物の種類およびその動物の前
記薬物に対する感受性の差異、さらに投与を行なう期間
および価格によっても投与量に変動が生じて来る。場合
によっては前記範囲の下限より低い投与量が適当なこと
もあるし、前記範囲より投与量を大きくしてもそれを１
日に何回にも分けて少量ずつ投与すれば有害な副作用を
生じない場合もある。 本発明の化合物は前記３つの投与径路のいずれをとって
も単独または医薬的に容認できる担体または希釈剤と共
に投与することができ、またその投与は１回または何回
かに分けて行うことができる。より具体的に述べると、
本発明の新規治療剤は様々な種類の投与形態で投与する
ことができ、例えば各種の医薬的に容認できる不活性担
体と併用して錠剤、カプセル、舐剤、トローチ、硬質キ
ャンディ、粉末、噴霧剤、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリ
ー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁
液、注射液、エリキシル、シロップ等の形態とすること
ができる。この様な担体の中には固体希釈剤または賦形
剤、無菌水性媒体、各種の非毒性有機溶媒等が含まれ
る。また経口投与用の薬剤の場合適宜に甘味づけおよび
／または香味づけを行っても良い。一般に本発明の治療
上有効な化合物は濃度的に約5.0重量％から約70重量％
の剤型とする。 経口投与の場合、微晶質セルロース等の各種賦形剤、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカルシウ
ム、グリシンを含有する錠剤を、澱粉、好適にはとうも
ろこし、じゃが芋またはタピオカ芋の澱粉のような各種
崩解剤、アルギン酸およびある種のケイ酸複塩の他、ポ
リビニルピロリドン、スクロースゼラチン、アラビアゴ
ムの様な顆粒形成結合剤と伴に使用することができる。
また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルク等の潤滑剤も錠剤形成に非常に有効である
ことが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルの充
填材として使用することもできる。これに関連して好適
な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポ
リエチレングリコールを挙げることができる。経口投与
用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい
場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料ま
たは染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／ま
たは懸濁剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン等の希釈剤およびそれらを組合せた
ものと共に使用することができる。 非経口投与の場合、本発明化合物もゴマ油または落花生
油あるいは水性プロピレングリコールの何れかに溶解し
た溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて
適宜に緩衝し（好適にはpH＞８）、液体希釈剤をまず等
張性にする必要がある。この様な水溶液は静脈内注射に
適し、油性溶液は関節内注射、筋肉注射および皮下注射
に適する。無菌状態でのこれらの溶液の製造は、当業者
に周知の標準的な製薬技術で容易に達成することができ
る。さらに本発明の化合物を皮膚の炎症の治療に使用す
る場合局所的に投与することも可能である。この場合は
標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ジェル、ペ
ースト、軟膏当の形で局所投与するのが望ましい。 Ｐ物質拮抗体としての本発明化合物の作用を測定するた
めには、牛尾組織のＰ物質摂受体においてＰ物質の結合
を阻止する能力を、放射性配位子を用いてオートラジオ
グラフィーによりタキキニン摂受体を可視化する方法で
測定する。上述のキヌクリジン化合物のＰ物質拮抗作用
は、Journal of Biological Chemistry,Vol.258,p.5158
(1983)に掲載のM.A.Cascieriらの論文に記載されている
標準検定法を用いて評価する。この方法は本質的に、前
記単離ウシ組織のＰ物質摂受部位における放射性標識し
たＰ物質配位子の量を50％低減するのに必要な個々の化
合物の濃度を測定することによって、被験化合物毎に特
徴的なＩＣ５０値を求めることから成る。 本発明化合物の抗炎作用については上述の標準的なラッ
トの足におけるカラゲエニン誘導浮腫試験で証明されて
いる。この試験では、カラゲエニンの足底下注射に応答
して雄の白ラット（体重150〜190ｇ）の後足に生じる浮
腫を抑制する割合として抗炎作用を測定する。カラゲエ
ニンの注射は１％の水溶液として行う、次にカラゲエニ
ン注射前の足の体積と注射後３時間経過後の足の体積を
測定することにより浮腫の形成を評価する。カラゲエニ
ン注射後３時間の体積増加が個々の応答となる。薬剤で
治療したネズミ（１群あたり６匹）と賦形薬のみを注射
した対照群との間の応答の相違が、フェニルブタゾン等
の標準化合物を経口投与で33mg/kg投与した時に得られ
る結果と比較して有意のものであれば、活性化合物と判
断される。 各種精神障害の治療に用いる神経弛緩剤としての本発明
化合物の抗精神病作用の測定は、主としてそれら化合物
がラットのＰ物質誘導運動亢進症を抑制する能力を調べ
る方法で行う。この調査は、まずラットに対照化合物ま
たは適当な本発明被験化合物を投与した後、Ｐ物質をカ
ニューレにより脳内注射し、個々のラットの前記刺激に
対する運動応答を測定する方法で行う。 ［製造例Ａ］ 還流冷却器と窒素導入管を備えた50mlの丸底反応フラス
コの中に5.28ｇ(0.04258モル）のキヌクリジン−３−オ
ン(C.R.Clomoら、Journal of the Chemical Society(Lo
ndon),p.1241(1939))と、11.18ｇ(0.06387モル）の2,4
−ジクロロベンズアルデヒドと、340mg(0.00852モル）
の水酸化ナトリウムと21mlのエタノールを入れた。反応
混合物を40分間還流した後、周囲温度まで冷却し、沈澱
した生成物を吸引濾過して回収した。この物質をエタノ
ールで洗浄した後、恒量まで真空乾燥した結果、最終的
に8.71ｇ(70％）の純粋2,4−ジクロロベンジリデンキヌ
クリジン−３−オンが融点117〜119℃，ＩＲ(cm-1,ＫＢ
ｒ）1710,1700（Ｃ＝０）の黄色固体の形態で得られ
た。この純粋製品について質量スペクトル分析および核
磁気共鳴（ＮＭＡ）データによってさらに定性した。 質量スペクトル（％）：281/283/285（親、281に対して
2.5)、248(34),246(78),220(26),218(100),192(25),190
(60),186(27),184(40),172(25),164(24),162(24),149(2
4),136(26),135(24),172(32),126(24),123(26),114(2
6),99(26),55(40),53(22) ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 1.9〜2.0(m,4H)2.49(m,1H),2.8〜3.2(m,4H),7.1〜7.3お
よび8.4〜8.5(m,3H)。 ［製造例Ｂ］ 磁気攪拌棒と窒素導入管を備えた250mlの丸底反応フラ
スコに15ml(0.04575モル）の1.5M臭化フェニルマグネシ
ウムのジエチルエーテル溶液と76mlの乾燥トルエンを入
れた。攪拌を開始し、溶液を０℃に冷却すると共に、10
mlのトルエンに8.57ｇ(0.03049モル）の2,4−ジクロロ
ベンジリデンキヌクリジン−３−オン（製造例Ａの製
品）を加えたものを滴下した。次に反応混合物を室温
（約20℃）まで暖め、14時間攪拌して水性塩化アンモニ
ウムにより停止した。２層が形成するのでこれを分離
し、水性層を新しい塩化メチレンで抽出した。得られた
有機層を結合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過に
より脱水剤を除き真空蒸発により溶媒を除去すると最終
的に固体の残留生成物が得られた。これをエタノールか
ら結晶化して、6.70ｇ(61％）の純粋２−｛（2,4−ジク
ロロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン−３−オ
ンを融点144〜152℃，ＩＲ(cm-1,ＫＢｒ），1725（Ｃ＝
０）の白色固体として得た。この純粋製品について質量
スペクトル分析と核磁気共鳴データによりさらに定性し
た。 質量スペクトル（％）：360/362/364（親、360に対して
1.5)、333(24),331(27),292(22),290(33),227(26),214(2
6),199(23),178(64),177(22),176(26),172(43),165(7
2),164(23),161(56),159(84),131(30),130(34),91(10
0),77(29),68(22),55(54)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 1.9〜2.1(m,4H)2.44(m,1H),2.6〜2.8(m,2H)， 2.9〜3.1(m,2H),3.85(d,1H),5.12(d,1H),7.1〜7.4(m,8
H)。 ［製造例Ｃ］ キヌクリジン−３−オンと必要な有機アルデヒドを出発
物質とし、製造例Ａ，Ｂと同じモル比率を用いてそれぞ
れ中間体として対応する２−｛（α−置換）ベンジリデ
ン｝キヌクリジン−３−オンを経ながら製造例Ａ，Ｂに
述べた反応手順を反復することによって下記の２−
｛（α−置換）フェニルメチル｝キヌクリジン−３−オ
ン化合物を製造した。 ２−｛（３−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キヌ
クリジン−３−オン、 ２−｛（３−メトキシカルボニルフェニル）フェニルメ
チル｝キヌクリジン−３−オン、 ２−｛（2,3−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キ
ヌクリジン−３−オン、 ２−｛（2,4−ジフルオロフェニル）フェニルメチル｝
キヌクリジン−３−オン、 ２−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニルメ
チル｝キヌクリジン−３−オン、 ２−｛（２−フリル）フェニルメチル｝キヌクリジン−
３−オン、 ２−｛（3,4−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キ
ヌクリジン−３−オン、 ２−｛（４−ピリジル）フェニルメチル｝キヌクリジン
−３−オン、 ２−｛（Ｅ−およびＺ−２−第三・ブチルビニル）フェ
ニルメチル｝キヌクリジン−３−オン、 ２−｛（２−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キヌ
クリジン−３−オン、 ２−｛（２−ｎ−プロピルフェニル）フェニルメチル｝
キヌクリジン−３−オン、 ２−｛（４−カルボキシフェニル）フェニルメチル｝キ
ヌクリジン−３−オン、 ２−｛（２−チエニル）フェニルメチル｝キヌクリジン
−３−オン、 ２−｛（２−ビフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン−３−オン、 ２−｛（３−ピリジル）フェニルメチル｝キヌクリジン
−３−オン、 ２−｛（シクロヘキシル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン−３−オン、 ２−ベンズヒドリル−５−エチルキヌクリジン−３−オ
ン。 ［製造例Ｄ］ 還流冷却器、磁気攪拌棒、窒素導入管を備えた50mlの丸
底反応フラスコに、805.9mg(0.005757モル）の２−ノル
ボルナンカルボン酸と932.6mg(0.005757モル）のカルボ
ニルジイミダゾールと19mlの乾燥テトラヒドロフランと
を入れた。反応混合物を室温（約20℃）で30分間攪拌し
た後、1.1207ｇ(0.003838モル）の３−アミノ−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン(E.J.Warawaら、Journal of
medicinal Chemistry,Vol.18,p.71(1975))を添加した。
混合物を18時間還流し、周囲温度まで冷却した後、水と
塩化メチレンの間で分配した。分離した有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を濾
別し溶媒を真空蒸発により留去した後、得られた固体残
留生成物をイソプロパノールから結晶化して、963mg(61
％）の純粋シス−３−（２−ノルボルニルカルボニルア
ミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを融点203〜2
07℃，ＩＲ(cm-1，ＫＢｒ），1645（Ｃ＝０）の白色固
体の形態で得た。この生成物をさらに元素分析の他に質
量スペクトル分析および核磁気共鳴データによって定性
した。 質量スペクトル（％）：414(29,親），291(23),248(3
1),247(100),181(28),180(96),167(22),165(20),125(2
8),97(30),96(25),95(77),91(34),69(21),67(26)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 0.8〜3.1（複数多重線，19H),3.94(m,2H),4.14(m,1H),
4.35(m,1H),5.6〜5.8(m.1H),7.0〜7.4(m,10H)。 元素分析、C28H34N2O・0.5H2Oに関する算出結果：Ｃ，7
9.39；Ｈ，8.33；Ｎ，6.61。分析結果：Ｃ，79.33；
Ｈ，8.13；Ｎ，6.72。 ［製造例Ｅ］ それぞれの場合において対応する炭素環式カルボン酸と
３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを出発物
質として製造例Ｄと同じモル比率を用いて製造例Ｄに記
載の手順を反復することにより、下記のシス−３（炭素
環式カルボニルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジンを製造した。 シス−３−｛（１−ノルボニルカルボニルアミノ）−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点220〜230℃。 シス−（２−ベンジルフェニルカルボニルアミノ）−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点215〜222℃。 シス−３−（3,5−ジフルオロフェニルカルボニルアミ
ノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点225〜230
℃。 シス−３｛2,3−ジフルオロフェニルカルボニルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点250〜256
℃。 ［製造例Ｆ］Journal of Medicinal Chemistry ,Vol.18,p.587(1975)
に最初に発表されたE.J.Warawaらの論文に記載の方法に
より、すなわち３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジンをベンジルアミンと縮合し、得られた中間体の３−
ベンジルイミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを硼
水素化ナトリウムを用いて還元し所望の最終生成物を得
る方法によい、シス−３−ベンジルアミノ−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジン（融点145〜148℃）を製造した。
最終生成物の融点はE.J.Warawaらによると151.5〜152℃
であった。 ［製造例Ｇ］ 製造例Ｆで述べた手順に従って、３−ケト−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジンを（２−チエニル）メチルアミン
（すなわち２−テニルアミン）と縮合した後、得られた
中間体（すなわち３−｛（２−チエニル）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン）を硼水素化ナ
トリウムを用いて還元して所望の最終生成物とする方法
で、シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン（融点140〜145℃）を製
造した。 ［製造例Ｈ］ 製造例Ｆに記載の手順に従って、３−ケト−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジンを（２−ピロリル）メチルアミン
と縮合した後、得られた中間体（すなわち３−｛（２−
ピロリル）メチルイミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン｝を硼水素化ナトリウムで還元して所望の最終生
成物とする方法で、シス−３−｛（２−ピロリル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（融点13
7.5〜138.5℃）を製造した。 ［実施例１］ （Ａ）ディーン・スターク・トラップ、還流冷却器、窒
素導入管を備える50mlの丸底反応フラスコに、1.12ｇ
(0.00385モル）の３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン(E.J.Warawaら、Journal of Medicinal Chemistr
y,Vol.17,p.497(1974))と、654mg(0.00577モル）のシク
ロヘキシルメチルアミンと、17.8mg(0.00077モル）のカ
ンファースルホン酸と19mlのトルエンとを入れた。反応
混合物を18時間共沸還流（水分を分離しながら）し、周
囲温度まで冷却した後真空濃縮して固体残留物を得た。 （Ｂ）Ａ項で得た残留物質（粗製３−（シクロヘキシル
メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン）を
13mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、溶液を乾燥窒
素雰囲気下で攪拌しながら０℃まで冷却した。この時点
で1.5Mの９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）のテト
ラヒドロフラン溶液10.8ml(0.00539モル）を冷却溶液に
添加し（攪拌しながら）、反応混合物を室温（約20℃）
まで昇温させた後、周囲温度下で３日間攪拌した。工程
終了後、攪拌反応混合物に水を加えて停止し、１Ｎ塩酸
水浴液と塩化メチレンの間で分配し、２層を分離した。
水性層を固体水酸化ナトリウムでpH14に調節した後、新
しい塩化メチレンを用いて抽出した。有機抽出物を介し
て無水硫酸ナトリウムで脱水し濾過した後、濾液を減圧
下で蒸発乾固し固体残留生成物を得た。この物質をイソ
プロパノールから結晶化して、334mg(22％）の純粋シス
−３−（シクロヘキシルメチルアミノ）−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジンを融点152〜153℃の白色結晶として
得た。精製生成物を元素分析の他質量スペクトル分析お
よび核磁気共鳴データにより定性した。 質量スペクトル（％）：389（親＋１，＜1.0),274(3),2
22(40),221(100),178(25),165(21),164(24),154(44),11
0(40),108(21),97(25),96(31),82(35),70(21),56(30),5
5(33)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 0.4〜0.6(m,2H),1.0〜1.2(m,6H),1.5〜1.7(m,4H),1.8〜
2.0(m,2H),2.23(m,1H),2.63(t,1H),2.7〜2.9(m,4H),3.1
8(m,1H),3.69(dd,1H),4.42(d,1H),7.0〜7.4(m,10H)。１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）20.0,24.9,25.5,25.9,2
6.1,26.6,30.9,31.1,36.9,42.1,49.4,49.6,55.1,56.0,6
2.0,126.0,126.5,127.5,128.4,129.1,143.2,145.4。 元素分析：C27H36N2に関する算出結果：Ｃ，83.45；
Ｈ，9.34；Ｎ，7.21。分析結果：Ｃ，83.20；Ｈ，9.34；
Ｎ，7.21。 ［実施例２］ 反応剤としてシクロヘキシルアミンの代わりに２−クロ
ロベンジルアミンを使用した他は実施例１と同じ２段階
反応手順を、モル比率は前記と同じにして反復した。こ
の場合得られた対応最終生成物は融点172〜174℃のシス
−３−｛（２−クロロフェニル）メチルアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン（収率58％）であった。 元素分析：C27H29ClN2に関する算出結果：Ｃ，77.77：
Ｈ，7.01；Ｎ，6.72。分析結果：Ｃ，77.34；Ｈ，6.95；
Ｎ，6.65。 ［実施例３］ 反応物としてシクロヘキサンの代わりに２−トリフルオ
ロメチルベンジルアミンを使用した他は実施例１と同じ
２段階反応手順を、モル比率は上記と同じにして反復し
た。得られた反応最終生成物は融点164〜167℃のシス−
３−｛（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（収率41％）で
あった。 元素分析：C28H29F3N2に関する算出結果：Ｃ，74.64；
Ｈ，6.49；Ｎ，6.22。分析結果：Ｃ，74.08；Ｈ，6.4
8；Ｎ，6.06。 ［実施例４］ 反応剤としてシクロヘキシルアミンの代わりに２−メト
キシベンジルアミンを使用した他は実施例１と同じ２段
階反応手順を、モル比率は上記と同じにして反復した。
得られた対応最終生成物は融点132〜135℃のシス−３−
｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジン（収率71％）であった。 元素分析：C28H32N2Oに関する算出結果：Ｃ，81.51；
Ｈ，7.82；Ｎ，6.79。分析結果：Ｃ，81.56；Ｈ，7.86；
Ｎ，6.68。 ［実施例５］ ３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適当なＮ
−（環状）メチルアミンをそれぞれの場合に出発物質と
して使用し、モル比率は上記と同じにして実施例１の２
段階反応手順を反復して下記のシス−３−｛（環状）メ
チルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造
した。 シス−３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点19
7〜199℃。 シス−３−｛（４−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点154〜157℃。 シス−３−｛（３−ピリジル）メチルアミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、融点130〜140℃。 シス−３−｛（3,4−ジクロロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点182〜184
℃。 シス−３−｛（４−フルオロフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点170〜172℃。 シス−３−｛（２−ピリジル）メチルアミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、融点95〜115℃。 シス−３−｛（４−ピリジル）メチルアミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、融点110〜130℃。 シス−３−｛（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点157〜160℃。 シス−３−｛（３−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点156〜158℃。 シス−３−｛（2,3−ジクロロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点151〜154
℃。 シス−３−｛（３−クロロフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点186〜188℃。 シス−３−｛（４−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点17
1〜173℃。 シス−３−｛（２−メチルフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点173〜176℃。 シス−３−｛（３−メチルフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点170〜174℃。 シス−３−｛（４−メチルフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点175〜178℃。 シス−３−｛（３−フルオロフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点156〜159℃。 シス−３−｛（４−メトキシカルボニルフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点17
5〜182℃。 シス−３−｛（２−フルオロフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点164〜166℃。 シス−３−｛（2,5−ジフルオロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点163〜165
℃。 シス−３−｛（2,6−ジフルオロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点154〜157
℃。 シス−３−｛（３−メトキシカルボニルフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点18
2〜185℃。 シス−３−｛（３−インドリル）メチルアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、融点207〜212℃。 ［実施例６］ （Ａ）ディーン・スターク・トラップと還流冷却器と窒
素導入管とを備える25mlの丸底反応フラスコに、505mg
(0.001405モル）の２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フ
ェニルメチル｝キヌクリジン−３−オン（製造例Ｂの製
品）と225mg(0.002107モル）のベンジルアミンと6.5mg
(0.000028モル）のカンファースルホン酸と７mlのトル
エンを入れた。混合物を18時間共沸還流した後、周囲温
度まで冷却し、真空下で濃縮して固定残留物を得た。 （Ｂ）得られた固体残留物質（粗製３−ベンジルイミノ
−２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニルメチル］
キヌクリジン）を13mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解
した後、溶液を乾燥窒素雰囲気下で攪拌しながら０℃ま
で冷却した。この時点で0.5Mの９−ボラビシクロノナン
（９−ＢＢＮ）のテトラヒドロフラン溶液5.6ml(0.0028
09モル）を冷却溶液に添加し、室温（約20℃）まで昇温
させた。その後周囲温度で24時間攪拌した。工程終了
後、攪拌反応混合物に水を加えて停止し、１Ｎ塩酸水溶
液と塩化メチレンとの間で分配した後、有機層を分離し
た。次に固体水酸化ナトリウムを用いて水相をPh14に調
節した後、新しい塩化メチレンを用いて抽出した。有機
抽出物を合し、無水硫酸ナトリウムで脱水、濾別した
後、濾液を減圧下で蒸発乾固させて固体残留生成物を得
た。この物質をイソプロパノールから結晶化して154mg
(24％）の純粋シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（2,4
−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジンを
融点142〜147℃の白色結晶として得た。この純粋生成物
を元素分析の他に質量スペクトル分析および核磁気共鳴
データにより定性した。 質量スペクトル（％）：451（親，0.5),216(22),215(7
2),96(21),91(100)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 1.2〜2.1（５多重線系列，5H),2.7〜2.8(m,4H),3.1〜3.
