JP2003518136A - 新規な化合物 - Google Patents

新規な化合物

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Abstract

(57)【要約】 本願には、一般式（Ｉ） 【化１】 の化合物（式中、Ｒ1はフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択され；各Ｒ1フェニル環およびＲ1ヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立して、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換されていてもよく、フェニル環系上およびヘテロ芳香族環系上の置換基は、該環系の任意の位置に存在することができ；ＲaおよびＲbはそれぞれ独立して、水素、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される）；ならびにその製薬上許容される塩、これら新規化合物を含む医薬組成物、および治療、特に疼痛処理におけるその使用が、開示され特許請求されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、新規化合物、その製造方法、その使用および新規化合物を含む医薬
組成物に向けられる。新規化合物は治療において、特に疼痛の処置のために有用
である。
【０００２】
【発明の背景および従来技術】
δ受容体は、循環系および疼痛系のような多くの身体機能において役割を有す
ることが確認されている。それ故にδ受容体のリガンドには、鎮静剤および／ま
たは降圧剤としての可能な用途があるであろう。δ受容体のリガンドは、免疫調
節活性を有することも示されている。
【０００３】 オピオイド受容体の少なくとも三つの異なる集団（μ、δおよびκ）の同定は
現在よく確立されており、これら三つの全ては、ヒトを含む多くの種の中枢およ
び末梢神経系の両方において明らかになっている。種々の動物モデルにおいて、
これらの受容体の一つまたはそれ以上を活性化したときに無痛覚が観察されてい
る。
【０００４】 ほとんど例外なく、現在利用可能なオピオイドδリガンドはペプチドの性質を
有し、全身的経路で投与するためには不適当である。非ペプチド性のδ−作動剤
の一例はＳＮＣ８０である (Bilsky E.J. ら, Journal of Pharmacology and Ex
perimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995))。しかしながら、改善
された選択性だけでなく、改善された副作用プロフィールをも有する選択的なδ
−作動剤に対する要求が依然として存在する。
【０００５】 従って、本発明の基礎となる問題は、改善された鎮痛効果だけでなく、現在の
μ作動剤に対して改善された副作用プロフィールをも有すると共に、改善された
全身的効力を有する新規な鎮痛剤を見出すことであった。 同定されており、かつ従来技術に存在する鎮痛剤は、これらが劣った薬物動態
をこうむり、全身的経路で投与したときに鎮痛作用を示さないという多くの欠点
を有する。また、従来技術の範囲内に記載された好ましいδ作動剤化合物は、著
しい痙攣性効果を示すことが証明されている。
【０００６】 本発明者らは、WO 98／28270 によって具体的には開示されていないがその範
囲内に含まれるある種の化合物が、全身的に投与したときに、WO 98／28270 に
開示された化合物に対して驚くほど改善されたδ−作動剤特性およびインビボ効
力を示すことを見出した。本発明の化合物は、著しくかつ予想外に上昇したレベ
ルのデルタ受容体作動作用および代謝安定性を示す。
【０００７】
【発明の概要】
本発明に係る新規化合物は、下記式Ｉ
【化１３】 ［式中、Ｒ1は (ｉ) フェニル； (ii) ピリジニル
【化１４】 (iii) チオフェニル
【化１５】
【０００８】 (iv) フラニル
【化１６】 (ｖ) イミダゾリル
【化１７】 (vi) トリアゾリル
【化１８】 から選択され；
【０００９】 ここで、各Ｒ1フェニル環および各Ｒ1ヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立
して、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個また
は３個の置換基でさらに置換されていてもよく、フェニル環上およびヘテロ芳香
族環上の置換基は、該環系の任意の位置に存在することができ； ＲaおよびＲbはそれぞれ独立して、水素、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6ア
ルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよび
ヨードから選択され；ＲaおよびＲb置換基はフェノール環のオルト位、メタ位お
よびパラ位の何れか一つに位置することができる］ によって定義される。好ましくは、ＲaおよびＲbは両方とも水素である。
【００１０】 本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の製薬上許容される塩ならびにその異性体
も含まれる。 フェニル環上およびヘテロ芳香族環が置換されている場合、好ましい置換基は
ＣＦ3、メチル、ヨード、ブロモ、フルオロおよびクロロの何れか一つから選択
される。
【００１１】 本発明の新規化合物は、治療において、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛
、神経障害的疼痛、急性疼痛、癌疼痛、慢性関節リウマチにより生じる疼痛、偏
頭痛、内臓痛などの処置のために有用である。しかしながら、この列挙が網羅的
であると解釈してはならない。
【００１２】 本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のた
めに、皮膚移植片、器官移植組織片および類似の外科的必要のために、膠原病、
種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するために
有用である。
【００１３】 本発明の化合物は、オピオイド受容体の変性または不全が存在するか、その状
況に関連する疾患状態に有用である。これには、診断技術および造影の応用、例
えばポジトロンエミッション断層撮影法（ＰＥＴ）において、アイソトープで標
識した本発明の化合物の変換物を使用する必要がある場合がある。
【００１４】 本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安、尿失禁、種々の精神病、咳、肺水腫
、種々の胃腸管障害、脊髄損傷および薬剤中毒の処置（アルコール、ニコチン、
オピオイドおよび他の薬剤の乱用の処置を含む）、および交感神経系の障害、例
えば高血圧のために有用である。
【００１５】 本発明の化合物は、全身麻酔ケアまたはモニター麻酔ケアの間に使用される鎮
痛剤として有用である。異なる性質を有する薬剤の組み合わせは、麻酔状態（例
えば記憶消失、無痛覚、筋弛緩および鎮静）の維持に必要な効果のバランスを得
るために、しばしば用いられる。この組み合わせには、吸入麻酔剤、催眠剤、不
安解消剤、神経筋肉遮断剤およびオピオイドが含まれる。
【００１６】 また、本発明の範囲には、上記の状態の何れかを処置する医薬を製造するため
の、上記式Ｉの化合物の何れかの使用が含まれる。 本発明のもう一つの態様は、上記式Ｉの化合物の有効量を、上記状態の処置が
必要な患者に投与することによる、上記状態の何れかを患っている患者の処置方
法である。
【００１７】 また、本発明の範囲には、上記式Ｉの化合物の合成に有用な、以下のスキーム
Ｉに記載した式IIの中間体化合物
【化１９】 ［式中、Ｒ1は (ｉ) フェニル； (ii) ピリジニル
【化２０】 (iii) チオフェニル
【化２１】
【００１８】 (iv) フラニル
【化２２】 (ｖ) イミダゾリル
【化２３】 (vi) トリアゾリル
【化２４】 から選択され；
【００１９】 ここで、各Ｒ1フェニル環およびＲ1ヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立し
て、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個または
３個の置換基でさらに置換されていてもよく、フェニル環上およびヘテロ芳香族
環上の置換基は、該環系の任意の位置に存在することができ；ＲaおよびＲbはそ
れぞれ独立して、水素、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、Ｃ
Ｆ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードの何れか一
つから選択される］が含まれる。
【００２０】 製造方法 Ｉ．本発明に係る化合物は、下記スキームＩに記載した手順に従って製造するこ
とができる。これらの公知の手順は、C.G. Frost および P. Mendonca; Perkin
1 (1998), 2615; および J.F.W. McOmie, M.L. Watts, D.E. West, Tetrahedron
, 1969, 24, 2289 に記載されている。これらの文献は参照により本明細書に組
み入れられる。
【００２１】
【化２５】 上記スキームＩにおいて、Ｒ1、ＲaおよびＲbは上記式Ｉの化合物について定
義したとおりである。
【００２２】 II．その代わりに、下記スキーム２のように、市販の４−アミノ−１−ベンジル
ピペリジンのワンポット二重アリール化 (C.G. Frost および P. Mendonca; Per
kin 1 (1998) に記載されている) により、スキーム１からの中間体３を生成さ
せることによって合成を行うことができる。Ｒ1＝フェニルの場合、下記スキー
ム２のように、次いで選択的エーテル開裂 (J.F.W. McOmie, M.L. Watts, D.E.
