CZ20022122A3 - Nové sloučeniny - Google Patents

Nové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20022122A3
CZ20022122A3 CZ20022122A CZ20022122A CZ20022122A3 CZ 20022122 A3 CZ20022122 A3 CZ 20022122A3 CZ 20022122 A CZ20022122 A CZ 20022122A CZ 20022122 A CZ20022122 A CZ 20022122A CZ 20022122 A3 CZ20022122 A3 CZ 20022122A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
methyl
quinolyl
piperazinyl
diethyl
Prior art date
Application number
CZ20022122A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Christopher Walpole
Niklas Plobeck
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20022122A3 publication Critical patent/CZ20022122A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Nové sloučeniny
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin a způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických přípravků obsahujících tyto nové sloučeniny. Nové sloučeniny lze použít v terapii, zejména při léčení bolesti.
Dosavadní stav techniky
Receptor δ hraje úlohu v řadě tělesných funkcí, jako j sou systémy krevního oběhu a bolesti. Ligandy pro receptor δ mohou proto nalézt potenciální použití jako analgetika a/nebo jako prostředky proti vysokému krevnímu tlaku. Ukazuje se, že ligandy pro receptor δ vykazují imunomodulační aktivity.
Identifikace alespoň tří různých skupin opioidových receptorů (μ, δ a kapa) je nyní dobře vypracovaná a všechny tři se objevují v centrálních i periferních nervových systémech řady druhů včetně člověka. Analgetické působení lze pozorovat na různých zvířecích modelech, jestliže se aktivuje jeden nebo více z těchto receptorů.
Až na několik výjimek mají v současné době dostupné selektivní opioidové ligandy δ peptidovou povahu a nejsou vhodné pro systémové podávání. Jedním příkladem nepeptidového δ-agonisty je SNC80 [E. J. Bilsky a kol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), 359-366 (1995)]. Existuje však stále potřeba selektivních δ-agonistů vykazujících nejen zlepšenou selektivitu, avšak též zlepšený profil vedlejších účinků.
• · · · • * ···· ···· ··· — 2 — · · * · · · · · ······
Problémem, na kterém se zakládá tento vynález, tedy bylo nalézt nová analgetika vykazující zlepšené analgetické účinky, které však mají též zlepšený profil vedlejších účinků proti současným μ-agonistům a zlepšenou systémovou účinnost .
Dosud identifikovaná a existující analgetika mají řadu nevýhod v tom smyslu, že vykazují nevýhodnou farmakokinetiku a nemají analgetický účinek při podání systémovými cestami. Dříve popsaní δ-agonisté vykazují též význačné křečové účinky při systémovém podání.
Původci tohoto vynálezu nyní zjišťují, že určité sloučeniny, které nejsou specificky popsané, avšak jsou zahrnuté v obsahu publikace WO 98/28270, vykazují překvapivě zlepšené δ-agonistické vlastnosti a účinnost in vivo oproti sloučeninám popsaným ve WO 98/28270 při systémovém podání. Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují významně a neočekávaně zvýšené hladiny agonismu receptoru δ a metabolickou stabilitu.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu se definují obecným vzorcem I • 9 · · ·· ·· • · to ···· ··· • ·· ·· ·« ·· ··«·
(I) ve kterém
R1 se volí z následujících substituentů:
(i) fenylová skupina, (ii) pyridylová skupina w
(iii) thiofenylová skupina
.O.
(iv) furanylová skupina ů jl (v) imidazolylová. skupina \\ // (vi) triazolylová skupina
N-NH totototo toto • · toto to« ·· • · · · «to to · · to · kde všechny benzenové kruhy R1 a heteroaromatické kruhy R1 mohou být případně a nezávisle substituované 1, 2 či 3 substituenty zvolenými z případů C -Cs alkylová skupina, nitroskupina, skupina CFa, C -C alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Tyto substituce na fenylovém a heteroaromatickém kruhu mohou nastávat v jakékoliv poloze těchto kruhových systémů.
Do obsahu tohoto vynálezu též patří farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I stejně tak jako jejich isomery.
V preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ve formě (+)-enantiomeru nebo (-)-enantiomeru.
Pod pojmem isomery rozumíme sloučeniny obecného vzorce I, které se liší polohou své funkční skupiny a/nebo orientací. Orientace znamená stereoisomery, diastereoisomery, regioisomery a enantiomery.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné v terapii, zejména pro léčení různých bolestivých stavů, jako je chronická bolest, neuropatické bolest, akutní bolest, bolest při rakovině, bolest způsobená revmatickou arthritidou, migréna, bolest vnitřních orgánů atd. Tento seznam by se však neměl považovat za vyčerpávající.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné jako imunomodulátory, zejména při autoimunitních chorobách, jako je arthritida, pro potřeby použití kožních štěpů, orgánových transplantátů a pro podobné chirurgické účely, pro onemocně4 4 · 4 4 ·
4 • · · 44 * · · · · · · 4 • 4 · · · 4 4 « · 4 • O · · 4 4 · · ·· • 4 44 ·4 ·· ·· ···· ní související s kolagenem, pro různé alergie, pro použití jako protinádorové prostředky a protivirové prostředky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné při chorobných stavech, při kterých se uplatňuje nebo nastává degenerace či dysfunkce opioidových receptoru. Lze též uvažovat použití isotopicky značených sloučenin podle tohoto vynálezu v diagnostických způsobech a zobrazovacích aplikacích, jako je positronová emisní tomografie (PET).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít při léčení průjmu, deprese, úzkosti, inkontinence moči, různých mentálních chorob, kašle, edému plic, různých gastrointestinálních poruch, poškození páteře a návyku na drogy včetně léčení návyku na alkohol, nikotin, opioidy a dalšího zneužívání drog a při poruchách sympatického nervového systému, například při hypertenzi.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné jako analgetické prostředky při celkové anestézi a monitorované péči ve stavu anestéze. Kombinace prostředků s různými vlastnostmi se často používá pro dosažení rovnováhy účinků potřebných pro udržování stavu anestéze (například amnézie, analgézie, svalová relaxace a uklidnění). Tyto prostředky zahrnují anestetika, hypnotika, anxiolytika, neurosvalové blokátory a opioidy.
V rámci tohoto vynálezu je též použití kterékoliv ze sloučenin podle obecného vzorce I výše pro přípravu léku pro léčení kteréhokoliv z výše diskutovaných stavů.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení pacienta trpícího kterýmikoliv z výše diskutovaných stavů, při • fefefe ·· • · fefe • fe fefefefe kterých se pacientovi, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle obecného vzorce I.
Obsah tohoto vynálezu rovněž zahrnuje jakýkoliv nový meziprodukt popisovaný ve schématu I níže, který je použitelný při přípravě sloučenin obecného vzorce I výše.
Způsob přípravy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit podle kteréhokoliv ze způsobů popsaných ve schématech I, II, III a IV. Tyto známé způsoby se popisují v J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, John Wiley and Sons (1992), A. R. Katritsky, X. Lan, Chem. Soc. Rev., 363-373 (1994) a tyto práce se zde zahrnuj i formou odkazu.
* φ »·
• · φ · φ· ·· ΦΦ ·φ··
Schéma I
Η ,Ν.
I
1) Deprotekce
2) ArCH2L, báze, jako je triethylamin, nebo ArCHO a redukční prostředek, jakoje NaCNBRfe, Na(AcO)3BH
P = chránící skupina, jako je Bn, Boc, CBz
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R1 = podle definice v obecném vzorci I výše fc··· fcfc ·· ·· fcfc ·· • fc · · · fc · « fcfc fc • fcfc fcfc fcfc fcfc fc • ••fc fcfcfcfc · · · fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfcfcfc
2) ArCH2L, báze, jako je triethylamin, nebo ArCHO a redukční prostředek, jakoje NaCNBH3, Na(AcO)3BH 'N
P = chránící skupina, jako je Bn, Boc, CBz
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R1 = podle definice v obecném vzorci I výše
4·4· 99 ·9 99 99 «9
9 9 9 99 9 9 99 9 • 99 9» 99 9« 9
- 9 99 ·9 99 «9 99 9999
Schéma 3
Ρ = chránící skupina, jako je Bn, Boc, CBz
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMs, OTs, I
R1 = podle definice v obecném vzorci I výše • fefefe fefe • fe • · • · • fefe • fe fefe • fefefefe • fe · • fefefe fefefefe fefefe fefe fefe fefe fefe fefe fefefefe
Schéma IV
O
O
1) Deprotekce
2) ArCHoL, báze, jako je triethylamin, nebo ArCHO a redukční prostředek, jakoje NaCNBH3, Na(AcO)3BH
P = chránící skupina, jako je Bn, Boc, CBz
M = Li, Mg, Zn
X = Br, I
L = Cl, Br, OMS, OTs, I
R1 = podle definice v obecném vzorci I výše ···· β« ♦ · φφ φφ φφ »9 9 9 9 9 9 φ φφφ • 99 99 99 99 9 • φφφ φφφφ φφφ
99 ΦΦ ·· 99 999·
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález se dále popisuje'podrobněji následujícími příklady, které nelze uvažovat tak, že by jeho obsah omezovaly.
