CN1225465C - 新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开并要求保护以下通式(I)化合物，其中R1选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和咪唑基；各苯环和杂芳环可任选并独立地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘的；及其药学上可接受的盐、包含所述新化合物的药用组合物及其在治疗尤其是治疗疼痛方面的应用。

Description

新化合物
                发明领域
本发明涉及新化合物及其制备方法、应用以及包含所述新化合物的药用组合物。所述新化合物用于治疗、尤其是用于治疗疼痛。
            背景和现有技术
已发现δ受体在许多机体机能如循环系统和疼痛系统方面具有作用。因而δ受体配体具有用作止痛药物和/或抗高血压药物的潜在用途。还证实δ受体配体具有免疫调节活性。
目前充分鉴定了至少三种不同阿片样物质受体(μ、δ和κ)，三种阿片样物质受体都主要存在于包括人类在内的许多物种的中枢神经系统和外周神经系统。当在各种动物模型中激活一种或多种这些受体时，可观察到痛觉缺失。
目前可应用的选择性阿片样物质δ配体几乎无一例外地为天然肽，不适于经全身途径给药。一个非肽类δ-激动剂实例为SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(1)，第359-366页(1995))。但是仍然需要选择性提高而副作用减少的选择性δ-激动剂。
因此，本发明要解决的问题是寻找与目前的μ激动剂相比，不仅止痛效果增强而且副作用减少以及提高全身性作用的新止痛药物。
已经鉴定和现有技术领域已有的止痛药物存在许多缺点，它们的药代动力学差，当全身途径给药时没有止痛作用。同时，有资料证明，现有技术中所述的优选δ激动剂化合物全身给药时表现出明显的惊厥作用。
现已发现，与WO 98/28270公开的化合物相比，未专门公开但包括在WO 98/28270范围内的某些化合物，当全身给药时，表现出惊人的δ-激动剂性质而且体内效力增强。本发明化合物表现出明显未曾预料到的δ受体兴奋作用增强和代谢稳定性水平提高。
                    本发明概述
本发明的新化合物用以下结构式I定义：
Figure C0081897600071
其中R1选自
(i)苯基；
(ii)吡啶基
Figure C0081897600072
(iii)噻吩基
(iv)呋喃基
Figure C0081897600081
(v)咪唑基
Figure C0081897600082
(vi)三唑基
其中各个R1苯环和R1杂芳环可任选并独立地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。苯环和杂芳环上的取代可发生在所述环系的任何位置。优选苯环和杂芳环上的取代基选自NO2、异丁基、CF3、甲氧基、甲基或氯中的任一个基团。
式I化合物的药学上可接受的盐及其异构体也属于本发明的范围。
在本发明的一个优选实施方案中，式I化合物以(+)-对映体或(-)-对映体存在。
“异构体”是指其官能团的位置和/或取向不同的式I化合物。“取向”是指立体异构体、非对映立体异构体、位置异构体(regioisomers)和对映异构体。
本发明还涉及一种药用组合物，它包含作为活性成分的式I化合物以及药理学和药学上可接受的载体。
本发明的新化合物用于治疗、尤其是用于治疗各种痛症，例如慢性疼痛、神经病性疼痛、急性疼痛、癌痛、类风湿性关节炎性疼痛、偏头痛、内脏痛等。但所列未能尽述。
本发明化合物可用作免疫调节剂，尤其可用于自身免疫疾病(如关节炎)；皮肤移植、器官移植及类似的外科需要；胶原性疾病；各种变态反应；用作抗肿瘤药和抗病毒药。
本发明化合物可用于所述范例中存在或涉及阿片样物质受体退变或功能障碍的疾病。包括在诊断技术和成象如正电子成象术(PET)中应用同位素标记形式的本发明化合物。
本发明化合物可用于治疗腹泻、抑郁症、焦虑症、尿失禁、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病、脊柱损伤和药物成瘾(包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质和其它药物成瘾)以及交感神经系统疾病如高血压。本发明化合物可用作在全身麻醉和监控麻醉护理时使用的止痛药物。常常联合使用不同性质的药物，以达到维持麻醉状态(例如记忆缺失、痛觉缺失、肌肉松弛和镇静)所需的平衡作用。联合用药包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂和阿片样物质。
应用任何上式I化合物生产治疗上述任何疾病的药物也属于本发明的范围。
本发明再一方面是治疗患有任何上述疾病的患者的治疗方法，其中对需要这种治疗的患者给予有效量的根据上式I的化合物。下文用于合成上式I化合物的流程I中所述的任何新中间产品也包括在本
发明的范围。
                    制备方法
可按照流程I、II、III和IV中所述的任何一种方法，制备根据本发明的化合物。这些已知方法描述于J.March，Advanced OrganicChemistry，第四版，John Wiley and sons(1992)；Katritsky，A.R.，Lan，X.Chem.Soc.Rev.，第363-373页(1994)，它们通过引用结合到本文中。
流程I
P＝保护基如Bn、Boc、CBz
M＝Li、Mg、Zn
X＝Br、I
L＝Cl、Br、OMs、OTs、I
R1＝同上式(I)定义
流程II
Figure C0081897600111
P＝保护基如Bn、Boc、CBz
M＝Li、Mg、Zn
X＝Br、I
L＝Cl、Br、OMs、OTs、I
R1＝同上式(I)定义
流程III
Figure C0081897600121
P＝保护基如Bn、Boc、CBz
M＝Li、Mg、Zn
X＝Br、I
L＝Cl、Br、OMs、OTs、I
R1＝同上式(I)定义
流程IV
Figure C0081897600131
P＝保护基如Bn、Boc、CBz
M＝Li、Mg、Zn
X＝Br、I
L＝Cl、Br、OMs、OTs、I
R1＝同上式(I)定义
                实施例
现在通过下列实施例更详细地描述本发明，这不是对本发明的限制。
                实施例1
4-[(4-苄基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
        二盐酸盐(化合物2)的制备
按照下列流程1的合成方法制备标题化合物2。
流程1
Figure C0081897600141
(i)N，N-二乙基-4-甲酰苯甲酰胺(化合物I)的制备