3(m,2H),3.6〜3.7(m,2H),4.84(d,1H),6.7〜6.8および7.
1〜7.4(m,8H)。13C-NMR(CDCl3)20.1,24.6,25.5,42.1, 44.1,49.6,51.9,53.8,62.9,126.4,126.8,127.5,127.9,1
28.2,128.3,132.3,139.8,139.9,142.6。 元素分析：C27H28Cl2N2に関する算出結果：Ｃ，71.84；
Ｈ，6.25；Ｎ，6.21。分析結果：Ｃ，71.04；Ｈ，6.28；
Ｎ，5.63。 ［実施例７］ 反応剤として２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニ
ルメチル｝キヌクリジン−３−オンの代わりに２−
｛（３−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キヌクリ
ジン−３−オン（製造例Ｃの製品）を使用した他は実施
例６と同じ２段階反応手順を、モル比率を上記と同じに
して反復した。得られた対応最終生成物は融点80〜90℃
のシス−３−ベンジルアミノ−２−｛（３−メトキシフ
ェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン（収率33％）で
あった。 元素分析：C28H32N2O・0.5H2Oに関する算出結果：Ｃ，7
9.77；Ｈ，7.89；Ｎ，6.64。分析結果：Ｃ，79.36；Ｈ，
7.78；Ｎ，6.48。 ［実施例８］ 反応剤として２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニ
ルメチル｝キヌクリジン−３−オンの代わりに２−
｛（３−メトキシカルボニルフェニル）フェニルメチ
ル｝キヌクリジン−３−オン（製造例Ｃの製品の一つ）
を使用した他は実施例６と同じ２段階反応手順を、モル
比率は上記と同じとして反復した。得られた対応最終生
成物は融点156〜166℃のシス−３−ベンジルアミノ−２
−｛（３−メトキシカルボニルフェニル）フェニルメチ
ル］キヌクリジン（収率47％）であった。 元素分析：C29H32N2O2に関する算出結果：Ｃ，79.06；
Ｈ，7.32；Ｈ，6.36。分析結果：Ｃ，78.80；Ｈ，7.28；
Ｎ，6.28。 ［実施例９］ それぞれの場合において、対応する２−｛（α−置換）
フェニルメチル｝キヌクリジン−３−オンとベンジルア
ミンと出発物質として使用し、モル比率は上記と同じに
して実施例６の２段階反応手順を反復して、下記のシス
−３−ベンジルアミノ−２−｛α−置換）フェニルメチ
ル｝キヌクリジンを製造した。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（2,3−ジクロロフ
ェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点150〜165
℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（2,4−ジフルオロ
フェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点115〜1
40℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（３−トリフルオロ
メチルフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点
158〜160℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−フリル）フェ
ニルメチル｝キヌクリジン、融点135〜143℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（3,4−ジクロロフ
ェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点136〜139
℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（４−ピリジル）フ
ェニルメチル｝キヌクリジン、融点120〜135℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（Ｅ−およびＺ−２
−第三・ブチルビニル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン、融点85〜92℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−メトキシフェ
ニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点155〜175
℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−ｎ−プロピ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点140〜145℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（４−カルボキシフ
ェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点180℃
（分解）。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−チエニル）フ
ェニルメチル｝キヌクリジン、融点150〜163℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−ビフェニル）
フェニルメチル｝キヌクリジン、融点185〜195℃。 ［実施例10］ それぞれの場合において、対応する２−｛（α−置換）
フェニルメチル｝キヌクリジン−３−オンと２−テニル
アミン（すなわち（２−チエニル）メチルアミン）とを
出発物質として使用し、モル比率は上記と同じにして実
施例６の手順を反復することにより下記のシス−３−
（２−チエニル）アミノ−２−｛（α−置換）フェニル
メチル｝キヌクリジンを製造した。 シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２−
｛（2,−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリ
ジン、融点129〜142℃。 シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２−
｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キヌク
リジン、融点133〜138℃。 シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２−
｛（３−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キヌクリ
ジン、融点105〜115℃。 シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２−
｛（シクロヘキシル）フェニルメチル｝キヌクリジン、
融点140〜147℃。 シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２−
｛（３−ピリジル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融
点147〜153℃。 ［実施例11］ 還流冷却器と窒素導入管とを備えた50mlの丸底反応フラ
スコに、1.022ｇ(0.0035モル）の３−アミノ−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジン(E.J.Warawaら、Journal of Me
dicinal Chemistry,Vol.18,p.71(1975)に記載の方法に
より製造したもの）と、918.7ｇ(0.00525モル）の2,6−
ジクロロベンズアルデヒドと、16mgのカンファースルホ
ン酸と18mlのトルエンとを入れた。反応混合物を18時間
共沸還流した後、室温（約20℃）まで冷却し、減圧下で
ほぼ蒸発乾固させて固体残留物を得た。次にこの物質を
イソプロパノールから結晶化して1.32ｇ(84％）の純粋
シス−３−｛（2,6−ジクロロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを融点178〜182
℃；ＩＲ(cm-1，ＫＢｒ）1642（Ｃ＝Ｎ）の白色固体と
して得た。さらにこの純粋生成物を、元素分析の他に質
量スペクトル分析および核磁気共鳴データにより定性し
た。 質量スペクトル（％）：427(＜１，親＋１），291(38),
274(21),260(310),259(100),135(21),96(21),91(27)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 1.45(m,1H),1.81(m,3H),2.26(m,1H),2.89(m,1H),3.08
(m,2H),3.60(m,1H),3.71(m,1H),4.01(dd,2H),4.68(d,1
H),7.1〜7.5(m,13H),7.96(2,1H),１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）22.0,25.4,31.8,42.4,49.5,50.2,63.1,71.3,12
5.9,127.8,128.2,128.3,128.4 129.3,130.0,130.8,135.5,143.4,145.4,155.8。 元素分析：Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２に関する算出結果：
Ｃ，72.16；Ｈ，5.83；Ｎ，6.23。分析結果：Ｃ，71.5
0；Ｈ，5.79；Ｎ，6.14。 ［実施例12］ 反応剤として2,6−ジクロロベンズアルデヒドの代わり
に２−メトキシベンズアルデヒドを使用した他は、実施
例11と同じ手順をモル比率は上記と同じにして反復し
た。得られた対応最終生成物は融点157〜161℃のシス−
３−｛（２−メトキシフェニル）メチレンアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン（収率78％）であった。 元素分析：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏに関する算出結果：Ｃ，
81.91；Ｈ，7.36；Ｎ，6.82。分析結果：Ｃ，81.49；
Ｈ，4.76；Ｎ，6.70。 ［実施例13］ ３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適当な
脂環式アルデヒド化合物または芳香族アルデヒド化合物
をそれぞれの場合に出発物質として使用し、モル比率は
上記と同じにして実施例11の方法により下記のシス−
｛３−（炭素環式）メチレンアミノ｝−２−ベンズヒド
リルキヌクリジンを製造した。 シス−３−｛２−カルボキシフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（シクロペンチル）メチレンアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−ビフェニル）メチレンアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン。 ［実施例14］ 還流冷却器と窒素導入管を備えた25mlの丸底反応フラス
コにおいて、401mg(0.000894モル）のシス−３−｛（2,
6−ジクロロフェニル）メチレンアミノ｝−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジン（実施例11の製品）を４mlの乾燥
テトラヒドロフランに加えたものと、2.0Mのボラン硫化
メチルのテトラヒドロフラン溶液2.2ml(0.004471モル）
とを入れた。反応混合物を５日間還流した後、室温（約
20℃）に冷却し、減圧下でほぼ蒸発乾固させた。得られ
た固体残留物を５mlのエタノールに溶かし、500mgの固
体炭酸ナトリウムで処理した後、２日間還流した。反応
溶液を次に周囲温度まで冷却した後、酢酸エチルと水と
の間で分配し、２層を分離した。酢酸エチル層を１Ｎ塩
酸水溶液で処理した後、得られた水性酸性層を固体水酸
化ナトリウムのペレットを用いてpH10に調節し、次いで
塩化メチレンを用いて抽出した。得られた有機層を食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水
剤を濾別した後、真空蒸発により溶媒を除き得られた固
体残留物をイソプロパノールから結晶化することによ
り、124mg(31％）の純粋シス−３−｛（2,6−ジクロロ
フェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジンを、融点155〜160℃の白色固体として得た。さら
にこの純粋製品について元素分析の他質量スペクトル分
析および核磁気共鳴データにより定性した。 質量スペクトル（％）：394(1.4，親），289(19),228(2
0),227(100),158(28),110(19)。 ＮＭＲデータ；１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 1.38(m,1H),1.6〜1.8(m,3H),2.1〜2.2(m,1H),2.72(m,1
H),2.88(m,2H),3.15(m,1H),3.30(m,1H),3.57(m,1H),3.8
2(m,1H),3.93(m,1H),4.51(3,1H)7.0〜7.5(m,13H)。１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）20.1,25.6,25.7,42.1,4
7.3,49.0,49.6,56.1,61.9,125.5,126.6,127.5,127.6,12
8.1,128.4,128.6,129.2,136.0,136.1,142.8,145.8。 元素分析：Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２・0.5Ｈ２に関する
算出結果：Ｃ，70.43；Ｈ，6.35；Ｎ，6.08。分析結果：
Ｃ，70.64；Ｈ，6.17；Ｎ，6.08。 ［実施例15］ 実施例13の最終製品である対応化合物シス−３−｛（炭
素環式）メチレンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジンをそれぞれの場合において出発物質として使用
し、モル比率は上記と同じにして実施例14の手順を反復
することにより下記のシス−３−｛（炭素環式）メチル
アミノ｝−１−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造し
た。 シス−３−｛（２−カルボキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点238〜241
℃。 シス−３−｛（シクロペンチル）メチルアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、融点158〜160℃。 シス−３−｛（２−ビフェニル）メチルアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、融点137〜143℃。 ［実施例16］ 還流冷却器と窒素導入管を備えた50mlの丸底反応フラス
コに、838mg(0.002024モル）の３−（２−ノルボルニル
カルボニルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン
（製造例Ｄの製品）と、10mlの乾燥テトラヒドロフラン
と2.0Mの硫化ボランメチルのテトラヒドロフラン溶液5.
06ml(0.010119モル）とを入れた混合物を４日間還流し
た後、室温（約20℃）に冷却し、減圧下でほぼ蒸発乾固
した。得られた固体残留物を20mlのエタノールに溶か
し、100mgの固体炭酸ナトリウムで処理した後、24時間
還流した。反応溶液を周囲温度まで冷却した後、水と塩
化メチレンとの間で分配し、２層を分離した、塩化メチ
レン層を１Ｎ塩酸水溶液を用いて抽出し、水性酸性層を
固体水酸化ナトリウムのペレットを用いてpH10に調節し
た後、再び塩化メチレンを用いて抽出した。こうして得
た有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
脱水した。濾過により脱水剤を除き、溶媒を減圧留去し
て得られた固体残留物をイソプロパノールから結晶化し
て、474mg(58％）の純粋シス−３−｛（２−ノルボルニ
ル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン
を融点183〜189℃の白色固体として得た。さらにこの純
粋生成物を元素分析の他に質量スペクトル分析および核
磁気共鳴データにより定性した。 重量スペクトル（％）：401(＜１，親＋１），234(43),
233(100),176(21),164(25),110(29),67(29)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 0.6〜3.0（複数多重線，22H),3.27(m,1H),3.75(dd,1H),
4.51(dd,1H),7.1〜7.5(10H)。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３） 19.9,20.1,20.2,21.9,22.9,25.0,25.1,25.2,25.5,25.6,
28.9,30.0,30.1,35.4,36.1,36.6,36.8,37.6,38.6,38.7,
38.8,39.3,39.7,39.8,42.1,42.2,49.3,49.5,49.6,49.7,
51.4,51.5,55.7,56.9,57.1,61.9,62.0,126.0,126.9,12
6.6,127.4,127.5,128.4,129.2,143.2,143.4,145.4。 元素分析：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２・0.25Ｈ２Ｏに関する算出
結果：Ｃ，83.02；Ｈ，9.08；Ｎ，6.92。分析結果：Ｃ，
82.98；Ｈ，8.91；Ｎ，6.84。 ［実施例17］ 製造例Ｅの最終製品である対応化合物シス−｛（炭素環
式）カルボニルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジンをそれぞれの場合において出発物質として使用し、
モル比率は上記と同じにして実施例16の手順を反復する
ことにより下記のシス−３−｛（炭素環式）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造した。 シス−３−｛（１−ノルボルニル）メチルアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点173〜179℃。 シス−３−｛（２−ベンジルフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点119〜121℃。 シス−３−｛（3,5−ジフルオロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点119〜127
℃。 シス−３−｛（2,3−ジフルオロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点148〜157
℃。 ［実施例18］ ３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適当なＮ
−（環状）メチルアミンとをそれぞれの場合において出
発物質として使用し、モル比率は上記と同じにして実施
例１の２段階反応手順のうち最初の工程（すなわち縮合
工程）のみを反復して下記の３−｛（環状）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造した。但
しこの場合は所望の中間生成物をイソプロパノールとの
粉砕によりそれ自体で単離精製した後、同じ溶媒から再
結晶化して純粋なイミノ化合物を得た。 ３−（シクロヘキシルメチルイミノ）−２−ベンズヒド
リルキヌクリジン、 ３−｛（２−クロロフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−メトキシフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−メトキシフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−ピリジル）メチルイミノ｝−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジン、 ３−｛（3,4−ジクロロフェニル）メチルイミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−フルオロフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−ピリジル）メチルイミノ｝−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−ピリジル）メチルイミノ｝−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−クロロフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−メトキシフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（2,3−ジクロロフェニル）メチルイミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−クロロフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−メチルフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−メチルフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−メチルフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−フルオロフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−カルボメトキシフェニル）メチルイミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−フルオロフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（2,5−ジフルオロフェニル）メチルイミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（2,6−ジフルオロフェニル）メチルイミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−メトキシカルボニルフェニル）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−インドリル）メチルイミノ｝−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−ノルボルニル）メチルイミノ｝−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（１−ノルボルニル）メチルイミノ｝−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−ベンジルフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（3,5−ジフルオロフェニル）メチルイミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（2,3−ジフルオロフェニル）メチルイミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン。 ［実施例19］ 出発物質として対応する２−｛α−置換）フェニルメチ
ル｝キヌクリジン−３−オン）製造例Ｂ−Ｃの製品）と
ベンジルアミンとをそれぞれの場合において使用し、モ
ル比率は上記と同じにして実施例６の２段階反応手順の
うち最初の工程のみ（すなわち縮合工程）を反復して下
記の３−ベンジルイミノ−２−｛（α−置換）フェニル
メチル｝キヌクリジンを製造した。但しこの場合は所望
の中間生成物をイソプロパノールとの粉砕によりそれ自
体で単離精製した後、同じ溶媒から再結晶化して純粋な
イミノ化合物を得た。 ３−ベンジルイミノ−２−｛（2,4−ジクロロフェニ
ル）フェニルメチル｝−キヌクリジン、 ３−ベンジルイミノ−２−｛（３−メトキシフェニル）
フェニルメチル｝−キヌクリジン、 ３−ベンジルイミノ−２−｛（４−メトキシカルボニル
フェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（2,3−ジクロロフェニ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（2,4−ジフルオロフェニ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（３−トリフルオロメチル
フェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（２−フリル）フェニルメ
チル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（3,4−ジクロロフェニ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（４−ピリジル）フェニル
メチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（ＥおよびＺ−２−第三ブ
チルビニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（２−メトキシフェニル）
フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（２−ｎ−プロピル）フェ
ニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（４−カルボキシフェニ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（２−チエニル）フェニル
メチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（２−ビフェニル）フェニ
ルメチル｝キヌクリジン。 ［実施例20］ 出発物質として対応する２−｛（α−置換）フェニルメ
チル｝キヌクリジン−３−オンと（２−チエニル）メチ
ルアミン（すなわち２−テニルアミン）をそれぞれの場
合において使用し、モル比率は上記と同じにして実施例
６の手順を反復して下記の３−｛（２−チエニル）メチ
ルイミノ｝−２−｛（α−置換）フェニルメチル｝キヌ
クリジンを製造した。但し、この場合は所望の中間生成
物をイソプロパノールと共に粉砕してそれ自体で単離し
た後、同じ溶媒から再結晶化して純粋なイミノ化合物を
得た。 ３−｛（２−チエニル）メチルイミノ｝−２−｛（2,3
−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−｛（２−チエニル）メチルイミノ｝−２−｛（2,4
−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−｛（２−チエニル）メチルイミノ｝−２−｛（３−
メトキシフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−｛（２−チエニル）メチルイミノ｝−２−｛（シク
ロヘキシル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−｛（２−チエニル）メチルイミノ｝−２−｛（３−
ピリジル）フェニルメチル｝キヌクリジン。 ［実施例21］ 出発物質として３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌク
リジンと適当な環状アルデヒド化合物とをそれぞれの場
合において使用し、モル比率は上記と同じにして実施例
11の手順により下記のシス−３−｛（環状）メチレンア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造した。 シス−３−（シクロヘキシルメチレンアミノ）−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−クロロフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−トリフルオロメチルフェニル）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−メトキシフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−ピリジル）メチレンアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（3,4−ジクロロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−フルオロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−ピリジル）メチレンアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−ピリジル）メチレンアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−クロロフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−メトキシフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（2,3−ジクロロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−クロロフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−トリフルオロメチルフェニル）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−メチルフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−メチルフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−クロロフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−フルオロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−メトキシカルボニルフェニル）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−フルオロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（2,5−ジフルオロフェニル）メチレンア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（2,6−ジフルオロフェニル）メチレンア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−メトキシカルボニルフェニル）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−インドリル）メチレンアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−ノルボルニル）メチレンアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（１−ノルボルニル）メチレンアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−ベンジルフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（3,5−ジフルオロフェニル）メチレンア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（2,3−ジフルオロフェニル）メチレンア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン。 ［実施例22］Journal of Biological Chemistry ,Vol.258,p.5158(198
