MXPA02006064A

MXPA02006064A - Compuestos novedosos.

Info

Publication number: MXPA02006064A
Application number: MXPA02006064A
Authority: MX
Inventors: William Brown
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2002-12-05
Also published as: NO20022919D0; RU2002114346A; EP1242406A1; IL150210A0; EE200200338A; BG106807A; SE9904675D0; PL355843A1; CN1185227C; ZA200204257B; UA72287C2; NZ519987A; DE60009148T2; CA2394864A1; BR0016594A; CN1434818A; ATE261957T1; HUP0300295A2; CO5271645A1; US6875777B2

Abstract

Se describen y se reivindican en la presente solicitud, compuestos de la formula general (I), R1 se selecciona de cualesquiera de fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, y tiazolilo; donde cada anillo fenilo R1 y anillo heteroaromatico R1 pueden, opcionalmente e independientemente substituirse adicionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de C1-C6 alquilo recto o ramificado, NO2, CF3, Cl-C6 alcoxi, cloro, fluoro, bromo, y yodo. Las substituciones en el anillo fenilo y en el anillo heteroaromatico pueden tomar lugar en cualquier posicion en los sistemas de anillo; R, y Rb son cada uno e individualmente seleccionados de cualesquiera de hidrogeno, un Cl-C6 alquilo recto o ramificado, N02, CF3, C1-C6 alcoxi, cloro, fluoro, bromo, y yodo; asi como sus sales farmaceuticamente aceptables y composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos novedosos y su uso en la terapia, en particular en el manejo del dolor.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS Campo de la Invención. La presente invención se dirige a compuestos novedosos, a un proceso para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos. Los compuestos novedosos son útiles en la terapia, y en particular para el tratamiento del dolor. Antecedentes de la Invención. El receptor d se ha identificado que tiene un papel en las funciones corporales principales tales como en los sistemas circulatorios y del dolor. Los ligandos para el receptor d pueden, por lo tanto, encontrar un uso potencial como analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. Los ligandos para el receptor d también se ha demostrado que poseen actividades inmunomoduladoras . La identificación de al menos tres diferentes poblaciones de receptores opioides (µ, d y K) se establece ahora y los tres son aparentes tanto en el sistema nervioso central como en el periférico de muchas especies que incluyen al hombre. Se ha observado un efecto analgésico en varios modelos de animales cuando se activa uno o más de estos receptores. Con algunas excepciones, los ligandos d opioides selectivos actualmente disponibles, son peptidicos por REF 139593 naturaleza y no son apropiados para la administración por ruta sistémica. Un ejemplo de un agonista d no peptídico es el SNC80 (Bilsky E.J. y colaboradores, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995)). Sin embargo todavía existe una necesidad para agonistas d selectivos que no solamente tengan una selectividad mejorada, sino también un perfil de efecto lateral mejorado. De esta manera, el problema fundamental de la presente invención es el encontrar nuevos analgésicos que tienen efectos analgésicos mejorados, pero también con un perfil de efecto lateral mejorado sobre los agonistas µ actuales, así como que tengan una eficacia sistémica mejorada. Los analgésicos que se han identificado y que existen en el arte previo, tienen muchas desventajas de que estos sufren de una farmacocinética pobre y no son analgésicos cuando se administran por rutas sistémicas. También, se ha documentado que los compuestos agonistas d preferidos, descritos dentro del arte previo, muestran unos efectos convulsivos significantes. Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos no descritos específicamente, pero incluidos dentro del alcance de la WO 98/28270, exhiben propiedades agonistas d sorprendentemente mejoradas y una potencia in vivo cuando se administran sistémicamente. Con relación a los compuestos descritos en la WO 98/28270, los compuestos de la presente invención exhiben niveles significativa e inesperadamente incrementados de agonismo del receptor delta y estabilidad metabólica. Descripción de la Invención. Los compuestos novedosos de conformidad con la presente invención se definen por la fórmula I en donde R1 se selecciona de cualesquiera de (i) fenilo; (ii) piridinilo (íii) tiofenilo Ó (iv) furanílo \Jl (v) imidazolilo (vi) triazoli o en donde cada anillo fenilo R1 y anillo heteroaromático R1 pueden opcionalmente e independientemente sustituirse además por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de C?-Ce alquilo recto o ramificado, N02, CF3, C?-C6 alcoxi, cloro, fluoro, bromo, y yodo. Las sustituciones en el anillo fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tomar lugar en cualquier posición en tales sistemas de anillo; R y Rb cada uno es independientemente seleccionado de cualesquiera de hidrógeno, C?-C6 alquilo recto y ramificado, N02, CF3, C?-C6 alcoxi, cloro, fluoro, bromo, y yodo. Los substituyentes Ra y Rb pueden colocarse en cualesquiera de las posiciones orto, meta y para del anillo fenol. Preferiblemente, Ra y Rb ambos son hidrógeno. jsfÉfc Dentro del alcance de la invención, también están las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I . Cuando el anillo fenilo y los anillos 5 heteroaromáticos están sustituidos, los substituyentes preferidos se seleccionan de cualesquiera de CF3, metilo, yodo, bromo, fluoro y cloro. Los compuestos novedosos de la presente invención son útiles en la terapia, especialmente para el 10 tratamiento de diferentes condiciones de dolor tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista, sin embargo, no debería interpretarse como exhaustiva. 15 Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tales como artritis, para injertos de piel, transplante de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, diferentes 20 alergias, para el uso como agentes anti-tumor y agentes antivirales . Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde la degeneración o disfunción de receptores de opioide se presentan o se implica en tal 5 paradigma. Esto puede involucrar el uso de versiones ¿ ^¡&bfo etiquetadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico de aplicaciones de imagen tales como tomografía de emisión de positrón (PET) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, ansiedad, incontinencia urinaria, diferentes enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diferentes trastornos gastrointestinales, lesión espinal y adicción a drogas incluyendo el tratamiento del abuso de alcohol con nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático por ejemplo hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para el uso durante la anestesia general y cuidados de anestesia monitoreada. Las combinaciones de agentes con diferentes propiedades se usan frecuentemente para realizar un balance de los efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo, amnesia, analgesia, relajación del músculo y sedación) . Se incluyen en esta combinación los anestésicos inalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares y opioides . También dentro del alcance de la invención, está el uso de cualesquiera de los compuestos de conformidad con la fórmula I de arriba, para la manufactura de un ,^a=^.^fc^^^^f^^*^<*^^^ medicamento para el tratamiento de cualesquiera de las condiciones discutidas arriba. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de cualesquiera de las condiciones discutidas arriba, por lo cual se administra una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I de arriba, a un paciente que necesite de tal tratamiento. También dentro de alcance de la presente invención, están los compuestos intermediarios de la fórmula II que son útiles para la síntesis del compuesto de la fórmula I de arriba en donde R1 se selecciona de cualesquiera de (i) fenilo (ii) piridinilo (iii) tiof enilo (iv) furanil Oo (v) imidazo Ólilo (vi) triazo en donde cada anillo fenilo R1 y anillo heteroaromático R1 pueden opcionalmente e independientemente sustituirse además por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de C?-C6 alquilo recto o ramificado, N02, CF3, C!-C6 alcoxi, cloro, fluoro, bromo, y yodo. Las sustituciones en el anillo fenilo y en el anillo aromático, pueden tomar lugar en cualquier posición en tales sistemas de anillo; Ra y Rb cada uno es independientemente seleccionado de cualesquiera de hidrógeno, un C?-C6 alquilo recto y ««--?fif'f^ >-« -^-^t?r^H^fi *''Mf ramificado, N02, CF3, C?-C6 alooxi, cloro, fluoro, bromo, y yodo. Métodos de preparación I. Los compuestos de conformidad con la presente invención pueden prepararse por los siguientes procedimientos descritos en Esquema de Reacción I a continuación. Estos procedimientos conocidos se describen en C.G. Frost and P. Mendonca; Perkin 1 (1998), 2615; y en J.F.W. McOmie, M.L. Watts, D.E. West, Tetrahedron, 1969, 24, 2289; que se incorporan en la presente para referencia.

