CN1043130A - 奎宁环治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一系列顺式-3[(环状的)甲氨基]-2-[(α-取代)芳基甲基]奎宁环、3-[(环状的)甲基亚氨基]-2-[(α-取代)-芳甲基]奎宁环和顺式-3-[(环状的)-亚甲基氨基]-2-[(α-取代)芳甲基]-奎宁环：并包括其药学上可接受的盐。业已发现这些特殊的化合物可用作物质p的对抗剂，因此治疗胃肠病，中枢神经系统紊乱、炎症和疼痛或偏头痛是有价值的。优选化合物包括顺式-3-[(2-氯苯基)甲氨基]-2-二苯甲基-奎宁环，顺式-3-[(2-三氟苯基)甲氨基]-2-二苯甲基—奎宁环和顺式-[(2-甲氧基苯基)甲氮基]-2-二苯甲基奎宁环。提供从已知起始原料制备这些化合物的方法。

Description

本发明涉及到在药用化学和化学治疗领域中新的有用的奎宁环衍生物。更具体地说，涉及一系列新的顺式-3-〔（环状的）甲氨基〕-2-〔（α-取代）芳基甲基〕奎宁环类，3-〔（环状的）甲基亚氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环类和顺式-3-〔（环状的）亚甲基氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环类，并且包括它们药学上可接受的盐，它们在对抗物质P方面的能力是特别有价值的。在这方面，这些化合物用于治疗胃肠病、中枢神经系统紊乱、炎症和疼痛或偏头痛。本发明也包括本范围内一种新治疗方法。
E.J.Warawa在美国专利3，560，510中揭示了某种3-氨基-2-二苯甲基奎宁环类可用作利尿剂，相应的未取代的3-苄基氨基化合物起着作中间体同样的作用。另外，E.J.Warawa等在Journal        of        Medicinal        Chemistry，Vol.18，P.587（1975）将这项研究扩大到另外一个系列，其中3-氨基部分或者是乙基氨基、β-苯基乙基氨基、β-异丙基氨基或者是2-糠基氨基，但在任何情况下都不是在它本身苯基上取代，2-二苯甲基部分总是对称取代（或未取代）。而且上面提到的文献二者都没有指出或建议这些化合物任一化合物可用作物质P的对抗剂。
物质P是天然存在的十一肽，属于肽的速激肽类，后者如此取名是因为它们可立即刺激作用在平滑肌组织上。更具体地说，物质P是在哺乳动物上产生药理学上一活性神经肽（原来从肠中被分离），并具有特有的氨基酸序列特性，这一点D.F.Veber等在美国专利4，680，283中已加以说明。在许多疾病的病理生理学中广泛包含物质P和其它速激肽，在已知技术中已充分说明。例如最近已知的物质P包括在疼痛或偏头痛转移（参见B.E.B.Sandberg等，Journal        of        Medicinal        Chemistry，Vol        25，P.1009（1982））以及如焦虑和精神分裂症的中枢神经系统紊乱，如气喘和风湿病样的关节炎的呼吸疾病和炎症，胃肠病和GI道病，类似溃疡的结肠炎和Crohn′S病等，〔参见D.Regoli的Trends        in        Cluster        Headache”，F.Sicuteri等编辑，Elsevier        Scientific出版，Amsterdam，1987，PP85-95）。
在最近已进行一些试验提供对抗物质P类似肽的物质和其它速激，为的是更有效地治疗上面所列的各种病症和疾病。从代谢观点来看，这些物质类似肽的性质使其太不稳定，在治疗疾病中起不到实用治疗剂的作用。而本发明非肽对抗剂，没有这个缺点，从代谢观点来看，比以前所讨论的剂类稳定。
依据本发明，现在出乎意料发现各种新的顺式-3-〔（环状的）甲氨基-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环化合物以及相应的顺式-3-〔（环状的）甲基亚氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环类和顺式-3-〔（环状的）亚甲基氨基〕-2-〔（α-取代的）芳甲基〕奎宁环类，当在治疗中用作物质P对抗剂，在哺乳动物受如此折磨的应试者治疗胃肠病、中枢神经系统紊乱、炎症和疼痛或偏头痛时是有用的。更具体地说，本发明新颖的化合物是式的全部奎宁环衍生物;
和包括其药学上可接受的盐，其中Ar是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基;R是氢，或有1到4个碳原子的烷基;R′是有5到7个碳原子的环烷基、降冰片基、吡咯基、2，3-二氢苯并呋喃基、噻吩基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基噻吩基、吡啶基、羟基吡啶基、喹啉基、吲哚基、萘基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基萘基、二苯基、2，3-亚甲基二氧苯基、或用最高达二个取代基任意取代的苯基，它选自氰基、硝基、氨基、在烷基部分有1到3个碳原子的N-单烷基氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、有1到3个碳的烷基、有1到3个碳原子的烷氧基、烯丙氧基、羟基、羧基在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基羰基、苄氧基羰基、羧基苄氧基、烷氧基羰基苄氧基在烷氧基部分有1到3个碳原子、羧基酰氨基或在烷基部分有1到3个碳原子的N，N-二烷基羧基酰氨基;和R″有3到4个碳原子的支链烷基、5到6个碳原子的支链链烯基、5到7个碳原子的环烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、二苯基、或用最高到2个取代基任意取代的苯基，它选自氟、氯、溴、三氟甲基、1到3个碳原子的烷基、1到3个碳原子的烷氧基、羧基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基羰基或苄氧基羰基，条件是：当所述R′是未取代的苯基、吡咯基或噻吩基和Ar不是噻吩基时，所述的R″总不是未取代苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基或烷基苯基。这里把本发明立体异构体和放射性标记形式的新化合物也包括在范围内。本发明化合物用作物质P的对抗剂，即：它们具有在哺乳动物受体部位能够对抗物质P的效应，因此它们在得病的哺乳动物中，治疗前面提到的病症和疾病能起治疗剂作用。另外，式Ⅱ和Ⅲ的化合物也用作制备式Ⅰ最终产品的中间体。
本发明特别有意义的化合物优选组，是结构式Ⅱ和Ⅲ的那些，其中Ar是苯基、R是氢、R′是2-氯苯基、2-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基和R″也是苯基。特别有意义的另一组优选化合物是结构式Ⅰ这类化合物，其中Ar是苯基、R是氢、R′是苯基或2-噻吩基和R″是取代苯基;在后者组内特别优选化合物包括那些化合物，其中R″是3-甲氧基苯基或4-甲氧基羰基苯基。本发明特别有意义的仍有另一组优选化合物是结构式Ⅰ化合物，其中Ar是苯基，R是氢，R′是吡啶基、吲哚基或取代苯基，和R″也是苯基;在这个组中特别优选化合物包括那些化合物，其中R′是4-吡啶基、3-吲哚基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、C1-C3烷基苯基如4-甲基苯基、C1-C3烷氧基苯基如甲氧基苯基，和C1-C3烷氧基羰基苯基如4-甲氧基羰基苯基。结构式Ⅰ和Ⅲ化合物的优选构型是以取代基位于奎宁环核的2和3-位置的顺式。
本发明这样典型的和优选化合物如顺式-3-〔（2-氯苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，顺式-3-〔（2-三氟甲基苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环和顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环和它们药学上可接受的酸加成盐在这方面具有特别意义。这些关键化合物全是有效物质P的对抗剂，因而出于先前讨论各种原因用于治疗时是有价值的。
这里也包括本发明各种新颖的药学组合物在内，在哺乳动物需要这种治疗时用于治疗胃肠病、中枢神经系统紊乱、炎症和疼痛或偏头痛，包括药学可接受的载体或稀释剂和治疗学上-有效量的化合物，选自式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ奎宁环衍生物组或其药学上的盐，其中Ar、R、R′、和R″各自如前定义，条件是：当所述R′是未取代苯基、吡咯基或噻吩基和Ar不是噻吩基时，所述R″也不是未取代的苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基或烷基苯基。另外，这里也包括同样类型的药学组合物，其中如前所定义的活性成分存在一定量，使在所述的哺乳动物中在其受体位置上产生有效对抗物质P的效果。
本发明的范围也包括在哺乳动物中需要这种治疗胃肠病、中枢神经系统紊乱、炎症和疼痛或偏头痛的新方法，包括施用治疗上有效量化合物到所述的哺乳动物上，这些化合物选自式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ奎宁环衍生物组或其药学上可接受的盐，其中Ar、R、R′、和R″各自如前定义，但没有前面所述的条件。另外，在本发明范围内，也包括在哺乳动物需要这种治疗在其受体位置上对抗物质P效应的新方法，包括施用化合物到所说的哺乳动物上，这些化合物选自式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ奎宁环衍生物组或其药学上可接受的盐，其中Ar、R、R′和R″各自如前定义，但没有前面所述条件，其所用量能使在所述的哺乳动物受体位置上有效对抗物质P的效果。因此，本发明治疗方面的新方法，必须包括在近期本发明目的的新和老的化合物应用，因为它另外包括结构式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ已知化合物的新用途，如其中Ar是未取代苯基、R是氢、R′是未取代苯基、2-吡咯基或2-噻吩基，和R″也是未取代苯基的那些化合物。
依据制备化合物所用方法，制备特别发明式Ⅰ新的顺式-3-〔（环状的）甲基氨基-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环化合物，式Ⅱ的3-〔（环状的）甲基亚氨基〕-2-〔（α-取代）芳基甲基〕奎宁环化合物或式Ⅲ的顺式-3-〔（环状的）亚甲基氨基-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环化合物，其中Ar，R，R′和R″各自如前定义，同时有如前所述条件，是受到合适金属还原剂的选择还原作用，如金属氢化物，象氢化硼、氢化铝烷，或金属氢化物复合物，象氢化铝锂或硼氢化钠，或有机-金属复合物，象硼-二甲硫，9-硼二环壬烷（9-BBN），三乙基硅等。一般来说，温度范围从大约0℃到120℃于反应惰性有机溶剂中进行还原步骤。直到还原步骤生成所欲的顺式-3-〔（环状的）甲基氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基奎宁环最终产品基本完成为止。还原步骤的优选反应温度经常在前面所述范围较低的一端，即大约15-40℃，温度在或接近室温（大约20℃）通常为最优选。反应压力不是关键，即大约0.5到2.0大气压的反应压力通常被采用，通常优选压力在或接近环境压力（即大约1个大气压）。在这方面用的优选反应惰性有机溶剂，包括在三乙基硅烷情况下用极性质子溶剂，如甲烷磺酸或三氟乙酸，和在其它金属氢化物情况下用极性或非极性对质子有惰性的溶剂，如乙腈，二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯和醚、类似二乙醚、二-异丙醚、二-正丁醚、四氢呋喃、二恶烷和1，2-二甲氧基乙烷（甘醇二甲醚）和二甲基2-乙氧基乙醇。最佳实施方案包括温度范围大约室温（大约20℃）到反应混合物的回流温度，在醚溶剂介质中如四氢呋喃或二恶烷的环醚，甘醇派生醚如1.2-二甲氧基乙烷用9-硼二环壬烷作还原剂，因此以高度选择性产生的所欲最终产品顺式-异构体。还原步骤一完成，通过任何已知技术常规方式，从反应混合物中很方便回收所欲甲基胺最终产品。
制备新的式Ⅰ最终产品所欲的式Ⅱ新3-〔（环状的）甲基亚氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环化合物，也是用作物质P对抗剂。依次它们的制备是通过相应式Ⅳ2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环-3-酮化合物：
其中Ar、R和R″各自定义如前，与式R′CH2NH2的（环状的）甲基胺缩合，其中R′也是定义如前，生成结构式Ⅱ的所欲亚胺最终产品。通常通过加热两个反应剂一起升高温度于反应惰性有机溶剂中，如苯、甲苯和二甲苯的芳香烃溶剂，优选在合适酸缩合剂如对-甲苯磺酸或樟脑磺酸的催化量存在下进行这特殊反应，这样在反应中形成付产品的水，其后通过在溶剂沸点上蒸馏马上进行收集。另一方面，反应通过在合适反应惰性有机溶剂中，用类似四氯化钛脱水剂也可以进行，反应惰性有机溶剂如四氢呋喃或二恶烷的环醚。这两种中任一方式，通常所有一般缩合反应于温度大约35℃至140℃范围进行，最好大约在65-110℃，直到缩合反应基本完成，即反应的水不再生成，通常需要至少大约1小时，最好可高达大约18-24小时。尽管通常需要反应剂的等摩尔比例，实际上优选使用过量（环状的）甲基胺碱，如每摩尔2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环-3-酮起始物质用最高大约2.0摩尔胺，以保证反应完全，而没有在更大程度上产生无用付反应。反应一完成，然后用常规方式很容易地从反应混合物中分离出所欲的甲基亚胺最终产品;如首先在真空下浓缩所述的混合物，其后用异丙醇的合适溶剂与残余物进行研制，接着从同一溶剂或如果需要从四氢呋喃中进行重结晶，或在下一步和最终还原步骤中使用，生成所欲的甲基胺最终产物，而不需进一步纯化马上就可以使用。
制备本发明式Ⅱ化合物新的3-〔（环状的）甲基亚氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环所需的起始原料，或者是已知化合物，很易从商业上得到类似式R′CH2NH2很多胺类（如苄胺或环己胺等），或者在文献中已叙述的如2-二苯甲基奎宁环-3-酮（参见E.J.Warawa美国专利3，560，510），或另外通过已知技术从普通化学试剂中和用有机合成的常规方法由熟悉技术人员很容易合成。例如2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环-3-酮化合物，很容易从已知奎宁环-3-酮〔C.R.Clemo等，在Journal of Chemical Society（London），P.1241（1939）〕制得，通过二步反应顺序，包括（1）与合适醛化合物式R″CHO缩合，生成相应的2-（α-取代）次甲基-奎宁环-3-酮，接着（2）后者中间体与芳基溴化镁如苯基溴化镁反应，在格利雅反应中，得到所欲2-〔（α-取代）芳甲基〕-奎宁环-3-酮起始原料（例参见这方面的制备A-C）。