West, Tetrahedron, 1969, 24, 2289) によって最終生成物を製造することがで
きる。
【００２３】
【化２６】
【００２４】
【実施例】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらが本発明を限定
するものと解釈すべきではない。 Ｉ．(ｉ) ４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（化合物１）の製造 １５０mlのＣＨ2Ｃｌ2中の４−ブロモベンジルクロリド（１９.５ｇ，８６.８
mmol）の溶液に、ジエチルアミン（１３.５mL，１３０mmol）を滴下した。反応
物を一夜撹拌し、次いで濃縮した。この混合物をエーテルおよびＨＣｌに吸収さ
せ、水層を分離した。有機層をエーテルでさらに２回抽出し、次いでブラインで
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。得られた油状物を酢酸エチルに吸収させ、結
晶化させた。母液をさらに２回結晶化させ、１８.６ｇ、８３.６％を得た。
【００２５】 (ii) Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ンアミン（化合物２）の製造 １−ベンジルピペリドン（１０ml，０.５６mmol）および３−メトキシアニリ
ン（７.５ml，６７.２mmol）にＴｉ(ｉ−ＯＰｒ)4（３３.３，１１２.０６mmol
）を加えた。ＧＣで測定して反応が終了するまで撹拌した。次いでＥｔＯＨ（２
００ml）、続いてＮａＢＨ4（３.１８ｇ，８４mmol）を加えた。反応物を室温で
撹拌した。反応の進行をＧＣで監視した。終了したとき、この白色混合物にＮＨ 4 ＯＨを加え、撹拌をさらに３０分間続けた。次いでこれをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し
た後、セライトを加えた。得られたペースト状物を濾過し、濾液をＣＨ2Ｃｌ2で
数回抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（１：１、ヘキサン：アセトン）で精製し、１３.６ｇ、８２％を得た。精
製は、２×１０-3ｍバールの高真空下で約２２５℃においてKugelrohr蒸留する
ことによっても行うことができる。２５.６ｇのベンジルピペリドンは２８.４ｇ
、７１.６％の生成物を与えた。
【００２６】 (iii) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−メトキシフェニル）］［１−（フェニル
メチル)−４−ピペリジニル］アミノ］−３−ベンズアミド（化合物３）の製造 Ｎ2雰囲気下の乾燥箱に入れた２５０ml ＲＢフラスコに、１０ｇ（０.３４mmo
l，１当量）の２、１３ｇ（５０.７mmol，１.５当量）の１、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（
７８３mg，０.８５mmol）、ＢＩＮＡＰ（７８４mg，１.２６mmol）およびＮａ
ｔ−ＯＢｕ（６.５３ｇ，６８mmol，２当量）を加えた。これにフラスコ体積の
四分の三までトルエンをカニューレで加えた。次いでこの混合物を、ＨＰＬＣで
決定して２が消失するまで１１０℃で約６時間加熱した。反応物を放冷した。次
いでエーテルを加え、上澄み液をセライトに通して濾過し、濃縮した。この油状
物をエーテルに吸収させ、１５分間放置した後、再度セライトに通して濾過した
。濾液を２Ｎ ＨＣｌで５回抽出した。次いで水相を４Ｎ ＮａＯＨで塩基性とな
し、エーテルで抽出した。一緒にしたエーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル／ヘキサンに吸収させ、１週間放置
した。８ｇの固体（５０％）を濾過して回収し、８／２の酢酸エチル／ヘキサン
で洗浄した。濃縮した母液からの残留生成物は単離しなかった。
【００２７】 (iv) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル
アミノ］−ベンズアミド（化合物４）の製造 １,２−ジクロロエタン中の３（２.５ｇ，５.３mmol）の溶液に０℃で、α−
クロロエチルクロロホルメート（０.９３ml，８.６mmol）を加えた。次いで反応
物を３時間還流し、室温で一夜撹拌した。溶剤を除去し、得られた油状物をメタ
ノールに吸収させ、３時間還流した。次いでこれを濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に吸収さ
せ、１Ｎ ＨＣｌで５回抽出した。一緒にした水層を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性とな
し、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。有機層を濃縮し、得られた油状物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ2Ｃｌ2／２％ＭｅＯＨを用い、極性
を２０％に上昇させて精製した。収量：１.６８ｇ、８３％。
【００２８】 II. 式IIの化合物の一般的合成 １０mlのメタノール中の４（１.０５mmol，１当量）の溶液に、ヘテロ環式ま
たは芳香族アルデヒド（１.５８mmol，１.５当量）、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（１.
０５mmol，３当量）を加えた。次いで反応物のｐＨを氷酢酸で約６に調節した。
反応物を一夜撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを加え、１時間撹拌を続けた。これを濃縮
してメタノールを除去し、ＮａＯＨで塩基性となし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、次い
でＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。精製を、ゆるやかな勾配のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを
用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで行った。極性を０.０２５％
から４％までのＭｅＯＨに上昇させると、純粋な生成物が得られる。
【００２９】 III. 式Ｉのフェノール化合物の一般的合成 ＣＨ2Ｃｌ2中の５（１当量）の溶液に−７８℃で、３当量のＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃ
ｌ2中１Ｍ）を加えた。約４５分間、次いで室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ、
次いで飽和ＮａＨＣＯ3を加えた。相を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出し
た。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した。１００／０.２５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
ＨのＭｅＯＨの量を徐々に上昇させた。さらなる精製は、ほとんどの場合、酢酸
エチルからの結晶化によって行うことができる。また、Ｈ2Ｏ中０.１％ＴＦＡ／
ＣＨ3ＣＮ中０.１％ＴＦＡの勾配による逆相ＨＰＬＣを用いて精製を行った。
【００３０】 ＨＣｌ塩の形成：１０mlの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の１.１ｇの遊離アミンの撹拌溶
液に、４０mlの乾燥エーテル、次いでエーテル中の２０mlの１Ｎ ＨＣｌを加え
た。さらに４０mlの乾燥エーテルを加え、この白色懸濁液を３０分間撹拌した。
Ｎ2気流中で濾過して固体を集め、エーテルで乾燥した。生成物は吸湿性である
。この固体を乾燥する前に、デシケーター中の真空室の直下にブフナー漏斗を一
夜入れておいた。１.１４ｇの固体を集めた。 その代わりに、フェノール化合物を酢酸エチルに溶解した後、エーテル中の１
Ｎ ＨＣｌの過剰量、次いでエーテルを加えることができる。過剰のエーテルお
よびＨＣｌを真空除去する。 トリフルオロ酢酸塩を逆相分取用ＨＰＬＣにより回収した。
【００３１】 実施例１ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミド（化合物５）の製造 表題の化合物５を、上記スキームＩの合成手順に従って製造した。
【化２７】 MS : (M+1) 計算値 : 458.62 (MH+) ; (M+1) 実測値 : 458.24 (MH+). IR :
フィルム HCl塩: 3047, 2974, 2531, 1600, 1471, 1455, 1283, 1186, 1093, 73
5, 701cm-1. 1H NMR : (400 MHz, CDCl3, TMS, 遊離アミン) : 7.39-7.10 (9H,
m, Ar), 6.58-6.45 (3H, m, Ar), 6.23-6.22 (1H, m, Ar), 3.83-3.77 (1H, m,
CH), 3.52 (3H, s, CH3O), 3.43 (4H, s ブロード,CH2N), 2.98 (2H, d, CH2),
2.17-2.11 (2H, t, CH2), 1.85 (2H, d, CH2), 1.59-1.51 (2H, m, CH2), 1.20-
1.16 (6H, m, CH3). HPLC : ＞95％ (215nm) ＞98％ (254nm) ＞99％ (280nm) 分析 : C29H35N3O2,× 2.4 HCl, × 0.2C4H10O, × 0.1 CH2Cl2 実測値 : C 63.20％, H 7.07％, N 7.36％, 計算値 : C 63.18％, H 7.02％, N 7.39％, O 6.19％, Cl 16.22％.