Esquema de reacción I En el Esquema de Reacción I arriba, R1, Ra y Rb son como se define para los compuestos de la fórmula I de arriba. II. Alternativamente, la síntesis puede proceder como en el Esquema de Reacción 2 a continuación, por medio de una arilación doble en un recipiente (descrita en C.G. Frost y P. Mendonca; Perkin 1 (1998), 2615), del 4-amino-l-bencilpiperidina comercialmente disponible, para producir el intermediario 3 del Esquema de Reacción 1. Para Rx= fenilo, el producto final puede después preparase por desdoblamiento de éter efectivo (J.F.W. McOmie, M.L. Watts, D.E. West, Tetrahedron, 1969, 24, 2289) como en el Esquema de Reacción 2, a continuación. Esquema de reacción 2 Catalizador de paladio, ligando de fosfina Ejemplos La invención se describirá ahora con más detalle por los siguientes ejemplos, que no se construyen como limitantes de la invención. I. (i) Preparación de 4-bromo-N,N-dietil benzamida (compuesto 1) . A una solución enfriada en hielo de cloruro de 4-bromobencilo (19.5 g, 86.8 mmol) en 150 ml de CH2C12, se le agregó gota a gota (13.5 ml, 130 mmol) de dietil amina. La reacción se agitó durante la noche y después se concentró. La mezcla se toma en éter y Hcl 1, y la capa acuosa se separa. La capa orgánica se extrae dos veces adicionales con éter, después se lava con salmuera y se seca sobre Na2S04. El aceite resultante se toma en acetato de etilo y se permite que cristalice. 2 cristalizaciones más de licor madre proporcionan 18.6 g, 83.6 %. (ii) Preparación de N- (3-metoxifenil) -1- (fenilmetil) -4-piperidinamina (compuesto 2) . A la 1-bencil piperidona (10 ml, 0.56 mmol) y 3-metoxianilina (7.5 ml, 67.2 mmol) se le agrega Ti(i-0Pr)4 (33.3, 112.06 mmol). La reacción se agita hasta su terminación como se determina por GC. Se agrega después EtOH (200 ml), seguido por NaBH4 (3.18 g, 84 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente. El progreso de •j¿tf?AM- A*'-"t^ fntiwfr??l la reacción se monitorea por GC. Una vez completada, se agrega NH4OH, a la mezcla blanca y la agitación continúa durante 30 minutos adicionales. Esto se diluye después con CH2C12 seguido por la adición de celita. La pasta resultante se filtra y el filtrado se extrae fácilmente con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se concentran y el producto se purifica por cromatografía instantánea (1:1, hexanos: acetona) produciendo, 13.6 g, 82 %. La purificación también se realiza por destilación Kugelrohr bajo alto vacío a 2 x 10"3 m bar a aproximadamente 225 °C. 25.6 g de bencilpiperidona proporcionan 28.4 g, 71.6 % de éste. (iii) Preparación de N,N-dietil-4- [ (3-metoxifenil) [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] amino] -3 benz mida (compuesto 3) . A un matraz de fondo redondo de 250 ml, en caja seca bajo atmósfera de N2, se le agregó 10 g (0.34 mmol, 1 eq) del 2, 13 g (50.7 mmol, 1.5 eq) del 1, Pd2(dba)3 (783 mg. 0.85 mmol), BINAP (784 mg, 1.26 mmol), y Nat-OBu, (6,53 g, 68 mmol, 2 eq) . A esto se le aplicó por cánula tolueno hasta 3 cuartos del volumen del matraz. La mezcla se calentó después hasta 110°C durante aproximadamente 6 horas hasta desaparecer el 2, como se determina por CLAR. La reacción se permite que se enfríe. Se agrega éter después de que la suspensión se filtra a través de celita y se concentra. Este aceite se toma en éter y se permite que repose durante 15 minutos, y después se filtra nuevamente a través de celita. El filtrado se extrae 5 veces con 2 N Hcl. La fase acuosa se hace básica después con 4 N NaOH, y se extrae con éter. Las capas de éter combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se tomó en acetato de etilo/hexano y se dejó durante el fin de semana. Se recuperan 8 g del sólido (50 %) por filtración, y se lava con acetato de etilo/hexano, 8/2. El producto restante, del licor madre concentrado, no se aisla. (iv) Preparación de N,N-dietil-4- [ (3-metoxifenil) -4- piperidinilamino] -benzamida (compuesto 4). A una solución del 3 (2.5 g, 5.3 mmol) en 1,2- dicloroetano a 0°C, se le agregó cloroformato de a- cloroetilo (0.93 ml, 8.6 mmol). La reacción se fue a reflujo después durante 3 horas y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió y el aceite resultante se tomó en metanol y se fue a reflujo durante 3 horas. Esto se concentró después tomando en CH2C12, y se extrajo 5 veces con Hcl ÍN. Las capas acuosas combinadas se hicieron básicas con NaOH 5N y se extrajeron varias veces con CH2C12. Las capas orgánicas se concentraron y el aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con CH2Cl2/2% MeOH, incrementado la polaridad hasta 20%. Rendimiento: 1.68 g, 83 %. II. Síntesis general de los compuestos de la fórmula II. A una solución del 4 (1.05 mmol, 1 eq) en 10 ml de metanol, se le agregó (1.58 mmol, 1.5 eq) de aldehido heterocíclico o aromático, seguido por NaBH3CN (1.05 mmol, 3 eq) . El pH de la reacción se ajustó después hasta aproximadamente 6 con ácido acético glacial. La reacción se agitó durante la noche. Se agregó Hcl 2N, y la agitación continuó durante 1 hora. Esto se concentró hasta remover en metanol que se hizo básico con NaOH y se extrajo con CH2C12, seguido por secado sobre Na2S04. La purificación se dio por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2Cl/MeOH con un gradiente gradual. Se incrementó la polaridad desde 0.025 % hasta 4 % de MeOH produciendo el producto puro. III. Síntesis general de los compuestos de fenol de la fórmula I . A una solución del 5 (1 equivalente) en CH2C12 a menos -78 °C, se le agregó 3 equivalentes de BBr3 (1 M en CH2C12) , agitando durante aproximadamente 45 minutos, después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó MeOH seguido por NaHC03 saturado. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo varias veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice CH2Cl2/MeOH, 100/0.25, lentamente incrementa la cantidad de MeOH. Una purificación adicional puede realizarse en la mayoría de los casos por una cristalización a partir de acetato de etilo. La purificación también se realiza usando CLAR de fase inversa con un gradiente de 0.1% TFA en H20/0.1% TFA en CH3CN. Formación de sal Hcl: A una solución agitada de 1.1 g de la amina libre, en 10 ml de CH2C12, se le agregó 40 ml de éter seco seguido por 20 ml de Hcl ÍN en éter. Se agregó 40 ml adicionales de éter seco y la suspensión blanca se agitó durante 30 minutos. Bajo un manto de N2, el sólido se colectó por filtración y se lavó con éter. El producto es higroscópico. Antes de que el sólido se seque, el embudo Buchner se colocó inmediatamente bajo un alojamiento al vacío en un desecador durante la noche. Se colectó 1.14 g del sólido blanco. Alternativamente, el fenol puede disolverse en acetato de etilo, seguido por la adición de un exceso de Hcl ÍN, después de éter. El exceso de éter y Hcl se remueve bajo vacío. Las sales del ácido trifluoroacético se recuperan siguiendo el CLAR preparativo de fase inversa.

Ejemplo 1 Preparación de N,N-dietil-4- [ [ (3-hidoxifenil) [1- (fenilmetil) -4-Piperidinil] amino]benzamida (compuesto 5) El compuesto del título 5 se preparó siguiendo el procedimiento sintético del Esquema de Reacción I de arriba. (5) MS:(M+1) calculado: 458.62 (MH+) ; (M+l) observado : 458.24 (MH+) . IR: película Hcl sal: 3047, 2974, 2531, 1600, 1471, 1455, 1283, 1186, 1093, 735, 701cm~1. XH RMN: (400 MHz, CDC13, TMS, amina libre) : 7.39-7.10 (9H, m, Ar), 6.58-6.45 (3H, m, Ar) , 6.23-6.22 (1H, m, Ar) , 3.83- 3.77 (1H, m, CH) , 3.52 (3H, s, CH,0), 3.43 (4H, s amplio, CH2N) , 2.98 (2H, d, CH, ) , 2.17-2.11 (2H, t, CH2), 1.85 (2H, d, CH2), 1.59-1.51 (2H, m, CH2) , 1.20-1.16 (6H, m, CH2) . CLAR: >95% (215nm) >98% (254nm) >99% (280nm) ANÁLISIS -SflK* C29H35N302, X 2.4 Hcl, X 0.2C4H10O, X 0.1 CH2C12 Encontrado : C 63.20%, H 7.07%, N 7.36%, Calculado : C 63.18%, H 7.02%, N 7.39%, 0 6.19%, Cl 16.22%. IV. Síntesis de los derivados de p-halofenol Se prepararon derivados de p-halofenol de las fórmulas (8) y (9), siguiendo el Esquema de Reacción II (8) (i) Preparación de N,N-dietil-4- [ [3- [ l (1,1- dimetiletil)dimetilsilil] oxi] fenil] [1- (fenilmetil) -4- piperidinil ] amino] -benzamida (compuesto 6). El 5 (200 mg, 0.4 mmol), TBDMSC1 (302 mg, 2.0 mmol) e imidazol (138 mg, 2,0 mmol) en 15 ml de DMF, se calentó a 100 °C durante 3 horas. El solvente se removió y el aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando CH2C12 al 100%, después MeOH al 1% y 2%. Rendimiento 200 mg, 87 %. (ii) Preparación de N,N-dietil .4- [ [2-bromo-5- [ [ (1,1- dimetiletil)dimetilsililJoxi]fenil] [1- (fenilmetil) -4- piperidinil] amino] -benzamida (compuesto 7). A una solución del (82.9 mg, 0.145 mmol) de 6 en 6 ml del DMF a 0°C se le agregó una solución de NBS (27.7 mg, 0,155 mmol) en 2 ml de DMF, La reacción se agitó durante 2 horas y se concentró después instantáneamente con acetona/hexano al 10% seguido por acetona al 20 %. Se colectaron 61.25 mg, 65 %. Ejemplo 2 Preparación de N,N-dietil-4- [ (2-bromo-5-hidroxifenil) [1- (fenilmetil) - -piperidinil]amino] -benzamida (compuesto 8) El compuesto 6 en dioxano se trató con Hcl 4N en dioxano. La reacción se agitó hasta que se completó. La purificación se realizó por CLAR preparativa de fase inversa usando CH3CN/H20.