新的式Ⅲ顺式-3-〔（环状的）亚甲基氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环化合物，也是用来制备式Ⅰ新的最终产物和另外也用于物质P的对抗剂。式Ⅲ顺式-3-〔（环状的）亚甲基氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环化合物制备，是通过相应式Ⅴ3-氨基-2-〔（α-取代）苯基甲基〕奎宁环化合物：
Figure 89109556X_IMG7
其中Ar R和R″各自定义如前，与合适的式R′CHO环醛化合物进行缩合，其中R′也是定义如前，生成结构式Ⅲ的所欲亚甲基胺最终产物。通常这个特殊反应在如前所描述的同一方式中进行，缩合反应在式Ⅳ的奎宁环-3-酮与式R′CH2NH2的胺之间进行，生成式Ⅱ的亚胺，除去在现有情况中优选使用过量R′CHO醛试剂，而不用3-氨基碱化合物，为的是保证反应完全，而不生成或极少生成可能污染结构式Ⅲ所欲的最终产物的付产品。实际上业已发现为近期对本发明目的最方便是每摩尔3-氨基-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环起始原料，可使用高达3.0-6.0摩尔环醛。反应一完成，所欲的亚甲基胺最终产品或者分离或者用相应甲基亚胺化合物的先前所叙述的同样方式进行纯化，或者另外用关键作用物，在下一步和最终还原步骤中不进一步纯化，生成所欲的结构式Ⅰ甲基胺最终产品。
制备式Ⅲ化合物新的顺式-3-〔（环状的）亚甲基氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环所需要的起始原料，或者是已知化合物，可以很容易从商业上得到，类似于式R′CHO醛类（如2，6-二氯苯醛），或者是在文献中已叙述过的如3-氨基-2-二苯甲基奎宁环〔E、J、Warawa等，在Journal        of        Medicinal        Chemistry，Vol.18，P.587（1975）〕，或者起始于普通化学试剂和通常有机合成方法在已知技术中由熟练技术人员很容易进行合成。例如，温度范围大约20℃到大约100℃，优选在反应混合物的回流温度，在反应惰性有机溶剂，如低级链烷醇类似甲醇、乙醇或异丙醇，在贵金属催化剂如钯-碳（优选大约10%重量）存在下，通过相应式Ⅰ3-苄氨基类型化合物与甲酸铵处理，从相应式Ⅰ3-苄氨基化合物很容易制得3-氨基-2-〔（α-取代）芳甲基〕-奎宁环化合物。
另外，式Ⅰ的顺式-3-〔（环状的）甲基氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环最终产品，也以通过另外一条路线制备，包括式的对应3-〔（环状的）羰基氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环化合物：
Figure 89109556X_IMG8
进行合适金属还原剂的选择还原作用，金属还原剂如金属氢化物，象氢化硼、氢化铝烷或氢化复合物、象氢化铝锂、或有机-金属复合物，如硼-二甲硫等进行这个特殊反应。通常用以前所述的同样方式对相应式Ⅱ甲基亚胺基与式Ⅲ亚甲基胺化合物进行还原反应，生成式Ⅰ的甲基胺最终产品，除去在现有情况下，通常反应温度范围从大约20℃直到大约120℃，发现优选温度经常接近所述范围的上限，如在大约65-100℃，最佳通常在或接近反应混合物的回流温度。还原反应一完成，基本用前面同样方式，从反应混合物中很容易回收所欲的式Ⅰ甲基胺最终产品。
制备式Ⅰ的新的最终产品起始原料所需要的式Ⅵ3-〔（环状的）羰基氨基〕-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环，依次从前面讨论的用相应式Ⅴ3-氨基-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环类与式R′COOH已知羧酸活化衍生物反应以相同方式制得。熟练技术人员用已知常规方法或有机合成方法，首先通过活化式R′COOH所说酸化合物，通过转化它成衍生物，如酰基氯、酰基咪唑或酰基叠氮很易完成这个反应。例如，温度范围从环境（大约20℃）到反应混合物的回流混度（即在大约20-80℃），优选反应温度接近前面所述范围的下限（即大约在20-35℃），可以任意于有机碱如三乙胺存在下，在反应惰性有机溶剂中，如二恶烷，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷-（甘醇二甲醚）或二氯甲烷，酸首先与活化剂反应，活化剂如亚硫酰二氯、碳酰二咪唑或二苯基磷酰基叠氮。这个特殊反应步骤一完成，随后式Ⅴ化合物加到混合物中，反应温度大约65℃到100℃继续进行，优选在混合物回流温度，直到生成所欲的3-（环状的）羰基氨基衍生物基本完成（和这通常将需要至少大约1.5小时，有时长达24小时）。在这时，所欲的3-（环状的）羰基氨基衍生物以常规方法很容易从反应混合物中回收，其后，用前面所述方式，还原成相应3-（环状的）甲基胺化合物，即式Ⅰ甲基胺最终产品。
由于考虑到本发明结构式Ⅰ其中R′是氨基苯基化合物，它们很容易从相应结构式Ⅰ其中R′是硝基苯基化合物中制得，其方式通过在贵金属催化剂（即钯-碳催化剂）存在下，优选用低级链烷醇溶剂介质如甲醇、乙醇或异丙醇，熟练技术人员用已知方法只要使后者进行催化加氢。在这个方法中，顺式-3-〔（2-甲氧基-5-硝基苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环很容易转成相应的5-氨基苯基化合物。
由于本发明奎宁环化合物全部具有至少一个不对称中心，能形成各种立体异构体形状或构型。因此，化合物可以存在分离的（+）-和（-）-光学活性形式以及其外消旋的或具（±）-混合物，和在那些化合物带二个不对称中心的情况下，另外可以存在带有特殊旋光异构体的非对映异构体。本发明旨在将全部这些形式包括在范围内。例如，非对映异构体可以通过熟练技术人员用已知方法进行分离，即通过分级结晶等，而旋光活性异构体通过为达到该目的用已知的有机化学标准方法，只要拆分外消旋而获得。
式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的放射性标记的奎宁环化合物在代谢药学动力学研究和在动物和人上作药物粘接测定中用作研究和诊断工具。在研究中具体应用包括放射配体粘接测定、放射自显影法研究和在体内粘接测定，而在诊断方面具体应用，包括在人脑中物质P受体的研究，如在病态上/下调节和在发炎的有关组织中的体内粘接，即免疫型细胞或肠炎病等中直接涉及的细胞，特别，（-）-顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环的氚和C14-同位素也包括在式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的奎宁环化合物的放射性标记的形式之中。
考虑到本发明大多数式Ⅰ的3-甲基氨基-2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环化合物是碱性化合物，式Ⅱ和Ⅲ的对应甲基亚胺基和亚甲基胺也是碱性化合物，它们与各种无机和有机酸能形成各种各样的不同盐。虽然，这些盐必须是药学上可接受能施于动物身上，实际上经常从反应混合物中最初分离奎宁环碱性化合物作为药学上不接受的盐，然后只要用碱性试剂处理转化它反过来成游离碱化合物，其后接着转化后者游离碱成药学上可接受酸性附加盐。本发明奎宁环碱性化合物的酸性加成盐通过碱性化合物与基本等当量选用矿物或有机酸于含水的溶剂介质或适合有机溶剂中进行处理是很易制得的，合适的有机溶剂如甲醇或乙醇，小心蒸出溶剂，很易获得所欲的固体盐。
本发明用于制备前面提到的奎宁环碱性化合物药学上可接受酸加成盐的酸，是形成无毒酸加成盐的那些化合物，这些无毒酸加成盐即含药理学可接受的阴离子的盐，如盐酸化物、氢溴化物、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和Pamoate盐〔即1，1′-亚甲基-双-（2-羟基-萘甲酸盐）〕。
本发明的实质上也是酸的那些奎宁环化合物，例如R″是羧基苯基，它能与各种药理学上可接受阳离子生成碱性盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。这些盐用常规技术全部可以制得。制备本发明药学上可接受碱性盐作试剂的化学碱，是那些化合物。它们与这里所叙述酸性奎宁环衍生物生成无毒碱性盐。这些特殊无毒碱性盐包括从这样药理学上可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等派生的那些。通过前面所述的酸性奎宁环化合物与含所欲药理学可接受的阳离子的水溶液处理，然后蒸发所得溶液至干，最好在减压下很容易制得这些盐。另一方面，将酸性化合物的低级链烷醇溶液和所欲的碱金属醇盐一起混合，然后如前同样方式蒸发所得溶液至干也可以制得这些盐。两种情况中，最好使用试剂的化学计量以保证反应完全和所欲最终产品达最大收率。
本发明即结构式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ其中Ar、R、R′和R″如前定义的那些活性奎宁环化合物（没有条件），显示相当多物质P受体-粘接活性，因此它们以过量所述物质P活性存在为特征在处理各种各样临床状态中是有价值的。这些状态包括如溃疡和结肠炎的胃肠病和类似胃肠道其它疾病，如焦虑和精神病的中枢神经系统紊乱、如风湿样的关节炎炎症、肠炎病、如气喘的呼吸病以及在上述状态中包括偏头痛的疼痛病。因此在哺乳动物，包括人在内，为了控制和/或治疗任一种前面所述的临床状态，这些化合物很容易治疗用于做物质P的对抗剂。例如，本发明优选化合物顺式-3-〔（2-氯苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，当试验作抗炎剂，该化合物在标准角义菜胶诱导鼠足水肿试验中能抑制相当大的活性〔C.A.Winter等叙述在Proceedings        of        the        Society        of        Experimental        Biology        and        Medicine，Vol.，111，P.544（1962）〕，这里业已发现当给予口服时，在100mg/kg剂量使肿胀引起50%抑制。此外，当试验作抗精神病剂时，业已发现这些化合物以腹膜内方式在鼠中注入32mg./kg能产生50%抑制物质P-诱导移动。
前面所述的活性奎宁环化合物通过或者口服，非经肠或者局部途径施药。一般来说，尽管用量需要变动，这取决于重量、处理状态和选用施药特殊途径，这些化合物最好所欲施药范围从5.0mg至大约1500mg/天。然而，每天每公斤体重剂量范围最好从大约0.07mg至大约21mg。然而用量还取决于被治疗动物种类和对药物个别反应，以及这些施药进行时选用药物配方的类型和时间以及间隔。在有些病例中，所用剂量低于上述的下限也足够，而在另外的病例中，也用更大的剂量，也不会引起有害的付作用，条件是先将这些大剂量，分成若干小剂量进行全天施用。
本发明化合物可以单独施用或与药用可接受载体或稀释剂结合施用，可以通过先前说明的三种途径中的一种，这种施用可以在单个剂量或多种剂量中进行。更具体地说，本发明新的治疗剂以各种各样的不同剂量形式施用，即以片、胶囊、锭剂、糖淀、硬糖、粉、喷雾、乳膏、软膏、栓剂、凝胶剂、凝胶糊剂、洗剂、软膏剂、含水悬浮剂、可注射的溶液、酏剂、糖浆等形式，它们可与各种药学可接受惰性载体结合。这些载体包括固体稀释剂或填料，无菌水介质和各种无毒有机溶剂等。此外，口服药物组合物能适当变甜和/或加味。一般来说，本发明治疗学上-有效的化合物以这些剂量形式浓度范围从大约5.0%到大约70%重量存在。
对于口服施药，含各种赋形剂的片，如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸与各种各样分解剂一起使用，如淀粉和优选玉米、土豆或木 淀粉、藻酸和某种复合硅酸盐，也可与成粒粘合剂一起用，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也经常用于片剂中。在明胶胶囊中相似类型的固体组合物也可以作填料用。在这方面，优选材料也包括乳糖、奶糖以及高分子量聚乙二醇。当含水悬浮剂和/或酏剂需要作口服用药时，活性成分也可以与各种各样甜味或香味剂、着色剂或染料结合，和如果需要，也可与乳化剂和/或悬浮剂结合，也可以与这些稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种各样其类似结合的物质一起使用。
对于不经肠的施药，本发明在或者是芝麻油或者花生油或在含水丙二醇中的化合物溶液也可以使用。如果需要，水溶液应适当进行缓冲（最好pH＞8），液体稀释剂应首先进行等渗。这些水溶液适用于静脉内注射。油性溶液适用于关节内的肌内的和皮下注射。熟练技术人员用已知标准药学技术于无菌条件下很容易制备全部这些溶液。另外，当治疗皮肤的炎症时，局部给予本发明化合物也是可能的。依据标准药学实践，优选的方式是用乳膏、凝胶剂、凝胶、糊剂、软膏剂等。
本发明化合物的活性，作物质P的对抗剂，是通过在牛尾组织中在其受体位置，它们抑制物质P的粘接的能力，通过放射自显影法方式使用放射配位体使显形在速激肽受体上进行测定。这里所述奎宁环化合物的物质P对抗活性测定，是M.A.Cascieri等在Journal of Biological Chemistry，Vol，258，P.5158（1983）所描述标准分析方法进行的。这个方法基本包括要求测定各个化合物的浓度在所述分离奶牛组织中在它们受体位置上把放射性标记的物质P配位体的量减少50%，然后得每个化合物试验特征IC50值。
在前面提到标准角义菜胶-诱导鼠足水肿试验中，说明了本发明化合物的抗炎症活性。在这个试验中，抗炎症活性测定是通过雄性白化病患者鼠（重150-190克）的后面脚爪注射角义菜胶于轻足跖的反应中抑制水肿形成的百分率。角义菜胶注射1%水溶液。然后评定水肿形成是通过测定角义菜胶最初注射脚爪体积以及注射后3小时的体积进行的。在3小时后角义菜胶注射体积的增加构成各自的反应。如果药物处理的动物（6只鼠/组）和单独接受这种赋形剂的对照组之间在反应的差异，和与通过标准化合物如苯基保泰松口服33mg/kg方式所得结果进行比较是明显的，则化合物可认为有活性。