将4-甲酰苯甲酸(11.2g，74.6mmol)和三乙胺(10.4mL，75mmol)溶于THF(100mL)并冷却至-10℃。加入异丁基氯甲酸酯(10.3mL，78mmol)并于-10℃继续搅拌10分钟，然后加入二乙胺(9.7mL，94mmol)，再使溶液温度达到25℃。浓缩后，在硅胶上水性处理和层析(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到总量为7.4g(50％)的化合物I。
(ii)N，N-二乙基-4-[羟基(8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物II)的制备
在氮气条件下，将8-溴代喹啉(3.0g，14.4mmol)溶于干THF(150mL)中并冷却至-78℃。用5分钟逐滴加入仲丁基锂(11.1mL，戊烷中1.3M溶液，14.4mmol)(preparation and reactions with 8-lithioquinoline：Suggs，J.Org.Chem.1980，45，1514.)。再过5分钟后，加入溶于THF(5ml)的N，N-二乙基-4-甲酰苯甲酰胺(3.5g，17.0mmol)。搅拌溶液1小时，再加入NH4Cl(水溶液)。浓缩，收集含水物，在硅胶上层析(0-100％EtOAc的庚烷溶液)后，得到总量为3.5g(70％)的化合物II。
MS：334，262，234，215，204，178，156，129。
用N，N-二乙基-4-碘苯甲酰胺(化合物IV)制备化合物II的替代途径
在氮气条件下，将化合物IV(0.67g，2.2mmol)溶于干THF(25mL)中并冷却至-78℃。用5分钟逐滴加入丁基锂(1.3mL，戊烷中1.6M溶液，2.2mmol)。再过10分钟后，加入溶于THF(1ml)的8-甲酰喹啉(0.17g，1.1mmol)(在150-155℃下用二氧化硒氧化8-甲基喹啉12个小时制得8-甲酰喹啉(Kingsburg，J.Med.Chem.1993，3308.))。搅拌该溶液1小时，再加入NH4Cl(水溶液)。浓缩，收集含水物，在硅胶上层析(0-100％EtOAc的庚烷溶液)后，得到总量为0.29g(78％)的化合物II。
(iii)4-[氯(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物III)的制备
将化合物II(2.0g，6.6mmol)溶于干CH2Cl2(25mL)并加入SOCl2(0.53mL，7.3mmol)。25℃下搅拌该溶液30分钟，真空蒸发溶剂。得到油状化合物III(约100％)，不需要进一步纯化直接用于下一步反应。MS：348，333，233，215，204，156。
(iv)N，N-二乙基-4-[1-哌嗪基(8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物1)的制备
将粗产物化合物III(约6.6mmol)和哌嗪(2.3g，26mmol)溶于干MeCN(50mL)并回流加热12小时。真空除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2并用水洗涤，干燥有机相(用K2CO3)并真空蒸发。在硅胶上层析(0-20％CH2Cl2的MeOH溶液，1％NM4OH)后，得到总量为1.8g(68％，两步)的化合物1。可通过反相色谱法(LiChroprep  RP-18，10-15％MeCN水溶液，0.1％TFA)进一步提纯得到1.2g无色产物。用2N盐酸的乙醚溶液处理制得二盐酸盐。
Mp：180-90℃。
IR(KBr，νmax)3297，2982，2716，2474，1611，1434，1380，1288，1098cm-1。
MS(胺)：402，318，246，217，109。
1H NMR(胺，CDCl3)：δ1.2，1.1(2s，6H)，2.94，2.51(2m，8H)，3.5-3.1(m，5H)，6.05(s，1H)，8.94-7.20(m，10H)，
分析(C25H30N4O×3.2CF3CO2H)C，N；H：计算值，4.36；实测值3.90。
(v)4-[(4-苄基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(标题化合物2)的制备
将化合物1(1.3g，3.2mmol)和三乙胺(0.90mL，6.4mmol)溶于MeCN(10mL)。在25℃下边搅拌边加入苄基溴(0.77mL，6.4mmol)。4小时后浓缩该溶液，在硅胶上层析(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)或通过反相色谱法(LiChroprep RP-18，20-80％MeCN水溶液，0.1％TFA)提纯。得到总量为2.2g(72％)标题化合物2，用2当量HCl(水溶液)处理并冻干得到二盐酸盐(3.6g)。
IR(2X HCl，KBr)：2388，1606，1434，1356，1287(cm-1)。
1H NMR(游离胺，CDCl3)δ＝1.05(m，6H)，2.5(m，8H)，3.1-3.6(m，6H)，6.04(s，1H)，7.18-8.98(m，15H)。
分析(C32H38Cl2N4O)C，H，N。
用化合物III制备标题化合物2的替代方法
将粗产物化合物III(约13.2mmol)、三乙胺(2.0mL，14.5mmol)和N-苄基-哌嗪(2.6g，14.5mmol)溶解于干MeCN(50mL)并回流加热12小时。再加入N-苄基-哌嗪(0.5g，2.8mmol)，继续加热12小时。真空除去溶剂，将残余物溶解于CH2Cl2，用水洗涤，干燥有机相(用K2CO3)并真空蒸发。在硅胶上层析(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)后，得到总量为3.5g(53％)标题化合物2。
                        实施例2和3
化合物2的对映异构体(化合物3和4)的分离
用己烷/EtOH/二乙胺85∶15∶0.1作为流动相在Chiralcel OD柱(50mm×50cm)上对所述化合物进行制备性分离。发现(+)-异构体首先从Chiralcel OD柱中洗脱出。
                        实施例2
            (-)4-[(4-苄基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]
                -N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物3)
[α]D 25：-130°(c0.78，oMeOH)
1H NMR(CD3OD)：δ＝1.05(m，6H)，3.0-3.6(m，14H)，5.90(s，1H)，7.22-8.20(m，13H)，8.78(m，1H)，9.50(m，1H)。