3)に発表されたM.A.Cascieriらの論文に記載の標準検定
法を修正した方法を用いて、本発明キヌクリジン化合物
の牛尾組織におけるＰ物質拮抗作用に関する試験を行な
った。 この方法では、牛尾組織を−70℃の冷凍庫から取り出
し、塩酸塩緩衝剤としての体積50倍の氷冷50mMトリス
（すなわち２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−
プロパンジオールであるトロメタミン）緩衝液(pH7.7)
においてホモジナイズした。このホモジネートを30,000
×Ｇで20分間遠心分離にかけた。こうして得たペレット
を再び体積50倍のトリス緩衝剤に懸濁して再ホモジナイ
ズした後、さらに20分間30,000×Ｇで遠心分離にかけ
た。こうして得たペレットを、２mMの塩化カルシウムと
２mMの塩化マグネシウムと40μｇ／mlのバシトラシンと
４μｇ／mlのロイペプチンと２μｇのキモスタチンと20
0μｇ／mlの牛血清アルブミンとを含有する体積40倍の
氷冷50mMトリス緩衝液(pH7.7)に懸濁した。こうして組
織標本の作成を完了した。 次に下記の方法で放射性配位子結合法を実施した。すな
わち、濃度１μＭにした被験化合物100μｌを添加して
反応を開始させた後、最終濃度を0.5mMにした放射性配
位子100μｌを添加し、最後に上述のように作成した組
織標本800μｌを添加した。最終的な体積が1.0mlになっ
た。反応混合物を次に室温（約20℃）で20分間渦動させ
ながら培養した。次に細胞収集装置を用いて各管を濾過
し、濾過開始前に２時間浸漬しておいたガラス繊維フィ
ルタを50mMのトリス緩衝液(pH7.7)で４回洗浄した。次
にベータ計数管において53％の計数効率で放射能を測定
し、標準的な統計手法を用いてＩＣ50値を算出した。 ［実施例23］Proceedings of the Society for Experimental Biolog
y and Medicine .Vol.111,p.544(1962)に初めて発表され
たC.A.Winterらの論文に記載の標準的なラットの足にお
ける浮腫試験法により、実施例２，３の最終製品である
下記シス｛（環状）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジンのラットにおける抗炎作用を試験した。
各化合物を32mg/kgの投与量で経口投与（摂食により）
した。その結果を次に各被験化合物を対照（化合物を含
まない賦形剤のみのもの）と比較した時の浮腫形成阻止
率（％）で示す。 ［実施例24］ 反応剤としてシクロヘキシルアミンの代わりに3,4−ジ
メトキシベンジルアミンを使用した他は実施例１と同じ
２段階反応手順を、モル比率は同じにして反復した。こ
の場合対応最終生成物としてシス−３−｛（3,4−ジメ
トキシフェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリル
キヌクリジンが融点120〜123℃の４分の１水和物として
獲得された。 元素分析：C29H34N2O2・0.25H2Oに関する算出結果：Ｃ，
77.91；Ｈ，7.78；Ｎ，6.27。分析結果Ｃ，78.07；Ｈ，
7.64；Ｎ，6.30。 ［実施例25］ 出発物質として対応する２−｛（α−置換）アリールメ
チル｝キヌクリジン−３−オンと適当なＮ−（環状）メ
チルアミンとをそれぞれの場合において使用し、モル比
率は上記と同じにして実施例６の２段階反応手順を反復
することによって下記のシス−３−｛（環状）メチルア
ミノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチルキヌクリジ
ン（一部は塩酸塩として定性した）を製造した。 シス−３−ベンジルアミノ−２｛（２−ベンジルフェニ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン・ジヒドロクロリド
・1.5水和物、融点175〜180℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（２−チエニル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン、融点130〜140℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（３−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キ
ヌクリジン・ジヒドロクロリド、・1.5水和物、融点170
〜177℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）−２−｛（2,4
−ジフルオロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン
・半水和物、融点115〜131℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（２−フリル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン、融点105〜110℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（2,3−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝
キヌクリジン・0.25水和物、融点132〜136℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝
キヌクリジン・0.25水和物、融点135〜138℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−３−｛（3,4−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝
キヌクリジン・半水和物、融点115〜118℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−３−｛（３−ピリジル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン・ジヒドロクロリド・3.5水和物、融点170〜190℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−３−｛（２−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キ
ヌクリジン・半水和物、融点150〜155℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニル
メチル｝キヌクリジン・三水和物、融点190〜200℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−ベンジルフェ
ニル）フェニルメチル｝キヌクリジン・ヒドロクロリ
ド、融点175〜180℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（３−チエニル）フ
ェニルメチル｝キヌクリジン、融点165〜175℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（３−チエニル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン・半水和物、融点145〜153℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛ビス−（２−チエニル）メチル｝キヌクリジン
・0.25水和物、融点135〜140℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛ビス−（２−チエニ
ル）メチル｝キヌクリジン、融点147〜150℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−チエニル，３
−チエニル）メチル｝キヌクリジン、融点152〜160℃。 シス−３−｛（２−メチルフェニル）メチルアミノ｝−
２−｛（２−チエニル，３−チエニル）メチル｝キヌク
リジン、融点115〜125℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−フルオロフェ
ニル）メチル｝キヌクリジン・0.25水和物、融点144〜1
50℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（２−フルオロフェニル）メチル｝キヌクリジ
ン、融点156〜164℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル｝キヌクリジン、融点148〜152℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛ビス（４−ブロモフ
ェニル）メチル｝キヌクリジン・半水和物、融点198〜2
00℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛ビス−（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌク
リジン、融点166〜169℃。 シス−３−｛（3,4−ジメトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌ
クリジン、融点173〜177℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛ビス（３−チエニ
ル）メチル｝キヌクリジン、融点168〜173℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛ビス（４−チエニル）メチル｝キヌクリジン・
半水和物、融点135〜138℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛ビス（３−フルオロ
フェニル）メチル｝キヌクリジン、融点132〜136℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛ビス（３−フルオロフェニル）メチル｝キヌク
リジン、融点125〜129℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−フルオロフェ
ニル）（３−フルオロフェニル）メチル｝キヌクリジ
ン、融点139〜144℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェ
ニル）メチル｝キヌクリジン、融点127〜131℃。 ［実施例26］ 反応剤として2,6−ジクロロベンズアルデヒドほ代わり
に２−アリルオキシベンズアルデヒドを使用した他は実
施例11と同じ手順を、モル比率を上記と同じにして反復
した。得られた対応最終生成物は融点155〜162℃のシス
−３−｛（２−アリルアオキシフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンであった。 元素分析：C30H32N2Oに関する算出結果；Ｃ，82.53；
Ｈ，7.39；Ｎ，6.42。分析結果：Ｃ，82.03；Ｈ，7.4
8；Ｎ，6.21。 ［実施例27］ 窒素導入管を備えた50mlの丸底反応フラスコに、615mg
(0.0011412モル）のシス−３−｛（２−アリルオキシフ
ェニル）メチレンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン（実施例26の製品）と70mlのトリフルオロ酢酸と
0.70ml(0.004235モル）のトリエチルシランとを入れ
た。反応混合物を室温（約20℃）で３日間攪拌した後、
１Ｎ塩酸水溶液の中に注ぎ入れて塩化メチレンで洗浄し
た。分離した水性層のpHを固体炭酸ナトリウムでpH9.0
に調節した後、新しい塩化メチレンを用いて抽出し、有
機層を結合して無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤
を濾別し溶媒を減圧留去して得られた固体残留物をイソ
プロパノールから結晶化して、275mg(45％）の純粋シス
−３−｛（２−アリルオキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを４分の１水和物と
して融点117〜120℃の白色固体の形で得た。 元素分析：C30H34N2O・0.25H2Oに関する算出結果：Ｃ，8
1.32；Ｈ，7.85；Ｎ，6.32。分析結果：Ｃ，81.38；
Ｈ，7.72；Ｎ，6.35。 ［実施例28］ (A)反応剤として2,6−ジクロロベンズアルデヒドの代わ
りに２−（メトキシカルボニルメトキシ）ベンズアルデ
ヒドを使用した他は実施例11と同じ反応手順を、モル比
率を上記と同じにして反復した。得られた反応最終生成
物はシス−３［｛（２−メトキシカルボニルメトキシ）
フェニル｝メチレンアミノ］−２−ベンズヒドリルキヌ
クリジンであった。 (B)窒素導入管を備えた100mlの丸底反応フラスコに、5.
47ｇ(0.01168モル）の上記メチレンアミンと、4.06ｇ
(0.03504モル）のトリエチルシランと、29mlのトリフル
オロ酢酸と、0.4mlのメタンスルホン酸とを入れた。反
応混合物を室温（約20℃）で７日間攪拌した後、塩化メ
チレンと重炭酸ナトリウム水溶液との混合物の中に注ぎ
入れた。２層を分離し、有機層を６Ｎ塩酸水溶液で洗浄
した。得られた水性酸性層を分離し、６Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した後、新しい塩化メチレンを用いて
抽出した。有機層を合して、無水硫酸ナトリウムで脱水
した。脱水剤を濾別し溶媒を減圧留去して得られた固体
残留物を、30mlのエタノールと3.0mlの６Ｎ塩酸水溶液
を用いて処理した。この混合物を４時間攪拌加熱した
後、塩基化と塩化メチレンによる有機溶媒抽出から成る
後処理にかけた。この溶液を減圧下で蒸発させることに
よって最終的に得られた固体残留物をイソプロパノール
から結晶化（２回で）して、140mg(2.5％）のシス−３
−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メ
チルアミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンの0.75水
和物を融点114〜117℃の白色固体の形で得た。 元素分析：C30H34N2O3・0.75H2Oに関する算出結果：Ｃ，
74.43；Ｈ，7.39；Ｎ，5.79。分析結果：Ｃ，74.46；
Ｈ，7.09；Ｎ，5.82。 ［実施例29］ 出発物質として３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌク
リジンと適宜に選択した環状アルデヒドとを使用し、各
段階のモル比率を上記と同じにして実施例11および14に
記載の縮合還元の反応手順（２段階反応）を反復して、
それぞれの場合において対応するシス−｛（環状）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン中間体
を経ながら下記のシス−３−｛（環状）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（一部は塩酸塩とし
て定性）を製造した。 シス−３−｛（2,3−ジメトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・0.25水和物、
融点158〜162℃。 シス−３−｛（2,4−ジメトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・半水和物、融
点120〜125℃。 シス−３−｛（2,5−ジメトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・半水和物、融
点120〜122℃。 シス−３−｛（２−ヒドロキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・1.25水和物、
融点169〜175℃。 シス−３−｛（２−エトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン水和物、融点159〜1
66℃。 シス−３−｛（２−エトキシ−３−メトキシフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・1.
25水和物、融点128〜138℃。 シス−３−｛（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン
・ジヒドロクロリド・二水和物、融点170〜190℃。 シス−３−｛（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン
・ジヒドロクロリド・二水和物、融点180〜200℃。 シス−３−｛（２−メトキシナフト−１−イル）メチル
アミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・ジヒドロ
クロリド・2.2水和物、融点210〜230℃。 シス−３−｛（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メ
チルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・半水
和物、融点183〜188℃。 シス−３−｛（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝メ
チルアミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点13
6〜139℃。 シス−３−｛（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシフ
ェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジン・半水和物、融点155〜160℃。 シス−３−｛（２−メトキシナフト−１−イル）メチル
アミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・0.25水和
物、融点156〜163℃。 シス−３−｛（３−メトキシチエン−２−イル）メチル
アミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点130
〜135℃。 シス−３−｛（3,5−ジメトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・0.25水和物、
融点154〜157℃。 シス−３−｛（キノル−８−イル）メチルアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン・ハイドロクロリド・3.
75水和物、融点245〜255℃。 シス−３−｛（2,3−ジヒドロベンゾフル−７−イル）
メチル｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点148
〜151℃。 シス−３−｛（2,6−ジメチルフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点156〜159
℃。 シス−３−｛（2,3−メチレンジオキシフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点16
1〜164℃。 (-)−シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点154〜1
55℃。；589nMでの▲［α］20゜ D▼ −23.8°（Ｃ＝
１，塩化メチレン） ［実施例30］ 第１段階の出発物質として2,6−ジクロロベンズアルデ
ヒドの代わりに（実施例14参照）６−ヒドロキシ−２−
メトキシベンズアルデヒドを使用した他は、実施例11お
よび14と同じ反応手順（２段階）を、モル比率を上記と
同じにして反復した。対応最終生成物として（第１段階
のメトレンアミノ中間体を経た後に）得られたのは、融
点176〜180℃の４分の１水和物としてのシス−３−
｛（６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メチルア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンであった。 元素分析：C28H32N2O2・0.25H2Oに関する算出結果：Ｃ，
77.66；Ｈ，7.56；Ｎ，6.47。分析結果：Ｃ，77.24；
Ｈ，7.47；Ｎ，6.29。 ［実施例31］ 第１段階の反応剤を2,6−ジクロロベンズアルデヒド
（実施例11参照）から２−メトキシ−５−ニトロベンズ
アルデヒドに代え、モル比率を上記と同じにして実施例
11および27の反応手順（２段階）をそれぞれ反復するこ
とにより、所望の中間生成物であるシス−３−｛（２−
メトキシ−５−ニトロフェニル）メチレンアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジンを容易に得た。次にこの
物質を第２段階（実施例27参照）の出発物質として使用
し、モル比率は上記と同じにして対応最終製品であるシ
ス−３−｛（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン半水和物
（融点212〜215℃）を得た。 元素分析：C28H31N3O3・0.5H2Oに関する算出結果：Ｃ，7
2.08；Ｈ，6.91；Ｎ，9.01。分析結果：Ｃ，72.15；
Ｈ，6.71；Ｎ，9.21。 ［実施例32］ 出発物質として対応するシス−３−｛（環状）カルボニ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンをそれぞ
れの場合において使用し、モル比率を上記と同じにして
実施例16の手順を反復することにより、下記のシス−３
−｛（環状）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌ
クリジンを得た。 シス−３−｛（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）メチル
アミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・1.75水和
物、融点175〜190℃。 シス−３−｛（２−エチルフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン・0.25水和物、融点14
5〜150℃。 シス−３−｛（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル
フェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン・0.25水和物、融点137〜140℃。 シス−３−｛（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融
点164〜167℃。 シス−３−｛（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融
点159〜162℃。 シス−３−［｛２−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニ
ル｝メチルアミノ］−２−ベンズヒドリルキヌクリジン
・0.75水和物、融点173〜176℃。 ［実施例33］ (A)還流冷却器と窒素導入管とを備える125mlの丸底反応
フラスコに、2.28ｇ(0.00507モル）のシス−３−アミノ
−２−｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌクリ
ジン(E.J.Warawaら、米国特許第3,560,510号に記載の方
法により製造）と1.0ｇ(0.00507モル）のＳ−(+)−（１
−ナフチル）エチルイソシアネートとを40mlのトルエン
に全部溶解した溶液を入れた。この溶液を４時間還流し
た後、高温下で濾過して還流中に生じた不溶性白色沈澱
物を回収した。こうして得た固体生成物をトルエンで洗
浄した後、恒量まで空気乾燥して1.17ｇ(36％）の純粋
な(+)−シス−｛（１−ナフチルエチルウレイド｝−２
−｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌクリジン
を融点284〜285℃；589nMでの▲［α］20゜ D▼ ＋62.0
°（Ｃ＝1.0，ジメチルスルホキシド）の1.5水和物とし
て得た。 元素分析：C33H33Br2N3Oに関する算出結果：Ｃ，61.2
2；Ｈ，5.14；Ｎ，6.49。分析結果：Ｃ，60.96；Ｈ，5.
14；Ｎ，6.43。 (B)還流冷却器と窒素導入管とを備える125mlの丸底反応
フラスコに、上で得た1.10ｇ(0.0017モル）の中間物質
と4.0mlの水とを入れた。この水性混合物を攪拌しつつ
8.0mlの濃硫酸を注意深く加え、22時間緩やかに還流さ
せた（浴温、約160℃）。得られた暗色反応混合物を室
温（約20℃）まで冷却した後、氷の中に注ぎ入れ、冷却
混合物のpHを６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調節
した。次に塩基化した水性混合物を塩化メチレンを用い
て２度抽出し、残した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱
水濾過した。脱水剤を濾別し溶媒を減圧留去した後、残
留物質をシリカゲルカラムにおいて、２：１（体積）の
塩化メチレンとメタノール溶媒の混合物を溶離剤とする
クロマトグラフィーにかけ、製品としての粗製油状物を
得た。この物質を高温酢酸エチル中で木炭により脱色し
て、643mg(84％）の純粋(-)−シス−３−アミノ−２−
｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌクリジンを
融点185〜187℃の白色固体として得た。589nMでの▲
［α］20゜ D▼ −38.8° （Ｃ＝1.0，塩化メチレ
ン）。 元素分析：C20H22Br2N2に関する算出結果：Ｃ，53.36；
Ｈ，4.93；Ｎ，6.22。分析結果：Ｃ，53.16；Ｈ，4.9
9；Ｎ，6.16。 (C)ディーン・スターク・トラップ、還流冷却器、窒素
導入管を備える100mlの丸底反応フラスコに、270mg(0.0
006モル）の(-)−シス−３−アミノ−２−｛ビス（４−
ブロモフェニル）メチル｝キヌクリジン（上記で得たも
の）と、122mg(0.0009モル）の２−メトキシベンズアル
デヒドと、2.0mgのカンファースルホン酸と17mlのトル
エンとを入れた。反応混合物を24時間還流した後、室温
（約20℃）まで冷却し、減圧下でほぼ乾固して、粗製
(-)−シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチレン
アミノ｝−２−｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝
キヌクリジンから実質的に成る固体残留物を得た。 (D)上記メチレンアミン中間体（上記で得たもの）を3.0
mlのテトラヒドロフランに溶かしたエーテル性混合物
を、1.5ml(0.003モル）の2.0Ｍボランメチル硫化溶液で
処理した。反応混合物を24時間還流した後、室温（約20
℃）まで冷却し、減圧下でほぼ乾固した。固体残留物を
20mlのエタノールに溶かし、500mgの固体炭酸ナトリウ
ムおよび500mgのフッ化セシウムで処理した後、3.5日間
還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下でほぼ
乾固した後、酢酸エチルと水の間で分配し、ひき続き２
層に分離した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶
液、次いで食塩水で洗浄した後、無水硫化ナトリウムで
脱水した。脱水剤を濾別し溶媒を減圧留去して、固体生
成物を残留物として得た。この物質を溶離剤として７：
３（体積比）の塩化メチレン／メタノール混合物により
シリカゲル上でクロマトグラフィにかけて、イソプロパ
ノールとの粉砕後に226mg(66％）の純粋(-)−シス−３
−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝−２−
｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌクリジンの
融点176〜177.5℃；589nMでの▲［α］20゜ D▼ −23.7
° （Ｃ＝1.5，塩化メチレン）の白色固体生成物とし
て得た。 元素分析：C28H30Br2N2Oに関する算出結果：Ｃ，58.9
6；Ｈ，5.30；Ｎ，4.91。分析結果：Ｃ，58.62；Ｈ，5.
06；Ｎ，4.97。 ［実施例34］ 還流冷却器と窒素導入管とを備える20mlの丸底反応フラ
スコに、200mg(0.000438モル）のシス｛２−メトキシ−
５−ニトロフェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒド
リルキヌクリジン（実施例31の製品）を138mg(0.002188
モル）のギ酸アンモニウムと80mgの10％パラジウム・オ
ン・カーボン触媒とを含む1.0mlのエタノールに加えた
ものを入れた。反応混合物を室温（約20℃）45分間攪拌
し、セライト（ケイソウ土）で濾過した濾液を減圧下で
ほぼ蒸発乾固した。こうして得た固体残留物をイソプロ
パノールから結晶化して、86mg(46％）の純粋シス−３
−｛（５−アミノ−２−メトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点164〜169
℃を得た。 元素分析：C28H33N3Oに関する算出結果：Ｃ，78.65；
Ｈ，7.78；Ｎ，9.83。分析結果：Ｃ，78.73；Ｈ，7.8
7；Ｎ，9.71。 ［実施例35］ 窒素導入管とを備えた65mlの丸底反応フラスコに、730m
g(0.0025モル）のシス−３−アミノ−２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジン(E.J.Warawaら、Journal of Medicinal
Chemistry,Vol.18,p.71(1975))を1.0mlの2.5Ｍ塩酸のメ
タノール溶液を含む12mlのメタノールに加えたものを入
れた。攪拌を開始し、完全な溶液となったらすぐに810m
g(0.00375モル）の５−ブロモ−２−メトキシベンズア
ルデヒドを添加し、再び溶液となるまでさらに攪拌し
た。攪拌溶液に320mg(0.0050モル）のシアノボロ水素化
ナトリウムを添加し、得られた反応混合物を室温（約20
℃）で16時間攪拌した。得られた沈澱物を吸引濾過して
反応混合物から回収し、メタノールで洗浄した後、恒量
になるまで真空乾燥して、715mg(58％）の純粋なシス−
３−｛（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）メチルア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン半水和物、融
点190〜191℃を得た。 元素分析：C28H31BrN2O・0.5H2Oに関する算出結果：Ｃ，
67.20；Ｈ，6.44；Ｎ，5.60。分析結果：Ｃ，67.16；
Ｈ，6.13；Ｎ，5.66。 ［実施例36］ 反応剤として５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒ
ドの代わりに２−（カルボキシメトキシ）ベンズアルデ
ヒドを使用した他は実施例35と同じ手順を、モル比率を
上記と同じにして反復した。得られた対応最終生成物は
シス−３−［｛２−（カルボキシメトキシ）フェニル｝
メチルアミノ］−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融
点132〜137℃であった。純粋生成物の収率は理論値の70
％に相当する。 ［実施例37］ 出発物質として２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェ
ニルメチル｝キヌクリジン−３−オンと、ベンジルアミ
ンの代わりに２−ベンズヒドリル−５−エチルキヌクリ
ジン−３−オン（製造例Ｃの製品）と２−メトキシベン
ジルアミンを使用した他は実施例６と同じ２段階反応手
順を、モル比率は上記と同じにして反復した。得られた
対応最終生成物はシス−３−｛２−メトキシフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリル−５−エチルキヌ
クリジン（収率11％）であった。この遊離塩基化合物を
ジエチルエーテルに溶解し、該溶液を塩化水素のエーテ
ル溶液で処理することによって塩酸塩に変換した。 元素分析：C30H36N2O・2HClに関する算出結果：Ｃ，70.1
6；Ｈ，7.45；Ｎ，5.45。分析結果：Ｃ，70.52；Ｈ，7.