本发明化合物用于控制不同精神病治疗剂的抗精神病活性，基本上通过在鼠中它们抑止物质P诱导运动过强的能力研究来测定的。这些研究首先是用对照化合物或与本发明合适试验化合物对鼠配置剂量，经过插管通过大脑内施药将物质P注入鼠中，其后测定对所受刺激物它们各自运动的反应。
制备A
在装有回流冷凝器和氮气入口管的50ml圆底反应瓶中，加入5.28g（0.04258mol）奎宁环-3-酮〔C.R.Clemo等，在“化学会志（伦敦）”（Journal        of        the        Chemical        Society（London））中，第1241页，〔1939〕〕，11.18g（0.06387mol）2，4-二氯苯甲醛，340mg（0.00852mol）氢氧化钠和21ml乙醇。接着将所得的反应混合物回流40分钟，然后冷却至室温，随后通过吸滤分离沉淀的产物。在用乙醇洗涤后面的产物并真空干燥至恒重后，最终得到8.71g（70%）纯的2，4-二氯亚苄基奎宁环-3-酮，为黄色固体，熔点117-119℃;IR（cm-1，KBr）1710，1700（c＝0）。通过质谱分析和核磁共振数据进一步表示纯产物的特征。
质谱（%）：281/283/285（母体，281为2.5），248（34），246（78），220（26），218（100），192（25），190（60），186（27），184（40），172（25），164（24），162（24），149（24），136（26），135（24），172（32），126（24），123（26），114（26），99（26），55（40），53（22）。
NMR数据：1H-NMR（δ，CDCl3）1.9-2.0（m，4H），2.49（m，1H），2.8-3.2（m，4H），7.1-7.3和8.4-8.5（m，3H）。
制备B
在装有磁性搅拌棒和氮气入口管的250ml园底反应瓶中，加入15ml（0.04575mol）的1.5M苯基溴化镁的乙醚溶液和76ml无水甲苯。开始搅拌并将溶液冷却至0℃，同时用滴加的方式将8.57g（0.03049mol）2，4-二氯亚苄基奎宁环-3-酮（制备A的产物）的10ml甲苯溶液加至其中。然后将反应混合物加热至室温（大约20℃），并搅拌14小时，最后用氯化铵水溶液骤冷。由此形成分离的两层，然后将其分离开，接着用新鲜的二氯甲烷萃取分离出的水层。然后合并所得的有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸发除去溶剂，最后得到固体残余产物，接着用乙醇结晶得到6.70g（61%）纯的2-〔（2，4-二氯苯基）苯甲基〕奎宁环-3-酮，为白色固体，熔点144-152℃;IR（cm-1，KBr），1725（c＝0）。通过质谱分析和核磁共振数据进一步表示纯产物的特征。
质谱（%）：360/362/364（母体，360为1.5），333（24），331（27），292（22），290（33），227（26），214（26），199（23），178（64），177（22），176（26），172（43），165（72），164（23），161（56），159（84），131（30），130（34），91（100），77（29），68（22），55（54）。
NMR数据：1H-NMR（δ，CDCl3）1.9-2.1（m，4H），2.44（m，1H），2.6-2.8（m，2H），2.9-3.1（m，2H），3.85（d，1H），5.12（d，1H），7.1-7.4（m，8H）。
制备C
重复制备A-B所述的反应步骤制备下列2-〔（α-取代）苯基甲基〕奎宁环-3-酮化合物，在每一例中，以奎宁环-3-酮和所需的有机醛为起始原料，通过相应的2-〔α-取代）亚苄基〕奎宁环-3-酮中间体进行制备，使用前述的相同的摩尔比：
2-〔（3-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（3-甲氧羰基苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（2，3-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（2，4-二氟苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（3-三氟甲基苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（2-呋喃基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（3，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（4-吡啶基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（E-和Z-2-叔-丁基乙烯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（2-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（2-正-丙基苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（4-羧基苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（2-噻吩基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（2-二苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（3-吡啶基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-〔（环己基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮
2-二苯甲基-5-乙基奎宁环-3-酮
制备D
在装有回流冷凝器、磁性搅拌棒和氮气入口管的50ml园底反应瓶中，加入805.9mg（0.005757mol）2-降冰片烷羧酸，932.6mg（0.005757mol）羰基二咪唑和19ml无水四氢呋喃。然后将反应混合物在室温〔大约20℃〕下搅拌30分钟，接着向其中加入1.1207g（0.003838mol）3-氨基-2-二苯甲基奎宁环〔E.J.Warawa等，在“医药化学杂志”（Journal        of        Medicinal        Chemistry），Vol.18，P.71（1975）〕。然后将所得的混合物回流18小时，冷却至室温，此后在水和二氯甲烷之间分层。然后用盐水洗涤分离出的有机层并用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，通过减压蒸发除去溶剂，最后得到固体残余产物，接着用异丙醇结晶得到963mg（61%）纯的顺式-3-（2-降冰片基羰基氨基）-2-二苯甲基奎宁环，为白色固体，熔点203-207℃;IR（cm-1，KBr），1645（c＝0）。通过质谱分析和核磁共振数据以及元素分析进一步表示纯产物的特征。
质谱（%）：414（29，母体），291（23），248（31），247（100），181（28），180（96），167（22），165（20），125（28），97（30），96（25），95（77），91（34），69（21），67（26）。
NMR数据：1H-NMR（δ，CDCl3）0.8-3.1（几个多重峰，19H），3.94（m，2H），4.14（m，1H），4.35（m，1H），5.6-5.8（m，1H），7.0-7.4（m，10H）。
C28H34N2O0.5H2O，计算值：C，79.39;H，8.33;N，6.61。实验值：C，79.33;H，8.13;N，6.72。
制备E
重复制备D所述的方法制备下列顺式-3-（碳环的羰基氨基）-2-（二苯甲基奎宁环，在每一例中，以相应的碳环的一羧酸和3-氨基-2-二苯甲基奎宁环为起始原料，并使用前述的相同的摩尔比：
顺式-3-（1-降冰片基羰基氨基）-2-二苯甲基奎宁环，m.p.220-230℃。
顺式-3-（2-苄基苯基羰基氨基）-2-二苯甲基奎宁环，m.p.215-222℃。
顺式-3-（3，5-二氟苯基羰基氨基）-2-二苯甲基奎宁环，m.p.225-230℃。
顺式-3-（2，3-二氟苯基羰基氨基）-2-二苯甲基奎宁环，m.p.250-256℃。
制备F
根据首次在“医药化学杂志”（Journal        of        Medicinal        Chemistry），Vol.18，P.587（1975）中报告的，由E.J.Warawa等所叙述的方法制备顺式-3-苄氨基-2-二苯甲基奎宁环（m.p.145-148℃），其中用苄胺缩合3-酮基-2-二苯甲基奎宁环，然后用硼氢化钠还原所得的中间体，即3-苄亚氨基-2-二苯甲基奎宁环，得到所需的最终产物。根据E.J.Warawa等的报道，最终产物的熔点为151.5-152℃。
制备G
根据制备F中所报道的方法制备顺式-3-〔（2-噻吩基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（m.p.140-145℃），是通过用（2-噻吩基）甲胺〔即：2-噻吩甲基胺）与3-酮基-2-二苯甲基奎宁环缩合，接着用硼氢化钠还原所得的中间体（即3-〔（2-噻吩基）甲亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环），最后得到所需的最终产物。
制备H
根据制备F中所报道的方法制备顺式-3-〔（2-吡咯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（m.p.137.5-138.5℃），是通过用（2-吡咯基）甲胺与3-酮基-2-二苯甲基奎宁环缩合，接着用硼氢化钠还原所得的中间体（即3-〔（2-吡咯基）甲亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环），最后得到所需的最终产物。
实施例1
A.在装有迪安一斯达克榻分水器，回流冷凝器和氮气入口管的50ml园底反应瓶中，加入1.12g（0.00385mol）3-酮基-2-二苯甲基奎宁环〔E.J.Warawa等，“医药化学杂志”（Journal        of        Medicinal        Chemistry），Vol.17，P.497（1974）〕，652mg（0.00577mol）环己基甲胺，17.8mg（0.00077mol）樟脑磺酸和19ml甲苯。然后将反应混合物恒沸回流（通过分离水）18小时，冷却至室温，真空浓缩得到固体残余物。
B.在搅拌，干燥的氮气氛下，将上面得到的残余产物〔粗的3-（环己基甲亚氨基）-2-二苯甲基奎宁环〕溶于13ml无水四氢呋喃中，将所得的溶液冷却至0℃。此时，将10.8ml（0.00539mol）1.5M的9-硼二环壬烷（9-BBN）的四氢呋喃溶液加到冷冻的溶液中（搅拌下），然后将所得的反应混合物加热至室温（大约20℃），此后在室温下搅拌三天。在完成此步骤时，接着用水骤冷搅拌着的反应混合物，然后在1N盐酸水溶液和二氯甲烷之间分层，随后分离两层。用固体氢氧化钠调节分离出的水层的pH值至14，然后用新鲜的二氯甲烷萃取。接着用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取液并过滤，然后将所得的滤液减压蒸发至干燥得到固体残余产物。然后用异丙醇结晶后面的产物得到334mg（22%）纯的顺式-3-（环己基甲氨基）-2-二苯甲基奎宁环，为白色晶体，熔点152-153℃。通过质谱分析和核磁共振数据以及无素分析进一步表示纯产物的特征。
质谱（%）：389（母体+1，＜1.0），274（3），222（40），221（100），178（25），165（21），164（24），154（44），110（40），108（21），97（25），96（31），82（35），70（21），56（30），55（33）。
NMR数据：1H-NMR（δ，CDCl3）0.4-0.6（m，2H），1.0-1.2（m，6H），1.5-1.7（m，4H），1.8-2.0（m，2H），2.23（m，1H），2.63（t，1H），2.7-2.9（m，4H），3.18（m，1H），3.69（dd，1H），4.42（d，1H），7.0-7.4（m，10H）。13C-NMR（CDCl3）20.0，24.9，25.5，25.9，26.1，26.6，30.9，31.1，36.9，42.1，49.4，49.6，55.1，56.0，62.0，126.0，126.5，127.5，128.4，129.1，143.2，145.4。
C27H36N2计算值，C，83.45;H，9.34;N，7.21。实验值：C，83.20;H，9.34;N，7.21。
实施例2
除了用2-氯苄胺作试剂代替环己胺以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例1所述的两步反应方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-〔（2-氯苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（产率，58%），m.p.172-174℃。
C27H29ClN2计算值：C，77.77;H，7.01;N，6.72。实验值：C，77.34;H，6.95;N，6.65。
实施例3
除了用2-三氟甲基苄胺作试剂代替环己胺以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例1所述的两步反应方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-〔（2-三氟甲基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（产率，41%），m.p.164-167℃。
C28H29F3N2计算值：C，74.64;H，6.49;N;6.22。实验值：C，74.08;H，6.48;N，6.06。
实施例4
除了用2-甲氧基苄胺作试剂代替环己胺以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例1所述的两步反应方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（产率，71%），m.p.132-135℃。
C28H32N2O计算值：C，81.51;H，7.82;N，6.79。实验值：C，81.56;H，7.86;N，6.68。
实施例5
重复实施例1所述的两步反应方法，制备下列顺式-3-〔（环状的）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，在每一例中，以3-酮基-2-二苯甲基奎宁环和合适的N-（环状的）甲胺为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比：