, . - Análisis calculado por C29H34N302Br x 1 . 4 CF3C02H X 0. 3 H20 : C, 54 . 44 ; H, 5 . 17 ; N, 5 . 99 ; Encontrado: C, 54.43; H, 5.06; N, 6.05. E.M (calculado): 537.15(MH+), 5 E.M (Encontrado): 536.16 (MH+) CLAR: columna: Luna C-18, Gradiente 20-50% B en 25min, flujo: lmL/minuto, 40 °C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 7.94. Pureza: >97% (215nm) , >97% (254nm) Ejemplo 3 10 Preparación de N,N-dietil-4- [ (5-hidroxi-2-yodofenil) [1- (fenilmetil) -4-piperidinil]amino] -benzamida (compuesto 9) . A una suspensión de la sal TFA (25 mg, 0.044 mmol) del análogo 5 de bencilo, y (11.3 mg, 0.044 mmol) de 15 triflato de plata en 5 ml de CH2C12 a 0°C, se le agregó gota a gota una solución de 23 mg de I2 en 2 ml de CH2C12.

Cuando se completó, la reacción se concentró y se purificó por CLAR preparativa. Rendimiento 7,9 mg. Análisis calculado para C29H34N302I x 1.6 C2H02F3 x 0.5 20 H20: C, 49.91; H, 4.76; N, 5.42; Encontrado : C, 49.84.; H, 4.75; N, 5.60 E.M (calculado): 584.51 (MH+) , E.M (Encontrado): 584.16 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB-C18, Gradiente 20-25 50% B en 25 min, flujo lmL/minuto, 40 C, A- 0.1% TFA en -^^^^^^IrfliÉliÉálffTii^^^1^ H20, B- 0.1% TPA en CH3CN, k' : 8.56. Pureza: >96% (215nm), >96% (254nm) V. Síntesis de 2-fluoro-5-metoxianilina Esquema de reacción lll 71% (i) Preparación de 1, 3-dibromo-5-fluoro-2-metoxibenceno (compuesto 11) . A una solución del 10, 2 , 6-dibromo-4-fluorofenol (1 g, 3.7 mmol), en 50 ml acetona, se le agregó K2C03 (0.56 g, 4.1 mmol) seguido por CH3I (0.58 g, 255 µl, 4.1 mmol) . La reacción se fue a reflujo durante 2 horas, se enfrió después de filtrar, y se enjuagó repetidamente con CHC13. El filtrado concentrado proporcionó 1 g de un sólido de color crema. 95.2 %. (ii) Preparación de 1,3-dibromo-5-fluoro-2-metoxi-4-nitro-benceno (compuesto 12) . A una solución turbia del 11 (920 mg, 3.24 mmol) en 3 ml de HS04 enfriada en hielo, se le agregó gota a gota a una solución de H2S04/HN03 (3ml/163 µL, 3.9 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas, después 30 minutos a temperatura ambiente. Se le agregó después hielo y la reacción se extrajo varias veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 (saturado) , se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. La purificación sobre gel de sílice con 100% hexanos, después acetato de etilo al 10%, proporcionó 685 mg, 64 « . (iii) Preparación de 2-fluoro-5-metoxianilina (compuesto 13) . En un aparato Parr a 40 psi (2.81 kg/cm2) , se agitó una suspensión de 66 mg de Pd/C 10 % del 12 (670 mg, 0.2 mmol) en 40 ml de etanol durante 36 horas. La reacción se filtró y el filtrado concentrado se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con polaridades incrementadas de 10, 20 y después 30 de acetato de etilo/hexanos . Rendimiento 200 mg, 70.8 %.

Ejemplo 4 Preparación de 4- [ (2,4-dibromo-5-metoxifenil) -[1-fenilmetil- -piperidinil] amino] -N,N-dietil-benzamida (compuesto 14) (14) 510 mg del compuesto 3 se disolvieron en ácido acético glacial/CH2Cl2 a 0°C. Se le agregó gota a gota 90 µl de bromo con agitación durante 15 minutos. La reacción se concentró tomada en CH2C12 y H20. La mezcla se hizo básica con 2 N NaOH y se extrajo 3 veces con CH2C12, después se lavó con salmuera. El compuesto se purificó por CLAR preparativa. La sal TFA se convirtió a la amina libre (347 mg) por la extracción con 1 N NaOH y CH2C12. El Hcl se preparó a partir de 1 N Hcl en éter. Análisis calculado para C30H35N302Br2 x 1.5 Hcl X 0.7 H20: C, 51.72; H, 5.48; N, 6.03; Encontrado : C, 51.67; H, 5.50; N, 5.88 E.M (calculado): 630.44 (MH+), E.M (Encontrado): 630.15 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18, Gradiente 30-50% B en 25 min, flujo: lmL/min, 40°C, A- 0.1% TPA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 3.25. Pureza: >95%(215nm), >99% (254nm) Ejemplo 5 Preparación de 4- [ (2-cloro-5-hidroxifenil) [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] mino] -N, -dietil-benzamida (compuesto 15) El compuesto del título 15 se preparó por el siguiente procedimiento sintético del Esquema de Reacción I de arriba, usando 2-cloro-3-metoxianalina en la etapa 1. (15) E.M (Calculado): 492.24 (MH+) , E.M (Encontrado): 491.92 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18, Gradiente 30-80% B en 25min, flu;jo: lmL/min, 25 °C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 2.60. Pureza: >90%(215nm), >92% (254nm) . Ejemplo 6 Preparación de N,N-dietil-4- [ (2-fluoro-5-hidroxi£enil) [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] amino] -benzamida (compuesto 16) . El compuesto del título 16 se preparó por el Esquema de Reacción I de arriba, usando 2-fluoro-3-metoxianalina en la etapa 1. (16) XH RMN: CDC13 d 1.15-1.19, (m, 6H) , 1.49-1.57, (m, 2H) , 1.87-1.90 (m, 2H) , 2.12-2.19 (m, 2H) , 2.97-3.01 (m, 2H) , 3.42 (br s, 4H) , 3.53 (s , 2H) , 3.80-3.55 (m, 2H) , 6.27-6.29 (m, 1H) , 6.45 (d, J=8.7 Hz, 2H) 6.51-6.55 (m, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.24-7.27 (m, 5H) . IR: 3160.1, 2936.0, 1602.6, 1502.1, 1472.0, 1456.3/ 1283.3 E.M (calculado) : 476.61 (MH+) , E.M (Encontrado) : 476.16 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB-C18, Gradiente 30- 80% B en 25 min, flujo: lmL/min, 40 C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 6.61. Pureza: >99% (215nm), >99% (254nm) Ejemplo 7 Preparación de 4- [ (4-bromo-3-metoxifenil) [1- (fenilmetil) - 4- piperidinil ] amino] -N,N-dietil-benzamida (compuesto 17) El compuesto del título 17 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 2-bromo-3-metoxianalina en la etapa 1. (17) ?E RMN: CDC13 d 1.16, (br t, 6H) , 1.43-1.53, (m, 2H) , 1.86-1.89 (m, 2H) , 2.06-2.11 (m, 2H) , 2.91-2.94 (m, 2H) , 3.38 (br s, 4H) , 3.37 (s, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.77-3.83 (m, 1H) , 6.44-6.46 (m, 2H) , 6.63 (d, J= 8.8 hz, 2H) , 7.19-7.27 (m, 7H) , 7.44 (d, 1 H) Análisis Calculado por C30H36N302Br x 1.9 Hcl X 0.2 H20: C, 57.80; H, 6.19; N, 6.74; Encontrado : C, 57.83; H, 6.17; N, 7.16.