47；Ｎ，5.03。 ［実施例38］ 反応剤として２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニ
ルメチル｝キヌクリジン−３−オンの代わりに２−ベン
ズヒドリル−５−エチルキヌクリジン−３−オン（製造
例Ｃの製品）を使用した他は実施例６と同じ２段階反応
手順を、モル比率は上記と同じにして反復した。得られ
た対応最終生成物はシス−３−ベンジルアミノ−２−ベ
ンズヒドリル−５−エチルキヌクリジンであった。この
遊離塩基化合物をジエチルエーテルに溶解し、該溶液を
塩化水素のエーテル溶液で処理することにより塩酸塩に
変換して、所望の塩生成物を半水和物の形で得た。 元素分析：C29H34N2・2HCl・0.5H2Oに関する算出結果：
Ｃ，70.72；Ｈ，7.16；Ｎ，5.68。分析結果：Ｃ，70.8
5；Ｈ，7.64；Ｎ，5.37。
を持つ新規かつ有効なキヌクリジン誘導体に係る。より
詳細には、本発明はＰ物質に対する拮抗作用からして特
に価値があるとされる、新規なシス−３−｛（環状）メ
チルアミノ｝−２−｛（α−（置換）アリールメチル｝
キヌクリジン類、３−｛（環状）メチルイミノ｝−２−
｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジン類、シス
−３−｛（環状）メチレンアミノ｝−２−｛α−置換）
アリールメチル｝キヌクリジン類、および医薬的に容認
されるこれらの塩に係る。これらの化合物は胃腸障害中
枢神経系統障害、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛の治療
に使用されるものである。 ［発明の背景］ E.J.Warawaは米国特許第3,560,510号の中で、ある種の
３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンは、中間
体にあたる対応の非置換３−ベンジルアミノ体と共に利
尿剤として有効であることを開示している。また、E.J.
WarawaらはJournal of Medicinal Chemistry,Vol.18,p.
587(1975)においてこの研究を同系列の他のものにも拡
大し、３−アミノ部分はエチルアミノ、β−フェニルエ
チルアミノ、β−イソプロピルアミノ、２−フルフリル
アミノの何れかであるが、いかなる場合にもフェニル基
自体に置換が生じることはなく、２−ベンズヒドリル部
分は常に対称的に置換される（あるいは置換されない）
としている。しかし上記文献ではこれらの化合物の何れ
かでもＰ物質拮抗体として有効であることを教示または
示唆しているものはない。 Ｐ物質はペプチド類のタキキニン属に族する自然に発生
するウンデカペプチドである。タキキニン族の名称がつ
いたのは、平滑筋組織に対する刺激作用が速攻性である
ためである。より具体的に述べると、Ｐ物質は哺乳動物
において生成される薬理学的に活性のニューロペプチド
であり（元は消化管から単離された）、D.F.Veberらの
米国特許第4,680,283号に示されているように特徴的な
アミノ酸配列を有する。多くの疾病に関する病理におい
て、Ｐ物質その他のタキキニンが広範囲に関わっている
ことは、十分判明している。例えば、最近になってＰ物
質が疼痛または偏頭痛の伝達に関係する(B.E.B.Sandber
gら、Journal of Medicinal Chemistry,Vol.25,p.1009
(1982)参照）他、不安や神経分裂症のような中枢神経系
統障害、ぜん息等の呼吸器疾患および変形関節炎等の炎
症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような胃腸
障害および胃腸管の疾病などにも関係することが証明さ
れた(D.Regoli"Trends in Cluster Headache",F.Sicute
riら編、Elsevier Scientific Publishers,Amsterdam,1
987,pp.85-95参照）。 ここ数年来、上に挙げた様な障害や疾病をより有効に治
療することを目的に、Ｐ物質を初めとするタキキニンペ
プチドに対する拮抗体となるペプチド様物質を開発する
努力が成されて来た。このような物質はペプチド様の性
質があるがために代謝されやすく、実際的な治療薬とし
て疾病の治療に用いるには安定性を欠くという問題があ
る。これに対して本発明の非ペプチド拮抗体にはこの様
な問題がなく、上で述べた従来のものに比べて代謝的に
はるかに安定している。 ［発明の開示］ 本発明によると、各種の新規シス−３−｛（環状）メチ
ルアミノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌ
クリジン化合物の他、対応するシス−３−｛（環状）メ
チルイミノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キ
ヌクリジンおよびシス−３−｛（環状）メチレンアミ
ノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジ
ンを、Ｐ物質拮抗体として胃腸障害、中枢神経系統障
害、疼痛または偏頭痛に罹患している哺乳動物において
これら障害の治療に用いると有効であるという驚くべき
知見が得られた。より具体的に述べると、本発明の新規
化合物は全て式： および のキヌクリジン誘導体であり、また医薬的に容認される
それらの塩も含まれる。上記式中のＡｒはチエニル基、
フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、
ブロモフェニル基の何れかであり、Ｒは水素または１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ′は５〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ノルボルニ
ル基、ピロリル基、2,3−ジヒドロベンゾフラニル基、
チエニル基、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシチエニル基、ピリジル基、ヒドロキシピ
リジル基、キノリニル基、インドリル基、ナフチル基、
アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シナフチル基、ビフェニル基、2,3−メチレンジオキシ
フェニル基の何れか、またはシアノ基、ニトロ基、アル
キル部分に１〜３個の炭素原子を有するＮ−モノアルキ
ルアミノ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシ基、アリロキシ基、ヒド
ロキシ基、カルボキシ基、アルコキシ部分に１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、カルボキシベンジルオキシ基、アル
コキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニルベンジルオキシ基、カルボキシアミド基、アル
キル部分に１〜３個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアル
キルカルボキシアミド基の中から選択した２つまでの置
換基で置換しても良いフェニル基である。Ｒ″は３〜４
個の炭素原子を有する分枝アルキル基、５〜６個の炭素
原子を有する分枝アルケニル基、５〜７個の炭素原子を
有するシクロアルキル基、フリル基、チエニル基、ピリ
ジル基、インドリル基、ビフェニル基のいずれか、また
はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシ部分
に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基の中から選択された２
つまでの置換基で置換しても良いフェニル基であるが、
但し、前記Ｒ′が置換しないフェニル基、ピロリル基ま
たはチエニル基であり、かつＡｒがチエニル基以外であ
る時には、前記Ｒ″は常に置換しないフェニル基、フル
オロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基
およびアルキルフェニル基以外であるものとする。また
本発明の範囲の中には、前記新規化合物の立体異性体も
含まれるものとする。 本発明化合物はＰ物質拮抗体として有効である。すなわ
ち本発明化合物は哺乳動物のＰ物質摂受部位においてＰ
物質の効果を相殺する能力を有するものであり、従って
罹患哺乳動物において上記の障害および疾病の治療に用
いる治療薬として機能することができる。また、式IIお
よびIIIの化合物は式Ｉの最終生成物を製造する際の中
間体としても有効である。 本発明の化合物の中でも好適とされるのは、Ａｒがフェ
ニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−クロロフェニル基、２−
トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル
基の何れか、Ｒ″もフェニル基である時の構造式IIおよ
びIIIで表される化合物である。この他に好適とされる
化合物として、Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′がフ
ェニル基または２−チエニル基、Ｒ″が置換フェニル基
である時の構造式Ｉで表される化合物があり、その中で
も特に好適とされるのは、Ｒ″が３−メトキシフェニル
基または４−メトキシカルボニルフェニル基である時の
化合物である。その他に好適とされる化合物として、Ａ
ｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′がピリジル基、インド
リル基、置換フェニル基の何れか、Ｒ″もフェニル基で
ある時の構造式Ｉで表される化合物があり、その中でも
特に好適とされるものにＲ′が４−ピリジル基、３−イ
ンドリル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル
基、クロロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル
基、４−メチルフェニルのようなＣ１−Ｃ３アルキルフ
ェニル基、メトキシフェニルのようなＣ１−Ｃ３アルコ
キシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニルのよ
うなＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニルフェニル基である
時の化合物がある。構造式ＩおよびIIIの化合物の好適
な立体配置はキヌクリジン核の２−および３−の位置に
ある置換基に関してシス−となるものである。 これに関連して関心がもたれるが、本発明の代表的かつ
好適な化合物であるシス−３−｛（２−クロロフェニ
ル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジ
ン、シス−３−｛（２−トリフルオロメチルフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シ
ス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、およびそれらの医薬
的に認められる酸付加塩である。これらの主要化合物は
全て強力なＰ物質拮抗剤であるため、上述したような各
種の治療に使用するとその価値が発揮される。 さらに本発明の範囲の中には、胃腸障害、中枢神経系統
障害、炎症性疾患および疼痛または偏頭痛の治療用とし
てそのような治療を要する哺乳動物に使用すると有効で
あり、医薬的に容認される担体または希釈剤と、Ｒ′が
置換されていないフェニル、ピロリル、チエニルの何れ
かであり、Ａｒがチエニル以外の時Ｒ″は必ず置換され
ていないフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニ
ル、ブロモフェニルおよびアルキルフェニル以外である
ことを条件としてＡｒ，Ｒ，Ｒ′，Ｒ″が先に定義した
通りである時の式ＩまたはIIまたはIIIのキヌクリジン
誘導体から選択された治療上有効量の化合物とを含んで
成る、各種の新規医薬組成物も含まれる。また、同じ種
類の医薬組成物であって、先に定義した通りの活性成分
が前記哺乳動物のＰ物質摂受部位においてＰ物質の効果
を相殺するのに有効な量存在するものも本発明の範囲に
含まれるものとする。 さらに、胃腸障害、中枢神経系統障害、炎症性疾患、疼
痛または偏頭痛の治療を要する哺乳動物においてそれら
の障害・疾患を治療する新規方法は本発明に関連するも
のであり、該方法は上記の条件を含まずにＡｒ，Ｒ，
Ｒ′，Ｒ″をそれぞれ上に定義した通りとする時の式
Ｉ，IIまたはIIIのキヌクリジン誘導体の中から選択さ
れた治療上有効量の化合物を前記哺乳動物に投与するこ
とから成る。また、そのような治療を要する哺乳動物の
Ｐ物質摂受部位においてＰ物質の効果を相殺する新規方
法も本発明に関連するものであり、該方法は上記の条件
を含まずにＡｒ，Ｒ，Ｒ′，Ｒ″をそれぞれ上に定義し
た通りとする時の式Ｉ，IIまたはIIIの式のキヌクリジ
ン誘導体またはそれらの誘導体の医薬的に容認される塩
を、前記哺乳動物のＰ物質摂受部位においてＰ物質の効
果を相殺するのに有効な量投与することから成る。従っ
て上記新規治療方法の面では、Ａｒが置換されていない
フェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が置換されていないフェニ
ル基、２−ピロリル基または２−チエニル基、Ｒ″も置
換されていないフェニル基である時の化合物のような構
造式Ｉ，IIおよびIIIで表される既知の化合物の新規の
使用法も含むものであるため、必然的に新旧両方の化合
物を当面の目的に使用する方法も含むことになる。 ［発明の詳細な説明］ Ａｒ，Ｒ，Ｒ′，Ｒ″をそれぞれ前記前提条件を含み上
に定義した通りとする時、本発明の新規化合物である式
Ｉのシス−３−｛（環状）メチルアミノ−２−｛（α−
置換）−アリールメチル｝キヌクリジン化合物の製造方
法によると、式IIの３−｛（環状）メチルイミノ｝−２
−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジン化合物
または式IIIのシス−３−｛（環状）メチレンアミノ｝
−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジン化
合物を、水素化硼素（ボラン）、水素化アルミニウム
（アラン）等の金属水素化物、水素化リチウムアルミニ
ウム、硼水素化ナトリウム等の金属水素化物錯体または
硫化ボランメチル、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢ
Ｎ）、トリエチルシラン等の有機金属錯体のような適当
な金属還元剤による選択的な還元作用にかける。一般に
この還元工程は反応不活性有機溶媒において約０℃から
120℃の範囲の温度で、所要の最終生成物であるシス−
３−｛（環状）メチルアミノ｝−２−｛（α−置換）ア
リールメチル｝キヌクリジンの形成が実質的に完了する
まで実施される。還元工程に好適とされる反応温度は前
記範囲の下限付近、例えば15〜40℃となることが多く、
通常は室温またはそれに近い温度（約20℃）が最も好適
である。反応圧力は余り重要ではなく、約0.5〜2.0気圧
が一般的に使用されるが、好適とされる圧力は通常の場
合大気圧またはそれに近い圧力（すなわち約１気圧）で
ある。該方法に関連して使用される反応不活性有機溶媒
として好適なものに、トリエチルシランの場合のメタン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸等の極性プロトン溶媒、
およびその他の金属水素化物の場合のアセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ベンゼンおよびジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン
（グライム）等のエーテル類のような、極性または非極
性の非プロトン溶媒およびジメチルセロソルブである。
好適実施例態様では室温（約20℃）から反応混合物の還
流温度までの範囲の温度で、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の環状エーテル、または1,2−ジメトキシエタ
ン等のグリコール誘導エーテルのようなエーテル性溶媒
媒体において、９−ボラビシクロノナンを還元剤として
使用する。この方法で所望の最終生成物のシス単体を高
い選択率で生成することができる。還元工程終了後、当
業者に周知の従来の手順を何回か踏むことで反応混合物
から所望のメチルアミン最終生成物を容易に回収するこ
とができる。 式Ｉの新規最終生成物の製造に必要な式IIの新規化合
物、３−｛（環状｝メチルイミノ｝−２−｛（α−置
換）アリールメチル｝キヌクリジン化合物もＰ物質拮抗
質として有効である。これらの化合物は、Ａｒ，Ｒ，
Ｒ″をそれぞれ上に定義した通りとする時の式IV： で表される対応化合物、２−｛（α−置換）アリールメ
チル｝キヌクリジン−３−オン化合物を、Ｒ′も上で定
義した通りとする時の式Ｒ′ＣＨ２ＮＨ２で表される
（環状）メチルアミンで縮合することにより、構造式II
のイミン最終生成物を形成して製造される。この反応は
一般に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素系溶媒のような反応不活性有機溶媒において、前記
反応剤の両者を同時に高温加熱することによって行われ
る。この時、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸等の適当な酸性縮合剤を触媒量加えておくことに
より、反応副生成物として生成する水分を溶媒沸点で留
出するのに伴ってただちに回収できるようにするのが好
適である。また別の方法として、四塩化チタン等の脱水
剤を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテ
ルのような適当な反応不活性有機溶媒に入れて反応を実
施しても良い。何れの方法でも、全体的縮合反応が行な
われるのは通常で約35℃から約140℃までの範囲の温度
において、好適には約65〜110℃においてであり、縮合
が実質的に完了するまで、すなわち反応による水の形成
が停止するまで続けられる。これには通常で少なくとも
約１時間を要するが、好適には約18〜24時間までとす
る。実質的に等モル量の反応物が必要であるが、実際に
は（環状）メチルアミン塩基を余分に、例えば出発物質
である２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジ
ン−３−オン化合物１モルあたりアミンを約2.0モルま
で使用して、不要な副反応を有意の程度に生じることな
く反応を完全に遂行できるようにするのが好適である。
反応完了後、常法で所望のメチルイミン最終生成物を反
応混合物から容易に単離することができる。例えば前記
混合物を真空下で濃縮した後、残留物をイソプロパノー
ル等の適当な溶媒と共に粉砕し、次に同溶媒または必要
に応じてテトラヒドロフランから再結晶化するか、ある
いは最初の精製以外に精製を行うことなく次の最終還元
工程にそのまま使用して、所望のメチルアミン最終生成
物を得る方法がある。 本発明の式IIの新規化合物、３−｛（環状）メチルイミ
ノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジ
ンを製造するのに必要とされる出発物質は式Ｒ′ＣＨ２
ＮＨ２で表されるアミン類の多くのように既に市販され
ている周知化合物（例えばベンジルアミン、シクロヘキ
シルアミン等）としても良いし、２−ベンズヒドリルキ
ヌクリジン−３−オンのように文献(E.J.Warawa,米国特
許第3,560,510号参照）に記載のものとしても良い。ま
た、当業者であれば通常の化学試薬を出発物質として従
来の有機合成法を用いて容易に製造することもできる。
例えば、２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリ
ジン−３−オン化合物は、周知のキヌクリジン−３−オ
ン(C.R.Clemoら、Journal of the Chemical Society(Lo
ndon),p.1241(1939))を出発物質として２段階の反応、
すなわち(1)式Ｒ″ＣＨＯの適当なアルデヒド化合物を
縮合し、対応する２−（α−置換）メチリデンキヌクリ
ジン−３−オンを形成する段階と(2)この中間体をグリ
ニャール反応において臭化フェニルマグネシウム等の臭
化アリールマグネシウムにより処理し、所望の出発物質
２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジン−３
−オンを得る段階とから成る一連の反応を介して製造す
ることができる（例えば後出の製造例Ａ〜Ｃ参照）。 式Ｉの新規最終製品の製造にも使用することができる
他、Ｐ物質拮抗体としても有効である式IIIの新規化合
物、シス−３−｛（環状）メチレンアミノ｝−２−
｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジンの製法に
ついては、Ａｒ，Ｒ，Ｒ″をそれぞれ上に定義した通り
とする時の式Ｖ： で表される対応化合物、３−アミノ−２−｛（α−置
換）フェニルメチル｝キヌクリジンをＲ′をやはり上に
定義した通りとする時の式Ｒ′ＣＨＯで表される適当な
環状アルデヒド化合物を用いて縮合することにより、構
造式IIIの所望のメチレンアミン最終製品を形成する。
この反応は先に述べた式IVのキヌクリジン−３−オンと
式Ｒ′ＣＨ２ＮＨ２のアミンとの間の縮合反応の場合と
同じように実施するのが普通であるが、今回の場合に異
なる点として、３−アミノ塩基よりもＲ′ＣＨＯのアル
デヒド試薬の方を余分に用いれば、構造式IIIの所望最
終製品を汚染するおそれのある副生成物を全くあるいは
ほとんど生じることなく反応を完了できる点がある。実
用的には出発物質である３−アミノ−２−｛（α−置
換）アリールメチル｝キヌクリジン１モルに対して環状
アルデヒドを約3.0〜6.0モル使用するのが最も効果的で
あった。反応完了後、先に対応するメチルイミン化合物
に関して説明したのと同じ方法でメチレンアミン最終製
品を単離精製しても良いし、あるいは精製を行うことな
く次の最終反応工程に主要基質として使用して、構造式
Ｉのメチルアミン最終製品を形成するようにしても良
い。 式IIIの新規化合物シス−３−｛（環状）メチレンアミ
ノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジ
ンの製造に必要な出発物質は、式Ｒ′ＣＨＯのアルデヒ
ド類の多くのように既に市販されている周知化合物(2,6
−ジクロロベンズアルデヒド等）としても良いし、ある
いは３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンのよ
うに、文献に記載されているもの(E.J.Warawaら、Journ
al of Mcdicinal Chcmistry,Vol.18,p.587(1975))とし
ても良い。また、当業者であれば従来の有機合成法を用
いて通常の化学試薬から容易に合成することもできる。
例えば、３−アミノ−２−｛（α−置換）アリールメチ
ル｝キヌクリジン化合物は、式Ｉの対応３−ベンジルア
ミノ化合物を出発物質として、メタノール等の低級アル
カノールのような反応不活性有機溶媒において、パラジ
ウム−オン−カーボン等の貴金属触媒の存在下（好適に
は約10重量％）で、温度約20℃から約100℃、好適には
反応混合物の還流温度でギ酸アンモニウムを用いて処理
する方法で容易に製造することができる。 さらに、式Ｉの最終製品シス−３−｛（環状）メチルア
ミノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリ
ジンは別のルートで製造することもできる。すなわち、
式： の対応化合物、３−｛（環状）カルボニルアミノ｝−２
−｛（α−置換）アリールメチル｝キヌクリジンを水素
化硼素（ボラン）、水素化アルミニウム（アラン）等の
金属水素化物または水素化リチウムアルミニウム等の水
素化物錯体、あるいはボラン−硫化メチル等の有機金属
錯体のような適当な金属還元剤の選択的還元作用にかけ
る方法で製造することもできる。この反応は先の式IIの
対応メチルイミンおよび式IIIのメチレンアミン化合物
を還元して式Ｉのメチルアミン最終製品を形成する方法
に関して説明したのとほぼ同じ方法で行うのが普通であ
るが、今回の反応で異なる点として反応温度を約20℃か
ら約120℃の間とし、好適温度が上記範囲の上限付近、
例えば約65〜100℃になることが多く、反応混合物の還
流温度またはその付近の温度が最も好適である点が挙げ
られる。還元反応終了後、式Ｉのメチルアミン最終製品
を本質的に上記と同じ方法で反応混合物から容易に回収
することができる。 式Ｉの新規最終製品の製造の出発物質として必要な式VI
の３−｛（環状）カルボニルアミノ｝−２−｛（α−置
換）アリールメチル｝キヌクリジンの製法については、
前述の式Ｖの対応化合物３−アミノ−２−｛（α−置
換）アリールメチル｝キヌクリジンを出発物質として、
これを式Ｒ′ＣＯＯＨのカルボン酸の周知の活性誘導体
と反応させる方法で製造することができる。この方法は
前記式Ｒ′ＣＯＯＨの酸化合物を当業者に周知の従来方
法または有機合成法を用いて酸塩化物等の誘導体、アシ
ルイミダゾールまたはアシルアジドに変換することによ
って該酸化合物を活性化する方法によって容易に達成す
ることができる。例えば、ジオキサンテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（グ
ライム）、塩化メチレン等の反応不活性有機溶媒におい
て、前記酸を塩化チオニル、カルボニルジイミダゾー
ル、ジフェニルホスホリルアジド等の活性化剤と周囲温
度（約20℃）から反応混合物の還流温度までの範囲の温
度（例えば20〜80℃）において、好適反応温度を前記温
度範囲の下限付近（例えば約20〜35℃）として反応させ
る。この時、場合によりトリエチルアミン等の有機塩基
を存在させても良い。反応終了後、式Ｖの化合物を該混