分析：计算值.w.3.1 H2O，C：61.85，H：7.17，N：9.02。实测值C：61.84，H：6.60，N：8.89
                       实施例3
            (+)4-[(4-苄基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]
                -N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物4)
[α]D 25：+130°(c 0.69，MeOH)
1H NMR(CD3OD)：δ＝1.05(m，6H)，3.0-3.6(m，14H)，5.90(s，1H)，7.22-8.20(m，13H)，8.78(m，1H)，9.50(m，1H)。
分析：计算值.w.3.2 H2O，C：61.67，H：7.18，N：8.99。实测值C：61.70，H：6.46，N：8.84
                        实施例4
        N，N-二乙基-4-[[4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基)]
            (8-喹啉基)甲基]-苯甲酰胺(化合物5)的制备
按照下列流程2的合成方法制备标题化合物5。
                          流程2
Figure C0081897600181
向溶于CH2Cl2(20ml)的化合物1(0.80g；1.99mmol)溶液中加入Et3N(0.83ml；5.97mmol)，然后加入对-甲基苄基溴(773mg；4.18mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩。采用10-30％CH3CN/H2O反相提纯。
(M+1)计算值：507.70，(M+1)观测值：507.20
IR(NaCl，游离胺)2969，2807，2360，1628，1455，1425，1286，1134，1095(cm-1)。
1H NMR(CDCl3，游离胺)：δ＝1.0，1.1(2m，6H，酰胺-Me)，2.31(s，3H，Ar-Me)，2.5(m，8H，哌嗪-H)，3.2，3.5(2m，酰胺-CH2)，3.49(s，2H，ArCH2N)，6.03(s，1H，Ar2CH)，7.06-7.68(m，11H，Ar-H)，8.01-8.12(m，2H，Ar-H)，8.93(m，1H，Ar-H)。
分析(C32H38Cl2N4O)C，H，N。
                    实施例5和6
        分离化合物5的对映体得到化合物6和7
用己烷/EtOH/二乙胺80∶20∶0.1作为流动相在半制备性ChiralcelAD柱(21mm×25cm)对所述化合物进行制备性分离。发现(-)-异构体首先从Chiralcel AD柱中洗脱出。
                        实施例5
        (-)4-[[4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]
                -N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物6)
[α]D 25：-131°(c 1.0，MeOH)
                        实施例6
        (+)4-[[4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]
                -N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物7)
[α]D 25：+124°(c 1.4，MeOH)
                        实施例7
        4-[{4-[4-(叔丁基)苄基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]
        -N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物8)的制备
Figure C0081897600191
                        化合物8
用类似于制备化合物2的方法制备标题化合物8。用4-叔丁基苄基溴进行烷基化。
MS(ES)549.53(MH+).
IR(NaCl，游离胺)2963，2807，2360，1631，1456，1425，1285，1135，1094，1001(cm-1)。
1H NMR(CDCl3，游离胺)：δ＝1.0，1.2(2m，6H)，1.29(s，9H)，2.50(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.50(s，2H)，6.04(s，1H)，7.16-7.68(m，11H)，7.98-8.10(m，2H)，8.92(m，1H)。
分析(C36H46Cl2N4O)C，H，N。
                            实施例8
    N，N-二乙基-4-[[4-(4-硝基苄基)1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]
                苯甲酰胺二盐酸盐(化合物9)的制备
化合物9
用类似于制备上述化合物2的方法制备标题化合物9。用4-硝基苄基溴进行烷基化。
MS(ES)538.04(MH+)。
IR(NaCl，游离胺)2969，2809，2360，1626，1518，1456，1426，1343，1286，1134，1095，1001(cm-1)。
1H NMR(CDCl3，游离胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.50(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.60(s，2H)，6.05(s，1H)，7.18-8.16(m，13H)，8.94(m，1H)。
分析(C32H37Cl2N5O3)C，H，N。
                            实施例9
    4-[{4-[2，4-双(三氟甲基)苄基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]
          -N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物10)的制备
Figure C0081897600211
                            化合物10
用类似于制备上述化合物2的方法制备标题化合物10。用2，4-双(三氟甲基)苄基溴进行烷基化。
MS(ES)629.08(MH+).