Příklad 1
Příprava dihydrochloridu 4-[(4-benzyl-l~piperazinyl)(8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 2)
Sloučenina 2 podle nadpisu se připraví podle následujícího způsobu přípravy schématu 1 níže.
Schéma 1
Sloučenina 2
Sloučenina 1 ···· ·· • · « • · I » 99 · 1
99
99
9 9 9
9 · » 9 9 4
99
9999 (i) Příprava N,N-diethyl-4-formylbenzamidu (sloučenina I)
Kyselina 4-formylbenzoová (11,2 g, 74,6 mmol) a triethylamin (10,4 ml, 75 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) a ochladí na teplotu -10 °C. Přidá se iso-butylchlorformiát (10,3 ml, 78 mmol) a míchání pokračuje po dobu 10 min při teplotě -10 °C před přídavkem diethylaminu (9,7 ml, 94 mmol) a roztok se ponechá dosáhnout teploty 25 °C. Po odpaření, zpracování vodou a chromatografií na silikagelu (0 až 100 % ethyl-acetátu v heptanu) se obdrží celkem 7,4 g (50 %) sloučeniny I.
(ii) Příprava N,N-diethyl-4-[hydroxy(8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina II)
8-Bromchinolin (3,0 g, 14,4 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) a ochladí pod atmosférou dusíku na teplotu -78 °C. Po kapkách se přidává butyllithium (11,1 ml, 1,3 M roztok v pentanu, 14,4 mmol) v průběhu 5 min [Preparation and reactions with 8-lithiumquinoline: Suggs,
J. Org. Chem., 45., 1514 (1980)] . Po dalších 5 min se přidá N,N-diethyl-4-formylbenzamid (3,5 g, 17,0 mmol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (5 ml). Roztok se míchá po dobu lha poté se přidá vodný roztok chloridu amonného. Po odpaření, zpracování vodou a chromatografií na silikagelu (0 až 100 % ethyl-acetátu v heptanu) se obdrží celkem 3,5 g (70 %) sloučeniny II.
Hmotnostní spektrometrie: 334, 262, 234, 215, 204,
178, 156, 129.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny II z N,N-diethyl9999 ·· • 9 • · ·· «9 9· 99
9999 9999
9 9 99 9 9 9
9999 9999 · 9 9
9· 99 99 99 99 9999
-4-jodbenzamidu (sloučenina IV)
Sloučenina IV (0,67 g, 2,2 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) a ochladí na teplotu -78 °C pod.atmosférou dusíku. Přidá se n-butyllithium (1,3 ml, 1,6 M roztok v hexanu, 2,2 mmol) po kapkách v průběhu 5 min. Po dalších 10 min se přidá 8-formylchinolin [(0,17 g, 1,1 mmol) (8-formylchinolin se připraví z 8-methylchinolinu oxidací oxidem seleničitým při teplotě 150 až 155 °C v průběhu 12 h) (Kingsbury, J. Med. Chem., 1993, 3308)] rozpuštěný v tetrahydrofuranu (1 ml). Roztok se míchá po dobu lha poté se přidá vodný roztok chloridu amonného. Po odpaření, vyjmutí vodou a chromatografii na silikagelu (0 až 100 % ethyl-acetátu v heptanu) se obdrží celkem 0,29 g (78 %) sloučeniny II.
(iii) Příprava 4-[chlor(8-chinolyljmethyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina III)
Sloučenina'II (2,0 g, 6,6 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (25 ml) a přidá se thionylchlorid (0,53 ml,
7,3 mmol). Roztok se míchá při teplotě 25 °C po dobu 30 min a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Sloučenina III se obdrží ve formě olejovité kapaliny (zhruba 100 %) a použije se v dalším kroku bez další purifikace.
Hmotnostní spektrometrie: 348, 333, 233, 215, 204,
156.
(iv) Příprava N,N-diethyl-4-[l-piperazinyl(8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 1)
Surový produkt sloučeniny III (zhruba 6,6 mmol) a pi- 14
9999 9« 99 9« 99 *9
9 9 9 99 9 9 99 *
999 99 99 *9 9 • 99 9 9 99 9 9 99
99 99 99 99 9999 perazin (2,3 g, 26 mmol) se rozpustí v suchém acetonitrilu (50 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 12 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou a organická fáze se vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Po chromatografií na silikagelu (0 až 20 % methanolu v dichlormethanu s 1 % hydroxidu amonného) se obdrží celkem 1,8 g (68 %, ve 2 krocích) sloučeniny 1. Další purifikaci lze dosáhnout chromatografií s reverzními fázemi (LiChroprep RP-18, 10 až 50 % acetonitrilu ve vodě, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) s obdržením 1,2 g bezbarvého produktu. Dihydrochlorid se připraví zpracováním 2 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové v etheru.
Teplota tání: 180 až 190 °C.
Infračervená spektrometrie (KBr, max. kmitočet):
3297, 2982, 2716, 2474, 1611, 1434, 1380, 1288, 1098 CttT1.
Hmotnostní spektrometrie (amin): 402, 318, 246, 217,
109 .
Nukleární magnetická resonance ^H NMR (amin, CDC13): δ 1,2, 1,1 (2S, 6H), 2,94 (2,51 (2m, 8H), 3,5-3,1 (m, 5H), 6,05 (S, 1H), 8,94-7,20 (m, 10H).
Elementární analýza: výpočet pro (C2sH3oN40.3,2 CF3CO2H) (%) - C, N, H 4,36, nalezená hodnota (%) - 3,90.
(v) Příprava dihydrochloridu 4-[(4-benzyl-1-piperazinyl)(8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 2 podle nadpisu)
Sloučenina 1 (l,3g, 3,2 mmol) a triethylamin (0,90
9999 9« «9 99 99 9· » 9 9 9 ··« 9999
999 99 99 99 9
-15- ···♦ ·«»· « « * ·· ·· ·· ·· ·♦ ··»· ml, 6,4 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml). Přidá se benzylbromid (0,77 ml, 6,4 mmol) za míchání při teplotě 25 °C. Po 4 h se roztok odpaří a purifikuje chromatografií na silikagelu (0 až 5 % methanolu v dichlormethanu) nebo chromatografií s reverzními fázemi (LiChroprep RP-18, 20 až 80 % acetonitrilu ve vodě, 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Obdrží se celkem 2,2 g (72 %) sloučeniny 2 podle nadpisu. Zpracování 2 ekvivalenty vodné kyseliny chlorovodíkové a lyofilizace poskytuje dihydrochlorid (3,6 g) .
Infračervená spektrometrie (2x HC1, KBr): 2388,
1606, 1434, 1356, 1287 (cnT1) .
Nukleární magnetická resonance NMR (volný amin, CDC13) δ = 1,05 (m, 6H), 2,5 (m, 8H), 3,1-3,6 (m, 6H) , 6,04 (s, 1H), 7,18-8,98 (m, 15H).
Elementární analýza: (C32H3eCl2N4O) - C, Η, N.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny podle nadpisu 2 ze sloučeniny III
Surový produkt sloučeniny III (zhruba 13,2 mmol), triethylamin (2,0 ml, 14,5 mmol) a N-benzylpiperazin (2,6 g,
14,5 mmol) se rozpustí v suchém acetonitrilu (50 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 12 h. Přidá se další N-benzylpiperazin (0,5 g, 2,8 mmol) a zahřívání pokračuje po dobu 12 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem draselným a odpaří ve vakuu. Po chromatografii na silikagelu (0 až 10 % methanolu v dichlormethanu) se obdrží celkem 3,5 g (53 %) sloučeniny 2 podle nadpisu.