合物に加え、約65℃から約100℃までの温度、好適には
混合物の還流温度において、所望の３−（環状）カルボ
ニルアミノ誘導体の生成が実質的に完了するまで反応を
継続させる（通常で約半時間、場合によっては24時間を
要する）。この時点で所望の３−（環状）カルボニルア
ミノ誘導体を従来の方法で反応混合物から容易に回収す
ることができ、その後前述の方法で還元して対応化合物
３−（環状）メチルアミン、すなわち式Ｉのメチルアミ
ン最終製品とすることができる。 Ｒ′がアミノフェニル基である時の構造式Ｉで表される
本発明化合物については、Ｒ′がニトロフェニル基であ
る時の構造式Ｉの対応化合物を出発物質として、これを
貴金属触媒（例えばパラジウム−オン−カーボン触媒）
の存在下で好適にはメタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルカノール溶媒を用いて当業者に周
知の方法で触媒水素化にかけることによって容易に製造
することができる。このようにしてシス−３−｛（２−
メトキシ−５−ニトロフェニル）メチルアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジンを容易に対応する５−アミ
ノフェニル化合物に転換することができる。 本発明のキヌクリジン化合物は全て少なくとも１つの不
斉中心を有しているため、いろいろな立体異性体の形態
または形状をとることができる。従って本発明化合物は
（＋）と（−）の別々の光学活性型である他、ラセミ型
あるいは（±）の混合型をとることもある。また２つの
不斉中心を有する化合物の場合、それぞれの光学異性体
を有するジアステレオマーとして存在することもある。
本発明はこれら全ての形態をその範囲内に含むものとす
る。例えば、ジアステレオマーは分別晶出法等の当業者
に周知の方法で分離することができる。また光学活性異
性体はこの目的で周知の標準的な有機化学的手段により
ラセミ化合物を分割するだけで得られる。 本発明の式Ｉの３−メチルアミノ−２−｛（α−置換）
アリールメチル｝キヌクリジン化合物の大半が、式IIお
よびIIIの対応メチルイミンおよびメチレンアミンと同
様に塩基性化合物であるため、いろいろな無機酸、有機
酸と共に多くの種類の塩を形成可能である。この様な塩
は動物に投与する際には一般的に認められるものでなけ
ればならないが、実際には医薬的に容認できない塩であ
ってもキヌクリジン塩基化合物を反応混合物からそのよ
うな塩として単離した後にアルカル性試薬による処理で
遊離塩基に戻し、この遊離塩基を医薬的に容認される酸
付加塩に転換することもあり得る。本発明のキヌクリジ
ン塩基の酸付加塩は、該塩基化合物を実質的に等量の所
定鉱酸または有機酸を用いてメタノール、エタノール等
の適当な有機溶媒中で処理することによって容易に製造
することができる。溶媒を注意深く蒸発させると所望の
固体塩が容易に得られる。 上記のような本発明のキヌクリジン塩基化合物の医薬的
に容認される酸付加塩の製造に使用する酸は、非毒性の
酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしく
は酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸
性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカ
リン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、パモ酸塩（すなわち1,1′−メチレン−ビス
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）｝等のような医
薬的に容認される陰イオンを含む塩である。 例えばＲ″がカルボキシフェニル基の場合のように、酸
性の性質も有する本発明のキヌクリジン化合物にあって
は、種々の医薬的に容認される陽イオンと塩基塩を形成
することもできる。このような塩の中には、アルカリ金
属塩やアルカル±類金属塩が含まれるが、特にナトリウ
ム塩およびカリウム塩を挙げることができる。これらの
塩は何れも従来技術で製造できるものである。本発明の
医薬的に容認される塩基塩の製造に使用する化学塩基
は、上述の酸性キヌクリジン誘導体と共に非毒性の塩基
塩を形成するものとする。このような非毒性塩基塩には
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな医薬的に容認される陽イオンから誘導されるものが
ある。これらの塩は上記酸性キヌクリジン化合物を所望
の医薬的に容認される陽イオンを含む水溶液で処理した
後、得られた溶液を好適には減圧下で乾固するまで蒸発
させて容易に製造できる。また別の方法として酸性化合
物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコ
キシドを混合し、得られた溶液を上の場合と同じように
蒸発乾固させる方法で製造しても良い。何れの場合でも
化学量論的量の試薬を用いて反応を完全に行わせると共
に、最終製品の収率を最大にできるようにするのが望ま
しい。 本発明の活性キヌクリジン化合物、すなわちＡｒ，Ｒ，
Ｒ′，Ｒ″をそれぞれ先に定義した通り（条件をつけず
に）とする時の構造式Ｉ，II,IIIで表される化合物は優
れたＰ物質摂受体結合作用を示すため、前記Ｐ物質の作
用が過剰にあることを特徴とする様々な臨床状態の治療
に有効である。このような臨床状態の中には潰瘍等の胃
腸障害および大腸炎その他の胃腸病、不安症、精神病等
の中枢神経系統障害、変形関節炎、炎症性腸炎のような
炎症性疾患、ぜん息等の呼吸器疾患の他、偏頭痛も含め
て上記のような状態に伴う疼痛が含まれる。本発明化合
物はヒトを含めた哺乳動物の上記のような臨床状態の抑
制および／または治療を行う目的で、Ｐ物質拮抗体とし
て使用できるものである。例えば、本発明の好適化合物
であるシス−３−｛（２−クロロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを抗炎剤として
試験すると、標準的なネズミの足におけるカラゲエニン
誘導浮腫試験(C.A.Winter,Proceedings of the Society
of Experimental Biology and Medicine,Vol.111,p.54
4(1962)｝において優れた作用を示し、経口投与の場合1
00mg/kgの投与量で膨脹を50％抑制するという知見が得
られる。また、同じ化合物について抗精神病剤として試
験した場合、腹腔内径路でラットに32mg/kgの投与量で
投与するとＰ物質誘導運動を50％抑制するという知見が
得られた。 以上に述べた活性キヌクリジン化合物は経口、非経口、
局所の何れの径路で投与しても良い。一般にこれらの化
合物の最も望ましい投与量は、１日あたり約5.0mgから
約1500mgの間であるが、患者の体重および症状や個々の
投与径路によって当然変動する。但し、体重１kgにつき
１日に約0.07mgから約21mgの投与量が最も望ましいと言
える。それでも治療する動物の種類およびその動物の前
記薬物に対する感受性の差異、さらに投与を行なう期間
および価格によっても投与量に変動が生じて来る。場合
によっては前記範囲の下限より低い投与量が適当なこと
もあるし、前記範囲より投与量を大きくしてもそれを１
日に何回にも分けて少量ずつ投与すれば有害な副作用を
生じない場合もある。 本発明の化合物は前記３つの投与径路のいずれをとって
も単独または医薬的に容認できる担体または希釈剤と共
に投与することができ、またその投与は１回または何回
かに分けて行うことができる。より具体的に述べると、
本発明の新規治療剤は様々な種類の投与形態で投与する
ことができ、例えば各種の医薬的に容認できる不活性担
体と併用して錠剤、カプセル、舐剤、トローチ、硬質キ
ャンディ、粉末、噴霧剤、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリ
ー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁
液、注射液、エリキシル、シロップ等の形態とすること
ができる。この様な担体の中には固体希釈剤または賦形
剤、無菌水性媒体、各種の非毒性有機溶媒等が含まれ
る。また経口投与用の薬剤の場合適宜に甘味づけおよび
／または香味づけを行っても良い。一般に本発明の治療
上有効な化合物は濃度的に約5.0重量％から約70重量％
の剤型とする。 経口投与の場合、微晶質セルロース等の各種賦形剤、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカルシウ
ム、グリシンを含有する錠剤を、澱粉、好適にはとうも
ろこし、じゃが芋またはタピオカ芋の澱粉のような各種
崩解剤、アルギン酸およびある種のケイ酸複塩の他、ポ
リビニルピロリドン、スクロースゼラチン、アラビアゴ
ムの様な顆粒形成結合剤と伴に使用することができる。
また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルク等の潤滑剤も錠剤形成に非常に有効である
ことが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルの充
填材として使用することもできる。これに関連して好適
な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポ
リエチレングリコールを挙げることができる。経口投与
用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい
場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料ま
たは染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／ま
たは懸濁剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン等の希釈剤およびそれらを組合せた
ものと共に使用することができる。 非経口投与の場合、本発明化合物もゴマ油または落花生
油あるいは水性プロピレングリコールの何れかに溶解し
た溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて
適宜に緩衝し（好適にはpH＞８）、液体希釈剤をまず等
張性にする必要がある。この様な水溶液は静脈内注射に
適し、油性溶液は関節内注射、筋肉注射および皮下注射
に適する。無菌状態でのこれらの溶液の製造は、当業者
に周知の標準的な製薬技術で容易に達成することができ
る。さらに本発明の化合物を皮膚の炎症の治療に使用す
る場合局所的に投与することも可能である。この場合は
標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ジェル、ペ
ースト、軟膏当の形で局所投与するのが望ましい。 Ｐ物質拮抗体としての本発明化合物の作用を測定するた
めには、牛尾組織のＰ物質摂受体においてＰ物質の結合
を阻止する能力を、放射性配位子を用いてオートラジオ
グラフィーによりタキキニン摂受体を可視化する方法で
測定する。上述のキヌクリジン化合物のＰ物質拮抗作用
は、Journal of Biological Chemistry,Vol.258,p.5158
(1983)に掲載のM.A.Cascieriらの論文に記載されている
標準検定法を用いて評価する。この方法は本質的に、前
記単離ウシ組織のＰ物質摂受部位における放射性標識し
たＰ物質配位子の量を50％低減するのに必要な個々の化
合物の濃度を測定することによって、被験化合物毎に特
徴的なＩＣ５０値を求めることから成る。 本発明化合物の抗炎作用については上述の標準的なラッ
トの足におけるカラゲエニン誘導浮腫試験で証明されて
いる。この試験では、カラゲエニンの足底下注射に応答
して雄の白ラット（体重150〜190ｇ）の後足に生じる浮
腫を抑制する割合として抗炎作用を測定する。カラゲエ
ニンの注射は１％の水溶液として行う、次にカラゲエニ
ン注射前の足の体積と注射後３時間経過後の足の体積を
測定することにより浮腫の形成を評価する。カラゲエニ
ン注射後３時間の体積増加が個々の応答となる。薬剤で
治療したネズミ（１群あたり６匹）と賦形薬のみを注射
した対照群との間の応答の相違が、フェニルブタゾン等
の標準化合物を経口投与で33mg/kg投与した時に得られ
る結果と比較して有意のものであれば、活性化合物と判
断される。 各種精神障害の治療に用いる神経弛緩剤としての本発明
化合物の抗精神病作用の測定は、主としてそれら化合物
がラットのＰ物質誘導運動亢進症を抑制する能力を調べ
る方法で行う。この調査は、まずラットに対照化合物ま
たは適当な本発明被験化合物を投与した後、Ｐ物質をカ
ニューレにより脳内注射し、個々のラットの前記刺激に
対する運動応答を測定する方法で行う。 ［製造例Ａ］ 還流冷却器と窒素導入管を備えた50mlの丸底反応フラス
コの中に5.28ｇ(0.04258モル）のキヌクリジン−３−オ
ン(C.R.Clomoら、Journal of the Chemical Society(Lo
ndon),p.1241(1939))と、11.18ｇ(0.06387モル）の2,4
−ジクロロベンズアルデヒドと、340mg(0.00852モル）
の水酸化ナトリウムと21mlのエタノールを入れた。反応
混合物を40分間還流した後、周囲温度まで冷却し、沈澱
した生成物を吸引濾過して回収した。この物質をエタノ
ールで洗浄した後、恒量まで真空乾燥した結果、最終的
に8.71ｇ(70％）の純粋2,4−ジクロロベンジリデンキヌ
クリジン−３−オンが融点117〜119℃，ＩＲ(cm-1,ＫＢ
ｒ）1710,1700（Ｃ＝０）の黄色固体の形態で得られ
た。この純粋製品について質量スペクトル分析および核
磁気共鳴（ＮＭＡ）データによってさらに定性した。 質量スペクトル（％）：281/283/285（親、281に対して
2.5)、248(34),246(78),220(26),218(100),192(25),190
(60),186(27),184(40),172(25),164(24),162(24),149(2
4),136(26),135(24),172(32),126(24),123(26),114(2
6),99(26),55(40),53(22) ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 1.9〜2.0(m,4H)2.49(m,1H),2.8〜3.2(m,4H),7.1〜7.3お
よび8.4〜8.5(m,3H)。 ［製造例Ｂ］ 磁気攪拌棒と窒素導入管を備えた250mlの丸底反応フラ
スコに15ml(0.04575モル）の1.5M臭化フェニルマグネシ
ウムのジエチルエーテル溶液と76mlの乾燥トルエンを入
れた。攪拌を開始し、溶液を０℃に冷却すると共に、10
mlのトルエンに8.57ｇ(0.03049モル）の2,4−ジクロロ
ベンジリデンキヌクリジン−３−オン（製造例Ａの製
品）を加えたものを滴下した。次に反応混合物を室温
（約20℃）まで暖め、14時間攪拌して水性塩化アンモニ
ウムにより停止した。２層が形成するのでこれを分離
し、水性層を新しい塩化メチレンで抽出した。得られた
有機層を結合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過に
より脱水剤を除き真空蒸発により溶媒を除去すると最終
的に固体の残留生成物が得られた。これをエタノールか
ら結晶化して、6.70ｇ(61％）の純粋２−｛（2,4−ジク
ロロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン−３−オ
ンを融点144〜152℃，ＩＲ(cm-1,ＫＢｒ），1725（Ｃ＝
０）の白色固体として得た。この純粋製品について質量
スペクトル分析と核磁気共鳴データによりさらに定性し
た。 質量スペクトル（％）：360/362/364（親、360に対して
1.5)、333(24),331(27),292(22),290(33),227(26),214(2
6),199(23),178(64),177(22),176(26),172(43),165(7
2),164(23),161(56),159(84),131(30),130(34),91(10
0),77(29),68(22),55(54)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 1.9〜2.1(m,4H)2.44(m,1H),2.6〜2.8(m,2H)， 2.9〜3.1(m,2H),3.85(d,1H),5.12(d,1H),7.1〜7.4(m,8
H)。 ［製造例Ｃ］ キヌクリジン−３−オンと必要な有機アルデヒドを出発
物質とし、製造例Ａ，Ｂと同じモル比率を用いてそれぞ
れ中間体として対応する２−｛（α−置換）ベンジリデ
ン｝キヌクリジン−３−オンを経ながら製造例Ａ，Ｂに
述べた反応手順を反復することによって下記の２−
｛（α−置換）フェニルメチル｝キヌクリジン−３−オ
ン化合物を製造した。 ２−｛（３−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キヌ
クリジン−３−オン、 ２−｛（３−メトキシカルボニルフェニル）フェニルメ
チル｝キヌクリジン−３−オン、 ２−｛（2,3−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キ
ヌクリジン−３−オン、 ２−｛（2,4−ジフルオロフェニル）フェニルメチル｝
キヌクリジン−３−オン、 ２−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニルメ
チル｝キヌクリジン−３−オン、 ２−｛（２−フリル）フェニルメチル｝キヌクリジン−
３−オン、 ２−｛（3,4−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キ
ヌクリジン−３−オン、 ２−｛（４−ピリジル）フェニルメチル｝キヌクリジン
−３−オン、 ２−｛（Ｅ−およびＺ−２−第三・ブチルビニル）フェ
ニルメチル｝キヌクリジン−３−オン、 ２−｛（２−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キヌ
クリジン−３−オン、 ２−｛（２−ｎ−プロピルフェニル）フェニルメチル｝
キヌクリジン−３−オン、 ２−｛（４−カルボキシフェニル）フェニルメチル｝キ
ヌクリジン−３−オン、 ２−｛（２−チエニル）フェニルメチル｝キヌクリジン
−３−オン、 ２−｛（２−ビフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン−３−オン、 ２−｛（３−ピリジル）フェニルメチル｝キヌクリジン
−３−オン、 ２−｛（シクロヘキシル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン−３−オン、 ２−ベンズヒドリル−５−エチルキヌクリジン−３−オ
ン。 ［製造例Ｄ］ 還流冷却器、磁気攪拌棒、窒素導入管を備えた50mlの丸
底反応フラスコに、805.9mg(0.005757モル）の２−ノル
ボルナンカルボン酸と932.6mg(0.005757モル）のカルボ
ニルジイミダゾールと19mlの乾燥テトラヒドロフランと
を入れた。反応混合物を室温（約20℃）で30分間攪拌し
た後、1.1207ｇ(0.003838モル）の３−アミノ−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン(E.J.Warawaら、Journal of
medicinal Chemistry,Vol.18,p.71(1975))を添加した。
混合物を18時間還流し、周囲温度まで冷却した後、水と
塩化メチレンの間で分配した。分離した有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を濾
別し溶媒を真空蒸発により留去した後、得られた固体残
留生成物をイソプロパノールから結晶化して、963mg(61
％）の純粋シス−３−（２−ノルボルニルカルボニルア
ミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを融点203〜2
07℃，ＩＲ(cm-1，ＫＢｒ），1645（Ｃ＝０）の白色固
体の形態で得た。この生成物をさらに元素分析の他に質
量スペクトル分析および核磁気共鳴データによって定性
した。 質量スペクトル（％）：414(29,親），291(23),248(3
1),247(100),181(28),180(96),167(22),165(20),125(2
8),97(30),96(25),95(77),91(34),69(21),67(26)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 0.8〜3.1（複数多重線，19H),3.94(m,2H),4.14(m,1H),
4.35(m,1H),5.6〜5.8(m.1H),7.0〜7.4(m,10H)。 元素分析、C28H34N2O・0.5H2Oに関する算出結果：Ｃ，7
9.39；Ｈ，8.33；Ｎ，6.61。分析結果：Ｃ，79.33；
Ｈ，8.13；Ｎ，6.72。 ［製造例Ｅ］ それぞれの場合において対応する炭素環式カルボン酸と
３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを出発物
質として製造例Ｄと同じモル比率を用いて製造例Ｄに記
載の手順を反復することにより、下記のシス−３（炭素
環式カルボニルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジンを製造した。 シス−３−｛（１−ノルボニルカルボニルアミノ）−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点220〜230℃。 シス−（２−ベンジルフェニルカルボニルアミノ）−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点215〜222℃。 シス−３−（3,5−ジフルオロフェニルカルボニルアミ
ノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点225〜230
℃。 シス−３｛2,3−ジフルオロフェニルカルボニルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点250〜256
℃。 ［製造例Ｆ］Journal of Medicinal Chemistry ,Vol.18,p.587(1975)
に最初に発表されたE.J.Warawaらの論文に記載の方法に
より、すなわち３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジンをベンジルアミンと縮合し、得られた中間体の３−
ベンジルイミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを硼
水素化ナトリウムを用いて還元し所望の最終生成物を得
る方法によい、シス−３−ベンジルアミノ−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジン（融点145〜148℃）を製造した。
最終生成物の融点はE.J.Warawaらによると151.5〜152℃
であった。 ［製造例Ｇ］ 製造例Ｆで述べた手順に従って、３−ケト−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジンを（２−チエニル）メチルアミン
（すなわち２−テニルアミン）と縮合した後、得られた
中間体（すなわち３−｛（２−チエニル）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン）を硼水素化ナ
トリウムを用いて還元して所望の最終生成物とする方法
で、シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン（融点140〜145℃）を製
造した。 ［製造例Ｈ］ 製造例Ｆに記載の手順に従って、３−ケト−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジンを（２−ピロリル）メチルアミン
と縮合した後、得られた中間体（すなわち３−｛（２−
ピロリル）メチルイミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン｝を硼水素化ナトリウムで還元して所望の最終生
成物とする方法で、シス−３−｛（２−ピロリル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（融点13
7.5〜138.5℃）を製造した。 ［実施例１］ （Ａ）ディーン・スターク・トラップ、還流冷却器、窒
素導入管を備える50mlの丸底反応フラスコに、1.12ｇ
(0.00385モル）の３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン(E.J.Warawaら、Journal of Medicinal Chemistr
y,Vol.17,p.497(1974))と、654mg(0.00577モル）のシク
ロヘキシルメチルアミンと、17.8mg(0.00077モル）のカ
ンファースルホン酸と19mlのトルエンとを入れた。反応
混合物を18時間共沸還流（水分を分離しながら）し、周
囲温度まで冷却した後真空濃縮して固体残留物を得た。 （Ｂ）Ａ項で得た残留物質（粗製３−（シクロヘキシル
メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン）を
13mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、溶液を乾燥窒
素雰囲気下で攪拌しながら０℃まで冷却した。この時点
で1.5Mの９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）のテト
ラヒドロフラン溶液10.8ml(0.00539モル）を冷却溶液に
添加し（攪拌しながら）、反応混合物を室温（約20℃）
まで昇温させた後、周囲温度下で３日間攪拌した。工程
終了後、攪拌反応混合物に水を加えて停止し、１Ｎ塩酸
水浴液と塩化メチレンの間で分配し、２層を分離した。