IR(NaCl，游离胺)2970，2811，2360，1628，1456，1426，1346，1275，1170，1128(cm-1)。
1H NMR(CDCl3，游离胺)：δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.48(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.71(s，2H)，6.06(s，1H)，7.20-8.14(m，12H)，8.95(m，1H)。
分析(C34H36Cl2F6N4O)C，H，N。
                        实施例10
        N，N-二乙基-4-[[4-(4-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]
        (8-喹啉基)甲基]-苯甲酰胺二盐酸盐(化合物11)的制备
Figure C0081897600212
化合物11
用类似于制备上述化合物2的方法制备标题化合物11。用4-甲氧基苄基氯进行烷基化。
MS(ES)523.45(MH+)。
IR(NaCl，游离胺)2966，2806，2360，1627，1510，1456，1426，1286，1246，1134，1095(cm-1)。
1H NMR(CDCl3，游离胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.48(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.47(s，2H)，3.78(s，3H)，6.03(s，1H)，6.80-7.68(m，11H)，8.01-8.12(m，2H)，8.93(m，1H)。分析(C33H40Cl2N4O2)C，H，N。
                        实施例11
        4-[[4-(2，4-二氯苄基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]
        -N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物12)的制备
                        化合物12
用类似于制备上述化合物2的方法制备标题化合物12。用2，4-二氯苄基氯进行烷基化。
MS(ES)562.45(MH+)。
IR(NaCl，游离胺)2968，2810，2360，2341，1627，1470，1426，1285，1134，1095(cm-1)。
1H NMR(CDCl3，游离胺)δ＝1.0，1.1(2m，6H)，2.5(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.58(s，2H)，6.05(s，1H)，7.14-7.70(m，10H)，8.06(m，2H)，8.94(m，1H)。分析(C32H36Cl4N4O)C，H，N。
                    实施例12
      N，N-二乙基-4-[[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]
    (8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐(化合物13)的制备
Figure C0081897600231
化合物13
用2-吡啶基甲醛(39μl，0.40mmol)和HOAc(1μl，0.02mmol)将化合物1(80mg，0.20mmol)溶于MeOH(2ml)。加入氰基硼氢钠(26mg，0.40mmol)并持续搅拌48小时。蒸发溶剂，在硅胶上层析(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)提纯残余物。得到38mg(39％)产物。
MS(ES)494.19(MH+)。
IR(NaCl，游离胺)2968，2809，2360，1626，1455，1428，1286，1134，1094，1001(cm-1)。
1H NMR(CDCl3，游离胺)δ＝1.0，1.2(2m，6H)，2.50(m，8H)，3.2，3.5(2m)，3.69(s，2H)，6.05(s，1H)，7.12-7.70(m，10H)，8.08(m，2H)，8.54(m，1H)，8.94(m，1H)。分析(C31H37Cl2N5O)C，H，N。
                      实施例13
      N，N-二乙基-4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]
        (8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物14)的制备
按照下列流程3的合成方法制备标题化合物14。
流程3
Figure C0081897600241
将噻吩3-甲醛(104μl，1.19mmol)加入甲醇(10ml)中的化合物1(500mg，0.99mmol)溶液，然后加入乙酸(0.1ml，1％)和氰基硼氢化钠(186.6mg，2.97mmol)。搅拌该反应混合物过夜，然后加入2N氢氧化钠，用二氯甲烷萃取(三次)该混合物。合并的二氯甲烷萃取物经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。采用10-30％CH3CN/H2O(TFA为缓冲剂)反相法提纯。得到258mg的所需产物(TFA盐)。
HPLC纯度：＞99％(215nm)；＞95％(254nm)
(M+1)计算值：499.25，(M+1)观测值：499.46。
分析：(C30H34N4OS X 2.80 C2HO2F3 X 1.80H2O)的计算值：C：50.28％；H：4.79％；N：6.59％；O：15.80％；S：3.77％；F：18.77％。实测值：C：50.28％；H：4.83％；N：6.53％
1H NMR：8.95(dd，1H，J＝4.4，2.0Hz)，8.38(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，8.00(dd，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.52-7.62(m，5H)，7.45(dd，1H，J＝4.8，2.8Hz)，7.20(dd，2H，J＝8.8，2.2Hz)，7.1 1(dd，1H，J＝4.8，1.6Hz)，5.96(s，1H)，4.27(s，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.22-3.28(m，4H)，3.04-3.14(m，2H)，2.66-2.88(m，4H)，1.04-1.14(m，3H)，0.88-0.98(m，3H)。
                        实施例14
        N，N-二乙基-4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]
        (8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物15)的制备
按照下列流程4的合成方法制备标题化合物15。
                 流程4
将甲磺酰氯(0.17ml，2.24mmol)加入0℃的糠醇(0.19ml，2.24mmol)和三乙胺(0.52ml，3.73mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。于0℃下搅拌该混合物1小时，然后加入化合物1(300mg，0.75mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜，然后加热至45℃并搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，加入2N氢氧化钠直到pH呈碱性。用二氯甲烷萃取(三次)该混合物。合并的二氯甲烷萃取物经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。采用10-25％CH3CN/H2O(TFA为缓冲剂)反相法提纯，得到197mg的所需产物(TFA盐)。
HPLC纯度：＞99％(215nm，254nm和280nm)
(M+1)计算值：483.63，(M+1)观测值：483.30。