E.M (calculado): 551.54 (MH+), E.M (Encontrado): 550.39, 552.38 (MH+, compuesto bromado) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18, Gradiente 20-50% B en 25mm, flujo: lmL/min, 40°C, A- 0.1% TPA en H20, B- 0.1% TTA en CH3CN, k' : 5.05. Pureza: >99% (215nm) , >99% (254nm) . Ejemplo 8 Preparación de (IR) -N- [4- [ (1-iminoetil) mino] - (IR) - [[1.2.3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino] carbonil ]butil) -1- (fenil) -ciclohexilcarboxamida (compuesto 18) El compuesto del título 18 se preparó por el siguiente procedimiento del Esquema de Reacción I de arriba, usando 2-cloro-3-metox?analina en la etapa 1. (18) E.M (calculado) : 507 E.M (Encontrado ) : 505.91. 507.85 (MH+, compuesto clorado) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18, Gradiente 30-80% B en 25mm, flujo: lmL/min, 40 °C, A-0.1 % TFA en H20,B-0.1% TFA en CH3CN, k' : 4.06. Pureza: >88%(215nm), >90% (254nm) Ejemplo 9 Preparación de N,N-dietil-4- [ (2-fluoro-5-metoxifenil) - [1 (fenilmetil) -4-piperidinil] amino] -benzamida (compuesto 19) El compuesto del título 19 se preparó por el Esquema de Reacción I de arriba, usando 2-fluoro-3-metoxianalina en la etapa 1. (19) XH RMN: CDC13 d 1.15-1.18, (m, 6H) , 1.50-1.59, (m, 2H) , 1.96-1.99 (m, 2H) , 2.09-2.15 (m, 2H) , 2.95-2.98 (m, 2H) , 3.42 (br s, 4H) , 3.50 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.84-3.90 (m, 2H) , 6.27-6.29 (m, 1H) , 6.51 (d, J=8.9 Hz, 2H) 6 . 6 (dd, J=3.3 Hz, 6.3 Hz 1H) , 7.08 (dt, J=3.4 Hz, 8.9 Hz, 1H) , 7.08 (t, J=9.0 Hz, 2H) , 7.22 (d, J=8.9 Hz, 2H) 7.24-7.32 (m, 5H) .

E.M (calculado): 490.63 (MH+) , E.M (Encontrado): 490.08 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente 30-80% B en 25mm, flujo: lmL/min, 40 C, A- 0.1% TFA en H20, B-0.1% TFA en CH3CN, k' : 4.61. Pureza: >99% (215nm) , >99% (254nm) Ejemplo 10 Preparación de N,N-dietil-4- [ [1- (3-furanilmetil) -4-piperidinil] (3 -metoxifenil) amino] -benzamida (compuesto 20) El compuesto del título 20 se preparó por el Esquema de Reacción I de arriba, usando furan-3-carboxaldehído. (20) XH RMN: CDC13 d 1.18, (t, 6H) , 1.48-1.58, (m, 2H) , 1.92-1.96 (m, 2H) , 2.06-2.12 (m, 2H) , 2.96-2.99 (m, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 3.42 (br s, 4H) , 3.50 (s, 2H) . 3.77 (s, 3H) , 3.79-3.86 (m, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 6.51-6.52 (m, 1H) 6.55-6.57 (m, 1H) , 6.64-6.66 (m, 2H) , 6.73 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H) , 7.23-7.26 (m, 3H) 7.31 (s, 1H) , 7.36-7.37 (m, 1 H) IR: 2935.4, 1611.0, 1595.4, 1469.4, 1425.6, 1280.7 E.M (calculado): 462.60(MH+), E.M (Encontrado): 462.21 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A-0.1% TFA en H20, B- 0.1% TTA en CH3CN; k' : 7.5; Pureza: >99 %(215nm), >99% (254nm) .

Ejemplo 11 Preparación de N,N-dietil-4- [ [1- (2-furanilmetil) -4-piperidinil] (3 -metoxifenil) amino] -benzamida (compuesto 21) El compuesto del título 21 se preparó por el Esquema de Reacción I de arriba, usando furan-2-carboxaldehído. (21) XH RMN: CDC13 d 1.19, (t, 6H) , 1.54-1.64, (m, 2H) , 1.92-1.96 ( , 2H) , 2.13-2.19 (m, 2H) , 2.96-2.99 (m, 2H) , 3.42 (br s, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.80-3.86 ( , 1H) , 6.18 (d, J=Hz, 1H) , 6.31 (dd, J= 2.1 Hz, 3.3 Hz.lH) 6.49-6.51 (m, 1H) , 6.53-6.56 (m, 1H) , 6.71 (d, 8.4 Hz, 2H) 6.73 (dd, J=2.5, 8.2 Hz, 1H) , 7.23-7.26 (m, 3H) 7.36- 7.37 (m, 1H) IR: 2935.5, 1611.3, 1595.2, 1469.0, 1424.6, 1280.6 E.M (calculado): 462.60 (MH+), E.M (Encontrado): 462.21 (MH+) Análisis calculado para C28H36N303 x 1.7 Hcl X 0.3 H20: C, 63.58; H, 7.11; N, 7.94; Encontrado: C, 63.70; H, 7.04; N, 7.84. Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; Gradiente 20-50% B en 25min; flujo: lmL/min, 25°C, A-0.1% TFA en H20, B-0.1% TFA en CH3CN, k' : 7.19. Pureza: >95% (215nm) , >99% (254nm) . Ejemplo 12 Preparación de N,N-dietil-4- [ (3-metoxifenil) [1- (3- tienilmetil) -4-pi?eridinil]am?no] -benzamida (compuesto 22) El compuesto del título 22 se preparó por el Esquema de Reacción I de arriba, usando tiofen-3-carboxaldehído. (22) H RMNs CDC13 d 1.18, (t, 6H) , 1.52-1.58, (m, 2H) , 1.92- 1.95 (m, 2H) , 2.08-2.13 (m, 2H) , 2.95-2.98 (m, 2H) , 3.42 (br S, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.79-3.86 (m, 1H) , 6.51-6.52 (m, 1H) 6.55-6.57 (m, 1H) , 6.65 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 6.72-6.74 (m, 1H) , 7.00-7.01 (m, 1H) , 7.08-7.09 (m, 1H) , 7.24-7.26 (m, 4H) IR: 2936.1, 1611.1, 1595.6, 1469.4, 1425.1, 1280.6 E.M (calculado): 478.67(MH+), E.M (Encontrado): 478.07 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A-0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 7.0; Pureza: >99 % (215nm) , >99% (254nm) . Ejemplo 13 Preparación de N,N-dietil-4- [ (3-metoxifenil) [1- (2- tienilmetil) -4-piperidinil] amino] -benzamida (compuesto 23) El compuesto del título 23 se preparó por el Esquema de Reacción I de arriba, usando tiofen-2-carboxaldehído. (23) E.M (calculado): 477.67(MH+). E.M (Encontrado): 478.09 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A-0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 7.64; Pureza: >99 % (215nm) , >99% (254nm) . Ejemplo 14 Preparación de N,N-dietil-4- [ [1- (lH-imidazol-2-ilmetil) -4-piperidinil] (3-metoxifenil) amino] -benzamida (compuesto 24) El compuesto del título 24 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando im?dazol-2-carboxaldehído. (24) XH RMN: CDC13 d 1.18, (t, 6H) , 1.46-1.55, (m, 2H) , 1.95- 1.97 (m, 2H) , 2.24-2.30 (m, 2H) , 2.88-2.91 (m, 2H) , 3.43 (br s, 4H) , 3.63 (s, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.88-3.92 (m, 2H) , 6.50 (t, 1H) , 6.54-6.57 (m, 1H) , 6.71 (d, J= Hz, 2H) , 6.74 (dd, 2.3 Hz, 8.3 Hz, 1H) 6.96 (s, 2H) , 7.24-7.29 (m, 3H) IR: 2935.6, 1615.0, 1601.8, 1503.4, 1469.8, 1454.2, 1425.2, 1281.4 E.M (calculado): 462.61 (MH+) , E.M (Encontrado): 462.10 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A-0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 4.9; Pureza: >99 % (215nm) , >99% (254nm) Ejemplo 15 Preparación de N,N-dietil-4- [ [1- (3-furanilmetil) -4-piperidinil] (3-hidroxifenil) amino] -benzamida (compuesto 25) El compuesto del título 25 se preparó por el Esquema de Reacción I de arriba, usando furan-3-carboxaldehído.

XH RMN: CDC13 d 1.17-1.20, (m, 6H) , 1.54-1.63, (m, 2H) , 1.90-1.93 (m, 2H) , 2.12-2.17 (m, 2H) , 3.02-3.05 (m, 2H) , 3.42 (br s, 6H) , 3.42 (br s, 4H) , 3.80-3.86 (m, 1H) , 6.29-6.30 (m, 1H) , 6.35-6.37 (m, 1H) 6.47-6.50 (m, 1H) , 6.53-6.56 (m, 1H) , 6.60-6.63 (m, 2H) , 7.12-7.22 (m, 1H) 7.23-7.28 (s, 4H) , 7.28-7.34 (m, 1 H) E.M (calculado): 448.58(MH+), E.M (Encontrado) : 448.21 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A-0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 5.53; Pureza: >99 % (215nm) , >99% (254nm) .