水性層を固体水酸化ナトリウムでpH14に調節した後、新
しい塩化メチレンを用いて抽出した。有機抽出物を介し
て無水硫酸ナトリウムで脱水し濾過した後、濾液を減圧
下で蒸発乾固し固体残留生成物を得た。この物質をイソ
プロパノールから結晶化して、334mg(22％）の純粋シス
−３−（シクロヘキシルメチルアミノ）−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジンを融点152〜153℃の白色結晶として
得た。精製生成物を元素分析の他質量スペクトル分析お
よび核磁気共鳴データにより定性した。 質量スペクトル（％）：389（親＋１，＜1.0),274(3),2
22(40),221(100),178(25),165(21),164(24),154(44),11
0(40),108(21),97(25),96(31),82(35),70(21),56(30),5
5(33)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 0.4〜0.6(m,2H),1.0〜1.2(m,6H),1.5〜1.7(m,4H),1.8〜
2.0(m,2H),2.23(m,1H),2.63(t,1H),2.7〜2.9(m,4H),3.1
8(m,1H),3.69(dd,1H),4.42(d,1H),7.0〜7.4(m,10H)。１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）20.0,24.9,25.5,25.9,2
6.1,26.6,30.9,31.1,36.9,42.1,49.4,49.6,55.1,56.0,6
2.0,126.0,126.5,127.5,128.4,129.1,143.2,145.4。 元素分析：C27H36N2に関する算出結果：Ｃ，83.45；
Ｈ，9.34；Ｎ，7.21。分析結果：Ｃ，83.20；Ｈ，9.34；
Ｎ，7.21。 ［実施例２］ 反応剤としてシクロヘキシルアミンの代わりに２−クロ
ロベンジルアミンを使用した他は実施例１と同じ２段階
反応手順を、モル比率は前記と同じにして反復した。こ
の場合得られた対応最終生成物は融点172〜174℃のシス
−３−｛（２−クロロフェニル）メチルアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン（収率58％）であった。 元素分析：C27H29ClN2に関する算出結果：Ｃ，77.77：
Ｈ，7.01；Ｎ，6.72。分析結果：Ｃ，77.34；Ｈ，6.95；
Ｎ，6.65。 ［実施例３］ 反応物としてシクロヘキサンの代わりに２−トリフルオ
ロメチルベンジルアミンを使用した他は実施例１と同じ
２段階反応手順を、モル比率は上記と同じにして反復し
た。得られた反応最終生成物は融点164〜167℃のシス−
３−｛（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（収率41％）で
あった。 元素分析：C28H29F3N2に関する算出結果：Ｃ，74.64；
Ｈ，6.49；Ｎ，6.22。分析結果：Ｃ，74.08；Ｈ，6.4
8；Ｎ，6.06。 ［実施例４］ 反応剤としてシクロヘキシルアミンの代わりに２−メト
キシベンジルアミンを使用した他は実施例１と同じ２段
階反応手順を、モル比率は上記と同じにして反復した。
得られた対応最終生成物は融点132〜135℃のシス−３−
｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジン（収率71％）であった。 元素分析：C28H32N2Oに関する算出結果：Ｃ，81.51；
Ｈ，7.82；Ｎ，6.79。分析結果：Ｃ，81.56；Ｈ，7.86；
Ｎ，6.68。 ［実施例５］ ３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適当なＮ
−（環状）メチルアミンをそれぞれの場合に出発物質と
して使用し、モル比率は上記と同じにして実施例１の２
段階反応手順を反復して下記のシス−３−｛（環状）メ
チルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造
した。 シス−３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点19
7〜199℃。 シス−３−｛（４−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点154〜157℃。 シス−３−｛（３−ピリジル）メチルアミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、融点130〜140℃。 シス−３−｛（3,4−ジクロロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点182〜184
℃。 シス−３−｛（４−フルオロフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点170〜172℃。 シス−３−｛（２−ピリジル）メチルアミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、融点95〜115℃。 シス−３−｛（４−ピリジル）メチルアミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、融点110〜130℃。 シス−３−｛（４−クロロフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点157〜160℃。 シス−３−｛（３−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点156〜158℃。 シス−３−｛（2,3−ジクロロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点151〜154
℃。 シス−３−｛（３−クロロフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点186〜188℃。 シス−３−｛（４−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点17
1〜173℃。 シス−３−｛（２−メチルフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点173〜176℃。 シス−３−｛（３−メチルフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点170〜174℃。 シス−３−｛（４−メチルフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点175〜178℃。 シス−３−｛（３−フルオロフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点156〜159℃。 シス−３−｛（４−メトキシカルボニルフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点17
5〜182℃。 シス−３−｛（２−フルオロフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点164〜166℃。 シス−３−｛（2,5−ジフルオロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点163〜165
℃。 シス−３−｛（2,6−ジフルオロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点154〜157
℃。 シス−３−｛（３−メトキシカルボニルフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点18
2〜185℃。 シス−３−｛（３−インドリル）メチルアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、融点207〜212℃。 ［実施例６］ （Ａ）ディーン・スターク・トラップと還流冷却器と窒
素導入管とを備える25mlの丸底反応フラスコに、505mg
(0.001405モル）の２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フ
ェニルメチル｝キヌクリジン−３−オン（製造例Ｂの製
品）と225mg(0.002107モル）のベンジルアミンと6.5mg
(0.000028モル）のカンファースルホン酸と７mlのトル
エンを入れた。混合物を18時間共沸還流した後、周囲温
度まで冷却し、真空下で濃縮して固定残留物を得た。 （Ｂ）得られた固体残留物質（粗製３−ベンジルイミノ
−２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニルメチル］
キヌクリジン）を13mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解
した後、溶液を乾燥窒素雰囲気下で攪拌しながら０℃ま
で冷却した。この時点で0.5Mの９−ボラビシクロノナン
（９−ＢＢＮ）のテトラヒドロフラン溶液5.6ml(0.0028
09モル）を冷却溶液に添加し、室温（約20℃）まで昇温
させた。その後周囲温度で24時間攪拌した。工程終了
後、攪拌反応混合物に水を加えて停止し、１Ｎ塩酸水溶
液と塩化メチレンとの間で分配した後、有機層を分離し
た。次に固体水酸化ナトリウムを用いて水相をPh14に調
節した後、新しい塩化メチレンを用いて抽出した。有機
抽出物を合し、無水硫酸ナトリウムで脱水、濾別した
後、濾液を減圧下で蒸発乾固させて固体残留生成物を得
た。この物質をイソプロパノールから結晶化して154mg
(24％）の純粋シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（2,4
−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジンを
融点142〜147℃の白色結晶として得た。この純粋生成物
を元素分析の他に質量スペクトル分析および核磁気共鳴
データにより定性した。 質量スペクトル（％）：451（親，0.5),216(22),215(7
2),96(21),91(100)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 1.2〜2.1（５多重線系列，5H),2.7〜2.8(m,4H),3.1〜3.
3(m,2H),3.6〜3.7(m,2H),4.84(d,1H),6.7〜6.8および7.
1〜7.4(m,8H)。13C-NMR(CDCl3)20.1,24.6,25.5,42.1, 44.1,49.6,51.9,53.8,62.9,126.4,126.8,127.5,127.9,1
28.2,128.3,132.3,139.8,139.9,142.6。 元素分析：C27H28Cl2N2に関する算出結果：Ｃ，71.84；
Ｈ，6.25；Ｎ，6.21。分析結果：Ｃ，71.04；Ｈ，6.28；
Ｎ，5.63。 ［実施例７］ 反応剤として２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニ
ルメチル｝キヌクリジン−３−オンの代わりに２−
｛（３−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キヌクリ
ジン−３−オン（製造例Ｃの製品）を使用した他は実施
例６と同じ２段階反応手順を、モル比率を上記と同じに
して反復した。得られた対応最終生成物は融点80〜90℃
のシス−３−ベンジルアミノ−２−｛（３−メトキシフ
ェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン（収率33％）で
あった。 元素分析：C28H32N2O・0.5H2Oに関する算出結果：Ｃ，7
9.77；Ｈ，7.89；Ｎ，6.64。分析結果：Ｃ，79.36；Ｈ，
7.78；Ｎ，6.48。 ［実施例８］ 反応剤として２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニ
ルメチル｝キヌクリジン−３−オンの代わりに２−
｛（３−メトキシカルボニルフェニル）フェニルメチ
ル｝キヌクリジン−３−オン（製造例Ｃの製品の一つ）
を使用した他は実施例６と同じ２段階反応手順を、モル
比率は上記と同じとして反復した。得られた対応最終生
成物は融点156〜166℃のシス−３−ベンジルアミノ−２
−｛（３−メトキシカルボニルフェニル）フェニルメチ
ル］キヌクリジン（収率47％）であった。 元素分析：C29H32N2O2に関する算出結果：Ｃ，79.06；
Ｈ，7.32；Ｈ，6.36。分析結果：Ｃ，78.80；Ｈ，7.28；
Ｎ，6.28。 ［実施例９］ それぞれの場合において、対応する２−｛（α−置換）
フェニルメチル｝キヌクリジン−３−オンとベンジルア
ミンと出発物質として使用し、モル比率は上記と同じに
して実施例６の２段階反応手順を反復して、下記のシス
−３−ベンジルアミノ−２−｛α−置換）フェニルメチ
ル｝キヌクリジンを製造した。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（2,3−ジクロロフ
ェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点150〜165
℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（2,4−ジフルオロ
フェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点115〜1
40℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（３−トリフルオロ
メチルフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点
158〜160℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−フリル）フェ
ニルメチル｝キヌクリジン、融点135〜143℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（3,4−ジクロロフ
ェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点136〜139
℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（４−ピリジル）フ
ェニルメチル｝キヌクリジン、融点120〜135℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（Ｅ−およびＺ−２
−第三・ブチルビニル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン、融点85〜92℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−メトキシフェ
ニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点155〜175
℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−ｎ−プロピ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点140〜145℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（４−カルボキシフ
ェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融点180℃
（分解）。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−チエニル）フ
ェニルメチル｝キヌクリジン、融点150〜163℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−ビフェニル）
フェニルメチル｝キヌクリジン、融点185〜195℃。 ［実施例10］ それぞれの場合において、対応する２−｛（α−置換）
フェニルメチル｝キヌクリジン−３−オンと２−テニル
アミン（すなわち（２−チエニル）メチルアミン）とを
出発物質として使用し、モル比率は上記と同じにして実
施例６の手順を反復することにより下記のシス−３−
（２−チエニル）アミノ−２−｛（α−置換）フェニル
メチル｝キヌクリジンを製造した。 シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２−
｛（2,−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリ
ジン、融点129〜142℃。 シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２−
｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キヌク
リジン、融点133〜138℃。 シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２−
｛（３−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キヌクリ
ジン、融点105〜115℃。 シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２−
｛（シクロヘキシル）フェニルメチル｝キヌクリジン、
融点140〜147℃。 シス−３−｛（２−チエニル）メチルアミノ｝−２−
｛（３−ピリジル）フェニルメチル｝キヌクリジン、融
点147〜153℃。 ［実施例11］ 還流冷却器と窒素導入管とを備えた50mlの丸底反応フラ
スコに、1.022ｇ(0.0035モル）の３−アミノ−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジン(E.J.Warawaら、Journal of Me
dicinal Chemistry,Vol.18,p.71(1975)に記載の方法に
より製造したもの）と、918.7ｇ(0.00525モル）の2,6−
ジクロロベンズアルデヒドと、16mgのカンファースルホ
ン酸と18mlのトルエンとを入れた。反応混合物を18時間
共沸還流した後、室温（約20℃）まで冷却し、減圧下で
ほぼ蒸発乾固させて固体残留物を得た。次にこの物質を
イソプロパノールから結晶化して1.32ｇ(84％）の純粋
シス−３−｛（2,6−ジクロロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを融点178〜182
℃；ＩＲ(cm-1，ＫＢｒ）1642（Ｃ＝Ｎ）の白色固体と
して得た。さらにこの純粋生成物を、元素分析の他に質
量スペクトル分析および核磁気共鳴データにより定性し
た。 質量スペクトル（％）：427(＜１，親＋１），291(38),
274(21),260(310),259(100),135(21),96(21),91(27)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 1.45(m,1H),1.81(m,3H),2.26(m,1H),2.89(m,1H),3.08
(m,2H),3.60(m,1H),3.71(m,1H),4.01(dd,2H),4.68(d,1
H),7.1〜7.5(m,13H),7.96(2,1H),１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）22.0,25.4,31.8,42.4,49.5,50.2,63.1,71.3,12
5.9,127.8,128.2,128.3,128.4 129.3,130.0,130.8,135.5,143.4,145.4,155.8。 元素分析：Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２に関する算出結果：
Ｃ，72.16；Ｈ，5.83；Ｎ，6.23。分析結果：Ｃ，71.5
0；Ｈ，5.79；Ｎ，6.14。 ［実施例12］ 反応剤として2,6−ジクロロベンズアルデヒドの代わり
に２−メトキシベンズアルデヒドを使用した他は、実施
例11と同じ手順をモル比率は上記と同じにして反復し
た。得られた対応最終生成物は融点157〜161℃のシス−
３−｛（２−メトキシフェニル）メチレンアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン（収率78％）であった。 元素分析：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏに関する算出結果：Ｃ，
81.91；Ｈ，7.36；Ｎ，6.82。分析結果：Ｃ，81.49；
Ｈ，4.76；Ｎ，6.70。 ［実施例13］ ３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適当な
脂環式アルデヒド化合物または芳香族アルデヒド化合物
をそれぞれの場合に出発物質として使用し、モル比率は
上記と同じにして実施例11の方法により下記のシス−
｛３−（炭素環式）メチレンアミノ｝−２−ベンズヒド
リルキヌクリジンを製造した。 シス−３−｛２−カルボキシフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（シクロペンチル）メチレンアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−ビフェニル）メチレンアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン。 ［実施例14］ 還流冷却器と窒素導入管を備えた25mlの丸底反応フラス
コにおいて、401mg(0.000894モル）のシス−３−｛（2,
6−ジクロロフェニル）メチレンアミノ｝−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジン（実施例11の製品）を４mlの乾燥
テトラヒドロフランに加えたものと、2.0Mのボラン硫化
メチルのテトラヒドロフラン溶液2.2ml(0.004471モル）
とを入れた。反応混合物を５日間還流した後、室温（約
20℃）に冷却し、減圧下でほぼ蒸発乾固させた。得られ
た固体残留物を５mlのエタノールに溶かし、500mgの固
体炭酸ナトリウムで処理した後、２日間還流した。反応
溶液を次に周囲温度まで冷却した後、酢酸エチルと水と
の間で分配し、２層を分離した。酢酸エチル層を１Ｎ塩
酸水溶液で処理した後、得られた水性酸性層を固体水酸
化ナトリウムのペレットを用いてpH10に調節し、次いで
塩化メチレンを用いて抽出した。得られた有機層を食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水
剤を濾別した後、真空蒸発により溶媒を除き得られた固
体残留物をイソプロパノールから結晶化することによ
り、124mg(31％）の純粋シス−３−｛（2,6−ジクロロ
フェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジンを、融点155〜160℃の白色固体として得た。さら
にこの純粋製品について元素分析の他質量スペクトル分
析および核磁気共鳴データにより定性した。 質量スペクトル（％）：394(1.4，親），289(19),228(2
0),227(100),158(28),110(19)。 ＮＭＲデータ；１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 1.38(m,1H),1.6〜1.8(m,3H),2.1〜2.2(m,1H),2.72(m,1
H),2.88(m,2H),3.15(m,1H),3.30(m,1H),3.57(m,1H),3.8
2(m,1H),3.93(m,1H),4.51(3,1H)7.0〜7.5(m,13H)。１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）20.1,25.6,25.7,42.1,4
7.3,49.0,49.6,56.1,61.9,125.5,126.6,127.5,127.6,12
8.1,128.4,128.6,129.2,136.0,136.1,142.8,145.8。 元素分析：Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２・0.5Ｈ２に関する
算出結果：Ｃ，70.43；Ｈ，6.35；Ｎ，6.08。分析結果：
Ｃ，70.64；Ｈ，6.17；Ｎ，6.08。 ［実施例15］ 実施例13の最終製品である対応化合物シス−３−｛（炭
素環式）メチレンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジンをそれぞれの場合において出発物質として使用
し、モル比率は上記と同じにして実施例14の手順を反復
することにより下記のシス−３−｛（炭素環式）メチル
アミノ｝−１−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造し
た。 シス−３−｛（２−カルボキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点238〜241
℃。 シス−３−｛（シクロペンチル）メチルアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、融点158〜160℃。 シス−３−｛（２−ビフェニル）メチルアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、融点137〜143℃。 ［実施例16］ 還流冷却器と窒素導入管を備えた50mlの丸底反応フラス
コに、838mg(0.002024モル）の３−（２−ノルボルニル
カルボニルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン
（製造例Ｄの製品）と、10mlの乾燥テトラヒドロフラン
と2.0Mの硫化ボランメチルのテトラヒドロフラン溶液5.
