JP2003529596A - 疼痛の治療のためのヒドロキシフェニルピペリジン−４−イリデン−メチルベンズアミド誘導体 - Google Patents

疼痛の治療のためのヒドロキシフェニルピペリジン−４−イリデン−メチルベンズアミド誘導体

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Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉ［式中、Ｒ1はフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびチアゾリルの何れか１つから選択され；ここで、各Ｒ1フェニル環およびＲ1複素芳香環は場合により、そして、独立して更に直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される置換基１、２または３個で置換されていてよい］の化合物。フェニル環および複素芳香環上の置換は該環系上のいかなる位置で起こっていても良いものが開示され、本出願において請求され、また、塩、および、新規化合物を含有する医薬組成物および治療におけるその使用、特に疼痛の治療におけるその使用も開示される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は新規化合物、その製造方法、その使用および新規な化合物を含有する
医薬組成物に関する。新規化合物は治療、特に疼痛の治療において有用である。
【０００２】
【従来の技術】
δ受容体は循環系および疼痛系のような多くの身体機能において役割を有する
ものとして認識されている。従ってδ受容体に対するリガンドは鎮痛剤および／
または抗高血圧剤として使用できる可能性が生じる。δ受容体に対するリガンド
は免疫調節活性を有することも知られている。
【０００３】 オピオイド受容体の少なくとも３種の異なる集団（μ、δおよびκ）の識別は
現在では十分確立されており、これら全てはヒトを含む多くの動物種の中枢神経
系および末梢神経系の双方において明らかにされている。これらの受容体の１種
以上が活性化された場合に種々の動物モデルにおいて鎮痛作用が観察されている
。
【０００４】 僅かな例外を除き、現在使用できる選択的オピオイドδリガンドはペプチド様
の特徴を有し、全身投与には適さない。非ペプチドδアゴニストの一例はSNC80
である（Bilsky E.J.等、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeu
tics, 273(1), pp.359-366(1995))。しかしながら、進歩した選択性を有するの
みならず進歩した副作用特性を有する選択的δアゴニストがなお必要とされてい
る。
【０００５】 即ち、本発明に関わる課題は現在のμアゴニストよりも進歩した鎮痛作用を有
するが、副作用特性も進歩しており、そして進歩した全身薬効を有する新しい鎮
痛剤を発見することであった。 従来より発見され存在している鎮痛剤は薬物動態が不良であり、全身投与され
た場合に鎮痛作用を呈さない点において、多くの不都合を有している。更にまた
、従来より報告されている好ましいδアゴニスト化合物は全身投与された場合に
顕著な痙攣作用を示すことがわかっている。 今回我々は特に開示されてはいないがWO98／28275の範囲に包含されている特
定の化合物が意外にも進歩したδアゴニスト特性とin vivoの薬効を示すことを
発見した。
【０００６】
【発明の開示】
本発明の新規化合物は下記式Ｉ：
【化１２】 ［式中、Ｒ1は下記： (ｉ) フェニル
【化１３】 (ii) ピリジニル
【化１４】 (iii) チエニル
【化１５】 (iv) フラニル
【化１６】
【０００７】 (ｖ) イミダゾリル
【化１７】 (vi) トリアゾリル
【化１８】 (vii) チアゾリル
【化１９】 の何れか１つから選択され； ここで、各Ｒ1フェニル環およびＲ1複素芳香環は場合により、そして、独立し
て更に直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される置換基１、２または
３個で置換されていてよい］ により定義される。フェニル環および複素芳香環上の置換は該環系上の如何なる
位置で起こっていてもよい。
【０００８】 本発明の好ましい実施態様は、Ｒ1が前述の通り定義され、各Ｒ1フェニル環お
よびＲ1複素芳香環は独立して更にメチル基で置換されていてよい式Ｉの化合物
である。 本発明の更に好ましい実施態様は、Ｒ1がピリジニル、チエニルまたはフラニ
ルである式Ｉの化合物である。
【０００９】 更に本発明の範囲内に包含されるものは塩のエナンチオマーを含む式Ｉの化合
物の塩およびエナンチオマーである。 フェニル環および複素芳香環が置換されている場合は、好ましい置換基はＣＦ3 、メチル、ヨード、ブロモ、フルオロおよびクロロの何れかから選択される。
【００１０】 下記に示す重要なスキーム１に置ける反応段階ｇは下記一般式II：
【化２０】 ［式中ＰＧはウレタンまたはベンジル様保護基、例えばＢｏｃである］の化合物
を３−ヒドロキシフェニルボロニック酸と、塩基、例えばＮａ2ＣＯ3の存在下パ
ラジウム触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ3)4を用いて反応させて下記一般式III：
【化２１】 の化合物とし、これをその後、標準的な条件下に脱保護し、そして一般式Ｒ1−
ＣＨＯの化合物を用いて還元的条件下にアルキル化し、一般式Ｉの化合物を得る
ことにより行なう。
【００１１】 適当なパラジウム触媒としてはPdCl2(ホスフィンと共に)、Pd(OAc)2(ホスフィ
ンと共に)、Pd(dba)2、PdCl2(dppf)CH2Cl2、Pd(PPh3)4およびPd／Cが包含される
がこれらに限定されない。 適当な塩基にはトリエチルアミン、ナトリウム炭酸塩およびカリウム炭酸塩が
包含されるが、これらに限定されない。 適当な還元剤はナトリウムシアノボロハイドライドおよびナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライドを包含するが、これらに限定されない。
【００１２】 本発明の新規な化合物は、特に種々の疼痛症状、例えば慢性疼痛、神経痛、急
性疼痛、癌性疼痛、慢性関節リューマチの疼痛、片頭痛、腹痛等の治療のための