Ejemplo 16 Preparación de N,N-dietil-4- [ (3-hidroxifenil) [1- (3-tienilmetil) -4-piperidinil] amino] -benzamida (compuesto 26) El compuesto del título 26 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando tiofen-3-carboxaldehído. (26) E.M (calculado): 464.64 (MH+) , E.M (Encontrado): 464.15 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A-0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 7.64; Pureza: >99 %(215nm), >99% (254nm) .

Ejemplo 17 Preparación de N,N-dietil-4- [ (5-metoxi-2-metilfenil) [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] amino] -benzamida (compuesto 27) El compuesto del título 27 se preparó por el Esquerfta de Reacción I anterior, usando 2-metil-5-metoxianalina en la etapa 1. (27) E.M (calculado): 486.67(MH+), E.M (Encontrado ): 486.19 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25 min, lmL/min, 25°C, A-20 0.1 % TFA en H20, B- 0.1 % TFA en CH3CN; k' : 8.46; Pureza: >99 % (215nm) , >99% (254nm) . Ejemplo 18 Preparación de N,N-dietil-4- [ (3-hidroxifenil) [1- [ [4- (trifluorometil) fenil]metil] -4-piperidinil] amino] -benzamida (compuesto 28) El compuesto del título 28 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 4-trifluorometilbenzaldehído . ^*._ .^..¿tf* áka?b»J?UAá????t Análisis calculado para C30H34N302F3 x 1.4 CF3C02H: C, 57.34; H, 5.22; N, 6.12; Encontrado : C, 57.31; H, 5.18; N,6.23. E.M (calculado): 526.61 (MH+) , E.M (Encontrado): 526.29 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB C-18, Gradiente 30- 80% B en 25 min, flujo: lmL/mm, 40°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 3.29. Pureza: >96% (215nm) , >98% (254nm) . Ejemplo 19 Preparación de N,N-dietil-4- [ (3-hidroxifenil) [1- [ (4- yodofenil)metil] -4-piperidinil] amino] -benzamida (compuesto 29) El compuesto del título 29 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 4-yodobenzaldehído. (29) XH RMN: CDC13 d 1.16, (br s, 6H) , 1.88-.2.06, (br m, 6H) , 2.78-2.84 (m, 2H) , 3.40-3.43 (m, 4H) , 3.39-3.49 (br m, 4H) , 3.92 (m, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 6.54 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 6.71 (d, J= 7.7 Hz, 2H) , 7.44 (d, J=7.7 Hz, 2 H) , 7.13 (t, 1H) , 7.36-7.45 (m, 5H) Análisis calculado por C29H34N302I x 1.5 C2H02F3 x 0.1 H20: C, 50.82; H, 4.76; N, 5.56; Encontrado: C, 50.79; H, 4.77; N, 5.62. E.M (calculado); 584.51 (MH+) , E.M (Encontrado): 584.14 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB C-18, Gradiente 20-50% B en 25 min, flujo: lmL/min, 40°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 7.96. Pureza: >98%(215nm), >98% (254nm) . Ejemplo 20 * ^ j^ * máái¿ Preparación de N#N-dietil-4- [ [1- [ (4-bromofenil)metil] -4-piperidinil] (3-hidroxifenil) amino] -benzamida (compuesto 30) El compuesto del título 30 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 4-bromobenzaldehído. (30) Análisis calculado para C29H34BrN302 X 1.30 TFA Cale: C 55.43%, H 5.20%, N 6.14%; Encontrado : C 55.43%, H 5.25%, N 5.94%. E.M (calculado): 537.51 (MH+) , E.M (Encontrado): 536.54 (MH+) , 538.04 (compuesto bromado) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB C-18, Gradiente 20- 50% B en 25 min, flujo: lmL/min, 40°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 7.58. Pureza: > 99% (215nm) , >99% (254nm) .

Ejemplo 21 Preparación de N,N-dietil-4- [ [1- [ (4-clorofenil)metil]-4- piperidinil] (3-hidroxifenil) amino] -benzamida (compuesto 31) El compuesto del título 31 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 4-clorobenzaldehído. (31) Análisis calculado para C29H34N302C1 x 1.4 CF3C02H x 0.3 H20: C, 57.64; H, 5.43; N, 6.34; Encontrado : C, 57.49; H, 5.36; N, 6.41 E.M (calculado): 496.06 (MH+), E.M (Encontrado): 496.68 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB C-18, Gradiente 20- 50% B en 25 min, flujo: lmL/min, 40°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 7.36. Pureza: >99%(215nm), >98% (254nm) .

Ejemplo 22 Preparación de N,N-dietil-4- [ [1- [ (4-fluorofenil)metil] -4-piperidinil] (3-Hidroxifenil) amino] -benzamida (compuesto 32) El compuesto del título 32 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 4-fluorobenzaldehído.

Análisis calculado por C29H34FN302 X 1.90 TFA: C 56.91%, H 5.23%, N 6.07%; Encontrado: C 56.77%, H 5.39%, N 5.95%, E.M (calculado): 476.61 (MH+) , E.M (Encontrado) : 476.18 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB C-18, Gradiente 20-50% B en 25 min, flujo: lmL/min, 40°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 2.45. Pureza: >91%(215nm), >96% (254nm) . :?^^^^ átíü? ?á i ? Ejemplo 23 Preparación de 4- [ [1- [ (2,4-diclorofenil)metil] -4-piperidinil] (3 -hidroxifenil) amino] -N,N-dietil-benzamida (compuesto 33) El compuesto del título 33 se preparó por el Esquema de Reacción I de arriba, usando 2,4-diclorobenzaldehído. (33) Análisis calculado por C29H33C12N302 , X 0.10 H20, X 1.60 TFA: C 54.42 %, H 4.94%, N 5.91% Encontrado : C 54.46%, H 4.94%, N 5.83%, E.M (calculado): 527.51 (MH+) , E.M (Encontrado): 527.84 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB C-18, Gradiente 20- 50% B en 25 min, flujo: lmL/min, 40°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 8.14. Pureza: >99%(215nm), >99% (254nm) . '***^»^-^t? rirArfiiiJÉÉniíít ^¿ ^ Ejemplo 24 Preparación de N,N-dietil-4- [ [1- [ (3-fluorofeniDmetilj -4-piperidinil] (3 -hidroxifenil) amino] -benzamida (compuesto 34) El compuesto del título 34 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 3-fluorobenzaldehído.

Análisis calculado por C29H34N302F x 1.2 C2H02F3 x 1.1 H20: C, 59.56; H, 6.11; N, 6.64; Encontrado : C, 59.43.; H, 5.48; N, 6.54. E.M (calculado): 476.61 (MH+) , E.M (Encontrado): 476.18 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB C-18, Gradiente 20- 50% B en 25 min, flujo: lmL/min, 40°C, A-0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 6.53. Pureza: >99%(215nm), >99% (254nm) .

Ejemplo 25 Preparación de N,N-dietil-4- [ [1- [ (2-fluorofenil)metil] -4-piperidinil] (3 -hidroxifenil) amino] -benzamida (compuesto 35) El compuesto del título 35 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 2-fluorobenzaldehído. (35) Análisis calculado por C29H34N302F x 1.4 C2H02F3 : C, 60.09; H, 5.62; N, 6.61; Encontrado: C, 60.09; H, 5.59; N, 6.62. E.M (calculado): 476.61 (MH+) , E.M (Encontrado): 476.18 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB C-18, Gradiente 20-50% B en 25 min, flujo: lmL/min, 40°C, A- 0.1% TFA en H20 B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 5.63. Pureza: >99%(215nm), >99% (254nm) .

Ejemplo 26 Preparación de N,N-dietil-4- [ (3-hidroxifenil) [1- £ (4-metilfenil)metil] -4-piperidinil] amino] -benzamida (compuesto 36) El compuesto del título 36 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 4-metilbenzaldehído.

Análisis calculado por C30H37N302 x 1.4 C2H02F3 x 0.4 H20: C, 61.70; H, 6.19; N, 6.58; Encontrado: C, 61.78.; H, 6.25; N, 6.55. E.M (calculado): 472.64 (MH+) , E.M (Encontrado): 472.18 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Zorbax SB C-18, Gradiente 20- 50% B en 25 min, flujo: lmL/min, 40°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN, k' : 7.12. Pureza: >98% (215nm) , >98% (254nm) .