06ml(0.010119モル）とを入れた混合物を４日間還流し
た後、室温（約20℃）に冷却し、減圧下でほぼ蒸発乾固
した。得られた固体残留物を20mlのエタノールに溶か
し、100mgの固体炭酸ナトリウムで処理した後、24時間
還流した。反応溶液を周囲温度まで冷却した後、水と塩
化メチレンとの間で分配し、２層を分離した、塩化メチ
レン層を１Ｎ塩酸水溶液を用いて抽出し、水性酸性層を
固体水酸化ナトリウムのペレットを用いてpH10に調節し
た後、再び塩化メチレンを用いて抽出した。こうして得
た有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
脱水した。濾過により脱水剤を除き、溶媒を減圧留去し
て得られた固体残留物をイソプロパノールから結晶化し
て、474mg(58％）の純粋シス−３−｛（２−ノルボルニ
ル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン
を融点183〜189℃の白色固体として得た。さらにこの純
粋生成物を元素分析の他に質量スペクトル分析および核
磁気共鳴データにより定性した。 重量スペクトル（％）：401(＜１，親＋１），234(43),
233(100),176(21),164(25),110(29),67(29)。 ＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３） 0.6〜3.0（複数多重線，22H),3.27(m,1H),3.75(dd,1H),
4.51(dd,1H),7.1〜7.5(10H)。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３） 19.9,20.1,20.2,21.9,22.9,25.0,25.1,25.2,25.5,25.6,
28.9,30.0,30.1,35.4,36.1,36.6,36.8,37.6,38.6,38.7,
38.8,39.3,39.7,39.8,42.1,42.2,49.3,49.5,49.6,49.7,
51.4,51.5,55.7,56.9,57.1,61.9,62.0,126.0,126.9,12
6.6,127.4,127.5,128.4,129.2,143.2,143.4,145.4。 元素分析：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２・0.25Ｈ２Ｏに関する算出
結果：Ｃ，83.02；Ｈ，9.08；Ｎ，6.92。分析結果：Ｃ，
82.98；Ｈ，8.91；Ｎ，6.84。 ［実施例17］ 製造例Ｅの最終製品である対応化合物シス−｛（炭素環
式）カルボニルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジンをそれぞれの場合において出発物質として使用し、
モル比率は上記と同じにして実施例16の手順を反復する
ことにより下記のシス−３−｛（炭素環式）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造した。 シス−３−｛（１−ノルボルニル）メチルアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点173〜179℃。 シス−３−｛（２−ベンジルフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点119〜121℃。 シス−３−｛（3,5−ジフルオロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点119〜127
℃。 シス−３−｛（2,3−ジフルオロフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点148〜157
℃。 ［実施例18］ ３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適当なＮ
−（環状）メチルアミンとをそれぞれの場合において出
発物質として使用し、モル比率は上記と同じにして実施
例１の２段階反応手順のうち最初の工程（すなわち縮合
工程）のみを反復して下記の３−｛（環状）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造した。但
しこの場合は所望の中間生成物をイソプロパノールとの
粉砕によりそれ自体で単離精製した後、同じ溶媒から再
結晶化して純粋なイミノ化合物を得た。 ３−（シクロヘキシルメチルイミノ）−２−ベンズヒド
リルキヌクリジン、 ３−｛（２−クロロフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−メトキシフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−メトキシフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−ピリジル）メチルイミノ｝−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジン、 ３−｛（3,4−ジクロロフェニル）メチルイミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−フルオロフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−ピリジル）メチルイミノ｝−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−ピリジル）メチルイミノ｝−２−ベンズヒ
ドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−クロロフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−メトキシフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（2,3−ジクロロフェニル）メチルイミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−クロロフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−メチルフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−メチルフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−メチルフェニル）メチルイミノ｝−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−フルオロフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（４−カルボメトキシフェニル）メチルイミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−フルオロフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（2,5−ジフルオロフェニル）メチルイミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（2,6−ジフルオロフェニル）メチルイミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−メトキシカルボニルフェニル）メチルイミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（３−インドリル）メチルイミノ｝−２−ベンズ
ヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−ノルボルニル）メチルイミノ｝−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（１−ノルボルニル）メチルイミノ｝−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（２−ベンジルフェニル）メチルイミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（3,5−ジフルオロフェニル）メチルイミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−｛（2,3−ジフルオロフェニル）メチルイミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン。 ［実施例19］ 出発物質として対応する２−｛α−置換）フェニルメチ
ル｝キヌクリジン−３−オン）製造例Ｂ−Ｃの製品）と
ベンジルアミンとをそれぞれの場合において使用し、モ
ル比率は上記と同じにして実施例６の２段階反応手順の
うち最初の工程のみ（すなわち縮合工程）を反復して下
記の３−ベンジルイミノ−２−｛（α−置換）フェニル
メチル｝キヌクリジンを製造した。但しこの場合は所望
の中間生成物をイソプロパノールとの粉砕によりそれ自
体で単離精製した後、同じ溶媒から再結晶化して純粋な
イミノ化合物を得た。 ３−ベンジルイミノ−２−｛（2,4−ジクロロフェニ
ル）フェニルメチル｝−キヌクリジン、 ３−ベンジルイミノ−２−｛（３−メトキシフェニル）
フェニルメチル｝−キヌクリジン、 ３−ベンジルイミノ−２−｛（４−メトキシカルボニル
フェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（2,3−ジクロロフェニ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（2,4−ジフルオロフェニ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（３−トリフルオロメチル
フェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（２−フリル）フェニルメ
チル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（3,4−ジクロロフェニ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（４−ピリジル）フェニル
メチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（ＥおよびＺ−２−第三ブ
チルビニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（２−メトキシフェニル）
フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（２−ｎ−プロピル）フェ
ニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（４−カルボキシフェニ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（２−チエニル）フェニル
メチル｝キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−｛（２−ビフェニル）フェニ
ルメチル｝キヌクリジン。 ［実施例20］ 出発物質として対応する２−｛（α−置換）フェニルメ
チル｝キヌクリジン−３−オンと（２−チエニル）メチ
ルアミン（すなわち２−テニルアミン）をそれぞれの場
合において使用し、モル比率は上記と同じにして実施例
６の手順を反復して下記の３−｛（２−チエニル）メチ
ルイミノ｝−２−｛（α−置換）フェニルメチル｝キヌ
クリジンを製造した。但し、この場合は所望の中間生成
物をイソプロパノールと共に粉砕してそれ自体で単離し
た後、同じ溶媒から再結晶化して純粋なイミノ化合物を
得た。 ３−｛（２−チエニル）メチルイミノ｝−２−｛（2,3
−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−｛（２−チエニル）メチルイミノ｝−２−｛（2,4
−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−｛（２−チエニル）メチルイミノ｝−２−｛（３−
メトキシフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−｛（２−チエニル）メチルイミノ｝−２−｛（シク
ロヘキシル）フェニルメチル｝キヌクリジン、 ３−｛（２−チエニル）メチルイミノ｝−２−｛（３−
ピリジル）フェニルメチル｝キヌクリジン。 ［実施例21］ 出発物質として３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌク
リジンと適当な環状アルデヒド化合物とをそれぞれの場
合において使用し、モル比率は上記と同じにして実施例
11の手順により下記のシス−３−｛（環状）メチレンア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造した。 シス−３−（シクロヘキシルメチレンアミノ）−２−ベ
ンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−クロロフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−トリフルオロメチルフェニル）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−メトキシフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−ピリジル）メチレンアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（3,4−ジクロロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−フルオロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−ピリジル）メチレンアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−ピリジル）メチレンアミノ｝−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−クロロフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−メトキシフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（2,3−ジクロロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−クロロフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−トリフルオロメチルフェニル）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−メチルフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−メチルフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−クロロフェニル）メチレンアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−フルオロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（４−メトキシカルボニルフェニル）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−フルオロフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（2,5−ジフルオロフェニル）メチレンア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（2,6−ジフルオロフェニル）メチレンア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−メトキシカルボニルフェニル）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（３−インドリル）メチレンアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−ノルボルニル）メチレンアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（１−ノルボルニル）メチレンアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（２−ベンジルフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（3,5−ジフルオロフェニル）メチレンア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−｛（2,3−ジフルオロフェニル）メチレンア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン。 ［実施例22］Journal of Biological Chemistry ,Vol.258,p.5158(198
3)に発表されたM.A.Cascieriらの論文に記載の標準検定
法を修正した方法を用いて、本発明キヌクリジン化合物
の牛尾組織におけるＰ物質拮抗作用に関する試験を行な
った。 この方法では、牛尾組織を−70℃の冷凍庫から取り出
し、塩酸塩緩衝剤としての体積50倍の氷冷50mMトリス
（すなわち２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−
プロパンジオールであるトロメタミン）緩衝液(pH7.7)
においてホモジナイズした。このホモジネートを30,000
×Ｇで20分間遠心分離にかけた。こうして得たペレット
を再び体積50倍のトリス緩衝剤に懸濁して再ホモジナイ
ズした後、さらに20分間30,000×Ｇで遠心分離にかけ
た。こうして得たペレットを、２mMの塩化カルシウムと
２mMの塩化マグネシウムと40μｇ／mlのバシトラシンと
４μｇ／mlのロイペプチンと２μｇのキモスタチンと20
0μｇ／mlの牛血清アルブミンとを含有する体積40倍の
氷冷50mMトリス緩衝液(pH7.7)に懸濁した。こうして組
織標本の作成を完了した。 次に下記の方法で放射性配位子結合法を実施した。すな
わち、濃度１μＭにした被験化合物100μｌを添加して
反応を開始させた後、最終濃度を0.5mMにした放射性配
位子100μｌを添加し、最後に上述のように作成した組
織標本800μｌを添加した。最終的な体積が1.0mlになっ
た。反応混合物を次に室温（約20℃）で20分間渦動させ
ながら培養した。次に細胞収集装置を用いて各管を濾過
し、濾過開始前に２時間浸漬しておいたガラス繊維フィ
ルタを50mMのトリス緩衝液(pH7.7)で４回洗浄した。次
にベータ計数管において53％の計数効率で放射能を測定
し、標準的な統計手法を用いてＩＣ50値を算出した。 ［実施例23］Proceedings of the Society for Experimental Biolog
y and Medicine .Vol.111,p.544(1962)に初めて発表され
たC.A.Winterらの論文に記載の標準的なラットの足にお
ける浮腫試験法により、実施例２，３の最終製品である
下記シス｛（環状）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジンのラットにおける抗炎作用を試験した。
各化合物を32mg/kgの投与量で経口投与（摂食により）
した。その結果を次に各被験化合物を対照（化合物を含
まない賦形剤のみのもの）と比較した時の浮腫形成阻止
率（％）で示す。 ［実施例24］ 反応剤としてシクロヘキシルアミンの代わりに3,4−ジ
メトキシベンジルアミンを使用した他は実施例１と同じ
２段階反応手順を、モル比率は同じにして反復した。こ
の場合対応最終生成物としてシス−３−｛（3,4−ジメ
トキシフェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリル
キヌクリジンが融点120〜123℃の４分の１水和物として
獲得された。 元素分析：C29H34N2O2・0.25H2Oに関する算出結果：Ｃ，
77.91；Ｈ，7.78；Ｎ，6.27。分析結果Ｃ，78.07；Ｈ，
7.64；Ｎ，6.30。 ［実施例25］ 出発物質として対応する２−｛（α−置換）アリールメ
チル｝キヌクリジン−３−オンと適当なＮ−（環状）メ
チルアミンとをそれぞれの場合において使用し、モル比
率は上記と同じにして実施例６の２段階反応手順を反復
することによって下記のシス−３−｛（環状）メチルア
ミノ｝−２−｛（α−置換）アリールメチルキヌクリジ
ン（一部は塩酸塩として定性した）を製造した。 シス−３−ベンジルアミノ−２｛（２−ベンジルフェニ
ル）フェニルメチル｝キヌクリジン・ジヒドロクロリド
・1.5水和物、融点175〜180℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（２−チエニル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン、融点130〜140℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（３−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キ
ヌクリジン・ジヒドロクロリド、・1.5水和物、融点170
〜177℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）−２−｛（2,4
−ジフルオロフェニル）フェニルメチル｝キヌクリジン
・半水和物、融点115〜131℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（２−フリル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン、融点105〜110℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（2,3−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝
キヌクリジン・0.25水和物、融点132〜136℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝
キヌクリジン・0.25水和物、融点135〜138℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−３−｛（3,4−ジクロロフェニル）フェニルメチル｝
キヌクリジン・半水和物、融点115〜118℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−３−｛（３−ピリジル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン・ジヒドロクロリド・3.5水和物、融点170〜190℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−３−｛（２−メトキシフェニル）フェニルメチル｝キ
ヌクリジン・半水和物、融点150〜155℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−３−｛（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニル
メチル｝キヌクリジン・三水和物、融点190〜200℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−ベンジルフェ
ニル）フェニルメチル｝キヌクリジン・ヒドロクロリ
ド、融点175〜180℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（３−チエニル）フ
ェニルメチル｝キヌクリジン、融点165〜175℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（３−チエニル）フェニルメチル｝キヌクリジ
ン・半水和物、融点145〜153℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛ビス−（２−チエニル）メチル｝キヌクリジン
・0.25水和物、融点135〜140℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛ビス−（２−チエニ
ル）メチル｝キヌクリジン、融点147〜150℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−チエニル，３
−チエニル）メチル｝キヌクリジン、融点152〜160℃。 シス−３−｛（２−メチルフェニル）メチルアミノ｝−
２−｛（２−チエニル，３−チエニル）メチル｝キヌク
リジン、融点115〜125℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−フルオロフェ
ニル）メチル｝キヌクリジン・0.25水和物、融点144〜1
50℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（２−フルオロフェニル）メチル｝キヌクリジ
ン、融点156〜164℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル｝キヌクリジン、融点148〜152℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛ビス（４−ブロモフ
ェニル）メチル｝キヌクリジン・半水和物、融点198〜2
00℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛ビス−（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌク
リジン、融点166〜169℃。 シス−３−｛（3,4−ジメトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌ
クリジン、融点173〜177℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛ビス（３−チエニ
ル）メチル｝キヌクリジン、融点168〜173℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛ビス（４−チエニル）メチル｝キヌクリジン・
半水和物、融点135〜138℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛ビス（３−フルオロ
フェニル）メチル｝キヌクリジン、融点132〜136℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛ビス（３−フルオロフェニル）メチル｝キヌク
リジン、融点125〜129℃。 シス−３−ベンジルアミノ−２−｛（２−フルオロフェ
ニル）（３−フルオロフェニル）メチル｝キヌクリジ
ン、融点139〜144℃。 シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−｛（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェ
ニル）メチル｝キヌクリジン、融点127〜131℃。 ［実施例26］ 反応剤として2,6−ジクロロベンズアルデヒドほ代わり
に２−アリルオキシベンズアルデヒドを使用した他は実
施例11と同じ手順を、モル比率を上記と同じにして反復
した。得られた対応最終生成物は融点155〜162℃のシス
−３−｛（２−アリルアオキシフェニル）メチレンアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンであった。 元素分析：C30H32N2Oに関する算出結果；Ｃ，82.53；
Ｈ，7.39；Ｎ，6.42。分析結果：Ｃ，82.03；Ｈ，7.4
8；Ｎ，6.21。 ［実施例27］ 窒素導入管を備えた50mlの丸底反応フラスコに、615mg
(0.0011412モル）のシス−３−｛（２−アリルオキシフ
ェニル）メチレンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン（実施例26の製品）と70mlのトリフルオロ酢酸と
0.70ml(0.004235モル）のトリエチルシランとを入れ
た。反応混合物を室温（約20℃）で３日間攪拌した後、
１Ｎ塩酸水溶液の中に注ぎ入れて塩化メチレンで洗浄し
た。分離した水性層のpHを固体炭酸ナトリウムでpH9.0
に調節した後、新しい塩化メチレンを用いて抽出し、有
機層を結合して無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤
を濾別し溶媒を減圧留去して得られた固体残留物をイソ
プロパノールから結晶化して、275mg(45％）の純粋シス
−３−｛（２−アリルオキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを４分の１水和物と
して融点117〜120℃の白色固体の形で得た。 元素分析：C30H34N2O・0.25H2Oに関する算出結果：Ｃ，8
1.32；Ｈ，7.85；Ｎ，6.32。分析結果：Ｃ，81.38；
Ｈ，7.72；Ｎ，6.35。 ［実施例28］ (A)反応剤として2,6−ジクロロベンズアルデヒドの代わ
りに２−（メトキシカルボニルメトキシ）ベンズアルデ
ヒドを使用した他は実施例11と同じ反応手順を、モル比
率を上記と同じにして反復した。得られた反応最終生成
物はシス−３［｛（２−メトキシカルボニルメトキシ）
フェニル｝メチレンアミノ］−２−ベンズヒドリルキヌ
クリジンであった。 (B)窒素導入管を備えた100mlの丸底反応フラスコに、5.
47ｇ(0.01168モル）の上記メチレンアミンと、4.06ｇ
(0.03504モル）のトリエチルシランと、29mlのトリフル
オロ酢酸と、0.4mlのメタンスルホン酸とを入れた。反
応混合物を室温（約20℃）で７日間攪拌した後、塩化メ
チレンと重炭酸ナトリウム水溶液との混合物の中に注ぎ
入れた。２層を分離し、有機層を６Ｎ塩酸水溶液で洗浄
した。得られた水性酸性層を分離し、６Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した後、新しい塩化メチレンを用いて
抽出した。有機層を合して、無水硫酸ナトリウムで脱水
した。脱水剤を濾別し溶媒を減圧留去して得られた固体
残留物を、30mlのエタノールと3.0mlの６Ｎ塩酸水溶液
を用いて処理した。この混合物を４時間攪拌加熱した
後、塩基化と塩化メチレンによる有機溶媒抽出から成る
後処理にかけた。この溶液を減圧下で蒸発させることに
よって最終的に得られた固体残留物をイソプロパノール
から結晶化（２回で）して、140mg(2.5％）のシス−３
−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メ
チルアミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンの0.75水
和物を融点114〜117℃の白色固体の形で得た。 元素分析：C30H34N2O3・0.75H2Oに関する算出結果：Ｃ，
74.43；Ｈ，7.39；Ｎ，5.79。分析結果：Ｃ，74.46；
Ｈ，7.09；Ｎ，5.82。 ［実施例29］ 出発物質として３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌク
リジンと適宜に選択した環状アルデヒドとを使用し、各
段階のモル比率を上記と同じにして実施例11および14に
記載の縮合還元の反応手順（２段階反応）を反復して、
それぞれの場合において対応するシス−｛（環状）メチ
レンアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン中間体
を経ながら下記のシス−３−｛（環状）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（一部は塩酸塩とし
て定性）を製造した。 シス−３−｛（2,3−ジメトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・0.25水和物、
融点158〜162℃。 シス−３−｛（2,4−ジメトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・半水和物、融
点120〜125℃。 シス−３−｛（2,5−ジメトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・半水和物、融
点120〜122℃。 シス−３−｛（２−ヒドロキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・1.25水和物、
融点169〜175℃。 シス−３−｛（２−エトキシフェニル）メチルアミノ｝
−２−ベンズヒドリルキヌクリジン水和物、融点159〜1
66℃。 シス−３−｛（２−エトキシ−３−メトキシフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・1.