·*«· 4# • 4 4 • 4 4
4 4 4
44 · 4 4
4 4 4
4 44
4 «4 • ♦ * ·
4 4
4 4
4444
- 16 4 4 4 ·
44
Příklady 2 a 3
Oddělení enantiomerů sloučeniny 2 (sloúčeniny 3 a 4)
Preparativní separace této sloučeniny se provede na sloupci Chiralcel OD (50 mm x 50 cm) směsí hexan/ethanol/diethylamin 85:15:0,1 jako mobilní fáze. Na sloupci Chiralcel OD se (+)-isomer eluuje jako první.
Příklad 2 (-)4-[(4-Benzyl-l-piperazinyl)(8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 3)
Optická otáčivost [ος2Ξ]: -130° (c 0,78, MeOH).
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CD3OD): δ = 1,05 (m, 6H) , 3,0-3,6 (m, 14H), 5,90 (s, 1Η), 7,22-8,20 (m, 13H), 8,78 (m, 1H), 9,50 (m, 1H).
Elementární analýza: výpočet s 3,1 H^O v molekule (%) - C 61,85, H 7,17, N 9,92, nalezené hodnoty (%)
- C 61,84, H 6,60, N 8,89.
Příklad 3 (+)4-[(4-Benzyl-l-piperazinyl)(8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 3)
Optická otáčivost [o^25] : -130° (c 0,69, MeOH).
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDaOD): δ =
1,05 (m, 6H), 3,0-3,6 (m, 14H), 5,90 (s, 1H), 7,22-8,20 (m, •··· to · ·« «· ·· toto * « · « · to · to to to · to·· ···· ·· *
17— «···«··*>*· ·« ·· ·· ·· «· ····
13H), 8,78 (m, 1H), 9,50 (m, 1H).
Elementární analýza: výpočet s:3,2 H^O v molekule (%) - C 61,67, H 7,18, N 8,99, nalezená hodnota {%) - C 61,70,
H 6,46, N 8,84.
Příklad 4
Příprava N,N-diethyl-4-[[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 5)
Sloučenina 5 podle nadpisu se připraví následným způsobem přípravy schématu 2.
Schéma 2
Sloučenina 1
Sloučenina 5
K roztoku sloučeniny 1 (0,80 g, 1,99 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá triethylamin (0,83 ml, 5,97 mmol) a poté p-methylbenzylbromid (773 mg, 4,18 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a poté se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace se provede chromatografií s reverzními fázemi ·<·· ·· • 4 • « • ♦ 4 * 4 4 « · 4 • · · ·· « » » • · · · · 4 4 4 ··« ·· ·· ·» 44 44 ··»· směsí 10 až 30 % acetonitrilu ve vodě.
Hmotnostní spektrometrie (M+l) :‘výpočet - 507,70, nalezená hodnota - 507,20.
Infračervená spektrometrie (NaCl, volný amin): 2969, 2807, 2360, 1628, 1455, 1425, 1286, 1134, 1095 (cm'1).
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13, volný amin): δ - 1,0, 1,1 (2m, 6H, amid-Me), 2,31 (s, 3H, Ar-Me),
2,5 (m, 8H, piperazin-H), 3,2, 3,5 {2m, amid-CHz), 3,49 (s, 2H, ArCH2N), 6,03 (s, 1H, Ar^CH), 7,06-7,68 (m, 11H, Ar-H), 8,01-8,12 {m, 2H, Ar-H), 8,93 (m, 1H, Ar-H).
Elementární analýza (C32H3aCl2N4O) C, Η, N.
Příklady 5 a 6
Oddělení enantiomerů sloučeniny 5 s obdržením sloučenin 6 a 7
Preparativní oddělení těchto sloučenin se provede na semipreparativním sloupci Chiralcel AD (21 mm x 25 cm) s použitím směsi hexan/ethanol/diethylamin 80:20:0,1 jako mobilní fáze. Na sloupci Chiralcel AD se eluuje nejprve (-)-isomer.
Příklad 5 (-)4-[[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 6)
Optická otáčivost [o;d 2S] : -131° (c 1,0, MeOH).
• φφφ ΦΦ φ · • *
ΦΦ *» ΦΦ • · « · ♦ φφφφ • » φ ·· φ · φ *4 ΦΦΦ ΦΦ ΦΦφ · φ • ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ* ·< ·« ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ
Příklad 6 ( + )4-[[4-(4-methylbenzyl)-l-piperazinyl] {8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 7)
Optická otáčivost [αο 2Ξ]: +124° (c 1,4, MeOH).
Příklad 7
Příprava dihydrochloridu 4-[{4-[4-(terc-butyl)benzyl]-1-piperazinyl}(8-chinolyl) methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 8)
Sloučenina 8
Způsobem analogickým přípravě sloučeniny 2 se připraví sloučenina 8 podle nadpisu. Alkylace se provede 4-terč-butylbenzylbromidem.
Hmotnostní spektrometrie (ES) 549,53 (MH”) .
Infračervená spektrometrie (NaCI, volný amin) 2963,
2807, 2360, 1631, 1456, 1425, 1285, 1135, 1094, 1001 (cnT1).
»*·· ·« ·· fc· ·» fc· • · « fcfcfcfc * · · β ····*·· fc · « ·· · · β · fc * β» · 4 « fcfcfcfc fc · · 9 · · fc ·♦ »» «* ·· ·· fcfcfcfc
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC1 , volný amin): δ = 1,0, 1,2 (2m, 6H) , 1,29 (s, 9H), 2,50 (m, 8H), 3,2, 3,5 (2m), 3,50 (s, 2H}, 6,04 (s, 1H), 7,16-7,68 (m, 11H) , 7,98-8,10 (m, 2H) , 8,92 (m, 1H) .
Elementární analýza (C H CÍN O) C, Η, N.
€ 4 2 4
Příklad 8
Příprava dihydrochloridu N,N-diethyl-4-[[4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 9)
Sloučenina 9
Způsobem analogickým přípravě sloučeniny 2 se připraví sloučenina 9 podle nadpisu. Alkylace se provede 4-nitrobenzylbromidem.
Hmotnostní .spektrometrie (ES) 538,04 (MH*).
Infračervená spektrometrie (NaCl, volný amin) 2969,
2809, 2360, 1626, 1518, 1456, 1426, 1343, 1286, 1134, 1095,
1001 (cm’1).
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, volný amin): δ = 1,0, 1,2 (2m, 6H) , 2,50 (m,1 8H) , 3,2, 3,5 (2m) , 3,60 (s, 2H), 6,05 (s, ÍH), 7,18-8,16 (m, 13H), 8,94 (m,
ÍH) .
Elementární analýza (C H Cl N O ) C, Η, N.
Příklad 9
Příprava dihydrochloridu 4-[{4-[2,4-bis(trifluormethyl) benzyl] -1-piperazin.yl) (8-chinolyl)methyl] -N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 10)
CH.
CF;
Sloučenina 10
Následujícím způsobem analogickým přípravě sloučeniny 2 výše se připraví sloučenina 10 podle nadpisu. Alkylace se provede 2,4-bis(trifluormethyl}benzylbromidem.
Hmotnostní spektrometrie (ES) 629,08 (MH*).
Infračervená spektrometrie (NaCI, volný amin) 2970,
2811, 2360, 1628, 1456, 1426, 1346, 1275, 1170, 1128 (cm'1).
• · · ♦ « * · ·'··«·· to · 1
- 22 toto toto toto ·· · · ····
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13, volný amin): δ = 1,0, 1,2 (2m, 6H) , 2,48 {mý 8H), 3,2, 3,5 (2m), 3,71 (S, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,20-8,14 (m, 12H), 8,95 (m, 1H) .
Elementární analýza (C H Cl F N O) C, Η, N.
·* 3 4 3 €5 2 €> 4
Příklad 10
Příprava dihydrochloridu N,N-diethyl-4-[[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 11)
Sloučenina 11
Způsobem analogickým přípravě sloučeniny 2 výše se připraví sloučenina 11 podle nadpisu. Alkylace se provede 4-methoxybenzylchloridem.
Hmotnostní spektrometrie (ES) 523,45 (MH+).
Infračervená spektrometrie (NaCl, volný amin) 2966,
2806, 2360, 1627, 1510, 1456, 1426, 1286, 1246, 1134, 1095 • · < · · fe • · (cm x) .