Ejemplo 27 Preparación de N,N-dietil-4 [ [1- (2-furanilmetil) -4-piperidinil] (3 -hidroxifenil) amino] -benzamida (compuesto 37) El compuesto del título 37 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 2 -furaldehído. (37) 400 MHz, DMSO) d 1.07 (t, J=7.4 Hz, 6H, 2 x CH3) , 1.53- 1.63 (m, 2H, 2 x CH) , 2.04-2.08 (m, 2H, 2 x CH) , 3.11- 3.18 (m, 2 x CH) , 3.37-3.41 (m, 2 X CH) , 3.48 (Br, 2 X CH2), 4.17-4.24 (m, 1H, NCH) , 4.33 (s, 2H, NCH2), 6.36- 6.38 (m, 1H) , 6.44-6.46 (m, 1H) , 6.55-6.56 (m, 1H) , 6.62- 6.68 (m, 4H) , 7.16-7.23 (m, 3H) , 7.81 (m, 1H) , 9.53 (br, 1H) Análisis calculado por C27H33N303 x 1.3 C2HP302 X 1.0 H20: C, 58.09; H, 5.95; N, 6.87; Encontrado: C, 58.03; H, 5.90; N, 6.94. E.M (calculado): 448.58 (MH+), E.M (Encontrado) : 448.21 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 2.83; Pureza: >99 % (215nm) , >99% (254nm) . Ejemplo 28 Preparación de N,N-dietil-4 [ (3-hidroxifeni) [1- (2- tienilmetil) -4-piperidinil] amino] -benzamida (compuesto 38) El compuesto del título 38 se preparó por el Esquema 10 de Reacción I anterior, usando 2-tiofencarboxaldehído. (38) 20 H RMN: (400 MHz, DMSO) d 1.18 (t, J=7.4 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.52-1.62 (m, 2H, 2 x CH) , 1.89-1.93 (m, 2H, 2 x CH) , 2.14-2.21 (m, 2 x CH) , 3.00-3.03 (m, 2 X CH) , 3.42 ( Br, 2 X CH2) , 3.74 (s, 2H, NCH2) , 3.80-3.83 (m, 1H, NCH) , 6.33-6.35 (m, 1H) , 6.47-6.49 (m, 1H) , 6.56-6.59 (m, 1H) , 6.62-6.65 (m, 2H) , 6.89-6.94 (m, 2H) , 7.13 -7.17 (m, 1H) , 7.20-7.22 (m, 1H) , 7.22-7.26 ( , 2H) XH RMN: (Análisis calculado para C27H33N302S x 1.3 C2HF302 X 0.5 H20: C, 57.26; H, 5.73; N, 6.77; Encontrado : C, 57.32; H, 5.79; N, 6.73. E.M (calculado): 464.64 (MH+) , E.M (Encontrado): 464.15 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A-0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 5.99; Pureza: >99 % (215nm) , >99% (254nm) .

Ejemplo 29 Preparación de N,N-dietil-4-{3-hidroxi [1- (lH-imidazol-2-ilmetil) -4-piperidinil] anilino}benzamida (compuesto 39) El compuesto del título 39 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 2-imidazolcarboxaldehído. (39) XH RMN: (400 MHz, DMSO) d 1.08 (t, 6H, 2 x CH3 ) , 1.54-1.63 (m, 2H, 2 x CH) , 2.04-2.08 (m, 2H, 2 x CH) , 3.09- 3.17 (m, 2 x CH) , 3.27-3^33 (m, 2 X CH2) , 3.40-3.45 (2 X CH) , 4.16-4.22 (m, 3H, NCH, NCH2 ) , 6.38 (s, 1H) , 6.45-6.48 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.66-6.69 (m, 1H) , 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.20-7.22 (m, 1H) , 7.48 (s 1H) , 8.28 Análisis calculado por C26H33N502 x 2.0 C2HF302 X 1.1 H20: C, 51.81; H, 5.39; N, 10.07; Encontrado: C, 51.87; H, 5.40; N, 10.01. E.M (calculado): 448.58 (MH+) , E.M (Encontrado): 448.22 (MH+) Condiciones CLAR: columna; Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 2.92; Pureza: >99 %(215nm), >99% (254nm) .

Ejemplo 30 Preparación de N,N-dietil-4-{3-hidroxi [1- (2-piridinil etil) -4-piperidinil] anilino}benzamida (compuesto 40) El compuesto del título 40 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 2-piridincarboxaldehído. (40) XH RMN: (400 MHz, DMSO) d 1.07 (t, 6H, 2 x CH3 ) , 1.66- 1.75 (m, 2H, 2 x CH) , 2.01-2.05 (m, 2H, 2 x CH) , 3.21- 3.46 (m, 8H, 2 x CH, 2 x CH2 , 2 x CH) , 4.20-4.23 (m, 1H, NCH) , 4.39 (s, 2H, NCH2) , 6.37-39 (m, 1H) , 6.45-6.48 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.66-6.68 (m, 1H) , 7.18 Hz (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 7.43-7.51 ( , 2H) , 7.88-7.92 (s, 1 H) , 8.62-8.63 (m, 1H) , 9.53 (br S,1H), 9.69 (br s, 1 H) Análisis calculado para C28H34N402 x 1.5 C2HF302 X 0.2 H20: C, 58.80; H, 5.71; N, 8.85; Encontrado: C, 58.78; H, 5.77; N, 8.74. E.M (calculado): 459.60 (MH+) , E.M (Encontrado): 459.23 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 4.89; Pureza: >99 %(215nm), >99% (254nm) . ffa**. , p^^fj^i?i?»•-- f?**tff?ff* Ejemplo 31 Preparación de N,N-dietll-4- {3 -hidroxi [1- (1H-imidazol-5- il etil) -4-piperidinil] anilino}benzamida (compuesto 41) El compuesto del título 41 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 4-imidazolcarboxaldehído. (41) XH RMN: (400 MHz, DMSO) d 1.08 (t, 6H, 2 X CH3), 1.54- 1.63 (m, 2H, 2 x CH) , 2.04-2.08 (m, 2H, 2 x CH) , 3.09- 3.17 (m, 2 x CH) , 3.27-3.33 (m, 2 X CH2) , 3.40-3.45 (2 X CH) , 4.16-4.22 (m, 3H, NCH, NCH2) , 6.38 (s, 1H) , 6.45- 6.48 ( , 1H) , 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.66-6.69 (m, 1H) , 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.20-7.22 (m, 1H) , 7.48 (s 1H) , 8.28 (br S,1H), 9.53 (br s, 1 H) Análisis calculado para C26H33N502 x 2.3 C2HF302 X 0.8 H20: C, 50.75; H, 5.14; N, 9.67; Encontrado: C, 50.80; H, 5.15; N, 9.56. E.M (calculado): 448.58 (MH+) , E.M (Encontrado): 448.23 (MT+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 2.92; Pureza: >99 %(215nm), >99% (254nm) . Ejemplo 32 Preparación de N,N-dietil-4-{3-hidroxi [1- (4- piridinilmetil) -4-piperidinil] anilino}benzamida (compuesto 42) El compuesto del título 42 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando 4-piridincarboxaldehído. (42) E RMN: (400 MHz, DMSO) d 1.06 (t, 6H, 2 x CH3) , 1.53- 1.62 (m, 2H, 2 x CH) , 2.04-2.08 (m, 2H, 2 x CH) . 3.15- 3.21 (m, 2H, 2 x CH) , 3.26-3.31 (m, 4H, 2 x CH2) , 3.39- 3.42 (m, 2H, 2 x CH) , 4.18-4.24 (m, 1H, NCH) , 4.30 (s, 2H, NCH2) , 6.36-39 (m, 1H) , 6.44-6.47 (m, 1H) , 6.62 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.66-6.689(m, 1H) , 7.18 Hz (d, J=8.4 HZ, 2H) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 7.51 (d, J= 5.6Hz, 2H) , 8.68 (d, J =5.6 Hz, 1 H) , 9.45 (br s, 1H) Análisis calculado por C28H34N402 x 2.4 C2HF302 X 1.1 H20: C, 52.38; H, 5.17; N, 7.45; Encontrado: C, 52.42; H, 5.27; N, 7.35. E.M (calculado): 459.60 (MH+) , E.M (Encontrado): 459.23 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TPA en CH3CN; k' : 3.07; Pureza: >99 %(215nm), >99% (254mn) .

