CZ20022123A3 - Nové sloučeniny - Google Patents

Nové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20022123A3
CZ20022123A3 CZ20022123A CZ20022123A CZ20022123A3 CZ 20022123 A3 CZ20022123 A3 CZ 20022123A3 CZ 20022123 A CZ20022123 A CZ 20022123A CZ 20022123 A CZ20022123 A CZ 20022123A CZ 20022123 A3 CZ20022123 A3 CZ 20022123A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
amino
piperidinyl
benzamide
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ20022123A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Christopher Walpole
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20022123A3 publication Critical patent/CZ20022123A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin a způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických přípravků obsahujících tyto nové sloučeniny. Nové sloučeniny lze použít v terapii, zejména při léčení bolesti.
Dosavadní stav techniky
Receptor δ hraje úlohu v řadě tělesných funkcí, jako jsou systémy krevního oběhu a bolesti. Ligandy pro receptor δ mohou proto nalézt potenciální použití jako analgetika a/nebo jako prostředky proti vysokému krevnímu tlaku. Ukazuje se, že ligandy pro receptor δ vykazují imunomodulační aktivity.
Identifikace alespoň tří různých skupin opioidových receptoru (μ, -δ a kapa) je nyní dobře vypracovaná a všechny tři se objevují v centrálních i periferních nervových systémech řady druhů včetně člověka. Analgetické působení lze pozorovat na různých zvířecích modelech, jestliže se aktivuje jeden nebo více z těchto receptorů.
Až na několik výjimek mají v současné době dostupné selektivní opioidové ligandy δ peptidovou povahu a nejsou vhodné pro systémové podávání. Jedním příkladem nepeptidového δ-agonisty je SNC80 [E. J. Bilsky a kol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1). 359-366 (1995)]. Existuje však stále potřeba selektivních δ-agonistů vykazujících nejen zlepšenou selektivitu, avšak též zlepšený profil vedlejších účinků.
• · «· ·· • · · • · · ► · · « ► · · <
• · · · η
Z.
Problémem, na kterém se zakládá tento vynález, tedy je nalézt nová analgetika vykazující zlepšené analgetické účinky, které však mají též zlepšený profil vedlejších účinků proti současným μ agonistům a zlepšenou systémovou účinnost .
Dosud identifikovaná a existující analgetika mají řadu nevýhod v tom smyslu, že vykazují nevýhodnou farmakokinetiku a nemají analgetický účinek při podání systémovými cestami. Dříve popsaní δ-agonisté vykazují též význačné křečové účinky při systémovém podání.
Původci tohoto vynálezu nyní zjišťují, že určité sloučeniny, které nejsou specificky popsané, avšak jsou zahrnuté v obsahu publikace WO 98/28270, vykazují překvapivě zlepšené δ-agonistické vlastnosti a účinnost in vivo oproti sloučeninám popsaným ve WO 98/28270 při systémovém podání. Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují významně a neočekávaně zvýšené hladiny agonismu receptoru δ a metabolickou stabilitu.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu se definují obecným vzorcem I
·..· ·. ·· «· ·· ** .·· ..·· · ·· *
....... · : .
• · ··· ·· ··· · · ···· .··· .··
.. .. ·· ·· ·· ····
(i:
ve kterém
R1 se volí z následujících případů (i) fenylová skupina, (ii) pyridylová skupina
M
(iii) thiof enyl ová skupina· Q
O(iv) furanylová skupina θ (v) imidazolylová skupina (vi) triazolylová skupina
Λ
N—NH • · · · • ♦ « > · · <
·· ·* kde všechny benzenové kruhy R1 a heteroaromatické kruhy R1 mohou být případně a nezávisle substituované 1, 2 či 3 substituenty zvolenými z případů C^-C^ alkylová skupina, nitroskupina, skupina CFs, C -Cg alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Tyto substituce na fenylovém a heteroaromatickém kruhu mohou nastávat v jakékoliv poloze těchto kruhových systémů.
Ra a Rto se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, přímá a rozvětvená Cx-Ce alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, Ci-Ce alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Substituenty Ra a Rto mohou být v kterékoliv z poloh ortho, meta a para benzenového kruhu. Přednostně jsou oba substituenty Ra a R13 atomy vodíku.
Do rámce tohoto vynálezu patří též farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I.
Pokud je benzenový a heteroaromatický kruh substituovaný, volí se preferované substituenty z případů skupina CF^, methylová skupina, atom jodu, atom bromu, atom fluoru a atom chloru.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné v terapii, zejména pro léčení různých bolestivých stavů, jako je chronická bolest, neuropatické bolest, akutní bolest, bolest při rakovině, bolest způsobená revmatickou arthritidou, migréna, bolest vnitřních orgánů atd. Tento seznam by se však neměl považovat za vyčerpávající.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze využít jako imunomodulátory, zejména při autoimunitních chorobách, jako je • · ·· ·* • · · · • · * arthritida, pro potřeby použití kožních štěpů, orgánových transplantátů a pro podobné chirurgické účely, pro onemocnění související s kolagenem, pro různé‘alergie, pro použití v protinádorových prostředcích a protivirových prostředcích.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné při chorobných stavech, při kterých se uplatňuje nebo nastává degenerace či dysfunkce opioidových receptorů. Lze zahrnovat použití isotopicky značených sloučenin podle tohoto vynálezu v diagnostických způsobech a zobrazovacích aplikacích, jako je positronová emisní tomografie (PET).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít při léčení průjmu, deprese, úzkosti, inkontinence moči, různých mentálních chorob, kašle, edému plic, různých gastrointestinálních poruch, poškození páteře a návyku na drogy včetně léčení návyku na alkohol, nikotin, opioidy a dalšího zneužívání drog a při poruchách sympatického nervového systému, například při hypertenzi.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné jako analgetické prostředky při celkové anestézi a monitorované péči ve stavu anestéze. Kombinace prostředků s různými vlastnostmi se často používá pro dosažení rovnováhy účinků potřebných pro udržování stavu anestéze (například amnézie, analgézie, svalové relaxace a uklidnění). Tyto prostředky zahrnují anestetika, hypnotika, anxiolytika, neurosvalové blokátory a opioidy.
V rámci tohoto vynálezu je též použití kterékoliv ze sloučenin podle obecného vzorce I výše při přípravě léku pro léčení kteréhokoliv z výše diskutovaných stavů.
• · ··· · • · « • · « • » ·· • · 4 > · · ’ ·· · ·
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení pacienta trpícího kterýmikoliv z výše diskutovaných stavů, při kterých se pacientovi, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle obecného vzorce I.
Do rámce tohoto vynálezu též patří meziprodukty obecného vzorce II, které lze použít při syntéze sloučenin obecného vzorce I výše
(II) ve kterém
R1 se zvolí z případů (i) fenylová skupina, (ii) pyridylová skupina »· ·*· · *♦* • · · • t « • · · » « ’ «* · « • · · · « » »· • · · <
• · · · > * * · ·· »» « · · « ♦ (iii) thiofenylová skupina (iv) furanylová skupina (v) imidazolylová skupina (vi) triazolylová skupina
kde každý z benzenových kruhů R1 a heteroaromatických kruhů R1 může být případně a nezávisle dále substituovaný 1, 2 či 3 substituenty zvolenými z případů přímá a rozvětvená C -Cg alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, C^-C^. alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Substituce na benzenovém a heteroaromatickém kruhu může nastávat ve kterékoliv poloze těchto kruhových systémů. Ra a Rto se volí nezávisle z případů atom vodíku, přímá a rozvětvená Cý-Ce alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF^, Ci-Cs alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom j odu.
Způsoby přípravy
I. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit následujícím postupem popsaným ve schématu I níže. Tyto známé způsoby popisuje C. G. Frost a P. Mendonca, Perkin 1, 2615 (1998) a J. F. W. McOmie, M. L. WattS, D. E. West, Tetrahedron, 24, 2289 (1969) a tyto práce se zde zahrnují formou odkazu.
• · • · • ·
Schéma 1
O
N
Ra Rb
Redukční činidlo
OMe • · • · · ·
Ra Rb >><
H, 'OMe 'N'
'N
(2) 'N
H2N
Palladiový katalyzátor Fosfinový ligand
Fa . Rb
OMe
R,CHO
MeOH
Redukční činidlo (3)
Ra Rb
OMe (0 nn ··· · · · · w ·
Ve schématu I výše jsou R1, Ra a Rto podle definic pro sloučeniny obecného vzorce I výše.
II. Alternativně může příprava probíhat podle schématu 2 níže dvojitou arylací prováděnou v jedné nádobě [popis v C. G. Frost a P. Mendonca, Perkin, 1, 2615 (1998)] komerčně dostupného 4-amino-l-benzylpiperidinu s obdržením meziproduktu 3 ze schématu 1. Jestliže R1 = fenylová skupina, lze připravit konečný produkt selektivním etherovým štěpením [J. F. W. McOmie, M. L. Watts, D. E. West, Tetrahedron, 24, 2289 (1969)] podle schématu 2 níže.
Schéma 2
'Ν' • · · · • ·
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález se nyní popisuje podrobněji v následujících příkladech, které nelze uvažovat jako jeho omezení.
I.
(i) Příprava 4-brom-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 1)
K ledově vychlazenému roztoku 4-brombenzylchloridu (19,5 g, 86,8 mmol) ve 150 ml dichlormethanu se po kapkách přidává diethylamin (13,5 ml, 130 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a poté se odpaří. Směs se vyjme etherem a 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se oddělí. Organická vrstva se extrahuje 2x etherem a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Výsledná olej ovitá kapalina se vyjme ethyl-acetátem a ponechá se krystalovat. Dvě další krystalizace matečného louhu poskytují 18,6 g, 83,6 % produktu.