顺式-3-〔（3-三氟甲基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.197-199℃。
顺式-3-〔（4-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.154-157℃。
顺式-3-〔（3-吡啶基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.130-140℃。
顺式-3-〔（3，4-二氯苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.182-184℃。
顺式-3-〔（4-氟苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.170-172℃。
顺式-3-〔（2-吡啶基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.95-115℃。
顺式-3-〔（4-吡啶基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.110-130℃。
顺式-3-〔（4-氯苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.157-160℃。
顺式-3-〔（3-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁，m.p.156-158℃。
顺式-3-〔（2，3-二氯苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.151-154℃。
顺式-3-〔（3-氯苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.186-188℃。
顺式-3-〔（4-三氟甲基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.171-173℃。
顺式-3-〔（2-甲基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.173-176℃。
顺式-3-〔（3-甲基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.170-174℃。
顺式-3-〔（4-甲基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.175-178℃。
顺式-3-〔（3-氟苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.156-159℃。
顺式-3-〔（4-甲氧羰基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.175-182℃。
顺式-3-〔（2-氟苯基）甲氨基）-2-二苯甲基奎宁环，m.p.164-166℃。
顺式-3-〔（2，5-二氟苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.163-165℃。
顺式-3-〔（2，6-二氟苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.154-157℃。
顺式-3-〔（3-甲氧羰基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.182-185℃。
顺式-3-〔（3-吲哚基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.207-212℃。
实施例6
A.在装有迪安-斯达克榻分水器，回流冷凝器和氮气入口管的25ml园底反应瓶中，加入505mg（0.001405mol）2-〔（2，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮（制备B的产物），225mg（0.002107mol）苄胺，6.5mg（0.000028mol）樟脑磺酸和7ml甲苯。然后将反应混合物恒沸回流18小时，冷却至室温，真空浓缩得到固体残余物。
B.在搅拌，干燥的氮气氛下，将上面得到的固体残余产物（粗的3-苄亚氨基-2-〔（2，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环）溶于13ml无水四氢呋喃中，并将所得的溶液冷却至0℃。此时，将5.6ml（0.002809mol）0.5M的9-硼二环壬烷（9-BBN）的四氢呋喃溶液加到冷冻的溶液中（搅拌下），然后将所得的反应混合物加热至室温（大约20℃），此后在室温下搅拌24小时。在完成此步骤后，接着用水骤冷搅拌着的反应混合物，然后在1N盐酸水溶液和二氯甲烷之间分层，随后分离出有机层。用固体氢氧化钠调节水相的pH值至14，然后用新鲜的二氯甲烷萃取。接着用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取液并过滤，然后将所得的滤液减压蒸发至干燥得到固体残余产物。再用异丙醇结晶后面的产物得到154mg（24%）纯的顺式-3-苄氨基-2-〔（2，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环，为白色晶体，熔点142-147℃。通过质谱分析和核磁共振数据以及元素分析进一步表示纯产物的特征。
质谱（%）：451（母体，0.5），216（22），215（72），96（21），91（100）。
NMR数据：1H-NMR（δ，CDCl3）1.2-2.1（连续的5个多重峰，5H），2.7-2.8（m，4H），3.1-3.3（m，2H），3.6-3.7（m，2H），4.84（d，1H），6.7-6.8和7.1-7.4（m，8H）。13C-NMR（CDCl3）20.1，24.6，25.5，42.1，44.1，49.6，51.9，53.8，62.9，126.4，126.8，127.5，127.9，128.2，128.3，132.3，139.8，139.9，142.6。
C27H28Cl2N2计算值：C，71.84;H，6.25;N，6.21。实验值：C，71.04;H，6.28;N，5.63。
实施例7
除了用2-〔（3-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮（制备C的产物）作反应物代替2-〔（2，4-二氯苯基）苯基-甲基〕奎宁环-3-酮以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例6所述的两步反应方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-苄氨基-2-〔（3-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环（产率，33%），m.p.80-90℃。
C28H32N2O·0.5H2O计算值：C，79.77;H，7.89;N，6.64。实验值：C，79.36;H，7.78;N，6.48
实施例8
除了用2-〔（4-甲氧羰基苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮（制备C的产物）作反应物代替2-〔（2，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例6所述的两步反应方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-苄氨基-2-〔（4-甲氧羰基苯基）苯基甲基〕奎宁环（产率，47%），m.p.156-166℃。
C29H32N2O2计算值：C，79.06;H，7.32;N，6.36。实验值：C，78.80;H，7.28;N，6.28。
实施例9
重复实施例6所述的两步反应方法，制备下列顺式-3-苄氨基-2-〔（α-取代）苯基甲基〕奎宁环，在每一例中，以相应的2-〔（α-取代）苯基甲基〕奎宁环-3-酮化合物和苄胺为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比：
顺式-3-苄氨基-2-〔（2，3-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.150-165℃。
顺式-3-苄氨基-2-〔（2，4-二氟苯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.115-140℃。
顺式-3-苄氨基-2-〔（3-三氟甲基苯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.158-160℃。
顺式-3-苄氨基-2-〔（2-呋喃基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.135-143℃。
顺式-3-苄氨基-2-〔（3，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.136-139℃。
顺式-3-苄氨基-2-〔（4-吡啶基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.120-135℃。
顺式-3-苄氨基-2-〔（E和Z-2-叔-丁基乙烯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.85-92℃。
顺式-3-苄氨基-2-〔（2-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.155-175℃。
顺式-3-苄氨基-2-〔（2-正-丙基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.140-145℃。
顺式-3-苄氨基-2-〔（4-羧基苯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.180℃（分解）
顺式-3-苄氨基-2-〔（2-噻吩基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.150-163℃。
顺式-3-苄氨基-2-〔（2-联苯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.185-195℃。
实施例10
重复实施例6所述的方法，制备下列顺式-3-（2-噻吩基）氨基-2-〔（α-取代）苯基甲基〕奎宁环，在每一例中，以相应的2-〔（α-取代）苯基甲基〕奎宁环-3-酮和2-噻吩甲基胺（即为（2-噻吩基）甲胺〕为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比：
顺式-3-〔（2-噻吩基）甲氨基〕-2-〔（2，3-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.129-142℃。
顺式-3-〔（2-噻吩基）甲氨基〕-2-〔（2，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.133-138℃。
顺式-3-〔（2-噻吩基）甲氨基〕-2-〔（3-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.105-115℃。
顺式-3-〔（2-噻吩基）甲氨基〕-2-〔（环己基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.140-147℃。
顺式-3-〔（2-噻吩基）甲氨基〕-2-〔（3-吡啶基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.147-153℃。
实施例11
在装有回流冷凝器和氮气入口管的50ml园底反应瓶中，加入1.022g（0.0035mol）3-氨基-2-二苯甲基奎宁环〔根据E.J.Warawa等在“医药化学杂志”（Journal of Medicinal Chemistry），Vol.18，P.71（1975）中所述的方法制备〕，918.7mg〔0.00525mol）2，6-二氯苯甲醛，16mg樟脑磺酸和18ml甲苯。接着将所得的反应混合物恒沸回流18小时，然后冷却至室温（大约20℃），减压蒸发至几乎干燥得到固体残余物。然后用异丙醇结晶后面的产物得到1.32g（84%）纯的顺式-3-〔（2，6-二氯苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，为白色固体，m.p.178-182℃;IR（cm-1，KBr），1642（c＝N）。通过质谱分析和核磁共振数据以及元素分析进一步表示纯产物的特征。
质谱（%）：427（＜1，母体+1），291（38），274（21），260（31），259（100），135（21），96（21），91（27）。
NMR数据：1H-NMR（δ，CDCl3）1.45（m，1H），1.81（m，3H），2.26（m，1H），2.89（m，1H），3.08（m，2H），3.60（m，1H），3.71（m，1H）4.01（dd，2H），4.68（d，1H），7.1-7.5（m，13H），7.96（2，1H），13C-NMR（CDCl3）22.0，25.4，31.8，42.4，49.5，50.2，63.1，71.3，125.9，127.8，128.2，128.3，128.4，129.3，130.0，130.8，135.5，143.4，145.4，155.8。
C27H28Cl2N2计算值：C，72.16;H，5.83;N，6.23。实验值：C，71.50;H，5.79;N，6.14。
实施例12
除了用2-甲氧基苯甲醛作试剂代替2，6-二氯苯甲醛以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例11所述的方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（产率，78%），m.p.157-161℃。
C28H30N2O计算值：C，81.91;H，7.36;N，6.82。实验值：C，81.49;H，4.76;N，6.70。
实施例13
按实施例11所述的方法制备下列顺式-〔3-（碳环的）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，在每一例中，以3-氨基-2-二苯甲基奎宁环和合适的脂环的或芳香的醛化合物为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比：