Ejemplo 33 Preparación de N,N-dietil-4- (3-hidroxi{l- [ (1-metil-lH-imidazol-2-il)metil] -4-piperidinil}anilino) enzamida (compuesto 43) El compuesto del título 43 se preparó por el Esquema de Reacción I anterior, usando l-metil-2-imidazolcarboxaldehído. (43) XH RMN: (400 MHz, (CD30D) d 1.15-1.20 (m, 6H, 2 x CH3) , 1.57-1.67 (m, 2H, 2 x *CH) , 2.02-2.08 (m, 2H, 2 x CH) , 2.59-2.66 (m, 2 x CH) , 3.03-3.09 (m, 2 x CH) , 3.44 (br s, 2 x CH2) , 3.83 (s, 3H, NCH3), 3.99 (Br s, NCH2) , 4.01-4.09 (m, 1H, CH) , 6.48-6.50 (m, 1H) , 6.53-6.56 (m, 1H) , 6.64-6.67 ( , 2H) , 6.72-6.75 (m, 1H) , 7.19-7.25 (m, 3H) , 7.37 ( , 1H) , 7.44 (m, 1H) Análisis calculado para C27H35N502 x 2.0 C2HF302 X 0.2 H20: C, 53.71; H, 5.44; N, 10.10; Encontrado: C, 53.67; H, 5.80; N, 10.20. E.M (calculado): 462.61 (MH+) , E.M (Encontrado): 462.23 (MH+) Condiciones CLAR: columna: Luna C-18; gradiente: 20-50% B en 25min, lmL/min, 25°C, A- 0.1% TFA en H20, B- 0.1% TFA en CH3CN; k' : 3.07; Pureza: >99 %(215nm), >99% (254nm) . Composiciones Farmacéuticas Los compuestos novedosos de conformidad con la presente invención pueden administrarse oralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoráxicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente y por inyección en las articulaciones. Una ruta preferida de administración es oralmente, intravenosamente o intramuscularmente.

La dosis dependerá de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores considerados normalmente por el médico que atiende, cuando determina el régimen individual y el nivel de dosis como el más apropiado para un paciente particular. Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, saquitos y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes de desintegrantes de tabletas, también pueden ser un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en porciones apropiadas, y se compactan en la forma y tamaño deseado. Para preparar composiciones de supositorio, una cera de bajo punto de fusión, tal como mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cacao, se funde primero, y el ingrediente activo se dispersa en esta mediante, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea fundida se vacía después en moldes de tamaño conveniente y se permite que se enfríe y se solidifique. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables son acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorohidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromohidrato, clorohidrato, hidroxinaftoato, yodo, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, trietioduro, benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y zinc. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son los clorohidratos, y los bitartratos. El clorohidrato y las sales de sulfato son particularmente preferidos. El término composición, se pretende que incluya la formulación del componente activo con el material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin otros portadores, se rodea por un portador que de esta manera está en asociación con éste. Similarmente, se incluyen los saquitos. Las tabletas, polvos, saquitos y cápsulas, pueden usarse como una forma de dosis sólida apropiada para administración oral . El líquido de las composiciones incluye soluciones, suspensiones y emulsiones. Pueden mencionarse soluciones de agua estéril o propilen glicol- agua de los compuestos activos como un ejemplo de preparaciones líquidas apropiadas para administración parenteral . Las composiciones líquidas también pueden formularse en una solución de polietilen glicol acuoso. Las soluciones acuosas para la administración oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes apropiados, agentes saborizantes, estabilizantes, y agentes de espesor, como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden elaborarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso, tal como gomas sintéticas naturales, resina, metil celulosa, carboxi metil celulosa de sodio, y otros agentes de suspensión conocidos por el arte de formulación farmacéutica. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas están en forma de dosis unitaria. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo, tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en viales o ampolletas. La forma de dosis unitaria también puede ser una cápsula, saquito, o tableta en sí misma, o puede estar en un número apropiado de cualesquiera de estas formas de empaque . EVALUACIÓN BIOLÓGICA Modelo in vitro Cultivo celular Células humanas 293S que expresan los receptores µ, d, K humanos clonados, y resistencia a la neomicina, se sembraron en una suspensión a 37°C y 5% C02 en matraces » "- agitados que contenían DMEM 10% FBS libre de calcio, 5% BCS, 0.1%6 Pluronic F-68, y 600 µg/ml geneticina. Preparación de membranas Se peletizaron células y se volvieron a suspender en 5 solución amortiguadora de lisis (50 mM Tris, pH 7.0, 2.5 mM EDTA, con PMSF agregado justo antes de usar hasta 0.1 mM a partir de un respaldo de 0.1 M en etanol), incubada sin hielo durante 15 minutos, después se homogenizaron con un politron durante 30 segundos. La suspensión se 10 giró a lOOOg (max) durante 10 min a 4°C. Se rescató el sobrenadante en hielo y los peletizados se volvieron a suspender y giraron como antes. Los sobrenadantes de ambas líneas se combinaron y se giraron a 46,000 g (max) durante 30 minutos. Los peletizados se volvieron a 15 suspender en solución amortiguadora de Tris fría (50 mM Tris/Cl, pH 7.0) y se giraron nuevamente. Los peletizados finales se volvieron a suspender en una solución amortiguadora de membrana (50 mM Tris, 0.32 M sacarosa, pH 7.0). Las alícuotas (1 ml) en tubos de polipropileno 20 se congelaron en hielo seco/ etanol y se almacenaron a - 70°C hasta que se usaron. Las concentraciones de proteína se determinaron por un ensayo Lowry modificado con SDS. Ensayos de enlace Se descongelaron membranas a 37°C, se enfriaron en 25 hielo, se pasaron 3 veces a través de una aguja de calibre 25, y se diluyeron en solución amortiguadora de enlacé (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma , A- 7888), pH 7.4, que se almacenó a 4°C después de la filtración a través de un filtro de 0.22 m, y a la cual se le agregó recientemente 5 µg/ml de aprotinina, 10 µM de bestatina, 10 µM diprotina A, sin DTT) . Se agregaron alícuotas de 100 µl (para proteína µg, ver tabla 1) a los tubos de polipropileno de 12x75 mm con hielo que contenían 100 µl del radioligando apropiado (ver tabla 1) y lOOµl de los péptidos de prueba a diferentes concentraciones. Se determinó el enlace total (TB) y no específico (NS) en ausencia y presencia de 10 µM de naloxoma respectivamente. Los tubos se fueron a un vórtice y se incubaron a 25°C durante 60-75 minutos, después de cuyo tiempo los contenidos se filtraron al vacío rápidamente y se lavaron con alrededor de 12 ml/tubo de solución amortiguadora de lavado con hielo (50 mM Tris, pH 7.0, 3 mM MgCl2) a través de filtros GF/B (Whatman) premojados durante al menos 2 horas en polietilen imina al 0.1 %. La radioactividad (dp ) retenida en los filtros se midió con un contador beta después de mojar los filtros durante al menos 12 horas en miniviales que contenían 6-7 ml de fluido de cintílación. Si el análisis se coloca en placas de 96 pozos, la filtración es sobre unifiltros mojados con PEÍ de 96 lugares, que se lavan con solución amortiguadora de lavado 3 x 1 ml, y se secan en un horno a 55°C durante 2 horas. Las placas filtro se cuentan en un TopCount (Packard) , después se agrega 50µl de fluido de cintilación MS-20 /pozo. Todos los datos biológicos se tabulan en la tabla 1.

Tabla 1. Datos biológicos para los ejemplos mencionados en la especificación. Análisis de datos El enlace específico (SB) se calcula como TB-NS, y el SB en presencia de diferentes péptidos de prueba se expresa como un porcentaje del SB de control. Los valores de ICS0 y coeficiente Hill (nH) para los ligandos en el radioligando específicamente enlazado de desplazamiento se calculan de programas de ajuste de curvas o lotes lógicos tales como Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, ó ReceptorFit. Los valores de Ki se calculan de la ecuación Cheng-Prussoff . Los valores S.E.M ± medios de IC50 ,Ki, y nH se reportan para los ligandos probados en al menos 3 curvas de desplazamiento. Experimentos de saturación de receptor Los valores Kd de radioligando se determinaron realizando los ensayos de enlace en membranas de células con los radioligandos apropiados a concentraciones en el rango desde 0.2 a 5 veces el Kd estimado (son posibles hasta 10 veces las cantidades de radioligando requerido) . El enlace de radioligando específico se expresa como pmol/mg de proteína de membrana. Los valores de Kd y Bmax de los experimentos individuales se obtienen de colocaciones no lineales del enlace específico (B) contra radioligando (f) libre de nM de individual de conformidad con un modelo de un sitio. DETERMINACIÓN DE MECANO- ALODINIA USANDO LA PRUEBA VON FREY Se realizaron pruebas entre las 08:00 y 16:00 horas usando el método descrito por Chaplan y colaboradores (1994) . Se colocaron las ratas en jaulas Plexiglás en la parte superior de una malla de alambre que permitía el acceso a las patas, y se dejaron habitar durante 10-15 minutos. El área probada fue la pata trasera izquierda a la mitad de la planta, evitando las patas menos sensibles. Se tocó la pata con una serie de 8 cabellos Von Frey con una rigidez que se incrementa logarítmicamente (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51, y 15.14 gramos; Stoelting, Hl , USA). El cabello Von Frey se aplicó por debajo del piso de la malla perpendicular a la superficie de la planta, con una fuerza suficiente para provocar una ligera flexión lateral contra la pata y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se observó una respuesta positiva si la pata se retiraba completamente. También se consideró como respuesta positiva el retroceso inmediatamente después de la eliminación del cabello. La ambulación se consideró como una respuesta ambigua y en tales casos se repitió el estímulo.