療法において有用である。しかしこれら列挙したものが全てではない。 本発明の化合物は特に自己免疫疾患、例えば関節炎、皮膚移植片、臓器移植片
および同様の外科的用途、膠原病、種々のアレルギー、抗腫瘍剤および抗ウイル
ス剤としての使用のための免疫調節剤として有用である。
【００１３】 本発明の化合物はオピオイド受容体の変性または機能不全が症例に存在するか
関与している疾患状態において有用である。これには診断技術および画像化用途
、例えば陽電子発射断層撮影（PET）における本発明の化合物の同位体標識物の
使用も包含される。
【００１４】 本発明の化合物は下痢、鬱病、不安、尿失禁、種々の精神病、咳、肺水腫、種
々の胃腸疾患、脊髄傷害および薬物中毒の治療、例えばアルコール、ニコチン、
オピオイドおよび他の薬剤の乱用の治療、および、交換神経系の疾患、例えば高
血圧に対して有用である。
【００１５】 本発明の化合物は全身麻酔およびモニタリングされている麻酔の処置の間に使
用するための鎮痛剤として有用である。種々の特性を有する薬剤の組み合わせが
麻酔状態を維持するために必要な作用の均衡を達成するために用いられる場合が
多い（例えば睡眠剤、鎮痛剤、筋肉弛緩剤および鎮静剤）。この組み合わせに含
まれるものとして、吸入麻酔、催眠剤、抗不安剤、神経筋ブロッカーおよびオピ
オイドが挙げられる。
【００１６】 上記した症状の何れかの治療のための医薬の製造のための上記式Ｉの化合物の
何れかの使用は本発明の範囲内に包含される。 本発明の別の特徴は上記した症状の何れかを有する対象の治療方法であり、上
記式Ｉの化合物の有効量を該治療の必要な患者に投与することにより行なう。
【００１７】 本発明の別の特徴は下記一般式II：
【化２２】 ［式中、ＰＧはウレタンまたはベンジル様保護基、例えばＢｏｃである］の中間
体である。
【００１８】製造方法 本発明の化合物は例えば、“Advanced Organic Chemistry" 第3版、Jerry Mar
ch, John Wiley and Sons Inc.; New York (1985): Step (a): p848; Step (b):
p848;Step (c): p657; Step (d): p875; Step (e): p371-373; Step (f): p364
-366; Step (g): N.MiyauraおよびA.Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457-2483 (1995
); Step (h): “Protective Groups in Organic synthesis", p327-329, Theodo
ra W. GreeneおよびPeter G.M. Wuts, 第2版。John Wiley and Sons Inc., New
York (1991)に記載されている知られた方法に従って製造して良い。これらの参
考文献は引用により本明細書に組み込まれる。
【００１９】
【実施例】
本発明を以下の実施例によりより詳細に説明するが、これらにより本発明は限
定されない。
【化２３】
【００２０】実施例１ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシフェニル−ピペリジン−４−イリデン
−メチル）−ベンズアミド（化合物７）の製造 (ｉ) ４−（４−メトキシカルボニル−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物３）の製造 化合物１（１１.２ｇ、４９ミリモル）とトリメチルホスファイト（２５mL）
の混合物を５時間窒素下に還流した。過剰のトリメチルホスファイトをトルエン
と共沸して除去し、定量的収率で化合物２を得た。 1H NMR (CDCl3) δ 3.20 (d, 2H, J=22 Hz), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz), 3.78 (d
, 3H, 11.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 7.38 (m, 2H), 8.00 (d, 2H, J=8 Hz)
【００２１】 (ii) 乾燥ＴＨＦ（２００mL）中の上記生成物（化合物２）の溶液を−７８℃で
リチウムジイソプロピルアミド(３２.７mL、ヘキサン中１.５Ｍ、４９ミリモル)
を滴加した。次に反応混合物を室温に戻した後にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−ピペリドン（９.７６ｇ、１００mL乾燥ＴＨＦ中４９ミリモル）を添加した
。１２時間後、反応混合物を水（３００mL）でクエンチングし、酢酸エチル（３
×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、蒸発させて
得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化
合物３を得た（５.６４ｇ、３５％）。 IR (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm-1 1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 1H), 2.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.
5 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H),
6.33 (s, 1H), 7.20 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J=6.7 Hz, 2H) ;13C NMR (
CDCl3) δ28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142
.1, 154.6, 166.8
【００２２】(iii) ４−ブロモ−４−［ブロモ−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−メ チル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物４）の製造 乾燥ジクロロメタン（２００mL）中の化合物３（５.２ｇ、１６ミリモル）お
よびＫ2ＣＯ3（１.０ｇ）の混合物に、０℃でＣＨ2Ｃｌ2 ３０mL中の臭素（２.