1H NMR：8.89(dd，1H，J＝4.4，1.6Hz)，8.29(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.97(dd，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.79(d，1H，J＝7.2)，7.61(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52-7.58(m，2H)，7.48(dd，1H，J＝8.0，4.4Hz)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，6.56(d，1H，J＝3.2Hz)，6.40(dd，1H，J＝3.2，2.4Hz)，6.02(s，1H)，4.26(s，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.16-3.26(m，4H)，3.04-3.14(m，2H)，2.68-2.86(m，4H)，1.06-1.14(m，3H)，0.90-0.98(m，3H)。
                        实施例15
        N，N-二乙基-4-[[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]
        (8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺(化合物16)的制备
按照下列流程5的合成方法制备标题化合物16。
                          流程5
将甲磺酰氯(0.17ml，2.24mmol)加入0℃的呋喃甲醇(220mg，2.24mmol)和三乙胺(0.52ml，3.73mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。于0℃下搅拌该混合物1小时，然后加入化合物1(300mg，0.75mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜，然后加热至45℃并搅拌3.5小时。使反应混合物冷却至室温，再加入2N氢氧化钠直到pH呈碱性。用二氯甲烷萃取(三次)该混合物。合并的二氯甲烷萃取物经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。采用10-25％CH3CN/H2O(TFA为缓冲剂)的反相法提纯，得到293mg的所需产物(TFA盐)。
HPLC纯度：＞98％(215nm和280nm)；99％(254nm)
(M+1)计算值：483.63，(M+1)观测值：483.34。
分析：(C30H34N4O2 X 3.10 C2HO2F3 X 1.70H2O)的计算值：C：50.17％；H：4.71％；N：6.46％；O：18.27％；F：20.39％  实测值：C：50.14％；H：4.76％；N：6.38％
1H NMR：8.93(dd，1H，J＝4.4，2.0Hz)，8.36(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，8.00(dd，1H，J＝7.4，1.2Hz)，7.82(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.48-7.66(m，6H)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，6.46(s，1H)，5.97(s，1H)，4.13(s，2H)，3.32-3.44(m，2H)，3.20-3.28(m，4H)，3.04-3.14(m，2H)，2.66-2.86(m，4H)，1.04-1.14(m，3H)，0.88-0.98(m，3H)。
                        实施例16
        N，N-二乙基-4-[[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]
        (8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐(化合物17)的制备
按照下列流程6的合成方法制备标题化合物17。
                          流程6
Figure C0081897600271
将2-噻吩甲醛(190μ1，1.98mmol)加入化合物1(0.99mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，然后加入乙酸(0.1ml，1％)。搅拌该混合物30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，2.97mmol)，搅拌该反应混合物过夜。用2N氢氧化钠中和所述反应物，用二氯甲烷萃取(三次)。合并的二氯甲烷萃取物经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。采用10-30％CH3CN/H2O(TFA为缓冲剂)反相法提纯，得到115mg的所需产物(TFA盐)。
HPLC纯度：＞99％(215nm)；＞96％(254nm)
(M+1)计算值：499.25，(M+1)观测值：499.33。
分析：(C30H34N4OS X 2.50 C2HO2F3 X 0.10H2O)的计算值：C：53.51％；H：4.71％；N：7.13％；O：12.42％；S：4.08％；F：18.14％  实测值：C：53.49％；H：4.63％；N：7.49％
1H NMR：8.91(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，8.30(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.96(dd，1H，J＝7.4，1.4Hz)，7.81(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62(d，2H，J＝8.0Hz)，7.46-7.58(m，3H)，7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.14-7.22(m，1H)，7.00(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，6.03(s，1H)，4.38(s，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.14-3.22(m，4H)，3.06-3.12(m，2H)，2.74-2.88(m，4H)，1.04-1.14(m，3H)，0.88-0.98(m，3H)。
                    实施例17
        N，N-二乙基-4-[[4-(2-咪唑基甲基)-1-哌嗪基]
        (8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐(化合物18)的制备
按照下列流程7的合成方法制备标题化合物18。
                      流程7
Figure C0081897600281
将2-咪唑甲醛(114mg，1.19mmol)加入化合物1(0.99mmol)的甲醇(10ml)溶液，然后加入乙酸(0.5ml，5％)。搅拌该混合物3小时后，加入氰基硼氢化钠(186.6mg，2.97mmol)，搅拌该反应混合物过夜。用2N氢氧化钠中和该反应混合物，用二氯甲烷萃取(三次)。合并的二氯甲烷萃取物经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。采用10-30％CH3CN/H2O(TFA为缓冲剂)反相法提纯，得到TFA盐。用HCl/乙醚制得HCl盐。所需产物(HCl盐)的产量：60.3mg。
HPLC纯度：＞95％(215nm)；＞93％(254nm)
(M+1)计算值：483.29，(M+1)观测值：483.19。
1H NMR：9.12-9.22(m，1H)，8.54-8.62(m，1H)，8.08-8.16(m，1H)，7.98-8.04(m，1H)，7.60-7.86(m，4H)，7.38-7.46(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)，6.32(s，1H)，4.11(s，2H)，2.94-3.40(m，12H)，0.88-1.12(m，6H)。
                        实施例18
        N，N-二乙基-4-[[4-(4-咪唑基甲基)-1-哌嗪基]
        (8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐(化合物19)的制备
按照下列流程8的合成方法制备标题化合物19。