25水和物、融点128〜138℃。 シス−３−｛（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン
・ジヒドロクロリド・二水和物、融点170〜190℃。 シス−３−｛（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン
・ジヒドロクロリド・二水和物、融点180〜200℃。 シス−３−｛（２−メトキシナフト−１−イル）メチル
アミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・ジヒドロ
クロリド・2.2水和物、融点210〜230℃。 シス−３−｛（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メ
チルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・半水
和物、融点183〜188℃。 シス−３−｛（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル｝メ
チルアミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点13
6〜139℃。 シス−３−｛（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシフ
ェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリ
ジン・半水和物、融点155〜160℃。 シス−３−｛（２−メトキシナフト−１−イル）メチル
アミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・0.25水和
物、融点156〜163℃。 シス−３−｛（３−メトキシチエン−２−イル）メチル
アミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点130
〜135℃。 シス−３−｛（3,5−ジメトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・0.25水和物、
融点154〜157℃。 シス−３−｛（キノル−８−イル）メチルアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジン・ハイドロクロリド・3.
75水和物、融点245〜255℃。 シス−３−｛（2,3−ジヒドロベンゾフル−７−イル）
メチル｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点148
〜151℃。 シス−３−｛（2,6−ジメチルフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点156〜159
℃。 シス−３−｛（2,3−メチレンジオキシフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点16
1〜164℃。 (-)−シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点154〜1
55℃。；589nMでの▲［α］20゜ D▼ −23.8°（Ｃ＝
１，塩化メチレン） ［実施例30］ 第１段階の出発物質として2,6−ジクロロベンズアルデ
ヒドの代わりに（実施例14参照）６−ヒドロキシ−２−
メトキシベンズアルデヒドを使用した他は、実施例11お
よび14と同じ反応手順（２段階）を、モル比率を上記と
同じにして反復した。対応最終生成物として（第１段階
のメトレンアミノ中間体を経た後に）得られたのは、融
点176〜180℃の４分の１水和物としてのシス−３−
｛（６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メチルア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンであった。 元素分析：C28H32N2O2・0.25H2Oに関する算出結果：Ｃ，
77.66；Ｈ，7.56；Ｎ，6.47。分析結果：Ｃ，77.24；
Ｈ，7.47；Ｎ，6.29。 ［実施例31］ 第１段階の反応剤を2,6−ジクロロベンズアルデヒド
（実施例11参照）から２−メトキシ−５−ニトロベンズ
アルデヒドに代え、モル比率を上記と同じにして実施例
11および27の反応手順（２段階）をそれぞれ反復するこ
とにより、所望の中間生成物であるシス−３−｛（２−
メトキシ−５−ニトロフェニル）メチレンアミノ｝−２
−ベンズヒドリルキヌクリジンを容易に得た。次にこの
物質を第２段階（実施例27参照）の出発物質として使用
し、モル比率は上記と同じにして対応最終製品であるシ
ス−３−｛（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）メチ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン半水和物
（融点212〜215℃）を得た。 元素分析：C28H31N3O3・0.5H2Oに関する算出結果：Ｃ，7
2.08；Ｈ，6.91；Ｎ，9.01。分析結果：Ｃ，72.15；
Ｈ，6.71；Ｎ，9.21。 ［実施例32］ 出発物質として対応するシス−３−｛（環状）カルボニ
ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンをそれぞ
れの場合において使用し、モル比率を上記と同じにして
実施例16の手順を反復することにより、下記のシス−３
−｛（環状）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌ
クリジンを得た。 シス−３−｛（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）メチル
アミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・1.75水和
物、融点175〜190℃。 シス−３−｛（２−エチルフェニル）メチルアミノ｝−
２−ベンズヒドリルキヌクリジン・0.25水和物、融点14
5〜150℃。 シス−３−｛（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル
フェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン・0.25水和物、融点137〜140℃。 シス−３−｛（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融
点164〜167℃。 シス−３−｛（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融
点159〜162℃。 シス−３−［｛２−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニ
ル｝メチルアミノ］−２−ベンズヒドリルキヌクリジン
・0.75水和物、融点173〜176℃。 ［実施例33］ (A)還流冷却器と窒素導入管とを備える125mlの丸底反応
フラスコに、2.28ｇ(0.00507モル）のシス−３−アミノ
−２−｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌクリ
ジン(E.J.Warawaら、米国特許第3,560,510号に記載の方
法により製造）と1.0ｇ(0.00507モル）のＳ−(+)−（１
−ナフチル）エチルイソシアネートとを40mlのトルエン
に全部溶解した溶液を入れた。この溶液を４時間還流し
た後、高温下で濾過して還流中に生じた不溶性白色沈澱
物を回収した。こうして得た固体生成物をトルエンで洗
浄した後、恒量まで空気乾燥して1.17ｇ(36％）の純粋
な(+)−シス−｛（１−ナフチルエチルウレイド｝−２
−｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌクリジン
を融点284〜285℃；589nMでの▲［α］20゜ D▼ ＋62.0
°（Ｃ＝1.0，ジメチルスルホキシド）の1.5水和物とし
て得た。 元素分析：C33H33Br2N3Oに関する算出結果：Ｃ，61.2
2；Ｈ，5.14；Ｎ，6.49。分析結果：Ｃ，60.96；Ｈ，5.
14；Ｎ，6.43。 (B)還流冷却器と窒素導入管とを備える125mlの丸底反応
フラスコに、上で得た1.10ｇ(0.0017モル）の中間物質
と4.0mlの水とを入れた。この水性混合物を攪拌しつつ
8.0mlの濃硫酸を注意深く加え、22時間緩やかに還流さ
せた（浴温、約160℃）。得られた暗色反応混合物を室
温（約20℃）まで冷却した後、氷の中に注ぎ入れ、冷却
混合物のpHを６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調節
した。次に塩基化した水性混合物を塩化メチレンを用い
て２度抽出し、残した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱
水濾過した。脱水剤を濾別し溶媒を減圧留去した後、残
留物質をシリカゲルカラムにおいて、２：１（体積）の
塩化メチレンとメタノール溶媒の混合物を溶離剤とする
クロマトグラフィーにかけ、製品としての粗製油状物を
得た。この物質を高温酢酸エチル中で木炭により脱色し
て、643mg(84％）の純粋(-)−シス−３−アミノ−２−
｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌクリジンを
融点185〜187℃の白色固体として得た。589nMでの▲
［α］20゜ D▼ −38.8° （Ｃ＝1.0，塩化メチレ
ン）。 元素分析：C20H22Br2N2に関する算出結果：Ｃ，53.36；
Ｈ，4.93；Ｎ，6.22。分析結果：Ｃ，53.16；Ｈ，4.9
9；Ｎ，6.16。 (C)ディーン・スターク・トラップ、還流冷却器、窒素
導入管を備える100mlの丸底反応フラスコに、270mg(0.0
006モル）の(-)−シス−３−アミノ−２−｛ビス（４−
ブロモフェニル）メチル｝キヌクリジン（上記で得たも
の）と、122mg(0.0009モル）の２−メトキシベンズアル
デヒドと、2.0mgのカンファースルホン酸と17mlのトル
エンとを入れた。反応混合物を24時間還流した後、室温
（約20℃）まで冷却し、減圧下でほぼ乾固して、粗製
(-)−シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチレン
アミノ｝−２−｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝
キヌクリジンから実質的に成る固体残留物を得た。 (D)上記メチレンアミン中間体（上記で得たもの）を3.0
mlのテトラヒドロフランに溶かしたエーテル性混合物
を、1.5ml(0.003モル）の2.0Ｍボランメチル硫化溶液で
処理した。反応混合物を24時間還流した後、室温（約20
℃）まで冷却し、減圧下でほぼ乾固した。固体残留物を
20mlのエタノールに溶かし、500mgの固体炭酸ナトリウ
ムおよび500mgのフッ化セシウムで処理した後、3.5日間
還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下でほぼ
乾固した後、酢酸エチルと水の間で分配し、ひき続き２
層に分離した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶
液、次いで食塩水で洗浄した後、無水硫化ナトリウムで
脱水した。脱水剤を濾別し溶媒を減圧留去して、固体生
成物を残留物として得た。この物質を溶離剤として７：
３（体積比）の塩化メチレン／メタノール混合物により
シリカゲル上でクロマトグラフィにかけて、イソプロパ
ノールとの粉砕後に226mg(66％）の純粋(-)−シス−３
−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝−２−
｛ビス（４−ブロモフェニル）メチル｝キヌクリジンの
融点176〜177.5℃；589nMでの▲［α］20゜ D▼ −23.7
° （Ｃ＝1.5，塩化メチレン）の白色固体生成物とし
て得た。 元素分析：C28H30Br2N2Oに関する算出結果：Ｃ，58.9
6；Ｈ，5.30；Ｎ，4.91。分析結果：Ｃ，58.62；Ｈ，5.
06；Ｎ，4.97。 ［実施例34］ 還流冷却器と窒素導入管とを備える20mlの丸底反応フラ
スコに、200mg(0.000438モル）のシス｛２−メトキシ−
５−ニトロフェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒド
リルキヌクリジン（実施例31の製品）を138mg(0.002188
モル）のギ酸アンモニウムと80mgの10％パラジウム・オ
ン・カーボン触媒とを含む1.0mlのエタノールに加えた
ものを入れた。反応混合物を室温（約20℃）45分間攪拌
し、セライト（ケイソウ土）で濾過した濾液を減圧下で
ほぼ蒸発乾固した。こうして得た固体残留物をイソプロ
パノールから結晶化して、86mg(46％）の純粋シス−３
−｛（５−アミノ−２−メトキシフェニル）メチルアミ
ノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融点164〜169
℃を得た。 元素分析：C28H33N3Oに関する算出結果：Ｃ，78.65；
Ｈ，7.78；Ｎ，9.83。分析結果：Ｃ，78.73；Ｈ，7.8
7；Ｎ，9.71。 ［実施例35］ 窒素導入管とを備えた65mlの丸底反応フラスコに、730m
g(0.0025モル）のシス−３−アミノ−２−ベンズヒドリ
ルキヌクリジン(E.J.Warawaら、Journal of Medicinal
Chemistry,Vol.18,p.71(1975))を1.0mlの2.5Ｍ塩酸のメ
タノール溶液を含む12mlのメタノールに加えたものを入
れた。攪拌を開始し、完全な溶液となったらすぐに810m
g(0.00375モル）の５−ブロモ−２−メトキシベンズア
ルデヒドを添加し、再び溶液となるまでさらに攪拌し
た。攪拌溶液に320mg(0.0050モル）のシアノボロ水素化
ナトリウムを添加し、得られた反応混合物を室温（約20
℃）で16時間攪拌した。得られた沈澱物を吸引濾過して
反応混合物から回収し、メタノールで洗浄した後、恒量
になるまで真空乾燥して、715mg(58％）の純粋なシス−
３−｛（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）メチルア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン半水和物、融
点190〜191℃を得た。 元素分析：C28H31BrN2O・0.5H2Oに関する算出結果：Ｃ，
67.20；Ｈ，6.44；Ｎ，5.60。分析結果：Ｃ，67.16；
Ｈ，6.13；Ｎ，5.66。 ［実施例36］ 反応剤として５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒ
ドの代わりに２−（カルボキシメトキシ）ベンズアルデ
ヒドを使用した他は実施例35と同じ手順を、モル比率を
上記と同じにして反復した。得られた対応最終生成物は
シス−３−［｛２−（カルボキシメトキシ）フェニル｝
メチルアミノ］−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、融
点132〜137℃であった。純粋生成物の収率は理論値の70
％に相当する。 ［実施例37］ 出発物質として２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェ
ニルメチル｝キヌクリジン−３−オンと、ベンジルアミ
ンの代わりに２−ベンズヒドリル−５−エチルキヌクリ
ジン−３−オン（製造例Ｃの製品）と２−メトキシベン
ジルアミンを使用した他は実施例６と同じ２段階反応手
順を、モル比率は上記と同じにして反復した。得られた
対応最終生成物はシス−３−｛２−メトキシフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリル−５−エチルキヌ
クリジン（収率11％）であった。この遊離塩基化合物を
ジエチルエーテルに溶解し、該溶液を塩化水素のエーテ
ル溶液で処理することによって塩酸塩に変換した。 元素分析：C30H36N2O・2HClに関する算出結果：Ｃ，70.1
6；Ｈ，7.45；Ｎ，5.45。分析結果：Ｃ，70.52；Ｈ，7.
47；Ｎ，5.03。 ［実施例38］ 反応剤として２−｛（2,4−ジクロロフェニル）フェニ
ルメチル｝キヌクリジン−３−オンの代わりに２−ベン
ズヒドリル−５−エチルキヌクリジン−３−オン（製造
例Ｃの製品）を使用した他は実施例６と同じ２段階反応
手順を、モル比率は上記と同じにして反復した。得られ
た対応最終生成物はシス−３−ベンジルアミノ−２−ベ
ンズヒドリル−５−エチルキヌクリジンであった。この
遊離塩基化合物をジエチルエーテルに溶解し、該溶液を
塩化水素のエーテル溶液で処理することにより塩酸塩に
変換して、所望の塩生成物を半水和物の形で得た。 元素分析：C29H34N2・2HCl・0.5H2Oに関する算出結果：
Ｃ，70.72；Ｈ，7.16；Ｎ，5.68。分析結果：Ｃ，70.8
5；Ｈ，7.64；Ｎ，5.37。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＮ
ＡＢＥ 9360−4Ｃ
ＡＢＧ 9360−4Ｃ
ＡＣＤ 9360−4Ｃ
ＡＣＬ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】Ａｒをチエニル基、フェニル基、フルオロ
フェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基の何
れかとし、 Ｒを水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
とし、 Ｒ′を５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
ノルボルニル基、ピロリル基、2,3−ジヒドロベンゾフ
ラニル基、チエニル基、アルコキシ部分に１〜３個の炭
素原子を有するアルコキシチエニル基、ピリジル基、ヒ
ドロキシピリジル基、キノリル基、インドリル基、ナフ
チル基、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有する
アルコキシナフチル基、ビフェニル基、2,3−メチレン
ジオキシフェニル基の何れか、またはシアノ基、ニトロ
基、アミノ基、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有
するＮ−モノアルキルアミノ基、フッ素、塩素、臭素、
トリフルオロメチル基、１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、
アリルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコ
キシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、
カルボキシベンジルオキシ基、アルコキシ部分に１〜３
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルベンジルオ
キシ基、カルボキシアミド基及びアルキル部分に１〜３
個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキシア
ミド基の中から選択された２つまでの置換基で置換され
ていることのあるフェニル基の何れかとし、 Ｒ″を３〜４個の炭素原子を有する分枝アルキル基、５
〜６個の炭素原子を有する分枝アルケニル基、５〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル基、フリル基、チエ
ニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル基の何
れか、またはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、アルキル
部分に３個までの炭素原子を有するフェニルアルキル
基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、アリル
オキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシ部
分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
基及びベンジルオキシカルボニル基の中から選択された
２つまでの置換基で置換されていることのあるフェニル
基の何れかとし、 但し、前記Ｒ′が置換されていないフェニル基、ピロリ
ル基、チエニル基の何れかであり、かつＡｒがチエニル
基以外である時には、Ｒ″が置換されていないフェニル
基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフ
ェニル基およびアルキルフェニル基以外のものであるこ
とを条件とする時の、式 または で表されるキヌクリジン誘導体から選択される化合物。 【請求項２】シス配置を有する式Ｉで表わされる請求項
１に記載の化合物。 【請求項３】式IIで表される請求項１に記載の化合物。 【請求項４】シス配置を有する式IIIで表される請求項
１に記載の化合物。 【請求項５】Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−
クロロフェニル基、Ｒ″がフェニル基である請求項３に
記載の化合物。 【請求項６】Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−
トリフルオロメチルフェニル基、Ｒ″がフェニル基であ
る請求項３に記載の化合物。 【請求項７】Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−
メトキシフェニル基、Ｒ″がフェニル基である請求項３
に記載の化合物。 【請求項８】Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−
クロロフェニル基、Ｒ″がフェニル基である請求項４に
記載の化合物。 【請求項９】Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−
トリフルオロメチルフェニル基、Ｒ″がフェニル基であ
る請求項４に記載の化合物。 【請求項１０】Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２
−メトキシフェニル基、Ｒ″がフェニル基である請求項
４に記載の化合物。 【請求項１１】Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ″が置
換フェニル基である請求項２に記載の化合物。 【請求項１２】Ｒ′がフェニル基または２−チエニル基
である請求項11に記載の化合物。13)Ｒ″が３−メトキ
シフェニル基である請求項12に記載の化合物。 【請求項１４】Ｒ′がフェニル基であり、Ｒ″が４−メ
トキシカルボニルフェニル基である請求項12に記載の化
合物。 【請求項１５】Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ″がフ
リル基またはピリジル基である請求項２に記載の化合
物。 【請求項１６】Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ″が置
換されていないフェニル基である請求項２に記載の化合
物。 【請求項１７】Ｒ′がピリジル基またはインドリル基で
ある請求項16に記載の化合物。 【請求項１８】Ｒ′が４−ピリジル基である請求項17に
記載の化合物。 【請求項１９】Ｒ′が３−インドリル基である請求項17
に記載の化合物。 【請求項２０】Ｒ′が置換フェニル基である請求項16に
記載の化合物。 【請求項２１】Ｒ′がフルオロフェニル基、ジフルオロ
フェニル基またはクロロフェニル基である請求項20に記
載の化合物。 【請求項２２】Ｒ′が２−クロロフェニル基である請求
項21に記載の化合物。 【請求項２３】Ｒ′がトリフルオロメチルフェニル基で
ある請求項20に記載の化合物。 【請求項２４】Ｒ′が２−トリフルオロメチルフェニル
基である請求項23に記載の化合物。25)Ｒ′がアルキル
フェニル基またはアルコキシフェニル基である請求項20
に記載の化合物。 【請求項２６】Ｒ′が４−メチルフェニル基である請求
項25に記載の化合物。 【請求項２７】Ｒ′が２−メトキシフェニル基である請
求項25に記載の化合物。 【請求項２８】Ｒ′がアルコキシカルボニルフェニル基
である請求項20に記載の化合物。29)Ｒ′が４−メトキ
シカルボニルフェニル基である請求項28に記載の化合
物。30)シス−３−｛（２−クロロフェニル）メチルア
ミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン。 【請求項３１】シス−３−｛（２−トリフルオロメチル
フェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌク
リジン。 【請求項３２】シス−３−｛（２−メトキシフェニル）
メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジン。 【請求項３３】哺乳類の胃腸障害、中枢神経系統障害、
炎症性疾患および疼痛または偏頭痛の治療に有効な医薬
組成物であって、医薬的に容認できる担体または希釈剤
と治療上有効量の請求項１に記載の化合物とを含んで成
る組成物。 【請求項３４】該化合物が、Ａｒがフェニル基、Ｒが水
素、Ｒ′が２−クロロフェニル基、Ｒ″がフェニル基で
ある時の式Ｉで表される化合物である請求項33に記載の
組成物。 【請求項３５】該化合物が、Ａｒがフェニル基、Ｒが水
素、Ｒ′が２−トリフルオロメチルフェニル基、Ｒ″が
フェニル基である時の式Ｉで表される化合物である請求
項33に記載の組成物。 【請求項３６】該化合物が、Ａｒがフェニル基、Ｒが水
素、Ｒ′が２−メトキシフェニル基、Ｒ″がフェニル基
である時の式Ｉで表される化合物である請求項33記載の
組成物。 【請求項３７】胃腸障害、中枢神経系統障害、炎症性疾
患および疼痛または偏頭痛の治療を要する哺乳動物にお
いて前記障害疾患の治療に有効な医薬組成物であって、
医薬的に容認できる担体または希釈剤と前記哺乳動物の
Ｐ物質摂受部位においてＰ物質に拮抗するのに有効な量
の請求項１に記載の化合物とを含んで成る組成物。
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