９ｇ、１８ミリモル）の溶液を添加した。室温で１.５時間の後、Ｋ2ＣＯ3濾過
後の溶液を濃縮した。次に残存物を酢酸エチル（２００mL）に溶解し、水（２０
０mL）、０.５Ｍ ＨＣｌ（２００mL）および食塩水（２００ml）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた粗生成物をメタノールから再結晶
させ、白色固体として化合物４（６.０７ｇ、７８％）を得た。 IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm-1 1H NMR (CDCl3) δ1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.1 (m, 4H)
, 3.08 (br, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (br, 4H), 5.14 (s, 1H), 7.57 (d, J=8
.4 Hz, 2H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ 28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 13
0.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3
【００２３】(iv) ４−［ブロモ−（４−カルボキシ−フェニル）−メチレン］−ピペリジン
−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物５）の製造 メタノール（３００mL）および２.０Ｍ ＮａＯＨ（１００mL）中の化合物４（
５.４ｇ、１１ミリモル）の溶液を３時間４０℃に加熱した。固体を濾取し、真
空下に一夜乾燥した。乾燥した塩を４０％アセトニトリル／水に溶解し、濃塩酸
を用いてｐＨ２とした。所望の生成物である化合物５（３.８ｇ、８７％）は濾
過により白色粉末として単離した。 1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64
(dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J
=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J=6.7 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2,
137.7, 145.2, 154.6, 170.3
【００２４】(ｖ) ４−［ブロモ−（４−ジエチルカルバモイル−フェニル）−メチレン］−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物６）の製造 −２０℃の乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の化合物５（１.０ｇ、２.５ミリ
モル）の溶液に、イソブチルクロロホルメート（４５０mg、３.３ミリモル）を
添加した。−２０℃で２０分の後、ジエチルアミン（４mL）を添加し、反応混合
物を室温に戻した。１.５時間の後、溶媒を蒸発させ、残存物を酢酸エチルと水
との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥した。溶媒を
除去して得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色針状
物として化合物６（８００mg、７３％）を得た。 IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm-1 1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (br, 3H), 1.22 (br, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22 (t,
J=5.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 7.31
(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H) 13C NMR (CDCl3) δ 12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 1
15.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5
【００２５】(vi) ３−ヒドロキシフェニルボロニック酸の製造 乾燥ＴＨＥ（１５０mL）中の３−ブロモフェノール（８.６５ｇ、５０ミリモ
ル）を室温で水素化ナトリウム（６０％、２.４ｇ、６０ミリモル）で処理した
。１時間後、ｓ−ブチルリチウム（１.３Ｍ、５０mL、６５ミリモル）を−７８
で反応溶液に滴加した。次に反応混合物を３０分間同じ温度で攪拌し、その後ホ
ウ酸トリメチル（１５mL）を添加した。２時間室温に加温した後、反応混合物を
水（５０mL）でクエンチングし、ジクロロメタン（２×１００ml）で抽出した。
合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、蒸発させて、白色固体として得られた
標題化合物（４.０ｇ、５８％）を更に精製することなくSuzukiカップリング反
応に用いた。
【００２６】(vii) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシフェニル−ピペリジン−４−イ
リデン−メチル）−ベンズアミド（化合物７）の製造 トルエン（脱気、５mL）およびエタノール（脱気、５mL）中の化合物６（４５
１mg、１.０ミリモル）、３−ヒドロキシフェニルボロニック酸（２３０mg、１.
７ミリモル）、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（２.５mL）およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（２０mL）の混合物を窒素下４時間９０℃で還流し
た。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。
合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。
【００２７】 上記生成物を２時間５０℃でジオキサン中４.０ＭのＨＣｌで処理した。蒸発
後、残存物を１Ｍ ＨＣｌ（１００mL）に溶解し、不純物をジエチルエーテル（
３×１００mL）で抽出した。水層をＮＨ4ＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン（
３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に
乾燥し、蒸発させて標題化合物７（３０５mg、８８％）を得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3 H, br m, CH 3CH2-), 1.23 (3 H, br m,
CH3CH2- ), 2.33 (4 H, m, ピペリジン CH-), 2.89 (4 H, m, ピペリジン CH-)
, 3.29 (3 H, br m, NH & CH3CH 2N-), 3.53 (2 H, br m, CH3CH 2N-), 4.71 (1H,
s, OH), 6.57 (2 H, m, ArH), 6.65 (1 H, m, ArH), 7.09 (1H, m, ArH), 7.12
(2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz, ArH) その塩酸塩: 融点＞130℃ (分解) IR (NaCl) 2975, 1598, 1442, 1293 cm-1
【００２８】実施例２ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシフェニル−Ｎ−ベンジル−ピペリジン
−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物９）の製造 (ｉ) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（ブロモ−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イリデ ン−メチル）−ベンズアミド（化合物８）の製造 上記実施例１（ｖ）で製造した化合物６（２.２６ｇ、５.０ミリモル）を室温
でジクロロメタン（２５ml）中のＴＦＡ（２０ml）で処理した。２時間後、反応
混合物を濃縮して得られた残存物をアセトニトリル（２０mL）に溶解し、２時間
室温でベンジルブロミド（５.０ミリモル）と反応させた。反応混合物を濃縮し
、次に酢酸エチル（１００mL）に溶解した。有機溶液を１Ｎ ＮＨ4ＯＨおよび塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、油状物として化合物８を得た（１.０ｇ、
４５％）。 IR (NaCl) 2971, 1630, 1427, 1287, 1094 cm-1 1H NMR (CDCl3)δ 1.13 (br, 3H),1.23 (br, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.37 (m, 2
H), 2.55 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.53 (br, 4H), 7.31 (m, 4H
)
【００２９】(ii) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシフェニル−Ｎ−ベンジル−ピペリ ジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド（化合物９）の製造 トルエン（脱気、５mL）およびエタノール（脱気、５mL）中の上記工程（ｉ）
で製造した化合物８（６００mg、１.３６ミリモル）、３−ヒドロキシフェニル
ボロニック酸（４１４mg、３.０ミリモル）、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（３.０mL）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０mg）の混合物
を窒素下２時間９０℃で還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル
（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上
に乾燥した。溶媒を除去して得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、所望の標題化合物９（４８２mg、７８％）を得た。 IR (NaCl) 3350, 2974, 1606, 1442, 1291 cm-1 1H-NMR (400 MHz, CDCｌ3) δ 1.11 (3 H, br m, CH 3CH2-), 1.24 (3 H, br m
, CH 3CH2-), 2.36 (4 H, m, ピペリジン CH-), 2.46 (4 H, m, ピペリジン CH-)
, 3.26 (2H, br m, CH3CH 2N-), 3.53 (4 H, br m, PhCH2N & CH3CH 2N-), 6.53 (
1 H, m, ArH), 6.57 (1H, m, ArH), 6.63 (1 H, m, ArH), 7.07 (3 H, m, ArH),
7.25 (7 H, m, ArH)
【００３０】実施例３〜１１ 実施例３〜１１の化合物１０〜１７を以下のスキーム２の合成方に従って製造
した。
【化２４】
【００３１】
【化２５】
【００３２】
【化２６】
【００３３】実施例３ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（２−チエニルメ
チル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物１０）の製造 メタノール（１５mL）中の第２アミン（６００mg；１.６５ミリモル）の室温
溶液に、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１５３.８μｌ；１.６５ミリ
モル）、ついで酢酸（１ml）を添加した。混合物を２時間攪拌し、次にナトリウ
ムシアノボロハイドライド（３１１mg；４.９５ミリモル）を添加した。反応混
合物を一夜攪拌し、水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた塩
化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した
。逆相精製。 (M+1) 計算値: 461.64, (M+1) 実測値: 461.06 分析値: (C28H32N2O2S×1.60 C2HO2F3×0.20 H2O)に対する計算値: C : 57.95
％; H : 5.30％; N : 4.33％; 実測値: C : 57.90％; H : 5.34％; N : 4.36％ 1HNMR (CD3OD) : 7.54 (dd, 1H, J=5.2, 1.6Hz), 7.25 (d, 2H, J=8Hz), 7.23
-7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8Hz), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.58-6.62 (dd, 1H
, J=8.0, 2.8Hz), 6.52-6.55 (dd, 1H, J=7.6, 1.6Hz)), 6.44-6.46 (dd, 1H, J
=2.8, 1.6Hz), 4.50 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.95-3
.05 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 3H), 1.