顺式-3-〔（2-羧基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（环戊基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2-联苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
实施例14
在装有回流冷凝器和氮气入口管的25ml园底反应瓶中，加入401mg（0.000894mol）顺式-3-〔（2，6-二氯苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（实施例11的产物）的4ml无水四氢呋喃溶液和2.2ml（0.004471mol）2.0M的甲硼烷甲基硫醚的四氢呋喃溶液。接着将反应混合物回流5天，然后冷却至室温（大约20℃），减压蒸发至接近干燥。接着将得到的固体残余物溶于5ml乙醇中，用500mg固体碳酸钠处理，然后回流两天。将反应溶液冷却至室温，随后在乙酸乙酯和水之间分层，接着分离两层。然后用1N盐酸水溶液萃取分离出的乙酸乙酯层，接着用固体氢氧化钠调节所得的酸层水溶液的pH值至10，再用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压蒸发除去溶剂，最后得到固体残余物，用异丙醇结晶得到124mg（31%）纯的顺式-3-〔（2，6-二氯苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，为白色固体物质，熔点155-160℃。通过质谱分析和核磁共振数据以及元素分析进一步表示纯产物的特征。
质谱（%）：394（1.4，母体），289（19），228（20），227（100），158（28），110（19）。
NMR数据：1H-NMR（δ，CDCl3）1.38（m，1H），1.6-1.8（m，3H），2.1-2.2（m，1H），2.72（m，1H），2.88（m，2H），3.15（m，1H），3.30（m，1H），3.57（m，1H），3.82（m，1H），3.93（m，1H），4.51（3，1H），7.0-7.5（m，13H）。13C-NMR（CDCl3）20.1，25.6，25.7，42.1，47.3，49.0，49.6，56.1，61.9，125.9，126.6，127.5，127.6，128.1，128.4，128.6，129.2，136.0，136.1，142.8，145.8。
C27H28Cl2N2·0.5H2O计算值：C，70.43;H，6.35;N，6.08。实验值：C，70.64;H，6.17;N，6.08。
实施例15
重复实施例14所述的方法，制备下列顺式-3-〔（碳环的）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。在每一例中，以相应的顺式-3-〔（碳环的）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（实施例13的最终产物）为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比：
顺式-3-〔（2-羧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.238-241℃。
顺式-3-〔（环戊基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.158-160℃。
顺式-3-〔（2-联苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.137-143℃。
实施例16
在装有回流冷凝器和氮气入口管的50ml园底反应瓶中，加入838mg（0.002024mol）3-（2-降冰片基羰基氨基）-2-二苯甲基奎宁环（制备D的产物）的10ml无水四氢呋喃溶液和5.06ml（0.010119mol）2.0M的甲硼烷甲基硫醚的四氢呋喃溶液。接着将反应混合物回流四天，然后冷却至室温（大约20℃），减压蒸发至接近干燥。接着将得到的固体残余物溶于20ml乙醇中，用100mg固体碳酸钠处理，然后回流24小时。将反应溶液冷却至室温，随后在水和二氯甲烷之间分层，接着分离两层。然后用1N盐酸水溶液萃取分离出的二氯甲烷层，接着用固体氢氧化钠片调节所得的酸层水溶液的pH值至10，再接着用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压蒸发除去溶剂，最后得到固体残余物，用异丙醇结晶得到474mg（58%）纯的顺式-3-〔（2-降冰片基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，为白色固体，熔点183-189℃。通过质谱分析和核磁共振数据以及元素分析进一步表示纯产物的特征。
质谱（%）：401（＜1，母体+1），234（43），233（100），176（21），164（25），110（29），67（29）。
NMR数据：1H-NMR（δ，CDCl3）0.6-3.0（几个多重峰，22H），3.27（m，1H），3.75（dd，1H），4.51（dd，1H），7.1-7.5（10H）。13C-NMR（CDCl3）19.9，20.1，20.2，21.9，22.9，25.0，25.1，25.2，25.5，25.6，28.9，30.0，30.1，35.4，36.1，36.6，36.8，37.6，38.6，38.7，38.8，39.3，39.7，39.8，42.1，42.2，49.3，49.5，49.6，49.7.51.4，51.5，55.7，56.9，57.1，61.9，62.0，126.0，126.9，126.6，127.4，127.5，128.4，129.2，143.2，143.4，145.4。
C28H36N2·0.25H2O计算值：C，83.02;H，9.08;N，6.92。实验值：C，82.98;H，8.91;N，6.84。
实施例17
重复实施例16所述的方法，制备下列顺式-3-〔（碳环的）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。在每一例中，以相应的顺式-〔（碳环的）羰基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（制备E的最终产物）为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比：
顺式-3-〔（1-降冰片基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.173-179℃。
顺式-3-〔（2-苄基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.119-121℃。
顺式-3-〔（3，5-二氟苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.119-127℃。
顺式-3-〔（2，3-二氟苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.148-157℃。
实施例18
重复实施例1所述的两步反应方法中的第一步且仅为此步（即缩合步骤）制备下列3-〔（环状的）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，在每一例中，以3-酮基-2-二苯甲基奎宁环和合适的N-（环状的）甲胺为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比。只是此时所需的中间体产物通过用异丙醇研制这样的方法进行分离和提纯，接着用同样的溶剂重结晶得到纯的亚氨基化合物：
3-（环己基甲基亚氨基）-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（2-氯苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（2-三氟甲基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（2-甲氧基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（3-三氟甲基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（4-甲氧基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（3-吡啶基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（3，4-二氯苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（4-氟苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（2-吡啶基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（4-吡啶基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（4-氯苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（3-甲氧基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（2，3-二氯苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（3-氯苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（4-三氟甲基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（2-甲基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（3-甲基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（4-甲基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（3-氟苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（4-甲酯基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
3-〔（2-氟苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（2，5-二氟苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（2，6-二氟苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（3-甲氧羰基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（3-吲哚基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（2-降冰片基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（1-降冰片基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（2-苄基苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（3，5-二氟苯基）甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
3-〔（2，3-二氟苯基〕甲基亚氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
实施例19
重复实施例6所述的两步反应方法中的第一步且仅为此步（即缩合步骤）制备下列3-苄亚氨基-2-〔（α-取代）苯基甲基〕奎宁环。在每一例中，以相应的2-〔（α-取代）苯基甲基〕奎宁环-3-酮化合物（制备B-C的产物）和苄胺为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比。只是此时所需的中间体产物通过用异丙醇研制这样的方法进行分离和提纯，接着用同样的溶剂重结晶得到纯的亚氨基化合物：
3-苄亚氨基-2-〔（2，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（3-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（4-甲氧羰基苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（2，3-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（2，4-二氟苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（3-三氟甲基苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（2-呋喃基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（3，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（4-吡啶基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（E-和Z-2-叔-丁基乙烯基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（2-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（2-正-丙基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（4-羧基苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（2-噻吩基）苯基甲基〕奎宁环
3-苄亚氨基-2-〔（2-联苯基）苯基甲基〕奎宁环
实施例20
重复实施例6所述的方法，制备下列3-〔（2-噻吩基）甲基亚氨基〕-2-〔（α-取代）苯基甲基〕奎宁环。在每一例中，以相应的2-〔（α-取代）苯基甲基〕奎宁环-3-酮和（2-噻吩基）甲胺（即：2-噻吩甲基胺）为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比。只是此时所需的中间体产物通过用异丙醇研制这样的方法进行分离，接着用同样的溶剂重结晶得到纯的亚氨基化合物：