                           流程8
将乙酸(0.1ml)加入室温下的434(400mg，0.99mmol)和4-咪唑甲醛(95.5mg，0.99mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。搅拌该混合物5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(632mg，2.98mmol)。搅拌该反应混合物过夜，用2N氢氧化钠中和。用二氯甲烷萃取该混合物(三次)。合并的二氯甲烷萃取物经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。采用15％CH3CN/H2O(TFA为缓冲剂)反相层析法提纯，得到103mg的所需产物(TFA盐)。
HPLC纯度：＞99％(215nm，254nm和280nm)
(M+1)计算值：483.28，(M+1)观测值：482.96
分析：(C29H34N6O X 3.80 C2HO2F3 X 0.80H2O)的计算值：C：47.25％；H：4.27％；N：9.03％；O：16.17％；F：23.28％  实测值：C：47.31％；H：4.40％；N：8.87
1H NMR：8.99(dd，1H，J＝4.4，1.2Hz)，8.76(d，1H，J＝1.2Hz)，8.39(dd，1H，J＝8.8，1.2Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.8，4.4Hz)，7.56(dd，1H，仁8.0，7.2Hz)，7.40(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.12(s，1H)，3.74(s，2H)，3.38(q，2H，J＝6.4Hz)，3.10-3.25(m，6H)，3.06(q，2H，J＝7.2Hz)，2.75-2.90(m，2H)，1.08(t，3H，J＝6.4Hz)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)。
                    实施例19
    N，N-二乙基-4-[[4-(3-三唑基甲基)-1-哌嗪基]
    (8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐(化合物20)的制备
按照下列流程9的合成方法制备标题化合物20。
                       流程9
Figure C0081897600301
将碳酸钾(275mg，1.99mmol)加入室温下的434(200mg，0.50mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，然后加入N-甲酰胺基-2-(氯甲基)乙脒(170mg，1.24mmol)。将该反应混合物加热至60℃并搅拌两天后，将温度提高到140℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物(三次)。合并的乙酸乙酯萃取物经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。采用20％CH3CN/H2O(TFA为缓冲剂)反相色谱法提纯，得到21mg的所需产物(TFA盐)。
HPLC纯度：＞99％(215nm，254nm和280nm)
(M+1)计算值：484.28，(M+1)观测值：483.92
分析：(C28H33N7O X 3.30 C2HO2F3 X 3.30H2O)的计算值：C：45.20％；H：4.70％；N：10.66％；O：18.97％；F：20.46％  实测值：C：45.12％；H：4.60％；N：10.84
1H NMR：8.94(dd，1H，J＝4.4，1.6Hz)，8.38(s，1H)，8.33(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，7.93(d，1H，J＝7.2Hz)，7.85(d，1H，J＝7.2Hz)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51-7.58(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)，6.15(s，1H)，4.21(s，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.10-3.30(m，8H)，2.90-3.10(m，2H)，0.90-1.30(m，6H)
                    药用组合物
根据本发明的新化合物可口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内给药及注射入关节给药。
优选给药途径为口服、静脉内或肌内给药。
当为具体患者确定最佳个体给药方案和剂量水平时，其剂量取决于给药途径、疾病严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。
为了用本发明化合物制备药用组合物，药学上可接受的惰性载体既可为固体也可为液体。固体制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为能起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂作用的一种或多种物质；也可为包囊材料。
如果为粉剂，载体为磨成细粉的固体，它可与磨成细粉的活性成分混合。如果为片剂，活性成分与具有必要粘合性的载体按适当比例混合，并压制成需要的形状和规格。
为了制备栓剂组合物，首先熔解低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物，例如通过搅拌将活性成分分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倾入常用规格模型中，使其冷却固化。
合适的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
药学上可接受的盐有乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glucaptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴代甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱(teoclate)、triethiodide、苯乍生、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、1，2-乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的盐。药学上可接受的盐优选为盐酸盐和酒石酸氢盐。特别优选盐酸盐。
术语组合物包括所述活性成分与作为载体的包囊材料的制剂，在包囊材料产生的包囊中活性成分(与或不与其它载体一起)被所述载体所包围，因此载体与活性成分缔合。同样，扁囊剂也包括在内。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。
液体组合物包括溶液、悬浮液和乳液。适于不经胃肠给药的液体制剂实例有所述活性化合物的无菌水溶液或水-丙二醇溶液。也可将液体组合物制成聚乙二醇水溶液。
通过将活性组分溶解于水中并按要求加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，可制备口服给药的水溶液剂。通过将细分散的活性组分和粘性原料如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它药用制剂领域已知的悬浮剂分散于水中，可制备口服用药的水性悬浮液。
优选的药用组合物是单位剂型。单位剂型时，所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。所述单位剂型可为包装制剂，包装制剂包含不同数量的单位制剂，例如片剂、胶囊剂和用管形瓶或安瓿包装的粉剂。单位剂型也可为一粒胶囊剂、一粒扁囊剂或一片药物本身，或者它可为适当数量的任何这类包装形式。
                    生物学评价
体外模型
细胞培养
37℃、5％CO2下，在含有无钙DMEM、10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遗传霉素的振摇瓶中，悬浮培养表达克隆的人μ、δ和κ受体和新霉素抗性的人293 S细胞。
膜制备