00-1.05 (m, 3H)
【００３４】実施例４ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（３−チエニルメ
チル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物１１）の製造 メタノール（１３mL）中の第２アミン（５００mg；１.３７ミリモル）の室温
溶液に、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１４４.０μｌ；１.６５ミリ
モル）、ついで酢酸（１ml）を添加した。混合物を３時間攪拌し、次にナトリウ
ムシアノボロハイドライド（２５８mg；４.１１ミリモル）を添加した。反応混
合物を一夜攪拌し、水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。水層を重炭
酸カリウムで中和し、再度塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出
液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 461.64, (M+1) 実測値: 461.07 分析値: (C28H32N202S×1.10 C2HO2F3×0.50 H2O)に対する計算値: C : 60.96
％; H : 5.78％; N : 4.71％; 実測値: C : 60.97％; H : 5.78％; N : 4.65％ 1HNMR (CD3OD) : 7.59 (dd, 1H, J=3.2, 1.6Hz), 7.49 (dd, 1H, J=5.2, 3.2H
z), 7.26 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.15 (m, 1H), 7.07 (dd
, 1H, J=8.0, 7.2Hz), 6.61 (dd, 1H,J=8.0, 2.0Hz), 6.55 (d, 1H, J=7.2Hz),
6.47 (dd, 1H, J=2.0, 1.6Hz), 4.29 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.15-3.25
(m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.15-1
.20 (t, 3H, J=6.4Hz), 1.00-1.05 (t, 3H, J=6.4Hz)
【００３５】実施例５ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（２−フリルメチル）−４−ピペリジニリデン] （３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズアミド（化合物１２）の製造 メタノール（１３mL）中の第２アミン（５００mg；１.３７ミリモル）の室温
溶液に、２−フルアルデヒド（２−furaldehyde）（１３６.０μｌ；１.６５ミ
リモル）、ついで酢酸（１ml）を添加した。混合物を３時間攪拌し、次にナトリ
ウムシアノボロハイドライド（２５８mg；４.１１ミリモル）を添加した。反応
混合物を一夜攪拌し、水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。水層を重
炭酸カリウムで中和し、再度塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽
出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1)計算値: 445.57, (M+1) 実測値: 445.13 分析値: (C28H32N2O3×1.30 C2HO2F3×0.10 H2O)に対する計算値: C : 61.81
％; H : 5.68％; N : 4.71％; 実測値: C : 61.88％; H : 5.74％; N : 4.73％ 1H NMR (CD3OD) : 7.58 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.16 (d
, 2H, J=8.0Hz), 7.07 (t, 1H, J=8.0Hz), 6.62-6.64 (m, 1H), 6.60-6.61. (m,
1H), 6.53-6.55 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 4.34 (s,
2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.55-2.80
(m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 1.15-1.20 (t, 3H, J=6.4Hz), 1.00-1.05 (t, 3H
, J=6.4Hz)
【００３６】実施例６ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（３−フリルメチル）−４−ピペリジニリデン] （３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズアミド（化合物１３）の製造 メタノール（８mL）中の第２アミン（３００mg；０.８２ミリモル）の室温溶
液に、３−フルアルデヒド（２１４.０μｌ；２.４７ミリモル）、ついで酢酸（
０.５ml）およびナトリウムシアノボロハイドライド（１５５mg；２.４７ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を一夜攪拌し、重炭酸ナトリウムでクエンチングし
、塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム
上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 445.57, (M+1) 実測値: 445.15 分析値: (C28H32N2O3×0.50 C2HO2F3×0.10 H2O)に対する計算値: C : 69.20
％; H : 6.55％; N : 5.56％; 実測値: C : 69.14％; H : 6.57％; N : 5.28％ 1H NMR (CD3OD) : 7.75 (s, 1H), 7.61-7.62 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.0Hz
), 7.23 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.13 (dd, 1H, J=8.4, 8.0Hz), 6.66-6.69 (m, 1H)
, 6.57-6.63 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.45-3.55 (m, 4H),
3.25-3.30 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.40-2.55 (m,
2H), 1.15-1.25 (m, 3H), 1.05-1.15 (m, 3H)
【００３７】実施例７ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[（３−ヒドロキシフェニル）［１−（２−ピリジニルメ チル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物１４）の製造 メタノール（１０mL）中の第２アミン（３８４.３mg；１.０５ミリモル）の室
温溶液に、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２０１.０μｌ；２.１１ミリモ
ル）、ついで酢酸（１ml）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次にナトリウ
ムシアノボロハイドライド（１９９mg；３.１６ミリモル）を添加した。反応混
合物を一夜攪拌し、水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。水層を重炭
酸ナトリウムで中和し、再度塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽
出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 456.60, (M+1) 実測値: 456.12 分析値: (C29H33N3O2×1.70 C2HO2F3×0.40 H2O)に対する計算値: C : 59.26
％; H : 5.45％; N : 6.40％; 実測値: C : 59.21％; H : 5.46％; N : 6.35％ 1HNMR (CD3OD) : 8.57 (d, 1H, J=5.2Hz), 7.78 (dt, 1H, J=8.0, 1.2Hz), 7.