Nukleární magnetická resonance ι3Ή NMR (CDCla, volný amin): δ = 1,0, 1,2 (2m, 6H), 2,48 (m, 8H), 3,2, 3,5 (2m), 3,47 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,03 (s, IH) , 6,80-7,68 (m, 11H) , 8,01-8,12 (m, 2H), 8,93 (m, IH) .
Elementární analýza (CaaH4oCl2N402) c, Η, N.
Příklad 11
Příprava dihydrochloridu 4-[ [4-(2,4-dichlorbenzyl)-l-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 12)
Sloučenina 12
Následujícím způsobem analogickým přípravě sloučeniny 2 výše se připraví sloučenina 12 podle nadpisu. Alkylace se provede 2,4-dichlorbenzylchloridem.
Hmotnostní spektrometrie (ES) 562,45 (MH+).
Infračervená spektrometrie (NaCl, volný amin) 2968,
- 24 - . :: : : :: : : : .
* * * · ti* * ti · ♦ titititi
2810, 2360, 2341, 1627, 1470, 1426, 1285, 1134, 1095 (cm“1).
Nukleární magnetická resonance !ΐΗ NMR (CDC13, volný amin): δ = 1,0, 1,1 (2m, 6H), 2,5 (m, 8H), 3,2, 3,5 (2m),
3,58 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,14-7,70 (m, 10H), 8,94 (m,
1H) .
Elementární analýza (C „H Cl NO) C, Η, N.
·* 3 2 3 o 4 4
Příklad 12
Příprava dihydrochíoridu N,N-diethyl-4-[[4-pyridylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 13)
Sloučenina 13
Sloučenina 1 (80 mg, 0,20 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml) s 2-pyridylkarboxaldehydem (39 μΐ, 0,40 mmol) a kyselinou octovou (1 μΐ, 0,02 mmol). Přidá se natrium-kyanoborohydrid (26 mg, 0,40 mmol) a míchání pokračuje po dobu 48 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu (0 až 10 % methanolu v dichlormethanu) . Obdrží se 38 mg (39 %) produktu.
99 • 9 0 0
0 9 • ·
Hmotnostní spektrometrie (ES) 494,19 (MH*).
Infračervená spektrometrie (NaGl, volný amin) 2968, 2809, 2360, 1626, 1455, 1428, 1286, 1134, 1094, 1001 (cm“1).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13, volný amin): δ = 1,0, 1,1 (2m, 6H), 2,5 (m, 8H), 3,2, 3,5 (2m), 3,69 (S, 2H), 6,05 (ε, 1H), 7,12-7,70 (m, 10H), 8,08 (m,
2H), 8,54 (m, 1H), 8,94 (m, 1H).
Elementární analýza (C3xH3vC12NsO) C, Η, N.
Příklad 13
Příprava N,N-diethyl-4-[[4-(3-thienylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolylJmethyl]benzamidu (sloučenina 14)
Sloučenina 14 podle nadpisu se připraví následujícím syntetickým způsobem popsaným ve schématu 3 níže.
Schéma 3
Sloučenina 1
Sloučenina 14 ♦ ·
K roztoku sloučeniny 1 (500 mg, 0,99 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá thiofen 3-karboxaldehyd (104 μΐ, 1,19 mmol), poté kyselina octová (0,1 ml, 1%) a natrium-kyanoborohydrid (186,6 mg, 2,97 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, poté se přidá 2N roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem (3x). Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace s reverzními fázemi s použitím 10% až 30% směsi acetonitril/voda (kyselina trifluoroctová jako pufr) poskytuje 258 mg požadovaného produktu (ve formě trifluoracetátové soli) .
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: čistota >99 % (213 nm), >95% (254 nm).
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet (%)
- 499,25, nalezená hodnota (%) - 499,46.
Elementární analýza: výpočet pro (C3oH34N4OS.2,80 C2H°2 F3.1,8Q H2O) (%) - C 50,28, H 4,79, N 6,59, 0 15,80,
S 3,77, F 18,77, nalezené hodnoty (%) - C 50,28, H 4,83,
N 6,53.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR: δ 8,95 (dd,
1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,52-7,62 (m, 5H), 7,45 (dd, 1H, J = 4,8, 2,8 Hz), 7,20 (dd, 2H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 4,8, 1,6 Hz), 5,96 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,22-3,28 (m,
4H) , 3,04-3,14 (m, 2H) , 2,66-2,88 (m, 4H), 1,04-1,14 (m,
3H), 0,88-0,98 (m, 3H).
• · φ · φ ·
Příklad 14
Příprava N,N-diethyl-4- [ [4- (2 - f uranylntethyl) -1-piperazinyl] (8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 15)
Sloučenina 15 podle nadpisu se připraví následujícím způsobem popsaným ve schématu 4 níže.
Schéma 4
Sloučenina 1
Sloučenina 15
K roztoku furfurylalkoholu (0,19 ml, 2,24 mmol) o teplotě 0 °C a triethylaminu (0,52 ml, 3,73 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,17 ml, 2,24 mmol). Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě 0 °C a poté se přidá sloučenina 1 (300 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc, poté se ohřeje na teplotu 45 °C a míchá se po dobu 1,5 h. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti • · · · · · • · a přidává se 2N roztok hydroxidu sodného do dosažení zásaditého pH. Směs se extrahuje methylenchloridem (3x). Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší* síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace s reverzními fázemi s použitím 10% až 25% směsi acetonitril/voda (kyselina trifluoroctová jako pufr) poskytuje 197 mg požadovaného produktu (ve formě trifluoracetátové soli).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: čistota >99 % (215 nm, 254 nm a 280 nm).
♦
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 483,63, nalezená hodnota - 483,30.
Nukleární magnetická resonance XH NMR: δ 8,89 (dd,
1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 7,61
(d, 2H, J = 8,0 Hz) , 7,52-7,58 (m, 2H) , 7 ,48 (dd, 1H, J =
8,0 • 4, 4 Hz), 7,19 (dd, 2H, J = 8, 0 Hz ) , 6,56 (d, 1H, J =
3,2 Hz) , 6,40 (dd, 1H, J = 3,2, 2, 4 Hz ) , 6,02 (s, 1H) , 4,26
(s, 2H) , 3,34-3,44 (m, 2H), 3,16-3 , 26 (m, 4H) , 3, 04-3 ,14 (m,
2H) , , 2, 68-2,86 (m, 4H), 1,06-1,14 (m, 3H) , o, 90-0 ,98 (m,
3H) .
Příklad 15
Příprava N,N-diethyl-4-[[4-(3-furanylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 16)
Sloučenina 16 podle nadpisu se připraví následujícím způsobem podle schématu 5 níže.
• · · * • to • toto*
Schéma 5
Sloučenina 1 Sloučenina 16
K roztoku 3-furanmethanolu o teplotě 0 °C (220 mg, 2,24 mmol) a triethylaminu (0,52 ml, 3,73 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,17 ml,
2,24 mmol). Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě 0 °C a poté se přidá sloučenina 1 {300 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc a poté se ohřívá na teplotu 45 °C a míchá po dobu 3,5 h. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a přidává se 2N roztok hydroxidu sodného do dosažení zásaditého pH. Směs se extrahuje methylenchloridem (3x). Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace s reverzními fázemi 10% až 25% směsí acetonitril/voda (kyselina trifluo• •99 ·· • · • ·· • 9 9 9
9 9
9 • 9 99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9·99 roctová jako pufr) poskytuje 293 mg požadovaného produktu (ve formě trifluoracetátové soli).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: čistota >98 % (215 nm a 280 nm), >99 % (254 nm).
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 483,63, obdržená hodnota - 483,34.
Elementární analýza: výpočet pro (c3OH34N402 x 3,10 C2H°2 F3 x 1,70 H2O) (%) - C 50,17, H 4,71, N 6,46, 0 18,27,
F 20,39, nalezená hodnota (%) - C 50,14, H 4,76, ’N 6,38.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR (CDC13, volný amin): δ = 8,93 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,36 (dd, 1H,
J = 8,6, 2,0 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 7,4, 1,2 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,48-7,66 (m, 6H), 7,19 (d, 2H, J =
8,0 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 4H), 3,04-3,14 (m, 2H) , 2,66-2,86 (m, 4H) ; 1,04-1,14 (m, 3H), 0,88-0,98 (m, 3H) .
Příklad 16
Příprava dihydrochloridu N,N-diethyl-4-[[4-(2-thiofenylmethyl)-l-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 17)
Sloučenina 17 podle nadpisu se připraví následujícím způsobem podle schématu 6 níže.