沉淀细胞，将其重悬浮于裂解缓冲液中(50mMTris，pH7.0，2.5mMEDTA，临用前用0.1M PMSF的乙醇母液加入至0.1mM)，在冰上温育15分钟，然后用polytron匀化30秒。在4℃下以1000g(最大)旋转该悬浮液10分钟。将其上清液收集于冰上，重悬浮沉淀后如上旋转。将两次旋转所得的上清液混合，以46,000g(最大)旋转30分钟。将沉淀物重悬浮于冷Tris缓冲液(50mMTris/Cl，pH7.0)中，再旋转。将最终的沉淀物重悬浮于膜缓冲液(50mMTris、0.32 M蔗糖、pH7.0)中。聚丙烯管中的等份物(1ml)冰冻于干冰/乙醇中并在使用前贮存于-70℃。用SDS通过改良Lowry测定法测定蛋白浓度。
结合测定
于37℃解冻膜，并冷却于冰上，通过25-号针头三次，稀释入结合缓冲液(50mMTris、3mM MgCl2、1mg/ml BSA(Sigma A-7888)，pH7.4，稀释液经0.22m滤纸过滤后贮存于4℃，并向其中加入5μg/ml抑肽酶、10μM苯丁抑制素、10μM diprotinA，无DTT)。将100μl(μg蛋白质，见表1)的等份液加入冰冻的装有100μl适当放射性配体(见表1)和100μl各种浓度的试验肽的12×75mm聚丙烯管中。分别测定包含和不含10μM纳洛酮的总的(TB)和非特异性(NS)结合。将所述试管涡旋并于25℃温育60-75分钟，之后，快速真空-过滤内容物，以约12ml/管的冰冷洗涤缓冲液(50mMTris、pH7.0、3mMMgCl2)通过GF/B滤纸(Whatman)(在0.1％聚环乙亚胺中预浸渍至少2小时)洗涤。将滤纸在包含6-7ml闪烁液的微管中浸渍至少12小时后，周β计数器测量保留在滤纸上的放射性(dpm)。如果所述测定在96-位深孔板中进行，过滤物过滤在96位PEI-浸渍的单滤纸(96-place PEI-soakedunifilters)(用3×1ml洗涤缓冲液洗后)上，并于55℃烤箱中干燥2小时)。加入50μl MS-20闪烁液体/孔后，用TpCount(Packard)计数滤板。
数据分析
以TB-NS计算出特异性结合(SB)，存在各种测试肽时的SB表示为对照SB的百分比。根据分对数图或曲线拟合程序例如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceporFit计算置换特异性结合放射性配体的配体IC50值和Hill系数(nH)。用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。用至少三次置换曲线，反映测试配体的均值±S.E.M的IC50、Ki和nH值。生物学数据列于下表1中。
实例编号     HDELTA           HDELTA             大鼠脑           小鼠脑             MLM              RLM
    EC50     ％EMAX     EC50     ％EMAX   EC50     ％EMSX 10000％rem. 100000％rem. 10000％rem. 100000％rem.
    12     0.692     0.76     97.73     20.99     106.43   27.14     91.34     0     53.5     21.5     66
    13     1.033     1.44     101.18     17.7     111.96   25.77     112.68     1.667     71.667     10     62.667
    14     0.181     0.76     88.65     14.26     102.02   20.49     106.48     0     49     13.5     84.5
    15     0.787     0.79     88.99     14.16     108.81   16.01     109.85     0     68     10     86
    16     1.509     2.39     99.36     30.83     100.5   24.2     98.41     0.5     46.5     9.5     64.5
    17     1.091     3.03     95.66     49.47     105.91   75.1     92.47     0     21.5     5.5     75
    18     1.54     5.85     93.82     452.31     111.01   429.56     108.41
    19     18.751     85.24     97.88     2807.47     56.35   1365.82     48.68
表1.生物学数据小结
受体饱和实验
用适当放射性配体(浓度为0.2-5倍于估计Kδ(如果所需放射配体量适宜的话，可高达10倍)对细胞膜进行结合试验，从而测定放射性配体Kδ值。特异性放射性配体结合表示为pmole/mg膜蛋白。根据单点模式(one-site model)由各个试验的特异性结合(B)与nM游离(F)放射性配体的非线性拟合曲线获得具体实验的Kδ和B最大值。
用Von Frey试验测定机械-异常性疼痛
用Chaplan等(1994)所述的方法在08:00及16:00进行试验。将大鼠置于金属丝网底(可接触到其爪)之上的Plexiglas笼中，让其适应10-15分钟。试验区域为左后爪的足底中部，避开较不敏感的足垫部分。用一系列呈对数递增硬度(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，III，USA)的8 Von Frey毛发接触其爪。从网状底板的下面，垂直于足底表面使用Von Frey毛发，其用力足以使Von Frey毛发对爪产生轻微弯曲并保持约6-8秒。如爪急剧缩回则为阳性反应。毛发一移开立即退缩也认为是阳性反应。走开是不明确的反应，需要重复刺激。
试验方案
FCA处理组在手术后一天对动物进行试验。用Dixon(1980)的上-下方法确定50％缩回阈值。用2.04g(处于毛发系列刺激中间)毛发开始试验。无论刺激强度是上升或下降，一直连续刺激。爪对最初选定的毛发刺激无回缩反应时，就逐渐增强刺激；若爪回缩，则选择更弱的刺激。应用这种方法计算最优阈值需要6个极为接近50％阈值的反应，当反应发生第一个变化时，例如首次与阈值交叉，才开始计数这6个反应。如果阈值落在刺激范围之外，各确定出15.14(正常敏感度)或0.41(最大异常性疼痛)。常规(X＝未缩回；O＝缩回)对阳性和阴性反应产生模式制表，用以下公式：
内推出50％缩回阈值，其中Xf＝最后使用的Von Frey毛发值(对数单位)；k＝阳性/阴性反应模式的表格数值(Chaplan等(1994)；而δ＝刺激的平均差值(对数单位)。此处δ＝0.224。
根据Chaplan等(1994)，将Von Frey阈值转化为最大可能作用的百分比(％MPE)。下列方程用于计算％MPE：
Figure C0081897600362
试验物的给药
在Von Frey试验前将试验物注射(皮下、腹膜内、静脉内或口服)给予大鼠，试验化合物给药与Von Frey试验时间间隔取决于所试验的化合物的性质。
扭体试验
对小鼠腹膜内给药时，乙酸会引起腹部收缩。然后呈现典型的机体伸展。用了止痛药后，则较少观察到所述运动，则该药选作潜在的良好侯选物。
只有出现下列情况才认为是完全典型的扭体反射：所述动物未运动；后背略微降低；双爪足底表面可观察到。
(i)溶液制备
乙酸(AcOH)：将120μl乙酸加入19.88ml的蒸馏水中以得到最终体积为20ml、最终浓度为0.6％的AcOH。再将该溶液混合(涡旋)以备注射用。
化合物(药物)：根据标准方法制备各化合物并溶解于最适当的载体中。
(ii)溶液的给药
在试验前20、30或40分钟(根据化合物的种类及其特性)，以10ml/kg(考虑平均小鼠体重)将所述化合物经口、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)或静脉内(i.v.)给药。当所述化合物中枢性：脑室内(i.c.v.)或鞘内(i.t.)给药时，给药量为5μl。
临试验前以10ml/kg(考虑平均小鼠体重)AcOH在两侧腹膜内(i.p.)给药。
(iii)试验
观察所述动物(小鼠)20分钟，记录(扭体反射)发生次数，实验结束时进行数据汇集。将小鼠放置在带接触衬垫的单个“鞋盒”状笼中。通常同时观察4只小鼠：一只对照，三只给予药物。

Claims (10)

1.一种下式I化合物或其药学上可接受的盐或异构体：
其中
R1选自