(ii) Příprava N-(3-methoxyfenyl)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinaminu (sloučenina 2)
K 1-benzylpiperidonu (10 ml, 0,56 mmol) a 3-methoxyanilinu (7,5 ml, 67,2 mmol) se přidá Ti(i-OPr)4 (33,3 g, 112,06 mmol). Reakční směs se míchá do ukončení reakce, které se stanoví plynovou chromatografií. Přidá se ethanol (200 ml) a poté natrium-borohydrid (3,18 g, 84 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Průběh reakce se sleduje plynovou chromatografií. Při ukončení se k bílé směsi přidá hydroxid amonný a míchání pokračuje po dobu dalších 30 min. Směs se zředí dichlormethanem a následuje přidání Celitu. Výsledná pastovitá hmota se zfiltruje a filtrát se • · ·· · · · · • · · · · · · ··· ···· ·· ·
- ii ·· 9 · ·· ·· · · ···· několikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se odpaří a produkt se purifikuje mžikovou chromatografií (směsí hexan/aceton 1:1). Výtěžek je 13,6 g, 82 %. Purifikace lze též dosáhnout Kugelrohrovou destilací ve vysokém vakuu 0,2 Pa při teplotě zhruba 225 °C. 25,6 g benzylpiperidonu poskytuje 28,4 g, 71,6 % produktu.
(iii) Příprava N,N-diethyl-4-[(3-methoxyfenyl)[1-(fenylmethyl) -4 -piperidinyl] amino] -3 -benzamidu (sloučenina 3)
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml se v suchém ♦
boxu pod atmosférou dusíku přidává 10 g (0,34 mmol, 1 ekvivalent) sloučeniny 2, 13 g (50,7 mmol, 1,5 ekvivalentu) sloučeniny 1, Pd2(dba)3 (783 mg, 0,85 mmol), BINAP (784 mg, 1,26 mmol) a Nat-OBu (6,53 g, 68 mmol, 2 ekvivalenty). Do této směsi se přivádí toluen do tří čtvrtin objemu baňky. Směs se poté zahřívá na teplotu 110 °C po dobu zhruba 6 h do vymizení látky 2 na základě detekce vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. Reakční směs se ponechá ochladit. Přidá se ether a suspenze se poté zfiltruje Celitem a odpaří. Získaná olej ovitá kapalina se vyjme etherem a ponechá se stát po dobu 15 min a poté se znovu zfiltruje Celitem. Filtrát se extrahuje 2x 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se poté zalkalizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Výsledná olejovitá kapalina se vyjme směsí ethyl-acetát/hexan a ponechá se stát přes víkend.
g tuhé látky (50 %) se získá filtrací a promyje se směsí ethyl-acetát/hexan 8/2. Zbývající produkt ze zahuštěného matečného louhu se neizoluje.
(iv) Příprava N,N-diethyl-4-[(3-methoxyfenyl)-4-piperidinylamino]benzamidu (sloučenina 4)
K roztoku sloučeniny 3 (2,5 g, 5,3 mmol) v 1,2-dichlorethanu se při teplotě 0 °C přidá'a-chlorethylchlorformiát (0,93 ml, 8,6 mmol). Reakční směs se poté vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a výsledná olejovitá kapalina se vyjme methanolem a vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Poté se odpaří, vyjme dichlormethanem a extrahuje 5x IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodné vrstvy se zalkalizují 5N roztokem hydroxidu sodného a extrahují několikrát dichlormethanem. Organické vrstvy se odpaří a výsledná olejovitá kapalina se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan/2 % methanolu se zvyšováním polarity na 20 %. Výtěžek je 1,68 g, 83 %.
II. Obecná příprava sloučenin obecného vzorce II
K roztoku sloučeniny 4 (1,05 mmol, 1 ekvivalent) v 10 ml methanolu se přidá (1,58 mmol, 1,5 ekvivalentu) heterocyklického. nebo aromatického aldehydu a poté natrium-kyanoborohydrid (1,05 mmol, 3 ekvivalenty). pH reakční směsi se upraví zhruba na 6 ledovou kyselinou octovou. Reakční směs se míchá přes noc. Přidá se 2N roztok kyseliny chlorovodíkové a míchání pokračuje po dobu 1 h. Směs se odpaří pro odstranění methanolu, zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem s následným sušením síranem sodným. Purifikace se provede na silikagelu mžikovou chromatografií s použitím směsi dichlormethan/methanol se stupňovitým gradientem. Zvyšování polarity od 0,025 % do 4 % methanolu poskytuje čistý produkt.
III. Obecná příprava fenolových sloučenin obecného vzorce I • · · · • ·
K roztoku sloučeniny 5 (1 ekvivalent) v dichlormetha nu se při teplotě -78 °C přidají 3 ekvivalenty bromidu bori tého (1M roztok v dichlormethanu). Směs se míchá zhruba po dobu 45 min a poté při teplotě místnosti po dobu 2 h. Přidá se methanol a poté nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodné ho. Oddělí se fáze a vodná fáze se extrahuje několikrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Purifikace se provádí mžikovou chromatografií na silikagelu směsí dichlormethan/methanol 100/0,25 s pomalým zvyšováním podílu methanolu. Další purifikace lze dosáhnout ve většině případů krystalizaci z ethyl-acetátu. Purifikace se rovněž dosahuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s gradientem 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě/0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu.
Příprava hydrochloridu
K míchanému roztoku 1,1 g volného aminu v 10 ml suchého dichlormethanu se přidá 40 ml suchého etheru a poté 20 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Přidá se dalších 40 ml suchého etheru a bílá suspenze se míchá po do bu 30 min. Tuhá látka se sbírá pod proudem dusíku filtrací a promyje se etherem. Produkt je hygroskopický. Před vysuše ním tuhé látky se Buchnerova nálevka umístí do vakua v exikátoru přes noc. Získá se 1,14 g bílé tuhé látky. Alternativně lze rozpustit fenol v ethyl-acetátu s následným přídavkem přebytku IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru a poté etheru. Přebytek etheru a kyselina chlorovodíková se odpaří ve vakuu.
Trifluoracetátové soli se získají preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi.
Příklad 1
Příprava N,N-diethyl-4-[[(3-hydroxyfenyl)[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 5)
Sloučenina 5 podle nadpisu se připraví následným způ sobem přípravy podle schématu I výše.
(5)
Hmotnostní spektrometrie: (M+l) vypočteno - 458,62 (ΜΗ*), (M+l) nalezená hodnota - 458,24 (MH*).
Infračervená spektrometrie: film hydrochloridové sol 3047, 2974, 2531, 1600, 1471, 1455, 1283, 1186, 1093, 735, 701 cm'1.
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (400 MHz, CDC13, TMS, volný amin): δ 7,39-7,10 (9H, m, Ar), 6,58-6,45 (3H, m, Ar), 6,23-6,22 (1H, m, Ar), 3,83-3,77 (1H, m, CH),
3,52 (3H, s, CH3O), 3,43 (4H, s široký, CH^N), 2,98 (2H, d, CHz), 2,17-2,11 (2H, t, CHJ , 1,85 (2H, d, CHJ , 1,59-1,51
- 15 (2H, m, CH2), 1,20-1,16 (6H, m, CH.J .
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: čistota >95 % (215 nm), >98 (254 nm), >99 % (280 nm) .
Elementární analýza: výpočet pro C2gH3t=N3O2 . 2,4 HCI . 0,2 C H 0 . 0,1 CH Cl (%) - C 63,18, H 7,02, N 7,39, 0 6,19, Cl 16,22, nalezené hodnoty (%) - C 63,20, H 7,07, N 7,36.
IV. Příprava p-halofenolových derivátů p-Halofenolové deriváty obecných vzorců 8 a 9 se připraví podle následujícího schématu II přípravy níže.
(3) (i) Příprava N,N-diethyl-4-[[3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]fenyl][1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 6)
Sloučenina 5 (200 mg, 0,4 mmol), TBDMSC1 (302 mg,
2,0 mmol) a imidazol (138 mg, 2,0 mmol) v 15 ml dimethylfor mamidu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 h. Rozpouštěd lo se odpaří a výsledná olej ovitá kapalina se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu 100% dichlormethanem, poté dichlormethanem s 1 % a 2 % methanolu. Výtěžek je 200 mg, 87%.
(ii) Příprava N,N-diethyl-4-[[2-brom-5-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]fenyl][1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl] amino] benzamidu (sloučenina 7)
K roztoku sloučeniny 6 (82,9 mg, 0,145 mmol) v 6 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá roztok NBS (27,7 mg, 0,155 mmol) ve 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 h, odpaří a poté se podrobí mžikové mu dělení směsí 10 % acetonu/hexan a poté 20 % acetonu. Zís ká se 61,25 mg, 65 %.
Příklad 2
Příprava N,N-diethyl-4-[(2-brom-5-hydroxyfenyl)[l-(fenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] benzamidu (sloučenina 8)
Sloučenina.6 v dioxanu se zpracuje 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se míchá do skončení reakce. Purifikace se provede preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi smě si acetonitril/voda.
Elementární analýza: výpočet pro C2£jH34N3O2Br . 1,4 CF3CO2H . 0,3 H2O (%) - C 54,44, H 5,17, N 5,99, nalezené hodnoty (%) - C 54,43, H 5,06, N 6,05.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 537,15 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 536,16 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 7,94) čistota >97 % (215 nm), >97 % (254 nm).