Schéma 6 • · 9 9 · ·
99 99 ·9 ·· 9 · 99 9 9 9 9 ·
9 ♦ · »9 · 9 ♦
Sloučenina 1 Sloučenina 17 ♦
K roztoku sloučeniny 1 (0,99 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidává 2-thiofenkarboxaldehyd (190 μΐ, 1,98 mmol) a poté kyselina octová (0,1 ml, 1%). Směs se míchá po dobu 30 min a poté se přidá natrium-triacetoxyborohydrid (0,63 g, 2,97 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Výsledná směs se neutralizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem (3x). Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace s reverzními fázemi s použitím 10% až 30% směsi acetonitril/voda (kyselina trifluoroctová jako pufr) poskytuje 115 mg požadovaného produktu (ve formě trifluoracetátové soli).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: čistota >99 % (215 nm), >96 % (254 nm).
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 499,25, obdržená hodnota - 499,33.
Elementární analýza: výpočet pro (C3OH34N40S x 2,50 c2H02 F3 x 0,10 H20) (%) - C 53,51, H 4,71, N 7,13, 0 12,42,
S 4,08, F 18,14, nalezená hodnota (%) - C 53,49, H 4,63,
9999 ·· • ·
9
9« 99 • · · 9
9 99
9 · 9
99
9·
9 9 9 • 9 9
9 9
9* 9999
Ν 7,49.
Nukleární magnetická resonance NMR {CDC1 , volný amin); δ = 8,91 (dd, 1H, J = 4,0, 1,6 Hz), 8,30 (dd, 1H,
J = 8,8, 1,6 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 7,4, 1,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,46-7,58 (m,
3H), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 5,2, 3,6 Hz), 6,03 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 4H), 3,06-3,12 (m, 2H), 2,74-2,88 (m, 4H), 1,04-1,14 (m, 3H) , 0,88-0,98 (m, 3H) .
Příklad 17
Příprava dihydrochloridu N,N-diethyl-4-[[4-(2-imidazolylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 18)
Sloučenina 18 podle nadpisu se připraví následujícím způsobem podle schématu 7 níže.
Schéma 7
Sloučenina 1
Sloučenina 18
99
9 9 9
9 ·
9999 99 • 9
9 • 9 9 · ·· 9*
99
9 9 9
9 99
9 9
9999
K roztoku sloučeniny 1 (0,99 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 2-imidazolkarboxaldehyd (114 mg, 1,19 mmol), poté kyselina octová (0,5 ml, 5%). Směs se míchá po dobu 3 h a poté se přidá natrium-kyanoborohydrid (186,6 mg, 2,97 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se zneutralizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem (3x). Spojené methylenchloridově extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace s reverzními fázemi s použitím 10% až 30% směsi acetonitril/voda (kyselina trifluoroctová jako pufr) poskytuje trifluoracetátovou sůl. Hydrochloridové sůl se připraví s použitím směsi kyselina chlorovodíková/ether. Výtěžek je 60,3 mg požadovaného produktu (ve formě hydrochloridu) .
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: čistota >95 % (215 nm), >93 % (254 nm).
Hmotnostní'spektrometrie (M+l): výpočet - 483,29, obdržená hodnota - 483,19.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR: δ = 9,12-9,22 (m, 1H), 8,54-8,62 (m, 1H), 8,08-8,16 (m, 1H), 7,98-8,04 (m, 1H), 7,60-7,86 (m, 4H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,22-7,32 (m,
2H) , 6,32 (S, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,94-3,40 (m, 12H) , 0,88-1,12 (m, 6H).
Příklad 18
Příprava dihydrochloridu N,N-diethyl-4-[[4-(4-imidazolylmethyl)-l-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 19)
11
11 1
1 «
11
111
1 1 11 •11· ♦« • 1
1
1 i 1 1 11
11 11 ··
1 1 11 1111
Sloučenina 19 podle nadpisu se připraví následujícím způsobem podle schématu 8 níže.
Schéma 8
Sloučenina'1
NaBH(OCOCH3)3; CH3CO2H; CH2CI2
O
Sloučenina 19
K roztoku 434 (400 mg, 0,99 mmol) o teplotě místnosti a 4-imidazolkarboxaldehydu (95,5 mg, 0,99 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá kyselina octová (0,1 ml). Směs se míchá po dobu 5 h a poté se přidá natrium-triacetoxyborohydrid (632 mg, 2,98 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a neutralizuje se 2N roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem (3x). Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace reverzní fázovou chromatografií s použitím 15% směsi acetonitril/voda (kyselina trifluoroctová jako pufr) poskytuje 103 mg požadovaného produktu (ve formě trifluoracetátové soli).
• ·· to to * toto to* • · to · to · • · · · · · · • toto · to ·· ·· to· toto toto
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: čistota >99 % (215 nm, 254 nm a 280 nm). 1
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 483,28, obdržená hodnota - 482,96.
Elementární analýza: výpočet pro (C2s)H34NgO . 3,80 C HO F . 0,80 H 0) (%) - C 47,25, H 4,27, N 9,03, 0 16,17,
2a 2
F 23,28, nalezená hodnota (%) - 47,31, H 4,40, N 8,87.
Nukleární magnetická resonance H NMR: δ = 8,99 (dd,
1H, J = 4,4, 1,2 Hz), 8,76 1H, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz) , (dd, 1H, J = 8,8, 4,4 Hz) , 7,40 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, (S, 2H), 3,38 (q, 2H, J = (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,75(d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,39 (dd, (dd, 1H, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,86 7,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60
7,56 (dd, 1H, J = 8,0, 7,2 Hz),
J = 8,8 Hz), 6,12 (s, 1H) , 3,74
,4 Hz), 3,10-3,25 (m, 6H) , 3,06
,90 (m, 2H) , 1,08 (t, 3H, J =
6,4 Hz), 0,92 .(t, 3H, J = 7,2 Hz).
Příklad 19
Příprava dihydrochloridu N,N-diethyl-4-[[4-(3-triazolylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 20)
Sloučenina 20 podle nadpisu se připraví následujícím způsobem podle schématu 9 níže.
Schéma 9 • fe ·* ·· fefe • * · · · * · · • fe · · · · * ···· «· • « • · • fefe · • fe ·· c « « fe · · · • fe ·« «4 «···
Sloučenina 1
Sloučenina 20
K roztoku 434 o teplotě místnosti {200 mg, 0,50 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá uhličitan draselný (275 mg, 1,99 mmol) a poté N-formamido-2-(chlormethyl)acetamidin (170 mg, 1,24 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C a míchá se po dobu 2 d, poté se teplota zvýší na teplotu 140 °C a směs se míchá po dobu 3 h. Ponechá se ochladit na teplotu místnosti a přidá se voda. Směs se extrahuje ethyl-acetátem (3x). Spojené ethyl-acetátové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace chromatografií s reverzními fázemi s použitím 20¾ směsi acetonitril/voda (kyselina trifluoroctová jako pufr) poskytuje 21 mg požadovaného produktu (ve formě trifluoracetátové soli).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: čistota >99 % (215 nm, 254 nm a 280 nm).
Hmotnostní spektrometrie (M+l): výpočet - 484,28, ob00«0 00 0·^ ·0 0« ♦ < «·«· 0 0·« • 0« 0*0 0 00 ·
0« 0 « 0 0 0 · 0 « 0 · 0000 0000 000 držená hodnota - 483,92.
Elementární analýza: výpočet pro (C^H^N^O . 3,30 C2H02F3 · 3'30 H20) C 45'20' H 4'70' N 10,66,
O 18,97, F 20,46, nalezená hodnota (%) - 45,12, H 4,60,
N 10,84.
Nukleární magnetická resonance XH NMR: δ = 8,94 (dd, ÍH, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,38 (S, ÍH), 8,33 (dd, ÍH, J = 8,0,
1,2 Hz), 7,93 (d, ÍH, J = 7,2 Hz), 7,85 (d, ÍH, J = 7,2 Hz),
7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,23 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 6,15 (s, ÍH), 4,21 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 8H) , 2,90-3,10 (m, 2H), 0,90-1,30 (m, 6H) .
Farmaceutické přípravky
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat perorálně, intramuskulárně, subkutánně, lokálně, intranasálně, intraperitoneálně, intrathorakálně, intravenózně, epidurálně, intrathekálně, intracerebroventrikulárně a injekcí do kloubů.