38 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.34 (dd, 1H, J=8.0, 5.2Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.0Hz),
7.15 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.05 (t, 1H, J=8.0Hz), 6.59 (dd, 1H, J=8.0, 2.4H
z), 6.54 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.45 (dd, 1H, J=2.4, 1.2Hz), 4.39 (s, 2H), 3.
40-3.46 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 4H), 3.16-3.22 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 4H)
, 1.13 (t, 3H, J=6.4Hz), 1.01 (t, 3H, J=6.4Hz)
【００３８】実施例８ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[（３−ヒドロキシフェニル）［１−（４−ピリジニルメ チル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物１５）の製造 メタノール（８mL）中の第２アミン（３００mg；０.８２ミリモル）の室温溶
液に、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２３６μｌ；２.４７ミリモル）、
ついで酢酸（０.５ml）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次にナトリウム
シアノボロハイドライド（１５５mg；２.４７ミリモル）を添加した。反応混合
物を一夜攪拌し、重炭酸ナトリウムでクエンチングし、塩化メチレンで抽出した
。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧
下に濃縮した。逆相精製。 (M+1)計算値: 456. 60, (M+1) 実測値: 456. 10 分析値: (C29H33N3O2×1.80 C2HO2F3×0.40 H2O)に対する計算値: C : 58.61
％; H : 5.37％; N : 6.29％; 実測値: C : 58.64％; H : 5.32％; N : 6.46％ 1HNMR (CD3OD) : 8.64 (s, 2H), 7.61 (d, 2H, J=5.2Hz), 7.25 (2H, J=8.0Hz
), 7.14 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.05 (t, 1H, J=8.0Hz), 6.59 (dd, 1H, J=8.0, 1.
6Hz), 6.53 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.43-6.46 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.42-3.44
(m, 2H), 3.18-3.24 (m, 6H), 2.54-2.57 (m, 4H), 1.13 (t, 3H, J=6.4Hz), 1.
02 (t, 3H, J=6. 4Hz)
【００３９】実施例９ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（１Ｈ−イミダゾ
ル−２−イルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物 １６）の製造 メタノール（８mL）中の第２アミン（３００mg；０.８２ミリモル）の室温溶
液に、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド(２３７.３mg；２.４７ミリモル)
、ついで酢酸（０.５ml）およびナトリウムシアノボロハイドライド(１５５mg；
２.４７ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜攪拌し、重炭酸ナトリウムで
クエンチングし、塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水
硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 445.58, (M+1) 実測値: 445.16 分析値: (C27H32N4O2×2.10 C2HO2F3×0.50 H2O)に対する計算値: C : 54.07
％; H : 5.11％; N : 8.08％; 実測値: C : 54.04％; H : 5.05％; N : 8.09％ 1HNMR (CD3OD) : 7.38 (s, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.11 (d, 2H, J=8.0Hz)
, 7.0 (t, 1H, J=8.0Hz), 6.55 (dd, 1H, J=8.0, 3.6Hz), 6.49-6.50 (m, 1H),
6.42-6.43 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 3H), 2
.79-2.82 (m, 4H), 2.39-2.45 (m, 4H), 1.08-1.16 (m, 3H), 0.96-1.16 (m, 3H
)
【００４０】実施例１０ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（１Ｈ−イミダゾ
ル−４−イルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物 １７）の製造 メタノール（１０mL）中の第２アミン（３００mg；０.８２ミリモル）の室温
溶液に、４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド（９４.９mg；０.９９ミ
リモル）、ついで酢酸（０.５ml）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次にナ
トリウムシアノボロハイドライド（６２.１mg；０.９９ミリモル）を添加した。
反応混合物を一夜攪拌し、重炭酸ナトリウムでクエンチングし、塩化メチレンで
抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過
し、減圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 445.58, (M+1) 実測値: 445.16 分析値: (C27H32N4O2×2.20 C2HO2F3)に対する計算値: C : 54.23％; H : 4.9
6％; N : 8.06％; 実測値: C : 54.43％; H : 4.99％; N : 7.73％ 1HNMR (CD3OD) : 8.54 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.1
3 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.03 (dd, 1H, J=8.0, 7.6Hz), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.51
-6.53 (m, 1H), 6.43-6.44 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.18-
3.23 (m, 8H), 2.53-2.56 (m, 4H), 1.08-1.16 (m, 3H), 0.96-1.04 (m, 3H)
【００４１】実施例１１ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（１,３−チアゾル −２−イルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物１ ８）の製造 メタノール（４mL）中の第２アミン（１４３.２mg；０.３９ミリモル）の室温
溶液に、２−チアゾールカルボキシアルデヒド(４１.４μｌ；０.４７ミリモル)
、ついで酢酸（０.２ml）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次にナトリウム
シアノボロハイドライド（１２９.６mg；１.４８ミリモル）を添加した。反応混
合物を一夜攪拌し、重炭酸ナトリウムでクエンチングし、塩化メチレンで抽出し
た。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、減
圧下に濃縮した。逆相精製。 (M+1) 計算値: 462.63, (M+1) 実測値: 462.10 分析値: (C27H31N3O2S×1.10 C2HO2F3×1.10 H2O)に対する計算値: C : 57.79
％; H : 5.70％; N : 6.92％; 実測値: C : 57.75％; H : 5.60％; N : 7.13％ 1HNMR (CD3OD) : 7.86 (d, 1H, J=4.0Hz), 7.68 (d, 1H, J=4.0Hz), 7.26 (d,
2H, J=8.0Hz),7.16 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.07 (dd, 1H, J=8.4, 8.0Hz), 6.60-6
.62 (m, 1H), 6.54-6.56 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.21-3.