Příklad 3
Příprava N,N-diethyl-4-[(5-hydroxy-2-jodfenyl) [1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl] amino] benzamidu (sloučenina 9)
K suspenzi'trifluoracetátové soli (25 mg, 0,044 mmol) benzylového analogu 5 a triflátu stříbrného (11,3 mg, 0,044 mmol) v 5 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidává po kapkách roztok 23 mg jodu ve 2 ml dichlormethanu. Po ukončení se reakční směs odpaří a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. Výtěžek je 7,9 mg.
Elementární analýza: výpočet pro C29H34N302I . 1,6 C2HO2F3 . 0,5 H2O (%) - C 49,91, H 4,76, N 5,42, nalezené hodnoty (%) - C 49,84, H 4,75, N 5,60.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 584,51 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 584,16 (MH*).
• · • · • · • ·
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Zorbax SB-C18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 8,56) čistota >96 % (215 nm), >96 % (254 nm).
V. Příprava 2-fluor-5-methoxyanilinu
Schéma III
71%
(i) Příprava 1,3-dibrom-5-fluor-2-methoxybenzenu (sloučenina 11) * · · ·
K roztoku sloučeniny 10, 2,6-dibrom-4-fluorfenolu (1 g, 3,7 mmol) v 50 ml acetonu se přidá uhličitan draselný (0,56 g, 4,1 mmol) a poté jodmethan (0,58 g, 255 μΐ, 4,1 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h, ochladí se a poté se zfiltruje a opakovaně promyje chloroformem. Odpaření filtrátu poskytuje 1 g krémově zbarvené tuhé látky, 95,2 %.
(ii) Příprava 1,3-dibrom-5-fluor-2-methoxy-4-nitrobenzenu (sloučenina 12)
K zakalenému roztoku sloučeniny 11 (920 mg, 3,24 mmol) ve 3 ml kyseliny sírové ochlazené v ledu se po kapkách přidává směs kyseliny sírové a kyseliny dusičné (3 ml/163 μΐ, 3,9 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2 h a poté po dobu 30 min při teplotě místnosti. Přidá se led a reakční směs se extrahuje několikrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Purifikace na silikagelu -100% hexanem a poté směsí 10 % ethyl-acetátu/hexan poskytuje 685 mg produktu, výtěžek 64 %.
(iii) Příprava 2-fluor-5-methoxyanilinu (sloučenina 13)
V Parrově aparatuře se při tlaku 275 kPa třepe suspenze 66 mg palladia na uhlíku (10%) a sloučeniny 12 (670 mg, 0,2 mmol) ve 40 ml ethanolu po dobu 36 h. Reakční směs se zfiltruje a odpaří, filtrát se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu se vzrůstajícími polaritami 10, 20 a poté 30 % ethyl-acetátu/hexan. Výtěžek 200 mg, 70,8 %.
Příklad 4 • · · · • 4 »4 4444
Příprava 4-[(2,4-dibrom-5-methoxyfenyl)[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-Ν,Ν-diethylbenzamidu (sloučenina 14)
510 mg sloučeniny 3 se rozpustí ve směsi ledová kyselina octová/dichlormethan při teplotě 0 °C. Za míchání se po kapkách přidává 90 μΐ bromu v průběhu 15 min. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme dichlormethanem a vodou. Směs se zalkalizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje 3x dichlormethanem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Sloučenina se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. Trifluoracetátová sůl se převede na volný amin (347 mg) extrakcí směsí IN roztoku hydroxidu sodného a dichlormethanem. Hydrochlorid se připraví z IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru.
Elementární analýza: výpočet pro C3QH3sN3O2Br2 . 1,5 HCI . 0,7 Hs0 (%) - C 51,72, H 5,48, N 6,03, nalezené hodnoty (%) - C 51,67, H 5,50, N 5,88.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 630,44 (ΜΗ*), na·*« ♦ ·»
- 22 lezená hodnota - 630,15 (ΜΗ*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 3,25) čistota >95 % (215 nm), >99 % (254 nm) .
Příklad 5
Příprava 4-[(2-chlor-5-hydroxyfenyl)[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 15)
Sloučenina 15 podle nadpisu se připraví podle způsobu přípravy schématu I výše s použitím 2-chlor-3-methoxyanilinu v kroku 1.
(15)
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 492,24 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 491,92 (MH*).
• * ««·· ·· • « · · · · ··
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 30 až 80 % B v průběhu 25 min, průtok l ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 2,60) čistota >90 % (215 nm) , >92 % (254 nm) .
Příklad 6
Příprava N,N-diethyl-4-[(2-fluor-5-hydroxyfenyl)[1-(fenylmethyl) -4-piperidinyl] amino] benzamidu (sloučenina 16)
Sloučenina 16 podle nadpisu se připraví podle způsobu přípravy schématu I výše s použitím 2-fluor-3-methoxyani1inu v kroku 1.
(16)
Nukleární magnetická resonance NMR: CDC13 δ 1,15-1,19 (m, 6H) , 1,49-1,57 (m, 2H), 1,87-1,90 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H) , 2,97-3,01 (m, 2H), 3,42 (široký s, 4H), ···· *· ·· • to • · ·» ··
3,53 (s, 2H), 3,80-3,55 (m, 2H), 6,27-6,29 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,51-6,55 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24-7,27 (m, 5H).
Infračervená spektrometrie: 3160,1, 2936,0, 1602,6, 1502,1, 1472,0, 1456,3, 1283,3.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 476,61 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 476,16 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Zorbax SB-C18, gradient 30 až 80 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 6,61) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 7
Příprava 4-[(4-brom-3-methoxyfenyl)[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 17)
Sloučenina 17 podle nadpisu se připraví podle způsobu přípravy schématu I výše s použitím 2-brom-3-methoxyanilinu v kroku 1.
(17)
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR: CDC13 δ 1,16 (široký t, 6H), 1,43-1,53 (m, 2H) , 1,86-1,89 (m, 2H) , 2,06-2,11 (m, 2H) , 2,91-2,94 (m, 2H), 3,38 (široký s, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,77-3,83 (m,
1H), 6,44-6,46 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,27 (m, 7H), 7,44 (d, 1H).
Elementární analýza: výpočet pro C3oH36N302Br . 1,9 HCl . 0,2 H20 (%)- C 57,80, H 6,19, N 6,74, nalezené hodno ty (%) - C 57,83, H 6,17, N 7,16.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 551,54 (ΜΗ), na lezená hodnota - 550,39, 552,38 (MH+, brómovaná sloučenina)
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Lu na C-18, gradient-20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
E - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 5,05) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
·· ·· · · · · • · · · · · · ··· · · · · ·· ·
- 26 • · · · « · ♦ · ·· · · · ·
Příklad 8
Příprava (IR)-N-[4-[(1-iminoethyl)amino] -(IR)-[[(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]karbonyl]butyl)-1-(fenyl)cyklohexylkarboxamidu (sloučenina 18)
Sloučenina 18 podle nadpisu se připraví podle způsobu přípravy schématu I výše s použitím 2-chlor-3-methoxyanilinu v kroku 1.
(18)
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 507, nalezená hodnota - 505,91, 507,85 (MH*, chlorovaná sloučenina).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 30 až 80 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, Ar 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 4,06) čistota >88 % (215 nm), >90 % (254 nm).
Příklad 9
Příprava N,N-diethyl-4-[(2-fluor-5-methoxyfenyl) [l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamidu‘(sloučenina 19)
Sloučenina 19 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I s použitím 2-fluor-3-methoxyanilinu podle kroku 1.
(19)
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR CDC1 : δ
1,15-1,18 (m, 6H) , 1,50-1,59 (m, 2H), 1,96-1,99 (m, 2H) ,
2,09-2,15 (m, 2H) , 2,95-2,98 (m, 2H), 3,42 (široký s, 4H)
3,50 (s, . 2H) , 3,77 (S, 3H), 3,84-3,90 (m, 2H), 6,27-6,29 (m,
1H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,6 (dd ., J = 3,3 Hz, 6,3 Hz,
1H), 7,08 (dt, J = 3,4 Hz, 8,9 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 9,0 Hz,
2H) , 7,22 (d, J = - 8,9 Hz, 2H), 7,24-7, 32 (m, 5H).
Hmotnostní spektrometrie: výpočet lezená hodnota - 490,08 (MH*).
490,63 (ΜΗ*), na• ·
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 30 až 80 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny triiluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 4,61) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 10
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-(3-furanylmethyl)-4-piperidinyl](3-methoxyfenyl)amino]benzamidu (sloučenina 20)
Sloučenina 20 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I s použitím furan-3-karboxaldehydu.
Nukleární magnetická resonance XH NMR CDC13: δ 1,18 (t, 6H) , 1,48-1,58 (m, 2H) , 1,92-1,96 (m, 2H), 2,06-2,12 (m, 2H), 2,96-2,99 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,42 (široký s, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,79-3,86 (m, 1H), 6,34 (s,
1H), 6,51-6,52 (m, 1H) , 6,55-6,57 (m, 1H), 6,64-6,66 (m,
2H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 3H) , fe· ·· ·· · · ·· ····
7,31 (s, IH) , 7,36-7,37 (m, IH) .