Preferované cesty podávání jsou perorálně, intravenózně nebo intramuskulárně.
Dávkování bude záviset na způsobu podávání, závažnosti onemocnění, stáří a hmotnosti pacienta a na dalších faktorech běžně uvažovaných ošetřujícím lékařem při stanovení nejvhodnějšího individuálního rozpisu a dávkové hladiny pro daného pacienta.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou používat buď tuhé či kapalné inertní farmaceuticky přijatelné nosiče. Přípravky v tuhé formě zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky, sáčky a čípky.
Tuhým nosičem může být jedna či více látek, které též mohou působit jako zředbvací prostředky, příchutě, solubilizační prostředky, maziva, suspenzační prostředky, pojivá nebo rozvolňovadla tablet, rovněž jím může být materiál pro zapouzdření.
U prášků je nosičem jemně rozmělněná tuhá látka, která tvoří směs s jemně rozmělněnou účinnou složkou. V tabletách se účinná složka mísí s nosičem vhodných kohezních vlastností ve vhodných poměrech a lisuje se do požadovaného tvaru a rozměru.
Pro přípravu přípravků ve formě čípků se používá vosk o nízké teplotě tání, jako je směs glyceridů, mastných kyselin a kakaového másla, která se nejprve roztaví a účinná složka se v ní disperguje, například mícháním. Roztavená homogenní směs se poté nalije do forem o vhodném rozměru a ponechá se ochladit a ztuhnout.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, laktosa, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragakant, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, vosk o nízké teplotě tání, kakaové máslo a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bitartarát, bromid, octan vápenatý, kamsylát, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylar• · · · • » · · • · ·· • · * · ·· *· sanilát, hexylresorcinát, sůl hydrabaminu, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tannát, tartarát, teoklát, triethjodid, sůl benzathinu, chlorprokainu, oholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu, prokainu, hlinitá, vápenatá, lithná, horečnatá, draselná, sodná a zinečnatá sůl. Preferovanými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou hydrochloridy a bitartaráty. Zejména.se preferuj i hydrochloridy.
Pojem přípravek zahrnuje směs účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem poskytujícím tobolku, ve které je účinná složka (s nosiči nebo bez nosičů) obklopená nosičem a tak je s ním ve spojení. Podobně se zahrnují oplatky s práškem.
Tablety, prášky, oplatky s práškem a tobolky lze použít jako tuhé dávkové formy vhodné pro perorální podávání.
Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklady kapalných přípravků vhodných pro parenterální podávání lze uvést roztoky účinných sloučenin ve sterilní vodě nebo ve směsi voda/propylenglykol. Kapalné přípravky ve formě roztoku lze též připravovat jako roztok ve vodném polyethylenglykolu.
Vodné roztoky pro perorální podávání lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizačních prostředků a zahušťovacích prostředků. Vodné suspenze pro perorální užívání lze připra»44· « 4
4 4 4 44·· ··· · 4 44 «4 4 · 4444 vit dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě spolu s viskózní látkou, jako jsou přírodní syntetické klovat iny, pryskyřice, methylcelulosa, sódná sůl karboxymethylcelulosy a další suspenzační prostředky známé v oboru přípravy léků.
Přednostně se farmaceutické přípravky připravují v jednotkové dávkové formě. V této formě se přípravek dělí do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být baleným přípravkem, balení obsahuje diskrétní množství přípravků, například balených tablet, tobolek a prášků, v lahvičkách či ampulích. Jednotková dávková forma může být též tobolka, oplatka s práškem nebo samotná tableta nebo může představovat příslušné množství těchto balených forem.
Biologické hodnocení
Model in vitro
Buněčná kultura
Lidské buňky 293S exprimující lidské receptory μ, δ a kapa a rezistentní na neomycin se pěstují v suspenzi při teplotě 37 °C za přítomnosti 5 % oxidu uhličitého v třepacích baňkách obsahujících vápníku prostý roztok DMEM 10 % FBS, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 gg/ml geneticinu.
Příprava membrán ·
Buňky se peletují a suspendují v pufru pro cytolýzu (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové s PMSF přidaným právě před použitím do 0,1 mM roztoku • · · · • »
• · · · · · · ♦ ·· · » ·· · · ···· z 1 M zásobního roztoku v ethanolu), inkubují na ledu po dobu 15 min, poté se homogenizují polytronem po dobu 30 s. Suspenze se centrifuguje při 1000 g (maximum) po dobu 10 min při teplotě 4 °C. Supernatant se uloží na led a pelety se resuspendují a zcentrifugují jako výše. Supernatanty z obou kroků se spojí a centrifugují při 46000 g (max) po dobu 30 min. Pelety se resuspendují v chladném pufru Tris (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) a opět se centrifugují. Konečné pelety se resuspendují v pufru pro membrány (50 mM Tris, 0,32 M sacharosy, pH 7,0). Alikvoty (1 ml) v polypropylenových zkumavkách se zamrazí ve směsi suchý led/ethanol a ukládají se do použití při teplot! -70 °C. Koncentrace proteinu se stanoví modifikovanou Lowryho eseji s SDS.
Eseje vazby
Membrány se ponechají roztát při teplotě 37 °C, ochladí se na ledu, ponechají se projít 3x jehlou se síťkou 25 a zředí do vazebného pufru (50 mM Tris, 3 mM chloridu hořečnatého, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, který se ukládá při teplotě 4 °C po filtraci filtrem 0,22 a ke kterému se přidává čerstvě 5 gg/ml aprotininu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT). Alikvoty 100 μΐ (pro μg proteinu, viz tabulku 1) se přidávají do polypropylenových zkumavek 12x75 mm vychlazených ledem a obsahujících 100 μΐ příslušného ligandu značeného radionuklidem (viz tabulka 1) a 100 μΐ zkušebních peptidů při různých koncentracích. Celková vazba (TB) a nespecifická vazba (NS) se stanoví za nepřítomnosti a přítomnosti 10 μΜ naloxonu. Zkumavky se míchají vířivým pohybem a inkubují při teplotě 25 °C po dobu 60 až 75 min a poté se obsahy rychle zfiltrují ve vakuu filtry GF/B (Whatman) předem nasáklými po dobu alespoň 2 h v 0,1% polyethyleniminu a filtry se promyjí zhruba 12 ml/zkumavka • · « * · · • · • · a· ·· · · ·· ···· ledově vychlazeného promývacího pufru (50 mM Tris, pH 7,0, mM chloridu horečnatého). Aktivita (rozpadů za minutu) zadržená na filtrech se měří čítačem beta po nasáknutí filtrů po dobu alespoň 12 h v malých lahvičkách obsahujících 6 až 7 ml scintilační kapaliny. Jestliže se esej provádí v 96-jamkových miskách, probíhá filtrace s 96-jamkovými unifiltry nasáklými PEI, které se promývají 3 χ 1 ml promývacího pufru a suší v sušárně při teplotě 55 °C po dobu 2 h. Četnost impulsů filtračních misek se měří na čítači TopCount (Packard) po přídavku 50 μΐ scintilační kapaliny
MS-20/jamka.
♦
Analýza výsledků
Specifická vazba (SB) se vypočítá jako TB-NS a SB za přítomnosti různých zkušebních peptidů se vyjádří jako procento kontrolní SB. Hodnoty ICso a Hillův koeficient (nj pro ligandy při specifickém vytěsnění navázaného radioaktivního ligandu se vypočítají z vynesení logit nebo z programů proložení křivky,'jako je Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty K se vypočítají z Chengovy-Prussoffovy rovnice. Udávají se střední hodnoty ± hodnoty směrodatné odchylky pro IC , K± a nH pro ligandy testované na alespoň třech vytěsňovacích křivkách. Biologické údaje se shrnují níže v tabulce 1.
ftftftft · · • ·
- 43 - ftftftft • • • · • ♦ • · · · • ♦ · · • ft · · • · · · ftft · · • · • · · • « • ftft • · ft · ftft » · · • ft • ft ftft ftftftft
Tabulka 1
Souhrn biologických údajů
Př. HDELTA HDELTA Krysí mozek Myší mozek MLM RLM
# EC50 % EC50 % EC50 % 10000 10000 10000 100000
4 EMAX EMAX EMAX %rem. %rem. %rem. %rem.
12' 0, 692 0,76 97,73 20,99 106,43 27,14 91,34 0 53,5 21,5 60
13 1, 033 1,44 101,18 17,7 111,96 25,77 112,68 1,667 71,667 10 62,667
14 0, 181 0,76 88,65 14,26 102,02 20,49 106,48 0 49 13,5 84,5
15 o, 787 0,79 88,99 14,16 108,81 16,01 109,85 0 68 10 86
16 1, 509 2,39 99,36 30,83 100,5 24,2 98,41 0,5 46,5 9,5 64,5
17 1, 091 3,03 95,66 49,47 105,91 75,1 92,47 0 21,5 5,5 75
18 1, 54 5,85 93,82 452,31 111,01 429,56 108,41
19 18 , 751 85,24 97,88 2807,47 56,35 1365,82 48,68
Receptorové saturační experimenty
Hodnoty Κδ radioligandu se stanoví provedením eseje vazby na buněčných membránách s příslušnými radioligandy při koncentracích od 0,2 do 5x určená hodnota Κδ (až lOx, jsou-li k dispozici požadovaná množství radioligandu). Specifická vazba radioligandu se vyjádří jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Κδ a z jednotlivých pokusů se získají z nelineárních proložení závislosti vázaného (B) na nM volného (F) radioligandu z jednotlivých hodnot podle modelu one-site.