45 (m, 8H), 2.56-2.58 (m, 4H), 1.12-1.20 (m, 3H), 1.00-1.08 (m, 3H)
【００４２】医薬組成物 本発明の新規化合物は経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静
脈内、硬膜外、包膜内、脳室内に、そして、関節内への注射により投与して良い
。 好ましい投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。 用量は、投与ルート、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および、特定の
患者におけるもっとも適切なものとして個別の用法および用量水準を決定する際
に担当医により通常考えられる他の要因により異なる。
【００４３】 本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性の製薬上許容しう
る担体は固体または液体であることができる。固体形態の製造物には、粉末、錠
剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が包含される。 固体の担体は希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤また
は錠剤崩壊剤としても機能してよい１種以上の物質であることができ、これはま
たカプセル化材であることもできる。 粉末の場合は、担体は微細活性成分との混合物である微細固体である。錠剤の
場合、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し、所望の形
状および大きさに圧縮成型する。
【００４４】 坐剤組成物を製造するためには、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のよう
な低融点ワックスを先ず溶融し、活性成分をそこに例えば攪拌により分散させる
。溶融した均質な混合物を次に好都合な大きさの鋳型に注ぎ込み、冷却固化させ
る。 適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、
砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
【００４５】 塩には製薬上許容しうる塩が包含されるが、これに限定されない。本発明の範
囲に包含される製薬上許容しうる塩の例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安
息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート、炭
酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレー
ト、エシレート、フマル酸塩、グルカプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩
、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水
素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビ
オン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化
物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモエ
ート（エンボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツ
ロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブ酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、
タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロ
プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プ
ロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナ
トリウムおよび亜鉛である。本発明の範囲に包含される製薬上許容しえない塩の
例にはヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が包含される
。好ましい製薬上許容しうる塩は塩酸塩、硫酸塩および重酒石酸塩である。塩酸
塩および硫酸塩が特に好ましい。
【００４６】 組成物という用語は、ある担体により活性成分が（別の担体を伴うか伴うこと
なく）包囲され、これによりそれと組み合わせられてなるカプセルを与える担体
としてのカプセル化材を用いた活性成分の製剤を包含する。同様にカシェ剤も包
含される。 錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適する固体剤型として使用
できる。
【００４７】 液体形態の組成物には溶液、再懸濁および乳液が包含される。活性化合物の滅
菌水または水−プロピレングリコール溶液を非経腸投与に適する液体製剤の例と
してあげることができる。液体組成物はまた水性ポリエチレングリコール溶液中
の溶液としても製剤できる。
【００４８】 経口投与のための水溶液は水に活性成分を溶解し、適当な着色料、フレーバー
剤、安定化剤および濃厚化剤を適宜添加することにより製造できる。経口用の水
性再懸濁は、天然合成のガム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのような粘稠な物質および製剤分野で良く知られた他の懸濁
剤と共に水中に微細活性成分を分散させることにより製造できる。
【００４９】 好ましくは、医薬組成物は単位剤型である。そのような剤型において、組成物
は適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤型はパッケージ
入りの製造物、異なる量の製剤を含有するパッケージ、例えばパック入りの錠剤
、カプセル、および、バイアルまたはアンプル入りの粉末であることができる。
単位剤型はまたカプセル、カシェ剤または錠剤そのものであることもでき、或い
は、それは適切な数量の上記パッケージされた形態の何れかであることができる
。
【００５０】生物学的評価 in vitroモデル 細胞培養 Ａ．クローニングされたヒトμ、δおよびκ受容体を発現し、およびネオマイシ
ン耐性であるヒト２９３Ｓ細胞をカルシウム非含有のＤＭＥＭ １０％ＦＢＳ、
５％ＢＣＳ、０.１％Pluronic F-68および600μg／mLゲニスティンの入った振と
うフラスコ中、３７℃、５％ＣＯ2で懸濁培養した。 Ｂ．マウスおよびラットの脳を計量し、氷冷ＰＢＳ（２.５mM EDTA、pH７.４含
有）で洗浄した。脳を氷冷細胞溶解緩衝液（５０mM Tris, pH７.０, ２.５mM ED
TA、さらにフェニルメチルスルホニルフロリドをＤＭＳＯ：エタノール中の０.
５Ｍ保存用液から０.５mMまで使用直前に添加）中１５秒（マウス）または３０
秒（ラット）、ポリトロンでホモゲナイズした。
【００５１】膜調製 細胞を粉砕し、細胞溶解緩衝液（５０mM Tris, pH７.０, ２.５mM EDTA、PMSF
をエタノール中の０.１Ｍ保存用液から０.１mMまで使用直前に添加）中に再懸濁
し、１５分間氷上でインキュベートし、次に３０秒間ポリトロンでホモゲナイズ
した。再懸濁を４℃で１０分間１０００ｇ(最大)で回転した。上澄みを氷上に保
存し、沈殿を再懸濁し、同様に回転した。両回転で得られた上澄みを合わせ、３
０分間４６,０００ｇ(最大)で回転した。沈殿を冷Tris緩衝液（５０mM Tris／Cl
、pH７.０）に再懸濁し、再度回転した。最終沈殿を膜乾燥液（５０mM Tris、０
.３２Ｍスクロース、pH７.０）に再懸濁した。少量（１mL）をポリプロピレン試
験管中ドライアイス／エタノール上で凍結し、使用時まで−７０℃で保存した。
タンパク質濃度はＳＤＳを用いたLowry変法により測定した。
【００５２】結合試験 膜を３７℃で解凍し、氷冷し、２５ゲージの針を３回通過させ、結合緩衝液（
５０mM Tris, ３mM MgCl2、１mg／ml BSA (SigmaA-7888), pH７.４, これを０.