Infračervená spektrometrie: 2935,4, 1611,0, 1595,4,
1469,4, 1425,6, 1280,7.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 462,60 (MH*), nalezená hodnota - 462,21 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny*trifluoroctové v acetonitrilu, k’ 7,5) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 11
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-(2-furanylmethy1)-4-piperidinyl](3-methoxyfenyl)amino]benzamidu (sloučenina 21)
Sloučenina' 21 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I s použitím furan-2-karboxaldehydu.
(21)
Nukleární magnetická resonance 1H NMR CDC13: δ 1,19 (t, 6H), 1,54-1,64 (m, 2H) , 1,92-1,964 (m, 2H), 2,13-2,19 (m, 2H), 2,96-2,99 (m, 2H), 3,42 (široký S, 4H), 3,53 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H), 3,80-3,86 (m, ÍH), 6,18 (d, J = Hz, ÍH), 6,31 (dd, J = 2,1 Hz, 3,3 Hz, ÍH), 6,49-6,51 (m, ÍH), 6,53-6,56 (m, ÍH), 6,71 (d, 8,4 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 2,5, 8,2 Hz,
ÍH) , 7,23-7,26 (m, 3H) , 7,36-7,37 (m, ÍH) .
Infračervená spektrometrie: 2935,5, 1611,3, 1595,2, 1469,0, 1424,6, 1280,6.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 462,60 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 462,21 (MH*).
Elementární analýza: výpočet pro C2eH3sN3O3 . 1,7 HCI . 0,3 H.0 (%) - C 63,58, H 7,11, N 7,94, nalezené hodnoty (%) - C 63,70, H 7,04, N 7,84.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 7,19) čistota >95 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 12
Příprava N,N-diethyl-4-[(3-methoxyfenyl)(l-(3-thienylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 22)
Sloučenina 22 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I s použitím thiofen-3-karboxaldehydu.
• · · ·
(22)
Nukleární magnetická resonance XH NMR CDCl^: δ 1,18 (t, 6H) , 1,52-1,58 (m, 2H), 1,92-1,95 (m, 2H), 2,08-2,13 (m 2H), 2,95-2,98 (m, 2H), 3,42 (široký s, 4H), 3,53 (s, 2H),
3,77 (s, 3H), 3,79-3,86 (m, 1H), 6,51-6,52 (m, 1H), 6,55-6,57 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,72-6,74 (m, 1H) , 7,00-7,01 (m, 1H) , 7,08-7,09 (m, 1H) , 7,24-7,26 (m,
4H) .
Infračervená spektrometrie: 2936,1, 1611,1, 1595,6,
1469,4, 1425,1, 1280,6.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 478,67 (ΜΗ*), na lezená hodnota - 478,07 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Lu na C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok l ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 7,0) čistota >99 % (215 nm) , >99 % (254 nm).
• « • · • · · ·
- 32 ·· · · ·· · · · · ····
Příklad 13
Příprava N,N-diethyl-4-[(3-methoxyfenyl)[l-(2-thienylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 23)
Sloučenina 23 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I s použitím thiofen-2-karboxaldehydu.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 477,67 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 478,09 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 7,64) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 14 • · • ·
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-4-piperidinyl] (3 -methoxyfenyl) amino] benzamidu (sloučenina 24)
Sloučenina 24 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I s použitím imidazol-2-karboxaldehydu.
tt · ·
Nukleární magnetická resonance XH NMR CDC13: δ 1,18 (t, 6H) , 1,46-1,55 (m, 2H) , 1,95-1,97 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 2H), 2,88-2,91 (m, 2H), 3,43 (široký s, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,88-3,92 (m, 2H), 6,50 (t,
1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 6,71 (d, J = Hz, 2H), 6,74 (dd, 2,3 Hz, 8,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,24-7,29 (m, 3H) .
Infračervená spektrometrie: 2935,6, 1615,0, 1601,8,
1503,4, 1469,8, 1425,1, 1280,6.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 462,61 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 462,10 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok l ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 4,9) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 15
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-(3-furanylmethyl)-4-piperidinyl](3-hydroxyfenyl)amino]benzamidu (sloučenina 25) ♦
Sloučenina 25 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I s použitím furan-3-karboxaldehydu.
Nukleární magnetická resonance NMR CDCl^ : δ 1,17-1,20 (m, 6H) , 1,54-1,63 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H),
2,12-2,17 (m, 2H) , 3,02-3,05 (m, 2H), 3,42 (široký s, 6H),
3,42 (široký s, 4H), 3,80-3,86 (m, 1H), 6,29-6,30 (m, 1H), 6,35-6,37 (m, 1H) , 6,47-6,50 (m, 1H), 6,53-6,56 (m, 1H),
6,60-6,63 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 1H), 7,23-7,28 (S, 4H),
- 35 7,28-7,34 (m, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 448,58 (ΜΗ), nalezená hodnota - 448,21 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 5,53) čistota >99 % (215 nm) , >99 % (254 nm) .
Příklad 16
Příprava N,N-diethyl-4-[(3-hydroxyfenyl)[1-(3-thienylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 26)
Sloučenina 26 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu 1 s použitím thiofen-3-karboxaldehydu.
(26) •»9· 9 0
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 464,64 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 464,15 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 7,64) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 17
Příprava N,N-diethyl-4-[(5-methoxy-2-methylfenyl)[1-(fenylmethyl) -4 -piperidinyl] amino] benzamidu (sloučenina 27)
Sloučenina 27 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I s použitím 2-methyl-5-methoxyanilinu v kroku
1.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 486,67 (MH+), nalezená hodnota - 486,19 (MH*).
*·|· · *
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 8,46) čistota >99 %· (215 nm) , >99 % (254 nm) .
Příklad 18
Příprava N,N-diethyl-4-[(3-hydroxyfenyl)[1-[[4-(trifluormethyl) fenyl]methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 28)
Sloučenina 28 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I výše s použitím 4-trifluormethylbenzaldehydu.
(28)
Elementární analýza: výpočet pro C Η N 0 F .1,4 CF3CO2H (%) - C 57,34, H 5,22, N 6,12, nalezené hodnoty (%) - C 57,31, H 5,18, N 6,23.
- 38 - «·* *·· *«» ·· ·· ··»·
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 526,61 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 526,29 (MH).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Zorbax SB C-18, gradient 30 až 80 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 3,29) čistota >96 % (215 nm), >98 % (254 nm).
Příklad 19
Příprava N,N-diethyl-4-[(3-hydroxyfenyl)[l-[(4-jodfenyl)methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 29)
Sloučenina 29 podle nadpisu se připraví podle způsobu schématu I výše s použitím 4-jodbenzaldehydu.
(29)
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR CDC13: δ 1,16 (široký s, 6H), 1,88-2,06 (širokým, 6H), 2,78-2,84 (m,
2H), 3,40-3,43 (m, 4H) , 3,39-3,49 (širokým, 4H), 3,92 (m, wt «· ·’ • · · » · ♦ · · · » > c ·« · · · ···· ·· * » • · • · · · > ♦ · · ♦ ♦ « • 1 · * ·· «· · * < * * ♦
1H), 4,12 (S,
6,61 (s, 1H), 2H), 7,13 (t,
2H) , 4,32 (s, 2H) , 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,71 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36-7,45 (m, 5H).‘
Elementární analýza: výpočet pro C2£(H34N3O2I . 1,5 C2HO2F3 . 0,1 H2O (%) - C 50,82, H 4,76, N 5,56, nalezené hodnoty (%) - C 50,79, H 4,77, N 5,62.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 584,51 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 584,14 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Zorbax SB C-18, gradient 30 až 80 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 7,96) čistota >98 % (215 nm), >98 % (254 nm).
Příklad 20
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-[(4-bromfenyl)methyl]-4-piperidinyl] (3 -hydroxyf enyl) amino] benzamidu (sloučenina 30)
Sloučenina 30 podle nadpisu se připraví podle způsobu schématu I výše s použitím 4-brombenzaldehydu.
» · · ·
(30)
Elementární analýza: výpočet pro c29H34BrN3°2 . 1,30 TFA (%) - C 55,43, H 5,20, N 6,14, nalezené hodnoty (%)
- C 55,43, H 5,25, N 5,94.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 537,51 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 536,54 (MH-), 538,04 (bromová sloučenina)
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Zorbax SB C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 7,58) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 21
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyfenyl)amino]benzamidu (sloučenina 31)
Sloučenina 31 podle nadpisu se připraví podle způsobu • · · · • · ve schématu I výše s použitím 4-chlorbenzaldehydu.
• · · ···· ·· ->
• · ·· · · · · ·· «···
(31)
Elementární analýza: výpočet pro C2£)H34N3O2C1 . 1,4 CF3CO2H . 0,3 H2O (%) - C 57,64, H 5,43, N 6,43, nalezené hodnoty (%) - C 57,49, H 5,36, N 6,41.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 496,06 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 496,68 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Zorbax SB C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, prů tok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 7,36) čistota >99 % (215 nm), >98 % (254 nm).
Příklad 22
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-4-piperidinyl·] (3-hydroxyfenyl)amino]benzamidu (sloučenina 32) • · ·· ti tt
- 42 • · toto · to to· ·· ····
Sloučenina 32 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I výše s použitím 4-fluorbenzaldehydu.
O
(32)
Elementární analýza: výpočet pro C2SH34FN3°2 · i»9 TFA (%) - C 56,91, H 5,23, N 6,07, nalezené hodnoty (%)
- C 56,77, H 5,39, N 5,95.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 476,61 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 476,18 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Zorbax SB C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k1 2,45) čistota >91 % (215 nm) , >96 % (254 nm) .