·· «· • *
Stanovení mechano-allodynie s použitím von Freyova testování
Testování se provádí mezi 8,00 Ja 16,00 h s použitím způsobu popsaného Chaplanem a kol. (1994). Krysy se umístí do plexiglasových klecí na dno tvořené drátěnou šířkou, která umožní přístup k tlapě a ponechají se v klidu po dobu 10 až 15 min. Testovaná plocha je plantární strana levé zadní tlapy bez použití méně citlivých polštářků tlapy. Tlapa se dotýká řady 8 von Freyových chlupů s logaritmicky vzrůstající tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 g, Stoelting, 111, USA). Von Freyovy chlupy se aplikují zdola sířovým*dnem kolmo k plantárnímu povrchu s dostatečnou silou pro mírné zatlačení proti tlapě a udržují se zhruba po dobu 6 až 8 s. Pozitivní odpověď se obdrží, jestliže se tlapa náhle odtáhne. Náhlé ucuknutí ihned po odstranění chlupu se rovněž považuje za pozitivní odpověď. Přešlapování se považuje za neurčitou odpověď a v těchto případech se podnět opakuje.
Průběh zkoušky
Zvířata se testují den 1 po operaci pro skupinu léčenou FCA. Práh 50% stažení se určí s použitím způsobu Dixona (1980) up-down. Testování začíná s chlupem 2,04 g ve středu řady. Podněty se vždy poskytují postupným způsobem, vzrůstající či klesající. Pokud nedojde k odpovědi odtažení tlapy na počátečně zvolený chlup, poskytuje se silnější podnět. V případě odtažení tlapy se zvolí další slabší podnět. Optimální výpočet .prahu tímto způsobem vyžaduje 6 odpovědí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a počítání těchto 6 odpovědí začíná při výskytu první změny v odpovědi, to jest při prvním přechodu přes práh. V případech, ve kterých prahy spadají mimo rozmezí podnětů se přisoudí hodnoty 15,14 (nor45 « · · · mální citlivost) nebo 0,41 (maximální allodynie). výsledný typ pozitivních a negativních odpovědí se dává do tabulky s použitím konvence X = bez stažení, 0 = stažení a 50% prahy stažení se interpolují z rovnice % g práh = 10 /10000 kde Xf = hodnota posledního použitého Freyova chlupu (log jednotky), k = tabelární hodnota (z Chaplan a kol. (1994) pro typ požitivních/negativních odpovědí a δ = střední rozdíl mezi podněty (log jednotky). Zde δ = 0,224.
Von Freyovy prahy se převádějí na procento maximálního možného účinku (% MPE) podle Chaplana a kol. 1994. Pro výpočet % MPE se použije následující rovnice:
Práh při ošetřování lékem (g) - práh allodynie (g) % MPE =--------------------------------------------------x 100
Kontrolní práh (g) - práh allodynie (g)
Podávání zkoušené látky
Krysy dostávají injekčně (subkutánně, intraperitoneálně, intravenózně nebo perorálně) zkoušenou látku před Freyovým testováním, čas mezi podáním zkoušené látky a von Freyovým testem se mění v závislosti na povaze zkoušené látky.
Zkouška writhingu
Kyselina octová způsobuje abdominální kontrakce při intraperitoneálním podání myším. Natáhnou své tělo typickým způsobem. Při podání analgetik se tento pohyb pozoruje méně často a zvolený lék je potenciálně dobrým kandidátem.
• fcfcfc fcfc ♦ fc fc · ♦ · fcfc ·· ·· • · ♦ · · fc··* • · · ·· fcfc * • fcfc ·· fc·· fc ·
Úplný a typický reflex (writhing) se uvažuje pouze, jsou-li přítomné následující prvky: zvíře není v pohybu, spodní část zad je mírně pokleslá, plantární plochy obou tlap lze pozorovat.
(i) Příprava roztoků
Kyselina octová: 120 μΐ kyseliny octové se přidá k 19,88 ml destilované vody pro obdržení konečného objemu 20 ml s konečnou koncentrací 0,6 % kyseliny octové. Tento roztok se potom zamíchá vířivým pohybem a je připraven pro injekci.
Sloučenina (lék): každá sloučenina se připraví a rozpustí v nejvhodnějším vehikulu podle standardních způsobů.
(ii) Podávání roztoků
Sloučenina (lék) se podává perorálně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intravenózně v množství 10 ml/kg (s úvahou střední hmotnosti myší) 20, 30 nebo 40 min (podle skupiny sloučeniny a jejích charakteristik) před testováním. Jestliže se podává sloučenina centrálně, intraventrikulárně nebo intrathekálně, je podávaný objem 5 μΐ.
Kyselina octová se podává intraperitoneálně do dvou míst v množství 10 ml/kg (s úvahou střední tělesné hmotností myši) bezprostředně před testováním.
(iii) Testování
Zvíře (myš) se pozoruje po dobu 20 min a na konci experimentu se zaznamená počet událostí (reflexů).
♦ ·
Myši se udržují v jednotlivých klecích typu krabice na boty s kontaktní podestýlkou. Obvykle se současně pozorují 4 myši: jedna kontrola a tři dávky léku.
44 ·· ··
4 4 4 4 * » 4 ♦
4 4 44 4 4 *
444 44 4 · 4 4 ·
4 4 4 44 4 4 44 »4 44 «4 «4 4* 4444 • 444 44

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém
    R1 se zvolí z případů (i) fenylová skupina, (ii) pyridylová skupina (iii) thiofenylové skupina S
    O (iv) furanylové skupina 0
    O (v) imidazolylové skupina N (vi) triazolylové skupina m
    N-NH • titi ve kterých může být každý benzenový a heteroaromatický kruh případně a nezávisle dále substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů přímá či rozvětvená Cx-Cg alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, Ci-Cg alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu, stejně tak jako její farmaceuticky přijatelné soli a isomery.
    ► tititi titi • ti • ti • ti
    B ti · 1 • ti ·· • ti ti • ti ti ti
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které je případný substituent (jsou případné substituenty) aromatického nebo heteroaromatického kruhu (kruhů) zvolený (zvolené) z případů nitroskupina, isobutylová skupina, skupina CF , methoxyskupina, methylová skupina nebo atom chloru.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 zvolená jako kterákoliv sloučenina z následujícího seznamu dihydrochlorid 4-[(4-benzyl-l-piperazinyl)(8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 2),
    N,N-diethyl-4-[[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamid (sloučenina 5), dihydrochlorid 4-[{4-[4-(terč-butyl)benzyl]-1-piperazinyl}(8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 8), dihydrochlorid N,N-diethyl-4-[[4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinyl] (8 -chinolyl) methyl] benzamidu (sloučenina 9), dihydrochlorid 4-[{4-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-l-piperazinyl}(8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamidu
    9 · 9 9
    9 9· • 9 99 • 9·· 99
    0 9
    9 9 9 9
    00 99 99 9999 (sloučenina 10), dihydrochlorid N,N-diethyl-4-[[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 11), dihydrochlorid 4-[[4-(2,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]-Ν,Ν-diethylbenzamidu (sloučenina 12), dihydrochlorid N,N-diethyl-4-[[4-(2-pyridylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 13),
    N,N-diethyl-4-[[4-(3-thienylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamid (sloučenina 14),
    N,N-diethyl-4-[[4-(2-furanylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamid (sloučenina 15),
    N,N-diethyl-4-[[4-(3-furanylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamid (sloučenina 16), dihydrochlorid N,N-diethyl-4-[[4-(2-thiofenylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 17), dihydrochlorid N,N-diethyl-4-[[4-(2-imidazolylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 18), dihydrochlorid N,N-diethyl-4-[[4-(4-imidazolylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 19) a dihydrochlorid N,N-diethyl-4-[[4-(3-triazolylmethyl)-1-piperazinyl](8-chinolyl)methyl]benzamidu (sloučenina 20).