【００３２】 IV. ｐ−ハロフェノール誘導体の合成 式（８）および（９）のｐ−ハロフェノール誘導体を、下記合成スキームIIに
従って製造した。
【化２８】
【００３３】 (ｉ) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［３−［［（１,１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル］オキシ］フェニル］［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ア
ミノ］−ベンズアミド（化合物６）の製造 １５mlのＤＭＦ中の５（２００mg，０.４mmol）、ＴＢＤＭＳＣｌ（３０２mg
，２.０mmol）およびイミダゾール（１３８mg，２.０mmol）を１００℃で３時間
加熱した。溶剤を除去し、得られた油状物を、１００％ＣＨ2Ｃｌ2、次いで１％
および２％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。２００mg、８７％を得た。
【００３４】 (ii) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［２−ブロモ−５−［［（１,１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物７）の製造 ６mlのＤＭＦ中の６（８２.９mg，０.１４５mmol）の溶液に０℃で、２mlのＤ
ＭＦ中のＮＢＳ（２７.７mg，０.１５５mmol）の溶液を加えた。反応物を２時間
撹拌し、濃縮した後、１０％アセトン／ヘキサン、次いで２０％アセトンでフラ
ッシュした。６１.２５mg、６５％を集めた。
【００３５】 実施例２ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物８）の製
造 ジオキサン中の化合物６をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応が終
了するまで撹拌した。ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相分取用ＨＰＬＣで精製を行
った。 分析 ： C29H34N3O2Br x 1.4 CF3CO2H X 0.3 H2Oに対する計算値: C, 54.44 ; H, 5.17 ; N, 5.99 ; 実測値 : C, 54.43 ; H, 5.06 ; N, 6.05. M. S (計算値) : 537.15 (MH+), M. S (実測値) : 536.16 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18, 勾配 25分で20-50％Ｂ, 流速: 1mL/分, 40℃,
A- H2O中に0.1％ TFA , B- CH3CN中に0.1％ TFA, k' : 7.94. 純度: ＞97％ (2
15nm), ＞97％ (254nm)
【００３６】 実施例３ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（５−ヒドロキシ−２−ヨードフェニル）［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物９）の製
造 ５mlのＣＨ2Ｃｌ2中のベンジル類似体５のＴＦＡ塩（２５mg，０.０４４mmol)
およびトリフルオロ酢酸銀（１１.３mg，０.０４４mmol）の溶液に０℃で、２ml
のＣＨ2Ｃｌ2中の２３mgのＩ2の溶液を滴下した。終了したとき、反応物を濃縮
し、分取用ＨＰＬＣで精製した。７.９mgを得た。 分析 C29H34N3O2I ×1.6 C2HO2F3×0.5H2Oに対する計算値 : C, 49.91 ; H, 4
.76 ; N, 5.42 ; 実測値: C, 49.84. ; H, 4.75 ; N, 5.60 M. S (計算値) : 584.51 (MH+), M. S (実測値) : 584.16 (MH+) HPLC条件: カラム: Zorbax SB-C18, 勾配 25分で20-50％ Ｂ, 流速： 1mL/分,
40℃, A- H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA, k' : 8.56. 純度: ＞96％ (
215nm), ＞96％ (254nm)
【００３７】 Ｖ. ２−フルオロ−５−メトキシアニリンの合成
【化２９】
【００３８】 (ｉ) １,３−ジブロモ−５−フルオロ−２−メトキシベンゼン（化合物１１）
の製造 ５０mlのアセトン中の１０、２,６−ジブロモ−４−フルオロフェノール（１
ｇ，３.７mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０.５６ｇ，４.１mmol）、次いでＣＨ3Ｉ
（０.５８ｇ，２５５μｌ，４.１mmol）を加えた。反応物を２時間還流し、次い
で冷却し、濾過し、ＣＨＣｌ3で繰り返しすすいだ。濾液を濃縮し、１ｇのクリ
ーム色固体、９５.２％を得た。
【００３９】 (ii) １,３−ジブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
（化合物１２）の製造 氷中で冷却した３mlのＨ2ＳＯ4中の１１（９２０mg，３.２４mmol）の混濁溶
液に、Ｈ2ＳＯ4／ＨＮＯ3（３ml／１６３μＬ，３.９mmol）の溶液を滴下した。
反応混合物を２時間、次いで室温で３０分間撹拌した。次いで氷を加え、反応物
をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＣＯ3（飽和）で洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上で１００％ヘキサン
、次いで１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、６８５mg、６４％を得た
。
【００４０】 (iii) ２−フルオロ−５−メトキシアニリン（化合物１３）の製造 ４０psiのパル装置で、４０mlのエタノール中の６６mgのＰｄ／Ｃ、１０％の
１２（６７０mg，０.２mmol）の懸濁液を３６時間振盪した。反応物を濾過し、
濃縮した濾液を１０、２０、次いで３０％酢酸エチル／ヘキサンの上昇する極性
を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２００mg、７０
.８％を得た。
【００４１】 実施例４ ４−［（２,４−ジブロモ−５−メトキシフェニル）［１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（化合物１４)
の製造
【化３０】 ５１０mgの化合物を氷酢酸／ＣＨ2Ｃｌ2に０℃で溶解した。９０μｌの臭素を
撹拌しながら１５分間で滴下した。反応物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏに
吸収させた。この混合物を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性となし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽
出し、次いで塩水で洗浄した。化合物を分取用ＨＰＬＣで精製した。ＴＦＡ塩を
１Ｎ ＮａＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2で抽出して遊離アミン（３４７mg）に変換した
。ＨＣｌ塩をエーテル中の１Ｎ ＨＣｌから製造した。 分析 C30H35N3O2Br2×1.5 HCl×0.7 H2Oに対する計算値: C, 51.72 ; H, 5.48
; N, 6.03 ; 実測値: C, 51.67 ; H, 5.50 ; N, 5.88 M. S (計算値) : 630.44 (MH+), M. S (実測値) : 630.15 (MH+) HPLC条件: カラム : Luna C-18, 勾配 25分で30-50％ B, 流速: 1mL/分, 40
℃, A- H2O中0.1％ TFA, B- CH3CＨ中0.1％ TFA, k' : 3.25. 純度: ＞95％ (21
5nm), ＞99％ (254nm)
【００４２】 実施例５ ４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（化合物１５）の
製造 表題の化合物１５を、上記スキームＩの合成手順に従い、工程１において２−
クロロ−３−メトキシアニリンを用いて製造した。
【化３１】 M. S (計算値) : 492.24 (MH+), M. S (実測値) : 491.92 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18, 勾配：25分で30-80％ B, 流速: 1mL/分, 25℃
, A- H2O中0.1％ TFA, B-CH3CN中0.1％ TFA, k' : 2.60. 純度: ＞90％ (215nm)
, ＞92％ (254nm)
【００４３】 実施例６ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１−（
フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物１６）
の製造 表題の化合物１６を、上記スキームＩの手順により、工程１において２−フル
オロ−３−メトキシアニリンを用いて製造した。
【化３２】 1H NMR : CDCｌ3 d 1.15-1.19, (m, 6H), 1.49-1.57, (m, 2H), 1.87-1.90 (m
, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.53 (s, 2
H), 3.80-3.55 (m, 2H), 6.27-6.29 (m, 1H), 6.45 (d, J=8.7 Hz, 2H) 6.51-6.
55 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 5H). IR : 3160.1, 2936.0, 1602.6, 1502.1, 1472.0, 1456.3, 1283.3 M. S (計算値) : 476.61 (MH+), M. S (実測値) : 476.16 (MH+) HPLC条件: カラム: Zorbax SB-C18, 勾配 25分で30-80％ B, 流速: 1mL/分, 4
0 C, A- H2O中に0.1％ TFA, B- CH3CN中に0.1％ TFA , k' : 6.61.純度:＞99％
(215nm), ＞99％ (254nm)
【００４４】 実施例７ ４−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（化合物１７）の製
造 表題の化合物１７を、上記スキームＩの手順により、工程１において２−ブロ
モ−３−メトキシアニリンを用いて製造した。
【化３３】 1H NMR : CDCｌ3 d 1.16, (br t, 6H), 1.43-1.53, (m, 2H), 1.86-1.89 (m,
2H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 3.38 (br s, 4H), 3.37 (s, 2H)
, 3.46 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 1H), 6.44-6.46 (m, 2H), 6.63
(d, J= 8.8 hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 7H), 7.44 (d, 1H) 分析 C30H36N3O2Br×1.9 HCｌ×0.2 H2Oに対する計算値 : C, 57.80 ; H, 6.1
9 ; N, 6.74 ; 実測値: C, 57.83 ; H, 6.17 ; N, 7.16. M. S (計算値) : 551.54 (MH+), M. S (実測値) : 550.39, 552.38 (MH+, 臭素化された化合物) HPLC条件: カラム: Luna C-18,勾配 25分で20-50％ B , 流速: 1mL/分, 40℃,
A- H2O中に0.1％ TFA, B-CH3CN中にB-0.1％ TFA, k' : 5.05. 純度: ＞99％ (2
15nm), ＞99％ (254nm)
【００４５】 実施例８ （１Ｒ）−Ｎ−４−［４−（１−イミノエチル）アミノ］−（１Ｒ）−［［（１
,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルアミノ］カルボニル］ブチル）−
１−（フェニル）−シクロヘキシルカルボキサミド（化合物１８）の製造 表題の化合物１８を、上記スキームＩの手順に従い、工程１において２−クロ
ロ−３−メトキシアニリンを用いて製造した。
【化３４】 M.S (計算値): 507. M.S (実測値): 505.91. 507.85 (MH+,塩素化された化合物) HPLC条件: カラム: Luna C-18, 勾配 25分で30-80％ B, 流速: 1mL/分, 40℃,
A- H2O中0.1％ TFA , B- CH3CN中に0.1％ TFA , k' : 4. 06. 純度: ＞88％ (2
15nm), ＞90％ (254nm)
【００４６】 実施例９ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物１９）の
製造 表題の化合物１９を、上記スキームＩの手順により、工程１において２−フル
オロ−３−メトキシアニリンを用いて製造した。
【化３５】 1H NMR : CDC13 d 1.15-1.18, (m, 6H), 1.50-1.59, (m, 2H), 1.96-1.99 (m,
2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.50 (s, 2H
), 3.77 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 2H), 6.27-6.29 (m, 1H), 6.51 (d, J=8.9 Hz
, 2H) 6.6 (dd, J=3.3 Hz, 6.3 Hz 1H), 7.08 (dt, J=3.4Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.0
8 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.9 Hz, 2H) 7.24-7.32 (m, 5H). M. S (計算値) : 490.63 (MH+), M. S (実測値) : 490.08 (MH+) HPLC条件: カラム : Luna C-18 ; 勾配 25分で30-80％ B, 流速: 1mL/分, 40
℃, A- H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA, k': 4. 61. 純度: ＞99％ (215
nm), ＞99％ (254nm)
【００４７】 実施例１０ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（３−フラニルメチル）−４−ピペリジニル］
（３−メトキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド（化合物２０）の製造 表題の化合物２０を、上記スキームＩの手順により、フラン−３−カルボキシ
アルデヒドを用いて製造した。
【化３６】 1H NMR : CDC13 d 1.18, (t, 6H), 1.48-1.58, (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H),
2.06-2.12 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.
50 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.79-3.86 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.51-6.52 (m,
1H) 6.55-6.57 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 2H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H),
7.23-7.26 (m, 3H) 7.31 (s, 1H), 7.36-7.37 (m, 1 H) IR : 2935.4, 1611.0, 1595.4, 1469.4, 1425.6, 1280.7 M. S (計算値) : 462.60 (MH+), M. S (実測値) : 462.21 (MH+) HPLC条件: カラム : Luna C-18 ; 勾配 : 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A
- H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA ; k' : 7.5 ; 純度: ＞99％ (215nm),
＞99％ (254nm)
【００４８】 実施例１１ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（２−フラニルメチル）−４−ピペリジニル］
（３−メトキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド（化合物２１）の製造 表題の化合物２１を、上記スキームＩの手順により、フラン−２−カルボキシ
アルデヒドを用いて製造した。
【化３７】 1H NMR : CDCｌ3 d 1.19, (t, 6H), 1.54-1.64, (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H)
, 2.13-2.19 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.53 (s, 2H), 3
.76 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 6.18 (d, J=Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 2.1 Hz,
3.3 Hz, 1H) 6.49-6.51 (m, 1H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.71 (d, 8.4 Hz, 2H)
6.73 (dd, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 3H) 7.36-7.37 (m, l H) IR : 2935.5, 1611.3, 1595.2, 1469.0, 1424.6, 1280.6 M. S (計算値) : 462.60 (MH+), M. S (実測値) : 462.21 (MH+) 分析 C28H36N3O3×1.7 HCl×0.3 H2Oに対する計算値 : C, 63.58 ; H, 7.11 ;
N, 7.94 ; 実測値:C, 63.70 ; H, 7.04 ; N, 7.84. HPLC条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配 25分で20-50％ B ; 流速: 1mL/分, 25
℃, A- H2O中0.1％ TFA , B- CH3CN中0.1％ TFA, k' : 7.19. 純度: ＞95％ (21
5nm), ＞99％ (254nm)
【００４９】 実施例１２ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−メトキシフェニル）［１−（３−チエニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物２２）の製造 表題の化合物２２を、上記スキームＩの手順により、チオフェン−３−カルボ
キシアルデヒドを用いて製造した。
【化３８】 1H NMR : CDCl3 d 1.18, (t, 6H), 1.52-1. 58, (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H)
, 2.08-2.13 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.53 (s, 2H), 3
.77 (s, 3H), 3.79-3.86 (m, 1H), 6.51-6.52 (m, 1H) 6.55-6.57 (m, 1H), 6.6
5 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.72-6.74 (m, 1H), 7.00-7.01 (m, lH), 7.08-7.09 (m
, 1H), 7.24-7.26 (m, 4H) IR : 2936.1, 1611.1, 1595.6, 1469.4, 1425.1, 1280.6 M. S (計算値) : 478.67 (MH+), M. S (実測値) : 478.07 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配: 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A-
H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA ; k' : 7.0 ; 純度: ＞99％ (215nm),
＞99％ (254nm)
【００５０】 実施例１３ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−メトキシフェニル）［１−（２−チエニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物２３）の製造 表題の化合物２３を、上記スキームＩの手順により、チオフェン−２−カルボ
キシアルデヒドを用いて製造した。
【化３９】 M.S (計算値) : 477.67 (MH+), M.S(実測値) :478.09 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配: 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A-H 2 O中0.1％ TFA, B-CH3CN中0.1％ TFA; k' : 7.64 ; 純度: ＞99％ (215nm), ＞9
9％ (254nm)
【００５１】 実施例１４ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４
−ピペリジニル］（３−メトキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド（化合物２
４）の製造 表題の化合物２４を、上記スキームＩの手順により、イミダゾール−２−カル
ボキシアルデヒドを用いて製造した。
【化４０】 1H NMR : CDCl3 d 1.18, (t, 6H), 1.46-1.55, (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 2H),
2.24-2.30 (m, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 3.43 (br s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.
50 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.54-6.57 (m,
1H), 6.71 (d, J= Hz, 2H), 6.74 (dd, 2.3 Hz, 8.3 Hz, 1H) 6.96 (s, 2H), 7
.24-7.29 (m, 3H) IR : 2935.6, 1615.0, 1601.8, 1503.4, 1469.8, 1454.2, 1425.2, 1281.4 M.S (計算値) : 462.61 (MH+), M.S (実測値) : 462.10 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配:25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A-H2 O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA; k' : 4.9 ; 純度: ＞99 ％ (215nm), ＞9
9％ (254nm)
【００５２】 実施例１５ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（３−フラニルメチル）−４−ピペリジニル］
（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド（化合物２５）の製造 表題の化合物２５を、上記スキームＩの手順により、フラン−３−カルボキシ
アルデヒドを用いて製造した。 1H NMR : CDCl3 d 1.17-1.20, (m, 6H), 1.54-1.63, (m, 2H), 1.90-1.93 (m,
2H), 2.12-2.17 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H), 3.42 (br s, 6H), 3.42 (br s,
4H), 3.80-3.86 (m, 1H), 6.29-6.30 (m, 1H), 6.35-6.37 (m, 1H) 6.47-6.50
(m, 1H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 1H) 7.23-7.
28 (s, 4H), 7.28-7.34 (m, l H) M.S (計算値) : 448.58 (MH+), M.S (実測値) : 448.21 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配: 25分で20-50％ Ｂ, 1mL/分, 25℃, A-
H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA; k' : 5.53 ; 純度: ＞99％ (215nm),
＞99％ (254nm)
【化４１】
【００５３】 実施例１６ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（３−チエニルメ
チル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物２６）の製造 表題の化合物２６を、上記スキームＩの手順により、チオフェン−３−カルボ
キシアルデヒドを用いて製造した。
【化４２】 M.S (計算値) : 464.64 (MH+), M.S (実測値) : 464.15 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配: 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A-H 2 O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA ; k' : 7.64 ; 純度: ＞99％ (215nm),
＞99％ (254nm)
【００５４】 実施例１７ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物２７）の製
造 表題の化合物２７を、上記スキームＩの手順により、工程１において２−メチ
ル−５−メトキシアニリンを用いて製造した。
【化４３】 M.S (計算値) : 486.67 (MH+), M.S(実測値):486.19 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配: 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A-
H2O中0.1％ TFA, B-CH3CN中0.1％ TFA; k' : 8.46 ; 純度: ＞99％ (215nm), ＞
99％ (254nm)
【００５５】 実施例１８ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−［［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミ
ド（化合物２８）の製造 表題の化合物２８を、上記スキームＩの手順により、４−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒドを用いて製造した。
【化４４】 分析 C30H34N3O2F3 × 1.4 CF3CO2Hに対する計算値 : C, 57.34 ; H, 5.22 ;
N, 6.12 ; 実測値: C, 57.31 ; H, 5.18 ; N, 6.23. M. S (計算値) : 526.61 (MH+), M. S (実測値) : 526.29 (MH+) HPLC条件: カラム : Zorbax SB C-18, 勾配25分で30-80％ B, 流速 : 1mL/分,
40℃, A-H2O中0.1％ TFA, B-CH3CN中0.1％ TFA, k' : 3.29. 純度: ＞96％ (21
5nm), ＞98％ (254nm)
【００５６】 実施例１９ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−［（４−ヨードフ
ェニル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物２９）
の製造 表題の化合物２９を、上記スキームＩの手順により、４−ヨードベンズアルデ
ヒドを用いて製造した。
【化４５】 *1H NMR : CDCl3 d 1.16, (br s, 6H), 1.88-2.06, (br m, 6H), 2.78-2.84 (
m, 2H), 3.40-3.43 (m, 4H), 3.39-3.49 (br m, 4H), 3.92 (m, 1H), 4.12 (s,
2H), 4.32 (s, 2H), 6.54 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.71 (d, J= 7.7
Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.13 (t, 1H), 7.36-7.45 (m, 5H) 分析 C29H34N3O2I ×1.5 C2HO2F3×0.1 H2Oに対する計算値 : C, 50.82 ; H,
4.76 ; N, 5.56 ;実測値 : C, 50.79 ; H, 4.77 ; N, 5.62. M. S (計算値) : 584.51 (MH+), M. S (実測値) : 584.14 (MH+) HPLC条件: カラム: Zorbax SB C-18, 勾配：25分で20-50％ B, 流速: 1mL/分,
40℃, A-H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA, k' : 7.96. 純度: ＞98％ (2
15nm), ＞98％ (254nm)
【００５７】 実施例２０ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−ピペ
リジニル］（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド（化合物３０）
の製造 表題の化合物３０を、上記スキームＩの手順により、４−ブロモベンズアルデ
ヒドを用いて製造した。
【化４６】 分析 C29H34BrN3O2×1.30 TFAに対する計算値 計算値 : C 55.43％, H 5.20％
, N 6.14％ ;実測値 : C 55.43％, H 5.25％, N 5.94％. M. S (計算値) : 537.51 (MH+), M. S (実測値) : 536.54 (MH+), 538.04 (臭素化合物) HPLC条件: カラム: Zorbax SB C-18, 勾配 25分で20-50％Ｂ, 流速: 1mL/分,
40℃, A-H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA, k' : 7.58. 純度: ＞99％ (21
5nm), ＞99％ (254nm)
【００５８】 実施例２１ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ピペ
リジニル］（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド（化合物３１）
の製造 表題の化合物３１を、上記スキームＩの手順により、４−クロロベンズアルデ
ヒドを用いて製造した。
【化４７】 分析 C29H34N3O2Cｌ×1.4 CF3CO2H×0.3 H2Oに対する計算値 : C, 57.64 ; H,
5.43 ; N, 6.34 ;実測値 : C, 57.49 ; H, 5.36 ; N, 6.41 M. S (計算値) : 496.06 (MH+), M. S (実測値) : 496.68 (MH+) HPLC条件: カラム: Zorbax SB C-18, 勾配：25分で20-50％ B, 流速: 1mL/分, 40℃, A-H2O中0.1％ TFA, B-CH3CN中0.1％ TFA, k' : 7.36. 純度: ＞99％ (21
5nm), ＞98％ (254nm)
【００５９】 実施例２２ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピ
ペリジニル］(３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド（化合物３２)
の製造 表題の化合物３２を、上記スキームＩの手順により、４−フルオロベンズアル
デヒドを用いて製造した。
【化４８】 分析 C29H34FN3O2×1.90 TFAに対する計算値: C 56.91％, H 5.23％, N 6.07
％ ; 実測値 : C 56.77％, H 5.39％, N 5.95％, M. S (計算値) : 476.61 (MH+), M. S (実測値) : 476.18 (MH+) HPLC条件: カラム: Zorbax SB C-18, 勾配：25分で20-50％ B, 流速:1mL/分,
40℃, A-H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA, k' : 2.45. 純度: ＞91％ (21
5nm), ＞96％ (254nm)
【００６０】 実施例２３ ４−［［１−［（２,４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］（
３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（化合物
３３）の製造 表題の化合物３３を、上記スキームＩの手順により、２,４−ジクロロベンズ
アルデヒドを用いて製造した。
【化４９】 分析 C29H33C12N3O2,×0.10 H2O×1.60 TFAに対する計算値 : C 54.42％, H 4
.94％, N 5.91％ 実測値: C 54.46％, H 4.94％, N 5.83％, M. S (計算値) : 527.51 (MH+), M. S (実測値) : 527.84 (MH+) HPLC条件: カラム: Zorbax SB C-18, 勾配：25分で20-50％ B, 流速: 1mL/分,
40℃, A-H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA, k' : 8.14. 純度: ＞99％ (2
15nm), ＞99％ (254nm)
【００６１】 実施例２４ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−［(３−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペ
リジニル］（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド（化合物３４）
の製造 表題の化合物３４を、上記スキームＩの手順により、３−フルオロベンズアル
デヒドを用いて製造した。
【化５０】 分析 C29H34N3O2F×1.2 C2HO2F3×1.1 H2Oに対する計算値 : C, 59.56 ; H, 6
.11 ; N, 6.64 ;実測値 : C, 59.43. ; H, 5.48 ; N, 6.54. M. S (計算値) : 476.61 (MH+), M. S (実測値) : 476.18 (MH+) HPLC条件: カラム: Zorbax SB C-18, 勾配：25分で20-50％ B, 流速:1mL/分,
40℃, A-H2O中0.1％ TFA, B- CH3CＮ中0.1％ TFA, k' : 6.53. 純度: ＞99％ (2
15nm), ＞99％ (254nm)
【００６２】 実施例２５ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−［(２−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペ
リジニル］（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド（化合物３５）
の製造 表題の化合物３５を、上記スキームＩの手順により、２−フルオロベンズアル
デヒドを用いて製造した。
【化５１】 分析 C29H34N3O2F × 1.4C2HO2F3に対する計算値 : C, 60.09 ; H, 5.62 ; N,
6.61 ; 実測値: C, 60.09 ; H, 5.59 ; N, 6.62. M. S (計算値) : 476.61 (MH+), M. S (実測値) : 476.18 (MH+) HPLC条件: カラム: Zorbax SB C-18, 勾配： 25分で20-50％ B, 流速: 1mL/分
, 40℃, A-H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA, k' : 5.63. 純度: ＞99％ (
215nm), ＞99％ (254nm)
【００６３】 実施例２６ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（４−メチルフェ
ニル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物３６）の
製造 表題の化合物３６を、上記スキームＩの手順により、４−メチルベンズアルデ
ヒドを用いて製造した。
【化５２】 分析 C30H37N3O2 × 1.4 C2HO2F3×0.4 H2Oに対する計算値 : C, 61.70 ; H,
6.19 ; N, 6.58 ; 実測値 : C, 61.78. ; H, 6.25 ; N, 6.55. M. S (計算値) : 472.64 (MH+), M. S (実測値) : 472.18 (MH+) HPLC条件: カラム: Zorbax SB C-18, 勾配：25分で20-50％ Ｂ, 流速: 1mL/分
, 40℃, A-H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA, k' : 7.12. 純度: ＞98％ (
215nm), ＞98％ (254nm)
【００６４】 実施例２７ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（２−フラニルメチル）−４−ピペリジニル］
（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド（化合物３７）の製造 表題の化合物３７を、上記スキームＩの手順により、２−フランアルデヒドを
用いて製造した。
【化５３】 400 MHz, DMSO) d 1.07 (t, J=7.4 Hz, 6H, 2×CH3), 1.53-1.63 (m, 2H, 2
×CH), 2.04-2.08 (m, 2H, 2×CH), 3.11-3.18 (m, 2×CH), 3.37-3.41 (m, 2×
CH), 3.48 (Br, 2×CH2), 4.17-4.24 (m, 1H, NCH), 4.33 (s, 2H, NCH2), 6.3
6-6.38 (m, 1H), 6.44-6.46 (m, 1H), 6.55-6.56 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 4H),
7.16-7.23 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 9.53 (br, 1H) 分析 C27H33N3O3 × 1.3 C2HF3O2×1.0 H2Oに対する計算値 : C, 58.09 ; H,
5.95 ; N, 6.87 ;実測値 : C, 58.03 ; H, 5.90 ; N, 6.94. M. S (計算値) : 448.58 (MH+), M. S (実測値) : 448.21 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配: 25分で20-50％ Ｂ, 1mL/分, 25℃, A-
H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA; k' : 2.83 ; 純度: ＞99％ (215nm),
＞99％ (254nm)
【００６５】 実施例２８ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（２−チエニルメ
チル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド（化合物３８）の製造 表題の化合物３８を、上記スキームＩの手順により、２−チオフェンカルボキ
シアルデヒドを用いて製造した。
【化５４】 1H NMR : (400 MHz, DMSO) d 1.18 (t, J=7.4 Hz, 6H, 2×CH3), 1.52-1.62 (
m, 2H, 2×CH), 1.89-1.93 (m, 2H, 2×CH), 2.14-2.21 (m, 2×CH), 3.00-3.03
(m, 2×CH), 3.42 (Br, 2×CH2), 3.74 (s, 2H, NCH2), 3.80-3.83 (m, 1H, NC
H), 6.33-6.35 (m, 1H), 6.47-6.49 (m, 1H), 6.56-6.59 (m, 1H), 6.62-6.65 (
m, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.22-7.
26 (m, 2H) 1H NMR : (分析 C27H33N3O2S × 1.3 C2HF3O2×0.5 H2Oに対する計算値 : C,
57.26 ; H, 5.73 ;N, 6.77 ; 実測値 : C, 57.32 ; H, 5.79 ; N, 6.73. M. S (計算値) : 464. 64 (MH+), M. S (実測値) : 464. 15 (MH+) HPLC条件: カラム : Luna C-18 ; 勾配 : 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A
-H2O中0.1％ TFA, B-CH3CN中0.1％ TFA; k' : 5.99 ; 純度: ＞99％ (215nm),
＞99％ (254nm)
【００６６】 実施例２９ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛３−ヒドロキシ［１−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル
メチル）−４−ピペリジニル］アニリノ｝ベンズアミド（化合物３９）の製造 表題の化合物３９を、上記スキームＩの手順により、２−イミダゾールカルボ
キシアルデヒドを用いて製造した。
【化５５】 1H NMR : (400 MHz, DMSO) δ 1.08 (t, 6H, 2×CH3), 1.54-1.63 (m, 2H, 2
×CH), 2.04-2.08 (m, 2H, 2×CH), 3.09-3.17 (m, 2×CH), 3.27-3.33 (m, 2×
CH2), 3.40-3.45 (2×CH), 4.16-4.22 (m, 3H, NCH, NCH2), 6.38 (s, 1H), 6.4
5-6.48 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.
4 Hz, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.48 (s 1H), 8.28 分析 C26H33N5O2×2.0 C2HF3O2×1.1 H2Oに対する計算値 : C, 51.81 ; H, 5.
39 ; N, 10.07 ;実測値: C, 51.87 ; H, 5.40 ; N, 10.01. M.S (計算値) : 448.58 (MH+), M.S (実測値) : 448.22 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配: 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A-H 2 O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA; k' : 2.92 ; 純度 : ＞99％ (215nm),
＞99％ (254nm)
【００６７】 実施例３０ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛３−ヒドロキシ［１−（２−ピリジニルメチル）−４
−ピペリジニル］アニリノ｝ベンズアミド（化合物４０）の製造 表題の化合物４０を、上記スキームＩの手順により、２−ピリジンカルボキシ
アルデヒドを用いて製造した。
【化５６】 1H NMR : (400 MHz, DMSO) δ 1.07 (t, 6H, 2×CH3), 1.66-1.75 (m, 2H, 2
×CH), 2.01-2.05 (m, 2H, 2×CH), 3.21-3.46 (m, 8H, 2×CH, 2×CH2, 2×CH)
, 4.20-4.23 (m, 1H, NCH), 4.39 (s, 2H, NCH2), 6.37-39 (m, 1H), 6.45-6.48
(m, 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 7.18 Hz (d, J=8.4 H
z, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.88-7.92 (s, 1 H), 8.62-8
.63 (m, lH), 9.53 (br s, lH), 9.69 (br s, 1 H) 分析 C28H34N4O2 × 1.5 C2HF3O2×0.2 H2Oに対する計算値 : C, 58.80 ; H,
5.71 ; N, 8.85 ;実測値 : C, 58.78 ; H, 5.77 ; N, 8.74. M. S (計算値) : 459.60 (MH+), M. S (実測値) : 459.23 (MH+) HPCL条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配: 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A-H 2 O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA; k' : 4.89 ; 純度 : ＞99％ (215nm),
＞99％ (254nm)
【００６８】 実施例３１ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛３−ヒドロキシ［１−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル
メチル）−４−ピペリジニル］アニリノ｝ベンズアミド（化合物４１）の製造 表題の化合物４１を、上記スキームＩの手順により、４−イミダゾールカルボ
キシアルデヒドを用いて製造した。
【化５７】 1H NMR : (400 MHz, DMSO) δ 1.08 (t, 6H, 2×CH3), 1.54-1.63 (m, 2H, 2
×CH), 2.04-2.08 (m, 2H, 2×CH), 3.09-3.17 (m, 2×CH), 3.27-3.33 (m, 2×
CH2), 3.40-3.45 (2×CH), 4.16-4.22 (m, 3H, NCH, NCH2), 6.38 (s, 1H), 6.4
5-6.48 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.
4 Hz, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.48 (s 1H), 8.28 (br s, lH), 9.53 (br s,
1 H) 分析 C26H33N5O2 × 2.3 C2HF3O2 × 0.8 H2Oに対する計算値 : C, 50.75 ; H
, 5.14 ; N, 9.67 ;実測値 : C, 50.80 ; H, 5.15 ; N, 9.56. M. S (計算値) : 448.58 (MH+), M. S (実測値) : 448.23 (MH+) HPLC条件: カラム: Luna C-18 ; 勾配 : 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A-
H2O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA; k' : 2.92 ; 純度 : ＞99％ (215nm),
＞99％ (254nm)
【００６９】 実施例３２ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛３−ヒドロキシ［１−（４−ピリジニルメチル）−４
−ピペリジニル］アニリノ｝ベンズアミド（化合物４２）の製造 表題の化合物４２を、上記スキームＩの手順により、４−ピリジンカルボキシ
アルデヒドを用いて製造した。
【化５８】 1H NMR : (400 MHz, DMSO) δ 1.06 (t, 6H, 2×CH3), 1.53-1.62 (m, 2H, 2
× CH), 2.04-2.08 (m, 2H, 2×CH), 3.15-3.21 (m, 2H, 2×CH), 3.26-3.31 (m
, 4H, 2×CH2), 3.39-3.42 (m, 2H, 2×CH), 4.18-4.24 (m, 1H, NCH), 4.30 (s
, 2H, NCH2), 6.36-39 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 2H),
6.66-6.689 (m, 1H), 7.18 Hz (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.51
(d, J= 5.6Hz, 2H), 8.68 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 9.45 (br s, 1H) 分析 C28H34N4O2×2.4 C2HF3O2 × 1.1 H2Oに対する計算値: C, 52.38 ; H, 5
.17 ; N, 7.45 ;実測値 : C, 52.42 ; H, 5.27 ; N, 7.35. M. S (計算値) : 459.60 (MH+), M. S (実測値) : 459.23 (MH+) HPLC条件: カラム : Luna C-18 ; 勾配: 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A-
H2O中0.1％ TFA, B-CH3CN中0.1％ TFA; k' : 3.07 ;純度: ＞99％ (215nm), ＞9
9％ (254nm)
【００７０】 実施例３３ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ｛１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アニリノ）ベンズアミド（化合
物４３）の製造 表題の化合物４３を、上記スキームＩの手順により、１−メチル−２−イミダ
ゾールカルボキシアルデヒドを用いて製造した。
【化５９】 1H NMR : (400 MHz, (CD3ＯD) δ 1.15-1.20 (m, 6H, 2×CH3), 1.57-1.67 (m,
2H, 2×CH), 2.02-2.08 (m, 2H, 2×CH), 2.59-2.66 (m, 2×CH), 3.03-3.09 (m
, 2×CH), 3.44 (br s, 2×CH2), 3.83 (s, 3H, NCH3), 3.99 (Br s, NCH2), 4.
01-4.09 (m, 1H, CH), 6.48-6.50 (m, 1H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.64-6.67 (m,
2H), 6.72-6.75 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.44 (m, 1H) 分析 C27H35N5O2 × 2.0 C2HF3O2 × 0.2 H2Oに対する計算値 : C, 53.71 ; H,
5.44 ; N, 10.10 ;実測値: C, 53.67 ; H, 5.80 ; N, 10.20. M. S (計算値) : 462.61 (MH+), M. S (実測値) : 462.23 (MH+) HPLC条件 :カラム : Luna C-18 ; 勾配 : 25分で20-50％ B, 1mL/分, 25℃, A-H 2 O中0.1％ TFA, B- CH3CN中0.1％ TFA; k' : 3.07 ; 純度 : ＞99％ (215nm),
＞99％ (254nm)
【００７１】 医薬組成物 本発明に係る新規化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸内
、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内に、および関節への注入によって投与すること
ができる。 好適な投与経路は、経口、静脈内または筋肉内である。 用量は、投与経路、疾患の重さ、患者の年齢および体重、および特定の患者に
最も適切なようにそれぞれの生活規則および用量レベルを決定する際に担当医師
によって普通に考慮される他のファクターに依存する。
【００７２】 本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、製薬上許容される不活性担
体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散性
顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。 固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または
崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質であってよく；カプセル封
入剤であってもよい。
【００７３】 粉末において、担体は、微粉状の活性成分と混合された微粉状の固体である。
錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合さ
れ、所望の形状および大きさに圧縮される。 坐剤組成物を製造するために、脂肪酸グリセリドのような低融点ワックスおよ
びカカオ脂を最初に溶融し、次いでこれに活性成分を例えば撹拌して分散させる
。次いでこの溶融均質混合物を好都合な大きさの型に注入し、放冷して固化させ
る。
【００７４】 好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖
、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。 製薬上許容される塩は、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、
ビカルボネート、ビタルトレート、ブロミド、カルシウムアセテート、カムシレ
ート、カルボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、
エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グルカプテート、グル
コネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート
、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、
ヨージド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエ
ート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチル
スルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、パモエート（エンボネー
ト）、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート
、サリチレート、ステアレート、スバセテート、スクシネート、スルフェート、
タンネート、タルトレート、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロ
ロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、
プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、
ナトリウムおよび亜鉛である。好ましい製薬上許容される塩は、ヒドロクロリド
およびビタルトレートである。ヒドロクロリド塩が特に好ましい。
【００７５】 組成物という用語は、活性成分と、カプセルを与える担体としてのカプセル封
入材料との処方物（この場合、活性成分が（他の担体と一緒にまたはそれなしで
）、これと連携している担体により取り囲まれている）を包含することを意図し
ている。同様にカシェ剤も包含される。 錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適する固体剤形として使
用することができる。
【００７６】 液体形態の組成物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
活性化合物の滅菌した水溶液または水−プロピレングリコール溶液を、非経口投
与に適する液体調製物の例として挙げることができる。液体組成物は、ポリエチ
レングリコール水溶液中の溶液として処方することもできる。
【００７７】 経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により好適な着色剤
、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することにより製造することができる
。経口使用のための水性懸濁液は、微粉状の活性成分を水中に、種々の材料、例
えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、および医薬処方物技術で公知の他の懸濁剤と共に懸濁させること
により製造することができる。
【００７８】 医薬組成物は、単位用量形態にあることが好ましい。このような形態において
は、組成物は適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割されている。単位用
量形態は、包装調製物であってもよく、この包装は、個別量の調製物、例えばバ
イアルまたはアンプル中に小包装した錠剤、カプセルおよび粉末を含有する。単
位用量形態は、カプセル、カシェ剤または錠剤それ自体であってもよく、または
これらの包装形態の何れかの適切な数であってもよい。
【００７９】 生物学的評価 インビトロモデル 細胞の培養 クロ−ン化ヒトμ、δおよびκ受容体およびネオマイシン耐性を発現するヒト
２９３Ｓ細胞を、カルシウム不含のＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５％ＢＳＣ、０.
１％Pluronic Ｆ−６８および６００μｇ／mlゲネチシン（geneticin）を含むシ
ェーカーフラスコ中で成長させた。
【００８０】 膜の調製 細胞をペレット化し、リシス緩衝液（５０mM Tris、ｐＨ７.０、２.５mM ＥＤ
ＴＡ、エタノール中の０.１Ｍストックからの０.１mMにＰＭＳＦを使用直前に加
えた）に再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートし、次いでポリトロンで３０
秒間均質化した。この懸濁液を１０００ｇ（最高）で４℃において１０分間遠心
した。上澄み液を氷上で保存し、ペレットを再懸濁し、上記のように遠心した。
両方の遠心からの上澄み液を一緒にし、４６,０００ｇ（最高）で３０分間遠心
した。ペレットを冷Tris緩衝液（５０mM Tris／Cl、ｐＨ７.０）に再懸濁し、再
び遠心した。最後のペレットを膜緩衝液（５０mM Tris、０.３２Ｍショ糖、ｐＨ
７.０）に再懸濁した。ポリプロピレン管に入れたアリコート（１ml）をドライ
アイス／エタノール中で凍結し、使用するまで−７０℃で貯蔵した。タンパク質
濃度を、ＳＤＳを用いて改変 Lowry アッセイで決定した。
【００８１】 結合アッセイ 膜を３７℃で解凍し、氷上で冷却し、２５ゲージ針に３回通し、結合緩衝液（
５０mM Tris、３mM ＭｇＣｌ2、１mg／ml ＢＳＡ（Sigma Ａ−７８８８）、ｐＨ
７.４、これを０.２２ｍフィルターで濾過した後４℃で貯蔵し、これには新たに
５μｇ／mlアプロチニン、１０μＭベスタチン、１０μＭジプロチンＡを加えた
が、ＤＴＴは加えなかった）中に希釈した。１００μｌのアリコート（μｇのタ
ンパク質に対する、表１参照）を、１００μｌの適切な放射性リガンド（表１参
照）および種々の濃度の１００μｌの試験ペプチドを含む氷冷した１２×７５mm
ポリプロピレン管に加えた。全結合（ＴＢ）および非特異的結合（ＮＳ）を、そ
れぞれ１０μＭナロキソンの存在および不在において決定した。これらの管を渦
巻き回転し、２５℃で６０〜７５分間インキュベートし、この時間の後、内容物
を迅速に真空濾過し、約１２ml／管の氷冷した洗浄緩衝液（５０mM Tris、ｐＨ
７.０、３mM ＭｇＣｌ2）を用い、０.１％ポリエチレンイミン中に少なくとも２
時間予備浸漬したＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。フィルター（Whatman）上に
保持された放射能（ｄｐｍ）を、６〜７mlのシンチレーション液を含むミニバイ
アル中でこれらのフィルターを少なくとも２時間予備浸漬した後にベータカウン
ターで測定した。アッセイを９６箇所深型ウェルプレートで行うならば、３×１
mlの洗浄緩衝液で洗浄し、オーブン内で５５℃において２時間乾燥した９６箇所
のＰＥＩ浸漬ユニフィルター上で濾過を行なう。これらのフィルタープレートを
、５０μｌのＭＳ−２０シンチレーション液／ウェルを加えた後に TopCount (P
ackard) で計数した。全ての生物学的データを以下の表１にまとめて示す。
【００８２】
【表１】
【００８３】 データ分析 特異的結合（ＳＢ）をＴＢ−ＮＳとして計算し、種々の試験ペプチドの存在に
おけるＳＢをコントロールＳＢの％として表した。ＩＣ50の値および特異的に結
合した放射性リガンドを置換する際のリガンドに関する Hill 係数（ｎH）の値
を、ロジットプロットまたは曲線フィッティングプログラム、例えば Ligand、G
raphPad、SigmaPlot または ReceptorFit から計算した。Ｋiの値を、Cheng-Pru
ssoff の式から計算した。ＩＣ50、ＫiおよびｎHの平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.値を、少な
くとも三つの置換曲線で試験したリガンドについて報告した。
【００８４】 受容体飽和実験 放射性リガンドＫδ値を、適切な放射性リガンドを推定Ｋδの０.２〜５倍の
範囲（必要な放射性リガンドの量が適当ならば、１０倍まで）の濃度で用いて、
細胞膜上の結合アッセイを行うことにより決定した。特異的放射性リガンド結合
を、ｐモル／mg膜タンパク質として表した。それぞれの実験からのＫδおよびＢ max の値を、ワンサイトモデルにより特異的に結合した（Ｂ）放射性リガンド対
ｎＭ遊離の（Ｆ）放射性リガンドの非線形フィットから得た。
【００８５】 Von Frey 試験を用いた機械的異疼痛の測定 Chaplan ら（１９９４）により記載された方法を用い、０８：００〜１６：０
０時に試験を行った。ラットを、金網底（これが足へのアクセスを可能にする）
の上がPlexiglasのケージに入れ、１０〜１５分間慣れさせた。試験した範囲は
、感受性の低い足底を除く左後足の中央足底であった。足に、対数的に増加する
剛性（０.４１、０.６９、１.２０、２.０４、３.６３、５.５０、８.５１およ
び１５.１４グラム；Stoelting, III, USA）を有する８本１列の Von Frey ヘア
を接触させた。von Frey ヘアを、金網床の下から足底表面に直角に、足に対し
て僅かな曲げを引き起こすのに充分な力で当て、約６〜８秒間保持した。足を強
く引っ込めたならば、正の応答と記録した。ヘアを除去すると同時の後込みも、
正の応答と考えた。移動は曖昧な応答と考え、このような場合は刺激を繰り返し
た。
【００８６】 試験プロトコール 動物を、ＦＣＡ処置グループについて術後の第１日に試験した。５０％引っ込
め閾値を、Ｄｉｘｏｎ（１９８０）のアップダウン法を用いて決定した。試験を
、シリーズの中間の２.０４グラムのヘアで開始した。刺激は、減少しようと増
加しようとも、常に連続する方法で与えた。最初に選択されたヘアに対して足の
引っ込め応答がなかった場合は、より強い刺激を与え；足を引っ込めた場合は、
その次に弱い刺激を選択した。この方法で最適閾値を計算するには、５０％閾値
の直近の六つの応答が必要であり、これら六つの応答の計測は、応答の最初の変
化が起こったとき、例えば閾値が最初に交叉したときに開始した。閾値が刺激の
範囲外に低下した場合には、それぞれ１５.１４（正常な感受性）および０.４１
（最高の異疼痛）の値を割り当てた。得られた正および負の応答パターンを、次
の慣例、Ｘ＝引っ込めなし；Ｏ＝引っ込めを用いて作表し、５０％引っ込め閾値
を下記式： ５０％ｇ閾値＝１０(Xf+kδ)／１０,０００ （式中、Ｘｆ＝使用した最後の von Frey ヘアの値（ｌｏｇ単位）；ｋ＝正／負
の応答パターンのための作表値（Chaplan ら(１９９４)から）；およびδ＝刺激
間の平均差（ｌｏｇ単位）、ここで、δ＝０.２２４）を用いて内挿した。
【００８７】 Von Frey 閾値を、Chaplan ら, １９９４により最大可能な効果の％（％ＭＰ
Ｅ）に変換した。下記式を用いて％ＭＰＥを計算した：
【数１】
【００８８】 試験物質の投与 ラットに、von Frey 試験の前に試験物質を注射し（皮下、腹腔内、静脈内ま
たは経口）、試験化合物の投与と von Frey 試験との間の時間は、試験化合物の
性質に応じて変えた。
【００８９】 身もだえ試験 酢酸は、マウスに腹腔内投与すると腹部の萎縮を引き起こす。次いでこれらの
萎縮は、典型的なパターンで動物の身体に広がる。鎮痛剤を投与すると、上記の
運動はより少ない頻度で観察され、その薬剤は可能な良好な候補として選択され
る。
【００９０】 下記の要素が存在する場合にのみ、完全かつ典型的な身もだえ反射と考えられ
る：動物が動かない；背中の下方が僅かに押し下がる；両足の足底面を観察でき
る。 (ｉ) 溶液の調製 酢酸（ＡｃＯＨ）：１２０μＬの酢酸を、０.６％のＡｃＯＨの最終濃度を有
する２０mlの最終体積を得るために、１９.８８mlの蒸留水に加える。次いでこ
の溶液を混合（渦巻回転）すると、注射の準備が整う。 化合物（薬剤）：各化合物を製造し、標準的手順により最も適するベヒクルに
溶解する。
【００９１】 (ii) 溶液の投与 化合物（薬剤）を１０ml／kgの量で（平均マウス体重を考慮して）、試験前２
０、３０または４０分に（化合物のクラスおよびその特性による）、経口、腹腔
内（ｉ.ｐ.）、皮下（ｓ.ｃ.）または静脈内（ｉ.ｖ.）に投与する。化合物が中
枢に送出される場合：脳室内（ｉ.ｃ.ｖ.）または鞘内（ｉ.ｔ.）に５μＬの体
積を投与する。 ＡｃＯＨを１０ml／kgの量で（平均マウス体重を考慮して）、試験の直前に二
つの部位に腹腔内（ｉ.ｐ.）に投与する。
【００９２】 (iii) 試験 動物（マウス）を２０分の期間観察し、反応（身もだえ反射）の数を記録し、
実験終了時にコンパイルする。動物を、接触寝床材料を入れたそれぞれの「靴箱
形」ケージ内で飼育する。通常、合計４匹のマウスを同時に観察する：コントロ
ール１匹および薬剤を投与した３匹。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/12 1/12 9/12 9/12 11/00 11/00 13/02 13/02 19/08 19/08 23/00 23/00 25/02 １０３ 25/02 １０３ 25/06 25/06 25/22 25/22 25/24 25/24 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 35/00 35/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリストファー・ウォールポール カナダ国ケベック・エイチ４エス・１ゼッ ド９．サンローラン．フレデリック−バン ティング7171．アストラゼネカ・アール・ アンド・ディー・モントリオール Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB10 CC02 DD01 EE01 FF30 4C063 AA01 BB03 CC12 CC25 CC75 CC92 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC38 GA02 GA04 GA07 GA08 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA59 ZA73 ZA81 ZA96 ZB05 ZB07 ZB15 ZB26 ZB33 ZC02 ZC39

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1は (ｉ) フェニル； (ii) ピリジニル 【化２】 (iii) チオフェニル 【化３】 (iv) フラニル 【化４】 (ｖ) イミダゾリル 【化５】 (vi) トリアゾリル 【化６】 から選択され； ここで、各Ｒ1フェニル環およびＲ1ヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立し
    て、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個または
    ３個の置換基でさらに置換されていてもよく、フェニル環上およびヘテロ芳香族
    環上の置換基は、該環系の任意の位置に存在することができ； ＲaおよびＲbはそれぞれ独立して、水素、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよび
    ヨードの何れかから選択される］ の化合物ならびにその製薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 ＲaおよびＲbが両方とも水素である、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 各Ｒ1フェニル環およびＲ1ヘテロ芳香族環が、場合によりか
    つ独立して、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜
    Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、
    ２個または３個の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１または２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［（３−ヒドロキシフェニル）［
    １−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）［１−（
    フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（５−ヒドロキシ−２−ヨードフェニル）［１−（
    フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド； ４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１−（フェニルメチル）−
    ４−ピペリジニル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１−
    （フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（３−フラニルメチル）−４−ピペリジニル]
    （３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（３−チエニル
    メチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−［［４−（トリ
    フルオロメチル］フェニル］メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズア
    ミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−［（４−ヨード
    フェニル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−ピ
    ペリジニル］（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ピ
    ペリジニル］（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−
    ピペリジニル］（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド； ４−［［１−［（２,４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］
    （３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ピ
    ペリジニル］（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンズアミド； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ピ
    ペリジニル］（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−ベンズアミド；および Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−［（４−メチル
    フェニル）メチル］−４−ピペリジニル］アミノ］−ベンズアミド から選択される化合物。
  5. 【請求項５】 その塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩の形態で存
    在する、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 治療に使用するための、請求項１〜５の何れかに記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 治療が疼痛処理である、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 治療が胃腸管障害に向けられる、請求項６に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 治療が脊髄損傷に向けられる、請求項６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 治療が交感神経系の障害に向けられる、請求項６に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 疼痛処理に用いられる医薬を製造するための、請求項１に
    記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 胃腸管障害の処置に用いられる医薬を製造するための、請
    求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 脊髄損傷の処置に用いられる医薬を製造するための、請求
    項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物を活性成分として薬理学上および
    製薬上許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物の有効量を、疼痛処理が必要な患
    者に投与することによる、疼痛の処置方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物の有効量を、胃腸管障害を患って
    いる患者に投与することによる、胃腸肝障害の処置方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物の有効量を、脊髄損傷を患ってい
    る患者に投与することによる、脊髄損傷の処置方法。
  18. 【請求項１８】 下記式II 【化７】 ［式中、Ｒ1は (ｉ) フェニル； (ii) ピリジニル 【化８】 (iii) チオフェニル 【化９】 (iv) フラニル 【化１０】 (ｖ) イミダゾリル 【化１１】 (vi) トリアゾリル 【化１２】 の何れかから選択され； ここで、各Ｒ1フェニル環およびＲ1ヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立し
    て、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個または
    ３個の置換基でさらに置換されていてもよく、フェニル環上およびヘテロ芳香族
    環上の置換基は、該環系の任意の位置に存在することができ；ＲaおよびＲbはそ
    れぞれ独立して、水素、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、Ｃ
    Ｆ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択さ
    れる］ の化合物。
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