Příklad 23
Příprava 4 - [ [1- [(2,4-dichlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyfenyl)amino]-N, N-diethylbenzamidu (sloučenina 33)
Sloučenina 33 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I výše s použitím 2,4-dichlorbenzaldehydu.
• · toto to · · · ·· · · · ·
(33)
Elementární analýza: výpočet pro c2gH33Cl2N3O2 . 0,10 H20 . 1,60 TFA (%) - C 54,42, H 4,94, N 5,91, nalezené hodnoty (%) - -C 54,46, H 4,94, N 5,83.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 527,51 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 527,84 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Zorbax SB C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 8,14) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 24
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-[(3-fluorfenyl)methyl]-4-pipe- 44 ridinyl](3-hydroxyfenyl)amino]benzamidu (sloučenina 34)
Sloučenina 34 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I výše s použitím 3-fluorbenzaldehydu.
(34)
Elementární analýza: výpočet pro c2S)H34N302F . 1,2 C2HO2F3 . 1,1.H^O (%) - C 59,56, H 6,11, N 6,64, nalezené hodnoty (%) - C 59,43, H 5,48, N 6,54.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 476,61 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 476,18 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec
Zorbax SB C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k'
6,53) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 25 ··
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-[(2-fluorfenyl)methyl]-4-piperidinyl] (3-hydroxyfenyl)amino]benzamidu (sloučenina 35)
Sloučenina 35 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I výše s použitím 2-fluorbenzaldehydu.
(35)
Elementární analýza: výpočet pro C2SS H34N302F . 1,4 c2H02Fa (%) - C 60,09, H 5,62, N 6,61, nalezené hodnoty (%)
- C 60,09, H 5,59, N 6,62.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 476,61 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 476,18 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec
Zorbax SB C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k'
5,63) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 26
Příprava N,N-diethyl-4-[(3-hydroxyfenyl)[l-[(4-methylfenyl)methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 36)
Sloučenina 36 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I výše s použitím 4-methylbenzaldehydu.
(36)
Elementární analýza: výpočet pro C θΗ^Ν 0 .1,4
C2HO2F3 . 0,4 H2O (%) - C 61,70, H 6,19, N 6,58, nalezené hodnoty (%) - C 61,78, H 6,25, N 6,55.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 476,64 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 472,18 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec
Zorbax SB C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/mín, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k1
7,12) čistota >98 % (215 nm), >98 % (254 nm).
• · ·· · » »0 · · · · · · · ·
Příklad 27
Příprava N,N-diethyl-4-[[1-(2-furanylmethyl)-4-piperidinyl](3-hydroxyfenyl)aminobenzamid (sloučenina 37)
Sloučenina 37 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I výše s použitím 2-furaldehyd.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 6H, 2 xCHj, 1,53-1,63 (m, 2H, 2 x CH), 2,04-2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,11-3,18 (m, 2 x CH) , 3,37-3,41 (m, 2 x CH) , 3,48 (široký, 2 x CH,,) , 4,17-4,24 (m, 1H, NCH) , 4,33 (s, 2H, NCHJ , 6,36-6,38 (m, 1H), 6,44-6,46 (m, 1H) , 6,55-6,56 (m, 1H) , 6,62-6,68 (m, 4H), 7,16-7,23 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 9,53 (široký, 1H).
Elementární analýza: výpočet pro C27 H33N3°3 . 1,3 C2 hf3O2 . 1,0 H2O (%) - C 58,09, H 5,95, N 6,87, nalezené hodnoty (%) - C 58,03, H 5,90, N 6,94.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 448,58 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 448,21 (MH+).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 40 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 2,83) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 28
Příprava N,N-diethyl-4-[(3-hydroxyfenyl)[1-(2-thienylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 38)
Sloučenina 38 podle nadpisu se připraví podle způsobu ve schématu I výše s použitím 2-thiofenkarboxaldehydu.
N (38)
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz, DMSO) : δ 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 6H, 2 x CHJ , 1,52-1,62 (m, • · · · • ·
2H, 2 x CH), 1,89-1,93 (m, 2H, 2 x CH), 2,14-2,21 (m, 2x
CH) , 3,00-3,03 (m, 2 x CH), 3,42 (široký, 2 x CH.J , 3,74 (s,
2H, NCH2), 3,80-3,83 (τη, 1H, NCH), 6,33-6,35 (m, 1H) /
6,47-6,49 (m, 1H) , 6,56-6,59 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 2H) ,
6,89-6,94 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H) ,
7,22-7,26 (m, 2H).
Elementární analýza: výpočet pro C^H^N^CýS . 1,3
C2HF3°2 · °'5 H2° C 57'26' H 5,73, N 8,77, nalezené hodnoty (%) - C 57,32, H 5,79, N 6,73.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 464,64 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 464,15 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok i ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 5,99) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 29
Příprava N,N-diethyl-4-{3-hydroxy[1-(1H-imidazol-2-ylmethyl) -4-piperidinyl]anilino}benzamidu (sloučenina 39)
Sloučenina 39 podle nadpisu se připraví podle způsobu schématu I výše s použitím 2-imidazolkarboxaldehydu.
·· ·· ··
(39)
Nukleární magnetická resonance NMR (400 MHz,
DMSO): δ 1,08 (t, 6H, 2 x CHJ , 1,54-1,63 (m, 2H, 2 x CH) , 2,04-2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,09-3,17 (m, 2 x CH), 3,27-3,33 (m, 2 x CHz), 3,40-3,45 (2 x CH), 4,16-4,22 (m, 3H, NCH, NCH2), 6,38 (s, 1H), 6,45-6,48 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66-6,69 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,28.
Elementární, analýza: výpočet pro C2SH33N5°2 · 2,0 C2 hf3O2 . 1,1 H2O (%) - C 51,81, H 5,39, N 10,07, nalezené hodnoty (%) - C 51,87, H 5,40, N 10,01.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 448,58 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 448,22 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok l ml/min, 25 °C, A τ 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 2,92) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 30 ·· ·· ·· · · ·· ····
Příprava N,N-diethyl-4-{3-hydroxy[1-(2-pyridylmethyl)-4-piperidinyl]anilino/benzamidu (sloučenina 40)
Sloučenina 40 podle nadpisu se připraví podle způsobu schématu I výše s použitím 2-pyridinkarboxaldehydu.
O
(40)
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
DMSO): δ 1,07 -(t, 6H, 2 x CHJ , 1,66-1,75 (m, 2H, 2 x CH) , 2,01-2,05 (m, 2H, 2 x CH), 3,21-3,46 (m, 8H, 2 x CH, 2 x CH2, 2 x CH), 4,20-4,23 (m, 1H, NCH), 4,39 (s, 2H, NCHJ , 6,37-6,39 (m, 1H) , 6,45-6,48 (m, 1H) , 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66-6,68 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,88-7,92 (s, 1H), 8,62-8,63 (m, 1H), 9,53 (široký s, 1H), 9,69 (široký s, 1H).
Elementární analýza: výpočet pro C2SH34N4°2 1,5 C2 hf3O2 . 0,2 H2O(%) - C 58,80, H 5,71, N 8,85, nalezené hodnoty (%) - C 58,78, H 5,77, N 8,74.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 459,60 (MH+), nalezená hodnota - 459,23 (MH*).
·· · ·
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 I B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 4,89) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 31
Příprava N,N-diethyl-4-{3-hydroxy[1-(lH-imidazol-5-ylmethyl) -4-piperidinyl]anilinojbenzamidu (sloučenina 41)
Sloučenina 41 podle nadpisu se připraví podle způsobu schématu I výše s použitím 4-imidazolkarboxaldehydu.
Nukleární magnetická resonance NMR (400 MHz,
DMSO): δ 1,08 (t, 6H, 2 x CHJ , 1,54-1,63 (m, 2H, 2 x CH) ,
2,04-2,08 (m, 2H, 2xCH), 3,09-3,17 (m, 2 x CH), 3,27-3,33 (m, 2 x CH2), 3,40-3,45 (2 x CH), 4,16-4,22 (m, 3H, NCH, NCH2), 6,38 (s, 1H), 6,45-6,48 (m, 1H) , 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66-6,69 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,28 (široký s, 1H) , 9,53 (široký s, • · · ·
1H) .
Elementární analýza: výpočet pro C2S H33NSO2 . 2,3 C2HF3O2 . 0,8 H2O (%) - C 50,75, H 5,14, N 9,67, nalezené hodnoty (%) - C 50,80, H 5,15, N 9,56.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 448,58 (MH+), nalezená hodnota - 448,23 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, .průtok 1 ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 2,92) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 32
Příprava N,N-diethyl-4-{3-hydroxy[1-(4-pyridylmethyl)-4-piperidinyl]anilino}benzamidu (sloučenina 42)
Sloučenina 42 podle nadpisu se připraví podle způsobu schématu I výše s použitím 4-pyridinkarboxaldehydu.
(42) • ·
Nukleární magnetická resonance NMR (400 MHz, «· · ·
DMSO): δ 1,06 (t, 6H, 2 X CH 3 ), 1,53- 1,62 (m, 2H, 2 x CH)
2,04-2, 08 (m, 2H, 2 x CH) , 3, 15-3,21 (m, 2H, 2 x CH),
3,26-3, 31 (m, 4H, 2 x CHJ , 3 ,39-3,42 (m, 2H, 2 x CH),
4,18-4, 24 (m, 1H, NCH) , 4, 30 (s, 2H, NCH 2 ), 6,36-6,39 (m,
1H), 6,44-6,47 (m, 1H) , 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66-6,689 (m, 1H), 7,18 Hz (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,51 (d, J - 5,6 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
9,45 (široký s, 1H).