２２mmフィルターで濾過後４℃で保存し、これに新たに５μg／mLアプロチニン
、１０μMベスタチン、１０μMジプロチンＡを添加、ＤＴＴ無添加）中に希釈し
た。このうち１００μlを適切な放射性リガンド１００μlおよび種々の濃度の被
験化合物１００μlの入った氷冷１２×７５mmのポリプロピレン試験管に添加し
た。総結合（TB）および非特異的結合（NS）を１０μMナロキソンの非存在下お
よび存在下でそれぞれ測定した。試験管をボルテックスし、２５℃で６０〜７5
分間インキュベートした後、内容物を急速に真空濾過し、０.１％ポリエチレン
イミンに少なくとも２時間予備浸積しておいたＧＦ／Ｂフィルター（Whatman）
を通して約１２ml／試験管の氷冷洗浄緩衝液（５０mM Tris, pH７.０, ３mM MgC
l2）で洗浄した。フィルター上に残存する放射活性（dpm）は、フィルターを少
なくとも１２時間シンチレーション液６〜７mLの入ったミニバイアルに浸積した
後に、ベータカウンターで測定した。試験を９６穴ディープウェルプレートでセ
ッティングする場合は、濾過は９６穴ＰＥＩ浸積ユニフィルター上で行ない、こ
れを洗浄緩衝液３×１mLで洗浄し、オーブン内５５℃で２時間乾燥した。フィル
タープレートは５０μl MS-20シンチレーション液／ウェルを添加後、TopCount
（Packard）で計数した。
【００５３】機能試験 化合物のアゴニスト活性は受容体が結合するＧ蛋白へのＧＴＰの結合を化合物
受容体複合体が活性化させる程度を調べることにより測定される。ＧＴＰ結合試
験において、GTP[γ]35Sは被験化合物およびクローニングしたヒトオピオイド受
容体を発現するHEK-293S細胞由来またはホモゲナイズされたラットおよびマウス
の脳に由来する膜と会合する。アゴニストはこれらの膜中のGTP[γ]35S結合を促
進する。化合物のEC50およびEmaxの値は用量応答曲線より求める。デルタ拮抗剤
ナルトリンドールによる用量応答曲線の右側シフトを行なうことによりアゴニス
トの活性がデルタ受容体を介して媒介されることを確認する。
【００５４】データ分析 特異的結合（SB）はTB-NSとして計算し、種々の被験化合物の存在下のＳＢを
対照ＳＢの％として表示した。特異的に結合した放射性リガンドを排除する際の
リガンドのIC50およびHill係数（nH）の値はロジットプロットまたは曲線フィッ
ティングプログラム、例えばLigand, GraphPad Prism, SigmaPlotまたはReceoti
rFitで計算した。Ｋi値はCheng-Prussoffの式から計算した。IC50、ＫiおよびｎH の平均±標準偏差の値を少なくとも３個の排除曲線において試験したリガンド
に関して報告した。生物学的データは以下のページの表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【表２】
【００５７】受容体飽和実験 放射性リガンドＫδ値は、推定Ｋδ値の０.２〜５倍（必要な放射性リガンド
の量が可能である場合は１０倍まで）の範囲の濃度における適切な放射性リガン
ドを用いた細胞膜上の結合試験を実施することにより測定した。特異的放射性リ
ガンド結合はpmole／mg膜蛋白として表示した。個々の実験のＫδおよびBmaxの
値は１部位モデルにしたがって個体の特異的結合(Ｂ)vs nM遊離(Ｆ)放射性リガ
ンドの非線形フィットから求めた。
【００５８】Von Frey試験を用いた機械的異痛(mechano-allodynia)の測定 試験はChaplan等(1994)の記載した方法を用いて０８：００〜１６：００時の
間に実施した。ラットをプレクシガラスのケージ中金属網底上面に置き、手足に
接触できるようにし、１０〜１５分間馴化させた。試験領域は左後肢の足底中央
部とし、感受性の低い足底平板部は避けた。種勝負に８ Von Frey毛髪シリーズ
を対数的に増加する硬度（０.４１, ０.６９, １.２０, ２.０４，３.６５, ５.
５０, ８.５１および１５.１４グラム；Stoelting, Ill, USA）で接触させた。V
on Frey毛髪は、足底表面に対して垂直に金網床下部より、足底の僅かな締縮が
起こるのに十分な強度で、約６〜８秒間継続して適用した。足底が鋭敏に牽引さ
れた場合に陽性応答有りとした。毛髪の撤退直後の怯み挙動もまた陽性応答とみ
なした。歩行は曖昧応答と見なし、その場合刺激を反復した。
【００５９】試験プロトコル ＦＣＡ投与群については動物を術後第１日に試験した。５０％撤退閾値をDixo
nのアップダウン法（1980）を用いて測定した。試験はシリーズの中央である２.
０４ｇの毛髪から開始した。刺激は常時、上昇または下行の何れかの連続状態で
与えた。最初に選択した毛髪に応答した足底撤退応答が無い場合、より強力な刺
激を与え；足底の撤退があれば、次に弱い刺激を選択した。この方法により最適
な閾値の計算は５０％閾値の間近に６応答を要し、これらの６応答は初回の応答
変化が起きた時点、例えば閾値が最初に超えられた時点で始まるものとした。閾
値が刺激範囲外であった場合は、１５.１４（通常の感受性）または０.４１（最
大異痛）の値をそれぞれ割り当てた。陽性および陰性応答の結果パターンを以下
の規則、Ｘ＝撤退無し；Ｏ＝撤退有り、を用いて作表し、５０％撤退閾値を下記
式： ５０％ ｇ閾値＝１０(Xf+kδ)／１０,０００ ［式中、Ｘｆ＝使用した最後のvon Frey毛髪の値(対数単位)；ｋ＝陽性／陰性応
答のパターンに関する表中の値（Chaplan等、(1994))；およびδ＝刺激の平均の
差(対数単位)、ここではδ＝０.２２４］を用いて推定した。 Von Frey閾値をChaplan等、1994に従って最大可能作用のパーセント（％MPE）
に変換した。％ＭＰＥの計算には以下の式を用いた。
【数１】
【００６０】被験物質の投与 von Frey試験の前、被験化合物投与とvon Frey試験の間の時間は被験化合物の
性質に応じて変えながら、ラットに被験物質を注射した（皮下、腹腔内、静脈内
または経口)。
【００６１】苦悶（ライジング）試験 マウス腹腔内に酢酸を投与すると腹部収縮が起こる。これは次に典型的なパタ
ーンで身体を伸長させる。鎮痛薬を投与すると、上記運動が観察される頻度が低
下し、薬剤は潜在的に良好な候補として選択される。 完全で典型的な苦悶反射は、以下の要素、即ち動物が運動しない；下部背面が
僅かに陥没している；両方の足底の平板面が観察される、があった場合にのみ有
りと見なす。本試験においては、本発明の化合物は１〜１００μmol／kgの経口
投与後に苦悶応答の顕著な抑制を示した。
【００６２】 (ｉ) 溶液製剤酢酸(AcOH) ：酢酸１２０μlを蒸留水１９.８８mLに添加し、最終容量２０mL、Ａ
ｃＯＨ終濃度０.６％とする。次に溶液を混合（回転混合）し、注射用とする。
化合物(薬剤)：標準的な操作法に従って各化合物を製造し、最も適する溶媒に溶
解する。 (ii) 溶液の投与 化合物（薬剤）は試験前２０、３０または４０分（化合物の種類と特徴に従っ
て）に、１０mg／kg（マウスの平均体重を考慮）の用量で、経口、腹腔内(i.p.)