?*.*- PROTOCOLO DE PRUEBA Se probaron los animales el día posterior a la operación 1 para el grupo tratado con FCA. Se determinó el umbral de retiro al 50% usando el método hacia arriba 5 y hacia abajo de Dixon (1980) . Se comenzó la prueba con 2.04 g de cabello a la mitad de las series. Se presentaron siempre estímulos en una forma consecutiva ya sea ascendente o descendente. En ausencia de una respuesta al retiro de la pata para el cabello 10 seleccionado inicialmente, se presentó un estímulo más fuerte, en el caso del retiro de la pata, se escogió el siguiente estímulo más débil. El cálculo óptimo del umbral por este método requiere 6 respuestas en la vecindad inmediata del umbral al 50%, y el conteo de 15 estas 6 respuestas comienza por el primer cambio en la respuesta sucedida, por ejemplo, se cruza primero el umbral. En los casos en donde los umbrales caen fuera del rango de estímulos, se asignaron valores de 15.14 (sensibilidad normal) ó 0.41 (máximo alodínico) 20 respectivamente. El patrón resultante de las respuestas positivas y negativas se tabuló usando la convención X = sin retiro; 0 = retiro, y se interpoló el 50% del umbral de retiro usando la fórmula: 50% g umbral = 10(xf+Y / 10,000 en donde Xf = al valor del último cabello Von Frey usado (unidades log) ; k = valor tabular (de Chaplan y colaboradores (1994)) para el patrón de respuesta positiva/negativa; y d diferencia media entre los estímulos (unidades log). Aquí d = 0.224. Se convirtieron los umbrales de Von Frey al porcentaje del efecto máximo posible (% MPE) , según Chaplan y colaboradores 1994. Se usó la siguiente ecuación para calcular % MPE: % MPE = umbral tratado con el fármaco (g) - uptoral de alodimia(g) X 100 umbral de control (g) - umbral de alodinia (g) ADMINISTRACIÓN DE LA SUSTANCIA DE PRUEBA Se inyectaron ratas (subcutáneamente, intraperitonealmente, intravenosamente, u oralmente) con una sustancia de prueba previo a la prueba de Von Frey, el tiempo entre la administración del compuesto de prueba y la prueba Von Frey varía dependiendo de la naturaleza del compuesto de prueba. PRUEBA DE CONTORSIÓN El ácido acético traerá contracciones abdominales cuando se administra intraperitonealmente a ratones. Esto se extenderá después en su cuerpo en un patrón típico. Cuando se administran fármacos analgésicos, este movimiento descrito se observa menos frecuentemente y el fármaco seleccionado es un buen candidato potencial.

Un reflejo de contorsión completo y químico se considera solamente cuando están presentes los siguientes elementos; el animal no está en movimiento, la espalda inferior está ligeramente deprimida, el aspecto de la planta de ambas patas se observa. (i) Preparación de solución ácido acético (AcOH) : 120 µL de ácido acético se agregaron a 19.88 ml de agua destilada con objeto de mantener un volumen final de 20 ml con una concentración final de 0.6% AcOH. La solución se mezcla después (vórtice) y está lista para inyección. Compuesto (fármaco) : Cada compuesto se prepara y disuelve en el vehículo más adecuado según los procedimientos estándar. (ii)Administración de solución El compuesto (fármaco) se administra oralmente, intraperitonealmente (i.p.), subcutáneamente (s.c), ó intravenosamente (i.v.)) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal promedio de los ratones) 20, 30 ó 40 minutos (según el tipo de compuestos y sus características) antes de la prueba . Cuando se entrega centralmente el compuesto: se administra intraventricularmente (i.c.v.) ó intratecalmente (i.t.) un volumen de 5 µl .

El AcOH es administrado intraperitonealmente (i.p.) en 2 sitios a 10 ml/kg (considerando el peso promedio corporal del ratón) inmediatamente antes de la prueba. (iii) Prueba El animal (ratón) se observa por un periodo de 20 minutos y se observa el número de ocasiones (reflejo por contorsión) y se compila al final del experimento. Se conservan los ratones en jaulas individuales 'caja de zapatos" con lecho de contacto. Se observa usualmente un total de 4 ratones al mismo tiempo: un control y tres dosis de fármacos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque R1 se selecciona de cualquiera de (i) fenilo (ii)piridinilo (iii) tiofenilo (iv) furani Olo (v) imidazolilo N-NH en donde cada uno del anillo del fenilo R1 y el anillo heteroaromático R1 pueden estar opcionalmente sustituidos además por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo C?-C6 recto y ramificado, N02, CF3, Ci-Ce alcoxi, cloro, fluoro, bromo, yodo. Las sustituciones en el anillo de fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tomar lugar en cualquier posición en los sistemas de anillo; Ra y Rb son cada uno seleccionados independientemente de cualquiera de hidrógeno, un alquilo C?-C6 recto y ramificado, N02, CF3, C?-C6 alcoxi, cloro, fluoro, bromo, y yodo; así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra y Rb son ambos hidrógeno .

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque cada anillo de fenilo R1 y anillo heteroaromático R1 pueden estar opcionalmente sustituidos además por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo C?-C6 recto y ramificado, N02, CF3, Cx-Cß alcoxi, cloro, fluoro, bromo, y yodo.

4. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: •N,N-dietil-4- [ [ (3-hidroxifenil) [1- (fenilmetil) -4- piperidinil] amino] benzamida; •N,N-dietil-4- [ (2-bromo-5-hidroxifenil) [1- (fenilmetil) -4- piperidinil] amino] -benzamida; •N,N-dietil-4- [ (5-hidroxi-2-yodofenil) [1- (fenilmetil) -4- piperidinil] amino] -benzamida; •4- [ (2-cloro-5-hidroxifenil) [1- (fenilmetil) -4- piperidinil] amino] -N,N-dietil-benzamida; •N,N-dietil-4- [ (2-fluoro-5-hidroxifenil) [1- (fenilmetil) - 4-piperidinil] amino] -benzamida; •N,N-dietil- [ [1- (3-furanilmetil) -4-piperidinil] (3- hidroxifenil) amino] -benzamida; j* •N,N-dietil-4- [ (3-hidroxifenil) [1- (3-tienilmetil) -4- piperidinil] amino] -benzamida; •N,N-dietil-4- [ (3-hidroxifenil) [1- [ [4- trifluorometil) fenil] metil] -4-piperidinil] amino] - benzamida; •N,N-dietil-4- [ (3-hidroxifenil) [1- [ (4-yodofenil) metil] -4- piperidinil] amino] -benzamida; •N,N-dietil-4- [ [1- [ (4-bromofenil) metil] -4-piperidinil] (3- hidroxifenil] ) amino] -benzamida; •N,N-dietil-4- [ [1- [ (4-clorofenil) metil] -4 -piperidinil] (3- hidroxifenil) amino] -benzamida; •N,N-dietil-4- [ [1- [ (4 -fluorofenil) metil] -4- piperidinil] (3-hidroxifenil) amino] -benzamida; •4- [ [1- [ (2,4 (diclorofenil) metil] -4-piperidinil] (3- hidroxifenil) amino] -N,N-dietil-benzamida; •N,N-dietil-4- [ [1- [ (3-fluorofenil) metil] -4- piperidinil] (3-hidroxifenil) amino] -benzamida; •N,N-dietil-4- t [1- [ (2-fluorofenil)metil] -4- piperidinil] (3 -hidroxifenil) amino] -benzamida; y *N,N-dietil-4- [ (3 -hidroxifenil) [1- [ (4-metilfenil)metil] - 4-piperidinil] amino] -benzamida.

5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de sus sales de clorohidrato, sulfato, tartrato o citrato.

6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en terapia.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la terapia es manejo del dolor.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la terapia se dirige hacia los trastornos gastrointestinales.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la terapia se dirige hacia lesiones espinales.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la terapia se dirige a los trastornos del sistema nervioso simpático.

11. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del dolor.

12. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de padecimiento gastrointestinales.

13. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de lesiones espinales.

14. Una composición farmacéutica, caracterizada por que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, junto con un portador farmacológicamente y farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de fórmula II caracterizado porque R1 se selecciona de cualquier de (i) fenilo (ii)piridinilo [iii) tiofenilo [ iv) furanilo (v) imidazolilo (vi) triazolilo en donde cada uno del anillo del fenilo R1 y el anillo heteroaromático R1 pueden estar opcionalmente sustituido además por 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-Ce recto y ramificado, N02, CF3, Ci-Cß alcoxi, cloro, fluoro, bromo, yodo. Las sustituciones en el anillo de fenilo y en el anillo heteroaromático pueden tomar lugar en cualquier posición en los sistemas de anillo; Ra y Rb son cada uno seleccionados independientemente de cualquiera de hidrógeno, un alquilo Ci-Cß recto y ramificado, N02, CF3, Ci-Cß alcoxi, cloro, fluoro, bromo, y yodo. ^ff^^^