Elementární analýza: výpočet pro C2a H34N4°2 · 2«4 C2HF3°2 · l-'1 H2° c 52«38, H 5,17, N 7 «45, nalezené hodnoty (%) - C 52,42, H 5,27, N 7,35.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 459,60 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 459,23 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctové ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k’ 3,07) čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Příklad 33
Příprava N,N-diethyl-4-{3-hydroxy[1-[(1-methyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]anilinojbenzamidu (sloučenina 43)
Sloučenina 43 podle nadpisu se připraví podle způsobu schématu I výše s použitím l-methyl-2-imidazolkarboxaldehydu ···« toto
Nukleární magnetická resonance XH NMR (400 MHz,
CD3OD): δ 1,1 5-1,20 (m, 6H, 2 x CHJ t 1,57-1,67 (m, 2H,
2 x CH) , 2 ,02 -2,08 (m, 2H, 2 x CH), 2, 59-2,66 ( m, 2 x CH) ,
3,03-3, 09 (m, 2 x CH), 3,44 (široký s, 2 x CH ) 2 , 3,83 (s,
3H, NCH Z' 3, 99 (široký s, NCH2), 4, 01 -4,09 (m, 1H, CH) ,
6,48-6, 50 (m, 1H), 6,53-6,56 (m, 1H) t 6,64-6,67 (m, 2H) ,
6,72-6, 75 (m, -1H) , 7,19-7,25 (m, 3H) t 7,37 (m, 1H) , 7,44 (m,
1H) .
Elementární analýza: výpočet pro C^H^N^O^ . 2,0 C2HF3°2 · °'2 h2° c 53'71' H 5,44, N 10,10, nalezené hodnoty (%) - C 53,67, H 5,80, N 10,20.
Hmotnostní spektrometrie: výpočet - 462,61 (ΜΗ*), nalezená hodnota - 462,23 (MH*).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: (sloupec Luna C-18, gradient 20 až 50 % B v průběhu 25 min, průtok 1 ml/min, 25 °C, A - 0,1 % kyseliny trifluoroctová ve vodě,
B - 0,1 % kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu, k' 3,07) • * » · • · • · čistota >99 % (215 nm), >99 % (254 nm).
Farmaceutické přípravky
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat perorálně, intramuskulárně, subkutánně, lokálně, intranasálně, intraperitoneálně, intrathorakálně, intravenózně, epidurálně, intrathekálně, intracerebroventrikulárně a injekcí do kloubů.
Preferované cesty podávání jsou perorálně, intravenózně nebo intramuskulárně.
Dávkování bude záviset na způsobu podávání, závažnosti onemocnění, stáří a hmotnosti pacienta a na dalších faktorech běžně uvažovaných ošetřujícím lékařem při stanovení nejvhodnějšího individuálního rozpisu a nejvhodnější dávkové hladiny pro daného pacienta.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou používat bud' tuhé či kapalné inertní farmaceuticky přijatelné nosiče. Přípravky v tuhé formě zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky, prášky v oplatce a čípky.
Tuhým nosičem může být jedna či více látek, které též mohou působit jako zřeďovací prostředky, příchutě, solubilizační prostředky, maziva, suspenzační prostředky, pojivá nebo rozvolňovadla tablet, rovněž jím může být materiál pro zapouzdření.
U prášků je nosičem jemně rozmělněná tuhá látka, která tvoří směs s jemně rozmělněnou účinnou složkou. V table«. · » · tách se účinná složka mísí s nosičem vhodných kohezních vlastností ve vhodných poměrech a lisuje se do požadovaného tvaru a rozměru.
Pro přípravu přípravků ve formě čípků se používá vosk o nízké teplotě tání, jako je směs glyceridů, mastných kyselin a kakaového másla, která se nejprve roztaví a účinná složka se v ní disperguje například mícháním. Roztavená homogenní směs se poté nalije do forem o vhodném rozměru a ponechá se ochladit a ztuhnout.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, laktosa, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragakant, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, vosk o nízké teplotě tání, kakaové máslo a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou acetát, benzensulfonát, benzoát, bikarbonát, bitartarát, bromid, octan vápenatý, kamsylát, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, sůl kyseliny e.thyiendiamintetraoctové, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, sůl hydrabaminu, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tannát, tartarát, teoklát, triethjodid, sůl benzathinu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu, prokainu, hlinitá, vápenatá, lithná, horečnatá, draselná, sodná a zinečnatá sůl. Preferovanými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou hydrochloridy a bitartaráty. Zejména se preferují hydrochloridy a sulfáty.
·· • · · · · · • · · * · · · ♦·»· ♦« ·· ·» • * « « • *
Pojem přípravek zahrnuje směs účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem poskytujícím tobolku, ve které je účinná složka (s nosiči nebo bez nosičů) obklopená nosičem a tak je s ním ve spojení. Podobně se zahrnují oplatky s práškem.
Tablety, prášky, oplatky s práškem a tobolky lze použit jako tuhé dávkové formy vhodné pro perorální podávání.
Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklady kapalných přípravků vhodných pro parenterální podávání lze uvést roztoky účinných sloučenin ve sterilní vodě nebo ve směsi voda/propylenglykol. Kapalné přípravky ve formě roztoku lze též připravovat jako roztok ve vodném polyethylenglykolu.
Vodné roztoky pro perorální podávání lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizačních prostředků a zahušúovacích prostředků. Vodné suspenze pro perorální užíváni lze připravit dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě spolu s viskózní látkou, jako jsou přírodní syntetické klovat iny, pryskyřice, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a další suspenzační prostředky známé v oboru přípravy léků.
Přednostně se farmaceutické přípravky připravuj i v jednotkové dávkové formě. V této formě se přípravek dělí do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být baleným přípravkem, balení obsahuje diskrétní množství přípravků, například balených tablet, tobolek a prášků, v lahvičkách či ampulích.
·· ·· « · · · • · « · · • ·4 · »·
Jednotková dávková forma může být též tobolka, oplatka s práškem nebo samotná tableta nebo může představovat příslušné množství těchto balených forem. Biologické hodnocení
Model in vitro
Buněčná kultura
Lidské buňky 293S exprimující lidské receptory μ, δ a kapa a rezistentní na neomycin se pěstují v suspenzi při teplotě 37 °C za přítomnosti 5 % oxidu uhličitého v třepacích baňkách obsahujících vápníku prostý roztok DMEM, 10 % FBS, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 ^g/ml geneticinu.
Příprava membrán
Buňky se peletují a suspendují v pufru pro cytolýzu (50 mM Tris, pH 7,'O, 2,5 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové s PMSF přidaným právě před použitím do 0,1 mM roztoku z 1 M zásobního roztoku v ethanolu), inkubují na ledu po dobu 15 min, poté se homogenizují polytronem po dobu 30 s. Suspenze se centrifuguje pří 1000 g (maximum) po dobu 10 min při teplotě 4 °C. Supernatant se uloží na led a pelety se resuspendují a zcentrifuguji jako výše. Supernatanty z obou kroků se spojí a centrifugují při 46000 g (max) po dobu 30 min. Pelety se resuspendují v chladném pufru Tris (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) a opět se centrifugují. Konečné pelety se resuspendují v pufru pro membrány (50 mM Tris, 0,32 M sacharosy, pH 7,0). Alikvoty (1 ml) v polypropylenových zkumavkách se zamrazí ve směsi suchý led/ethanol a ukládají se do použití při teplotě -70 °C. Koncentrace proteinu se stanoví modifikovanou Lowryho eseji s SDS.
·»*· ·· • · «· toto μ • * * · to · · · ·· * ·*· e r »· · · 5 • 9 to»· · » i to to * · to · · * ·«·> ·«» toto to* ·· toto toto to·
Eseje vazby
Membrány se ponechají roztát při teplotě 37 °C, ochladí se na ledu, ponechají se projít 3x jehlou se síťkou 25 a zředí do vazebného pufru (50 mM Tris, 3 mM chloridu ho řečnatého, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, který se ukládá při teplotě 4 °C po filtraci filtrem 0,22 a ke které mu se přidává čerstvě 5 /zg/ml aprotininu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT). Alikvoty 100 μΐ (pro μg protei nu, viz tabulku 1) *se přidávají do polypropylenových zkumavek 12x75 mm vychlazených ledem a obsahujících 100 μΐ příslušného ligandu značeného radionuklidem (viz tabulka 1) a 100 μΐ zkušebních peptidů při různých koncentracích. Celková vazba (TB) a nespecifická vazba (NS) se stanoví za nepřítomnosti a přítomnosti 10 μΜ naloxonu. Zkumavky se mícha jí vířivým pohybem a inkubují při teplotě 25 °C po dobu 60 až 75 min a poté se obsahy rychle zfiltrují ve vakuu filtry GF/B (Whatman) předem nasáklými po dobu alespoň 2 h v 0,1% polyethyleniminu a filtry se promyjí zhruba 12 ml/zkumavka ledově vychlazeného promývacího pufru (50 mM Tris, pH 7,0, mM chloridu hořečnatého). Aktivita (rozpadů za minutu) za držená na filtrech se měří čítačem beta po nasáknutí filtrů po dobu alespoň 12 h v malých lahvičkách obsahuj ících 6 až 7 ml scintilační kapaliny. Jestliže se esej provádí v 96-jamkových miskách, probíhá filtrace s 96-jamkovými unifilt ry nasáklými PEI, které se promývají 3 χ 1 ml promývacího pufru a suší v sušárně při teplotě 55 °C po dobu 2 h. Četnost impulsů filtračních misek se měří na čítači TopCount (Packard) po přídavku 50 μΐ scintilační kapaliny
MS-20/jamka. Všechny biologické údaje shrnuje tabulka 1.