、皮下(s.c.)または静脈内(i.v.)に投与する。化合物を中枢に投与する場合は、
脳室内(i.c.v.)またはクモ膜下腔内(i.t.)に５μlの容量を投与する。 ＡｃＯＨは試験直前に１０mg／kg（マウスの平均体重を考慮）の用量で、２箇
所に腹腔内(i.p.)投与する。 (iii) 試験 動物（マウス）は２０分間観察し、事例（苦悶反射）の回数を記録し、実験終
了時にまとめる。マウスを接触性床敷の入った個体別の「シューズボックス」型
ケージに入れる。合計４匹のマウスを通常は同時に観察し、１匹は対照群、３匹
は薬剤投与群とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 25/02 １０５ 25/02 １０５ 25/04 25/04 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 417/06 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリストファー・ウォールポール カナダ国ケベック・エイチ４エス・１ゼッ ド９．サンローラン．フレデリック−バン ティング7171．アストラゼネカ・アール・ アンド・ディー・モントリオール (72)発明者 ゾンヨン・ウェイ カナダ国ケベック・エイチ４エス・１ゼッ ド９．サンローラン．フレデリック−バン ティング7171．アストラゼネカ・アール・ アンド・ディー・モントリオール Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 CC02 CC09 DD01 EE01 FF03 FF11 FF12 FF18 4C063 AA01 BB03 CC12 CC25 CC62 CC75 CC92 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC38 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA26 ZA66

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は下記： (ｉ) フェニル； 【化２】 (ii) ピリジニル 【化３】 (iii) チエニル 【化４】 (iv) フラニル 【化５】 (ｖ) イミダゾリル 【化６】 (vi) トリアゾリル 【化７】 (vii) チアゾリル 【化８】 の何れか１つから選択され； ここで、各Ｒ1フェニル環およびＲ1複素芳香環は独立して更に直鎖または分枝
    鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ
    、ブロモおよびヨードから選択される置換基１、２または３個で置換されていて
    よい］ の化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】 各Ｒ1フェニル環およびＲ1複素芳香環は、独立して更にメチ
    ル、ＣＦ3、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される置換基１、
    ２または３個で置換されていてよい請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 各Ｒ1フェニル環およびＲ1複素芳香環は独立してメチル基で
    更に置換されていてよい請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がピリジニル、チエニルまたはフラニルである請求項１
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 下記化合物： ・ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシフェニル−Ｎ−ベンジル−ピペリ
    ジン−４−イリデン−メチル）−ベンズアミド； ・ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（２−チエニ
    ルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド； ・ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（３−チエニ
    ルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド； ・ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（２−フリルメチル）−４−ピペリジニリ
    デン］（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズアミド； ・ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［１−（３−フリルメチル）−４−ピペリジニリ
    デン］（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズアミド； ・ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（２−ピリジ
    ニルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド； ・ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（４−ピリジ
    ニルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド； ・ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（１Ｈ−イミ
    ダゾル−２−イルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド； ・ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（１Ｈ−イミ
    ダゾル−４−イルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド；お
    よび ・ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（１,３−チア
    ゾル−２−イルメチル）−４−ピペリジニリデン］メチル］ベンズアミド； の何れか１つから選択される請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ジトリフルオロ酢酸
    塩またはクエン酸塩の形態である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記一般式II： 【化９】 ［式中、ＰＧはウレタンまたはベンジル様保護基、例えばＢｏｃである］の化合
    物を３−ヒドロキシフェニルボロニック酸と、塩基の存在下パラジウム触媒を用
    いて反応させて下記一般式III： 【化１０】 の化合物を得、これをその後、標準的な条件下に脱保護し、そして一般式Ｒ1−
    ＣＨＯの化合物を用いて還元的条件下にアルキル化し、一般式Ｉの化合物とする
    反応を包含する、式Ｉの化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 治療に用いるための請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 治療が疼痛の治療である請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 治療が胃腸疾患を対象とする請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 治療が脊髄傷害を対象とする請求項８記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 治療が交感神経系の疾患を対象とする請求項８記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 疼痛、胃腸疾患または脊髄傷害の治療において使用するた
    めの医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 製薬上許容しうる担体と共に活性成分としての請求項１記
    載の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 疼痛の治療の必要な患者に請求項１記載の式Ｉの化合物の
    有効量を投与することによる疼痛の治療方法。
  16. 【請求項１６】 胃腸疾患の治療方法であって、請求項１記載の式Ｉの化合
    物の有効量を該胃腸疾患を有する患者に投与することによる上記治療方法。
  17. 【請求項１７】 脊髄傷害の治療方法であって、請求項１記載の式Ｉの化合
    物の有効量を該脊髄傷害を有する患者に投与することによる上記治療方法。
  18. 【請求項１８】 下記一般式II： 【化１１】 ［式中、ＰＧはウレタンまたはベンジル様の保護基である］の化合物。
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