(i)苯基；
(ii)吡啶基 
(iii)噻吩基
(iv)呋喃基 
(v)咪唑基  
Figure C008189760002C5
和
(vi)三唑基 
其中各个苯环和杂芳环为未取代的或独立地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中所述苯环或杂芳环上的取代基选自NO2、异丁基、CF3、甲氧基、甲基或氯中的任一个基团。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，它选自以下任何一种化合物：
·4-[(4-苄基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐；
·N，N-二乙基-4-[[4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基)](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺；
·4-[{4-[4-(叔丁基)苄基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐
·N，N-二乙基-4-[[4-(4-硝基苄基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐；
·4-[{4-[2，4-双(三氟甲基)苄基]-1-哌嗪基}(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐；
·N，N-二乙基-4-[[4-(4-甲氧基苄基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐；
·4-[[4-(2，4-二氯苄基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺二盐酸盐；
·N，N-二乙基-4-[[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐；
·N，N-二乙基-4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[[4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐；
·N，N-二乙基-4-[[4-(2-咪唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐；
·N，N-二乙基-4-[[4-(4-咪唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐；
·N，N-二乙基-4-[[4-(3-三唑基甲基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐；
或其异构体。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，它为(+)-对映体。
5.根据权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，它为(-)-对映体。
6.根据权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，它为其盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐形式。
7.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，它选自任何一种以下化合物：
(+)4-[(4-苄基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；和
(+)4-[[4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，它选自任何一种以下化合物：
(-)4-[(4-苄基-1-哌嗪基)(8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；和
(-)4-[[4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基](8-喹啉基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐或异构体在制备治疗疼痛的药物中的用途。
10.一种药用组合物，它包含：作为活性成分的根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐或异构体，以及药理学和药学上可接受的载体。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8987736B2 (en) * 2000-07-10 2015-03-24 Amit Goyal [100] or [110] aligned, semiconductor-based, large-area, flexible, electronic devices
SE0100764D0 (sv) 2001-03-07 2001-03-07 Astrazeneca Ab New assymetric process
NZ539828A (en) 2001-05-18 2007-01-26 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
PL371297A1 (en) * 2001-10-29 2005-06-13 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
MX2007001240A (es) 2004-08-02 2007-03-23 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas.
WO2007137417A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
MY148880A (en) 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
AU2009249714A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Method of treating anxious major depressive disorder
JP7287628B2 (ja) * 2017-12-12 2023-06-06 学校法人東京理科大学 活性エネルギー線硬化型組成物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH583713A5 (zh) 1973-06-29 1977-01-14 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
IL96390A (en) 1989-11-22 1995-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmacological preparations from the halls History of N-alkylpiperazinalalkanamide for the prevention or limitation of reproductive damage and some such new compounds and their preparation
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
US5807858A (en) 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5681830A (en) 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
FR2696744B1 (fr) 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
JPH09501156A (ja) 1993-07-30 1997-02-04 ザ．ウェルカム．ファウンデーション．リミテッド 治療法で使用するピペラジン化合物
JP3352184B2 (ja) 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
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