• · · · ·· · · ·· · · • · • · · * ·· ·· · · ···
Analýza výsledků
Specifická vazba (SB) se vypočítá jako TB-NS a SB za přítomnosti různých zkušebních peptidů se vyjádří jako procento kontrolní SB. Hodnoty ICso a Hillův koeficient (nH) pro ligandy při specifickém vytěsnění navázaného radioaktiv ního ligandu se vypočítají z vynesení logit nebo z programů proložení křivky, jako je Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty se vypočítají z Chengovy-Prussoffovy rovnice. Udávají se střední hodnoty + hodnoty směro datné odchylky pro IC , K a nH pro ligandy testované na alespoň třech vytěáňovacích křivkách.
• · · · • ·
- 62 »
Tabulka l
Biologické údaje pro popisované příklady
Př. iř HDELTA HDELTA Krysí mozek Myší mozek MLA 10000 %rem. 10000 %rem. RLM 10000 %rem. 100000 %rem.
EC50 % EMAX EC50 O, 0 EMAX EC50 O 0 EMAX
1 0,436 0,61 105,4 9,61 99,49 14,97 112,07 10,4 85,2 4,333 66,125
6 0,466 0,21 107,1 3,41 133,06 3,54 134,25 2 69 5,333 81,333
15' 0,221 0,22 104,82 4,29 140,11 7,5 131,28 3,5 83,5 8 73
16 0,271 0,22 96,86 5,53 123,99 7,92 140,7 5 83 1,5 66,5
19 1,296 1,26 103,63 50,48 88,32 3 0,66.7 61,667 0 35,667
20 1,324 0,98 99,86 36,88 86,02 20,72 74,02 30,5 81,5 4,5 51,5
21 0,987 1,52 98, 72 81,24 101,79 16,333 85 2,333 45
22 2,127 1,23 . 109,06 19,03 102,46 23,98 96,36 8,5 85 17 63
23 1,436 0,4 98,85 6,83 102,98 4,74 91,08 30,5 93 20,5 75
24 0,704 2,63 92,31 45,93 92,88 43,21 91,26 3,5 71,5 3,5 87,5
25 0,763 1,13 111,21 14,4 113,59 16,14 112,12 0 71 4 71
26 0,641 1,14 104,65 11, 72 78,42 9,3 88,34 31,5 86 3,5 63,5
27 0,416 1,29 101,34 19,64 129,03 44,19 130,03 2 65 3,5 54,5
28 0,651 0,7 106,46 23,45 141,23 40,24 144,02 1,5 80 1,5 52
29- 0,3 1,17 118,27 18,68 107,04 31,03 130,01 6 92,5 36,5 74,5
30 0,24 0,26 95,88 4,12 158,09 6,55 159,09 26 82 31 74
31 1,61 14,05 105,52 130,53 41,3 152,57 50,26
32* 1,023 3,92 114,6 85' 122,51 119,46 115,43
33 1,707 13,3 87,74 125,51 100,37 217,34 100,53
Receptorové saturační experimenty
Hodnoty Κδ radioligandu se stanoví provedením eseje vazby na buněčných membránách s příslušnými radioligandy při koncentracích od 0,2 do 5x určená hodnota Κδ (až lOx, jsou-li k dispozici požadovaná množství radioligandu). Specifická vazba radioligandu se vyjádří jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Κδ a B^^^ z jednotlivých pokusů se získají z nelineárních proložení závislosti vázaného (B) na nM volného (F) radioligandu z jednotlivých hodnot podle modelu one-site.
• · · ·
- 63 ft· ftft ·· ·· ·· ····
Stanovení mechano-allodynie s použitím von Freyova testování
Testování se provádí mezi 8,00 a 16,00 h s použitím způsobu popsaného Chaplanem a kol. (1994). Krysy se umístí do plexiglasových klecí na dno tvořené drátěnou šířkou, která umožní přístup k tlapě a ponechají se v klidu po dobu 10 až 15 min. Testovaná plocha je plantární strana levé zadní tlapy bez použití méně citlivých polštářků tlapy. Tlapa se dotýká řady 8 von Freyových chlupů s logaritmicky vzrůstající tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 g, Stoelting, 111, USA). Von Freyovy chlupy se aplikují zdola síťovým dnem kolmo k plantárnímu povrchu s dostatečnou silou pro mírné zatlačení proti tlapě a udržují se zhruba po dobu 6 až 8 s. Pozitivní odpověď se obdrží, jestliže se tlapa náhle odtáhne. Náhlé ucuknutí ihned po odstranění chlupu se rovněž považuje za pozitivní odpověď. Přešlapování se považuje za neurčitou odpověď a v těchto případech se podnět opakuje.
Průběh zkoušky
Zvířata se testují den 1 po operaci pro skupinu léčenou FCA. Práh 50% stažení se určí s použitím způsobu Dixona (1980) up-down. Testování začíná s chlupem 2,04 g ve středu řady. Podněty se vždy poskytují postupným způsobem, vzrůstající či klesající. Pokud nedojde k odpovědi stažení tlapy na počátečně zvolený chlup, poskytuje se silnější podnět. V případě odtažení tlapy se zvolí další slabší podnět. Optimální výpočet prahu tímto způsobem vyžaduje 6 odpovědí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a počítání těchto 6 odpovědí začíná při výskytu první změny v odpovědi, to jest při prvním přechodu přes práh. V případech, ve kterých prahy
- 64 - · z * ΐ * z :: z * ΐ z .* • · · · ·· · · ·· ···· spadají mimo rozmezí podnětů, se přisoudí hodnoty 15,14 (normální citlivost) nebo 0,41 (maximální allodynie). Výsledný typ pozitivních a negativních odpovědí se dává do tabulky s použitím konvence X = bez stažení, 0 = stažení a 50% prahy stažení se interpolují z rovnice % g práh = 10(xf ^^^^/10000 kde Xf = hodnota posledního použitého Freyova chlupu (log jednotky), k = tabelární hodnota (z Chaplan a kol. (1994) pro typ pozitivních/negativních odpovědí a δ = střední rozdíl mezi podněty (log jednotky). Zde δ = 0,224.
Von Freyovy prahy se převádějí na procento maximálního možného účinku (% MPE) podle Chaplana a kol. 1994. Pro výpočet % MPE se použije následující rovnice:
Práh při ošetřování lékem (g) - práh allodynie (g) % MPE = --------------------------------------------------x 100
Kontrolní práh (g) - práh allodynie (g)
Podávání zkoušené látky
Krysy dostávají injekčne (subkutánně, intraperitoneálně, intravenózně nebo perorálně) zkoušenou látku před Freyovým testováním, čas mezi podáním zkoušené látky a von Freyovým testem se mění v závislosti na povaze zkoušené látky.
Zkouška writhingu
Kyselina octová způsobuje abdominální kontrakce při intraperitoneálním podání myším. Natáhnou své tělo typickým • · · · • · • · • · • · ·· · · ·· ·· ·· ···· způsobem. Při podání analgetik se tento pohyb pozoruje méně často a zvolený lék je potenciálně dobrým kandidátem.
Úplný a typický reflex (writhing) se uvažuje pouze, jsou-li přítomné následující prvky: zvíře není v pohybu, spodní část zad je mírně pokleslá, plantární plochy obou tlap lze pozorovat.
(i) Příprava roztoků
Kyselina octová: 120 μΐ kyseliny octové se přidá k 19,88 ml destilované vody pro obdržení konečného objemu 20 ml s konečnou koncentrací 0,6 % kyseliny octové. Tento roztok se potom zamíchá vířivým pohybem a je připraven pro injekci.
Sloučenina (lék): každá sloučenina se připraví a rozpustí v nejvhodnějším vehikulu podle standardních způsobů.
(ii) Podávání roztoků
Sloučenina (lék) se podává perorálně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intravenózně v množství 10 ml/kg (s úvahou střední hmotnosti myší) 20, 30 nebo 40 min (podle skupiny sloučeniny a jejích charakteristik) před testováním. Jestliže se podává sloučenina centrálně, intraventrikulárně nebo intrathekálně, je podávaný objem 5 μΐ.
Kyselina octová se podává intraperitoneálně do dvou míst v množství 10 ml/kg (s úvahou střední tělesné hmotnosti myši) bezprostředně před testováním.
(iii) Testování » Zvíře (myš) se pozoruje po dobu 20 min a na konci ex perimentu se zaznamená počet událostí (reflexů). Myši se udržují v jednotlivých klecích typu krabice na boty s kon taktní podestýlkou. Obvykle se současně pozorují 4 myši: jedna kontrola a tři dávky léku.

Claims (18)

  1. , PATENTOVĚ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém
    R1 se zvolí z případů (i) fenylová skupina, (ii) pyridylová skupina y.
    (iii) thiofenylová skupina
    O (iv) furanylová skupina n (v) imidazolylová skupina ·· ·· · · ·· (vi) triazolylová skupina
    N—NH ve kterých může být každý benzenový kruh R1 a heteroaromatický kruh Rx případně a nezávisle dále substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů přímá a rozvětvená C -C alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, Cx-C6 alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Tyto substituce bezenového kruhu a heteroaromatického kruhu mohou nastávat v kterékoliv poloze těchto kruhových systémů,
    Ra a Rto se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, přímá a rozvětvená C -C alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, Cx-C6 alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu, stejně tak jako její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ra i Rto jsou atomy vodíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které benzenový kruh R1 a heteroaromatický kruh Rx může být případně a nezávisle dále substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů přímá a rozvětvená C^-C alkylová skupina, nitroskupina, skupina CFa, Ci-Cs alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu.