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, která je ve formě (+)-enantiomerů.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, která je ve formě (-)-enantiomerů.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve formě své hydrochloridové, sulfátové, tartarátové nebo citrátové soli.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 4 zvolená jako kterákoliv z následujících dvou sloučenin (+)4-[(4-benzyl-l-piperazinyl)(8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamid a ( + )4-[(4-methylbenzyl-l-piperazinyl)(8-chinolyl)methyl]-N,N -diethylbenzamid.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 5 zvolená jako kterákoliv z následujících dvou sloučenin (-)4-[(4-benzyl-l-piperazinyl)(8-chinolyl)methyl]-N,N-diethylbenzamid a (-)4-[(4-methylbenzyl-l-piperazinyl)(8-chinolyl)methyl]-N,N -diethylbenzamid
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití v terapii.
  10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9 pro použití v terapii zaměřené na zvládnutí bolesti.
    ·· 99
    9999 «9
    9 9
    9 9
    9 9 9
    9 9
    9 9 ·
    9 9 9
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9 pro použití v terapii zaměřené na gastrointestinální poruchy.
    J
  12. 12. Sloučenina podle nároku 9 pro použití v terapii zaměřené na poranění páteře.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 9 pro použití v terapii zaměřené na poruchy sympatického nervového systému.
  14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 při přípravě léku pro použití při léčení bolesti.
  15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 při přípravě léku pro použití při léčení gastrointestinálních poruch.
  16. 16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 při přípravě léku pro použití při léčení poranění páteře.
  17. 17. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou složku spolu s farmakologicky a farmaceuticky přijatelným nosičem.
  18. 18. Způsob léčení bolesti, vyznačuj ící se t i m, že se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 podává pacientovi, který potřebuje léčení pro zvládnutí bolesti.
  19. 19. Způsob léčení gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pacientovi trpícímu gastrointestinální poruchou.
    • 9 t ♦· •φ·· ·9 * · • · · · 9
    09 98
  20. 20. Způsob léčení poranění páteře, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pacientovi trpícímu poraněním páteře.
CZ20022122A 1999-12-20 2000-12-15 Nové sloučeniny CZ20022122A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904673A SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022122A3 true CZ20022122A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=20418209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022122A CZ20022122A3 (cs) 1999-12-20 2000-12-15 Nové sloučeniny

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6784181B2 (cs)
EP (1) EP1242402B1 (cs)
JP (1) JP2003518022A (cs)
KR (1) KR100807515B1 (cs)
CN (1) CN1225465C (cs)
AT (1) ATE254120T1 (cs)
AU (1) AU780714B2 (cs)
BG (1) BG65456B1 (cs)
BR (1) BR0016578A (cs)
CA (1) CA2393568C (cs)
CO (1) CO5271646A1 (cs)
CZ (1) CZ20022122A3 (cs)
DE (1) DE60006583T2 (cs)
DK (1) DK1242402T3 (cs)
EE (1) EE05035B1 (cs)
ES (1) ES2210028T3 (cs)
HK (1) HK1048113B (cs)
HU (1) HUP0300298A2 (cs)
IL (2) IL150126A0 (cs)
IS (1) IS2194B (cs)
MX (1) MXPA02006062A (cs)
MY (1) MY125394A (cs)
NO (1) NO323402B1 (cs)
NZ (1) NZ519985A (cs)
PL (1) PL356797A1 (cs)
PT (1) PT1242402E (cs)
RU (1) RU2260006C2 (cs)
SE (1) SE9904673D0 (cs)
SK (1) SK285753B6 (cs)
TR (1) TR200400237T4 (cs)
TW (1) TWI238822B (cs)
UA (1) UA72945C2 (cs)
WO (1) WO2001045637A2 (cs)
ZA (1) ZA200204256B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8987736B2 (en) * 2000-07-10 2015-03-24 Amit Goyal [100] or [110] aligned, semiconductor-based, large-area, flexible, electronic devices
SE0100764D0 (sv) * 2001-03-07 2001-03-07 Astrazeneca Ab New assymetric process
AU2002305994B2 (en) * 2001-05-18 2008-06-26 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
WO2003037342A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR101234421B1 (ko) * 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
EP2024364A1 (en) * 2006-05-26 2009-02-18 Neuromed Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
MY148880A (en) 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
CA2724955A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Method of treating anxious major depressive disorder
EP3725815B1 (en) * 2017-12-12 2022-10-05 Tokyo University of Science Foundation Active energy ray-curable composition

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH583713A5 (cs) 1973-06-29 1977-01-14 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
CA2044143C (en) 1989-11-22 2002-11-19 Herman Van Belle Method of preventing or limiting reperfusion damage
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
US5807858A (en) 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5681830A (en) 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
FR2696744B1 (fr) 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
DK0711289T3 (da) 1993-07-30 2000-11-06 Delta Pharmaceuticals Inc Piperazinforbindelser til anvendelse i terapi
JP3352184B2 (ja) 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
DK1049676T3 (da) 1997-12-24 2006-01-16 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-[Aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamider, som binder til delta-opioidreceptoren

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022918D0 (no) 2002-06-18
CO5271646A1 (es) 2003-04-30
BG106806A (en) 2003-03-31
NO323402B1 (no) 2007-04-23
ES2210028T3 (es) 2004-07-01
RU2260006C2 (ru) 2005-09-10
BR0016578A (pt) 2002-09-24
HUP0300298A2 (hu) 2003-06-28
HK1048113B (zh) 2004-04-30
KR100807515B1 (ko) 2008-02-26
ATE254120T1 (de) 2003-11-15
IS2194B (is) 2007-01-15
MY125394A (en) 2006-07-31
AU2564301A (en) 2001-07-03
NZ519985A (en) 2004-05-28
WO2001045637A3 (en) 2001-12-13
CA2393568C (en) 2009-08-18
IL150126A0 (en) 2002-12-01
ZA200204256B (en) 2003-08-28
BG65456B1 (bg) 2008-08-29
IL150126A (en) 2008-06-05
CA2393568A1 (en) 2001-06-28
US20030119845A1 (en) 2003-06-26
TWI238822B (en) 2005-09-01
PL356797A1 (en) 2004-07-12
PT1242402E (pt) 2004-03-31
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20
RU2002114345A (ru) 2004-01-10
SK285753B6 (sk) 2007-07-06
IS6423A (is) 2002-06-14
AU780714B2 (en) 2005-04-14
MXPA02006062A (es) 2002-12-05
DK1242402T3 (da) 2004-03-01
EE200200334A (et) 2003-10-15
UA72945C2 (uk) 2005-05-16
CN1225465C (zh) 2005-11-02
NO20022918L (no) 2002-08-02
WO2001045637A2 (en) 2001-06-28
EE05035B1 (et) 2008-06-16
JP2003518022A (ja) 2003-06-03
CN1434816A (zh) 2003-08-06
DE60006583T2 (de) 2004-09-30
US6784181B2 (en) 2004-08-31
SK8852002A3 (en) 2003-05-02
TR200400237T4 (tr) 2004-04-21
EP1242402B1 (en) 2003-11-12
EP1242402A2 (en) 2002-09-25
DE60006583D1 (de) 2003-12-18
KR20020067919A (ko) 2002-08-24
HK1048113A1 (en) 2003-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023289A3 (cs) Deriváty hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti
SK13982003A3 (sk) 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
CZ20022122A3 (cs) Nové sloučeniny
AU780799B2 (en) Novel compounds
US6696447B2 (en) Hydroxyphenyl-piperazinyl-methyl-benzamide derivatives for the treatment of pain
CZ20023288A3 (cs) Deriváty chinolinylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti
CZ20022123A3 (cs) Nové sloučeniny