3-〔（2-噻吩基）甲基亚氨基〕-2-〔（2，3-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-〔（2-噻吩基）甲基亚氨基〕-2-〔（2，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-〔（2-噻吩基）甲基亚氨基〕-2-〔（3-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环
3-〔（2-噻吩基）甲基亚氨基〕-2-〔（环己基）苯基甲基〕奎宁环
3-〔（2-噻吩基）甲基亚氨基〕-2-〔（3-吡啶）苯基甲基〕奎宁环
实施例21
按实施例11所述的方法，制备下列顺式-3-〔（环状的）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。在每一例中，以3-氨基-2-二苯甲基奎宁环和合适的环状醛化合物为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比：
顺式-3-（环己基亚甲基氨基）-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2-氯苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2-三氟甲基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（3-三氟甲基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（4-甲氧基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（3-吡啶基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（3，4-二氯苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（4-氟苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2-吡啶基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（4-吡啶基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（4-氯苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（3-甲氧基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2，3-二氯苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（3-氯苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（4-三氟甲基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2-甲基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（3-甲基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（4-甲基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（3-氟苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（4-甲氧羰基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2-氟苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2，5-二氟苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2，6-二氟苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（3-甲氧羰基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（3-吲哚基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2-降冰片基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（1-降冰片基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2-苄基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（3，5-二氟苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
顺式-3-〔（2，3-二氟苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环
实施例22
使用在“生物化学杂志”（Journal        of        Biological        Chemistry）Vol.258，P.5158（1983）中报告的，由M.A.Cascieri等所叙述的改进的标准测定方法，测定本发明的奎宁环化合物在牛的有尾组织中物质P的拮抗肌活性。
在此方法中，将牛的有尾组织自-70℃冷冻器中取出，在50体积（w./V.）pH值为7.7的冰冷的50mM的Tris（即缓血酸胺，为2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇）盐酸缓冲液中匀化。将该匀浆以30，000×G的转速离心分离20分钟。有小片悬浮于50体积的缓血酸胺缓冲液中，再匀化，然后以30，000×G的转速再离心分离20分钟。然后将小片悬浮于40体积的冰冷的50mM缓血酸胺缓冲液中（pH7.7），其中含有2mM氯化钙，2mM氯化镁，40μg./ml杆菌肽，4μg/ml亮肽菌素（leupeptin），2μg胰凝乳蛋白酶和200μg/ml牛血清白蛋白。该步骤完成了组织制剂的制备。
用下面的方法完成放射配体结合的步骤，即：通过加入100μl的测试化合物使浓度为1μm开始反应，接着加入100μl放射活性配体使最后的浓度为0.5mM，最后加入800μl上述制备的组织制剂。最后的体积为1.0ml，然后将反应混合物在室温（大约20℃）下涡旋和孵化20分钟。用细胞采集机过滤试管中的物质，用50mM Tris缓冲液（pH7.7）洗涤玻璃纤维滤纸四次，在过滤步骤之前，将滤纸先预浸两小时。用β放射性测量仪以53%计数率测定放射活性，用标准的统计方法计算IC50值。
实施例23
根据首次在“实验生物和医学学报”（Proceedings        of        the        society        for        Experimental        Biology        and        Medicine）Vol。111，P.544（1962）中报告的，由C.A.Winter等叙述的一般方法，用标准的鼠脚浮肿试验，将实施例2，3，和4的最终产物即下列顺式-〔（环状的）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，分别在鼠中进行抗炎活性试验。以32mg/kg.剂量将这些化合物口服给药（通过管饲法）。所得的结果报告如下，是通过每一试验化合物与对照样（即，没有化合物的单独载体）比较得到的抑制水肿形成的百分比（%）表示：
化合物        %抑制
在32mg./kg.
实施例2的产物        29
实施例3的产物        50
实施例4的产物        38
实施例24
除了用3，4-二甲氧基苄胺作试剂代替环己胺以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例1所述的两步反应方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-〔（3，4-二甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，为1/4水合物，m.p.120-123℃
C29H34N2O2·0.25H2O计算值：C，77.91;H，7.78;N，6.27。实验值：C，78.07;H，7.64;N，6.30
实施例25
重复实施例6所述的两步反应方法，制备下列顺式-3-〔（环状的）甲氨基〕-2-〔（α-取代）芳基甲基〕奎宁环（在一些例中，特殊地为盐酸盐）。在每一例中，以相应的2-〔（α-取代）芳基甲基〕奎宁环-3-酮化合物和合适的N-（环状的）甲胺为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比：
顺式-3-苄氨基-2-〔（2-苄基苯基）苯基甲基〕奎宁环二盐酸盐1.5水合物，m.p.175-180℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔（2-噻吩基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.130-140℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔（3-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环二盐酸盐1.5水合物，m.p.170-177℃。
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔（2，4-二氟苯基）苯基甲基〕奎宁环半水合物，m.p.115-131℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔（2-呋喃基）苯基甲基〕奎宁环，m.p.105-110℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔（2，3-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环0.25水合物，m.p.132-136℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔（2，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环0.25水合物，m.p.135-138℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-3-〔（3，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环半水合物，m.p.115-118℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-3-〔（3-吡啶基）苯基甲基〕奎宁环二盐酸盐3.5水合物，m.p.170-190℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-3-〔（2-甲氧基苯基）苯基甲基〕奎宁环半水合物，m.p.150-155℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-3-〔（3-三氟甲基苯基）苯基甲基〕奎宁环三水合物，m.p.190-200℃
顺式-3-苄氨基-2-〔（2-苄基苯基）苯基甲基奎宁环盐酸化物，m.p.175-180℃
顺式-3-苄氨基-2-〔（3-噻吩基）苯基甲基奎宁环，m.p.165-175℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔（3-噻吩基）苯基甲基〕奎宁环半水合物，m.p.145-153℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔双-（2-噻吩基）甲基奎宁环0.25水合物，m.p.135-140℃
顺式-3-苄氨基-2-〔双-（2-噻吩基）甲基〕奎宁环，m.p.147-150℃
顺式-3-苄氨基-2-〔（2-噻吩基，3-噻吩基）甲基〕奎宁环，m.p.152-160℃。
顺式-3-〔（2-甲基苯基）甲氨基〕-2-〔（2-噻吩基，-3-噻吩基）甲基〕奎宁环，m.p.115-125℃
顺式-3-苄氨基-2-〔（2-氟苯基）甲基〕奎宁环0.25水合物，m.p.144-150℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔（2-氟苯基）甲基〕奎宁环，m.p.156-164℃
顺式-3-苄氨基-2-〔双（4-氟苯基）甲基〕奎宁环，m.p.148-152℃
顺式-3-苄氨基-2-〔双-（4-溴苯基）甲基〕奎宁环半水合物，m.p.198-200℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔双（4-溴苯基）甲基〕奎宁环，m.p.166-169℃
顺式-3-〔（3，4-二甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔双（4-溴苯基）甲基〕奎宁环，m.p.173-177℃
顺式-3-苄氨基-2-〔双（3-噻吩基）甲基〕奎宁环，m.p.168-173℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔双（4-噻吩基）甲基〕奎宁环半水合物，m.p.135-138℃
顺式-3-苄氨基-2-〔双（3-氟苯基）甲基〕奎宁环，m.p.132-136℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔双（3-氟苯基）甲基〕奎宁环，m.p.125-129℃
顺式-3-苄氨基-2-〔（2-氟苯基）（3-氟苯基）甲基〕奎宁环，m.p.139-144℃
顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔（2-氟苯基-3-氟苯基）甲基〕奎宁环，m.p.127-131℃
实施例26
除了用2-烯丙氧基苯甲醛作试剂代替2，6-二氯苯甲醛以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例11所述的方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-〔（2-烯丙氧基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.155-162℃
C30H32N2O计算值：C，82.53;H，7.39;N，6.42。实验值：C，82.03;H，7.48;N，6.21.
实施例27
在装有氮气入口管的50ml园底反应瓶中，加入615mg（0.0011412mol）顺式-3-〔（2-烯丙氧基苯基）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（实施例26的产物），7.0ml三氟乙酸和0.70ml（0.004235mol）三乙基硅烷。接着将反应混合物在室温（大约20℃）下搅拌三天，此后倾入1N盐酸水溶液中，用二氯甲烷洗涤。用固体碳酸钠调节分离出的水层的pH值至9.0后，接着用新鲜的二氯甲烷萃取。合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压蒸发除去溶剂。最后得到固体残余物，用异丙醇结晶得到275mg（45%）纯的顺式-3-〔（2-烯丙氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环1/4水合物，为白色固体，熔点117-120℃。
C30H34N2O·0.25H2O计算值：C，81.32;H，7.85;N，6.32。实验值：C，81.38;H，7.72;N，6.35.
实施例28
A.除了用2-（甲氧羰基甲氧基）苯甲醛作试剂代替2，6-二氯苯甲醛以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例11所述的方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-｛〔2-（甲氧羰基甲氧基）苯基〕亚甲基氨基｝-2-二苯甲基奎宁环。
B.在装有氮气入口管的100ml园底反应瓶中，加入5.47g（0.01168mol）上述亚甲基胺，4.06g（0.03504mol）三乙基硅烷，29ml三氟乙酸和0.4ml甲磺酸。接着将反应混合物在室温（大约20℃）下搅拌七天，此后倾入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液的混合物中。然后将两层分离，用6N盐酸水溶液洗涤有机层。然后分离出所得的酸层水溶液，用6N氢氧化钠水溶液中和，接着用新鲜的二氯甲烷萃取。合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压蒸发除去溶剂后，最后得到固体残余物，接着用30ml甲醇和3.0ml6N盐酸水溶液处理。然后将后面的混合物进行搅拌并加热四个小时，接着的处理包括先碱化、然后用二氯甲烷有机溶剂萃取。最后减压蒸发后面的溶液得到固体残余物，然后用异丙醇（分两批）结晶最终得到140mg（2.5%）纯的顺式-3-〔2-（甲氧羰基甲氧基）苯基〕甲氨基-2-二苯甲基奎宁环0.75水合物，为白色固体，熔点114-117℃
C30H34N2O3·0.75H2O计算值：C，74.43;H，7.39;N，5.79。实验值：C，74.46;H，7.09，N，5.82
实施例29
分别重复实施11和14中所述的缩合和还原反应步骤（两步），制备下列顺式-3〔（环状的）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（在某些例中，特殊地为盐酸盐）。在每一例中，以3-氨基-2-二苯甲基奎宁环和选择合适的环状醛为原料，并通过相应的顺式-〔（环状的）亚甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环中间体进行制备，在每一步中使用与前述相同的摩尔比：
顺式-3-〔（2，3-二甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环0.25水合物，m.p.158-162℃
顺式-3-〔（2，4-二甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环半水合物，m.p.120-125℃.
顺式-3-〔（2，5-二甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环半水合物，m.p.120-122℃.
顺式-3-〔（2-羟基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环1.25水合物，m.p.169-175℃。
顺式-3-〔（2-乙氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环水合物，m.p.159-166℃。
顺式-3-〔（2-乙氧基-3-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环1.25水合物，m.p.128-138℃。
顺式-3-〔（2-羟基-3-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环二盐酸盐二水合物，m.p.170-190℃
顺式-3-〔（2-羟基-2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环二盐酸盐二水合物，m.p.180-200℃
顺式-3-〔（2-甲氧基萘-1-基-甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环二盐酸盐2.2水合物，m.p.210-230℃
顺式-3-〔（5-氯-2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环半水合物，m.p.183-188℃
顺式-3-〔（2-羟基乙氧基）苯基〕甲氨基-2-二苯甲基奎宁环，m.p.136-139℃
顺式-3-〔（5-羟甲基-2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环半水合物，m.p.155-160℃
顺式-3-〔（2-甲氧基萘-1-基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环0.25水合物，m.p.156-163℃
顺式-3-〔（3-甲氧基噻吩-2-基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.130-135℃
顺式-3-〔（3，5-二甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环0.25水合物，m.p.154-157℃
顺式-3-〔（喹啉-8-基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环盐酸化物3.75水合物，m.p.245-255℃
顺式-3-〔（2，3-二氢苯并呋喃-7-基）甲基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.148-151℃
顺式-3-〔（2，6-二甲基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.156-159℃
顺式-3-〔（2，3-亚甲基二氧代苯基）甲氨基〕二苯甲基奎宁环，m.p.161-164℃
（一）-顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.154-155℃;〔α〕20D°-23.8°-（c＝1，二氯甲烷）在589nm下。
实施例30
除了在第一步中（参见实施例14）用6-羟基-2-甲氧基苯甲醛作起始原料代替2，6-二氯苯甲醛以外，在每一步中使用与前述相同的摩尔比，分别重复实施例11和14所述的反应方法（两步）。在此特例中，得到的相应的最终产物（在首先通过制备相应的亚甲基氨基中间体之后）为顺式-3-〔（6-羟基-2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环1/4水合物，m.p.176-180℃。
C28H32N2O2·0.25H2O计算值C，77.66;H，7.56;N，6.47。实验值：C，77.24;H，7.47;N，6.29。
实施例31
除了在第一步中（参见实施例11）用2-甲氧基-5-硝基苯甲醛作试剂代替2，6-二氯苯甲醛以外，使用与前述相同的摩尔比，分别重复实施例11和27所述的反应方法（两步）。容易地得到顺式-3-〔（2-甲氧基-5-硝基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，为所需的中间体产物;然后将后者用作第二步（参见实施例27）的起始原料，再使用与前述相同的摩尔比，最后得到顺式-3-〔（2-甲氧基-5-硝基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环半水合物（m.p.212-215℃）为相应的最终产物。
C28H31N3O3·0.5H2O计算值：C，72.08;H，6.91;N，9.01。实验值：C，72.15;H，6.71;N，9.21。
实施例32
重复实施例16所述的方法，制备下列顺式-3-〔（环状的）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。在每一例中，以相应的顺式-3-〔（环状的）羰氨基〕-2-二苯甲基奎宁环化合物为起始原料，并使用与前述相同的摩尔比：
顺式-3-〔（3-羟基-2-吡啶基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环1.75水合物，m.p.175-190℃
顺式-3-〔（2-乙基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环0.25水合物，m.p.145-150℃。
顺式-3-〔（2-甲氧基-5-三氟甲基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环0.25水合物，m.p.137-140℃。
顺式-3-〔（5-氟-2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.164-167℃。
顺式-3-〔（3-氟-2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.159-162℃。
顺式-3-｛〔（2-（N-甲基氨基）苯基〕甲氨基｝-2-二苯甲基奎宁环0.75水合物，m.p.173-176℃。
实施例33
A.在装有回流冷凝器和氮气入口管的125ml园底反应瓶中，加入由2.28g（0.00507mol）顺式-3-氨基-2-〔双（4-溴苯基）甲基〕奎宁环（根据E.J.Warawa等在US-3，560，510中所述的方法制备）和1.0g（0.00507mol）S-（+）-（1-萘基）乙基异氰酸酯，并全部溶于40ml甲苯中所组成的溶液。然后将溶液回流四小时并热过滤分离出在回流反应步骤过程中所形成的白色不溶沉淀。将得到的固体产物用甲苯洗涤，然后风干至恒重得到1.17g（36%）纯的（+）-顺式-〔（1-萘基乙脲基〕-2-〔双（4-溴苯基）甲基〕奎宁环1.5水合物，m.p.284-285℃;
〔α〕D20°+62.0°（C＝1.0，二甲基亚砜）在589nm下。
C33H33Br2N3O计算值：C，61.22;H，5.14;N，6.49。实验值：C，60.96;H，5.14;N，6.43
B.在装有回流冷凝器和氮气入口管的125ml园底反应瓶中，加入1.10g（0.0017mol）上面得到的中间体和4.0ml水。然后在所得的搅拌着的水溶液混合物中小心地加入8.0ml浓硫酸，接着缓慢回流（浴温大约160℃）22小时。然后冷却所得的黑色反应混合物至室温（大约20℃），倾入冰中并用6N氢氧化钠水溶液调节冷冻的水溶液混合物的pH至12。然后用二氯甲烷萃取碱化的水溶液混合物两次，接着将收集的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。通过过滤除去干燥剂，减压蒸发除去溶剂后。残余产物用硅胶柱色谱分离，以2∶1（体积）二氯甲烷/甲醇溶剂混合物为洗脱液，得到粗油液产物。用活性碳在热乙酸乙酯中将后面的产物脱色，得到643mg（84%）纯的（-）-顺式-3-氨基-2-〔双（4-溴苯基）甲基〕奎宁环，为白色固体产物，m.p.185-187℃;〔α〕D20°-38.8°（c＝1.0，二氯甲烷）在589nm下。
C20H22Br2N2计算值：C，53.36;H，4.93;N，6.22。实验值：C，53.16;H，4.99;N，6.16。
C.在装有迪安-斯达克榻分水器，回流冷凝器和氮气入口管的100ml园底反应瓶中，加入270mg（0.0006mol）（一）-顺式-3-氨基-2-〔双（4-溴苯基）甲基〕奎宁环（上面得到的），122mg（0.0009mol）2-甲氧基苯甲醛，2.0mg樟脑磺酸和17ml甲苯。接着将所得的反应混合物回流24小时，然后冷却至室温（大约20℃），减压蒸发至接近干燥，得到固体残余物，其主要由粗的（一）-顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）亚甲基氨基〕-2-〔双（4-溴苯基）甲基〕奎宁环所组成。
D.将上述亚甲基胺中间体（上面得到的）溶于3.0ml四氢呋喃中，用1.5ml（0.003mol）2.0M甲硼烷-甲基硫醚处理所得的醚状混合物。将反应混合物回流24小时，然后冷却至室温（大约20℃），减压蒸发至接近干燥。将所得的固体残余物溶于20ml乙醇中，用500mg固体碳酸钠和500mg氟化铯处理，然后回流3.5天。将所得的反应混合物冷却至室温，减压蒸发至接近干燥，然后在乙酸乙酯和水之间分层，接着分离两层。然后将分离出的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，此后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，减压蒸发除去溶剂后，最后得到固体残余产物。然后将残余产物用硅胶柱色谱分离，以7∶3（体积）二氯甲烷/甲醇溶剂混合物为洗脱液;用异丙醇研制最终得到226mg（66%）纯的（一）-顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-〔双（4-溴苯基）甲基〕奎宁环，为白色固体产物，m.p.176-177.5℃;〔α〕D20°-23.7°（c＝1.5，二氯甲烷）在589nm下。
C28H30Br2N2O计算值：C，58.96;H，5.30;N，4.91;实验值：C，58.62;H，5.06;N，4.97。
实施例34
在装有回流冷凝器和氮气入口管的20ml园底反应瓶中，加入200mg（0.000438mol）顺式-〔2-甲氧基-5-硝基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环（实施例31的产物）的含有138mg（0.002188mol）甲酸铵和80mg10%Pd/C催化剂的1.0ml乙醇溶液。然后将反应混合物在室温（大约20℃）下搅拌45分钟，用Celite（硅藻土）过滤，然后减压蒸发所得的滤液至接近干燥。所得的固体残余物经异丙醇结晶得到86mg（46%）纯的顺式-3-〔（5-氨基-2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环，m.p.164-169℃。
C28H33N3O计算值：C，78.65;H，7.78;N，9.83，实验值：C，78.73;H，7.87;N，9.71。
实施例35
在装有氮气入口管的65ml园底反应瓶中，加入730mg（0.0025mol）顺式-3-氨基-2-二苯甲基奎宁环〔E.J.Warawa等，在“医药化学杂志”（Journal        of        Medicinal        Chemistry）vol.18，p.71（1975）中〕的12ml甲醇溶液，其中含有1.0ml2.5M的盐酸甲醇溶液。开始搅拌则马上得到完全的溶液，将810mg（0.00375mol）5-溴-2-甲氧基苯甲醛加到混合物中，接着再搅拌直到溶液再一次形成。在所得的搅拌着的溶液中，加入320mg（0.0050mol）氰基硼氢化钠，将所得的反应混合物在室温（大约20℃）下搅拌16小时。通过吸滤将得到的沉淀从反应混合物中分离出来，用甲醇洗涤，然后真空干燥至恒重，得到715mg（58%）纯的顺式-3-〔（5-溴-2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基奎宁环半水合物，m.p.190-191℃
C28H31BrN2O·0.5H2O计算值：C，67.20;H，6.44;N，5.60实验值：C，67.16;H，6.13;N，5.66。
实施例36
除了用2-（羧甲氧基）苯甲醛作试剂代替5-溴-2-甲氧基苯甲醛以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例35所述的方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-｛〔2-（羧甲氧基）苯基〕甲氨基｝-2-二苯甲基奎宁环，m.p.132-137℃。纯产物的产率总计为理论值的70%。
实施例37
除了用2-二苯甲基-5-乙基奎宁环-3-酮（制备C的产物）和2-甲氧基苄胺作起始原料代替2-〔（2，4-二氯苯基）苯基甲基〕奎宁环-3-酮和苄胺以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例6所述的两步反应方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲氨基〕-2-二苯甲基-5-乙基奎宁环（产率，11%）。通过将该碱溶于乙醚中，并用氯化氢的醚溶液处理后面的溶液，将游离碱化合物转化为其盐酸盐。
C30H36N2O·2HCl，计算值：C，70.16;H，7.45;N，5.45.实验值：C，70.52;H，7.47;N，5.03。
实施例38
除了用2-二苯甲基-5-乙基奎宁环-3-酮（制备C的产物）作反应物代替2-〔（2，4-二氯苯基）苯基〕奎宁环-3-酮以外，使用与前述相同的摩尔比重复实施例6所述的两步反应方法。在此特例中，得到的相应的最终产物为顺式-3-苄氨基-2-二苯甲基-5-乙基奎宁环。通过将该碱溶于乙醚中，并用氯化氢的醚溶液处理后面的溶液，将游离碱化合物转化为其盐酸盐，得到所需的盐产物，为半水合物。
C29H34N2·2HCl·0.5H2O计算值：C，70.72;H，7.16;N，5.68.实验值：C，70.85;H，7.64;N，5.37。

Claims (10)

1、制备式奎宁环衍生物或药学上可接受其盐的方法：
Figure 89109556X_IMG1
其中Ar是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；R是氢或1到4个碳原子的烷基；R′是5到7个碳原子的环烷基、降冰片基、吡咯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、噻吩基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基噻吩基、吡啶基、羟吡啶基、喹啉基、吲哚基、萘基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基萘基，二苯基、2，3-亚甲基二氧苯基或最高达2个取代基任意取代的苯基，它们选自氰基、硝基、氨基、在烷基部分有1到3个碳原子的N-单烷基氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、1到3个碳原子的烷基、1到3个碳原子的烷氧基、烯丙氧基、羟基、羧基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基羰基、苄氧基羰基、羧基苄氧基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基羰基-苄氧基、羧基酰氨基或在烷基部分有1到3个碳原子的N，N-二烷基羧基酰氨基；和R″有3到4碳原子的支链烷基、5到6个碳原子的支链链烯基、5到7个碳原子的环烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、二苯基、或最高二个取代基任意取代的苯基，它们选自氟、氯、溴、三氟甲基、1到3个碳原子的烷基、在烷基部分最高3个碳原子的苯基烷基、1到3个碳原子的烷氧基、烯丙氧基、羟基、羧基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基羰基或苄氧基羰基，其条件是：当所述R′是未取代的苯基、吡咯基或噻吩基和Ar不是噻吩基时，所述的R″也不是未取代的苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基或烷基苯基、其特征：
(a)相应式Ⅳ2-[(α-取代)一芳甲基]奎宁环-3-酮化合物
Figure 89109556X_IMG2
其中Ar、R和R″定义如前，与式R′CH2NH2(环状的)甲基胺其中R′也定义如前，进行缩合，生成结构式Ⅱ所欲的亚胺最终产品；
(b)相应式Ⅴ的3-氨基-2-[(α-取代)苯基甲基]奎宁环化合物：
Figure 89109556X_IMG3
其中Ar、R和R″定义如前，与式R′CHO适当环醛化合物进行缩合，其中R′也是定义如前，生成结构式Ⅲ的所欲亚甲基胺最终产物；或
(c)式Ⅴ的3-氨基奎宁环化合物与式R′COOH羧酸和活性衍生物进行缩合，生成相应式Ⅵ的3-[(环状的)羰基氨基]-2-[(α-取代)芳甲基]-奎宁环化合物：
其中R、R′和R″全部定义如前；和
(d)其后将式Ⅱ、Ⅲ或Ⅵ的化合物与合适金属还原剂进行选择还原作用，生成结构式Ⅰ的3-氨基奎宁环最终产品；和
(e)其后，当需要时，转化结构式I其中R′是硝基苯基化合物成相应的结构式Ⅰ其中R′是氨基苯基的化合物，和当再进一步需要，转化结构式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物成其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1中（a）和（b）部分的方法，其特征在温度范围大约35℃到140℃，在反应惰性有机溶剂中，在合适缩合剂或脱水剂存在下进行缩合反应，直到全部缩合反应基本完成为止。
3、根据权利要求1中（a）部分的方法，其特征在缩合反应中，每摩尔2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环-3-酮起始原料使用最高大约达2.0摩尔胺。
4、根据权利要求1中（b）部分的方法，其特征在缩合反应中，每摩尔3-氨基-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环起始原料使用最高大约达6.0摩尔醛。
5、根据权利要求1中（d）部分的方法，其特征所述的还原反应在温度范围从大约0℃到大约120℃在反应惰性有机溶剂中进行，直到基本上还原步骤完全生成所欲顺式-3-〔（环状的）甲基氨基〕-2-〔（α-取代）-芳甲基〕奎宁环最终产品。
6、根据权利要求5的方法，其特征是所述的金属还原剂是9-硼二环壬烷（9-BBN）或甲硼烷-二甲硫，和所述的有机溶剂是极性或非极性对质子有惰性的溶剂。
7、根据权利要求5的方法，其特征是所述的金属还原剂是三乙基硅烷，和所说有机溶剂是极性质子溶剂。
8、根据权利要求1的方法，其中制备的奎宁环衍生物是顺式-3-〔（2-氯苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
9、根据权利要求1的方法，其中制备的奎宁环衍生物是顺式-〔（2-三氟苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
10、根据权利要求1的方法，其中制备的奎宁环衍生物是顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。
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