  4. 4. Sloučenina zvolená z následujícího seznamu sloučenin:
    N,N-diethyl-4-[[(3-hydroxyfenyl)[1-(fenylmethyl)-4-piperi• · · · . dinyl]amino]benzamid,
    N,N-diethyl-4-[(2-brom-5-hydroxyfenyl)[i-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid,
    N,N-diethyl-4-[(5-hydroxy-2-jodfenyl)[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid,
    4-[(2-chlor-5-hydroxyfenyl)[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-N,N-diethylbenzamid, ♦
    N,N-diethyl-4-[(2-fluor-5-hydroxyfenyl)[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid,
    N,N-diethyl-4-[[1-(3-furanylmethyl)-4-piperidinyl](3-hydroxyfenyl)amino]benzamid, * » N,N-díethyl-4-[(3-hydroxyfenyl)[1-(3-thienylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid,
    N,N-diethyl-4-[(3-hydroxyfenyl)[1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamid,
    N,N-diethyl-4-[(3-hydroxyfenyl)[1-[(4-jodfenyl)methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamid,
    N,N-diethyl-4-[[1-[(4-bromfenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyfenyl)amino]benzamid,
    N,N-diethyl-4-[ [1-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl] (3-hydroxyfenyl)amino]benzamid,
    N, N-diethyl-4-[[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-4-piperidinyl] (3• · • ·
    -hydroxyfenyl)amino]benzamid,
    4-[[1-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid,
    N,N-diethyl-4-[[1-[(3-fluorfenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyfenyl)amino]benzamid,
    N,N-diethyl-4-[[1-[(2-fluorfenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyfenyl)amino]benzamid a
    N,N-diethyl-4-[(3-hydroxyfenyl)[1-[(4-methylfenyl)methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamid.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků ve formě hydrochloridové, sulfátové, tartarátové nebo citrátové soli.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků l až 5 pro použití v terapii.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, pro kterou je tato terapie zaměřená na zvládnutí bolesti.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 6, pro kterou je tato terapie zaměřená na gastrointestinální poruchy.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 6, pro kterou je tato terapie zaměřená na poranění páteře.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 6, pro kterou je tato terapie zaměřená na poruchy sympatického nervového systému.
    - 71
  11. 11. Použití sloučeniny podle nároku 1 při přípravě leku pro použití při léčení bolesti.
  12. 12. Použití sloučeniny podle nároku 1 pří přípravě léku pro použití při léčení gastrointestinálních poruch.
  13. 13. Použití sloučeniny podle nároku 1 při přípravě léku pro použití při léčení poranění páteře.
  14. 14. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako *
    účinnou složku spolu s farmakologicky a farmaceuticky přijatelným nosičem.
  15. 15. Způsob léčení bolesti, vyznačuj ící se t i m, že se pacientovi, který potřebuje zvládnutí bolesti, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  16. 16. Způsob léčení gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že se pacientovi, který trpí gastrointestinální poruchou, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  17. 17. Způsob léčení poranění páteře, vyznačující se t i m, že se pacientovi, který trpí poraněním páteře, podává účinné množství sloučeniny podle nároku
    1.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce II ·· · · · · · · ve kterém
    R1 se zvolí z případů &
    (i) fenylová skupina, (ii) pyridylová skupina J4 (iii) thiofenylová skupina S λ / (iv) furanylová skupina (v) imidazolylová skupina
    73 ............
    • · ·· «« · · «· · · · · (vi) triazolylová skupina
    N-NH ve kterých může být každý benzenový kruh R1 a heteroaromatický kruh R1 případně a nezávisle dále substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů přímá a rozvětvená C^-C alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, Cx-C6 alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Substituce fenylového kruhu a heteroaromatického kruhu mohou nastávat v jakékoliv poloze těchto kruhových systémů, Ra a R13 se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, přímá a rozvětvená C-C alkylová skupina, nitroskupina, skupina CF3, C -Cs alkoxyskupina, atom chloru,' atom fluoru, atom bromu a atom jodu.
CZ20022123A 1999-12-20 2000-12-15 Nové sloučeniny CZ20022123A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904675A SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022123A3 true CZ20022123A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=20418211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022123A CZ20022123A3 (cs) 1999-12-20 2000-12-15 Nové sloučeniny

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6875777B2 (cs)
EP (1) EP1242406B1 (cs)
JP (1) JP2003518136A (cs)
KR (1) KR20020062351A (cs)
CN (1) CN1185227C (cs)
AT (1) ATE261957T1 (cs)
AU (1) AU775648B2 (cs)
BG (1) BG106807A (cs)
BR (1) BR0016594A (cs)
CA (1) CA2394864A1 (cs)
CO (1) CO5271645A1 (cs)
CZ (1) CZ20022123A3 (cs)
DE (1) DE60009148T2 (cs)
DK (1) DK1242406T3 (cs)
EE (1) EE200200338A (cs)
ES (1) ES2215786T3 (cs)
HK (1) HK1048629B (cs)
HU (1) HUP0300295A3 (cs)
IL (1) IL150210A0 (cs)
IS (1) IS6419A (cs)
MX (1) MXPA02006064A (cs)
NO (1) NO20022919L (cs)
NZ (1) NZ519987A (cs)
PL (1) PL355843A1 (cs)
PT (1) PT1242406E (cs)
RU (1) RU2002114346A (cs)
SE (1) SE9904675D0 (cs)
SK (1) SK8842002A3 (cs)
TR (1) TR200401433T4 (cs)
UA (1) UA72287C2 (cs)
WO (1) WO2001046263A1 (cs)
ZA (1) ZA200204257B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0101771D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4549024B2 (ja) 2001-05-18 2010-09-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4892654B2 (ja) * 2001-10-29 2012-03-07 マウント クック ファーマ，インコーポレーテッド デルタレセプターアゴニスト化合物によるうつ病の治療方法
EP1469850B1 (en) 2002-01-02 2013-01-02 Versi Group, LLC Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
MX2007001240A (es) 2004-08-02 2007-03-23 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas.
WO2006091160A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091096A (en) 1976-03-19 1978-05-23 Eli Lilly And Company Dinitroanilines for the control of phytopathogens
EG12406A (en) 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
SE441448B (sv) 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar
DE3200304A1 (de) 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0181793B1 (fr) 1984-10-16 1988-07-27 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR940003491B1 (ko) 1989-08-10 1994-04-23 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
YU150489A (sh) 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
US5854245A (en) 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
DK1049676T3 (da) * 1997-12-24 2006-01-16 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-[Aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamider, som binder til delta-opioidreceptoren
CA2324418C (en) 1998-03-10 2010-02-02 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
US6436959B1 (en) * 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
HK1048629B (zh) 2004-12-03
EE200200338A (et) 2003-10-15
JP2003518136A (ja) 2003-06-03
EP1242406B1 (en) 2004-03-17
NO20022919L (no) 2002-08-02
KR20020062351A (ko) 2002-07-25
TR200401433T4 (tr) 2004-09-21
MXPA02006064A (es) 2002-12-05
DK1242406T3 (da) 2004-06-28
US20030036552A1 (en) 2003-02-20
BG106807A (en) 2003-03-31
NO20022919D0 (no) 2002-06-18
EP1242406A1 (en) 2002-09-25
AU775648B2 (en) 2004-08-12
SK8842002A3 (en) 2003-05-02
IL150210A0 (en) 2002-12-01
ZA200204257B (en) 2003-08-28
DE60009148D1 (de) 2004-04-22
CN1185227C (zh) 2005-01-19
BR0016594A (pt) 2002-09-10
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20
AU2564401A (en) 2001-07-03
US6875777B2 (en) 2005-04-05
RU2002114346A (ru) 2004-01-20
CN1434818A (zh) 2003-08-06
CO5271645A1 (es) 2003-04-30
HUP0300295A3 (en) 2006-01-30
UA72287C2 (uk) 2005-02-15
HUP0300295A2 (hu) 2003-06-28
PT1242406E (pt) 2004-07-30
NZ519987A (en) 2004-04-30
DE60009148T2 (de) 2005-02-03
PL355843A1 (en) 2004-05-17
CA2394864A1 (en) 2001-06-28
WO2001046263A1 (en) 2001-06-28
IS6419A (is) 2002-06-12
ES2215786T3 (es) 2004-10-16
ATE261957T1 (de) 2004-04-15
HK1048629A1 (en) 2003-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7915413B2 (en) Compounds
CZ20023289A3 (cs) Deriváty hydroxyfenylpiperidin-4-ylidenmethylbenzamidu pro léčbu bolesti
CZ20022123A3 (cs) Nové sloučeniny
CZ20033085A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20022124A3 (cs) Nové sloučeniny
US7022715B2 (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20022122A3 (cs) Nové sloučeniny
SK14242002A3 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
AU2001244982A1 (en) Quinolinyl-piperidin-4-ylidene-methyl-benzamide derivatives for the treatment of pain
US20040147553A1 (en) 4-(phenyl-piperdin-4-ylidene methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
US20040138259A1 (en) 4-(phenyl-piperdin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20033091A3 (cs) 4-[Fenyl (piperidin-4-yl)amino] benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch